BG104577A

BG104577A - Производни на 5-заместени пиримидин-2-илокси-карбоксилни киселини, тяхното получаване и използване като ендотелин-антагонисти

Info

Publication number: BG104577A
Application number: BG104577A
Authority: BG
Inventors: Wilhelm Amberg; Rolf Jansen; Andreas Kling; Dagmar KLUNGE; Hartmut Riechers; Stefan Hergenroeder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 2000-07-04
Publication date: 2001-03-30
Also published as: AR014960A1; NO20004075L; CN1291190A; BR9907911A; HRP20000602A2; JP2002503726A; SK11512000A3; WO1999042453A1; CA2321182A1; ZA991214B; TW579376B; IL137038A0; EP1066268A1; HUP0100957A3; TR200002376T2; KR20010086247A; DE19806438A1; NO20004075D0; HUP0100957A2; AU3027199A

Abstract

Съединенията се прилагат в медицината, по-специално като ендотелин-антагонисти. Те имат формула@@в която R1 означава тетразол или групата с формула@@R означава остатък OR7 с формулите@@свързан чрез азотен атом 5-членен хетероароматен пръстен, като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил; R2, R3 са водород, хидрокси, амино, NH(C1-C4-алкил), N(C1-C4 алкил)2, халоген, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, С1-С4 хидроксиалкил, С1-С4 халогеналкил, С1-С4 алкокси, С1-С4 халогеналкокси или С1-С4 алкилтио; Х е халоген, С1-С4 халогеналкил, хидрокси; R4 и R5 са фенил или нафтил, С3-С7 циклоалкил, фенил или нафтил, които са свързани помежду си ворто-положение чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, с кислород или сяра, или чрез групата SO2-, NH- или N-алкил; или пет- или шестчленен хетероароматен пръстен; R6 е водород, фенил или нафтил, пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, С1-С8 алкил, С3-С6 алкенил,С3-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, при което тези остатъци съответно могат да бъдат заместени с един или повече заместители, при условие, че R6 можеда означава водород само тогава, когато Z не означава проста връзка; Z е сяра, кислород или проста връзка. Изобретението се отнася и до физиологично приемливи соли и енантиомерно чисти и диастереомерно чисти форми на посочените съединения.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови производни на карбоксилни киселини с 5-заместен пиримидинов пръстен, до тяхното получаването и използване.

Предшествуващо състояние на техниката

Ендотелинът е пептид, изграден от 21 аминокиселини, който се синтезира и освобождава от ендотела на съдовата система. Той съществува в три изомерни форми, обозначавани като ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. В следващото описание ендотелинът или съкращението ЕТ означава една или всички изомерни форми на ендотелина. Ендотелинът е мощен вазоконстриктор и проявява силен ефект върху тонуса на съдовете. Известно е, че този вазоконстрикторен ефект се причинява от свързване на ендотелина към неговия рецептор (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 и Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 - 875, 1988).

Повишеното или наднормално отделяне на ендотелин предизвиква силни контракции в периферните, реналните или церебрални кръвоносни съдове, което може да доведе до заболявания. Както е описано в литературата, ендотелинът играе роля при поредица от заболявания. Такива са например хипертония, акутен

00/149/02-ПБ

инфаркт на миокарда, пулмонарна хипертония, синдром на Рейно, церебрални вазоспазми, мозъчен кръвоизлив, доброкачествена хипертрофия на простатата, атеросклероза, астма и рак на простатата (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 1 14 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1 732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).

Най-малко два подтипа на ендотелинови рецептори, а именно ЕТд- и ΕΤβ-рецептори са описани в литературата понастоящем (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Съответно са необходими вещества, които да инхибират свързването на ендотелина към единия или двата от тези рецептори, така че да антагонизират физиологичните ефекти на ендотелина и с това да бъдат ценни фармацевтичноактивни средства.

Във WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981 са описани производни на карбоксилни киселини и използването им като андотелин-антагонисти. Тези съединения имат на 5-та позиция на хетероцикъла N-атом или групировката

Съединенията съгласно настоящето изобретение за разлика от посочените по-горе имат на 5-та позиция групировката

--X в която X е халоген, хидрокси и Cf-С^халогеналкил.

·· · ·· ····

00/149/02-ПБ ··· ·· · ···· • · · · · · · · · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ··· ···· ·· · ·· · ·· ··

Съединенията съгласно изобретението показват в сравнение с известните ендотелин-антагонисти по-благоприятно метаболитно разграждане в организма.

Техническа същност на изобретението

Обект на изобретението са производни на карбоксилни киселини с формула I

в която R има следните значения:

а) остатък OR⁷, в който R⁷ означава:

водород, катион на алкален метал, катион на алкалоземен метал, физиологично приемлив органичен амониев йон, като третичен С-|-С^алкиламониев или амониев йон;

Сз-Сд-циклоалкил, CpCg-алкил, СНз-фенил, който може да бъде заместен с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-С4-алкил, С-]-С^халогеналкил, хидрокси, Cf-Сд-алкокси, меркапто, С-|-С^алкилтио, амино,

NH(Cj - С4-алкил), N(С1 -С4-алкил)2!

Сз-Сд-алкенилна или Сз-Сд-алкинилна група, които от своя страна могат да бъдат заместени с един до пет халогенни атоми,

R⁷ освен това може да означава фенилов остатък, който може да бъде заместен с един до пет халогенни атоми и/или с един до

00/1 49/02-ПБ

• · · ···· · · три от следните заместители: нитро, циано, С-|-С4-алкил, С1-С4халогеналкил, хидрокси, Cf-С4-алкокси, меркапто, С-|-С4'^алкил* тио, амино,

NH(C-|-С4-алки^л), N(C-|- С4-алкил)2!

b) свързан чрез азотен атом 5-членен хетероароматен пръстен, като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, който може да бъде заместен с един до два халогенни атома, или с една до две С-|-С4-алкилни групи или с една до две С-|-С4-алкокси групи;

c) групата ⁽т

---О-- (СН₂)_Р-- S ---R⁸ в която к е числото 0,1 и 2, р е числото 1, 2, 3 и 4 и

R⁸ означава

С-|-С4-алкил, Сз-Сз-циклоалкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Сз-алкинил или фенил, който може да бъде заместен с един или повече, напр. с един до три от следните заместители:

халоген, нитро, циано, С1-С4-алкил, С-|-С4-халогеналкил, хидрокси, Cf-С4-алкокси, C-j-С4-алкилтио, меркапто, амино, NH(Ct - С4-алкил), N(C-| - С4-алкил)2,

d) остатъкът

О

II-, --N S --R^{9 н} II о

в който R® означава

С-|-С4-алкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Сз-алкинил, С3-С3-ЦИКЛОалкил, при което тези остатъци могат да бъдат заместени с един

00/1 49/02-ПБ ·· · ·· ···· ·· ·· ft · · ·· · ft ft · ft ···· · ft · ft··· • · ft··· ·· ·· ·· ·· · ··· ··· ft··· ·· · ·· · ·· ··

Cj-С^алкокси, C-]-Сд-алкилтио и/или фенилов остатък, както е посочено в с), фенил, в даден случай заместен с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, -С^алкил, С^-Сд-халогеналкил, хидрокси, С·]-Сд-алкокси, С-|-Сд-алкилтио, меркапто, амино, NH(C-j-Сд-алкил), N(C-|-С4-алкил)2·

Останалите заместители имат следните значения:

R2 означава водород, хидрокси, амино, NH(C^-С4-алкил), N(C-|-С4-алкил)2, халоген, С-|-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4алкинил, С'|-С4^_хиДР^{оксиалкил}' -С4-халогеналкил, С1-С4алкокси, Cj-С4-халогеналкокси или С-,-С4-алкилтио, морфолин;

X е халоген, С-|-С4-халогеналкил, хидрокси;

R⁴ и R⁵ (които могат да бъдат еднакви или различни) имат следните значения:

фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, С1-С4-алкил, С-|-С4-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, C-j-С4-халогеналкокси, фенокси, меркапто, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, -С4-алкилтио, амино, NH(C-|-С4-алкил), N(C-|-С4-алкил)2 или фенил или нафтил, които са свързани помежду си в ортоположение чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, с кислород или сяра или чрез групата SO2-, NH- или N-алкил;

пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома и/или един серен или кислороден атом, който

00/149/02-ПБ

има като заместители един до четири халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, Ci-Сд-алкокси, C-j-Сд-халогеналкокси, С-|-Сд-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да имат като заместители един до пет халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: C-j-Сд-алкил, С-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси и/или С-| -Сд-алкилтио;

или Сз-Суциклоалкил;

R⁶ е водород,

С-|-Cg-алкил, Сз-Сд-алкенил, Сз-Сд-алкинил или Сз-Сдциклоалкил при което тези остатъци могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: хидрокси, меркапто, карбокси, халоген, нитро, циано, С-|-Сд-алкокси, Сз-Сд-алкенилокси, С₃-Сд-алкинилокси, Cj-Сд-алкилтио, С-|-Сд-халогеналкокси, С-|-Сд-алкилкарбонил, С-|-Сд-алкоксикарбонил, С₃-Сдалкилкарбонилалкил, амино, NH(Cj-Сд-алкил), N(C-|-Сд-алкил)2, фенокси или фенил, при което посочените арилови остатъци могат от своя страна да бъдат заместени еднократно или многократно, напр. с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, СуСд-алкил, С^-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, С-уСдхалогеналкокси, меркапто, карбокси, хидрокси, амино, R¹², С-|Сд-алкоксикарбонил, NH(C-|-Сд-алкил), N(C-|-Сд-алкил)2, диоксометилен, диоксоетилен, С-|-Сд-алкилтио, заместен фенил или фенокси;

фенил или нафтил, които съответно могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, амино, СуСд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С-|Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси, фенокси, С-|-Сд-алкилтио,

00/149/02-ПБ

• · ···· ·· ····

·· ·· • ·· • ·· • ·· • · · · ·· ··

NH(Cj-С4-алкил), N(C-|-Сд-алкил^, диоксометилен или диоксоетилен;

пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома и/или един серен или кислороден атом, който има като заместители един до четири халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-С4-алкил, С-|-С4-халогеналкил, С·]-С4-алкокси, С-]-С4-халогеналкокси, С-]-С4-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да имат като заместители един до пет халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: С1-С4алкил, С-]-С4-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси и/или C-j-С4-алкилтио, при условие, че R6 може да означава водород само тогава, когато Z не означава проста връзка;

Fd 2 е С-|-С4-алкил, С-|-С4-алкилтио, С-|-С4-алкокси, които могат да бъдат заместени с един от следните остатъци: хидрокси, карбокси, амино, NH(C-|-С4-алкил), N(C-j-С4-алкил)2, карбоксамид или CON((Ci-С4-алкил)2!

Z е сяра, кислород или проста връзка.

Тук и по-долу се използват следните определения:

Алкалният метал е напр. литий, натрий, калий. Алкалоземният метал е напр. калций, магнезий, барий. Органичните амониеви йони са протонирани амини, като напр. етаноламин, диетаноламин, етилендиамин, диетиламин или пиперазин;

Сз-Суциклоалкил е напр. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.

C-j-С4-халогеналкиловата група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, напр. флуорметил, дифлуорметил,

00/149/02-ПБ

трифлуорметил, хлордифлуорметил, дихлорфлуорметил, трихлорметил, 1-флуоретил, 2-флуоретил, 2,2-дифлуоретил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-хлор-2,2-дифлуоретил, 2,2-дихлор-2-флуоретил,

2.2.2- трифлуоретил или пентафлуоретил.

С-|-Сд-халогеналкокси групата може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, напр. дифлуорметокси, трифлуорметокси, хлордифлуорметокси, 1-флуоретокси, 2,2-дифлуоретокси, 1,1,2,2-тетрафлуоретокси, 2,2,2-трифлуоретокси, 2-хлор-

1.1.2- трифлуоретокси, 2-флуоретокси или пентафлуоретокси.

Cf-С4-алкиловата група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил или 2-бутил.

С2-С4*алкениловата група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. етенил, 1-пропен-3-ил,

1- пропен-2-ил, 1 -пропен-1 -ил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил или

2- бутенил.

С2-С4-алкиниловата група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. етинил, 1-пропин-1-ил, 1-пропин-3-ил, 1-бутин-4-ил или 2-бутин-4-ил.

С-|-С4-алкокси групата може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси или 1,1диметилетокси.

Сз-Сб-алкенилокси групата може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. алилокси, 2-бутен-1илокси или З-бутен-2-илокси.

Сз-Сз-алкинилокси групата може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр.2-пропин-1-илокси, 2-бутин-1-илокси или З-бутин-2-илокси.

00/1 49/02-ПБ

С-|-Сд-ал килтио групата може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. метилтио, етилтио, пропилтио, 1метилетилтио, бутилтио, 1-метилпропилтио, 2-метилпропилтио или 1,1-диметилетилтио.

Cj-Сд-алкилкарбонилната група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. ацетил, етилкарбонил или 2-пропилкарбонил.

С-|-С4-алкоксикарбонилната група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. метоксикарбонил, етоксикарбонил, п-пропоксикарбонил, i-пропоксикарбонил или п-бутоксикарбонил.

Сз-Сд-алкилкарбонилалкил групата може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. 2-оксопроп-1-ил, З-оксобут-1-ил или З-оксобут-2-ил.

С-]-Сд-ал киловата група може да бъде с права или разклонена въглеродна верига, като напр. С-|-Сд-алкил, пентил, хексил, хептил или октил.

Халогенният атом е напр. флуор, хлор, бром, йод.

Друг обект на изобретението са съединения, които могат да освободят съединения с формула I (т.н. прекурсори).

Предпочитани са такива прекурсори, освобождаващи активните съединения при условия, които съществуват в определени органи на тялото, напр. в стомаха, червата, кръвообръщението, черния дроб.

Съединенията с формула I, както и междинните продукти за получаването им, като напр. съединения с формули II и IV могат да съдържат един или повече асиметричнозаместени въглеродни атоми. Такива съединения могат да съществуват като чисти енантиомери, съответно чисти диастереомери или като техни

00/1 49/02-ПБ • · · ···· · · смеси. Предпочита се като активни вещества да се използват чистите енантиомери на съединенията.

Обект на изобретението освен това е използването на описаните по-горе производни на карбоксилни киселини за получаване на лекарствени средства, по-специално за получаване на инхибитори на ендотелиновите рецептори.

Получаването на съединенията с обща формула IV, в които Z е сяра или кислород (формула IVa), може да се проведе както е описано в патентно описание WO 96/11914.

Съединенията с обща формула III са познати, или могат да се получат напр. чрез редукция на съответните карбоксилни киселини, съответно на техни естери, или по други познати сами по себе си методи.

Съединенията с формула IVa могат да се получат в енантиомерно чиста форма при кисело каталитично преестерифициране, както това е описано в патентно описание DE 19636046.3.

Освен това могат да се получат енантиомерно чисти съединения с формула IVa при излизане от рацемични, съответно диастереомерни съединения с формула IVa, които се подлагат на класи ческо разделяне на рацематите при използване на подходящи енантиомерно чисти бази. Като такива бази са подходящи напр. 4J хлорфенилетиламин, както и базите, посочени в патентно

J | описание WO 96/11914.

·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· · ·· ···· • · · · · · оо/149/02-ПБ ‘‘J :*

Съединенията с обща формула IV, в която Ζ означава проста връзка (формула IVb) могат да се получат също в рацемична, както и в енантиомерно чиста форма по метода описан в патентно описание WO 97/38981, по следната схема:

R⁴

Н

С=О

R⁴

Н с—он

R¹

IVb

Съединенията съгласно изобретението, в които заместителите имат посочените при формула I значения могат да се получат напр. при взаимодействие на производни на карбоксилна киселина с обща формула IV, в която значенията на заместителите са посочени по-горе със съединения с обща формула V.

Във формула V заместителят R1 θ е халоген или R11-SO2-, при което R¹¹ е С^-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил или фенил. Реакцията се провежда за предпочитане в инертен разтворител или разредител при добавяне на база, т.е. - база, която действа депротониращо на междинния продукт с формула IV, в температурни граници от стайна температура до температурата на кипене на разтворителя.

Съединенията от типа на тези с формула I, в която R1 е СООН могат освен това да се получат директно, при депротониране на

00/1 49/02-ПБ ·· •· •· •· •· ·· ·· ····

• 9

9999

···· • · ·· • 9 99

9 99

9999 междинния продукт с формула IV в която R¹ е СООН с два еквивалента от подходяща база и взаимодействие със съединения с обща формула V. Тук също реакцията се провежда в инертен разтворител и при температура в граници от стайна до темпера

турата на кипене на разтворителя.

Примери за такива разтворители, съответно разредители са алифатни, алициклени или ароматни въглеводороди, които в даден случай могат да бъдат хлорирани, като напр. хексан, циклохексан, петролев етер, лигроин, бензен, толуен, ксилен, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, етилхлорид и трихлоретилен, етери, като диизопропилетер, дибутилетер, метил трет. бутилетер, пропиленоксид, диоксан и тетрахидрофуран, нитрили, като ацетонитрил, пропионитрил, киселинни амиди, като диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпиролидон, сулфоксиди и сулфони, като диметилсулфоксид и сулфолан.

Съединенията с формула V са познати, част от тях са търговски достъпни или могат да бъдат получени по познат начин.

Като база е подходящо да се използва хидрид на алкален или алкалоземен метал, като натриев хидрид, калиев хидрид или калциев хидрид, карбонат, като алкалометален карбонат, напр. натриев или калиев карбонат, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, като натриев или калиев хидроксид, металорганично съединение, като бутиллитий или алкален амид, като литиев диизопропиламид.

Съединения с формула I могат да се получат също при използване като изходни продукти на съответните карбоксилни киселини, т.е., съединения с формула I, в които R1 е СООН, които по познат начин се превръщат в активна форма, напр. киселинен халогенид, анхидрид или имидазолно производно, която след това

00/149/02-ПБ • ·

взаимодейства със съответно хидроксилно производно с формула HOR⁷. Това взаимодействие протича в обичайните разтворители и често е необходимо добавянето на база, като напр. триетиламин, пиридин, имидазол или диазабициклоундекан. Тези два етапа могат напр. да се проведат по-лесно, когато се остави карбоксилната киселина да взаимодейства с хидроксилното производно в присъствие на водоотнемащо средство, като карбодиимид.

Освен това, съединенията с формула I могат да се получат, когато като изходни съединения се използват соли на съответните карбоксилни киселини, т.е. съединения с формула I, в които R¹ е групата СООМ, при което М е катион на алкален метал или еквивалента на катион на алкалоземен метал. Тези соли могат да взаимодействат с много съединения с формула R⁷-A, при което А означава обичайна свързана с ядрото отцепваща се група, напр. халоген, като хлор, бром, йод или в даден случай заместен с халоген, алкил или халогеналкил арил или алкилсулфонил, като напр. толуенсулфонил и метилсулфонил, или друга еквивалентна напускаща група. Съединения с формула R⁷-A съдържащи реакционноспособен заместител А са познати или могат лесно да се получат по познатите на специалистите в тази област методи. Това взаимодействие може да се проведе в обичайните разтворители и е изгодно да протече в присъствие на база, като се имат предвид базите, посочени по-горе.

В някои случаи за получаване на съединенията съгласно изобретението с формула I е необходимо използването на общо известни техники на защита с защитни групи. Така напр., ако R⁶ означава 4-хидроксигрупа, то тази хидрокси група може да бъде защитена първоначално като бензилетер, и след това на подходящ

00/1 49/02-ПБ

• ·

етап в реакционната последователност защитната група се отцепва.

Съединенията с формула I, в която R¹ е тетразол могат да бъдат получени както е описано в патент WO 96/11914.

От гледна точка на биологичната им активност, предпочитани съединения с формула I - както като чисти енантиомери, съответно чисти диастереомери, така и като техни смеси, са съединенията, в които заместителите имат следните значения:

R2 означава водород, хидрокси, N(C-j-С^алкил^, С1-С4алкил, С-|-С4-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси, С-]-С4-алкилтио, халоген;

X е халоген, трифлуорметил;

R⁴ и R⁵ са фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, циано, хидрокси, меркапто, амино, С-|-С4-алкил, C-j-С4-халогеналкил, Cf -С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси, С-|-С4-алкилтио, NH(C-|С4-алкил), N(Ci-С4-алкил)2, С-|-С4-алкилкарбонил, С-1-С4алкоксикарбонил;

фенил или нафтил, които са свързани помежду си в ортоположение чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, с кислород или сяра или чрез групата SO2-, NH- или N(Cj-С4-алкил);

петчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един или два азотни атома и/или един серен или кислороден атом, който има като заместители един до два халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-С4-алкил, С·]-С4-алкокси, фенил, който

MB

00/149/02-ПБ

от своя страна може да бъде заместен с един до три халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: С-|-Сд-алкил, С-|С4-алкокси или С-|-Сд-алкилтио, или Сз-Суциклоалкил;

R⁶ СуСд-алкил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил или С3-С8циклоалкил при което тези остатъци могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, хидрокси, циано, С-|-Сд-алкокси, Сз-Сб-алкенилокси, Сз-Св-алкинилокси, Cj-Сд-алкилтио, С-|-Сд-халогеналкокси, С-|-Сд-алкилкарбонил, хидроксикарбонил, C-j-Сд-алкоксикарбонил, NH(C-|-Сд-алкил), N(Cj-Сд-алкил)2, фенокси, фенил, при което посочените арилови остатъци могат от своя страна да бъдат заместени еднократно или многократно, напр. с един до три от следните заместители: халоген, C-j-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, Су Сд-халогеналкокси, R^², С-|-Сд-алкоксикарбонил, диоксометилен, диоксоетилен, С-|-Сд-алкилтио, фенил или фенокси;

фенил или нафтил, които съответно могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, амино, C-j-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С·]Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси, фенокси, С-|-Сд-алкилтио, NH(C·] -Сд-алкил), N(Cj -Сд-алкил )2;

пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома и/или един серен или кислороден атом, който има като заместители един до четири халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, C-j-Сд-алкокси, Су Сд-халогеналкокси, С-|-Сд-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да имат като заместители един до пет халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: С-|-Сд-алкил,

00/1 49/02-ПБ

• · • ·

Ci-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси и/или С-| -Сд-алкилтио;

R12 е С-рСд-алкил, С-|-С^алкокси, които могат да бъдат заместени с един от следните остатъци: хидрокси, карбоксамид или CON((C-|-С4-алкил)2:

Z е сяра, кислород или проста връзка.

Особено предпочитани съединения с формула I - както като чисти енантиомери, съответно чисти диастереомери, така и като техни смеси, са съединенията, в които заместителите имат следните значения:

R2 означава С-|-Сд-алкил, С-|-С^алкокси, по-специално метил, етил, метокси, етокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси;

X е флуор, трифлуорметил,

R³ е С-|-С4-алкил, С-|-С4-алкокси, С-|-С4-алкилтио, по-специално метил, етил, метокси, етокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси;

R⁴ и R⁵ са фенил (едновременно или поотделно), които могат да бъдат заместени с един или повече, напр. с един до три от следните заместители: халоген, хидрокси, С-|-С4-алкил, С1-С4алкокси, С-|-С4-алкилтио, или

R⁴ и R⁵ са фенилни групи, които са свързани помежду си в орто-положение чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, с кислород или сяра или чрез групата SO2-, NH- или N(C-|-С4-алкил); или тиазол, оксазол, тиофен или фуран, при което посочените хетероароматни съединения могат да бъдат еднократно или двукратно заместени с халоген, С-|-С4-алкил, Cj-С4-алкокси,

R⁴ и R⁵ са циклохексил;

IЛГММЧ

00/149/02-ПБ

R⁶ е С-|-С8-алкил, Сз-Сд-алкенил или Сз-Сд-циклоалкил при което тези остатъци могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, хидрокси, циано, С1-С4алкокси, Сз-Сд-алкенилокси, С-|-Сд-алкилтио, фенокси или фенил, при което посочените арилови остатъци могат от своя страна да бъдат заместени еднократно или многократно, напр. с един до три от следните заместители: С-|-С^алкил, С-|-С4-алкокси, диоксометилен, диоксоетилен, С-|-С4-алкилтио, фенил или нафтил, които съответно могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, амино, С-|-С4-алкил, С-|-С4-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси, фенокси, С-|-С4-алкилтио, С-|-С4-алкиламино или С-|-С4-диалкиламино;

пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един азотен атом и/или един серен или кислороден атом, който има като заместители един до четири халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-С4-алкил, С-|-С4*халогеналкил, С-|С4-алкокси, С-|-С4-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да имат като заместители един до пет халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: С-|-С4-алкил, -С4-халогеналкил, С1-С4алкокси и/или С-|-С4-алкилтио,

Ζ е сяра, кислород или проста връзка.

Съединенията, съгласно изобретението предлагат нов терапевтичен потенциал за лечение на хипертония, пулмонална хипертония, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, аритмия, акутен/хроничен остър отказ на действие на бъбреците, хронична сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, церебрални вазоспазми, церебрална исхемия, субарахноидални кръвоизливи,

00/149/02-ПБ

мигрена, астма, атеросклероза, ендотоксичен шок, индуциран от ендотоксин отказ на функцията на орган, интраваскуларна коагулация, рестеноза след ангиопластия и бай-пас-операции, доброкачествена хиперплазия на простатата, отказ на действие на бъбреците вследствие на исхемия или интоксикация, съответно хипертония, образуване на метастази и разрастване на мезенхимни тумори, индуциран от контрастно средство отказ на бъбреците, панкреатит, гастроинтестинална язва, ерекционни смущения.

Друг обект на изобретението са комбинации, съдържащи антагонисти на ендотелинови рецептори с формула I и инхибитори на ренин-ангиотензиновата система. Инхибиторите на ренинангиотензиновата система са ренинови инхибитори, ангиотензинll-антагонисти и преди всичко инхибитори на ангиотензин-превръщащи ензими (АСЕ). Предпочитани са комбинации от анта-гонисти на ендотелинови рецептори с формула I и АСЕ-инхибитори.

Друг обект на изобретението са комбинации от антагонисти на ендотелинови рецептори с формула I и бета-блокери.

Друг обект на изобретението са комбинации от антагонисти на ендотелинови рецептори с формула I и диуретици.

Друг обект на изобретението са комбинации от антагонисти на ендотелинови рецептори с формула I и вещества, които блокират действието на VEGF (васкуларен ендотелиален растежен фактор). Такива вещества са например антитела, насочени срещу VEGF и специфични свързващи протеини, както и нискомолукулни вещества, които освобождават VEGF или могат да инхибират специфично рецепторното свързване.

Активните вещества на посочените по-горе комбинации могат да се прилагат едновременно или стъпаловидно едно след друго

00/149/02-ПБ

във времето. Те могат да се съдържат в една форма за приложение, или в отделни галенични форми. Формите за приложение могат също да бъдат различни. Така напр. формата, съдържаща ендотелин-рецепторни антагонисти може да бъде за орално приложение, а VEGF-инхибиторът да бъде за парентерално приложение.

Тези комбинирани препарати са подходящи преди всичко за лечение и поддържане на лечение на високо кръвно налягане и заболявания свързани с него, както и за лечение на сърдечна недостатъчност.

Добрата активност на съединенията може да се демонстрира със следните опити:

Изследвания за свързване на рецепторите

За изследване на свързването на рецепторите се използват клонирани човешки ЕТд- или ΕΤβ-рецепторекспримиращи СНОклетки.

Приготвяне на мембраните

ЕТд- или ΕΤβ-рецепторекспримиращите СНО-клетки се размножават в DMEM NUT MIX F-|2-^cP®A^a (Gibco, Nr. 21331-020) c 10 % фотален телешки серум (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM глутамин (Gibco, Nr. 25030-024), 100 E/ml пеницилин и 100 цд/ml стрептомицин (Gibco, Sigma Nr P-0781). След 48 часа клетките се промиват с PBS и се инкубират с 0.05 % съдържащ трипсин PBS в продължение на 5 минути при 37°С. След това средата се неутрализира и клетките се отделят чрез центрофуга при 300 х д.

За получаване на мембранни препарати клетките, при концентрация от 10⁸-клетки/т1 буфер (50 тМ трис-HCI, pH 7.4) се

00/149/02-ПБ • · · · · · • · · • · · · · · · • ······· · · • · · · · · • · · ·· · подлагат на разграждане с ултразвук с апарат Branson Sonifier 250, 40-70 секунди/константен/мощност 20.

Опити за свързване

За изследване на ЕТд- и ΕΤβ-рецепторното свързване мембраните се суспендират в инкубационен буфер (50 тМ трисHCI, pH 7.4 с 5 тМ MnCl2, 40 цд/ml бацитразин и 0.2 % BSA) при концентрация 50 цд протеин на проба и се инкубира при 25°С с 25 рМ [¹²⁵ J] ЕТ-| (ЕТд-рецептортест) или с 25 рМ [¹²⁵ J] ЕТ3 (ΕΤβ-рецептортест), в присъствие или отсъствие на изследваните съединения. Неспецифичното свързване се определя с 10⁷ М ЕТ-|. След 30 минути се отделят свободните и свързаните радиоактивни лиганди чрез филтриране през филтър със стъклени влакна от типа GF/B (Whatman, England) в съд за клетъчна тъкан (от типа Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с леденостуден трис-HCI буфер, pH 7.4 с 0.2 % BSA. Общата радиоактивност на филтрите се определя чрез сцинтилаторен брояч за течности от типа Packard 2200 СА.

функционално изследване на съдове за ендотелин-рецепторни антагонисти

Сегменти от аорта на заек след предварително отпускане в 2 g и време на релаксация от 1 час в разтвор на Krebs-Henseleit при 37°С и pH-стойност между 7.3 и 7.4 погасяват К ⁺ -контракция. След промиване се построява кривата ендотелин-активна доза за стойности до максимума.

Потенциалните ендотелин-антагонисти се прилагат върху други препарати, изготвени от същите сегменти от кръвоносни съдове, 15 минути преди прилагане на кривата ендотелин-активна доза. Ефектите на ендотелина се определят като % на К ⁺ 21

00/149/02-ПБ контракция. При наличие на действащи ендотелин-антагонисти кривата ендотелин-активна доза се измества в дясно.

Изследване на ЕТ-антагонисти ин виво

Мъжки плъхове от вида SD с тегло 250 - 300 g се наркотизират с амобарбитал, оставят се на изкуствено дишане, ваготомизират се и се обездвижват. Слагат се катетри на Arteria carotis и Vena jugularis.

Изследването се прави чрез интравенозно подаване на 1 μ цд/kg от ЕТ1 в контролни животни до постигане на забележимо повишаване на кръвното налягане, което се запазва в продължение на по-дълго време.

На изследваните животни 30 минути преди въвеждането на

ЕТ1 се инжектира интравенозно (1 ml/kg) от изследваното съединение. Определянето на ендотелин-антагонистичното действие на съединенията се извършва чрез сравняване на повишаването на кръвното налягане на изследваните животни в сравнение с контролните животни.

Изследване на смесено ЕТд- и ЕТв-рецепторно свързване при орално (р.о.) приложение

На мъжки плъхове с тегло 250 - 300 g (от вида Sprague

Dawley, Janvier) с нормален мускулен тонус се прилага орално изследваното съединение. 80 минути след това животните се наркотизират с уретан и се слагат катетри на Arteria carotis (за измерване на кръвното налягане) и на Vena jugularis (прилагане на общ ендотелин/ендотелин 1).

След фаза на стабилизиране се прилага интравенозно общ ендотелин (20 цд/kg, приложен обем 0.5 ml/kg), съответно ЕТ1 (0.3 цд/кд, приложен обем 0.5 ml/kg). На всеки 30 минути се отчитат кръвното налягане и пулса. Забележимите и продължи00/149/02-ПБ • · ·· • ο · ·· • ····· ·· ·· ····

9

телни промени в кръвното налягане се изчисляват като площи, лежащи под кривата (AUC). За определяне на антагонистичното действие на изследваните съединения се прави сравнение между площите, получени при третираните животни с тези, получени при контролните животни.

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по обичайните начини - орално или парентерално (субкутанно, интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално). Приложението може да се извърши също чрез вдишване или впръскване през носоглъдката.

Дозата зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. Обикновено дневната доза от активното вещество е между 0.5 до 50 mg/kg телесно тегло при орално приложение и между 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение.

Новите съединения могат да се използват във вид на обичайните твърди или течни форми за фармацевтично приложение, напр. като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрей. Те се получават по познатите начини. При това активното вещество може да се преработи с обичайните помощни средства, като свързващи вещества при таблетиранито, пълнители, консерванти, средства за набъбване, средства за регулиране на гъстотата, омекотители, свързващи вещества, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, забавящи освобождаването средства, антиоксиданти и/или разпръскващ газ (вж. напр. Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Така получените форми за приложение съдържат обикновено активното вещество в количество от 0.1 до 90 тегл. %.

00/149/02-ПБ

• ·· • ·· • ·· • ··

Примери за изпълнение на изобретението

Примери за получаване

Пример 1

2-(4,6-Диметокси-5-флуор-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3дифенилметилпропионат

Към суспензия на 0.18 g NaH (4.2 mmol, 55 % в светло минерално масло) в 10 ml диметилформамид се прибавя на капки 1.0 g (3.5 mmol) 2-хидрокси-3-метокси-3,3-дифенилметилпропионат, разтворен в диметилформамид. След 30 минутно разбъркване при стайна температура сместа се смесва с 830 mg (4.8 mmol) 4,6-диметокси-5-флуор-2-метилсулфонилпиримидин в 10 ml диметилформамид и реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура. След това се излива върху ледена вода и се екстрахира трикратно с диетилетер. Етерните фази се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се изпарява във вакуум. Полученият кафяв остатък (1.7 д) се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане, при което се изолира 1.3 g от желания продукт, който се използва директно в следващата реакция.

Пример 2

2-(4,6-Диметокси-5-флуор-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3дифенилпропионова киселина (А) и

2-(4-метокси-5-флуор-6-хидрокси-пиримидин-2-илокси)-3метокси-3,3-дифенилпропионова киселина (В)

В 10 ml диоксан се разтваря 1.3 g (2.9 mmol) 2-(4,6-диметокси-5-флуор-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3-дифенилметилпропионат и се прибавя разтвор на 5.9 ml 1N разтвор на калиева • · ·· · • ·

00/149/02-ПБ • · · · • ···· · ·

основа. Сместа се бърка в продължение на 4 часа при кипене под обратен хладник. Към сместа се прибавя вода и водната фаза се екстрахира двукратно с етер. Водната фаза се подкислява с 1 N воден разтвор на солна киселина, екстрахира се с етер, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез отдестилиране. Остатъкът се разтваря в етер, при което изкристализират 100 mg от продукт В. Матерната луга се смесва с n-хексан, при което като твърдо вещество се отделя 400 mg от продукт А.

Продукт A: ¹H-NMR (CDCI₃, 500 MHz): 7.2-7.45 (m, 10Н), 6.05 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.3 (s, ЗН).

Т.т. 168-170°С.

Продукт В: ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 7.1-7.4 (m, 10Н), 6.05 (s, 1H), 3.9 (s, ЗН), 3.3 (s, ЗН).

Т.т. 115-117°С.

Пример 3 2-(4-Морфолино-5-флуор-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3дифенилбензилпропионат

Към суспензия на 9.96 g калиев карбонат (72 mmol) в 40 ml диметилформамид се прибавя на капки 3.3 g (9 mmol) 2-хидрокси3-метокси-3,3-дифенилбензилпропионат и 4-морфолино-5-флуор2-хлоропиримидин в диметилформамид. Тогава сместа се бърка първоначално 3 часа при 90°С и след това 3 часа при 130°С. Реакционната смес се излива в ледена вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се подлага на изпаряване във вакуум. Получава се кафяв остатък (5.72 д), който се пречиства чрез

00/149/02-ПБ ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · течна хроматография при средно налягане и полученият продукт се използва директно в следващата реакция.

Пример 4

2-(4-Морфолино-5-флуор-пиримидин-2-илокси)-3-метокси-3,3дифенилпропионова киселина

Разтвор на 0.9 g от 2-(4-морфолино-5-флуор-пиримидин-2илокси)-3-метокси-3,3-дифенилбензилпропионат в 30 ml етилацетат се хидрогенира с водород при използване като катализатор на 300 mg паладий върху активен въглен (10 %) при нормално налягане и при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрира, концентрира се и остатъкът (900 mg) се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане.

¹H-NMR (CDCI₃, 500 MHz): 8.95 (d, 1Н), 7.2-7.5 (m, 10Н), 6.05 (s, 1 Η), 3.8 (s, 8H), 3.3 (s, ЗН).

Т.т. 1 74-1 75°С.

В следващата Таблица 1 са посочени съединения, които могат да бъдат получени аналогично на дадените примери.

мМИК

00/149/02-ПБ ·· · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · · · ·· · ···· • · ···· · · ·· · · · · · ··· · · · ···· ·· · ·· · ·· ··

Хи —Qi «А oi—о—οί

N

Таблица I

N

О

о

1

о

ω

о

1

о

се

LL

X

LL

и_

LL

О

Ф

ф

Ф

ф

Ф

ф

η

Z*

ф

2Е

о I

Z>

сс

о

г

о

О

ф

N

ф

ОС

о

О

о

О

о

СХ

т

о

Сх

сх

1 сх Т

-СН

сх т

-СН

и

сх

о

сх

X

СН

1

1 Сх т

СН

СХ Т О

X ф -е- 1

СХ О to

сх I ω 1

О 1 с; X

с\ о to

сх ΞΕ О

пил

ОМе

-СН-

СХ Т о

X Ф -Θ-

-СН-

=; X

е; X

с;

е;

i (Л

е;

о а

=;

1 S

сх

to

Ф

с;

сх

с о

Х>

ети

1 о: I

ети

е; X н

зоп

ени

Ct 1 St

се Т О

се Т

о

ети

се Т о

а с 1

CL с

ОС

2

S

о

2

ф

X

-е-

CO

О

Tt

2

с

о

е;

с;

е;

с;

с:

с;

Εζ

е;

ПГ

X

I

X

I

X

I

X

I

’d-

ф

Ф

ф

Ф

ф

Ф

ф

Ф

ос

-Θ-

-е

е

-Θ-

-е-

-Θ-

-е-

-Θ-

-е-

&

-е-

&

СГ

се

I

св

Т

О

I

Т

т

I

Z

т

Т

т

Т

т

Т

т

о

О

о

ос

о

см

00

ю

о

Ύ—

см

co

ю

<х>

co

ст>

ΊΤ-

ч—

Т“

т—

-т—

Т“

1

¹

1

t

1

00/149/02-ПБ ·· · • · · • · · · • · · · · · · • · · ·· · •е ···· • · « • t · • · · • · · ·· · ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· *···

N

00

о

1

о

со

о

1

о

ο

X

IX

X

i X

X

ГО

Ме

4—» ш

Ме

ф 3>

ф

се X

ф 2

ф

+-« ш

ф

ф z>

ф

Е X 1—

ф

се X

ф

ф Ξ*

φ

се X

£Г

О

Ζ>

о

О

о

S

о

О

о

ф

О

о

О

Ο

ф

Е

ф

се

ф

се

гч

2

ф

Z*

ф

ш

S U.

ф

Z>

X

ф

φ

χ’

ос

О

о

Ζ>

о

О

о

2>

О

о

О

ф

о

2>

о

ο

с\

1 с\

X

Е

X

О

X

1 С\

о <

со

с\

I

X

С\

л-СН

1 С\

t с\

ен-бе

о 1 С\ X

X ф е; V

X о 1 Е

1ИЛ

ени

сн

Е X н

о 1 с\

н ф 2

X X Ф

фен

е-ф

Е

1 и л-

ИЛ

С\ X

Ф 2

СН

сх X

С\

Е

-Θ- 1 ф

ИЛ-

СЕ X

ΙΕ X τ

Ε X τ

ИЛ

Е X

ОМ

X н >

ΙΟ CL

ент

екс

о 1 о

о ki

сн-

О с\

(СН

с о Q.

ом

роп

X ф -Θ-

Φ -θ’

Φ &

Е X

роп

X н >.

1> \О

I> \О

Ди-

Т. б

лоп

е X

ЛОП

лох

сс <Т

ДИС

с\ се

-СН

о С\

лоп

Е X

1 X СГ

ИЛ

Е X

с о «

ф 2

Φ

Ε X 1—

х>

tФ

с f

хо 1

о co

30

Ф Q.

ИК

н ф

ИК

X о

о

X

х ф

м·

1Ф

I ф

3 t

со 1

Ο 1

Φ 1

ос

г

с

X

00

н

ЕГ

2

=г

ЕТ

со

X

rf

X

-Θ-

СО

2

-Θ-

co

LO

Е

е

Е

е

Е

е

=;

Е

«Е

Е

СЕ

Е

«Ε

Ε

ОС

X

I

X

I

X

Ф

ф

Ф

ф

Ф

ф

Ф

Φ

Ф

ф

Ф

Φ

φ

ос

-Θ-

-©·

-Θ-

•е

-Θ-

-е

-е-

-Θ-

-е

•е

-е-

-е

е

-е

-Θ-

е

-Θ·

-θ'

-е-

&

-θ’

-е

се

X

I

X

х

X

т

X

х

X

о

X

о

О

о

О

о

О

о

О

о

ο

Ο

Г“

о

О

о

О

о

ο

ос

о

ω

о

ο

со

г-

00

σ>

о

СМ

co

ю

со

г-

со

С5)

о

см

со

rf

ю

со

г-

со

σ>

ο

о

Т“

ч—

Ύ—

СМ

см

<м

см

со

СО

со

co

i

1

¹

1

¹

1

i

1

¹

1

I

00/1 49/02-ПБ

	··	····	··	··
•		•	«	•	•	*		•
•		•	•	•	•	•		•
•		•	•	• ·	•	•		•
•		•	•	•	•	•		•
	··		•	• ·			··

Ν

O

o

ω

ο

1

Ο

ο

Ο

ο

ω

Ο

ο

1

Ο

X

LL

ο

LL

СЕ

Ф S o

Ф s o

φ S O

Φ Ο

Φ Ζ> Ο

Φ 2>

Φ 2

Φ 2 Ο

Φ Ξ Ο

Φ Ο

φ ο

Φ Ζ>

c; X Η φ

Φ 2 Ο

Φ Σ Ο

Φ Ζ>

CC LL Ο

φ ο

Φ ζ ο

εζ X Η Φ

Φ Ο

X

Φ Ο

N СЕ

Ф 2 o

Ф o

φ S o

Φ ο

φ 5 ο

Φ 5

Εζ X Η Φ

φ Ξ ο

φ

φ ο

φ ζ> ο

Φ

c; X 1— φ

φ ζ> ο

φ Ο

Φ Ο

φ ο

σ: LL Ο

§ Η φ

φ

φ ο

φ Σ ο

x> tr

2-Ме-фенил

2-С1-фенил

c; X H Φ г

З-Вг-фенил

4-Р-фенил

ε; X X Φ -θ- 1 LL I чф

«=; X Ηφ

4-Ме-фенил

ε; X X φ -θ- 1 С\ Ο ζ 1 co

2-НО-фенил

3,4-ди-ОМе-фенил

ε; X X Φ 1 Φ ε; X (— Φ 2 Ο Ο ο X et co

<=; X I— φ S

3,4,5-три-ОМе-фенил

бензил

2-С1-бензил

З-Вг-бензил

4-Р-бензил

2-Ме-бензил

ε; X I— φ 2

2-Ме-бензил

ί <χ X ο с\ X Ο 1 ε; X X Φ -θ- 1 Φ 1 X et 1 CO

3-етил-бензил

sMM.

t=; x X Ф -Θ-

Εζ X X Φ -Θ-

2-Ме-фенил

ε; X X φ е

с; X X φ -θ-

е; X X φ -θ·

=; X X φ -θ-

ε; X X Φ -θ-

c; X X Φ -θ-

с; X X φ -θ-

с; X X Φ е

=; X I φ •е

ε; X X Φ -θ-

с; X X Φ -θ-

ε; X X Φ &

d X X φ -θ-

с; X X Φ -θ-

R X X Φ -θ'

ε^ X X φ е

ες X I Φ -θ-

ΙΕ X X φ -θ·

ες X X Φ -θ-

ε; X X φ -θ-

a:

X o o o

I O o o

τ ο ο ο

I ο Ο ο

Τ Ο ο ο

X Ο ο ο

Τ Ο ο ο

Τ Ο Ο ο

τ ο ο ο

Ο Ο ο

Τ Ο ο ο

X ο ο ο

X Ο Ο ο

X Ο ο ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

X Ο Ο ο

X Ο ο ο

C00H

No

Cd TJ- 1

CO

τΤ 1

Ю 'Τ

<Χ) Μ-

ГτΓ 1

00 «чГ I

σ> 1

ο LO I

ΙΟ

CM Ю

co ιο I

'Τ Ю I

Ю Ю I

<0 ιο I

Ю I

οο ΙΟ

σ> ΙΟ 1

ο co

<ο

CM <ο I

co co I

Μ<0 1

• · ··

00/149/02-ПБ ·· ·»·· • · » • · · • · · · ф ф ф ф • фф ·

ФФ фф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф ф фф фф

N

о

1

О

о

ω

о

X

LL

ГО ОС

Ме

ОМе

Ме

етил

ОМе

Ме

ОМе

Ме

ОМе

ΘΙΛΙΟ

ОМе

Ф о

ОМе

Ф 2

ОМе

ΛΙ 00

Ме

ОМе

Ме

ф О

ф о

ОМе

ф О

ОМе

ф О

Ме

етил

ф О

етил

ОМе

етил

ф о

ОМе

етил

ф О

х> ос

4-изопропил-бензил

4-ОМе-З-пропил-бензил

| 2-Ме-5-пропил-бензил

! 2-Ме-5-пропил-бензил

4-Ме-2-пропил-бензил

метил

| метил

метил

етил

метил

с\ т о с\ Т о 1 с; х I Φ & 1 Ф о J S 1 CO

п-пропил

1 С\ I о 1 С\ I о с; X X ф -Θ- 1 ф о > н d «ф co

етил

З-ОМе-фенил-СНр-СН?-

метил

етил

метил

t с\ I о < с\ I о с; X I ф -е i б 1 X d 1 м- CO

с\ Т о С\ т о е; X X Ф -Θ- 1 б 1 X d co

ю ос <4· ос

фенил

с; X I ф -е-

фенил

4-Б-фенил

4-С1-фенил

1 фенил

с; X I ф -Θ- I ф S м-

о X I ф -Θ- ф О 1

<=: X I ф -Θ- 1 ф S

фенил

с; X X Ф -Θ- 1 СС LL О CO

фенил

«=; X X ф -е- LL i

фенил

3-С1-фенил

2-Б-фенил

2-Ме-фенил

фенил

£Г

СООН

LCOOCHq

СООН

т О О о

I о о о

СООН

I о о о

СООН

СООСНз

СООН

т о о о

СООН

| СООН

т о О о

No

ю <£> 1

<о <ю 1

Ναό 1

00 <о 1

σ> co 1

о г- 1

С\1 ь- t

00 N. 1

ю

<£> Г- 1

г- 1

00

σ> N 1

о оо 1

00 1

см 00

00 00 1

-ςΤ 00 1

ю 00 1

<о 00 I

00 1

00 00 1

00/149/02-ПБ

··	•	··	····	•е	··
• ·	•	• ·	•	•	•	• ·
• ·	•	• · ·	•	•	•	• ·
• ·	···· · · ·	•	• ·	•	• ·
• ·		• · ·	•	•	•	• ·
··		• ··	•	··		··
		30

N

О

о

ω

1

ο

Ο

ο

Ο

ω

ο

Ο

ο

ω

ο

X

IX

LL

IX

LL

IX

ц_

LL

IX

LL

IX

η ОС

Ф 2 о

Ф 2

4—» ш О

+-Л ш О

. Ф I 2 ζ о

се LL О О

се LL Ο Ο

Φ 2

CC LL Ο

Φ 2

Φ 2 Ο

Φ 2

Φ 2 Ο

φ 2

Φ 2 Ο

φ 2 Ο

φ 2

Φ 2 Ο

Φ 2

Φ 2 Ο

Φ 2

φ 2

Φ 2 Ο

N ос

ф 2 о

Ф 2

ф 2 О

φ 2 Ο

φ 2

Φ 2 Ο

φ 2

ε; X ι— φ

φ 2 Ο

ε; X Η Φ

φ 2 Ο

ε; X Η φ

φ 2 Ο

ε; X ι— Φ

φ 2 Ο

ε; X ι— φ

Φ 2 Ο

φ 2 Ο

ε; X IФ

φ 2 Ο

X) ос

ε X 1ф 2

с; X н ф

X иф S

е; X tф 2

е; X Iф

с; X с о Q. с 1 £Σ

ε; X C ο ο. C

ε; X C ο Ω. C

ε; X ι— φ 2

е; X co X φ χο

1 X ο 1 C. X Ο ε; X X Φ -θ- 1 ο 1 CO

1 (X I ο ex χ ο 1 Ε X X φ -θ- 6 1

1 C\ χ ο 1 c\ X Ο 1 ε; X X Φ Ϋ Ο 1 S Ct ’’d CO

1 CX X ο c\ X ο 1 ε; X X φ -θ- ι Ο I X Et ι «Φ CQ

I <χ X ο 1 (X X ο 1 ε; X X Φ -θ- i Ο 1 X Et ι Ю CO

I c\ X Ο 1 CX X Ο I ε; X X Φ -θ- φ 2 Ο X Et 1 Ю co

е; X X Φ -&

1 <Χ X ο 1 <χ X ο 1 ε; X X φ -Θ- Ο 1 S Ct I ’d CO

I C\ X ο c\ X ο 1 ε; X X Φ -Θ- φ 2 Ο 1 S Ct I ’’d“ CO

c\ X Ο 1 C\ X ο ε; X Φ -θ- 1 φ 2 X Et 1 CO

ex X Ο 1 ex X Ο Εζ X X Φ -θ 4—· Ш i S Ct I CO

X

ά X Ο 1 СХ X ο 1 ε; X X Φ -θ- I φ 2 X Et 1 Μ CO

I CX X ο 1 <Χ X ο 1 ε; X X Φ -θ- Εζ tz Ο ο. C ο co X

2МЖ

е; х X ф -е- 1 СС IX о » st

с; X X ф

<=; X X ф

=; X X Ф

Е X X ф

Εζ X X Φ -θ’ 1 се LL О О 1 ^d-

ε; X X φ -θ-

ε; X I φ ·&

ε; X I φ -θ-

ε; X X Φ -θi LL t

ε; X X Φ -θ-

c; X X φ -θ-

Εζ X X φ -θ- I -ct

ε; X X Φ -θ· 1 4$·

ε; X I φ θ·

е; X X Φ -θ’

ε; X I φ -θ-

Ci X I φ -θ-

е; X I Φ -&

ε; X Φ -θ

е; X I φ -е

ε; X X φ & IX

Ci X X φ -θ-

c; X X Φ -θ-

Ό

и

ос

х о о о

се I о о о о

х о о о

X О о о

X Ο ο ο

X Ο Ο Ο

χ ο ο ο

I ο ο ο

X Ο ο ο

X ο ο ο

X Ο Ο Ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

X Ο Ο ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

X Ο Ο ο

X Ο ο ο

X Ο Ο Ο

X ο ο ο

No

σ> 00 1

о σ> 1

Т“ О 1

СМ <з> 1

co о 1

^г σ> 1

Ю σ> 1

<ο σ> 1

σ> 1

00 σ> 1

σ> σ> 1

ο ο

ο I

CM ο 1

CO ο τι

'dο 1

ΙΟ ο τι

<ο ο Τι

Ο »

00 ο I

σ> ο I

ο I

1

(XI I

Ш1 ОД|Гк1111ИЦ1<>ШШ1И|

• · · ·· ···· ·· « · • · · ·· · ····

00/149/02-ПБ : : ·: :: :

······ ····

Ν

О

о

i

Ο

ο

Ο

ω

ο

Ο

I

Ο

ω

Ο

ο

X

и_

ц_

LL

ос LL О

LL

_

ф

ф S о

Ф S

Е X 1— ф

Ф 3>

CO LL Ο

Φ Ζ>

Φ 2> Ο

X ο

Φ Ο

Φ S ο

Φ 2Ε

Φ

Ο

Φ Ο

Φ

Φ 2 Ο

Φ

Φ 2

φ

Φ 2 Ο

Φ

Ν 00

|=; X Iф

ф S о

ф

е X н ф

Ф

Φ 2 Ο

Φ Ζ> Ο

φ S ο

φ ο

Φ Ο

φ ο

Е X Η Φ

φ Ζ> Ο

Φ S ο

Φ Ο

Ε X Η Φ

φ Ο

Ε X Η Φ

Х> ОС

1 сх X О > с\ X О Е X X Ф -е- ф 1 S сГ 1 Tt со

с\ т о 1 с\ X о 1 е х X ф -Θ- 1 4—· ш 1

е X 1— ф 2

с; X 1— Ф 2

е X ьф 2

Ε X 1— φ

Ε X Η φ 2

ε: X I— φ 2

Ε X Η Φ 2

ε; X I— φ 2

Ε X Η Φ 2

Ε X X φ -θ-

Ε X C ο Q. C ο co X

Ε X 1— > \ο 1 ω

Ε X Η φ 2

Ε X Η φ

i сх X ο ό. X ο 1 Ε χ X φ -θ- 1 Ο 1 X Εί 1 CO CM

2,3-ди-ОМе-фенил-СН?-СН2-

1 с\ X ο 1 с\ X Ο 1 Ε X X Φ -θ' t φ ζ> 1 S CX 00

1 (X X ο 1 ο. X ο 1 Ε X X φ -θ· ι 4—* Ш X ΕΙ CO

ι c\ X ο 1 C\ X ο 1 Ε X X φ -θδ 1 X ε£ 1 CD CM

ι C\ X ο 1 <χ Τ Ο Ε X I φ е φ Ο 1 X ΕΙ I CD CM

2,6-ди-Ме-фенил-СНр-СН?-

-Ω ос >4· ос

Е X I Ф Ό- 1 IX 1

Е X X Ф -е-

е X X ф -Θ-

Е X I ф -Θ-

Е X I Ф -Θ-

Ε X X φ -θ-

Ε X I Φ -θ-

Ε X Ο φ X ο ε X X ΣΤ

Ε X X Φ -θ-

ε; X X Φ -е ιΐ. 1 CM

ε; X X φ -θ· I Ο 1 co

c; X X Φ -θ-

Ε X X φ -θ-

Ε X X Φ -θ'

Ε X X Φ -θ- CO LL Ο 1 CO

Ε X X Φ θ-

Е X X Φ е

Ε X X Φ -θ-

Ε X χ Φ γ δ 1

Е X X Φ -θ-

Е X X Φ -θ'

Е X X Φ -θ-

Ε X X Φ θ'

о:

х о о о

I о о Q

X О о о

I О О и

X о о о

1 CM Ο ω X =: X Ο φ Ο Ό-

X ο ο ο

X ο ο Ο

X ο ο ο

CO X Ο ο ο ο

ι£ X ο. Ο Ο Ο Ο

X Ο ο ο

CC X Ο Ο ο ο

ΙΓ X c\ Ο Ο Ο Ο

см Ο ω χ ζ ^sί- ^χΟ φ Ο -θ-

CM Ο ω χ Ο φ Ο -θ-

χ Ο Ο Ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

X ο ο ο

No

co 1

тг т— Т“ 1

ю

<о

г- Т“

οο τ“· I

Ο) I

ο CM I

CM

CM см I

00 CM

4J CM 1

Ю CM I

<ο CM

ГCM ’Γ““ 1

οο CM I

σ> CM I

ο 00 I

CO I

CM οο

00 00 I

С0

ιη С0 I

00/149/02-ПБ

Ν

о

1

о

ω

o

ω

o

l

o

O

X

LL

ll

LL

X) £Г

ф о

ф 2

Ф s

Ф

Ф Z> о

Ф

Ф S

φ Ξ

Φ S o

Φ

φ

Φ s o

Φ

Φ O

CC LL O

Φ 2> o

Ц—· Ш

Φ o

Φ 2

δ

Φ o

Ν СС

ф о

ф

е; X н Ф

Ф

ф о

Ф Z о

ф о

е; X ьΦ

Φ o

e; X I— Φ

φ O

Φ o

Φ 5

Φ

cr LL O

-♦-J Ш

4—» LLl

Φ o

Φ 5 o

Φ o

e; X H Φ

Φ o

Х> СЕ

1 с\ Т О 1 с\ т о 1 е; X I Ф Ό- < δ 1 X Cf 1 Ю СМ

с; X ьф о Q. О > е; -θ’ X Q. Н

с; X с о Ol с £2

1 с\ I о т о 1 о т 1 С\ ΞΕ О ό т

1 С\ т о 1 I о ό т с\ т о 1 о т

НО-СНр-(НО-СН)-СН_?-

1 С\ Т О с\ I о i о. I о ό I

1 C\ ZE o <k T o c\ ZE O t o T

1 C\ I o t c\ ZE o C\ I o i o I

HO-CH_?-CH_?-CH_?-

t=: X X Φ

1 C\ T o 1 c\ I

t= X X Φ -Θ-

c= X I Φ -Θ-

t= X X φ Ό-

c= X X Φ -θ’

e: X Εζ o co ¢0 X μι CM

e; X X Φ -e

e; X X Φ -Θ-

e; X X Φ -Θ- 00 t 'd-

r= X e; O co СВ X I— 1 Kt

c; X H Φ

e; X 1— Φ s

e; X X Φ -Θ-

TJ 1 δ 1 CO

o t o T

iO СЕ СЕ

с; X X ф -е-

X X ф -Θ-

d X I ф -е-

с; X I Ф -е-

е; X I ф -е-

|=: X X ф Ϋ о

с; X X ф -Θ-

e; X X Φ -Θ-

ες X X Φ -Θ-

e; X X Φ -Θ-

X I Φ -Θ-

e; X X Φ -Θ-

=; X I Φ -Θ-

e; X X Φ -Θ-

c; X X Φ θ’

X X Φ -Θ- 1 LL 1 CM

e; X X Φ -e- 1 δ I CO

e; X X Φ -Θ-

X X Φ -Θ-

C= X I Φ

e; X X Φ

u LL 1 Tt

1 LL 1

СЕ

т о о о

1Г т с\ О О О О

I о о о

т о о о

I о о о

т о о о

I О О О

I o o o

ZE o o o

I O o o

ZE o o o

I O O O

I O o o

ZE O O O

ZE O o o

T O O O

ZE O o o

CC I O o o o

iC I c\ O O o o

cc ZE o o o o

If I c\ O O o o

ΞΕ O o o

T o o o

1 CM o ω I =: Z Ο φ Ο -Θ-

No

<о CO 1

ΓΓΟ f

co co Г“

са co 1

о 1

Т“ гф Ύ-—

СМ t

co Ύ“ 1

’T T 1

LO -^r T^- 1

CD 1

Γ—

co ^r J

o> ^r 1

o Ю

V“ Ю 1

CM LO

co Ю T“ 1

Ю ’Τ- Ι

Ю Ю <

co uo 1

ΓΙΟ 1

oo Ю 1

ca Ю

o co

00/149/02-ПБ

• ·

Ν

О

о

ο

,

Ο

ο

ω

ο

Ο

I

ο

Ο

1

Ο

ο

X

LL

η (X

СС LL О

О

СС LL о о

Φ

Φ Ξ> Ο

Φ Ζ>

φ ο

I

σ: LL Ο

Φ Ζ> Ο

Φ Ο

<Τ LL Ο

Φ S

CC LL Ο

Φ Ζ>

Φ

Φ Ζ>

Φ

Φ Ξ> Ο

εξ X 1— φ

Φ L> Ο

Φ Ζ> ο

Φ Ξ>

Ν CL

Ф О

Ф Z> о

ф z>

φ

Φ Ξ>

φ ζ> ο

-θ- _χΟ- χ Ο εξ 5 Ο

σ: LL ο

φ ο

φ Ξ

ε; X I— Φ

Φ s ο

Φ Ξ> Ο

Φ

ε; X Η Φ

εξ X I— φ

φ ο

Εξ X 1— φ

φ 5 Ο

φ ζ> ο

Φ Ζ> Ο

Χ> СЕ

4-имидазолил

=; X X ф Ό-

εξ X X φ •θ· ο X X г φ ε; X Η Φ 5 X ct I CXI

Εξ X C ο ο. C

εξ X 1— X Φ C c

εξ X 1— φ 2

ε; X 1φ 5

Ιξ X X φ -θ-

ε; X I— Φ 2

εξ X Η Φ 2

ε; X Η Φ 2

е; X 1φ 5

ε; X C ο ο. C

ε; X Η Φ 2

ε; X I— φ 2

ε; X 1— φ 2

εξ X Η Φ 2

εξ X 1— φ 2

Εξ X C Ο α C

Εξ X C ο ο. C

ε; X 1— φ 2

ε; X Η Φ 2

ю ос >d· ОС

с; X I Ф -Θ-

εξ X I Ф -Θ- 1 CO U_ О » хГ

Εξ X X ф -©

Εξ X X φ -θ-

εξ X X Φ -θ-

ε; X X Φ -θ-

ε; X υ Sd φ X ο Εξ X X 3f

ε; X X φ -θ-

c; X X Φ -θ-

εξ X X φ -θ- LL 1 co

ε; X I φ -θ- 1 φ Ξ> ο 1 co

Εξ X X φ -θ-

с; X X Ф -θ- LL 1 co

ε; X X Φ -θ-

Εξ X X Φ &

ε; X X Φ -θ-

εξ X I φ -θ-

ε; X X Φ -θ-

εξ X X Φ -θ·

Εξ X X φ -θ-

Εξ X I φ -е-

Εξ X X φ -θ- 1 φ 1 co

εξ X X φ -θ- 1 LL 1

ос

if I с\ О О О О

СМ О ω 1 ² I О ф Ο -Θ-

СГ I О о о о

If I C\ Ο Ο Ο Ο

ΞΕ Ο ο ο

Τ Ο ο ο

τ Ο Ο Ο

Τ ο ο ο

I Ο ο ο

I ο ο ο

τ ο ο ο

ΞΕ Ο Ο Ο

ΞΕ Ο Ο ο

CM ο ω τ X Ο φ Ο -θ-

CC X Ο Λ ο ω χ ζ ο ο

(0 Ζ Ο ο ο

CC I Ο ο. Ο СЛ X ζ ο ο

εξ Ο ГО to α I— φ Η

I Ο Ο ο

I ο ο ο

ΞΕ Ο ο ο

ΞΕ Ο Ο ο

No

<0 1

см co Т“ 1

co co

Μ <Ρ ’Г“ 1

Ю <0 I

co co 1

Γ— <0 1

00 co 1

σ> co 1

ο Г- 1

Γ- I

CM r- t

co Г- I

^Γ Γ- >

to r- I

CD I

Γ- I

co r- I

σ> Τ- Ι

ο 00 τι

00 I

CM 00 1

co 00 I

· · · · ·

00/149/02-ПБ

сС,

Таблица II

N

о

О

о

О

о

X

LL.

LL

и.

LL

и_

LL

Ф

ф

Ф

ф

Ф

ф

Ф

ГО

2

S

Σ

2>

ос

о

ф

Ф

ф

м

2>

z>

2>

ОС

о

с;

1

S

1

с\

I

с\

X

Ф

X

о

-Θ-

о 1

1

с;

εζ

S

с\

S

с:

с

X

с

S

о

О 1

о

с

а

о

с

с;

с\

t=

<=;

с;

<=;

с;

Q.

о

S

о

S

С

00

с;

ос

с;

н

1-

ь-

н

1-

О

S

I

S

X

X»

ф

Φ

ф

Ф

CO

1

Ф

1-

Q

S

ос

2

S

Q.

\о

ф

гг

Ф

ф

Ф

ф

у:

00

Q.

1

Q.

а

са

см

са

ф

X

СС “Г

(0

Ф

X

1-

О

-_L

1-

н

1-

о

О

рос

о. I

1 см X

II х

о I

рос

о о а

о о Q.

II X

II

<

С

о

О

о

ω

Z

с

о

I

х

X

I

х

X

х

X

о

О

о

Г“

о

сг

о

V“

см

сО

о

т—

см

co

’Т

ю

CD

00

σ>

Т“

7—

т-

Т“

Z

00/149/02-ПБ

Пример 5

По теста описан по-горе за определяне на свързването са измерени следните показатели за свързване на рецепторите за посочените по-долу съединения съгласно изобретението.

Резултатите са представени в Таблица 3.

Таблица 3

Показатели за свързване на рецепторите (Kj-стойности)

Съединение	ЕТд [пМ]	ЕТ_В [пМ]

I-2	7.4	1200
1-121	61	> 10000
1-168	4000	> 7000

00/149/02-ПБ

Claims

1. Производни на карбоксилни киселини с формула I в която заместителите имат следните значения:

R¹ означава тетразол или групата

О

С--R в която R означава:

а) остатък OR⁷, в който R⁷ е:

водород, катион на алкален метал или катион на алкалоземен метал, физиологично приемлив органичен амониев йон или амониев йон;

Сз-Сз-циклоалкил, С-|-Сз-алкил, СН2-фенил, който може да бъде заместен с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-С4-алкил, С-|-С^халогеналкил, хидрокси, С-|-С4-алкокси, меркапто, -С4-алкилтио, амино, NH(Cj-C4алкил), N(Cj-С4-алкил)2;

Сз-Сз-алкенилна или Сз-Сз-алкинилна група, които от своя страна могат да бъдат заместени с един до пет халогенни атоми,

R⁷ освен това може да означава фенилов остатък, който може да бъде заместен с един до пет халогенни атоми и/или с един до три от следните заместители: нитро, циано, С-|-С4-алкил, С1-С4халогеналкил, хидрокси, С-|-С4-алкокси, меркапто, С-1-С4 алкилтио, амино

00/1 49/02-ПБ ·· · • ·· • · · · ·· • ······· · • · · ·· • · · · ·

NH(Ci -С4-алкил), N(С-j -Сд-алкил^;

b) свързан чрез азотен атом 5-членен хетероароматен пръстен, като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, който може да бъде заместен с един до два халогенни атома, или с една до две С-|-Сд-алкилни групи или с една до две С-|-Сд-алкокси групи;

c) групата <4

--О — (СН₂)_Р— S R⁸ в която к е числото 0, 1 и 2, р е числото 1, 2, 3 и 4 и

R8 означава

С-|-Сд-алкил, Сз-Сд-циклоалкил, Сз-Сд-алкенил, Сз-Сд-алкинил или фенил, който може да бъде заместен с един или повече, напр. с един до три от следните заместители:

халоген, нитро, циано, С^-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, хидрокси, С-|-Сд-алкокси, С-|-Сд-алкилтио, меркапто, амино, NH(Cj-Сд-алкил), N(C-|- Сд-алкил)2,

d) остатъкът

О

II ,

--N s --R^{9 н} II

О в който R⁹ означава

С-^-Сд-алкил, Сз-Сд-алкенил, Сз-Сд-алкинил, Сз-Сд-циклоалкил, при което тези остатъци могат да бъдат заместени с един С-|-Сд-алкокси, С·,-Сд-алкилтио и/или фенилов остатък, както е посочено в с);

фенил, в даден случай заместен с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-Сд-алкил, С^-Сд-халоген00/149/02-ПБ алкил, хидрокси, С-|-Сд-алкокси, С-|-Сд-алкилтио, меркапто, амино, NH(C-|-Сд-алкил), N(Cf-Сд-алкил^;

X е халоген, С-|-Сд-халогеналкил, хидрокси;

R³ е водород, хидрокси, амино, NH(C-|-Сд-алкил), N(C-j-Сд~ алкил)2> халоген, С-|-Сд-алкил, С2-Сд-алкенил, С2-Сд-алкинил, С-|-Сд-хидроксиалкил, С^-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, С-j-Сд-халогеналкокси, -NH-O-C-]-Сд-алкил, Cf-Сд-алкилтио;

фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, С-|-Сд-алкил, Ci-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, Сч-Сд-халогеналкокси, фенокси, меркапто, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, C-j-Сд-алкилтио, амино, NH(Ci-Сд-алкил), N(C-|-Сд-алкил)2 или фенил или нафтил, които са свързани помежду си в ортоположение чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, с кислород или сяра или чрез групата SO2-, NH- или N-алкил; или пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома и/или един серен или кислороден атом, който има като заместители един до четири халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил,

С-|-Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси, С-|-Сд-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от своя страна могат да имат като заместители един до пет

00/149/02-ПБ халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: С1-С4алкил, С-|-С4-халогеналкил, C-j-04-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси и/или С-|-С4-алкилтио, или Сз-Суциклоалкил;

R6 е водород,

С-|-Cg-алкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Се-алкинил или Сз-Сд-циклоалкил, при което тези остатъци могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: хидрокси, меркапто, карбокси, халоген, нитро циано, C-j-С4-алкокси, Сз-Се-алкенилСч - С4-алкилтио, С-| - С4-халогеналкокС-| - С4-ал кокс и карбонил, С 3-С3-алкил окси, Сз-Сб-алкинилокси си, С-|-С4-алкилкарбонил карбонилалкил, амино, NH(C-|-С4-алкил), N(C-|-С4-алкил)2, фенил, който от своя страна може да бъде заместен еднократно или многократно, напр. фенил или фенокси, заместен с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-]-С4-алкил, С-|С4-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, Cf-С4-халогеналкокси, С1-С4алкилтио;

фенил или нафтил, които съответно могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, амино, С-|-С4-алкил, С-|-С4-халогеналкил, С-|С4-алкокси, С-]-С4-халогеналкокси, фенокси, С-|-С4-алкилтио, NH(C-|-С4-алкил), N(C-|-С4-алкил)2, или диоксометилен или диоксоетилен;

пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома и/или един серен или кислороден атом, който има като заместители един до четири халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-С4-алкил, С-|-С4-халогеналкил,

С-|-С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси, С-|-С4-алкилтио, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което фениловите остатъци от

00/149/02-ПБ

999

9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9999 999

9 9 9 99

99 ··· •9 9 999 своя страна могат да имат като заместители един до пет халогенни атома и/или един до три от следните остатъци: С1-С4алкил, С-|-С4-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, С-]-С4-халогеналкокси и/или С-|-С4-алкилтио, при условие, че R® може да означава водород само тогава, когато Z не означава проста връзка;

Z е сяра, кислород или проста връзка.

както и техните физиологично приемливи соли и енантиомерночисти, както и диастереомерночисти форми.

2. Използване на производни на карбоксилни киселини с формула I съгласно претенция 1 за лечение на заболявания.

3. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1 като ендотелин-рецепторни антагонисти.

4. Използване на производни на карбоксилни киселини с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, свързани с повишаване на нивото на ендотелина.

5. Използване на производни на карбоксилни киселини с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, при които ендотелинът допринася за възникване и/или прогресиране на заболяването.

6. Използване на производни на карбоксилни киселини с формула I съгласно претенция 1 за лечение на хронична сърдечна недостатъчност, рестеноза, високо кръвно налягане, пулмонално високо налягане, акутен/хроничен отказ на бъбреците, церебрална исхимия, астма, доброкачествена хиперплазия на простатата и рак на простатата.

00/149/02-ПБ ·· · • · ····

7. Комбинации от производни на карбоксилни киселини с формула I съгласно претенция 1 с едно или повече активни вещества, избрани от инхибитори на ренин-ангиотензин- системата, като ренин-инхибитори, ангиотензин-П-антагонисти, инхибитори на ангиотензин-превръщащи ензими (АСЕ), смесени инхибитори на ACE/неутрална ендопептидаза (NEP), β-блокери, диуретици, калциеви антагонисти и VEGF-блокиращи вещества.

8. Лекарствен препарат за перорално, парентерално и интрапарентерално приложение, характеризиращ се с това, че съдържа във форма за еднократно дозиране най-малко едно съединение с формула I съгласно претенция 1, заедно с обичайните за лекарствените средства добавки.