CZ2001437A3 - Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití - Google Patents

Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2001437A3
CZ2001437A3 CZ2001437A CZ2001437A CZ2001437A3 CZ 2001437 A3 CZ2001437 A3 CZ 2001437A3 CZ 2001437 A CZ2001437 A CZ 2001437A CZ 2001437 A CZ2001437 A CZ 2001437A CZ 2001437 A3 CZ2001437 A3 CZ 2001437A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
optionally substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ2001437A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhem Amberg
Rolf Jansen
Georg Kettschau
Stefan Hergenroeder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Priority to CZ2001437A priority Critical patent/CZ2001437A3/cs
Publication of CZ2001437A3 publication Critical patent/CZ2001437A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové vzorce I, v němž mají substituenty specifický význam. Tento derivát se používá k léčení nemocí a je obsažen v léčebných přípravcích jako antagonistů endothelinových receptorů.

Description

Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití • ♦ » « · · •Φ ···β
Oblast techniky
1Předložený vynález karboxylové a jejich použití.
se týká derivátů kyseliny
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid vytvořený z 21 aminokyselin, které se sythetizují a uvolňují vaskulárním endothelem. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje endothelin nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální konstriktor cév a má silný účinek na krevní tep. Je známo, že je tato konstrikce cév způsobena vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 312, 411-415, 1988, FEBS Letters, 234, 440-444, 1988 a Biochem Biophys. Res. Commun., 154. 868-875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje neustálou kontrakci cév v .periferních, renálních a cerebrálních krevních cévách, která může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře, endothelin je zvýšený u řady nemocí. Patří mezi ně: hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonální hypertonie, Raynaudův syndrom, cerbrální cévní křeče, mrtvice, benigní hypertrophie prostaty, atheroskleroza a astma (J. Vascular Med. Biology 2., 207 ( 1990), J. Am. Med. Association 264., 2868 ( 1990), Nátuře 344, 114 ( 1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 ( 1989), N. Engl. J. Med. 328., 1732 ( 1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 2 5 . 9 04 (1994), Nátuře 36 5, 7 59 ( 1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27., A234 ( 1995), Cancer Research 56, 663 (1996)).
Alespoň dva ETe-receptory, jsou subtypy endothe1inových receptorů, ETa- a v současné době popsány v literatuře (Nátuře 148, 730 (1990), Nátuře 348 , 732 (1990)). Podle ní • * • · musí substance, které inhibují vazbu endothelinu na oba recptory, antagonizovat fysiologické efekty endothelinu a proto představují ceněná farmaka.
Směsné antagonisty endothelinových receptorů jsou takové sloučeniny, které váží s přibližně stejnou afinitou ETa i ETb-receptory. Přibližně stejná afinita k receptorům existuje tehdy, když je kvocient afinit větší než 0,05 (přednostně než 0,1) a menší než 20 (přednostně než 10).
V přihlášce vynálezu DE 19636046.3 byly popsány směsné antagonisty ETa/ETb-receptorů. Pro tuto sloučeninu je důležitá proměnná Q (viz vzorec XX), která svou délkou odpovídá C2-C4-alkylovému řetězci.
Pomocí proměnné Q = C0CR7Ra (viz vzorec I) se rovněž zpravidla obdr ž í směsn é a na t g on is t y r ec ep tor ů - ' — · - Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je nalézt sloučeniny, které váží se se stejnou afinitou na ETa a ETb receptory a oproti již známým antagonistům endothelinových receptorů mají výhodnější vlastnosti .
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny karboxylové vzorce I
I
- 3 ·· «· ·» «·
• · · · · · • · · 9·· 9 9 9 9 99 ve kterém aají substituenty následující význam:
R1 tertrazolneboskupinu
II
C —R
R
a) radikál OR9 , kde R9 značí:
vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin fyziologicky snesitelné organické amonium jako terciární Cí-C4-alkylamonium nebo amonium,
C3-Ce-cykloalkyl, Ci-Ce-alkyl, CHž-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími radikály: halogen, nitro, kyano, Cí-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, hydroxy, Cl-C4-alkoxy , merkapto, Cí-C4-alkylthio, amino, NH ( CH -C4-alkyl) , N ( Cí -C4-alkyl) 2 ,
..... Ca — Ce—alkenyl. ová- nebo—C3 -C-6 - alk i ny lová· skupina — př i čem žtyto skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu, fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu á/nebo jeden až tři z následujících radikálů: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, hydroxy, Cí—C4-alkoxy , merkapto, C1-C4-alkylthio, amino,
NH(C1—C4-alky1), N(C1-C4-alky1)2.
b) 5 členný heteroaromat vázaný pomocí atomu dusíku, jako pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které mohou nést jeden až tři atomy halogenu, nebo jednu až dvě C1-C4-alkylové skupiny nebo jednu až dvě C1-C4-alkoxylové skupiny,
c) skupinu (0)k
II — o-(CH2) —S-R10 ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 2 a 4 a R1 0 značí Ci-C4-alkyl, C3-Ca-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl , C3-C6-alkinyl nebo fenyl, který může být substiuován jedním nebo více, například jedním až třemi z následujících radikálů: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy1 , C1-C4-alkylthiol, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 ,
d) radikál
O
kde R11 znamená:
C1-C4-alkyl, C.i-C4-hal ogenalky 1 , C3-Ce-a1keny1 , C3-Ce -alkinyl, C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou '/ nést'.....C1 -C4 -alkoxy í ový , C1 -C4 -a l k y 1 t i o 1 o v ý —a/nebo f enylový radikál, jako uvedený pode), fenyl, který může být substituován jedním až třemi následujícími radikály: halogen, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1 -C4-alkoxy, C1 -C4-a1ky1thi o, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alky 1)2 ,
R2 značí vodík, hydroxy, NH2, NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4- a 1 k y 1) 2 , halogen, C1-C4- alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl , C1-C4-hydroxyalkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxyl, C1-C4-halogenalkoxy1 nebo C1-C4-a 1ky 11hi o, nebo CR2 je vázáno s CR12 , jaké je uvedeno pod Z, do 5 až 6 členného radikálu,
- 5 • β «© ·«« -
dusík nebo methin, dusík nebo methin,
Z dusík nebo CR12, kde R12 značí vodík, halogen, Ci-C4-halogenalkyl nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR1 2 tvoří společně s CR2 nebo CR3 pěti., nebo šesti členný alkylenový nebo alkenylový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma Ci-C4-alkylovými skupinami a kde může být nahrazena jedna nebo více methylových skupin kyslíkem, sírou, -NH nebo N(Ci-C4-alky1)em, přičemž alespoň jeden z členů X, Y nebo Z radikálu značí dusík.
R3 vodík, hydroxy, NHz , NH(Ci-C4-alky1), N(Ci-C4-alkyl )2 , halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4 -alkinyl , Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4-halogenalkoxy1, C1-C4hydroxyalky1, C1-C4-alkylthiol, nebo je CR3 vázaný s CR1 2 , jak je uvedeno pod Z, do pěti nebo šestičlenného kruhu.
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo rozdílné):
fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány . jedním halogen, nitro, kyano, C2-C4-alkenyl, C2-C4C1-C4-alkoxy, fenoxy, amino, nebo více z následujících radikálů hydroxy, merkapto, C1-C4-alkyl,
-alkinyl, C1-C4-halogenalkyl, karboxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylthiol,
NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alky1)2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4 -alkylem, C1-C4-halogenalky1em, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxylem nebo Ci-C4-alky11i oleu, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou “SO2 , NH nebo N-alkylovou skupinou,
C3-Ce-cykloalkyl.
R6 C3-Cs-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxylem, mercaptoskupinou, karboxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, •Ci-C4-alkoxylem , C1-C4-a 1ky1em, C2-C4-alkenylem, C2-C4-alkinylem, C3-C6-alkenyloxylem, C3-Ce-alkinyloxylem,
C1-C4-alkyletiolem, C1-C4-halogenalkoxylem, Ci-C4-alkylkarbonylem, C1-C4-alkoxykarbonylem, C3-C8-alkylkarbonylalkylem, karboxamidem, skupinou NH(C1-C4-alkyl), skupinou N(C1-C4-alkyl)2, nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxy1em, C1-C4-halogenalkoxylem nebo Ci-C4-alkylthiolem, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími radikály: halogenem, R15,
-------ngtrOskUpinou, merkaptoskup i nou, karboxylem ,—kyanoskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, C1-C4-alky1em, C2-C4-alkenylem, C2—C4-alkinylem , C3-C6-alkenyloxylem, C1-C4-halogenalkylem, C3-C6-alkinyloxylem, C1-C4-alkylkarbony 1em, C1-C4-alkoxykarbonylem, karboxamidem, Ci-C4-alkoxylem, C1-C4- halogenalkoxylem, fenoxylero, C1-C4-alkylthiolem, skupinou
NH(C1-C4-alky1), skupinou N(C1-C4-alkyl )2 , dioxomethy1enem, dioxoethylenem , nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1—C4-halogenalky1em, C1-C4-alkoxy1em, C1-C4-ha 1 ogenalkoxylem nebo C1-C4-alky 1thio 1em, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom
- 7 kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující Cí-C4-alkenyl, Cí-C4-halogenalkyl, -halogenalkoxyl, Cí-C4-alkylthiol, přičemž fenylový radikál může nést a/nebo jednu až tři následující Cí-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxyl a/nebo Cí-C4-alkylthiol, radikály: Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4 fenyl nebo fenoxyl, až pět atomů halogenu radikály: Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkoxyl
R7 a R8 (které mohou být stejné nebo rozdílné):
vodík, Ci-C4-alkyl,
R15 Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkylthiol, C1-C4-alkoxy1, které mohou nést jeden z následujících radikálů: hydroxyl, karboxyl, aminoakupinu, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 , karboxamid, nebo CON(C1-C4-alkyl )2 ,
W síra nebo kyslík.
pgrl~š~ÍTn “ p-3 a-1 £ nás Leďu~j í cú“ de-f-im-řc-e-:—------------alkalickým kovem je například lithium, sodík a draslík, kovem alkalických zemin je například vápník, hořčík a barium,
C3-Ca-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl
Cí-C4-halogenalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trich1ormethy1, 1-fluorethy1,
2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethy1, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl,
Ci-C4-halogenalkoxy1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například difluormethoxy1, trifluormethoxyl, chlordifluormethoxyl, 1-f luorethoxyl, 2,2-difluorethoxyl, 1 ,1 ,2,2-tetrafluorethoxyl, 2,2,2-trifluorethoxyl , 2-chlor-l,1,2-trifluorethoxyl, 2-fluorethoxy1 nebo pentafluorethoxyl,
C1-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-raethyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl,
C2-C4-alkenyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl,
C2-C4-alkinyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethinyl, 1-propi η-1-y1, 1-propin-3-y1, 1-butin-4-y1 nebo 2-butin-4-yl,
C1-C4-alkoxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxyl, ethoxyl, propoxyl', 1-metyl ethoxy 1 , butoxyl, 1-methylprop ox-y-1-,—2 - met -hy-l-pr-oi)O-x-y-l— n-eJb-o_l_,J^dl.m_e±±y_l^e„tJh„Q.x_y„lj__,___
C3-C6-alkenyloxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například allyloxyl, 2-buten-l-yloxyl nebo 3-buten-2-yloxyl,
C3-C6-alkinyloxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například 2-propin-l-yloxyl, 2-butin-l-yloxyl nebo 3-butin-2yloxyl,
C1-C4-alkylthiol může být lineární nebo rozvětvené, jako například metylthiol, etylthiol, propylthiol, 1-metylethylthiol, butylthiol, 1-methylpropylthiol, 2-methylpropylthiol nebo 1,1-dimethylethylthiol,
C1-C4-alkylkarbony1 může být lineární nebo rozvětvený, jako
-β β ·· - 4* 4 · · 4 4 • * · * 4' ·· · 4 4 · 9 9 · 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 ,0 9 9 »ί- · « « · · 9 9 ' ·' •« Λ · · · · · · · 4 · » ·
- 9 například acetyl, ethylkarbony1 nebo 2-propylkarbony1,
Cí-C4-alkoxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbony1, i-propoxykarbony1 nebo n-butoxykarbony1,
C3-Ca-alkylkarbonylaiky1 může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-l-yl, 3-oxo-but-l-yl nebo 3-oxo-but-2-yl,
Ci-Ca-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například Cí-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, halogen je například fluor, chlor, brom, jód.
Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugy).
Přednostní jsou takové prodrugy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu a j á t re ch. ' ~ ‘ ---------------------Sloučeniny vzorce I a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například sloučeniny vzorce II, III, IV, V a VI mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.
Předmětem vynálezu je dále použití shora uvedených derivátů kyseliny karboxylové k výrobě léčiv, zejména k výrobě inhibitorů pro ETa a ETb receptory. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako směsné antagonisty, .jaké byly vpředu definovány. Výroba sloučenin s obecným vzorcem IV, v nichž je
- 10 W síra nebo kyslík, se může provést, jak je popsáno například ve WO 96/11914.
U této reakce je jako cyklický acetal chráněna pozdější ketoskupina, jsou však myslitelné také jiné chráněné skupiny, například dimethylacetal.
II o o R \ / 1
C — C-W — H
J I.
III <1 a o p R R \/ I I c—c— w—cy >7 h
R R R
IV
H •C-OH
Sloučeniny vzorce IV se mohou získat v čistě enantiomerní formě, přičemž se vychází z čistě enantiomerních sloučenin vzorce II a reaguje se, jak je popsáno ve WO 96/11914, se sloučeninami vzorce III.
Dále se mohou obdržet enantiomerní sloučeniny vzorce IV tím, že se provádí s racemickými, respektive diasteromerními sloučeninami vzorce IV klasické racematové štěpení vhodnými čistě“ enantiomernrmi----zásaďamiv-Tlako takové-zásady jsou—vhodné— například 4-chlorfenylethylamin a zásady, jaké jsou uvedeny ve WO 96/11914.
Výroba sloučenin obecného vzorce II byla popsána ve WO 96/11914, zatímco sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé, nebo se mohou synthetizovat obecně známými postupy jako například
MeO
1) R6 MgBr ----------------->
2) odstranění ochrany
3) acetylizace <1 a
O O R \ / I
C —C-W—H
III e * · • · · ···· kyseliny karboxylové obecného vzorce IV reakce se sloučeninami obecného vzorce substance typu VI.
se
V, ·· ·· • '••.-Φ · · · · · · e © e # * «
9 9 · * <9 9 '99 99 ·*
Deriváty mohou úv é st do přičemž se obdrží
IV
<1- b °\/ V c-c-w,/ k •c — c—o-ý z h ii x=<
R R \ i
VI
Ve vzorci V značí R16 halogen nebo R17-SO2-, přičemž R17 může být Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl nebo fenyl. Rovněž je alespoň jeden z článků kruhu X nebo Y nebo Z dusík. Reakce nastává přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která způsobuje deprotonaci meziproduktu IV, v teplotním rozsahu od pokojové teploty až do teploty varu rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce VI s R1=COOH lze dále obdržet přímo, když se meziprodukt vzorce IV, ve kterém R1 značí COOH, deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné zásady a uvede se do reakce s sloučeninami obecného vzorce V. Také zde se reakce p řovád ί v ϊη er t n'í in ~r o z polišVěd Te~ a~ v~'fepl' o ťň í “obl as t i od té pToTy' okolí až k teplotě varu rozpouštědla.
Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzol, toluen, xylen, methylenchlorid, chlorid uhličitý ethylchlorid a trichlorethylen, například diisopropylether, dibutylether, methyl-tert.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril a propi on itri 1, amidy například dimethylformamid, dimethylacetamid chloroform, ether, jako j ako kyseliny, .jako a N-metylnapříklad pyrrolidon, sulfoxidy a dimethylsulfoxid a sulfolan.
9. 9.9 - Ή '9 9 · 9 ·9 9 .9' 9 9 « 6 '9 9 <
• « '· 9 '· 9 9
9 9 ·'· ·· '· .
·· 9 999 '9 9 99 9 9
99 • φ • · '· 9’9
Sloučeniny vzorce V jsou známé, zčásti je lze nakoupit nebo se mohou vyrobit obecně známým postupem.
Jako zásada může sloužit hydrid alkalických kovů nebo hydrid kovů alkalických zemin jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid alkalických kovů nebo hydroxid kovů alkalických zemin kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo amid alkalického kovu jako diisopropylamid lithia nebo amid lithia. .
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž mají substituenty význam uvedený u obecného vzorce I, se mohou vyrobit tím, že ve sloučeninách vzorce VI odštěpí ketoskupina. V případě ethylenglykolacetalu se to může provést kyselou hydrolýzou.
0 R9 R* R2 /
s 11 1 1 H
VI - -*» R—C —c-w — c — •c-0-< Z
'7 '5 R R' R1 X=< 3
R3
Sloučeniny ...... I - vzorce I se dále m0h0u syn t h e t i z 0v a t
sloučenin vzorce VII.
O R8 II I
1.) MeO C—C-W-H \ z I N i?
II
MeO
Η I ι H c — c— w-c-ci7 15 li
R R R
R *=(,
VII
Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou zreagovat Grignardovou reagencí na sloučeniny vzorce I.
R—MgBr
R—C — C— W—— C — C — O—
1,
R“
VII x=<
I « · · · · · · · '· * 9 9 « 9 '9 9 · 9 9 9 · . λ « « « C 'β β β · © ® · /· · 9 9 ' 9 ·'· ♦ * , ··.
·'· 999 9 99 99 9 9 9· 9·
-13Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit také tím, že se vychází z příslušných kyselin karboxylových, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí COOH, a tyto se nejprve obvyklým postupem převádí na aktivovanou formu jako halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid a tento se pak zreaguje s příslušnou hydroxylovou sloučeninou HOR9. Tuto reakci lze provést v obvyklých rozpouštědlech a vyžaduje často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se nechá kyselina karboxylová působit za přítomnosti vodou štěpitelného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu.
Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxylových kyselin, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí skupinu COOM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce R9-A, přičemž A značí obvyklé skupiny, například halogen jako chlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo halogenalky1em substituovaný arylsulfony1___n e b oalkylsulfonyl jako napřík1ad to1u ensulfonyla methylsulfonyl nebo .jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R9-A s reakce schopnými substituenty A jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené.
V některých případech je k výrobě sloučenin vzorce I podle vynálezu potřebné použití obecně známých ochranných skupin. Jestliže například značí R6 4-hydroxyfenyl, tak může být hydroxylová skupina nejprve chráněna jako benzylether, který se potom ve vhodném stupni reakce štěpí.
Sloučeniny vzorce I, v němž R1 značí tetrazol se mohou vyrobit, jak je popsáno ve WO 96/11914.
. ..,. - «'β ' '«« *' ββ ~
0 0 · 0 ·· · ·
0 0 '· · · * β Ο. C <5 0 φ 00 «00 0 0 0 0
010 0 0 0 0 ·· «00«
- 14 « 0
Z hlediska biologických účinků jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako přednostně jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
R2 vodík, NH ( Ci-C4-alky 1) 2 , Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyl, Ci-C4 -alkylthiol, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-halogenalkoxyl, nebo CR2 je s CR1 2 , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,
X dusíknebomethin,'
Y dusík nebo methin,
z dusík nebo CR12, kde R12 značí vodík, fluor, trifluormethyl
nebo methyl, nebo CR12 spolu s CR2 nebo CR3 tvoří
pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylenovými skupinami, a v němž může být jedna metylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -CH2-CH2-O-,
---------_ cHž _cIl2 _-cHz _0 _ - --cH = cΗ - 0 - , ' - CH = CH -CH 2 0 = ,.....- CH ( CHa ) - CH ( CHa ) --------0-, -CH=C(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0- nebo -C(CH3)=C(CHa)-s, alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je dusík,
R3 vodík, N( C1-C4-alkyl )2 , Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy 1 , Ci-C4 -alkylthiol, C1 -C4-halogenalkyl , C1-C4-halogenalkoxyl, hydroxymethyl, nebo CR3 je s CR1'2 , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-aIkylem, c e e • · · .·
Cí-C4-halogenalkylem, Cí-C4-alkoxy1em, Cí-C4-halogenalkoxylem, fenoxyskupinou, Cí-C4-alkylthiolem, skupinou NH(C1-C4-alky1) nebo skupinou N(C1-C4-alkyl)2 nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4 -alkoxylem, C1 -C-4-halogenalkoxylem nebo C1-C4-alky1thi o1em, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo etheny1enovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou,
C3-C8-cykloalkyl,
R6 C3-Ce-cykloalky1, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkylthiolem, C1-C4-halogenalkoxylem,
C1—C4-alkoxykarbonylem nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4 -alkylem, C1 -C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxy1em nebo C1-C4-alkylthiolem, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, R15, kyanoskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, Cí-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkylkarbonylem, C1-C4-alkoxykarbonylem, C1-C4-alkoxylem, Cí-C4-halogenalkoxylem, fenoxyskupinou, C1 -C4-alkylthiolem, skupinou NH(C1-C4-alky1), skupinou N(Cí-C4-alkyl)2, dioxomethy1enem, dioxoethy1enem, nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxy1em nebo C1-C4-alkylthiolem, pěti až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři
.....·.·... . ··
atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden nebo dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující radikály:..... C1-C4-alkyl, . C1 -C4-alkoxyl, trifluoromethoxyl, C1-C4-alkyltiol, fenyl, fenoxyskupinu, přičemž fenylové radikály mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující radikály: C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyl a/nebo C1-C4-alkylthiol,
R7 a R8 (které mohou být stejné nebo různé):
vodík, Ci-C4-alkyl.
R15 methyl, ethyl, mehoxyl nebo ethoxyl, které mohou nést, jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupina, aminoskupina, NH(C1-C4-alky 1), N(C1-C4-alky1)2, karboxamid nebo CON(C1-C4-alky1)2 a
W síra nebo kyslík.
Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak jako čisté enantiomery·, případně · čisté diastereomery nebo -jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
R2 trifluormethyl, C1-C-4-alkyl , C1 -C4-alkoxy 1 , C1-C4-alkyl-
thiol , nebo CR2 je s CR12, jak je uvedeno u Z, vázáno do
pět i - nebo šestičlenného kruhu,
X dusík nebo methin,
Y dusík nebo methin,
z dusík nebo CR1 2 , kde R1 2 značí vodík, f luor
nebo methyl, nebo CR12 spolu s CR2 nebo CR3 tvoří
pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, kde může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem e · · ··· ββ« ·· ···· ·· ···· ·* »»· nebo sírou, jako -CH2-CH2-S-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-S-, alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je dusík,
R3 trifluormethyl, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy1, Ci-C4-alkylthiol, nebo CR3 je s CR12 , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkoxylem, fenoxyskupinou nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkoxylem, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo etheny1enovou skupinou nebo skupinou SO2, cyklohexyl, ...... .......... ........... - ...
R8 cyklohexyl, který může být jednou až třikrát substituován C1-C4-alkoxylem, C1-C4-alkylem, halogenem nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, C1-C4-alkylem, Ci-C4-alkoxylem, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, R1 5 , C1-C4-alkylem, C1 -C4-halogenalkylem, acetylem, C1-C4-alkylkarbonylem, Cí-C4-alkoxy1em, fenoxyskupinou, C-ι-C4-al ky 11 h i o 1 em , skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Cl-C4-alkyl)2, dioxomethy1enem, dioxoethylenem, nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkoxylem, nebo C1-C4-alkylthiolem,
4 ··.'·· ·» · 4 4 •e »-···· -···--·'9-- -4,—9- ..4.....4 • « « 4 9 · · ·
9 9 9 9 9 4 · ·· 444« 44 444« 44 4
R7 a R8 (které mohou být stejné nebo různé):
vodík, Ci-C4-alkyl.
R15 mehoxyl nebo ethoxyl, které mohou nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupi na, karboxamid nebo CON(Cí-C4-alkyl)2 a
W síra nebo kyslík.
Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, akutního/chronického ledvinového selhání, chronické srdeční nedostatečnosti, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálních cévních křečí, cerebrální isčhémie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astma, atherosklerozy, endotoxického šoku, endoxinem indukovaného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, po angioplastii a operaci by-passu, benigní hyperplasie prostaty, ischemického a intoxikací způsobeného selhán i 1edv i η, případně hypertonie,, metastáz a, růstu_____ mesenchymalerních tumorů, kontrastním prostředkem indukovaného selhání ledvin, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothelinových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angiotensinových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renální inhibitory, antagonisty angiotensinu II a především inhibitory angiotensin-converting-enzyme (ACE). Přednostní jsou kombinace z antagonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a ACE inhibitorů.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů vzorce I a beta blokátorů.
* t> <9 Ví φ.» · · 9
4 4 9 9-94 · · · 44
4 9 4 9 9 4 4 4
9-4 · · * * · « f ' * ♦ • · · . · · 4 · 4 ·
4 4 44 9 4 9 4 499 4 4 94 4
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a diuretika.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů vzorce I a substancí, které blokují působení VEGF (vascular endothelial growth factor). Takové substance jsou například protilátky proti VEGF nebo specifické vazebné proteiny nebo také ηízkomolekulární substance, které mohou specificky inhibovat uvolňování VEGF nebo receptorovou vazbu.
Vpředu uvedené kombinace se mohou podávat současně nebo časově odstupňovaně za sebou. Mohou se používat jak v jediné galenické formulaci, tak také v oddělených formulacích. Formy aplikace mohou být také odlišné, například se mohou antagonisty endotelinových receptorů podávat orálně a VEGF inhibitory parenterálně.
Tyto kombinační prepáraty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenzi a jí následujících onemocnění a rovněž k léčení srdeční nedostatečnosti.
Dalším předmětem vynálezu je strukturální fragmen vzorce , II I I H I —C—C-W— C-C-o-li II <
kde radikály R1 , R4 , R5 , R6, R7, R® a W mají shora uvedený význam.
Takovéto strukturální fragmenty jsou vhodné jako strukturní součásti antagonistů endothelinových receptorů, zejména směsných antagonistů endothelinových receptorů.
• e · · 0 e • · ί» .· - 20 - » » e- · · · · 1 a c Φ 9 0 1 4) V · * · · · • · '· 6 · ···· · · β · · · ·
Dalším předmětem vynálezu jsou antagonisty
endothelinových receptorů, sestávající ze strukturního
f ra g m e ntu vzorce O R9 i II I -f-C —C-W* I7 R 4 R2 1 H —c—c — 0—c z A5 I1 R R Ar3
kde radikály R1, R2 , R3 , R.4 , R5 , R7 , RB , W, X , Y a Z mají shora
uvedený význam, kovalentně vázané na skupinu, která má molární hmotnost alespoň 40, přednostně alespoň 70.
Příklady provedení vynálezu
Dobré líčinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.
Studie vazby receptorů
Pro studie vazby byly použity klonované humánní ETa nebo ETb receptorem expr imo vané CHO buňky. ~ *
Membránová preparace
ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX Fi2 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % plodového telecí séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 E/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou při 300 g.
Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na '4 4 koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegrovány (Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/constant/output 20).
Vazební test
Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 pg proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ET3 (test ETb receptoru) za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena pomocí IO-7 M ETí. Po 30 min. byly volné a vázané radioligandy odděleny filtrací přes filtr ze skelných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HCI pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Testování ET antagonistň in vivo:
Mužské 250 až 300 g hmotné SD krysy byly narkot izovány amobarbitalem, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despinalizovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathétizovány.
V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 Uš/kg ETÍ ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.
Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ETÍ intravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg). Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku
• · * · 4 · »* 4·4 • 4 · 4 4444.4 4 *
5 9 4 9 ·«»'
4 4 4 9 9 9 4 4 « * β · 4 9« 4 4 ·· 4449 94 4949 44 4 v kontrolních zvířatech.
Testování směsných ΕΤα a ΕΤβ. antagonistů:
Mužské 250 až 350 g .hmotné krysy (Sprague Dawley, Janvier) se orálně ošetří testovacími substancemi. 80 minut později se zvířata narkotizují urethanem a arteria carotis (pro měření krevního tlaku) a rovněž véna jugularis byly katheti zovány.
se intravenosně přidá endothelin 0,5 ml/kg), případně ET1 (0,3 30 minut se kontinuálně frekvence
Zřetelné
Po stabilizační fázi (20 pg/kg, aplikovaný objem pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg). Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního tlaku jsou propočítány jako plochy pod křivkou (AUC). Ke stanovení antagonistického účinku testovacích substancí se AUC substancí ošetřených zvířat porovnají s AUC kontrolních zvířat.
S1oučeniny pod1e vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo par ente ra lně (subkutánně int ra ve nosně , intramuskulárně, intraperotoneálně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.
Nové sloučeniny se mohou použít pevné nebo tekuté v galenických aplikačních formách, například jako tablety, kapsle, prášek, granule, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat obvyklými galenickými pomocnými
- 2 3 - • · · » • · · · e β » « ·. .* tes • · ·· »· 9 · · · '· Φ • · · * · · e β 9 * 6 β e < <- ® « « A · » » · • · · · · · · ·
prostředky jako tabletová pojivá , plniva, konservační
prostředky, tabletová bubřidla, regulátory tekutosti,
změkčovadla ,. .....z.es í tov.ac í prostředky., . dispergační prostředky,
emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky, ant i ox i danty
a/nebo hnací plyny (viz. H.Sucker a kolektiv: Pharmazeutische
Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 0,1 až 90 hmotn. %.
Příklady syntézy
Příklad 1 :
Methylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difeny1-3-(2-feny1-(1,3)-di oxolan-2-ylmethoxy)-propionové
K roztoku 2-fenyl-(1,3)-dioxolan-2-ylmethanolu (1,98 g, 11,0 mmol) a methylesteru kyseliny 3,3-difenyΓ-2,3-epoxypropionové (4,71 g, 13,2 mmol, čistota 71 .%) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) se za chlazení ledem přidala kyselina p-toluensulfonová (0,60 g, 0,27 mmol) a 15 minut se míchalo při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se pral roztokem hydrouh1 iči tanu sodného, organická fáze se oddělila a sušila pomocí síranu hořečnatého. Po odfiltrování sušícího prostředku se oddestilovalo rozpouštědlo, zůstávající surový olej (4,70 g) se bez dalšího čištění dále zreagoval.
Příklad 2
Kyselina 2-hydroxy-3,3-difenyl-3-(2-fenyl-(l ,3)-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionová
Methylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-feny1)-(1,3)-dioxolan-2-yl-merhoxy)-3,3-difenylpropionové (4,60 g, surový) se rozpustil ve směsi dioxanu a vody s poměrem 2:1 (45 ml) a •« · » · · · · · '· • · 9 Λ 9 9 9 9 ' · '* η « » < · 9 · β 0 · 9 9*9 9 9 99 * • 9 · é · » »·· ·· ···· 99 ··· ·· ··» přidal se hydroxid sodný (300 mg, 7,50 mmol). Vsázka se ohřála na 40 °C a míchala se 1 hodinu. Pro další zpracování byla zředěna vodou (150 ml) a dvakrát extrahována octanem ethylnatým. Extrakty získané z kyselin byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddestilováno rozpouštědlo. Získaly se 4 g surového oleje, který se bez dalšího čištění dále zreagoval.
Příklad 3
Kyselina 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenyl-3-(2-fenyl-(l,3)-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionová
K roztoku kyseliny 2-hydroxy-3-(2-fenyl-(1,3)-dioxolan-2-yl-methoxy)-3,3-difenylpropionové (1,00 g, 1,62 mmol při čistotě 68 % lt. HPCL) v bezvodém DMF (15 ml) se přidal ve třech dávkách během tří minut 50 %ní hydroxid sodný (240 mg, 5,00 mmol). 5 minut se domíchávalo a potom se v dávkách přidal 2-methansulfony1-4,6-dimethy1pyrimidin (421 mg, 2,00 mmol). 16 hodin se míchalo při teplotě okolí. Ke zpracování byl obsah nádoby polit ledovou vodou, potom se provedlo okyseliní kyselinou. citrónovou a dvakrát se extrahovalo etherem. Organické extrakty byly sušeny pomocí síranu hořečnatého a oddestilovalo se rozpouštědlo. Zůstalo 1,75 g oleje, který se dále čistil pomocí chromatografie a následující krystalizaci ze směsi etheru s n-hexanem. Shora uvedená sloučenina se získala jako bezbarvá pevná látka (750 mg, výtěžek 85 %).
1H-NMR ( 200 MHz, CDCI3 ) : 7,5-7,7 ppm (2H, m), 7 6,3 (IH, s), 6,2 (IH, s), 4,2-4,4 (2H, m), 4 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 3,6 (IH, d), 2,4 (3H,
2-7,4 (13H, m), 1 (1Η, d ) , 3,9 s ) .
Příklad 4
Kyselina 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-fenyl-ethoxy)-3,3-difenylpropionová ' · · · • ·· » *. ♦ '4 '6 9' 9
C '· · '« » « β © β · «'· 9 9-9-9
Κ roztoku kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-oxy)-3-(2- fenyl-(í,3)- dioxolan-2- ylmethoxy)-3,3-difeny1propionové (600 mg, 1,11 mmol) ve směsi dioxanu s vodou v poměru 1:1 (20 ml) byla přidána kyselina p-toluensulfonová (50 mg) a výsledná směs byla míchána dvě hodiny při 80 °C. Po ochlazení se zředila vodou a dvakrát se extrahovala etherem. Organické fáze se sušily síranem hořečnatým a oddestilovalo se rozpouštědlo. Zůstávající zbytek (550 mg) se čistil krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem, pomocí následující chromatografie a opětovnou krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem. Shora uvedená sloučenina se získá jako krystalická pevná látka (163 mg, 30 % výtěžek).
1H-NMR ( 200 MHz, CDCI3 ) : 7,2-7,9 ppm (15H, m), 6,2 (2H, S br), 5,1 (2H, m), 3,7 (3H, s), 2,2 (3H, s).
ESI-MS: M+=498
Analogicky byly vyrobeny následující sloučeniny:
Pří klad 5
Kyselina 2-(4)6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-fenylethoxy)-3,3-difeny1prop ionová 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,8 ppm (2H, d), 7,2-7,7 (13H, m) , 6,7 (IH, s), 6,3 (IH, s), 5,2 (IH, d), 4,9 (IH, d), 2,3 (6H, s).
ESI-MS: M+=482
Příklad 6
Kyselina 3-(2-(4-bromo-fenyl)-2-oxo-ethoxyl)-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionováx
• · • k • « .9 9 99 9
* 9 9
6 9 9 9 9 9
é f9 9 « 9 9 · • '9 ’9
'« 9-9 • 9 9 9 ·
9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9
1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7,7 ppm (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,2-7,5 (10H, m), 6,7 (ÍH, s), 6,2 (ÍH, s), 5,1 (ÍH, d), 4,9 (ÍH, d), 2,3 (6H, s).
ESI-MS: M+=560
Příklad 7
Kyselina 3-(2-(4-bromo-fenyl)-2-oxo-ethoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionováx 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,7 ppm (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,2-7,5 (10H, m) , 6,2 (ÍH, s), 6,0 (ÍH, s), 5,2 (ÍH, d), 4,9 (ÍH, d), 3,7 (3H, s) , 2,2 (3H, s).
ESI-MS: M+=576 x Při synthéze derivátů substituovaných 4-bromofenylem byl použit k acetalovému štěpení místo kyseliny p-toluensulfonové etherát bortrifluoridu.
Příklad 8
Benzylester kyseliny 2-hydroxy-3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-3,3-difenylpropionové se dvě ohřála na -20 0 C
K roztoku 2-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-acetamidu (1,19 g, 10,0 mmol), ochlazenému na -78 °C a benzylesteru kyseliny 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové (3,88 g, 11,0 mmol, čistota lt.HPLC: 94 %) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl pomalu přidáván etherát bortrifluoridu (0,10 ml). Míchalo hodiny, vsázka se během této doby pozvolna a míchání se přerušilo opatrným přídavkem vodnatého roztoku hydrouhliči tanu sodného. Organická fáze se prala roztokem hydrouhliči tanu sodného a sušila se síranem hořečnatým. Po · »’-·<» e o « # ft * «* ···· odfiltrování síranu hořečnatého se oddestilovalo rozpouštědlo, zůstávající surový olej (5,50 g) byl dále reagován bez dalšího čištění.
Příklad 9
Benzylester kyseliny 3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové
K roztoku benzylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-3,3-difenylpropionové (1,35 g, surový) se za chlazení ledem přidal uhličitan draselný (356 mg, 2,64 mmol) a po 10 minutách 2-methansulfonyl-4-methoxy-6-methyl-pyrimidin (320 mg, 1,45 mmol). Následně se 30 minut míchalo při 0 °C a potom 16 hodin při teplotě okolí. Vsázka se zředila vodou, okyselila se kyselinou citrónovou a dvakrát se extrahovala etherem. Vyčištěná organická fáze byla prána vodou a sušena síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla zůstala pěna (1,60 g), která se čistila pomocí chromatografie a následnou krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem, obdrželo se 650 mg shora uvedené sloučeniny.
Přikladlo
Benzylester kyseliny 3-(2-(3,4-dimethoxy-feny1)-2-oxo-ethoxy)-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové
K roztoku benzylesteru kyseliny 3-((methoxy-methy1-karbamoyl)- methoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pirimidin-2-yloxy)3,3-difenylpropionové (250 mg, 0,38 mmol, čistota lt. HPLC: 86 %) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě okolí přidal jednomolární roztok bromidu 3,4-dimethoxyfenylhořečnatého v tetrahydrofuranu (0,60 ml). Po 10 minutách míchání byla pozorována jen částečná reakce, proto se ještě přikapal jednomolární roztok bromidu 3,4-dimethoxyfenyl• · · ♦ · · · ·♦ * · · • β β • »' * « 0 » ·· ··»<
>· ’· · »· • · · · '·' « · · « Ο β * · « «'·«* « • « · · ·' «· ··«« ··
Ještě se 10 min byl absorbován ve poměru 1:2. Po hořečnatého v tetrahydrofuranu (0,60 ml), míchalo, potom se odpařila tekutina. Zbytek směsi octanu ethylnatého s etherem v odfiltrování nerozpustných složek se oddestilovalo rozpouštědlo a olejový zbytek (400 mg) se čistil pomocí chromatografie. Shora uvedená sloučenina se obdržela jako pěna (125 mg, výtěžek 49 % při 95 %ní čistotě lt. HPLC).
ppm (4H, d), 7,4 (2H, d), d), 6,8 (1H, d), 6,3 (1H, s), 6,2 (2H, m), 4,7 (1H, d), 3,9 (6h, s), 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,5-7,7 7,2-7,3 <9H, m), 6,9 (2H, (1H, s) , 5,4 (1H, d), 5,0
3,7 (3H, s), 2,3 (3h, s).
Analogicky nebo jak je vyrobily sloučeniny v tabulce I.
popsáno obecné části se
Příklad 11
Podle shora popsaných vazebních testů byly měřeny u následujících uvedených sloučenin hodnoty vazby receptorů.
Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.
T a b u 1 k a 2
Hodnoty vazby receptorů (Ki-hodnota)
Sloučenina ETa (nM) ETb (nM)
příklad 4 10 114
příklad 5 31 119
příklad 6 18 168
příklad 7 13 106
1-10 1,7 20
1-114 1,3 21
· β '4 β β 4 4 4 4 β β β -9 4 4 < >* 4 4 >
• 4 4 '* ’· · ' '4 · 4 «4 4444 44 4444 44 444
Tabulka
ΓΝ «*· .
W ο
au-^pj
Λ—U—Ρ!
οο I ρPJ— Ο — (4
I ο=υ
J κ
£ ο ΟΟ οο οο ο ο ο ο ο ο ο 00 ο ο ο οο
> ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ
χ. ζ -Ζ ζ ζ. ζ ζ ζ ζ ζ ζ. ζ ζ ζ ζ ζ ζ
υ υ
9 1 ΡΜ
S3 υ CH δ CH CH CH CH X 9 X ο δ δ δ CH 1-fa υ X 9 CN X CH
*τ· rq
V ΓΜ Um Ο I ι-4 > υ t <Μ
15 Ο X ο Λ X 15
m □ Σ υ Σ υ υ 15 υ 15 +J 15 ί*\ ο
cí Σ ο Σ ο S Σ Σ Σ φ Σ ο Σ ο
(-4
ϋ δ Ό δ 15 Ο > X • ο 15 ο
15 Σ -r Σ Σ X υ Σ Σ Σ 4-> tu Σ 15 Σ Σ
Cí Σ Ο υ ο Ο CJ Σ Ο Ο Ο . Φ υ Ο Σ Ο ο
οο Ο υ
X Σ I X X X X Σ *τ* X X X χ “Τ X X
ι-4
>
+J
Ρ* Ο ο 2 4)
X Σ X X Σ X Λ Σ X χ “Τ’ X X X “Τ’ X X
Γ—1 I—Í i—1
>: >1 >1
ř! β β
γΉ Φ ι—ι Γ—f r-f ρ—Γ φ r4 φ
> m > >1 >! Γ—{ t-4 > Μ-ί Υ Μ-ί 1-4 r4 γ-4 γΗ
β i β β β >1 β 1 Σ β 1 > >1 >1
φ Σ Ο r—1 φ ,φ Φ β β φ φ Σ β β β β
Μ-ί > Μ-ί Μ-Ι φ φ Μ-Ι Μ-Ι φ φ φ φ
i -μ m Φ i ό i m i ά 9 ό 9 Μ-ί Μ-Ι Μ-ί Μ-ί
Σ ο Σ Σ Σ Γ**. U. Σ α Σ ο 1 1 1
Ο 4 <r Ο Ο Ο U Σ Ο 1 ** 9 1 UC 9 δ υ 4-C
(X ττ PC (Ν Γ*~, PC rC TJ- rc rč r<? rc CN rc ťN
ι-4
>1
•Ρ
m
Φ
β ι—Γ ι-4
·*. Υ ·>
r4 β β
1—1 γ—1 Γ—1 γ—ί ι-4 >1 ι—1 ι—Γ Γ—1 ϊ— φ ι-4 ι-4 φ ί-4
ν> :>s > >, >: > 44 >1 >1 > Μ-ί >1 > Μ-Ι !>-;
X C β β β· β β Μ-1 β β β β 1 β β 1 β
C Φ φ φ • φ φ Φ φ φ φ α fa φ φ υ φ
0£ Μ- Μ-ί μμ μ-ι Μ-ι μ-ι ;β Μ-ί Μ-ί Μ-ί Μ-ί 4 Μ-Ι Μ-ί 4 ,Μ-ί
, _, X *τ* χ τ’ X X *-τ- . •Μ X χ X
ο ο ο ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο ο
ο ο ο ο ο ο ο ο Ο Ο ο ο ο ο ο ο
χ ο U υ ο υ U Ο υ Ο ο υ U υ υ ο
β ο <Ν rc Ό
>υ 7 <Ν I CC 1 7 7 7 r- 1 OC I 7 7 7 7 7 7 1 7
• « βββ βββ' βββ β'· «··· ·· *··· ·· ···
£ o o o o o o cn cn o o o o o cn o o o o cn o o o o cn o
> z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
X z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
- o 1 ťN 7 o 1 ΓΊ v
Ν s -r* X r) li O- X z z z X z z z x: X rs rq X z T z X' X z X z
o cj cj 1 ZE s5 rq -Τ' s3 u o u cj u CJ o u u υ 7 9 o CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
U 1 <“q 1—1 > ÍN Z u 1 Ž CJ 1 Ol 1 fq z |—1 ►v. K I—1 1 > 1 > i
Z 1) o X O li li kXi o X5 Xi X li
řO u li li o 2 4-) li li ο 2 li Σ O CJ 4-1 4J li ΓΊ U. 4- li 2 o
cd 2 2 2 o 0) 2 CJ 2 O 2 O CD CD Σ CJ α s O 2
z X I—1 r—1 F—
fM li 2 o rq -Γ» li 2 o 2 li 2 > X 4- i li ř f*1 li 2 li ZE li o 2 li ZE O 2 O pq X li li 2 > Λ 4J 43 Jj m Li. Mc > x: jj 1 li li 2 Cx?
O cj o O — o α 2 (J O o 2 O o o u c o -CD •CD CJ O CD 2 o CJ
oe □ li
ad z z 2 z X z X X” Jm X bi> X z X 2 X o· z X X X X X
I*» li li
ad s X 2 z X z z z z X z z z X X z 2 z z X z X X X X
I—1
>
G >1
i—1 ω Γ—1 £
1—1 1—1 ř— > r—1 i— 4-1 1—1 >1 > W r—1 > x CD 1—t >1
>1 > i ’G CD >1 > ! 1 >4 G r— G m | >1
g c g G G OJ c CD > CD X CD £
CD OJ CL m ω α *=4 CD 44 G r—1 > 1' 44 > X Φ
M-t UM Ή 1 M 44 4- o 4-i 1 CD >1 G 1 G > >: X 0 M-l |
1 1 i—1 1 1 1 1 1 i—l r—1 4- G α CD (D G X 0
i—l r-1 > t” r—1 »»-( •H r—1 > >. 1 CD 4- ε 1 44 > i CD > i >· 4-1
o u i-t o o o o J-l u x u i— 44 1 1 G 44 X X CD > r)
1 1 * Φ 1 1 1 ω 1 +J 1 CD o > 1 α 1 CL CD I >: □ | l
•H •H 44 •H •H cd 1 CD 44 54 4-) Ω ) > i 1 > 44 X XJ CJ 1
τί 1 p ε in ε 1 (Λ CD frf x r-1 CD G r—l 1 Ό 1 0 0 c 50 I
1 co 1 •—1 1 1 1 1 X 1 r—1 1 CJ CD 4-) ε CD > i-4 r4 Φ [ti
cj ΊΓ q· -ϊ? cj •H cO O CD G o 44 G CJ Λ! λ; U t co
vc * 1 ·*. *« *» β» 1 1 1 1 1 CD 1 1 CD 1 I >
ctí CM, m Γ0 ,C0 CO <*, co co c? CO «Φ co .44 co -sr 44 co O υ co CM
>4
c r-4
r—1 CD >1
> G 4-t 4J >4
1 44 i-1 G
Φ I—1 r—1 r-í G > CD >1
H u r—1 >< r—1 G G 44 £
1 1 > g >1 CD > Φ·
fM g c CD G *» 44 1 G 1
CD CD 44 CD r4 CD
i—1 4-1 I—1 r—1 1—1 c—1 44 1 44 Γ— r—1 r-H >í r—1 i—l ι—1 CD 44 1 co
«Λ & > ·> i—l t > ί>Ί >: 1 CD 1 i>; > 4-1 >: > > ε > > 4-) > >- Pn
c g cj c c c G· řtj ε ti G G G 44 G G G o 1 G G P4 1 44 G G O I
0) CD •J 1 0) CD CD ω 1 1 1 α CD <D ffl CD CD CD CD <D w CD CD
ad .44 44 m 4-i 4-f 4-1 v q· 41 44 44 G 44 44 44 n 44 44 G .44 44
li li
μ- »T* z τ T z Z z X 2 X Z X Z 5 o·* -r »u. *T· z r· Z Z T-
o o o o o o o o o O o o O o o o o o o o o o o O O ó
α o o o o o o o o O o o O o o o o o o o o o o o o o
ed u u o o u cj CJ u o u CJ u CJ CJ ω CJ CJ CJ CJ CJ o CJ u u CJ CJ
• >CJ r* oo o o CM co 7 tT vo vO Γ-- oo c\ o CM co N- VO vo r-*· oo c\ o CM
! 7 cm 1 7 7 CM 1 CM 1 CM i CM 1 CM 1 7 ro 1 co 1 CO 1 co 1 co rO 1 co t co 1 co 1 co 1 T 7 7
- 31 ·· ♦» ·· ·· ·· · • '9 9 9 ·' · » 9 '·' Φ *'· '9 ·. 9 · Φ β β »
ΦΦΦ '» · · '· · <· 9 9 Φ • . 9 9 9 β 9. 9 9· 9
9'9· 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 '9 Φ ·
£ ο o O CZ) o o O o o O o O o o o o o o o o o o CO o o o
> ζ z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
X ζ z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
7 rs 7 7 o 1 rs u 1 rs o 1 7 7 r«“i X
Ν □ t— Čp z a 1 r-l X V rs rs X cp X cp X cj u rs -r M cp X cp X CJ čp X 7 X CP X CP čp X -r ČP X u ČJ -í* CP *r 7 X CJ rs Jk. a X CP ΓΊ X CP c-c
rs X cs X X cp CP X u 1—1 1 rs X 1—1 1 rs X
7 > 1 7 1 rs 1 1 cp >1 7
X o £J o li X u -r* X Xl ro £J o
<*> υ li υ -P o u? n ti- o Σ cp o o Σ CP D li a li cp -P 4-1· m
οί Σ £ <1) Σ o o Σ o Σ Σ o Σ Σ Σ Σ Φ a) CP
rd rd rd
ο o O li > fT1 I o υ o □ ω υ O o O X o O > £j U il li >: £j li li
CS Σ -r σ σ 4-1 Cx- Σ Σ Σ li Σ Σ Σ O Σ Σ Σ X Σ -P Σ -P, Σ 4-> Σ Σ
αί C cj o c Φ o O O O Σ O O O Σ O O C a o Φ O Φ, o Φ. O O
00 X I *T X MM -T- Hb. X X X X X MM X X •-r = X t- X
Γ- o o
X MB χ Ξ X. X ui *r X X X Σ Hj- X T Σ X *-r M- X X X X X X X
μ
a r-t
UM >1
t CJ
> > rd Φ
řJ rM >1 m rd r— rd
o Φ > rd CJ 1 > > 1 rd I>1
Um CJ >Ί Φ CJ rd c >1 G 1
A Φ CJ UM X Φ rd a 1 Φ
CJ >< UM Φ 1 o UM >1 G u- CN UM
|—1 rM Φ CJ > 1 Φ UM CN | G Φ rd 1 1 1
>1 >1 Φ Xl 1 X CN Φ Φ rd UM rd rd > a 4-1 CL) rd
G CJ > UM •P g rd cj X g UM > 1 >Ί G UM g
> Φ Φ 1 Φ o o o o o i—I 1 G Pm X G Φ rd c i—1 ffl O G
T UM UM -P o 1 t 1 cj o 1 rd Φ 1 Φ Φ UM > 1 G 1 Φ
-r O 1 Φ o o Ή Ή z •id -P >1 UM •rd £J UM 1 -P •r -P 1 •rd UM
G p •H Φ e o X l τ3 Ti CN o Ό UM G rd 1 Ti 0 1 Φ UM T UM Φ Ti 1
V > £5 S 1 Φ 1 1 Φ o 1 CÚ Φ g rd 1 rd 1—1 g ctí 1 ctí g 1 rd
UM 1 a 1 4-> 1 ω 1 s g 1 CJ. 1 M. g 1 ¥ G J UM 1 G Φ CP 1 44 CP I O 1 G i G 1 O 1 CJ 1
αί CN CN CN co co «Cji CN CO co co H NT UM NP co 0 S1 CN ;-rc CN co CN
rd r-M •P
r—1 >1 Í>1 UM
X >1 G G Ctí
CJ Φ Φ G
Φ UM UM *.
UM rd rd rd *. rd rd rd
r—1 '«A 1 >1 rd >1 rd rd >, >i >1
> Pm X >1 G >1 >1 G G G
g CJ I Φ Φ G Φ G G Φ Φ Φ
Φ Φ id £J £J Φ UM Φ Φ UM UM UM
r-1 um UM Ti rd r—1 rd rd 0 0 UM 1 UM Um 1 1 r— 1 rd rM rM
V) >1 1 >1 > >1 >- l 1 >1 >1 > > rd rd 1 Φ 1 1 Φ rd > rd >1 >1 g
αί G 1 CJ CJ CJ CJ c •nt G CJ a G Λί £4 Pm g Pm Pm g CJ G CJ i G G G
Φ Φ φ· Φ Φ φ 1 Φ Φ Φ Φ >1 >1 t 1 1 1 1 Φ Φ Φ Φ
g um UM um UM UM UM CN ro Um UM UM UM O υ CN ro CO UM << UM UM UM
o <u
χ x rr X X ►Ί- HtM X ►P Ml— X Σ X X T· Σ X r r- X X X X X X
o o o o o o O o o O o O O O o o o o o o o O o o O O
F— o o o o o o o o o o o O o o o o o o o o o o o o o O
αί u <p o cp cj cp υ u <p u cp a CP CP CP υ CP <P cp CP CP cp (P u cp CP
• ř*-. ”í· Ό P- co Cs CM rc un o r- CO C\ o fS m rr 1ΖΊ SO Γ oo
)Ο 7 TT 1 7 7 7 7 7 1ΖΊ 1 ι/Ί 1 trj 1 wn 1 un 1 VT) 1 1 un 1 t «✓“> l 7 7 7 7 7 7 sc 1 so 1 7
ι HM MM —. — MH HM HM — ·—
-Me-fenyl
0« 0 0 04' 0' '· 0' 0 · '0 0 · 0
0 β 0 0 ·
0 0 0 Ο Ο •« '0 0 ♦ '0 *0 ·
C β β 0 «
0 0 ·» ····
0000
- 33 .··
£ 0Q ο /Λ S»' ο 00 ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο ο Ο ζη Ο Ο Ο ο Ο Ο O o O 00
> z ζ Ζ ζ ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ζ ζ Ζ ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ ζ ζ Z Z z Z z
X -r X
X- z ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ζ ο ζ ζ Ζ- ζ ζ. ζ -Ζ-. ζ ζ ζ z z z: υ.. o
ο υ ΠΊ Γ*ί Γ*Ί ο ν
1 fM ν ΓΜ Ύ X X X 1 X
S) X o C X υ -L. ΓΜ X U •“Π Ο X <ť ΓΜ X φ U X υ ζ ο I υ υ τ- Ο C-C. X ο ο -Ρ υ X U I C r< ο o 1 u X o X o z z
-Τ ΓΜ X 1 ΓΜ X ΓΜ
Γ ) X CJ X rj X
7 <Μ U I *Η > t V rd I ΓΡ 1—1 >1
o X ο η X ο «Λ U. Λ ο X ο X OJ
Σ ο υ ο ίρ ο 1) ο <υ <υ -Ρ 1) Σ υ Ο υ 4-1 υ Q Σ
Qí o 2 Σ φ Σ U Σ Σ Σ φ Σ ο Σ Σ Σ Φ Σ X Σ o
(Η
ΪΡ
o υ ο □ υ Ο X ο O
ΓΜ Σ ο y Σ Σ Σ 2 Σ Σ i) Σ -Ρ 0) Ο m Cs. Ο Σ u O Σ
a O 1½. X Σ **. οτ ο Ο 00 Ο Ο Σ Ο X >χ Σ CJ Σ Σ ο s Σ X Σ O
00 4J υ
a. z“ X χ X X Σ *τ· r« U. χ X X X X Σ Σ «Ρ χ X y X X X
Λ!
>
X
<-p ϋ 4-> Ο Ο
& s X X X χ. X X Σ X Φ X X X X X Σ Σ *1 X X hM T X X T-t
β φ I—
μ-ι >
ι rd β
> ΪΡ Γ- φ
r—í r-( Γ—{ ϊ—ί β > Μ-Ι Γ—ί ι—1
>1 0 >. ΪΡ φ β 1 ΪΡ r—1 rd —1 rd
X •Η β β r—1 β Μ-Ι φ *7* β β > ΪΡ ΪΡ ÍP
Φ X φ φ > rd φ á Μ- X φ I—1 φ β β fi β
XI β μ-ι M-t β ΪΡ Μ-Ι 1 Ο I-1 Μ-Ι ΪΡ Μ-Ι Φ Φ Φ Φ
•o rd Φ ι φ β 1 ΪΡ Ρ 11 ΪΡ 1 β 1 M-l M-t 4-r M-t
rd >1 rd rd rd M-t φ φ χ! X <\ β φ φ γ—ί φ ί—1 rd 1 1 1 1
Λί 1—1 1—I β κ*' Κ*“· >1 1 M-t S -Ρ Ρ. X φ g M-t >ί g ΪΡ >1 rd i—1 Γ—1 rd
>1 > φ X W Λ Γ—1 1 Ο φ ο ο Μ-Ι Γ—1 γΗ ο β ο β β o o o u
υ X χ μ-ι -Ρ 0 Ο ΪΡ Ο 1 1 CJ 1 1 ΪΡ ΪΡ I <-Η φ 1 φ Φ 1 1 1 1
, I Ή •Η 0 Φ Ρ Ρ Ρ ο •Η ο ζ ο ω Ρ +J -Ρ >1 Μ-Ι •Η Μ-Ι M-l •rl •rl •H Φ
Ρ Μ Ρ Ή ε Λ CU φ ο X X C ο Ed Μ-Ι Μ-Ι Φ3 1 Ό 1 XI X X g 1
Pm Κ*1 X I 1 ι φ φ 1 1 φ ο U ιϋ Φ 1 -Ρ Γ—, 1 rd rd 1 1 1
υ I Í4 1 U 1 -Ρ 1 -Η •Η φ 1 g 1 gr ¥ g $ ο 1 β 1 β 1 ^3* «> φ 1 υ ι Ρ· Κ U 1 υ 1 n h
ΓΜ ΓΟ ο η Γ0 m η γΗ <Ν ΓΩ ο ΓΜ Γ0 ΓΟ (N M n ro
r—1
ΪΡ rd
β rd >1
φ řp β r—1
Μ-Ι β Φ >1
ι—ί rd 1 rd r—! Φ M-l β
ÍP > Γ—1 ι—1 Γ—| ΪΡ > M-l 1 Φ
Γ—i β β ο ΪΡ ΪΡ β β 1 Φ M-r
>1 φ φ 1 β β Φ Φ Pm 1 g 1
α Μ-Ι Μ-1 φ φ M-I M-t O rd
φ 1 1 M-t Μ-Ι 1 1 id | ΪΡ
to Qž rd Γ~ μ-ι ι—i rd rd ι—I φ r—1 rd γ—1 I-1 α) r—1 γ-4 Γ—1 1 1 1—1 γ—1 Φ P >x -β
>1 > 1 >1 >1 >1 S ΪΡ >1 ΪΡ > >1 g ΪΡ >1 >1 f—1 r-t ΪΡ >1 g p4 1 1 -P
G β Ρμ β β β β ω β β β β β ο β β β υ U β β o u ’ζί* Pm Φ
Φ Φ 1 φ φ φ φ ι φ φ φ φ φ φ φ φ ι φ φ 1 K. 1 1
a Μ M-t Μ-Ι μ-ι μ-ι Μ4 Μ-Ι Μ-Ι Μ-1 Μ-Ι M-t η Μ-Ι M-t M-t ρ1 Μ-1 M-t n ro ro «ςρ
S X . χ “Γ Τ' Τ’ -τ- X X X X X X *Q X “T X X
to Ο ο ο ο ο ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο «3 o o o O o
w« ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο Ο ο ο Ο o o o o o
X Η υ U U (J U <) U U U U U ο υ U ο υ U ο U υ u o Q o
υη ό 00 ο ο Γ4 CC Ο **3· ο Γ*» οο C\ Ο C4 Ό r* oo O o
• Γ** ο ο ί-i Ο Ο ο Ο Ο Γ4 1
>u c\ 1 C\ 1 C\ 1 c\ 1 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 I 1 I 1 1 1 1 1
τ
' ’ -' ·”—......- -
• '4 -· · • 4 • · • '· ♦ 4
0 · 4 e e e e ·
• 44 • -· .4 • ·
·· 4 4 4 4 ·· ’ • ·'♦ · · • · • 4 4
s—
SE <
G<
>o
LU <
_ 5Č O Ό a. ω
OJ cO
Φ3 , X IQ o
CM o. « '£ e S <nT *to *— κρ to ,o Ό CO OJ
ΦΦ φφ φφ φφ » '·. β β β · φ φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφ

Claims (4)

  1. Deriváty kyseliny karboxylové vzorce I
    O R R „ / s 11____1----------1-------H--------/,Y_^
    R—C — C — W — C-C — O—\ Z
    Ř7 Ř5 R1 X==<\ ve kterém mají substituenty následující význam: R1 tertrazol nebo skupinu
    II
    C— R
    a) radikál OR9, kde R9 značí:
    vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia, C3-Ce-cykloalkyl , Ci-Ce-alkyl, C3-C6-alkenyl , C3-C6 -alkinyl, CH2-fenyl, nebo fenyl, případně substituovaný,
    b) 5 členný heteroaromat vázaný pomocí atomu dusíku,
    c) skupinu (°)k li —o- (CH2) -—S-R10 ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 2 a 4 a R1 0 značí Ci-C4-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo případně substituovaný fenyl,
    d) radikál
    O kde R11 znamená:
    C1-C4-alkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-Ce-alkinyl, C3-Ca-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou nést C1-C4 -alkoxylový, C1-C4-alkylthiolový a/nebo fenylový radikál , ·· ·« • · · β β β· · » · •e ···· (<
    • · ···· ·· i·· fenyl, případně substituovaný,
    R2 značí vodík, hydroxyskupinu, NH2 , NH(C1-C4-alky1), _-C4 - a 1 ky 1 ).2., halogen,— C1 -C4—alkyl, C’2_-C4 UaTkeny 1 ,
    C2-C4-alkinyl , C1-C4-halogenalkyl , C1-C4-alkoxyl, C1-C4-halogenalkoxy1 nebo C1-C4-alkylthi o, nebo CR2 je vázáno s CR12, jak je uvedeno dole, do 5 nebo 6 členného radikálu,
    X dusík nebo methin,
    Y dusík nebo methin,
    Z dusík nebo CR12, kde R12 značí vodík nebo C1-C4-alkyl, nebo CR12 tvoří společně s CR2 nebo CR3 pěti nebo šesti členný alkylenový nebo alkenylový kruh, který je případně substituován a kde je případně jedna nebo více methylenových skupin nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo skupinou -N(Ci-C4-alkyl),
    R3 vodík, hydroxy skupina, NH2 , NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4-alkyl)2, halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4-halogenalkoxyl, C1-C4-alkylthiol, nebo je CR3 vázaný s CR12, jak je uvedeno shora, do pěti nebo šestičlenného kruhu,
    R4 a R5 (které mohou být stejné nebo rozdílné): fenyl nebo naftyl, případně substituované, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou SO2, NH nebo N-alkylovou skupinou,
    C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný,
    R6 C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný, fenyl nebo naftyl, případně substituované, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát obsahující jeden až. tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který je případně substituovaný,
    R7 a R8 (které mohou být stejné nebo rozdílné): vodík, Ci-C4-alkyl,
    44 44 44. 44 >44 ·
    4' 9 9 9 .4 9 9 β '· '4.44 « 9 4 4 9 '4 9- 9 9 • 4 4 4 9 4 4 (4· 4 4 9
    4 9 4 9 4 4 9 4 9
    44 4944 44 4994 4.4 ‘4 4 9
    W síra nebo kyslík.
  2. 2 ._____Léčebné p ř ípravky obsahující a 1 es po ň .jeden derivát kyseliny karboxylové vzorce I podle nároku 1.
  3. 3. Použití derivátů kyseliny karboxylové podle nároku 1 k léčení nemocí.
    4. Použití skloučenin vzorce I podle nároku’1 jako antagonistů endothelinových receptorů.
    5. Použití derivátů karboxylové kyseliny vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k léčení nemocí, u nichž vzniká zvýšená hladina endothelinu.
    6. Použití podle nároku 5 k léčení chronické srdeční nedostatečnosti, restenosie, zvýšeného krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutního/chronického ledvinového selhání, cerebrální ischemie, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.
    7. Farmaceutické kombinované preparáty obsahující derivát kyseliny karboxylové podle nároku 1 a inhibitor renálního angiotensinového systému nebo směsný ACE/endopeptidasa inhibitor nebo β-blokátor.
    8. Použití sloučenin vzorce IV
    O R8 R4 s II I I H
    R—C —C —W—c — C-OH IV
    I, l5 ll
    R R R kde radikály R1, R4 , R5, R8 , R7 , R8 a W mají význam uvedený v nároku 1, jako meziproduktu k synthéze antagonistů endothelinovýchreceptorů.
    • 0 0 0 0 * 0 0 ·« 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 í ; -í 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 00 0000 00 000
    Použití strukturálního fragmentu vzorce
    R—C·
    R8 R4 ...... —.------- — I -c — ι H w—c—c — R7 1 5 * 1 R R R5 , R6 , R7 , R8
    kde radikály R1 , R4 , R5, R6 , R7, R8 a W mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturní součásti antagonisty endothelinových receptorů.
    10. Použití strukturálního fragmentu vzorce
    O R R „ / i II I I H
    -4-c —c-w—c—c — o—(z z ή7 ή5 n1
    Ρ Ρ Ρ \ 1 kde radikály R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , W, X, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturní součásti v antagonistovi endothelinových receptorů.
    Sloučenina vzorce Via .18 ,8
    O R \ / I c-c-wť k
  4. 4 R
    I H .* •c—c — O—(z * x=<
    Via rovněž R1 9 mají kde radikály R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , W, X, Y mají význam uvedený v nároku 1 a R18 následující význam:
    R18 a R1 9 (které mohou být stejné nebo rozdílné) značí: C1-C4-alkyl nebo R18 tvoří společně s R19 ethylen nebo propylenový můstek, který je případně substituován jednou až čtyřmi methylovými skupinami.
    QP01 ečná advokátní kancelář
CZ2001437A 1999-08-07 1999-08-07 Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití CZ2001437A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2001437A CZ2001437A3 (cs) 1999-08-07 1999-08-07 Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2001437A CZ2001437A3 (cs) 1999-08-07 1999-08-07 Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001437A3 true CZ2001437A3 (cs) 2001-05-16

Family

ID=5473126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001437A CZ2001437A3 (cs) 1999-08-07 1999-08-07 Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2001437A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK25999A3 (en) Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
HRP980331A2 (en) New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists
CA2321182A1 (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
KR20010023615A (ko) 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도
KR20010032083A (ko) 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
CA2375666A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
CA2379545A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
CZ20012186A3 (cs) Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru
CZ20003219A3 (cs) Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
CZ20001788A3 (cs) Heterocyklický substituované deriváty kyseliny alfa-hydroxykarboxylové,jejich výroba a použití
CZ2000743A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ61999A3 (cs) Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
DE19752904A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
CZ20001582A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu