CZ2001437A3 - Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití - Google Patents
Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001437A3 CZ2001437A3 CZ2001437A CZ2001437A CZ2001437A3 CZ 2001437 A3 CZ2001437 A3 CZ 2001437A3 CZ 2001437 A CZ2001437 A CZ 2001437A CZ 2001437 A CZ2001437 A CZ 2001437A CZ 2001437 A3 CZ2001437 A3 CZ 2001437A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- phenyl
- optionally substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 14
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 14
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 229940124143 Endopeptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N ethylene dione Chemical group O=C=C=O FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPTWVYUNFPQGIE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenyl-3-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(OCC2(OCCO2)C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 BPTWVYUNFPQGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXJDSMLBYJGWAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-diphenyl-3-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(C(O)=O)O)OCC1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 LXJDSMLBYJGWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- YUUFLSYPPSEURX-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CO)OCCO1 YUUFLSYPPSEURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSONTJKVUSVSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3-phenacyloxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(OCC(=O)C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AGSONTJKVUSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSXHUONYHRDYGM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxyamino)-2-oxoacetic acid Chemical compound ONC(=O)C(O)=O CSXHUONYHRDYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMHHOIZBAJLSFX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CO FMHHOIZBAJLSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQBBJXCEVZWKIE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxoethoxy]-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(OCC(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IQBBJXCEVZWKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCSGZBEROCRCT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-bromophenyl)-2-oxoethoxy]-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(OCC(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 UBCSGZBEROCRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPSNGCLCHWTRG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ZHPSNGCLCHWTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NCSJCLQCRJIZMP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(C)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 NCSJCLQCRJIZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYXSVJBFGHHGP-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC(NCOC)=O Chemical compound OC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC(NCOC)=O IBYXSVJBFGHHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRLJJNHZNRHTF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-3-[2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethoxy]-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)N(C)OC)C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OWRLJJNHZNRHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEYAAUJNWGIML-UHFFFAOYSA-N benzyl 3,3-diphenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound O1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCEYAAUJNWGIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMZWTHLKOCXFA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoethoxy]-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C(COC(C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)OC1=NC(=CC(=N1)OC)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O HCMZWTHLKOCXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRXVVVPNLSDEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethoxy]-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)N(C)OC)C(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)OC1=NC(C)=CC(OC)=N1 XQRXVVVPNLSDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- ITLHCXGKJRJRFI-UHFFFAOYSA-N chloroethane tetrachloromethane Chemical compound C(C)Cl.C(Cl)(Cl)(Cl)Cl ITLHCXGKJRJRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXOZZMXPNLQJNW-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-dimethylacetamide Chemical compound ClC(Cl)Cl.CN(C)C(C)=O RXOZZMXPNLQJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QAJUOKMABHQIDL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3,3-diphenyl-3-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(O)C(=O)OC)OCC1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 QAJUOKMABHQIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-diphenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové vzorce I, v
němž mají substituenty specifický význam. Tento derivát se
používá k léčení nemocí a je obsažen v léčebných přípravcích
jako antagonistů endothelinových receptorů.
Description
Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití • ♦ » « · · •Φ ···β
Oblast techniky
1Předložený vynález karboxylové a jejich použití.
se týká derivátů kyseliny
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid vytvořený z 21 aminokyselin, které se sythetizují a uvolňují vaskulárním endothelem. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje endothelin nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální konstriktor cév a má silný účinek na krevní tep. Je známo, že je tato konstrikce cév způsobena vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 312, 411-415, 1988, FEBS Letters, 234, 440-444, 1988 a Biochem Biophys. Res. Commun., 154. 868-875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje neustálou kontrakci cév v .periferních, renálních a cerebrálních krevních cévách, která může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře, endothelin je zvýšený u řady nemocí. Patří mezi ně: hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonální hypertonie, Raynaudův syndrom, cerbrální cévní křeče, mrtvice, benigní hypertrophie prostaty, atheroskleroza a astma (J. Vascular Med. Biology 2., 207 ( 1990), J. Am. Med. Association 264., 2868 ( 1990), Nátuře 344, 114 ( 1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 ( 1989), N. Engl. J. Med. 328., 1732 ( 1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 2 5 . 9 04 (1994), Nátuře 36 5, 7 59 ( 1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27., A234 ( 1995), Cancer Research 56, 663 (1996)).
Alespoň dva ETe-receptory, jsou subtypy endothe1inových receptorů, ETa- a v současné době popsány v literatuře (Nátuře 148, 730 (1990), Nátuře 348 , 732 (1990)). Podle ní • * • · musí substance, které inhibují vazbu endothelinu na oba recptory, antagonizovat fysiologické efekty endothelinu a proto představují ceněná farmaka.
Směsné antagonisty endothelinových receptorů jsou takové sloučeniny, které váží s přibližně stejnou afinitou ETa i ETb-receptory. Přibližně stejná afinita k receptorům existuje tehdy, když je kvocient afinit větší než 0,05 (přednostně než 0,1) a menší než 20 (přednostně než 10).
V přihlášce vynálezu DE 19636046.3 byly popsány směsné antagonisty ETa/ETb-receptorů. Pro tuto sloučeninu je důležitá proměnná Q (viz vzorec XX), která svou délkou odpovídá C2-C4-alkylovému řetězci.
Pomocí proměnné Q = C0CR7Ra (viz vzorec I) se rovněž zpravidla obdr ž í směsn é a na t g on is t y r ec ep tor ů - ' — · - Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je nalézt sloučeniny, které váží se se stejnou afinitou na ETa a ETb receptory a oproti již známým antagonistům endothelinových receptorů mají výhodnější vlastnosti .
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny karboxylové vzorce I
I
- 3 ·· «· ·» «·
• · · · · · • · · 9·· 9 9 9 9 99 ve kterém aají substituenty následující význam:
R1 tertrazolneboskupinu
II
C —R
R
a) radikál OR9 , kde R9 značí:
vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin fyziologicky snesitelné organické amonium jako terciární Cí-C4-alkylamonium nebo amonium,
C3-Ce-cykloalkyl, Ci-Ce-alkyl, CHž-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími radikály: halogen, nitro, kyano, Cí-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, hydroxy, Cl-C4-alkoxy , merkapto, Cí-C4-alkylthio, amino, NH ( CH -C4-alkyl) , N ( Cí -C4-alkyl) 2 ,
..... Ca — Ce—alkenyl. ová- nebo—C3 -C-6 - alk i ny lová· skupina — př i čem žtyto skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu, fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu á/nebo jeden až tři z následujících radikálů: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, hydroxy, Cí—C4-alkoxy , merkapto, C1-C4-alkylthio, amino,
NH(C1—C4-alky1), N(C1-C4-alky1)2.
b) 5 členný heteroaromat vázaný pomocí atomu dusíku, jako pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které mohou nést jeden až tři atomy halogenu, nebo jednu až dvě C1-C4-alkylové skupiny nebo jednu až dvě C1-C4-alkoxylové skupiny,
c) skupinu (0)k
II — o-(CH2) —S-R10 ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 2 a 4 a R1 0 značí Ci-C4-alkyl, C3-Ca-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl , C3-C6-alkinyl nebo fenyl, který může být substiuován jedním nebo více, například jedním až třemi z následujících radikálů: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy1 , C1-C4-alkylthiol, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 ,
d) radikál
O
kde R11 znamená:
C1-C4-alkyl, C.i-C4-hal ogenalky 1 , C3-Ce-a1keny1 , C3-Ce -alkinyl, C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou '/ nést'.....C1 -C4 -alkoxy í ový , C1 -C4 -a l k y 1 t i o 1 o v ý —a/nebo f enylový radikál, jako uvedený pode), fenyl, který může být substituován jedním až třemi následujícími radikály: halogen, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1 -C4-alkoxy, C1 -C4-a1ky1thi o, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alky 1)2 ,
R2 značí vodík, hydroxy, NH2, NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4- a 1 k y 1) 2 , halogen, C1-C4- alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl , C1-C4-hydroxyalkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxyl, C1-C4-halogenalkoxy1 nebo C1-C4-a 1ky 11hi o, nebo CR2 je vázáno s CR12 , jaké je uvedeno pod Z, do 5 až 6 členného radikálu,
- 5 • β «© ·«« -
dusík nebo methin, dusík nebo methin,
Z dusík nebo CR12, kde R12 značí vodík, halogen, Ci-C4-halogenalkyl nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR1 2 tvoří společně s CR2 nebo CR3 pěti., nebo šesti členný alkylenový nebo alkenylový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma Ci-C4-alkylovými skupinami a kde může být nahrazena jedna nebo více methylových skupin kyslíkem, sírou, -NH nebo N(Ci-C4-alky1)em, přičemž alespoň jeden z členů X, Y nebo Z radikálu značí dusík.
R3 vodík, hydroxy, NHz , NH(Ci-C4-alky1), N(Ci-C4-alkyl )2 , halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4 -alkinyl , Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4-halogenalkoxy1, C1-C4hydroxyalky1, C1-C4-alkylthiol, nebo je CR3 vázaný s CR1 2 , jak je uvedeno pod Z, do pěti nebo šestičlenného kruhu.
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo rozdílné):
fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány . jedním halogen, nitro, kyano, C2-C4-alkenyl, C2-C4C1-C4-alkoxy, fenoxy, amino, nebo více z následujících radikálů hydroxy, merkapto, C1-C4-alkyl,
-alkinyl, C1-C4-halogenalkyl, karboxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylthiol,
NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alky1)2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4 -alkylem, C1-C4-halogenalky1em, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxylem nebo Ci-C4-alky11i oleu, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou “SO2 , NH nebo N-alkylovou skupinou,
C3-Ce-cykloalkyl.
