HRP20000602A2 - 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists - Google Patents

5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20000602A2
HRP20000602A2 HR20000602A HRP20000602A HRP20000602A2 HR P20000602 A2 HRP20000602 A2 HR P20000602A2 HR 20000602 A HR20000602 A HR 20000602A HR P20000602 A HRP20000602 A HR P20000602A HR P20000602 A2 HRP20000602 A2 HR P20000602A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
alkylthio
halogen
haloalkyl
Prior art date
Application number
HR20000602A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenroeder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP20000602A2 publication Critical patent/HRP20000602A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove derivate karboksilne kiseline s 5-supstituiranim pirimidinskim prstenom, na njihovo pripravljanje i upotrebu.
Endotelin je peptid izgrađen od 21 amino kiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoji u tri izomerna oblika, ET-1, ET-2 i ET-3. Kako se ovdje rabi, pojam "endotelin" ili "ET" odnosi se na jedan ili na sve izomerne oblike endotelina. Endotelin je jaki vazokonstriktor i snažno djeluje na tonus krvnih žila. Poznato je, da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988), 868-875).
Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajno sužavanje u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koje može dovesti do zdravstvenih poremećaja. Iz literature je poznato da je endotelin uključen u brojne zdravstvene poremećaje. To su hipertenzija, akutni miokardijalni infarkt, plućna hipertenzija, Raynaudov sindrom, cerebralne vazospazme, udar kapi, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, astma i rak prostate (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl. J. Med. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993) 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27, (1995) A234, Cancer Research 56, (1996) 663, Nature Medicine 1, (1995), 944).
Zasada su u literaturi opisana najmanje dva podtipa endotelin-receptora, ETA i ETB receptori (Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732). Prema tome, tvari koje inhibiraju vezanje endotelina na jedan ili na obadva receptora, antagoniziraju fiziološke efekte endotelina i stoga predstavljaju dragocjene lijekove.
Derivati karboksilne kiseline i njihova upotreba kao antagonista endotelina opisani su u WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO97/12878, WO 97/38980, WO/38981. Ovi spojevi nose dušikov atom ili skupinu
[image]
u položaju 5 heterocikla.
Suprotno tome, spojevi prema izumu imaju u tom položaju skupinu
[image]
u kojoj X predstavlja halogen, hidroksi ili C1-C4-halogen-alkil. U usporedbi s poznatim antagonistima endotelina, spojevi prema izumu odlikuju se, na primjer, time što se mnogo bolje metaboliziraju u tijelu.
Predmet izuma su derivati karboksilne kiseline formule I
[image]
u kojoj
R1 predstavlja tetrazol ili skupinu
[image]
u kojoj
R ima slijedeća značenja:
a) radikal OR7 u kojem R7 predstavlja:
vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion, kao što je tercijarni C1-C4-alkil-amonijev ili amonijev ion;
C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, koji može biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala:
halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2;
C3-C6-alkenilnu ili C3-C6-alkinilnu skupinu, pri čemu te skupine, sa svoje strane, mogu nositi jedan do pet halogenih atoma;
R7 također može biti fenilni radikal koji može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2;
b) peteročlani heteroaromat povezan preko dušikovog atoma, kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan ili dva halogena atoma, ili jednu ili dvije C1-C4-alkilne ili jednu do dvije C1-C4-alkoksi skupine,
c) skupina
[image]
u kojoj k može imati vrijednost 0, 1 i 2,
p može biti 1, 2, 3 i 4 i
R8je C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko supstituiran sa slijedećim radikalima:
halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogen-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, merkapto, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkilom)2;
d) radikal formule
[image]
u kojoj
R9 je C1-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-ciklo-alkil, pri čemu ovi radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal definiran kao pod c);
fenil može biti supstituiran s jednim do tri slijedeća radikala: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, merkapto, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkilom)2.
Ostali supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 je vodik, hidroksi, NH2, NH (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi ili C1-C4-alkiltio, morfolin;
X je halogen, C1-C4-halogenalkil, hidroksi;
R3 je vodik, hidroksi, NH, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, -NH-O-C1-C4-alkil, C1-C4-alkiltio;
R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju:
fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, merkapto, alkil-karbonil, alkoksikarbonil, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2; ili
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH- ili N-alkilne skupine; ili
petero- ili šesteročlani heteroatomat, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogen-alkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
ili C3-C7-cikloalkil;
R6 je vodik,
C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s hidroksi, merkapto, karboksi, halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkilkarbonilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C3-alkilkarbonilalkilom, amino, NH (C1-C4-alkilom), N (C1-C4-alkilom)2, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore navedeni arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani, npr. fenil ili fenoksi jednostruko do trostruko supstituiran s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-halogenalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, merkapto, karboksi, hidroksi, amino, R12, C1-C4-alkoksikarbonilom, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, dioksometilenom, dioksoetilenom ili sa C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala:
halogen, nitro, cijano, hidroksi, amino, C1-C4--alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2 ili dioksometilen ili dioksoetilen;
petero- ili šesteročlani heteroatomat koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogen-alkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
pod uvjetom da R6 može biti samo vodik ako Z nije jednostruka veza;
R12 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkoksi, koji može nositi jedan ili više slijedećih radikala: hidroksi, karboksi, amino, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil) 3, karboksiamid ili CON(C1-C4-alkil)2;
Z je sumpor, kisik ili jednostruka veza.
Ovdje i u nadalje vrijede slijedeće definicije:
Alkalijski metal je npr. litij, natrij, kalij:
zemno alkalijski metal je npr. kalcij, magnezij, barij ;
organski amonijevi ioni jesu protonirani amini, kao na primjer etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, dietil-amin ili piperazin;
C3-C7-cikloalkil je npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil;
C1-C4-halogenalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klor-di-fluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil ili pentafluoretil;
C1-C4-halogenalkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluor-metoksi, 1-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, 1,1,2,2-tetra-fluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor-1,1,2-trifluor-etoksi, 2-fluoretoksi ili pentafluoretoksi;
C1-C4-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-propil, 1-butil ili 2-butil;
C2-C4-alkenil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etenil, 1-propen-3-il, 2-propen-3-il, 1-propen-1-il, 2-metil-1-propenil, 1-butenil ili 2-butenil;
C2-C4-alkinil može biti linearan ili razgranat, kao npr. etinil, 1-propin-1-il, 1-propin-3-il, 1-butin-4-il ili 2-butin-4-il;
C1-C4-alkoksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoki, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili 1,1-dimetiletoksi;
C3-C6-alkeniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. aliloksi, 2-buten-1-iloksi ili 3-buten-2-iloksi;
C3-C6-alkiniloksi može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-propin-1-iloksi, 2-butin-1-iloksi ili 3-butin-2-iloksi;
C1-C4-alkiltio može biti linearan ili razgranat, kao npr. metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio ili 1,1-dimetiletiltio;
C1-C4-alkilkarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. acetil, etilkarbonil ili 2-propilkarbonil;
C1-C4-alkoksikarbonil može biti linearan ili razgranat, kao npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, i-propoksikarbonil ili n-butoksi-karbonil;
C3-C8-alkilkarbonilalkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. 2-okso-prop-1-il, 3-okso-but-1-il ili 3-okso-but-2-il;
C1-C8-alkil može biti linearan ili razgranat, kao npr. C1-C4-alkil, pentil, heksil, heptil ili oktil;
halogen je npr. fluor, klor, brom, jod.
Daljnji predmet izuma su takovi spojevi iz kojih se mogu osloboditi spojevi formule 1 (takozvani pred-lijekovi).
Prednosni su takovi pred-lijekovi u kojima se oslobađanje odvija pod uvjetima kao što su oni koji vladaju u određenim dijelovima tijela, npr. u želucu, crijevima, krvotoku, jetri.
Spojevi, a također i intermedijati za njihovu proizvodnju, kao što su na primjer II i IV, mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takovi spojevi mogu postojati kao čisti enantiomeri, odnosno kao čisti diastereomeri ili kao njihova smjesa. Pri upotrebi kao aktivne tvari, prednost se daje upotrebi enantiomerno čistog spoja.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu gore navedenih derivata karboksilne kiseline za proizvodnju lijekova, posebno za proizvodnju inhibitora endotelin receptora.
Spojevi opće formule IV, u kojoj Z predstavlja sumpor ili kisik (IVa) mogu se proizvesti kako je opisano u WO 96/11914.
[image]
Spojevi opće formule III su poznati ili se mogu sintetizirati, na primjer, redukcijom odgovarajućih karboksilnih kiselina odnosno njihovih estera, ili općenito poznatim metodama.
Spojevi formule IVa mogu se dobiti u enantiomerno čistom obliku kiselo katalizoranom transesterifikacijom, kako je opisano u DE 19636046.3.
Osim toga, enantiomerno čisti spojevi formule IVa mogu se dobiti klasičnim rastavljanjem racemičnih, odnosno diastereomernih spojeva formule IVa upotrebom prikladnih enantiomerno čistih baza. Primjeri prikladnih baza te vrste jesu, na primjer, 4-klorfeniletilamin i baze spomenute u WO 96/11914.
Spojevi opće formule IV, u kojima Z predstavlja jednostruku vezu (IVb), mogu se dobiti u racemičnom, a također i u enantiomerno čistom obliku, kako je opisano u WO 97/38981.
[image]
Spojevi prema izumu u kojima su supstituenti definirani kao za formulu I, mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata karboksilne kiseline formule IV, u kojoj supstituenti imaju navedena značenje, sa spojevima opće formule V.
[image]
R10 u formuli V je halogen ili R11SO2-, gdje R11 može biti C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil ili fenil. Reakcija se odvija ponajprije u inertnom otapalu ili u sredstvu za razrjeđivanje, uz dodatak prikladne baze, tj. baze koja uzrokuje deprotoniranje intermedijarnog proizvoda IV, pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Spojevi tipa I, gdje R1 predstavlja COOH, mogu se dobiti izravno na taj način da se međuproizvod IV, u kojem R predstavlja COOH, deprotonira upotrebom dva ekvivalenta odgovarajuće baze i dovede u reakciju sa spojevima opće formule V. Ta se reakcija također odvija u inertnom otapalu i pri temperaturi u području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Primjeri takovih otapala ili sredstava za razrjeđivanje jesu alifatski, aliciklički i aromatski ugljikovodici, od kojih svaki može biti kloriran, kao, na primjer, heksan, cikloheksan, petrol eter, ligroin, benzen, toluen, ksilen, metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, etil klorid i trikloretilen, eteri, kao na primjer diizopropil eter, dibutil eter, metil-terc-butil eter, propilen oksid, dioksan i tetrahidrofuran, nitrili kao npr. acetonitril i propionitril, kiselinski amidi, kao npr. dimetilformamid, dimetilacetamid i N-metilpirolidon, sulfoksidi i sulfoni, kao, na primjer, dimetil sulfoksid i sulfolan.
Spojevi formule V su poznati, a neki od njih se mogu kupiti, ili se mogu proizvesti po opće poznatim metodama.
Kao baza može se upotrijebiti hidrid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala, kao natrijev hidrid, kalijev hidrid ili kalcijev hidrid, karbonat kao karbonat alkalijskog metala, npr. natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog ili zemno alkalijskog metala kao natrijev ili kalijev hidroksid, organometalni spoj kao butil-litij ili amid alkalijskog metala, kao litijev diizopropilamid.
Spojevi formule I mogu se proizvesti također i tako da se pode od odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj. spojeva formule I u kojoj R predstavlja COOH, i oni se najprije na uobičajen način prevedu u aktivirani oblik kao što je kiselinski halogenid, anhidrid ili imidazolid, a potonji zatim reagiraju s odgovarajućim hidroksilnim spojem HOR. Ta reakcija se može provesti u uobičajenim otapalima i često je potreban dodatak baze, pri čemu u obzir dolaze npr. trietilamin, piridin, imidazol ili diazabicikloundekan. Obadva stupnja mogu se također pojednostavniti, na primjer, tako da se karboksilnu kiselinu pusti djelovati na hidroksilni spoj u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, kao što je karbodiimid.
Osim toga, spojevi formule 1 mogu se također proizvesti i tako da se pode od soli odgovarajućih karboksilnih kiselina, tj. spojeva formule I u kojoj R1 predstavlja skupinu COOM, pri čemu M može biti kation alkalijskog metala ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli mogu reagirati s mnogim spojevima formule R7-A, pri čemu A predstavlja uobičajenu nukleofilnu otpusnu skupinu, primjerice halogen, kao klor, brom, jod, ili prema potrebi s halogenim, alkilom ili s halogenalkilom supstituirani aril- ili alkilsulfonil, kao npr. toluensulfonil i metilsulfonil, ili s drugom ekvivalentnom otpusnom skupinom. Spojevi formule R7-A s reaktivnim supstituentom A su poznati ili se lako mogu dobiti na osnovi općeg stručnog znanja. Ta se reakcija može provesti u uobičajenim otapalima i odvija se prednosno uz dodatak baze, pri čemu u obzir dolaze gore navedene.
U nekim slučajevima za pripravljanje spojeva I prema izumu moraju se primijeniti općenito poznati postupci sa zaštitnim skupinama. Ako, na primjer, R6 predstavlja 4-hidroksifenil, tada se hidroksilnu skupinu može najprije zaštititi kao benzilni eter, koji se zatim odcjepljuje u prikladnom stupnju reakcije.
Spojevi formule I, u kojoj R predstavlja tetrazol, mogu se proizvesti kako je opisano u WO 96/11914.
Što se tiče biološkog djelovanja, prednost se daje derivatima karboksilne kiseline formule 1 kao čistim enantiomerima, odnosno čistim diastereomerima ili kao njihovim smjesama, u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 je vodik, hidroksi, N (C1-C4-alkil)3, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, halogen;
X je halogen, trifluormetil;
R3 je vodik, hidroksi, N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, halogen;
R4 i R5 predstavljaju fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više, na primjer s jednim do tri slijedeća radikala: halogen, cijano, hidroksi, merkapto, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, NH (C1-C4-alkil)2, N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-alkilkarbonil, C1-C4-alkoksi-karbonil;
fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH- ili N(C1-C4-alkilne) skupine;
petero- ili šesteročlani heteroatomat koji sadrži jedan ili dva dušikova atoma i/ili sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do dva halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, fenil, koji sa svoje strane može nositi jedan do tri halogena atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;
ili C3-C7-cikloalkil;
R6 je C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksi, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkilkarbonilom, hidroksikarbonilom, C1-C4-alkoksi-karbonilom, NH(C1-C4-alkilom)2, N (C1-C4-alkilom)2, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani, na primjer jednostruko do trostruko s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-halogenalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, R12, C1-C4-alkoksikarbonilom, dioksometilenom, dioksoetilenom ili sa C1-C4-alkiltio, fenilom ili fenoksi;
fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksi, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil)2, N(C1-C4-alkil)2;
petero- ili šesteročlani heteroatomat koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan sumporni ili kisikov atom koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogen-alkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
R12 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, koji može nositi jedan od slijedećih radikala: hidroksi, karboksamid ili CON(C1-C4-alkil)3;
Z je sumpor, kisik ili jednostruka veza.
Posebnu prednost daje se spojevima formule I kao čistim enantiomerima, odnosno čistim diastereomerima ili kao njihovim smjesama, u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, posebno metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi;
X je fluor, trifluormetil;
R3 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, posebno metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi;
R4 i R5, jednaki ili različiti, predstavljaju fenil i mogu biti supstituirani s jednim ili više, na primjer s jednim do tri slijedeća radikala: halogen, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio ili
R4 i R5 predstavljaju fenilne skupine koje su međusobno povezane u orto položaju preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH- ili N(C1-C4-alkilne) skupine; ili
tiazol, oksazol, tiofen ili furan, pri čemu gore spomenuti heteroatomati mogu biti jednostruko do dvostruko supstituirani s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi;
R4 i R5 predstavljaju ciklokesil;
R6 je C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenim, hidroksi, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C1-C4-alkiltio, fenoksi ili fenilom, pri čemu gore spomenuti arilni radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani, na primjer jednostruko do trostruko supstituirani sa C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, diokso-metilenom, dioksoetilenom ili sa C1-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksi, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilamino ili C1-C4-dialkilamino;
petero- ili šesteročlani heteroatomat koji sadrži dušikov atom i/ili sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
Y je sumpor, kisik ili jednostruka veza.
Spojevi predloženog izuma nude novu terapeutsku mogućnost za liječenje hipertenzije, visokog plućnog tlaka, infarkta miokarda, angine pektoris, aritmije, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, kronične srčane insuficijencije, insuficijencije bubrega, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičkog šoka, otkazivanja organa induciranih endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije i by-pass operacija, benigne hiperplazije prostate, otkazivanja bubrega, odnosno hipertenzije uzrokovane ishemijom i intoksikacijom, metastaziranja i rasta mezenhimalnih tumora, otkazivanja bubrega induciranog kontrastnim sredstvom, pankreatitisa, gastrointestinalnih čireva i poremećaja erekcije.
Izum se nadalje odnosi na kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i inhibitora sistema renin-angiotenzin. Inhibitori sistema renin-angiotenzin su inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti i inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE) inhibitori) (e. Angiotensin-Converting-Enzyme). Prednosne su kombinacije endotelin receptor antagonista formule 1 i ACE inhibitora.
Izum se nadalje odnosi na kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i beta blokera.
Izum se nadalje odnosi na kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i diuretika.
Izum se nadalje odnosi na kombinacije endotelin receptor antagonista formule I i tvari koje blokiraju djelovanje VEGF-a (vaskularni endotelijalni faktor rasta). Takove tvari jesu, na primjer, antitijela usmjerena protiv VEGF-a, ili specifični vezni proteini, ili također tvari niske molekulske mase koje mogu specifično inhibirati oslobađanje VEGF-a ili vezanje receptora.
Gore spomenute kombinacije mogu se dati istovremeno ili odvojeno. One se mogu upotrijebiti u jednostrukoj farmaceutskoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama. Način aplikacije također može biti različit, na primjer, endotelin receptor antagonisti mogu se dati oralno, a VEGF inhibitori parenteralno.
Ti kombinirani pripravci posebno su prikladni za liječenje i prevenciju hipertenzije i njenih posljedica, i također za liječenje srčane insuficijenkcije.
Dobar učinak spojeva može se pokazati pomoću slijedećih ispitivanja:
Proučavanje vezanja receptora
Za proučavanje vezanja upotrijebljene su klonirane CHO-stanice koje umnažaju humani ETA- ili ETB-receptor.
Priprava membrana
CHO-stanice, koje umnažaju ETA- ili ETB-receptor, rasle su DMEM NUT MIX F12-mediju (Gibco, br. 21331-020) s 10% fetalnog telećeg seruma (PAA Laboratories GmbH, Linz, br. A15-022), 1 mM glutamina (Gibco br. 25030-024), 100 U/ml penicilina i 100 μg/ml streptomicina (Gibco, Sigma br. P-0781). Nakon 48 sati stanice su isprane s PBS-om i inkubirane 5 minuta pri 37°C s PBS-om koji je sadržavao 0,05% tripsina. Nakon toga su neutralizirane s medijem i skupljene centrifugiranjem pri 300 x g.
Za pripravljanje membrana stanice su namještene na koncentraciju od 10 stanica/ml pufera (50 ml tris HCl pufer, pH 7,4) i zatim se dezintegrirane ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekundi/konstanto/učin 20).
Ispitivanja vezanja
Za ispitivanje vezanja eta- i ETB-receptora membrane su suspendirane u puferu za inkubaciju (50 mM tris HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 mg/ml bacitracina i 0,2% BSA) u koncentraciji od 50 μq proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraju se pri 25°C s 25 pM 125J-ET1 (ispitivanje ETA-125 receptora) ili 25 pM 125J-ET3 (ispitivanje ETB-receptora) u prisutnosti ili odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određeno je s 10-7 M ET1. Nakon 30 minuta slobodan i vezani radioligand su rastavljeni filtriranjem kroz filtere od staklenih vlakana GF/B (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filteri se isprani s ledeno hladnim puferom tris HCl, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filterima kvantitativno je utvrđena pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.
Funkcionalno ispitivanje na krvnim sudovima za endotelin receptor antagoniste
Segmenti aorte zeca, nakon početnog naprezanja od 2 g i vremena rasterećenja od 1 sata u Krebs-Henseleitovoj otopini pri 37°C i pH 7,3-7,4, inducirani su najprije na kontrakciju s K+. Nakon ispiranja, konstruirana je krivulja učinka doze prema endotelinu sve do maksimuma.
Potencijalni antagonisti endotelina aplicirani su na druge pripravke iste žile 15 minuta prije početka crtanja krivulje učinka doze prema endotelinu. Učinci prema endotelinu izračunati su kao % kontrakcije uzrokovane s K+. Djelotvorni endotelin antagonisti uzrokuju pomak na desno krivulje učinka endotelinske doze.
Ispitivanje ET-antagonista in vivo
Mužjaci SD štakora, težine 250 - 300 g, anestezirani su s amobarbitalom, priključeni na umjetno disanje, vagotomizirani i despinalizirani. Arteria carotis i vena jugularis bile su katetezirane.
U skupini kontrolnih životinja intravensko davanje 1 μg/kg ET1 dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom relativno dugog vremena.
Pokusnim životinjama, 30 minuta prije davanja ET1, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (1 mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka pokusnih životinja bio je usporeden s onim kod kontrolnih životinja.
p.o. - ispitivanje miješanih ETA- i ETB-antagonista
Mužjaci normotenzivnih štakora (Sprague Dawley, Janvier) težine 250-350 g najprije su oralno primili ispitne tvari. 80 minuta kasnije životinje su anestezirane s uretanom, a arteria carotis (za mjerenje krvnog tlaka) kao i vena jugularis (aplikacija big endotelin/endotelin 1) su kateterizirane.
Nakon faze stabilizacije, intravenski je dat big endotelin (20 μg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg), odnosno ET1 (0,3 μg/kg, aplicirani volumen 0,5 ml/kg). Krvni tlak i srčana frekvencija registrirani su kontinuirano tijekom 30 minuta. Jasne i trajne promjene krvnog tlaka računate su kao površine ispod krivulje (AUC). Za određivanje antagonističkog djelovanja ispitnih tvari AUC životinja koje su primile ispitne tvari uspoređen je s AUC-om kontrolnih životinja.
Spojevi prema izumu mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenski, intra-muskularno, intraperitonealno). Aplikacije se također mogu izvršiti s parama ili sprejevima kroz nos-ždrijelo.
Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu aplikacije. U pravilu, dnevna doza aktivnog spoja iznosi od približno 0,5 do 50 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i od približno 0,1 do 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se dati u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao tablete, s filmom prevučene tablete, kapsule, prašak, granulat, dražeje, čepići, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvode na uobičajen način. U tu svrhu aktivne tvari se mogu preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, sredstva za regulaciju tečenja, omekšivači, sredstva za kvašanje, disperzanti, emulgatori, otapala, sredstva za usporeno oslobađanje aktivne tvari, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi H. Sucker et al. ; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tako dobiveni aplikacijski oblici sadrže aktivnu tvar obično količinom od 0,1 do 90 mas. %.
PRIMJERI SINTEZE
Primjer 1
Metil ester 2-(4,6-dimetoksi-5-fluorpirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline
K suspenziji od 0,18 g NaH (4,2 mmola, 55% u bijelom mineralnom ulju) u 10 ml DMF-a doda se kap po kap 1,0 g (3,5 mmola) metil estera 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenil-propionske kiseline, otopljenog u DMF-u. Smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s 830 mg (4,8 mmola) 4,6-dimetoksi-5-fluor-2-metilsulfonil-pirimidina u 10 ml DMF-a i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u led-vodu i ekstrahira tri puta s dietil eterom. Fazu u eteru se osuši s magnezijevim sulfatom, zatim se profiltrira i otapalo se odstrani pod vakuumom. Smedi ostatak (1,7 g) se očisti pomoću MPLC, čime se dobije 1,3 g željenog proizvoda, koji izravno dalje reagira.
Primjer 2
2-(4,6-dimetoksi-5-fluor-pirimidin-2-iloksi)-2-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (A) i
2-(4-metoksi-5-fluor-6-hidroksi-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (B)
U 10 ml dioksana otopi se 1,3 g (2,9 mmola) metil estera 2-(4,6-dimetoksi-5-fluor-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i pomiješa se s 5,9 ml 1N otopine KOH. Smjesu se miješa 4 sata pod refluksom. U reakcijsku smjese se doda vodu i vodenu fazu se ekstrahira dva puta s eterom. Vodenu fazu se zakiseli s 1N vodenom HCl i ekstrahira s eterom, organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Ostatak se preuzme u eter pri čemu izkristalizira 100 mg proizvoda B. Matičnicu se pomiješa s n-heksanom, čime se dobije 400 mg proizvoda A kao krute tvari.
A: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 7,2-7,45 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,95 (s, 6H); 3,3 (s, 3H), talište: 167-170°C.
B: 1H-NMR (DMSO, 250 MHz): 7,1-7,4 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H), talište: 115-110°C.
Primjer 3
Benzil ester 2-(4-morfolino-5-fluor-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline
K suspenziji od 9,96 g K2CO3 (72 mmola) u 40 ml DMF-a dodaju se kap po kap 3,3 g (9 mmolova) benzil estera 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline i 4-morfolino-5-fluor-2-klorpirimidina, otopljeni u DMF-u. Smjesu se miješa 3 sata pri 90°C i zatim je 3 sata pri 130°C. Reakcijsku smjesu se prelije u led-vodu i ekstrahira tri puta s etil acetatom. Fazu u etil acetatu se osuši s magnezijevim sulfatom i zatim se profiltrira i otapalo se odstrani pod vakuumom. Smeđi ostatak (5,72 g) se očisti pomoću MPLC, i on izravno dalje reagira.
Primjer 4
2-(4-morfolino-5-fluor-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina
Otopina od 0,9 g benzil estera 2-(4-morfolino-5-fluor-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u 30 ml etil acetata hidrogenira se upotrebom 300 mg paladija na aktivnom ugljenu (10%) s vodikom 3 sata pri sobnoj temperaturi pod atmosferskim tlakom. Reakcijsku smjesu se profiltrira, koncentrira i ostatak (900 mg) se očisti pomoću MPLC.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,95 (d, IH); 7,2-7,5 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,8 (s, 8H); 3,3 (s, 3H), talište: 174-175°C.
Na isti način se mogu proizvesti spojevi navedeni u tablici I.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 5
U skladu s gore opisanim ispitivanjem vezanja, dobiveni su podaci o vezanju receptora za dolje navedene spojeve.
Rezultati su prikazani u slijedećoj tablici 3.
Tablica 3
Podaci za vezanje receptora (Ki-vrijednosti)
[image]

Claims (8)

1. Derivati karboksilne kiseline formule I [image] naznačeni time, da R1 predstavlja tetrazol ili skupinu [image] u kojoj R ima slijedeća značenja: a) radikal OR7 u kojem R7 predstavlja: vodik, kation alkalijskog metala, kation zemno alkalijskog metala ili fiziološki podnošljiv organski amonijev ion ili amonijev ion; C3-C8-cikloalkil, C1-C8-alkil, CH2-fenil, koji može biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH (C1-C4-alkil) , N (C1-C4-alkil)2; C3-C6-alkenilnu ili C3-C6-alkinilnu skupinu, pri čemu te skupine, sa svoje strane, mogu nositi jedan do pet halogenih atoma; R7 također može biti fenilni radikal, koji može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, merkapto, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkil)2; b) peteročlani heteroaromat povezan preko dušikovog atoma, kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan ili dva halogena atoma, ili jednu do dvije C1-C4-alkilne ili jednu do dvije C1-C4-alkoksi skupine; c) skupina [image] u kojoj k može imati vrijednost 0, 1 i 2, p može biti 1, 2, 3 i 4 i R8je C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili fenil, koji može biti jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko do trostruko supstituiran sa slijedećim radikalima: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogen-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, merkapto, amino, NH (C1-C4-alkil), N (C1-C4-alkilom)2; d) radikal formule [image] u kojoj R9 predstavlja C1-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil, pri čemu ovi radikali mogu nositi C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal definiran kao pod c); fenil, koji može biti supstituiran s jednim do tri slijedeća radikala: halogen, nitro, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkilom)2; R2 je vodik, hidroksi, NH2, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi ili C1-C4-alkiltio, morfolin; X je halogen, C1-C4-halogenalkil, hidroksi; R3 je vodik, hidroksi, NH2, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-hidroksialkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, -NH-O-C1-C4-alkil, C1-C4-alkiltio; R2 i R3 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, merkapto, alkil-karbonil, alkoksikarbonil, C1-C4-alkiltio, amino, NH(C1-C4-alkil) , N(C1-C4-alkil)2; ili fenil ili naftil, koji su međusobno povezani u orto položaju preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisikovog ili sumpornog atoma ili jedne SO2-, NH- ili N-alkilne skupine; ili petero- ili šesteročlani heteroatomat, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogen-alkoksi i/ili C1-C4-alkiltio; ili C3-C7-cikloalkil; R6 je vodik; C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ovi radikali u svakom slučaju mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s hidroksi, merkapto, karboksi, halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkilkarbonilom, C1-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkilkarbonilalkilom, amino, NH(C1-C4-alkilom), N(C1-C4-alkilom)2, fenilom ili fenoksi, koji mogu biti jednostruko ili višestruko supstituiran, na primjer jednostruko do trostruko s halogenim, nitro, cijano, C1-C4-alkilom, C1-C4-halogenalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogen-alkoksi ili C1-C4-alkiltio, ili fenoksi; fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksi, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2 ili dioksometilen ili dioksoetilen; petero- ili šesteročlani heteroatomat, koji sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan sumporni ili kisikov atom, koji može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan do dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogenalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali sa svoje strane mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-halogenalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-halogen-alkoksi i/ili C1-C4-alkiltio; pod uvjetom da R6 može biti samo vodik ako Z nije jednostruka veza; Z je sumpor, kisik ili jednostruka veza; i njihove fiziološki podnošljive soli, i enantiomerno čisti i diastereomerno čisti oblici.
2. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za liječenje bolesti.
3. Upotreba spojeva I prema zahtjevu 2, naznačena time, da se oni koriste kao endotelin receptor antagonisti.
4. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova ili za liječenje bolesti kod kojih se pojavljuje povišena razina endotelina.
5. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti u kojima endotelin doprinosi pojavi i/ili progresiji bolesti.
6. Upotreba derivata karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za liječenje kronične srčane insuficijencije, restenoze, visokog krvnog tlaka, visokog plućnog tlaka, akutnog/kroničnog otkazivanja bubrega, cerebralne ishemije, benigne hiperplazije prostate i raka prostate.
7. Kombinacija, naznačena time, da sadrži derivate karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1 i jednu ili više aktivnih tvari, odabranih iz skupine koju čine inhibitori sistema renin-angiotenzina kao što su inhibitori renina, angiotenzin II antagonisti, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE), miješani inhibitori ACE/neutralne endopeptidaze (NEP), β-blokeri, diuretici, antagonisti kalcija i tvari koje blokiraju VEGF.
8. Farmaceutski pripravak za peroralnu, parenteralnu i intraparenteralnu upotrebu, naznačen time, da u pojedinačnoj dozi, osim uobičajenih pomoćnih tvari za lijekove, sadrži najmanje jedan derivat karboksilne kiseline I prema zahtjevu 1.
HR20000602A 1998-02-17 2000-09-13 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists HRP20000602A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19806438A DE19806438A1 (de) 1998-02-17 1998-02-17 Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1999/000776 WO1999042453A1 (de) 1998-02-17 1999-02-05 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000602A2 true HRP20000602A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=7857948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000602A HRP20000602A2 (en) 1998-02-17 2000-09-13 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1066268A1 (hr)
JP (1) JP2002503726A (hr)
KR (1) KR20010086247A (hr)
CN (1) CN1291190A (hr)
AR (1) AR014960A1 (hr)
AU (1) AU3027199A (hr)
BG (1) BG104577A (hr)
BR (1) BR9907911A (hr)
CA (1) CA2321182A1 (hr)
DE (1) DE19806438A1 (hr)
HR (1) HRP20000602A2 (hr)
HU (1) HUP0100957A3 (hr)
IL (1) IL137038A0 (hr)
NO (1) NO20004075L (hr)
PL (1) PL342311A1 (hr)
SK (1) SK11512000A3 (hr)
TR (1) TR200002376T2 (hr)
TW (1) TW579376B (hr)
WO (1) WO1999042453A1 (hr)
ZA (1) ZA991214B (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19924892A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
US8217155B2 (en) 2007-07-31 2012-07-10 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
ES2549379T3 (es) 2008-01-22 2015-10-27 Dow Agrosciences Llc Derivados de 4-amino5-fluoropirimidina como fungicidas
CA2731332A1 (en) * 2008-08-01 2010-04-29 Zoltan L. Benko Use of 5-fluorocytosine as a fungicide

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL130251A0 (en) * 1996-12-18 2000-06-01 Basf Ag Heterocyclic carboxylic acid derivatives the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
EP1027338A2 (de) * 1997-10-31 2000-08-16 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010086247A (ko) 2001-09-10
NO20004075D0 (no) 2000-08-15
EP1066268A1 (de) 2001-01-10
CA2321182A1 (en) 1999-08-26
AR014960A1 (es) 2001-04-11
TR200002376T2 (tr) 2000-12-21
WO1999042453A1 (de) 1999-08-26
JP2002503726A (ja) 2002-02-05
BG104577A (bg) 2001-03-30
BR9907911A (pt) 2000-10-24
HUP0100957A2 (hu) 2002-02-28
HUP0100957A3 (en) 2002-03-28
SK11512000A3 (sk) 2001-04-09
AU3027199A (en) 1999-09-06
DE19806438A1 (de) 1999-08-19
TW579376B (en) 2004-03-11
IL137038A0 (en) 2001-06-14
PL342311A1 (en) 2001-06-04
ZA991214B (en) 2000-08-16
NO20004075L (no) 2000-08-15
CN1291190A (zh) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
HRP970686A2 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP980331A2 (en) New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP20000602A2 (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
HRP980484A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed eta/etb receptor antagonists
HRP980591A2 (en) Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
HRP20000650A2 (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed et<->a<p>/et<->b<p> receptor antafonists
MXPA02000616A (es) Derivados de acidos carboxilicos, novedosos, con anillo pirimidina sustituido en las posiciones 5, 6, su preparacion y uso como antagonistas de los receptores para endotelina.
KR20010101279A (ko) 신규 β-아미드 및 β-설폰아미드 카르복실산 유도체,그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
HRP20010164A2 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
CA2375666A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn