TW579376B

TW579376B - Novel carboxylic acid derivatives having a 5-substituted pyrimidine ring, their preparation and use

Info

Publication number: TW579376B
Application number: TW088102031A
Authority: TW
Inventors: Wilhelm Amberg; Rolf Jansen; Andreas Kling; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2004-03-11
Also published as: KR20010086247A; DE19806438A1; HUP0100957A2; BG104577A; JP2002503726A; PL342311A1; EP1066268A1; NO20004075L; AR014960A1; CA2321182A1; CN1291190A; AU3027199A; NO20004075D0; BR9907911A; TR200002376T2; HUP0100957A3; SK11512000A3; ZA991214B; IL137038A0; WO1999042453A1

Description

579376

本發明係關於具5-經取代嘧啶環之新穎的羧酸衍生物其製備及用途。 =皮素疋一種肽類，其係由2 1個胺基酸所組成，其係在血：内皮合成及釋出。内皮素有三種同功異構形式， ET-1、ET —2及ET-3。在下文中，”内皮素"或” ΕΓ，代表一種或所有内皮素之同功異構形式。内皮素是一種強效的血管收鈿劑，對血官緊張度具有強效作用。據悉血管收縮係由於内皮素與其受體結合所造成的結果（見Nature，332， 411—415，1 988 ; FEBS Letters，趣，440-444，~^88 及 Biochem. Biophys. Res. Commun., 15i， 868-875， 1 988 ” — ’ 内皮素釋出提高或異常會引起週邊、腎臟及大腦血管持續收縮，因而導致疾病。據文獻報導，内皮素和許多病症有關；包括：高血壓、急性心肌梗塞、肺部高血壓、雷諾氏（Raynaud’ s)疾病、大腦血管痙攣、中風、良性前列腺細胞增大、動脈硬化、氣喘及前列腺癌症（J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med.

Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 122, 205 (1989), N.Engl, J. Med 318,1732 (1993), Nephron 373 (1994),.

Stroke 25, 904 (1994), Nature 165, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995) ； Cancer

Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995))。

第5頁 579376 五、發明說明（2) 據文獻記載’目刖至少有兩種内皮素受體次型（E L及E tb 受體）（Nature 11^，73 0 ( 1 9 9 0 )， Nature 348, 732 (1 9 9 0 ))。因此，能抑制内皮素與其中一種或此二種受體結合的物質應具有拮抗内皮素的生理效應，且應為有價值的藥物。有關魏酸衍生物及其作為内皮素拮抗劑的用途係描述於 WO 95/26716， WO 96/11914， WO 97/9294， WO 97/12878, WO 97/38980，WO 97/38981。此類化合物在其雜環之位置 - 5上帶有氮原子或基團

相反的依據本發明之化合物於此位置上帶有基團 \

/C —X 其中X為鹵素、羥基或!^-。4-鹵烷基。與已知的内皮素拮抗劑相較之下，依據本發明化合物在體内較易於代謝。本發明係關於以下式I之羧酸衍生物、

I 其中R1為四唾或〇 = c-R基3 I •z—c-

ο

II

C — R 其中R為

579376 五、發明說明（3) a) OR7自由基，而R7為：氫、驗金屬陽離子、驗土金屬陽離子、生理相容的有機錢離子，例如：第三級q - C4 -烧基錢或兹離子； c3-c8-環烷基、Ci-C8-烷基、CH2-苯基，其可經一個或多個下列之自由基取代：iii素、石肖基、氰基烧基、 C^-C4- iii烧基、經基、（^-C4 -烧氧基、氫硫基、C^-C4 -烧硫基、胺基^

NiKCi-C4-烷基）、N(CrC4-烷基）2 ; C3-C6-稀基或C3-C6-炔基，此類基團可帶有一至五個鹵素原子； R7可進一步的為苯基，其上可帶有一至五個鹵素原子及 /或一至三個下列之自由基：硝基、氰基、烷基、 q -C4-齒烧基、經基、q -C4-烧氧基、氫硫基、C! -C4-•烧硫基、胺基， NIKCi-Cr 烷基）KCrCr 烷基）2 ; b) 五員雜芳族基團，例如：吡咯基、吡唑基、咪唑基及三嗤基，其係經氮原子聯結並帶有一至二個產素原子、或一至二個烧基或一至二個匕-C4 -烧氧基。 c) 如下式基團 (卜 —〇— (CH2)p —S — R8 其中k可為0、1或2，p可為1、2、 3或‘，^為匕-匕-烷基、C3-C8-環烧基、C3-C6-稀基、C3-C6-快基或苯基，其上

第7頁 579376 五、發明說明（4) 可經一個或多個（例如：一至三個）以下之自由基取代··鹵素、石肖基、鼠基、〇丨-(]4-烧基、Ci-C4_i烧基、經基、 Q - C4 -烧氧基、q - C4 -烧硫基、氫硫基、胺基， NHCCfCr 烷基）KCrC4-烷基）2。 d)如下式自由基〇

II —N-S — R9 〜Η ϋ 其中R9為： C^-C^ -烧基、C3-C6 -稀基、C3-C6 -炔基、C3-C8 -環烧基，此類自由基上可帶有q-Cr烷氧基、q-Cr烷硫基及/或C)項中之苯基；苯基可經以下一至三個自由基取代：鹵素、硝基、氰基、Ci-C4-烧基、CrC4-鹵烧基、經基、Ci-Cr烧氧基、 C「Cr烷硫基，氫硫基、胺基、NIKCrC4-烷基）、N(C「C4-烧基）2。其他取代基之定義如下： R2 為氫、羥基、NH2、NiKCrCr 烷基）、C4-烷基）2、鹵素、C〗-C4-烧基、C2-C4-稀基、C2-C4-炔基、C厂C4-經烧基、（^-(^4-鹵烧基、Ci-C4-烧氧基、Ci-C4-鹵烧氧基或C!-C4-烷硫基、嗎啉； X為ill素、Ci - C4-鹵烧基、經基； R3 為氫、羥基、NH2、NiUCfCr 烷基）、烷基）2、鹵素、Ci-C4-烧基、C2-C4-稀基、C2-C4-快基、（^-C4-經烧

第8頁 579376 五、發明說明（5) 基、C!-C4-鹵烧基、烧氧基、0丨-C4- 1¾烧氧基、 -NH-0-C^-C^ -烧基、C^-C^ -烧硫基； R4及R5 (可相同或不同）為：苯基或萘基，其可經以下一種或多種自由基取代··鹵素、石肖基、氰基、翔:基、C!-04-烧基、C!-C4-鹵烧基、 (VC4-烷氧基、-南烷氧基、苯氧基、氫硫基、烷羰基、烷氧羰基、Ci-q-烷硫基、胺基、NEKCi-C4-烷基）、 NarQ-烷基）2 ;或苯基或蔡基，其彼此係經由直接鍵結、亞曱基、伸乙基、或伸乙烯基、氧或硫原子或S02-、NH-或N-烷基進行 φ 鄰位連接；或含有一至三個氮原子及/或一個硫或氧原子的五員或六員雜芳族基團，其上帶有一至四個鹵素原子及/或一至二個下列之自由基：C4 -烧基、C^-C4- ή烧基、C〗-C4 -烧氧基、Ci-C^iii烧氧基-烧硫基、苯基、苯氧基或苯戴基，其中苯基部分可帶有一至五個素原子及/或一至三個下列之自由基：Ci-Cj -烧基、鹵烧基、C!-C4 -烧氧基、C! - C4 -鹵烧氧基及/或q - C4 -烧硫基；或C3-C7-環院基； R6 為氫、C^-Cg -烧基、C3-C6 -稀基、C3-C6-快基或C3-C8 -環烷基，此類自由基可各自經下列各基團單一取代或多重取代：羥基、氫硫基、羧基、ii素、硝基、氰基、Ci-q-烷氧基、C3-C6-稀氧基、C3-C6-快氧基、q -C4-炫硫基、q -C4-鹵烧氧基、C^-C^ -烧獄基、C!-C4 -烧氧戴基、C3-C8_烧幾基

第9頁 579376 五、發明說明（6) 烷基、胺基、NlKCrCV烷基）、Ν((^-(：4-烷基）2、苯氧基或苯基，而上述的芳族烴基可經單一取代或經多重取代，例如：苯基或笨氧基可經鹵素、硝基、氰基、烷基、 G - C4 -鹵烧基、q - C4 -烧氧基、Ci - C4 -鹵烧氧基、氫硫基、羧基、羥基、胺基、R12、Ci-C4-烷氧羰基、NHd-C4-烷基）'Ν^-C4 -烷基）2、二酮基亞甲基、二氧基伸乙基或烧硫基單一取代或三重取代；苯基或萘基，各自可經以下一個或多個自由基取代：鹵素、石肖基、氰基、經基、胺基、烧基、Q-Cr鹵烧基、CfCr烷氧基、（：厂(：4-齒烷氧基、苯氧基、c4-烷硫鲁基、NEKCi-Cr烧基）Kq-C4-烧基）2或二氧基亞甲基或二氧基伸乙基；含一至三個氮原子及/或一個硫或氧原子之五員或六員雜芳族基團，其上帶有一至四個^素原子及/或一至二個 =列之自由基：q-Cr烷基、鹵烷基、（^-(：4-烷氧二:CyC4—®烧氧基、c! —C4-烧硫基、苯基、苯氧基或苯罗炭個下^中苯基部分可帶有一至五個素原子及/或一至三基、C〜^自由基：Cl一C4—烷基、Cl_(：4一鹵烷基、ci一c4一烷氧其4 4〜鹵烷氧基及/或^-^-烷硫基； & 制條件為若Z不為單鍵則R6只能為氫·， , 有〜個fC4—烷基、Cl —Cr烷硫基、CrC4-烷氧基，其係帶基）、N(c歹之自由基：經基、魏基、胺基、nh(c「c4-烷 z為访rCr烷基）2、醯胺基或C0N(CrC4-烷基）2 ; 〜、氧或單鍵。

第10頁 579376 五、發明說明（7) 以下定義適用於全文·· 驗金屬為，例如：裡、納、钟；驗土金屬為，例如：約、鎮、鋇；有機銨離子為質子化的胺類為，例如：乙醇胺、二乙醇胺，乙二胺、二乙基胺或六氫吡畊； C3 - C7 -環烧基為，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； q - C4 -鹵烧基可為直鍵的或分支的基團，例如··氟甲基、二氟i甲基、二氟i甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯曱基、1-氟乙基、2 -氟乙基、2, 2 -二氟乙基、2, 2, 2 -三4 氟-乙基、2-氯-2，2 -二氟乙基、2,2 -二氯-2-敦乙基、 2，2，2 -三氯乙基或五氣乙基；鹵烷氧基可為直鏈的或分支的基團，例如··二氟曱氧基、三氟曱氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2, 2-二氟乙氧基、1，1，2, 2 -四氟乙氧基、2, 2, 2 -三氟乙氧基、 2 -氯-1,1，2 -三氟乙氧基、2-敗乙氧基或五氟乙氧基；烧基可為直鍵的或分支的基團，例如：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-曱基-1-丙基、 1_ 丁基或2 - 丁基； C2 - C4 -稀基可為直鍵的或分支的基團，例如：乙稀基、， 1-丙稀-3 -基、1-丙稀-2 -基、1-丙稀-1-基、2-曱基-1-丙稀基、I - 丁稀基或2 - 丁稀基； c2-c4-炔基可為直鏈的或分支的基團，例如：乙炔、1-丙快-1-基、1-丙快-3-基、1- 丁快-4 -基或2 - 丁快-4-基；

第11頁 579376 五、發明說明（8) (^-(：4-烷氧基可為直鏈的或分支的基團，例如：曱氧基、乙氧基、丙氧基、I -曱基乙氧基、丁氧基、1-曱基-丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基； C3-C6-烯氧基可為直鏈的或分支的基團，例如：烯丙氧基、2 - 丁稀-1-基氧基或3 - 丁稀-2-基氧基； C3-C6-炔氧基可為直鏈的或分支的基團，例如：2-丙炔 - 1-基氧基、2 - 丁炔-1-基氧基或3- 丁炔-2 -基氧基； -烷硫基可為直鏈的或分支的基團，例如：曱硫基、乙基硫、丙基硫、1 -甲基乙基硫、丁基硫、1 -甲基丙基硫、2-曱基丙基硫或1,1-二曱基乙基硫；烧基Μ基可為直鍵的或分支的基團，例如：乙酉藍基、乙基幾基或2-丙基魏基；

Ci-q-烷氧羰基可為直鏈的或分支的基團，例如：甲氧幾基、乙氧幾基、η-丙氧基獄基、i -丙氧基幾基或η- 丁氧甘¥山貧 ·

CfG -烧魏基烧基可為直鍵的或分支的基團’例如：2 -酉同基丙_1_基、3 - S同基丁-1-基或3-嗣基丁-2 -基；

Ci-Cg -烧基可為直鍵的或分支的基團，例如：烧基、戊基、己基、庚基或辛基；鹵素為，例如··氟、氣、溴、破。，本發明亦關於此類能釋出式I化合物之化合物（前驅藥物）。此類前驅藥物以可於身體的某些部分（例如：胃、小腸、血液循環或肝臟）釋出者較佳。

第12頁 579376 五、發明說明（9) 此類化合物及製備彼之中間物，例如：丨丨及^，具有一】2 t個經取代之不對稱碳原子。此化合物可為純鏡像異人或純非鏡像異構物或其混合物。以使用鏡像異構純化口物作為活性化合物較佳。 •本發明更關於使用上述羧酸衍生物來製備藥物，尤其是製備内皮素受體之抑制劑。 ^ ζ為硫或氧之式IV化合物（iVa)可依描述於96/11914 之方法製備。

II

R6 —Z—Η III

IVa

Η e—oh I ,

式II \化合物是已知或可合成的（例如：將相應之羧酸或其酯類還原，或用其他一般已知的方法）化合物。式I Va化合物可用以酸催化的醚基移換作用（如描述於 DE 1 9 6 3 6 0 4 6 · 3 )而得到純鏡像異構的型式。此外，用適當純鏡像異構鹼類對式I Va的外消旋或非鏡像異構化合物進行典型的外消旋酸鹽分離則可得到式IVa 之純鏡像異構化合物。適當的鹼類為，例如：4 _氯苯基乙基胺以及W0 96/ 1 1 9 1 4中提到的鹼。 & Z為早鍵之式I V化合物（I V b )可依描述於WQ 之方法製備成外消旋以及純鏡像異構的型式。

579376 五、發明說明（10) C:

C一OH R3

V IVb 在製備帶有如上述式I所定義之取代基的依據本發明化合物時，（例如：）可將式I V之羧酸衍生物（取代基如上述定義）與式V化合物反應而製成。

在式V中，R1Q為i素或Ru-S〇2一，RU可為C1 —c4—烷基、 Ci-q- _烷基或苯基。反應以在含有適當之驗（即能使中間物I V去質子之鹼）的惰性溶劑戒豨釋劑中、反應溫度介於室溫至溶劑的沸點之間進行較佳。此外，當中間物I V(W為C 00 H)經兩當量的適合之驗予以去質子化並與式V化合物反應後，可直接得到型I之化合物 (其R^COOH)。此反應亦可於惰性溶劑中及在介於室溫及溶劑沸點之間的溫度下進行。此溶劑或稀釋劑之實施例為脂族、脂環族及芳族碳氫化合物（其各自可經氣化），例如：己烧、環己烧、石油醚、

第14頁 579376 五、發明說明（Η) 輕石油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷及三氯乙烯，醚類，例如：異丙基醚、異丙基鱗、甲基第三丁基鍵、壞乳丙稀、一嗜烧以及四氫咲，喃’ 腈類，例如：乙腈以及丙腈、酸醯胺，例如：二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺及Ν -甲基吡咯烷酮、亞楓及楓，例如：

式V化合物為已知的化合物’某些可購自市面，或可用一般已知的方法製備。鹼金屬或鹼土金屬氫化物（例如：氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣）、碳酸鹽（例如鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉或碳酸_ 鉀）、驗金屬或驗土金屬氫氧化物（例如··氫氧化鈉或氳氧化卸）、有機金屬化合物（例如：丁基鐘）、或驗金屬驢胺 (例如：二異丙基醯胺鋰）可作為鹼。式I化合物亦可從其相應之羧酸（即R1為COOH之式I化合物）開始製備，並先將此化合物用一般的方法轉變成活化形式，例如：醯基_化物、酐或味嗤化物，然後再與適當的羥基化合物HOR7反應。此反應通常須要添加鹼（例如：三乙基胺、吡啶、咪唑或二吖二環十一烷）並在一般的溶劑中進行。此二步驟亦可簡化，例如：在脫水劑（例如氰胺）存在下將魏酸與經基化合物反應。此外’式I化合物亦可從其相應之羧酸鹽類（即R1為⑶⑽ 之式I化合物’而Μ為驗金屬陽離子或等價之驗土金屬陽離子）開始製備。此鹽類可與許多式R7_A之化合物反應，Α 一般的離核性脫離基，例如_素，例如：氯、溴、碘或芳

第15頁 579376 五、發明說明（12) 族烴基或烷磺醯基，例如：甲苯磺醯基及甲磺醯基，其可經鹵素、烧基或鹵烷基、或其他相當之脫離基取代。帶有易反應取代基A的式R7 一 a化合物為現成的或可輕易地以一般專業知識合成的化合物。此反應可在一般的溶劑中進行’反應中若添加驗（上述之驗均可適用）將更為有利。某些例子中必須使用一般已知的保護基技藝來製備依據本發明之化合物I。以r6 = 4 -羥基苯基中之羥基為例，若其在開始k被保護成苄基醚，則可在反應序列之適合階段中予以斷裂分解。 R1為四嗤的式1化合物可用描述於W0 96/ 1 1 9 1 4之方法《備。、屬r 、論及其生物活性，則以式I之羧酸衍生物（純鏡像異構物或純非鏡像異構物或其混合物）較佳，其中取代基的定義如下：疋氣罗工基、烧基）2、烧基、-鹵燒基、G-Cr烧氧基、Ci — C4一鹵烷氧基、Ci — Cr烷硫基、鹵素； X為i素、三氟甲基； /、^氧、經基、N(c「c4-烧基）2、Ur烧基、CrC4-鹵烷

4烧氧基、（^一〇4-鹵烧氧基、（^-(]4-烧硫基、W 素；

W及W為笨基或萘基個）下列之自由基取代基、Ci —c4〜烷基、Ci — Q 其可經一個或多個（例如一至三鹵素、氰基、經基、氫硫基、胺鹵烧基、烧氧基、0丨-C4-鹵燒

579376 五、發明說明（13) 氧基、Ci-C4-烷硫基、NIKCrC4-烷基）2 烷基）2、

Ci-C〗-烧幾基、C^-C4 -烧氧幾基；苯基或萘基，其彼此係經由直接鍵結、亞甲基、伸乙基或伸乙烯基、氧或硫原子或S02、NH或Nd-q-烷基），彼此作鄰位聯結；含一個或兩個氮原子及/或硫或氧原子的五員雜芳族，其上可帶有一至二個鹵素原子及/或一至二個下列之自由基：Ci-C4-烧基、烧氧基、苯基，其上可帶有一至三個鹵素原子及/或一至三個下列之自由基：Ci-Cr烷基、 C^-C〗-烧氧基或(^-04-烧硫基；或(]3-07_環烧基； R6為匕·^-烧基、C3-C6-稀基、C3-C6-快基或C3-C8-環烧基，此類自由基可經以下各基進行單一取代或多重取代：鹵素、經基、氰基、Ci-Cj-烧氧基、C3 - C6-稀氧基、C3-C6-炔氧基、（^ - C4 -烧硫基、C! - C4 -鹵烧氧基、C! - C4 -烧戴基、羥基羰基、Crq-烷氧羰基、NIKC^Cr烷基）2 KCi-C4-烷基）2、苯氧基或苯基，而上述的芳族烴基可經以下各基進行單一取代或多重取代（例如，經單一至三重取代）：鹵素、烧基、Ci-C*-鹵烧基、烧氧基、鹵烧氧基、R12、Ci-Cr烷氧羰基、二酮基亞甲基、二氧基伸乙基、q-Cr烷硫基、苯基或苯氧基；苯基或萘基可經以下一種或多種自由基取代··鹵素、石肖基、氰基、羥·基、胺基、Ci-C4-烧基、C!-C4-鹵烧基、 q - C4 -院氧基、C〗-C4 -鹵烧氧基、苯氧基、C! - C4 -烧硫基、

第17頁 579376 五、發明說明（14) NIKCrC4-烷基）2、n(Ci —c4—烷基）· 含一至三個氮原子丄芳族，其上可帶有硫;\氧氧原子的五員或六員雜之自由基：Cl-Cr烷義Γ 素原子及’或-至二個下列

Cl-C4__基、CrfJ1:4其，基、烧氧基、苯基部分可帶有—至4 :::、苯基、苯氧基或苯羰基，之自由基：Cl-Cr垸個鹵素原子及/或-個至三個下列 H鹵烧氧基及/二c ^炫氧基、 R12為Ci—C烷美 1 4兀爪基，自由基：錄基’其上可帶有一個下列之 Ζ為硫、氧或單^基或⑶N(Cl—C「炫基）2; 混ίΐΓ為式 =合異構物及純非鏡像異構物或其陳i C4U:戈基之定義如下：氧基、乙氧基、土氧基’特別是甲基、乙基、甲 γ . ^ - 一既曱氧基、三氟甲氧基； λ為氟、三氟甲基； :、1 Q燒基、Cl - C4 _烧氧基、q - C：4 -烷疏基，特別是土乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基'三氟甲氧基， \及R為笨基（相同或不同），其可經一個或多個（例如一. 至 < )下列之自由基取代··鹵素、經基、q-c4 -烧基、 1一^-，氧基、Ci-C4—烧硫基，或、R及1^為苯基，其彼此係經直接鍵結、亞甲基、伸乙基或伸乙稀基、氧或硫原子或so2、NH或ruq-Cr烷基）作^

第18頁五、發明說明i 位聯結；或為二列ϊΐ由Ϊ吩或D夫喃，而上述之雜芳族可、經單—至基；j之自由基取代：齒素、C「C4-烧基、Cl〜Cr燒氧 R4及R5為環己基；某Cs烧基、〇3<6-烯基或C3-C：8-環烷基，此類自 ί可广下各基行單-取代或多重取代：齒素、：其Λ Ϊ笨Ϊ 4_Λ氧基、稀氧基、H院琉基、笨氧芙代（仓Γ如，"芳族烴基可經以下基行單一取代或多重取代（例^如，早一至三重取代4-C4-院基、n貌氧其取二！!基亞I基、二氧基伸乙基、Cl-C4-燒硫基；基硝 A本ίί奈ίΐ經：下一種或多種自由基取代：南素、土土 :卞胺基、ci_c4-烧基、-鹵烧基、 h C4烷虱基、CrCr鹵烷氧基、苯氧基、c—c —烷 Cl-c4:炫基胺基或Cl々二烧基祕；CA A硫基、 :J f子及/或硫或氧氧原子的五員或六員雜芳族，复可贡有一至四個鹵素原子及/或一至二個下列之自由了 n烧基、m烧基、Ci-C4—烧氧基 c厂烷:· 苯基、笨氧基或笨羰基，苯基部分可帶有一至五個 :ΐ’ 5 一r個i ί個下列之自由I : C「Cr烷基、Cl々、：炫基、c4-烧氧基及/或q-Cr烷硫基； Y為硫、氧或單鍵。本發明化合物提供新穎的治療潛力以治療：高血壓、肺部高血壓、心肌梗塞、心絞痛、心律不整、急性/慢性賢

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五、發明說明（16) 臟衰竭、慢性心臟官能不足、腎臟官能不足、大腦血管痙攣、大腦局部缺血、蜘蛛膜下出血、偏頭痛、氣喘、動脈硬化、内毒素性休克、内毒素引發的器官衰竭、血管内凝血、血管造形術及繞道手術後之再狹窄症、良性前列腺細胞增殖、局部缺血或中毒引起的高血壓或賢臟衰竭、間葉腫瘤轉移及生長、對比藥劑引發的賢臟衰竭、胰臟炎、胃 -腸潰瘍及勃起官能障礙。

本發明亦係關於式I内皮素受體拮抗劑與腎激素血管緊縮素系統抑制劑之組合。腎激素血管緊縮素系統抑制劑是一種腎激素抑制劑、血管緊縮素—ί !拮抗劑及血管緊縮素轉換酵素（ACE)抑制劑。以式I内皮素受體拮抗劑與ace 制劑之組合為較佳。本發明亦關於式I内皮素受體拮抗劑與乙種腎上腺阻本發明亦關於式I内皮素受體拮抗劑與利尿劑之組人 #本發明亦係關於式ί内皮素受體拮抗劑與阻 g σ : 管内皮生長因子）作用之物質的组合。此吃如·、古拉μ 此頰物質為（例如·）直接對抗VEGF之抗體或專一性結合之蛋

能抑制VEGF釋放或專一性結合受體的低分子量物貝^”他亡述=可同時投用或依序於不同時間“。二者在早一樂學調配物中及不同調配物中使用。发 i J 可不同，例如：内皮素受體拮抗劑可以口了二=式亦劑可經非經腸方式投用。服，而VEGF抑制此類組合調配物尤其適於治療及預防高血壓以及其所弓丨

第20頁 579376 五、發明說明（17) 發的病症上，並亦可治療心臟官能不足。化合物之高度活性可用以下實驗加以說明：受體結合研究經選殖之人類ETA或ETB受體的表達CHO細胞可用於結合研究。製備細胞膜 ETA或ETB受體之表達CHO細胞係於DMEM NUT MIX F12培養液中生長（Gibco，No · 21331 - 020)，其内含10%胎牛血清 (原文PAA Laboratories GmbH，Linz，No· A15-022)、1 mM麩胺醯胺酸（Gibco No· 2 5 0 3 0-0 24 )、100 U/ 毫升青黴素及 100mg/ 毫升鏈黴素（Gibco，Sigma No. P-0781)。48 小時後，細胞用PBS清洗並與含有0.05%胰蛋白酶之PBS在 3 7 °C下反應5分鐘。混合物用培養液中和，在3 〇〇 X g下離心以收集細胞。製備細胞膜時，將細胞用緩衝溶液（50 mM trisHCl緩衝溶液，pH 7. 4)稀釋至濃度為1〇8細胞/毫升後，以設定在 40-70秒/固定輸出2〇下之Branson So nifier 250進行超音波破細胞。結合測定進行ETA及ETB受體結合之測定時，將細胞膜懸浮於反應· 缓衝溶液（50 mM tris-HC1，pH 7.4，内含5 mM MnC12、 4〇毫克/毫升之崔西桿菌素及〇· 2% BSA)每個待測混合物中含有50mg蛋白質，在25 °C、含有及不含待測物質之存在下與25 pM [125!] eTJETa 受體測定）或25 pM [出川 et3(ETb 受

579376 五、發明說明（18) 體測定）反應。非專一結合係用1 〇_7測定。3 〇分鐘後’用GF/B 玻璃纖維濾膜（Whatman，England)KSkatr〇n 細胞收集器（Skatron， Lier， Norway)中過遽，分離出自由的以及已結合的放射性配基，用冰冷内含〇. 2% BSA的 tris-HCl、pH 7· 4緩衝溶液清洗濾膜。濾膜上所收集的放射性活性用Packard 22 00 CA液體閃爍計數器定量。内皮素受體拮抗劑對血管之功能測試將兔子的一段主動脈（給予2 g之張力並在

Krebs-Henseleit 溶液中、37°C、ρΗ 7·3-7·4 下鬆弛1 小時後）先用Κ+引發收縮。清洗後，晝出内皮素劑量的最大效你應圖。將有潛力的内皮素拮抗劑投用至其他相同的血管製備物 1 5为鐘後’開始畫出内皮素的劑量效應圖。内皮素的效應疋计异Κ+引發的收縮％。有效的内皮素拮抗劑效應可將内皮素劑量效應圖向右偏移。 ΕΤ拮抗劑之活體測試：將重約250-30 0 g的雄性SD老鼠用異戊巴比妥麻醉，人工呼吸，切斷迷走神經並除去神經中髓。在頸動脈及頸靜脈進行插管。控制組動物’於靜脈内投用lmg/kg ET1會導致血壓明，顯❿ 上升並持縯相當長的一段時間。投用ET1前30分鐘，將測試動物以丨· v•注射待測化合物 (1毫升/kg)。比較測試動物及控制組動物血壓之變化，測定ET -拮抗劑的性質。

第22頁 579376 五、發明說明（19) ETA及ETB混合拮抗劑之口服測試·· 將重約2 5 0 - 3 5 0 g血壓正常的雄性老鼠（Sprague D a w 1 e y， J a n v i e r )以口服方式用待測物質進行前處理。 8 0分鐘後，用胺基甲酸酯麻醉動物，並在頸動脈（為了測量血壓）及頸靜脈（投藥大内皮素/内皮素1)進行插管。待其穩定後，經靜脈内投與大内皮素（20 mg/kg，體積約 0·5 毫升/kg)或 ΕΤ1(0·3 mg/kg，體積約〇·5 毫升/kg)。記錄血壓及心跳30分鐘。用曲線下之面積（AUC)計算顯著及持續的血壓變化。比較經物質治療動物的AUC及控制組動物之AUC以測定待測物質的拮抗劑效應。依據本發明之化合物可用一般方式口服或以非經腸（皮下的、靜脈内的、肌肉内的、腹腔内的）方式投用。亦可用吸入劑或喷灑液經鼻咽腔投用。其劑量需視年齡、病狀、病人體重及投藥模式而定。口服投藥的活性物質每曰劑量約為0 · 5 - 5 0毫克/ kg體重，非經腸投藥則約0· 1-10毫克/kg體重。新穎的化合物可用於常見的固體或液體醫藥投用形式，例如：未塗覆或經薄膜塗覆的藥片、膠囊、粉末、顆粒、栓劑、溶液、藥膏、乳膏或喷劑。彼可用常見的方式生產。於此目的下，活性物質可含常見的醫藥輔助劑，例.w 如：藥片結合劑、填充劑、防腐劑、藥片崩解劑、流體調控劑、塑化劑、溼化劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑及/或推進氣（參見H. S u c k e r e t a 1.: Pharmazeut i sche Technologie，Thieme-Verlag，

第23頁 579376

之投藥形式通常含五、發明說明（20)

Stuttgart, 1991)。依此方式所得到〇 · 1至9 0 %重量之活性物質。合成實施例實施例1 : 2-（4，6-二甲氧基-5-氟,11定-2〜基氧基）3 苯基丙酸甲酉旨將溶於DMF中之1.0 g(3.5毫莫耳）2—羥基_3〜甲氧基^ 3- 一本基丙酸曱酯逐滴加入〇·ΐ8 g NaH(4.2毫莫耳，於 55%白色礦物油）/1〇毫升DMF之懸浮液中。混合物在室溫攪拌30分鐘，並與830毫克（4·8毫莫耳）4, 6 -二甲氧美^下氟-2-甲磺蕴基嘧啶/1〇毫升DMF混合，在室溫下擾掉^小曰寸。將反應混合物倒至冰水中並用乙鱗萃取三次。乙鱗才用硫酸鎂乾燥後過濾，在減壓下移除溶劑。將標色殘餘= (1 · 7 g)用HPLC純化，得到1 · 3 g所要的產物，即可直接行下一步驟之反應。實施例2 : 2-（4, 6 -二曱氧基-5-氟嘧啶-2 -基氧基）-3-甲氧基一 3 苯基丙酸（A) ? 及 2 -（4-曱氧基-5-氟-6 -羥基嘧啶-2 -基氧基）-3-曱氧基一 3 3 -二苯基丙酸（B) 土，將1.3 8(2.9耄莫耳）2-（4，6-二甲氧基-5-氟嘴。定2-基氧基）-3-甲氧基-3,3 -二苯基丙酸甲酯溶於1〇毫升之二嗜燒中’並與5 · 9愛升1 Ν Κ Ο Η之溶液混合。混合物在回流下授

第24頁 579376 五、發明說明（21) ' 掉四小時。反應混合物中加入水，水相用乙醚萃取兩次。水相用i N HC1水溶液酸化’並用乙趟萃取，有機相用硫酸鎂乾燥並蒸餾去除溶劑。殘餘物溶於乙醚，並結晶出 100¾克之產物B。母液與η-己烷混合，得到4〇〇毫克之固體產物Α。 Α: NMR (CDC13，5 0 0 MHz): 7.2_7 45 (m，1〇H);

6.05 (s，1H) ; 3.95 (s，6H) ; 3·3 (s，3H) m. p. : 1 68- 1 70 °C B: 1 NMR (DMSO， 250ΜΗζ):7·1—74(m，1〇H); 6· 〇5(s，1H) ; 3. 9(s，3H) ; 3· 3 (s，3H)

m.p.: 115-117 °C 實施例3 : 2-(4-+嗎啉基—5—氟嘧啶—2_基氧基）—3一甲氧基—3,3_二苯基丙酸韦酯將3.32(9毫莫耳）2-羥基-3-曱氧基一3,3-二苯基）丙酸韦酯及4-嗎啉基—5-氟-2-氯嘧啶溶於dmf中，再逐滴加入 9 · 9 6 g K2 C 03 ( 7 2毫莫耳）/ 4 0毫升D M F之懸浮液中。混合物先在9〇°C下攪拌3小時，接著在13〇艺下攪拌3小時。:反應混合物倒至冰水中並用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酽用硫酸鎮乾燥並過濾，經減壓濃縮移除溶 1目物（5. 72 g)用HPLC純化，並可直接進行驟示色殘餘實施例4 : 丁卜步驟之反應。 2-(4 -嗎啉基—5-氟嘧啶-2_基氧基）- 3-甲氧基3 % 一 * 丙酸土，—二笨基

第25頁 579376 五、發明說明（22) 用3 0 0毫克鈀/活性碳（10%)將0· 9 g2-(4 -嗎啉基-5 -氟嘧 17定_2-基氧基）-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸来1旨/30毫升乙酸乙酯溶液在大氣壓、室溫下用氫氣氫化3小時。過濾及濃縮反應混合物，殘餘物（9 0 0毫克）用HPLC純化。 NMR (CDC13j 5 0 0 MHz) : 8.95 (d, 1H) ； 7.2-7.5 (m， 10H) ; 6·05 (s，lH) ; 3.8 (s， 8H) ; 3·3 (s， 3H)

m. p. : 1 74-1 75 °C 表I中所列之化合物可以相同的方式製備。

表I

第26頁 579376 五、發明說明（23) cn

I

~〇"I 8 (S3 ) 2ICHIS02ICH2—CH2— n-lal^_n—a^ OMe _則 NH-OMe ~~ ~~~ p lo loi oi

CO 8 8 1—10 T9 1—8 V6

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COOH

COOH COOH COONa 〇"§

〇~I 〇§

o' ο h=i CO CJ1

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x

Me OMe OMe OMe __ OMe

Me OMe OMe OMe OMe 〇 OMe則 OMe

0 Y o" ~o~ 〇" 第27頁 579376 五、發明說明（24) 1—40 ΠΓ

COOH COOH 4-0Me-辦；& 3IEtl^^> 1—39

COOH 4—SMe-^i 〇 V38

COOH Μ 4-^^^-^^ o 1—37 1, V36

COOH -€_ 1—35

COOH 3, 4|卜-0^-辦^-〇12丨〇12 〇 V34 I丨33 1—32 V31 1—30 1—29 1—28 T27 V26 1—25 T24 T23 I丨22 Μβ π^ ΓΡΓ Γ^~ πτ S, Γ^Γ

COOH

§H

COOH

^~~ §Η C8H COOH COOH COOH COOH R\ R-辦& NM MM 辦_ Μ o Η HOo—(CH2)2 H?CH「CH, (CH3)oH-CH2-CH2-CH2 丨 3,4-卜1^&4 _-τ-ν±_ β¥βιβ -«_ s^—β 铖 WT;& R。 n—a^> n—T A_ μμμμμμμμμ WHnMMMMMM 3, 4-h-0Me-^l_-CH「CH2 4 S' g s o s § g

Q g g S· s

第28頁 579376 五、發明說明（25)

CD I CD CJl CD oo CD ro g

ΟΊ CO

CJl CO on CJl CJl cn

CJl CO

cn IND CJl g

CD

CD CJl

CO

)—H CO 8 8 8 8 8

O 8 8 8

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O 8 8 8 8 8

O 8

O δ δ 2—Me—辦；^ R/ R- 2 丨 Me-Tla,丨貧 4-^a,--rt^ 3, 4lblM6l^^ICH2—CH2 2—Mel^, 4—F— 3—Bri^ 2-2-¾ 3, 4, 5-w-0Me-舛；& -a_ 3, 4ι^1^κ9ψ^-^^ 3, 4—νοΜϋ

2-HO—M 3丨§2-辦_ 4—Me-^;& -a;& 4IFI^^> 3丨Br-舛；& 2—2|辦^ 2丨Me丨辦；&

Me OMe 0 OMe OMe

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Me 0 01 OMe OMe 0 OMe

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Et CF3 OMe 0 OMe OMe 01 〇 OMe p 0 OMe

Me 〇 OMe OMe 〇 OMe OMe 〇 mt

Et 第29頁

Me

Me OMe OMe OMe OMe 〇

Me OMe 〇 OMe OMe 〇 mt

Me

ME

ME 〇 OMe OMe 〇 OMe OMe 0 OMe OMe

S OMe OMe 〇〇 579376 五、發明說明（26) I丨89 COOH COOH COOH OI8CH3 .1 c^^> OMe _ _ 則 OMe Me Oet Oet ,NH-0Me V88

COOH 3, 4lblcll^^ICH2ICH2— OMe OMe T87

COOH 3, 4lhlcT-^^ICH2ICH2 丨

Et

Me T86

COOH 2丨Μϋ OMe OMe I丨85

COOH OMe OMe 1—84

COOH 2丨F—舛^ OMe OMe 1—83

COOH 3丨CT辦；& OMe OMe T82 coop -¾¾ OMe OMe V81 T80 1—79 T78 1—77 1—75 T176 1—74 T72 -1—73 1—71 1—70 T69 Ββ

C8H

OOOH

COOH

COOH COOH

COOH

COOH COOH COOCH,

COOH

OOOH

COOIH 4丨F-辦鲥 343--¾ 4丨Me—舛一. 4-0Me丨舛& 4丨Me丨辦_ 4—cl丨辦* 4丨FI辦& 4—F—^^ R/ R- 3-0Me-_l»-CH2-CH2 & 3,4-ρ-0Μ6-^_-αΙ「αί2 nla^> 3, tbloMe-舛，-CH「CH2 f & 4-Me丨2丨孟—索 2—Me-5-lal_-lT\^;&

Et

Me OMe OMe

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Me OMe OMe

Et

Me

Me OMe OMe OMe oMe OMe OMe OMe OMe

Et

Et OMe OMe OMe OMe if

IF

nil·! 第30頁 4 579376 五、發明說明（27) V118 I丨Π9 C0_02,_ £ T117

COOH

CO V116

COOH -¾¾ 1—115

COOH 1—114

COOH ο ο T113

COOH 3, 4 丨 h-Me—舛^-CH「CH2 V112

Mil T110 T1Q9 TS8 T107 V106 T105 V104 V103 1丨§ 1-101 T100 V99 1—98 1—97 T96 V95 翁緣Γ^Γ

§H

COOH

C00H

COOH

COOH §Η

C00H

C8H

COOH

C00H 000«

COOH

R 一 ICOOH 4 丨5;& 4丨F-辦& 4-8F3丨辦；&

4 丨驷 31^-舛，-CHllCHlI 3, 4-h-Me—辦_-CH「CH2 Η 3, 4丨b-Et丨辦；&-CH2ICH2

3, 4-o-Me丨辦；&丨CHz丨CH1I

3, tb-OMe丨辦肀CH2—CV 3, 4—blcT^^>ICH2ICH2— 3, Th-OMe—辦；&-CH「CH2 3, 5—-^Λ1ι^^ΛΗ2ΛΗ2 丨 3, 4丨b-cl-辦&-CH2ICH2 3, 4|卜|2|辦；&-CH2-CH2- 4-cT^^-CH「CH2 3 丨 CTl^l^-CHllglll -S& a& ΠΜ n-ai 4 〇 ο 〇 ο m 8 〇

S 〇〇 g w 8 ο

Q

第31頁 579376 五、發明說明（28) T147

COOH H?CH「CH, 〇 1—146

COOH 1—145 c_ HO—CH「s「CH, μ 1—144

§H H0—CH「CH「CH2 ο T143 舊 T142 ci 1—141

C8H 4 丨 cl-辦^ H0—CH2-(H0-CHYCH2— ιικηιι 1—140

COOH H0—CHAH0-CHYCH「 OMe OMe 0 1—139 ci H0-CH2l(H0-CHYCH2

Me

Me 0 〒138

COOH n-a^>

Et

Me 〒一37 C082H5 w^c4^

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Me 0 M36

COOH 2, Tb-CT舛：&-CH2ICH2 OMe OMe 〇 I 丨一35

COOH 6—blMe--K^ICH£lc«— wt

Me 0 〒一34 T133 u'32 T131 T130 V129 T128 Μβ TI120 11—121 1—122 1-123 1—124 VI125 VI126 TI127

COOH

COOH 8_02篇 s C8ICH3 C082H5 C8CH3 ICOOC2H5 0010- ^ 4丨Cl-舛， its ΝΠΜ 2— F—辦 _ 3— cTI舛；& μπμ wnM 3—CF3I 舛；& 6lblcT^^ICH2ICH「 4 丨 PIEtl^^>ICH2ICH2 丨 4—b-Me-辦 _-CH2-CH2 2, 3丨b-OMe-辦，-CH「CH「 2, 3—^—α丨舛&-CH2—CH2丨 % f _ f & S-Tl^l f * OMe OMe

Et

Me OMe

Me 0 第32頁 OMe

Me 0 OMe OMe 0

Et

Me OMe OMe _ _ _ _ _ _ 則 F~ N— 則 d— o 〇 579376 五、發明說明（29) 11-176 1 11-175 1 Ιϊ-174 1 11-173 | 11-172 1 !:17i 丨1-170 1 11-169 1 11-168 ] [I-167 1 11-166 1 |I-165 1 11-164 1 (1-163 ] |1-162 | 11-161 1 11-160 | 11-159 1-158 1-157 1-156 1-155 1-154 1-153 ! 1-152 ； 1-151 1-150 1-149 1-148 conhso2ch3 〇〇 Μ C00H COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH |COOH 1 COOH COOC2H5 cooch3 C0NHS02 苯基 | COOC2H5 S § GO C00H C00H COOC2H5 cooch3 COOC2H5 cooch3 COOH COOH C00H COOH COOH COOH 苯基苯基苯基 3-F-苯基苯基 3_0Me-苯基 3-F-苯基苯基苯基環己基苯基苯基苯基苯基 4_CF3_苯基苯基 I 4-F-苯基 4-F-苯基苯基苯基苯基 3 - Cl-苯基 2-F-苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基 -a 丙基 -¾ -¾ 苯基 -s n-戊基丙基 2-二甲胺基苯基 4-F-苯基苯基 i 4-咪唾基苯基乙基 4-噻唑基 4 - Br-苯基苯基苯基 2-噻唑基苯基苯基苯基苯基苯基 , 〇 CD g CD CO 嗎啉基〇 , 〇 § 乙基〇〇 , 〇〇 CD μ CO CD 03 , £ CD Q CO g CD g CD 8 〇 )~* CO , , 〇 ω 〇 § g CD g CD μ S CD Q CO Ο CD, 〇〇 1 Ο 〇〇 Ο GO 〇 O ο 1 〇〇〇〇〇〇 1 〇〇〇〇 Ο ο o o 〇 o 579376 五、發明說明（30) [1-183 1 jI-182 1 11-181 1 11-180 1 |I-179 1 11-178 | 11-177 | COOH COOH C00H COOH 四〇坐基 conhso2ch3 COONa 4-F-苯基 3-Me-苯基苯基苯基苯基苯基苯基曱基丙基丙基曱基曱基甲基〇 § g CD 8 Π) , Ο 0) 0) 〇 Λ 〇 1 1 〇〇 Ο

1IIIIII1II

第34頁 579376 五、發明說明（31)

|11 -13 I Η—ί Η-Η 1 ΰΐζΐΐΐ μι-ίο | »—1 H—( 1 CO »—H H-H 1 〇〇 Η—H Η-H 1 -0 H-H )—4 Η-H 1 CJ1 »—H H—( 丄 Η-H >—t c!o H-H Η—H ! INO 1—( K-H 丄編號 COOH C00H COOH ICOOH |C00H COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH | PO CH-CH CH=CH CH 二 CH X s CO cn o CH-CH S ΓΟ 1 s ro S ΓΟ Π*Ψ > i環丙基-ch2- cP 1 s to 1 s 1 乙基 p-異丙基苯基異丙基 -s -s -s -s 甲基 -¾ 05 〇 CD § , I § 9 , , 1 , , , ο ο CSD g CD , , ¥ , , § , o , § , g CD GO ^Tj X Ο 〇 o 〇 o o o o o 〇 o o 〇 CS1 4 第35頁 579376 五、發明說明（32) 實施例5 以上述結合測定方法測量以下各化合物之受體結合數據。結果不於表3。表3受體結合數據（Ki值）

化合物 ETA[nM] ΕΤΒ[ηΜ] 1-2 7.4 1200 1-121 61 > 10000 1-168 4000 > 7000 第36頁

Claims

579376 案號 88102031 年 yi 年六、申請專利範圍 1 . 一種式I之羧酸衍生物 89.12, 22 Μ R 平 Ν β 1 η η r6——Z—C—C-〇 \ N

X R 其中： R1係COOR7，其中R7為：驗土金屬陽離子、生理上可耐受 C i - C 4 -烧氧基或嗎琳；氫、驗金屬陽離子的有機銨離子或銨離子 R2為氫、Ci-C4-烷基 X為鹵素； R3 為氫、羥基、NH2、NIUCi-Q-烷基）、lUCi-q-烷基）2 、鹵素、Ci-C*-烧基、C2-C4-稀基、C2 - C4-快基、Ci-Cd -經烧基、（^-〇4-鹵烧基、Ci-C4-烧氧基、Ci-Cj- 1¾烧氧基、 -NH-O-Ci-C4_ 烧基、Ci-C4-烧硫基； R4及R5 (可相同或不同）為：苯基或萘基； R6為氫或烷基； Z係氧；及其生理上可耐受的鹽類、及純鏡像異構物形式和純非鏡像異構物形式。 2.如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物，其係用於治療疾病。 3 ·如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物，其係用為

O:\57\57142.ptc 第1頁 2000.12. 22.037 579376

日:££丨修正案號 88102031 々、申請專利範圍内皮素受體拮抗劑。 4.如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物，其係用於製備治療與内皮素含量提高相關之病症的藥物。 5 .如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物，其係用於製備治療由内皮素引起疾病發展及/或進行之病症的藥物。 6 .如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物，其係用於治療慢性心臟官能不足、再狹窄症、高血壓、肺部高血壓、急性/慢性腎臟衰竭、大腦局部缺血、氣喘、良性前列腺細胞增殖及前列腺癌症。 7. —種用以作為内皮素受體拮抗劑之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物與一或多種選自腎激素血管緊縮素系統之抑制劑之活性化合物。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該抑制劑係選自由腎激素抑制劑、血管緊縮素-I I拮抗劑、血管緊縮素轉換酵素（ACE)抑制劑、混合ACE/中性肽鏈内切酶 (N E P )抑制劑、乙種腎上腺阻斷劑、利尿劑、妈拮抗劑及 V E G F -阻斷物質所組成之群。 9. 一種用以作為内皮素受體拮抗劑之醫藥組合物，其係供口服、非經腸以及非經腸内投藥，其中各劑量中除了包含一般的藥物輔助劑外，尚包含至少一種如申請專利範圍第1項之式I之羧酸衍生物。

O:\57\57142.ptc 第2頁 2000.12. 22. 038