R6 C3-Cs-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxylem, mercaptoskupinou, karboxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, •Ci-C4-alkoxylem , C1-C4-a 1ky1em, C2-C4-alkenylem, C2-C4-alkinylem, C3-C6-alkenyloxylem, C3-Ce-alkinyloxylem,
C1-C4-alkyletiolem, C1-C4-halogenalkoxylem, Ci-C4-alkylkarbonylem, C1-C4-alkoxykarbonylem, C3-C8-alkylkarbonylalkylem, karboxamidem, skupinou NH(C1-C4-alkyl), skupinou N(C1-C4-alkyl)2, nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxy1em, C1-C4-halogenalkoxylem nebo Ci-C4-alkylthiolem, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími radikály: halogenem, R15,
-------ngtrOskUpinou, merkaptoskup i nou, karboxylem ,—kyanoskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, C1-C4-alky1em, C2-C4-alkenylem, C2—C4-alkinylem , C3-C6-alkenyloxylem, C1-C4-halogenalkylem, C3-C6-alkinyloxylem, C1-C4-alkylkarbony 1em, C1-C4-alkoxykarbonylem, karboxamidem, Ci-C4-alkoxylem, C1-C4- halogenalkoxylem, fenoxylero, C1-C4-alkylthiolem, skupinou
NH(C1-C4-alky1), skupinou N(C1-C4-alkyl )2 , dioxomethy1enem, dioxoethylenem , nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1—C4-halogenalky1em, C1-C4-alkoxy1em, C1-C4-ha 1 ogenalkoxylem nebo C1-C4-alky 1thio 1em, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom
- 7 kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující Cí-C4-alkenyl, Cí-C4-halogenalkyl, -halogenalkoxyl, Cí-C4-alkylthiol, přičemž fenylový radikál může nést a/nebo jednu až tři následující Cí-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxyl a/nebo Cí-C4-alkylthiol, radikály: Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4 fenyl nebo fenoxyl, až pět atomů halogenu radikály: Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkoxyl
R7 a R8 (které mohou být stejné nebo rozdílné):
vodík, Ci-C4-alkyl,
R15 Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkylthiol, C1-C4-alkoxy1, které mohou nést jeden z následujících radikálů: hydroxyl, karboxyl, aminoakupinu, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 , karboxamid, nebo CON(C1-C4-alkyl )2 ,
W síra nebo kyslík.
pgrl~š~ÍTn “ p-3 a-1 £ nás Leďu~j í cú“ de-f-im-řc-e-:—------------alkalickým kovem je například lithium, sodík a draslík, kovem alkalických zemin je například vápník, hořčík a barium,
C3-Ca-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl
Cí-C4-halogenalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trich1ormethy1, 1-fluorethy1,
2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethy1, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl,
Ci-C4-halogenalkoxy1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například difluormethoxy1, trifluormethoxyl, chlordifluormethoxyl, 1-f luorethoxyl, 2,2-difluorethoxyl, 1 ,1 ,2,2-tetrafluorethoxyl, 2,2,2-trifluorethoxyl , 2-chlor-l,1,2-trifluorethoxyl, 2-fluorethoxy1 nebo pentafluorethoxyl,
C1-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-raethyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl,
C2-C4-alkenyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl,
C2-C4-alkinyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethinyl, 1-propi η-1-y1, 1-propin-3-y1, 1-butin-4-y1 nebo 2-butin-4-yl,
C1-C4-alkoxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxyl, ethoxyl, propoxyl', 1-metyl ethoxy 1 , butoxyl, 1-methylprop ox-y-1-,—2 - met -hy-l-pr-oi)O-x-y-l— n-eJb-o_l_,J^dl.m_e±±y_l^e„tJh„Q.x_y„lj__,___
C3-C6-alkenyloxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například allyloxyl, 2-buten-l-yloxyl nebo 3-buten-2-yloxyl,
C3-C6-alkinyloxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například 2-propin-l-yloxyl, 2-butin-l-yloxyl nebo 3-butin-2yloxyl,
C1-C4-alkylthiol může být lineární nebo rozvětvené, jako například metylthiol, etylthiol, propylthiol, 1-metylethylthiol, butylthiol, 1-methylpropylthiol, 2-methylpropylthiol nebo 1,1-dimethylethylthiol,
C1-C4-alkylkarbony1 může být lineární nebo rozvětvený, jako
-β β ·· - 4* 4 · · 4 4 • * · * 4' ·· · 4 4 · 9 9 · 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 ,0 9 9 »ί- · « « · · 9 9 ' ·' •« Λ · · · · · · · 4 · » ·
- 9 například acetyl, ethylkarbony1 nebo 2-propylkarbony1,
Cí-C4-alkoxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbony1, i-propoxykarbony1 nebo n-butoxykarbony1,
C3-Ca-alkylkarbonylaiky1 může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-l-yl, 3-oxo-but-l-yl nebo 3-oxo-but-2-yl,
Ci-Ca-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například Cí-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, halogen je například fluor, chlor, brom, jód.
Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugy).
Přednostní jsou takové prodrugy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu a j á t re ch. ' ~ ‘ ---------------------Sloučeniny vzorce I a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například sloučeniny vzorce II, III, IV, V a VI mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.
Předmětem vynálezu je dále použití shora uvedených derivátů kyseliny karboxylové k výrobě léčiv, zejména k výrobě inhibitorů pro ETa a ETb receptory. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako směsné antagonisty, .jaké byly vpředu definovány. Výroba sloučenin s obecným vzorcem IV, v nichž je
- 10 W síra nebo kyslík, se může provést, jak je popsáno například ve WO 96/11914.
U této reakce je jako cyklický acetal chráněna pozdější ketoskupina, jsou však myslitelné také jiné chráněné skupiny, například dimethylacetal.
II o o R \ / 1
C — C-W — H
J I.
III <1 a o p R R \/ I I c—c— w—cy >7 h
R R R
IV
H •C-OH
Sloučeniny vzorce IV se mohou získat v čistě enantiomerní formě, přičemž se vychází z čistě enantiomerních sloučenin vzorce II a reaguje se, jak je popsáno ve WO 96/11914, se sloučeninami vzorce III.
Dále se mohou obdržet enantiomerní sloučeniny vzorce IV tím, že se provádí s racemickými, respektive diasteromerními sloučeninami vzorce IV klasické racematové štěpení vhodnými čistě“ enantiomernrmi----zásaďamiv-Tlako takové-zásady jsou—vhodné— například 4-chlorfenylethylamin a zásady, jaké jsou uvedeny ve WO 96/11914.
Výroba sloučenin obecného vzorce II byla popsána ve WO 96/11914, zatímco sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé, nebo se mohou synthetizovat obecně známými postupy jako například
MeO
1) R6 MgBr ----------------->
2) odstranění ochrany
3) acetylizace <1 a
O O R \ / I
C —C-W—H
III e * · • · · ···· kyseliny karboxylové obecného vzorce IV reakce se sloučeninami obecného vzorce substance typu VI.
se
V, ·· ·· • '••.-Φ · · · · · · e © e # * «
9 9 · * <9 9 '99 99 ·*
Deriváty mohou úv é st do přičemž se obdrží
IV
<1- b °\/ V c-c-w,/ k •c — c—o-ý z h ii x=<
R R \ i
VI
Ve vzorci V značí R16 halogen nebo R17-SO2-, přičemž R17 může být Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl nebo fenyl. Rovněž je alespoň jeden z článků kruhu X nebo Y nebo Z dusík. Reakce nastává přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která způsobuje deprotonaci meziproduktu IV, v teplotním rozsahu od pokojové teploty až do teploty varu rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce VI s R1=COOH lze dále obdržet přímo, když se meziprodukt vzorce IV, ve kterém R1 značí COOH, deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné zásady a uvede se do reakce s sloučeninami obecného vzorce V. Také zde se reakce p řovád ί v ϊη er t n'í in ~r o z polišVěd Te~ a~ v~'fepl' o ťň í “obl as t i od té pToTy' okolí až k teplotě varu rozpouštědla.
Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzol, toluen, xylen, methylenchlorid, chlorid uhličitý ethylchlorid a trichlorethylen, například diisopropylether, dibutylether, methyl-tert.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril a propi on itri 1, amidy například dimethylformamid, dimethylacetamid chloroform, ether, jako j ako kyseliny, .jako a N-metylnapříklad pyrrolidon, sulfoxidy a dimethylsulfoxid a sulfolan.
9. 9.9 - Ή '9 9 · 9 ·9 9 .9' 9 9 « 6 '9 9 <
• « '· 9 '· 9 9
9 9 ·'· ·· '· .
·· 9 999 '9 9 99 9 9
99 • φ • · '· 9’9
Sloučeniny vzorce V jsou známé, zčásti je lze nakoupit nebo se mohou vyrobit obecně známým postupem.
Jako zásada může sloužit hydrid alkalických kovů nebo hydrid kovů alkalických zemin jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid alkalických kovů nebo hydroxid kovů alkalických zemin kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo amid alkalického kovu jako diisopropylamid lithia nebo amid lithia. .
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž mají substituenty význam uvedený u obecného vzorce I, se mohou vyrobit tím, že ve sloučeninách vzorce VI odštěpí ketoskupina. V případě ethylenglykolacetalu se to může provést kyselou hydrolýzou.
0 R9 R* | R2 / | |
s 11 1 1 | H | |
VI - | -*» R—C —c-w — c — | •c-0-< Z |
'7 '5 R R' | R1 X=< 3 | |
R3 | ||
Sloučeniny | ...... I - vzorce I se dále m0h0u | syn t h e t i z 0v a t |
sloučenin vzorce VII.
O R8 II I
1.) MeO C—C-W-H \ z I N i?
II
MeO
Η I ι H c — c— w-c-ci7 15 li
R R R
R *=(,
VII
Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou zreagovat Grignardovou reagencí na sloučeniny vzorce I.
R—MgBr
R—C — C— W—— C — C — O—
1,
R“
VII x=<
I « · · · · · · · '· * 9 9 « 9 '9 9 · 9 9 9 · . λ « « « C 'β β β · © ® · /· · 9 9 ' 9 ·'· ♦ * , ··.
·'· 999 9 99 99 9 9 9· 9·
-13Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit také tím, že se vychází z příslušných kyselin karboxylových, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí COOH, a tyto se nejprve obvyklým postupem převádí na aktivovanou formu jako halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid a tento se pak zreaguje s příslušnou hydroxylovou sloučeninou HOR9. Tuto reakci lze provést v obvyklých rozpouštědlech a vyžaduje často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se nechá kyselina karboxylová působit za přítomnosti vodou štěpitelného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu.
Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxylových kyselin, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí skupinu COOM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce R9-A, přičemž A značí obvyklé skupiny, například halogen jako chlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo halogenalky1em substituovaný arylsulfony1___n e b oalkylsulfonyl jako napřík1ad to1u ensulfonyla methylsulfonyl nebo .jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R9-A s reakce schopnými substituenty A jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené.
V některých případech je k výrobě sloučenin vzorce I podle vynálezu potřebné použití obecně známých ochranných skupin. Jestliže například značí R6 4-hydroxyfenyl, tak může být hydroxylová skupina nejprve chráněna jako benzylether, který se potom ve vhodném stupni reakce štěpí.
Sloučeniny vzorce I, v němž R1 značí tetrazol se mohou vyrobit, jak je popsáno ve WO 96/11914.
. ..,. - «'β ' '«« *' ββ ~
0 0 · 0 ·· · ·
0 0 '· · · * β Ο. C <5 0 φ 00 «00 0 0 0 0
010 0 0 0 0 ·· «00«
- 14 « 0
Z hlediska biologických účinků jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako přednostně jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
R2 vodík, NH ( Ci-C4-alky 1) 2 , Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyl, Ci-C4 -alkylthiol, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-halogenalkoxyl, nebo CR2 je s CR1 2 , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,
X | dusíknebomethin,' |
Y | dusík nebo methin, |
z | dusík nebo CR12, kde R12 značí vodík, fluor, trifluormethyl |
nebo methyl, nebo CR12 spolu s CR2 nebo CR3 tvoří |
pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylenovými skupinami, a v němž může být jedna metylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -CH2-CH2-O-,
---------_ cHž _cIl2 _-cHz _0 _ - --cH = cΗ - 0 - , ' - CH = CH -CH 2 0 = ,.....- CH ( CHa ) - CH ( CHa ) --------0-, -CH=C(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0- nebo -C(CH3)=C(CHa)-s, alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je dusík,
R3 vodík, N( C1-C4-alkyl )2 , Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy 1 , Ci-C4 -alkylthiol, C1 -C4-halogenalkyl , C1-C4-halogenalkoxyl, hydroxymethyl, nebo CR3 je s CR1'2 , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-aIkylem, c e e • · · .·
Cí-C4-halogenalkylem, Cí-C4-alkoxy1em, Cí-C4-halogenalkoxylem, fenoxyskupinou, Cí-C4-alkylthiolem, skupinou NH(C1-C4-alky1) nebo skupinou N(C1-C4-alkyl)2 nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4 -alkoxylem, C1 -C-4-halogenalkoxylem nebo C1-C4-alky1thi o1em, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo etheny1enovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou,
C3-C8-cykloalkyl,
R6 C3-Ce-cykloalky1, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkylthiolem, C1-C4-halogenalkoxylem,
C1—C4-alkoxykarbonylem nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4 -alkylem, C1 -C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxy1em nebo C1-C4-alkylthiolem, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, R15, kyanoskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, Cí-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkylkarbonylem, C1-C4-alkoxykarbonylem, C1-C4-alkoxylem, Cí-C4-halogenalkoxylem, fenoxyskupinou, C1 -C4-alkylthiolem, skupinou NH(C1-C4-alky1), skupinou N(Cí-C4-alkyl)2, dioxomethy1enem, dioxoethy1enem, nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxy1em nebo C1-C4-alkylthiolem, pěti až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři
.....·.·... . ··
atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden nebo dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující radikály:..... C1-C4-alkyl, . C1 -C4-alkoxyl, trifluoromethoxyl, C1-C4-alkyltiol, fenyl, fenoxyskupinu, přičemž fenylové radikály mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující radikály: C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyl a/nebo C1-C4-alkylthiol,
R7 a R8 (které mohou být stejné nebo různé):
vodík, Ci-C4-alkyl.
R15 methyl, ethyl, mehoxyl nebo ethoxyl, které mohou nést, jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupina, aminoskupina, NH(C1-C4-alky 1), N(C1-C4-alky1)2, karboxamid nebo CON(C1-C4-alky1)2 a
W síra nebo kyslík.
Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak jako čisté enantiomery·, případně · čisté diastereomery nebo -jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
R2 trifluormethyl, C1-C-4-alkyl , C1 -C4-alkoxy 1 , C1-C4-alkyl-
thiol , | nebo | CR2 je s CR12, jak je uvedeno u Z, | vázáno do | |||
pět i - | nebo | šestičlenného | kruhu, | |||
X | dusík | nebo | methin, | |||
Y | dusík | nebo | methin, | |||
z | dusík | nebo | CR1 2 , kde R1 2 | značí vodík, | f luor | |
nebo | methyl, nebo CR12 | spolu s | CR2 nebo | CR3 tvoří |
pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, kde může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem e · · ··· ββ« ·· ···· ·· ···· ·* »»· nebo sírou, jako -CH2-CH2-S-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-S-, alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je dusík,
R3 trifluormethyl, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy1, Ci-C4-alkylthiol, nebo CR3 je s CR12 , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkoxylem, fenoxyskupinou nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkoxylem, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo etheny1enovou skupinou nebo skupinou SO2, cyklohexyl, ...... .......... ........... - ...
R8 cyklohexyl, který může být jednou až třikrát substituován C1-C4-alkoxylem, C1-C4-alkylem, halogenem nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, C1-C4-alkylem, Ci-C4-alkoxylem, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, R1 5 , C1-C4-alkylem, C1 -C4-halogenalkylem, acetylem, C1-C4-alkylkarbonylem, Cí-C4-alkoxy1em, fenoxyskupinou, C-ι-C4-al ky 11 h i o 1 em , skupinou NH(Ci-C4-alkyl), skupinou N(Cl-C4-alkyl)2, dioxomethy1enem, dioxoethylenem, nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkoxylem, nebo C1-C4-alkylthiolem,
4 ··.'·· ·» · 4 4 •e »-···· -···--·'9-- -4,—9- ..4.....4 • « « 4 9 · · ·
9 9 9 9 9 4 · ·· 444« 44 444« 44 4
R7 a R8 (které mohou být stejné nebo různé):
vodík, Ci-C4-alkyl.
R15 mehoxyl nebo ethoxyl, které mohou nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupi na, karboxamid nebo CON(Cí-C4-alkyl)2 a
W síra nebo kyslík.
Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, akutního/chronického ledvinového selhání, chronické srdeční nedostatečnosti, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálních cévních křečí, cerebrální isčhémie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astma, atherosklerozy, endotoxického šoku, endoxinem indukovaného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, po angioplastii a operaci by-passu, benigní hyperplasie prostaty, ischemického a intoxikací způsobeného selhán i 1edv i η, případně hypertonie,, metastáz a, růstu_____ mesenchymalerních tumorů, kontrastním prostředkem indukovaného selhání ledvin, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothelinových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angiotensinových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renální inhibitory, antagonisty angiotensinu II a především inhibitory angiotensin-converting-enzyme (ACE). Přednostní jsou kombinace z antagonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a ACE inhibitorů.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů vzorce I a beta blokátorů.
* t> <9 Ví φ.» · · 9
4 4 9 9-94 · · · 44
4 9 4 9 9 4 4 4
9-4 · · * * · « f ' * ♦ • · · . · · 4 · 4 ·
4 4 44 9 4 9 4 499 4 4 94 4
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a diuretika.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů vzorce I a substancí, které blokují působení VEGF (vascular endothelial growth factor). Takové substance jsou například protilátky proti VEGF nebo specifické vazebné proteiny nebo také ηízkomolekulární substance, které mohou specificky inhibovat uvolňování VEGF nebo receptorovou vazbu.
Vpředu uvedené kombinace se mohou podávat současně nebo časově odstupňovaně za sebou. Mohou se používat jak v jediné galenické formulaci, tak také v oddělených formulacích. Formy aplikace mohou být také odlišné, například se mohou antagonisty endotelinových receptorů podávat orálně a VEGF inhibitory parenterálně.
Tyto kombinační prepáraty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenzi a jí následujících onemocnění a rovněž k léčení srdeční nedostatečnosti.
Dalším předmětem vynálezu je strukturální fragmen vzorce , II I I H I —C—C-W— C-C-o-li II <
kde radikály R1 , R4 , R5 , R6, R7, R® a W mají shora uvedený význam.
Takovéto strukturální fragmenty jsou vhodné jako strukturní součásti antagonistů endothelinových receptorů, zejména směsných antagonistů endothelinových receptorů.
• | e · · 0 e • · ί» .· - 20 - | » » e- · · · · 1 a c Φ 9 0 1 4) V · * · · · • · '· 6 · ···· · · β · · · · | |
Dalším | předmětem | vynálezu jsou | antagonisty |
endothelinových | receptorů, | sestávající ze | strukturního |
f ra g m e ntu vzorce | O R9 i II I -f-C —C-W* I7 R | 4 R2 1 H —c—c — 0—c z A5 I1 R R Ar3 | |
kde radikály R1, | R2 , R3 , R.4 , | R5 , R7 , RB , W, X , Y | a Z mají shora |
uvedený význam, kovalentně vázané na skupinu, která má molární hmotnost alespoň 40, přednostně alespoň 70.
Příklady provedení vynálezu
Dobré líčinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.
Studie vazby receptorů
Pro studie vazby byly použity klonované humánní ETa nebo ETb receptorem expr imo vané CHO buňky. ~ *
Membránová preparace
ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX Fi2 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % plodového telecí séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 E/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou při 300 g.
Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na '4 4 koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegrovány (Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/constant/output 20).
Vazební test
Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 pg proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ET3 (test ETb receptoru) za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena pomocí IO-7 M ETí. Po 30 min. byly volné a vázané radioligandy odděleny filtrací přes filtr ze skelných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HCI pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Testování ET antagonistň in vivo:
Mužské 250 až 300 g hmotné SD krysy byly narkot izovány amobarbitalem, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despinalizovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathétizovány.
V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 Uš/kg ETÍ ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.
Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ETÍ intravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg). Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku
• · * · 4 · »* 4·4 • 4 · 4 4444.4 4 *
5 9 4 9 ·«»'
4 4 4 9 9 9 4 4 « * β · 4 9« 4 4 ·· 4449 94 4949 44 4 v kontrolních zvířatech.
Testování směsných ΕΤα a ΕΤβ. antagonistů:
Mužské 250 až 350 g .hmotné krysy (Sprague Dawley, Janvier) se orálně ošetří testovacími substancemi. 80 minut později se zvířata narkotizují urethanem a arteria carotis (pro měření krevního tlaku) a rovněž véna jugularis byly katheti zovány.
se intravenosně přidá endothelin 0,5 ml/kg), případně ET1 (0,3 30 minut se kontinuálně frekvence
Zřetelné
Po stabilizační fázi (20 pg/kg, aplikovaný objem pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg). Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního tlaku jsou propočítány jako plochy pod křivkou (AUC). Ke stanovení antagonistického účinku testovacích substancí se AUC substancí ošetřených zvířat porovnají s AUC kontrolních zvířat.
S1oučeniny pod1e vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo par ente ra lně (subkutánně int ra ve nosně , intramuskulárně, intraperotoneálně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.
Nové sloučeniny se mohou použít pevné nebo tekuté v galenických aplikačních formách, například jako tablety, kapsle, prášek, granule, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat obvyklými galenickými pomocnými
- 2 3 - | • · · » • · · · e β » « ·. .* tes • · ·· »· | 9 · · · '· Φ • · · * · · e β 9 * 6 β e < <- ® « « A · » » · • · · · · · · · | |
prostředky | jako tabletová pojivá | , plniva, | konservační |
prostředky, | tabletová bubřidla, | regulátory | tekutosti, |
změkčovadla ,. | .....z.es í tov.ac í prostředky., . | dispergační | prostředky, |
emulgátory, | rozpouštědla, retardační | prostředky, | ant i ox i danty |
a/nebo hnací | plyny (viz. H.Sucker a | kolektiv: Pharmazeutische |
Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 0,1 až 90 hmotn. %.
Příklady syntézy
Příklad 1 :
Methylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difeny1-3-(2-feny1-(1,3)-di oxolan-2-ylmethoxy)-propionové
K roztoku 2-fenyl-(1,3)-dioxolan-2-ylmethanolu (1,98 g, 11,0 mmol) a methylesteru kyseliny 3,3-difenyΓ-2,3-epoxypropionové (4,71 g, 13,2 mmol, čistota 71 .%) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) se za chlazení ledem přidala kyselina p-toluensulfonová (0,60 g, 0,27 mmol) a 15 minut se míchalo při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se pral roztokem hydrouh1 iči tanu sodného, organická fáze se oddělila a sušila pomocí síranu hořečnatého. Po odfiltrování sušícího prostředku se oddestilovalo rozpouštědlo, zůstávající surový olej (4,70 g) se bez dalšího čištění dále zreagoval.
Příklad 2
Kyselina 2-hydroxy-3,3-difenyl-3-(2-fenyl-(l ,3)-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionová
Methylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-feny1)-(1,3)-dioxolan-2-yl-merhoxy)-3,3-difenylpropionové (4,60 g, surový) se rozpustil ve směsi dioxanu a vody s poměrem 2:1 (45 ml) a •« · » · · · · · '· • · 9 Λ 9 9 9 9 ' · '* η « » < · 9 · β 0 · 9 9*9 9 9 99 * • 9 · é · » »·· ·· ···· 99 ··· ·· ··» přidal se hydroxid sodný (300 mg, 7,50 mmol). Vsázka se ohřála na 40 °C a míchala se 1 hodinu. Pro další zpracování byla zředěna vodou (150 ml) a dvakrát extrahována octanem ethylnatým. Extrakty získané z kyselin byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddestilováno rozpouštědlo. Získaly se 4 g surového oleje, který se bez dalšího čištění dále zreagoval.
Příklad 3
Kyselina 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenyl-3-(2-fenyl-(l,3)-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionová
K roztoku kyseliny 2-hydroxy-3-(2-fenyl-(1,3)-dioxolan-2-yl-methoxy)-3,3-difenylpropionové (1,00 g, 1,62 mmol při čistotě 68 % lt. HPCL) v bezvodém DMF (15 ml) se přidal ve třech dávkách během tří minut 50 %ní hydroxid sodný (240 mg, 5,00 mmol). 5 minut se domíchávalo a potom se v dávkách přidal 2-methansulfony1-4,6-dimethy1pyrimidin (421 mg, 2,00 mmol). 16 hodin se míchalo při teplotě okolí. Ke zpracování byl obsah nádoby polit ledovou vodou, potom se provedlo okyseliní kyselinou. citrónovou a dvakrát se extrahovalo etherem. Organické extrakty byly sušeny pomocí síranu hořečnatého a oddestilovalo se rozpouštědlo. Zůstalo 1,75 g oleje, který se dále čistil pomocí chromatografie a následující krystalizaci ze směsi etheru s n-hexanem. Shora uvedená sloučenina se získala jako bezbarvá pevná látka (750 mg, výtěžek 85 %).
1H-NMR ( 200 MHz, CDCI3 ) : 7,5-7,7 ppm (2H, m), 7 6,3 (IH, s), 6,2 (IH, s), 4,2-4,4 (2H, m), 4 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 3,6 (IH, d), 2,4 (3H,
2-7,4 (13H, m), 1 (1Η, d ) , 3,9 s ) .
Příklad 4
Kyselina 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-fenyl-ethoxy)-3,3-difenylpropionová ' · · · • ·· » *. ♦ '4 '6 9' 9
C '· · '« » « β © β · «'· 9 9-9-9
Κ roztoku kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-oxy)-3-(2- fenyl-(í,3)- dioxolan-2- ylmethoxy)-3,3-difeny1propionové (600 mg, 1,11 mmol) ve směsi dioxanu s vodou v poměru 1:1 (20 ml) byla přidána kyselina p-toluensulfonová (50 mg) a výsledná směs byla míchána dvě hodiny při 80 °C. Po ochlazení se zředila vodou a dvakrát se extrahovala etherem. Organické fáze se sušily síranem hořečnatým a oddestilovalo se rozpouštědlo. Zůstávající zbytek (550 mg) se čistil krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem, pomocí následující chromatografie a opětovnou krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem. Shora uvedená sloučenina se získá jako krystalická pevná látka (163 mg, 30 % výtěžek).
1H-NMR ( 200 MHz, CDCI3 ) : 7,2-7,9 ppm (15H, m), 6,2 (2H, S br), 5,1 (2H, m), 3,7 (3H, s), 2,2 (3H, s).
ESI-MS: M+=498
Analogicky byly vyrobeny následující sloučeniny:
Pří klad 5
Kyselina 2-(4)6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-fenylethoxy)-3,3-difeny1prop ionová 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,8 ppm (2H, d), 7,2-7,7 (13H, m) , 6,7 (IH, s), 6,3 (IH, s), 5,2 (IH, d), 4,9 (IH, d), 2,3 (6H, s).
ESI-MS: M+=482
Příklad 6
Kyselina 3-(2-(4-bromo-fenyl)-2-oxo-ethoxyl)-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionováx
• · | • k | • « | .9 9 | 99 9 | |
* | 9 9 | ||||
6 | 9 | 9 9 | 9 9 | ||
é | f9 9 « | 9 | 9 · | • '9 ’9 | |
'« | 9-9 | • | 9 9 | 9 · | |
9 · | 9 9 9 9 | • 9 | 9 9 9 9 | 9 9 | • 9 |
1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7,7 ppm (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,2-7,5 (10H, m), 6,7 (ÍH, s), 6,2 (ÍH, s), 5,1 (ÍH, d), 4,9 (ÍH, d), 2,3 (6H, s).
ESI-MS: M+=560
Příklad 7
Kyselina 3-(2-(4-bromo-fenyl)-2-oxo-ethoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionováx 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,7 ppm (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,2-7,5 (10H, m) , 6,2 (ÍH, s), 6,0 (ÍH, s), 5,2 (ÍH, d), 4,9 (ÍH, d), 3,7 (3H, s) , 2,2 (3H, s).
ESI-MS: M+=576 x Při synthéze derivátů substituovaných 4-bromofenylem byl použit k acetalovému štěpení místo kyseliny p-toluensulfonové etherát bortrifluoridu.
Příklad 8
Benzylester kyseliny 2-hydroxy-3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-3,3-difenylpropionové se dvě ohřála na -20 0 C
K roztoku 2-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-acetamidu (1,19 g, 10,0 mmol), ochlazenému na -78 °C a benzylesteru kyseliny 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové (3,88 g, 11,0 mmol, čistota lt.HPLC: 94 %) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl pomalu přidáván etherát bortrifluoridu (0,10 ml). Míchalo hodiny, vsázka se během této doby pozvolna a míchání se přerušilo opatrným přídavkem vodnatého roztoku hydrouhliči tanu sodného. Organická fáze se prala roztokem hydrouhliči tanu sodného a sušila se síranem hořečnatým. Po · »’-·<» e o « # ft * «* ···· odfiltrování síranu hořečnatého se oddestilovalo rozpouštědlo, zůstávající surový olej (5,50 g) byl dále reagován bez dalšího čištění.
Příklad 9
Benzylester kyseliny 3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové
K roztoku benzylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-3,3-difenylpropionové (1,35 g, surový) se za chlazení ledem přidal uhličitan draselný (356 mg, 2,64 mmol) a po 10 minutách 2-methansulfonyl-4-methoxy-6-methyl-pyrimidin (320 mg, 1,45 mmol). Následně se 30 minut míchalo při 0 °C a potom 16 hodin při teplotě okolí. Vsázka se zředila vodou, okyselila se kyselinou citrónovou a dvakrát se extrahovala etherem. Vyčištěná organická fáze byla prána vodou a sušena síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla zůstala pěna (1,60 g), která se čistila pomocí chromatografie a následnou krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem, obdrželo se 650 mg shora uvedené sloučeniny.
Přikladlo
Benzylester kyseliny 3-(2-(3,4-dimethoxy-feny1)-2-oxo-ethoxy)-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové
K roztoku benzylesteru kyseliny 3-((methoxy-methy1-karbamoyl)- methoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pirimidin-2-yloxy)3,3-difenylpropionové (250 mg, 0,38 mmol, čistota lt. HPLC: 86 %) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě okolí přidal jednomolární roztok bromidu 3,4-dimethoxyfenylhořečnatého v tetrahydrofuranu (0,60 ml). Po 10 minutách míchání byla pozorována jen částečná reakce, proto se ještě přikapal jednomolární roztok bromidu 3,4-dimethoxyfenyl• · · ♦ · · · ·♦ * · · • β β • »' * « 0 » ·· ··»<
>· ’· · »· • · · · '·' « · · « Ο β * · « «'·«* « • « · · ·' «· ··«« ··
Ještě se 10 min byl absorbován ve poměru 1:2. Po hořečnatého v tetrahydrofuranu (0,60 ml), míchalo, potom se odpařila tekutina. Zbytek směsi octanu ethylnatého s etherem v odfiltrování nerozpustných složek se oddestilovalo rozpouštědlo a olejový zbytek (400 mg) se čistil pomocí chromatografie. Shora uvedená sloučenina se obdržela jako pěna (125 mg, výtěžek 49 % při 95 %ní čistotě lt. HPLC).
ppm (4H, d), 7,4 (2H, d), d), 6,8 (1H, d), 6,3 (1H, s), 6,2 (2H, m), 4,7 (1H, d), 3,9 (6h, s), 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,5-7,7 7,2-7,3 <9H, m), 6,9 (2H, (1H, s) , 5,4 (1H, d), 5,0
3,7 (3H, s), 2,3 (3h, s).
Analogicky nebo jak je vyrobily sloučeniny v tabulce I.
popsáno obecné části se
Příklad 11
Podle shora popsaných vazebních testů byly měřeny u následujících uvedených sloučenin hodnoty vazby receptorů.
Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.
T a b u 1 k a 2
Hodnoty vazby receptorů (Ki-hodnota)
Sloučenina | ETa (nM) | ETb (nM) |
příklad 4 | 10 | 114 |
příklad 5 | 31 | 119 |
příklad 6 | 18 | 168 |
příklad 7 | 13 | 106 |
1-10 | 1,7 | 20 |
1-114 | 1,3 | 21 |
· β '4 β β 4 4 4 4 β β β -9 4 4 < >* 4 4 >
• 4 4 '* ’· · ' '4 · 4 «4 4444 44 4444 44 444
Tabulka
ΓΝ «*· .
W ο
au-^pj
Λ—U—Ρ!
οο I ρPJ— Ο — (4
I ο=υ
J κ
£ | ο | ΟΟ | οο | οο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | 00 | ο | ο | ο | οο |
> | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ |
χ. | ζ | -Ζ | ζ | ζ. | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ. | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ |
υ | υ | |||||||||||||||
9 | 1 ΡΜ | |||||||||||||||
S3 | υ | CH | δ | CH | CH | CH | CH | X 9 | X ο | δ | δ | δ | CH | 1-fa υ | X 9 CN X | CH |
*τ· | rq | |||||||||||||||
V ΓΜ | Um Ο I | ι-4 > | υ t <Μ | |||||||||||||
15 | Ο | X | ο | Λ | X | 15 | ||||||||||
m | □ | Σ | υ | Σ | υ | υ | 15 | υ | 15 | +J | 15 | ί*\ | ο | |||
cí | Σ | ο | Σ | ο | S | Σ | Σ | Σ | φ | Σ | ο | Σ | ο | |||
(-4 | ||||||||||||||||
ϋ | δ | Ό | δ | 15 | Ο | > X | • | ο | 15 | ο | ||||||
15 | Σ | -r | Σ | Σ | X | υ | Σ | Σ | Σ | 4-> | tu | Σ | 15 | Σ | Σ | |
Cí | Σ | Ο | υ | ο | Ο | CJ | Σ | Ο | Ο | Ο | . Φ | υ | Ο | Σ | Ο | ο |
οο | Ο | υ | ||||||||||||||
X | Σ | I | X | X | X | X | Σ | *τ* | X | X | X | χ | “Τ | X | X | |
ι-4 | ||||||||||||||||
> | ||||||||||||||||
+J | ||||||||||||||||
Ρ* | Ο | ο | 2 | 4) | ||||||||||||
X | Σ | X | X | Σ | X | Λ | Σ | X | χ | “Τ’ | X | X | X | “Τ’ | X | X |
Γ—1 | I—Í | i—1 | ||||||||||||||
>: | >1 | >1 | ||||||||||||||
ř! | β | β | ||||||||||||||
γΉ | Φ | ι—ι | Γ—f | r-f | ρ—Γ | φ | r4 | φ | ||||||||
> | m | > | >1 | >! | Γ—{ | t-4 | > | Μ-ί | Υ | Μ-ί | 1-4 | r4 | γ-4 | γΗ | ||
β | i | β | β | β | >1 | β | 1 Σ | β | 1 | > | >1 | >1 | ||||
φ | Σ Ο | r—1 | φ | ,φ | Φ | β | β | φ | φ | Σ | β | β | β | β | ||
Μ-ί | > | Μ-ί | Μ-Ι | φ | φ | Μ-Ι | Μ-Ι | φ | φ | φ | φ | |||||
i | -μ m Φ | i | ό | i | m i | ά | 9 | ό | 9 | Μ-ί | Μ-Ι | Μ-ί | Μ-ί | |||
Σ | ο | Σ | Σ | Σ | Γ**. U. | Σ | α | Σ | ο | 1 | 1 | 1 | ||||
Ο | 4 | <r | Ο | Ο | Ο | U | Σ | Ο | 1 ** | 9 | 1 UC | 9 | δ | υ | 4-C | |
(X | ττ | PC | (Ν | Γ*~, | PC | rC | TJ- | rc | rč | r<? | rc | CN | rc | ťN | ||
ι-4 | ||||||||||||||||
>1 | ||||||||||||||||
•Ρ | ||||||||||||||||
m | ||||||||||||||||
Φ | ||||||||||||||||
β | ι—Γ | ι-4 | ||||||||||||||
·*. | Υ | ·> | ||||||||||||||
r4 | β | β | ||||||||||||||
1—1 | γ—1 | Γ—1 | γ—ί | ι-4 | >1 | ι—1 | ι—Γ | Γ—1 | ϊ— | φ | ι-4 | ι-4 | φ | ί-4 | ||
ν> | :>s | > | >, | >: | > | 44 | >1 | >1 | > | Μ-ί | >1 | > | Μ-Ι | !>-; | ||
X | C | β | β | β· | β | β | Μ-1 | β | β | β | β | 1 | β | β | 1 | β |
C | Φ | φ | φ | • φ | φ | Φ | φ | φ | φ | α | fa | φ | φ | υ | φ | |
0£ | Μ- | Μ-ί | μμ | μ-ι | Μ-ι | μ-ι | ;β | Μ-ί | Μ-ί | Μ-ί | Μ-ί | 4 | Μ-Ι | Μ-ί | 4 | ,Μ-ί |
, _, | X | *τ* | χ | τ’ | X | X | *-τ- | . | •Μ | X | χ | X | ||||
ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | Ο | Ο | Ο | ο | Ο | ο | ο | ο | |
ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | |
χ | ο | U | υ | ο | υ | U | Ο | υ | Ο | ο | υ | U | υ | υ | ο | |
β | ο | <Ν | rc | Ό | ||||||||||||
>υ | 7 | <Ν I | CC 1 | 7 | 7 | 7 | r- 1 | OC I | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 1 | 7 |
• « βββ βββ' βββ β'· «··· ·· *··· ·· ···
£ | o | o | o | o | o | o | cn | cn | o | o | o | o | o | cn | o | o | o | o | cn | o | o | o | o | cn | o | |
> | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
X | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
- | o 1 ťN | 7 | o 1 ΓΊ | v | ||||||||||||||||||||||
Ν | s | -r* | X r) | li | O- | X | z | z | z | X | z | z | z | x: | X | rs | rq X | z | T | z | X' | X | z | X | z | |
o | cj | cj | 1 | ZE | s5 rq -Τ' s3 | u | o | u | cj | u | CJ | o | u | u | υ | 7 | 9 | o | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | |
U 1 <“q | 1—1 > | ÍN Z u 1 | Ž CJ 1 Ol | 1 fq z | |—1 ►v. K | I—1 1 > | 1 | > | i | |||||||||||||||||
Z | 1) | o | X | O | li | li | kXi | o | X5 | Xi | X | li | ||||||||||||||
řO | u | li | li | o | 2 | 4-) | li | li | ο | 2 | li | Σ | O | CJ | 4-1 | 4J | li | ΓΊ U. | 4- | li | 2 | o | ||||
cd | 2 | 2 | 2 | o | 0) | 2 | CJ | 2 | O | 2 | O | CD | CD | Σ | CJ | α | s | O | 2 | |||||||
z | X | I—1 | r—1 | F— | ||||||||||||||||||||||
fM | li 2 | o rq -Γ» | li 2 | o 2 | li 2 | > X 4- | i li | ř f*1 | li 2 | li ZE | li | o 2 | li ZE | O 2 | O pq X | li | li 2 | > Λ 4J | 43 Jj | m Li. | Mc | > x: jj | 1 li | li 2 | Cx? | |
O | cj | o | O | — | o | α | 2 | (J | O | o | 2 | O | o | o | u | c | o | -CD | •CD | CJ | O | CD | 2 | o | CJ | |
oe | □ | li | ||||||||||||||||||||||||
ad | z | z | 2 | z | X | z | X | X” | Jm | X | bi> | X | z | X | 2 | X | o· | z | X | X | X | X | X | |||
I*» | li | li | ||||||||||||||||||||||||
ad | s | X | 2 | z | X | z | z | z | z | X | z | z | z | X | X | z | 2 | z | z | X | z | X | X | X | X | |
I—1 | ||||||||||||||||||||||||||
> | ||||||||||||||||||||||||||
G | >1 | |||||||||||||||||||||||||
i—1 | ω | Γ—1 | £ | |||||||||||||||||||||||
1—1 | 1—1 | ř— | > | r—1 | i— | 4-1 | 1—1 | >1 | > | W | r—1 | > x CD | 1—t >1 | |||||||||||||
>1 | > | i ’G CD | >1 | > | ! 1 | >4 | G | r— | G | m | | >1 | |||||||||||||||
g | c | g | G | G | OJ | c | CD | > | CD | X CD | £ | |||||||||||||||
CD | OJ | CL | m | ω | α | *=4 | CD | 44 | G | r—1 | > | 1' | 44 | > | X | Φ | ||||||||||
M-t | UM | Ή | 1 M | 44 | 4- | o | 4-i | 1 | CD | >1 | G | 1 | G | > | >: | X | 0 | M-l | | ||||||||
1 | 1 | i—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i—l | r—1 | 4- | G | α | CD | (D | G | X | 0 | |||||||||
i—l | r-1 | > | t” | r—1 | »»-( | •H | r—1 | > | >. | 1 | CD | 4- | ε 1 | 44 | > | i CD | > | i >· | 4-1 | |||||||
o | u | i-t | o | o | o | o | J-l | u | x | u | i— | 44 | 1 | 1 | G | 44 | X | X | CD | > | r) | |||||
1 | 1 | * Φ | 1 | 1 | 1 ω | 1 | +J | 1 | CD | o | > | 1 | α | 1 | CL | CD | I | >: | □ | | l | ||||||
•H | •H | 44 | •H | •H | cd | 1 | CD | 44 | 54 | 4-) | Ω | ) > | i | 1 | > | 44 | X | XJ | CJ 1 | |||||||
τί | 1 | p | ε | in | ε | 1 | (Λ | CD | frf | x | r-1 | CD | G | r—l | 1 | Ό 1 | 0 | 0 | c | 50 I | ||||||
1 co | 1 | •—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X | 1 | r—1 | 1 | CJ | CD | 4-) | ε | CD | > | i-4 | r4 | Φ | [ti | ||||||
cj | ΊΓ | q· | -ϊ? | cj | •H | cO | O | CD | G | o | 44 | G | CJ | Λ! | λ; | U t | co | |||||||||
vc | * | 1 | ·*. | *« | *» | β» | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CD | 1 | 1 | CD | 1 | I > | |||||||||
ctí | CM, | m | Γ0 | ,C0 | CO | <*, | co | co | c? | CO | «Φ | co | .44 | co | -sr | 44 | co | O | υ | co | CM | |||||
>4 | ||||||||||||||||||||||||||
c | r-4 | |||||||||||||||||||||||||
r—1 | CD | >1 | ||||||||||||||||||||||||
> G | 4-t | 4J | >4 | |||||||||||||||||||||||
1 | 44 | i-1 | G | |||||||||||||||||||||||
Φ | I—1 | r—1 | r-í | G | > | CD | >1 | |||||||||||||||||||
H | u | r—1 | >< | r—1 | G | G | 44 | £ | ||||||||||||||||||
1 | 1 | > | g | >1 | CD | > | Φ· | |||||||||||||||||||
fM | g | c | CD | G | *» | 44 1 | G | 1 | ||||||||||||||||||
CD | CD | 44 | CD | r4 | CD | |||||||||||||||||||||
i—1 | 4-1 | I—1 | r—1 | 1—1 | c—1 | 44 | 1 | 44 | Γ— | r—1 | r-H | >í | r—1 | i—l | ι—1 | CD | 44 1 | co | ||||||||
«Λ & | > | ·> | i—l | t | > | ί>Ί | >: | 1 | CD | 1 | i>; | > | 4-1 | >: | > | > | ε | > | > | 4-) | > | >- | Pn | |||
c | g | cj | c | c | c | G· | řtj | ε | ti | G | G | G | 44 | G | G | G | o 1 | G | G | P4 1 | 44 | G | G | O I | ||
0) | CD | •J | 1 | 0) | CD | CD | ω | 1 | 1 | 1 | α | CD | <D | ffl | CD | CD | CD | CD | <D | w | CD | CD | ||||
ad | .44 | 44 | m | 4-i | 4-f | 4-1 | v | q· | 41 | 44 | 44 | G | 44 | 44 | 44 | n | 44 | 44 | G | .44 | 44 | |||||
li | li | |||||||||||||||||||||||||
μ- | »T* | z | τ | T | z | Z | z | X | 2 | X | Z | X | Z | 5 | o·* | -r | »u. | *T· | z | r· | Z | Z | T- | |||
o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | O | ó | |
α | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
ed | u | u | o | o | u | cj | CJ | u | o | u | CJ | u | CJ | CJ | ω | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | o | CJ | u | u | CJ | CJ |
• >CJ | r* | oo | o | o | CM | co 7 | tT | vo | vO | Γ-- | oo | c\ | o | CM | co | N- | VO | vo | r-*· | oo | c\ | o | CM | |||
! | 7 | cm 1 | 7 | 7 | CM 1 | CM 1 | CM i | CM 1 | CM 1 | 7 | ro 1 | co 1 | CO 1 | co 1 | co | rO 1 | co t | co 1 | co 1 | co 1 | T | 7 | 7 |
- 31 ·· ♦» ·· ·· ·· · • '9 9 9 ·' · » 9 '·' Φ *'· '9 ·. 9 · Φ β β »
ΦΦΦ '» · · '· · <· 9 9 Φ • . 9 9 9 β 9. 9 9· 9
9'9· 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 '9 Φ ·
£ | ο | o | O | CZ) | o | o | O | o | o | O | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | CO | o | o | o |
> | ζ | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
X | ζ | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
7 rs | 7 | 7 | o 1 rs | u 1 rs | o 1 | 7 | 7 | r«“i X | ||||||||||||||||||
Ν | □ | t— Čp | z a 1 r-l X V rs | rs X cp | X cp | X cj | u | rs -r M cp | X cp | X CJ | čp | X 7 | X CP | X CP | čp | X | -r ČP | X u | ČJ | -í* CP | *r 7 | X CJ | rs Jk. a | X CP | ΓΊ X CP | c-c |
rs X | cs X | X cp | CP | X u | 1—1 | 1 rs X | 1—1 | 1 rs X | ||||||||||||||||||
7 | > | 1 | 7 | 1 rs | 1 | 1 | cp | >1 | 7 | |||||||||||||||||
X | o | £J | o | li | X | u | -r* | X | Xl | ro | £J | o | ||||||||||||||
<*> | υ | li | υ | -P | o | u? | n ti- | o | Σ | cp | o | o | Σ | CP | D | li | a | li | cp | -P | 4-1· | m | ||||
οί | Σ | £ | <1) | Σ | o | o | Σ | o | Σ | Σ | o | Σ | Σ | Σ | Σ | Φ | a) | CP | ||||||||
rd | rd | rd | ||||||||||||||||||||||||
ο | o | O | li | > fT1 | I | o | υ | o | □ | ω | υ | O | o | O | X o | O | > £j | U | il | li | >: £j | li | li | |||
CS | Σ | -r | σ | σ | 4-1 | Cx- | Σ | Σ | Σ | li | Σ | Σ | Σ | O | Σ | Σ | Σ | X | Σ | -P | Σ | -P, | Σ | 4-> | Σ | Σ |
αί | C | cj | o | c | Φ | o | O | O | O | Σ | O | O | O | Σ | O | O | C | a | o | Φ | O | Φ, | o | Φ. | O | O |
00 X | I | *T | X | MM | -T- | Hb. | X | X | X | X | X | MM | X | X | •-r | = | X | t- | X | |||||||
Γ- | o | o | ||||||||||||||||||||||||
X | MB | χ | Ξ | X. | X | ui | *r | X | X | X | Σ | Hj- | X | T | Σ | X | *-r M- | X | X | X | X | X | X | X | ||
μ | ||||||||||||||||||||||||||
a | r-t | |||||||||||||||||||||||||
UM | >1 | |||||||||||||||||||||||||
t | CJ | |||||||||||||||||||||||||
> | > | rd | Φ | |||||||||||||||||||||||
řJ | rM | >1 | m | rd | r— | rd | ||||||||||||||||||||
o | Φ | > | rd | CJ | 1 | > | > | 1 | rd | I>1 | ||||||||||||||||
Um | CJ | >Ί | Φ | CJ | rd | c | >1 | G | 1 | |||||||||||||||||
A | Φ | CJ | UM | X | Φ | rd | a | 1 | Φ | |||||||||||||||||
CJ | >< | UM | Φ | 1 | o | UM | >1 | G | u- | CN | UM | |||||||||||||||
|—1 | rM | Φ | CJ | > | 1 Φ | UM | CN | | | G | Φ | rd | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
>1 | >1 | Φ | Xl | 1 | X | CN | Φ | Φ | rd | UM | rd | rd | > | a | 4-1 | CL) | rd | |||||||||
G | CJ | > | UM | •P | g | rd | cj | X | g | UM | > | 1 | >Ί | G | UM | g | ||||||||||
> | Φ | Φ | 1 | Φ | o | o | o | o | o | i—I | 1 | G | Pm | X | G | Φ | rd | c | i—1 | ffl | O | G | ||||
T | UM | UM | -P | o | 1 | t | 1 | cj | o | 1 | rd | Φ | 1 | Φ | Φ | UM | > | 1 | G | 1 | Φ | |||||
-r | O | 1 | Φ | o | o | Ή | Ή | z | •id | -P | >1 | UM | •rd | £J | UM | 1 | -P | •r | -P | 1 | •rd | UM | ||||
G | p | •H | Φ | e | o | X l | τ3 | Ti | CN | o | Ό | UM | G | rd | 1 | Ti | 0 | 1 | Φ | UM | T | UM | Φ | Ti | 1 | |
V | > | £5 | S | 1 | Φ | 1 | 1 | Φ | o | 1 | CÚ | Φ | g | rd | 1 | rd | 1—1 | g | ctí | 1 | ctí | g | 1 | rd | ||
UM 1 | a 1 | 4-> 1 | ω 1 | s | g 1 | CJ. 1 | M. | g 1 | ¥ | G J | UM 1 | G Φ | CP 1 | 44 | CP I | O 1 | G i | G 1 | O 1 | CJ 1 | ||||||
αί | CN | CN | CN | co | co | «Cji | CN | CO | co | co | H | NT | UM | NP | co | 0 | S1 | CN | ;-rc | CN | co | CN | ||||
rd | r-M | •P | ||||||||||||||||||||||||
r—1 | >1 | Í>1 | UM | |||||||||||||||||||||||
X | >1 | G | G | Ctí | ||||||||||||||||||||||
CJ | Φ | Φ | G | |||||||||||||||||||||||
Φ | UM | UM | *. | |||||||||||||||||||||||
UM | rd | rd | rd | *. | rd | rd | rd | |||||||||||||||||||
r—1 | '«A | 1 | >1 | rd | >1 | rd | rd | >, | >i | >1 | ||||||||||||||||
> | Pm | X | >1 | G | >1 | >1 | G | G | G | |||||||||||||||||
g | CJ | I | Φ | Φ | G | Φ | G | G | Φ | Φ | Φ | |||||||||||||||
Φ | Φ | id | £J | £J | Φ | UM | Φ | Φ | UM | UM | UM | |||||||||||||||
r-1 | um | UM | Ti | rd | r—1 | rd | rd | 0 | 0 | UM | 1 | UM | Um | 1 | 1 | r— | 1 | rd | rM | rM | ||||||
V) | >1 | 1 | >1 | > | >1 | >- | l | 1 | >1 | >1 | > | > | rd | rd | 1 | Φ | 1 | 1 | Φ | rd | > | rd | >1 | >1 | g | |
αί | G | 1 | CJ | CJ | CJ | CJ | c | •nt | G | CJ | a | G | Λί | £4 | Pm | g | Pm | Pm | g | CJ | G | CJ i | G | G | G | |
Φ | Φ | φ· | Φ | Φ | φ | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | >1 | >1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||
g | um | UM | um | UM | UM | UM | CN | ro | Um | UM | UM | UM | O | υ | CN | ro | CO | UM | << | UM | UM | UM | ||||
o | <u | |||||||||||||||||||||||||
χ | x | rr | X | X | ►Ί- HtM | X | ►P | Ml— | X | Σ | X | X | T· | Σ | X | r | r- | X | X | X | X | X | X | |||
o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | O | O | O | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | O | |
F— | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O |
αί | u | <p | o | cp | cj | cp | υ | u | <p | u | cp | a | CP | CP | CP | υ | CP | <P | cp | CP | CP | cp | (P | u | cp | CP |
• | ř*-. | ”í· | Ό | P- | co | Cs | CM | rc | un | o | r- | CO | C\ | o | fS | m | rr | 1ΖΊ | SO | Γ | oo | |||||
)Ο | 7 | TT 1 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 1ΖΊ 1 | ι/Ί 1 | trj 1 | wn 1 | un 1 | VT) 1 | 1 | un 1 | t | «✓“> l | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | sc 1 | so 1 | 7 |
ι | HM | MM | —. | — | MH | HM | HM | — | ·— |
-Me-fenyl
0« 0 0 04' 0' '· 0' 0 · '0 0 · 0
0 β 0 0 ·
0 0 0 Ο Ο •« '0 0 ♦ '0 *0 ·
C β β 0 «
0 0 ·» ····
0000
- 33 .··
£ | 0Q | ο | /Λ S»' | ο | 00 | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ο | ο | Ο | ο | Ο | ζη | Ο | Ο | Ο | ο | Ο | Ο | O | o | O | 00 |
> | z | ζ | Ζ | ζ | ζ | ζ | Ζ | Ζ | Ζ | Ζ | ζ | ζ | Ζ | ζ | Ζ | ζ | Ζ | Ζ | Ζ | ζ | ζ | Z | Z | z | Z | z |
X | -r | X | ||||||||||||||||||||||||
X- | z | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ζ | ο | ζ | ζ | Ζ- | ζ | ζ. | ζ | -Ζ-. | ζ | ζ | ζ | z | z | z: | υ.. | o |
ο | υ | ΠΊ | Γ*ί | Γ*Ί | ο | ν | ||||||||||||||||||||
1 fM | ν | ΓΜ | Ύ | X | X | X | 1 | X | ||||||||||||||||||
S) | X o | C | X υ | -L. | ΓΜ X U | •“Π Ο | X <ť | ΓΜ X φ | U | X υ | ζ | ο I υ | υ | τ- Ο | C-C. | X ο | ο | -Ρ υ | X U I | C | r< ο | o 1 u | X o | X o | z | z |
-Τ | ΓΜ | X | 1 ΓΜ | X | ΓΜ | |||||||||||||||||||||
Γ ) | X | CJ | X | rj | X | |||||||||||||||||||||
7 <Μ | U I | *Η > | t | V | rd | I ΓΡ | 1—1 >1 | |||||||||||||||||||
o | X | ο | η | X | ο | «Λ U. | Λ | ο | X | ο | X | OJ | ||||||||||||||
Σ | ο | υ | ο | ίρ | ο | 1) | ο | <υ | <υ | -Ρ | 1) | Σ | υ | Ο | υ | 4-1 | υ | Q | Σ | |||||||
Qí | o | 2 | Σ | φ | Σ | U | Σ | Σ | Σ | φ | Σ | ο | Σ | Σ | Σ | Φ | Σ | X | Σ | o | ||||||
(Η | ||||||||||||||||||||||||||
ΪΡ | ||||||||||||||||||||||||||
o | υ | ο | □ | υ | Ο | X | ο | O | ||||||||||||||||||
ΓΜ | Σ | ο | y | Σ | Σ | Σ | 2 | Σ | Σ | i) | Σ | -Ρ 0) | Ο | m Cs. | Ο | Σ | u | O | Σ | |||||||
a | O | 1½. | X | Σ | **. | οτ | ο | Ο | 00 | Ο | Ο | Σ | Ο | X | >χ | Σ | CJ | Σ | Σ | ο | s | Σ | X | Σ | O | |
00 | 4J | υ | ||||||||||||||||||||||||
a. | z“ | X | χ | X | X | Σ | *τ· | r« | U. | χ | X | X | X | X | Σ | Σ | «Ρ | χ | X | y | X | X | X | |||
Λ! | ||||||||||||||||||||||||||
> | ||||||||||||||||||||||||||
X | ||||||||||||||||||||||||||
<-p | ϋ | 4-> | Ο | Ο | ||||||||||||||||||||||
& | s | X | X | X | χ. | X | X | Σ | X | Φ | X | X | X | X | X | Σ | Σ | *1 | X | X | hM | T | X | X | T-t | |
β φ | I— | |||||||||||||||||||||||||
μ-ι | > | |||||||||||||||||||||||||
ι | rd | β | ||||||||||||||||||||||||
> | ΪΡ | Γ- | φ | |||||||||||||||||||||||
r—í | r-( | Γ—{ | ϊ—ί | β | > | Μ-Ι | Γ—ί | ι—1 | ||||||||||||||||||
>1 | 0 | >. | ΪΡ | φ | β | 1 | ΪΡ | r—1 | rd | —1 | rd | |||||||||||||||
X | •Η | β | β | r—1 | β | Μ-Ι | φ | *7* | β | β | > | ΪΡ | ΪΡ | ÍP | ||||||||||||
Φ | X | φ | φ | > | rd | φ | á | Μ- | X | φ | I—1 | φ | β | β | fi | β | ||||||||||
XI | β | μ-ι | M-t | β | ΪΡ | Μ-Ι | 1 | Ο | I-1 | Μ-Ι | ΪΡ | Μ-Ι | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||
•o | rd | Φ | ι | φ | β | 1 | ΪΡ | Ρ | 11 | ΪΡ | 1 | β | 1 | M-l | M-t | 4-r | M-t | |||||||||
rd | >1 | rd | rd | rd | M-t | φ | φ | χ! | X | <\ | β | φ | φ | γ—ί | φ | ί—1 | rd | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||
Λί | 1—1 | 1—I | β | κ*' | Κ*“· | >1 | 1 | M-t | S | -Ρ | Ρ. | X | φ | g | M-t | >ί | g | ΪΡ | >1 | rd | i—1 | Γ—1 | rd | |||
>1 | > | φ | X | W | Λ | Γ—1 | 1 | Ο | φ | ο | ο | Μ-Ι | Γ—1 | γΗ | ο | β | ο | β | β | o | o | o | u | |||
υ | X | χ | μ-ι | -Ρ | 0 | Ο | ΪΡ | Ο | 1 | 1 | CJ | 1 | 1 | ΪΡ | ΪΡ | I | <-Η | φ | 1 | φ | Φ | 1 | 1 | 1 | 1 | |
, I | Ή | •Η | 0 | Φ | Ρ | Ρ | Ρ | ο | •Η | ο | ζ | ο | ω | Ρ | +J | -Ρ | >1 | Μ-Ι | •Η | Μ-Ι | M-l | •rl | •rl | •H | Φ | |
Ρ | Μ | Ρ | Ή | ε | Λ | CU | φ | ο | X | X | C | ο | Ed | Μ-Ι | Μ-Ι | Φ3 | 1 | Ό | 1 | XI | X | X | g 1 | |||
Pm | Κ*1 | X | I | 1 | ι | φ | φ | 1 | 1 | φ | ο | U | ιϋ | Φ | 1 | -Ρ | Γ—, | 1 | rd | rd | 1 | 1 | 1 | |||
υ I | Í4 1 | U 1 | -Ρ 1 | -Η | •Η | φ 1 | g 1 | gr | ¥ | g | $ | ο 1 | β 1 | β 1 | ^3* «> | φ 1 | υ ι | Ρ· Κ | U 1 | υ 1 | n h | |||||
ΓΜ | ΓΟ | ο | η | Γ0 | m | η | γΗ | <Ν | ΓΩ | ο | ΓΜ | Γ0 | ΓΟ | (N | M | n | ro | |||||||||
r—1 | ||||||||||||||||||||||||||
ΪΡ | rd | |||||||||||||||||||||||||
β | rd | >1 | ||||||||||||||||||||||||
φ | řp | β | r—1 | |||||||||||||||||||||||
Μ-Ι | β | Φ | >1 | |||||||||||||||||||||||
ι—ί | rd | 1 | rd | r—! | Φ | M-l | β | |||||||||||||||||||
ÍP | > | Γ—1 | ι—1 | Γ—| | ΪΡ | > | M-l | 1 | Φ | |||||||||||||||||
Γ—i | β | β | ο | ΪΡ | ΪΡ | β | β | 1 | Φ | M-r | ||||||||||||||||
>1 | φ | φ | 1 | β | β | Φ | Φ | Pm 1 | g | 1 | ||||||||||||||||
α | Μ-Ι | Μ-1 | φ | φ | M-I | M-t | O | rd | ||||||||||||||||||
φ | 1 | 1 | M-t | Μ-Ι | 1 | 1 | id | | | ΪΡ | |||||||||||||||||
to Qž | rd | Γ~ | μ-ι | ι—i | rd | rd | ι—I | φ | r—1 | rd | γ—1 | I-1 | α) | r—1 | γ-4 | Γ—1 | 1 | 1 | 1—1 | γ—1 | Φ | P | >x | -β | ||
>1 | > | 1 | >1 | >1 | >1 | S | ΪΡ | >1 | ΪΡ | > | >1 | g | ΪΡ | >1 | >1 | f—1 | r-t | ΪΡ | >1 | g | p4 | 1 | 1 | -P | ||
G | β | Ρμ | β | β | β | β | ω | β | β | β | β | β | ο | β | β | β | υ | U | β | β | o | u | ’ζί* | Pm | Φ | |
Φ | Φ | 1 | φ | φ | φ | φ | ι | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | ι | φ | φ | 1 | K. | 1 | 1 | ||||
a | Μ | M-t | Μ-Ι | μ-ι | μ-ι | Μ4 | Μ-Ι | Μ-Ι | Μ-1 | Μ-Ι | M-t | η | Μ-Ι | M-t | M-t | ρ1 | Μ-1 | M-t | n | ro | ro | «ςρ | ||||
S | X | . | χ | “Γ | Τ' | Τ’ | -τ- | X | X | X | X | X | X | *Q | X | “T | X | X | ||||||||
to | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | Ο | Ο | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | ο | ο | Ο | «3 | o | o | o | O | o | |
w« | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | Ο | ο | ο | Ο | o | o | o | o | o | |
X | Η | υ | U | U | (J | U | <) | U | U | U | U | U | ο | υ | U | ο | υ | U | ο | U | υ | u | o | Q | o | |
υη | ό | 00 | ο | ο | Γ4 | CC Ο | **3· | ο | Γ*» | οο | C\ | Ο | C4 | Ό | r* | oo | O | o | ||||||||
• | Γ** | ο | ο | ί-i | Ο | Ο | ο | Ο | Ο | Γ4 1 | ||||||||||||||||
>u | c\ 1 | C\ 1 | C\ 1 | c\ 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | I | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
τ
' ’ -' ·”—......- - | ||||
• '4 -· · | • 4 | • · | • '· | ♦ 4 |
0 · 4 | e e | e | e · | |
• 44 | • -· | .4 | • · | |
·· 4 4 4 4 | ·· ’ | • ·'♦ · · | • · | • 4 4 |
s—
SE <
G<
>o
LU <
_ 5Č O Ό a. ω
OJ cO
Φ3 , X IQ o
CM o. « '£ e S <nT *to *— κρ to ,o Ό CO OJ
ΦΦ φφ φφ φφ » '·. β β β · φ φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφ
Claims (4)
- Deriváty kyseliny karboxylové vzorce IO R R „ / s 11____1----------1-------H--------/,Y_^R—C — C — W — C-C — O—\ ZŘ7 Ř5 R1 X==<\ ve kterém mají substituenty následující význam: R1 tertrazol nebo skupinuIIC— Ra) radikál OR9, kde R9 značí:vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia, C3-Ce-cykloalkyl , Ci-Ce-alkyl, C3-C6-alkenyl , C3-C6 -alkinyl, CH2-fenyl, nebo fenyl, případně substituovaný,b) 5 členný heteroaromat vázaný pomocí atomu dusíku,c) skupinu (°)k li —o- (CH2) -—S-R10 ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 2 a 4 a R1 0 značí Ci-C4-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo případně substituovaný fenyl,d) radikálO kde R11 znamená:C1-C4-alkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-Ce-alkinyl, C3-Ca-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou nést C1-C4 -alkoxylový, C1-C4-alkylthiolový a/nebo fenylový radikál , ·· ·« • · · β β β· · » · •e ···· (<• · ···· ·· i·· fenyl, případně substituovaný,R2 značí vodík, hydroxyskupinu, NH2 , NH(C1-C4-alky1), _-C4 - a 1 ky 1 ).2., halogen,— C1 -C4—alkyl, C’2_-C4 UaTkeny 1 ,C2-C4-alkinyl , C1-C4-halogenalkyl , C1-C4-alkoxyl, C1-C4-halogenalkoxy1 nebo C1-C4-alkylthi o, nebo CR2 je vázáno s CR12, jak je uvedeno dole, do 5 nebo 6 členného radikálu,X dusík nebo methin,Y dusík nebo methin,Z dusík nebo CR12, kde R12 značí vodík nebo C1-C4-alkyl, nebo CR12 tvoří společně s CR2 nebo CR3 pěti nebo šesti členný alkylenový nebo alkenylový kruh, který je případně substituován a kde je případně jedna nebo více methylenových skupin nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo skupinou -N(Ci-C4-alkyl),R3 vodík, hydroxy skupina, NH2 , NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4-alkyl)2, halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4-halogenalkoxyl, C1-C4-alkylthiol, nebo je CR3 vázaný s CR12, jak je uvedeno shora, do pěti nebo šestičlenného kruhu,R4 a R5 (které mohou být stejné nebo rozdílné): fenyl nebo naftyl, případně substituované, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou SO2, NH nebo N-alkylovou skupinou,C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný,R6 C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný, fenyl nebo naftyl, případně substituované, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát obsahující jeden až. tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který je případně substituovaný,R7 a R8 (které mohou být stejné nebo rozdílné): vodík, Ci-C4-alkyl,44 44 44. 44 >44 ·4' 9 9 9 .4 9 9 β '· '4.44 « 9 4 4 9 '4 9- 9 9 • 4 4 4 9 4 4 (4· 4 4 94 9 4 9 4 4 9 4 944 4944 44 4994 4.4 ‘4 4 9W síra nebo kyslík.
- 2 ._____Léčebné p ř ípravky obsahující a 1 es po ň .jeden derivát kyseliny karboxylové vzorce I podle nároku 1.
- 3. Použití derivátů kyseliny karboxylové podle nároku 1 k léčení nemocí.4. Použití skloučenin vzorce I podle nároku’1 jako antagonistů endothelinových receptorů.5. Použití derivátů karboxylové kyseliny vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k léčení nemocí, u nichž vzniká zvýšená hladina endothelinu.6. Použití podle nároku 5 k léčení chronické srdeční nedostatečnosti, restenosie, zvýšeného krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutního/chronického ledvinového selhání, cerebrální ischemie, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.7. Farmaceutické kombinované preparáty obsahující derivát kyseliny karboxylové podle nároku 1 a inhibitor renálního angiotensinového systému nebo směsný ACE/endopeptidasa inhibitor nebo β-blokátor.8. Použití sloučenin vzorce IVO R8 R4 s II I I HR—C —C —W—c — C-OH IVI, l5 llR R R kde radikály R1, R4 , R5, R8 , R7 , R8 a W mají význam uvedený v nároku 1, jako meziproduktu k synthéze antagonistů endothelinovýchreceptorů.
• 0 0 0 0 * 0 0 ·« 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 í ; -í 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 00 0000 00 000 Použití strukturálního fragmentu vzorceR—C·R8 R4 ...... —.------- — I -c — ι H w—c—c — R7 1 5 * 1 R R R5 , R6 , R7 , R8 kde radikály R1 , R4 , R5, R6 , R7, R8 a W mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturní součásti antagonisty endothelinových receptorů.10. Použití strukturálního fragmentu vzorceO R R „ / i II I I H-4-c —c-w—c—c — o—(z z ή7 ή5 n1Ρ Ρ Ρ \ 1 kde radikály R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , W, X, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturní součásti v antagonistovi endothelinových receptorů.Sloučenina vzorce Via .18 ,8O R \ / I c-c-wť k - 4 RI H .* •c—c — O—(z * x=<Via rovněž R1 9 mají kde radikály R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , W, X, Y mají význam uvedený v nároku 1 a R18 následující význam:R18 a R1 9 (které mohou být stejné nebo rozdílné) značí: C1-C4-alkyl nebo R18 tvoří společně s R19 ethylen nebo propylenový můstek, který je případně substituován jednou až čtyřmi methylovými skupinami.QP01 ečná advokátní kancelář
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2001437A CZ2001437A3 (cs) | 1999-08-07 | 1999-08-07 | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2001437A CZ2001437A3 (cs) | 1999-08-07 | 1999-08-07 | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001437A3 true CZ2001437A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5473126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001437A CZ2001437A3 (cs) | 1999-08-07 | 1999-08-07 | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2001437A3 (cs) |
-
1999
- 1999-08-07 CZ CZ2001437A patent/CZ2001437A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK25999A3 (en) | Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists | |
HRP980560A2 (en) | New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists | |
SK77799A3 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists | |
HRP980331A2 (en) | New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists | |
CA2321182A1 (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
CZ2001437A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
KR20010023615A (ko) | 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 eta/etb엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도 | |
KR20010032083A (ko) | 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 | |
CA2375666A1 (en) | Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists | |
SK11752000A3 (sk) | Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora | |
CA2340167A1 (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
CA2379545A1 (en) | Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists | |
CZ20012186A3 (cs) | Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru | |
CZ20003219A3 (cs) | Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů | |
CZ454399A3 (cs) | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití | |
CZ20001788A3 (cs) | Heterocyklický substituované deriváty kyseliny alfa-hydroxykarboxylové,jejich výroba a použití | |
CZ2000743A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
CZ61999A3 (cs) | Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů | |
CZ20002963A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta | |
MXPA01001246A (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
DE19752904A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
CZ20001582A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu |