CZ2001437A3

CZ2001437A3 - Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití

Info

Publication number: CZ2001437A3
Application number: CZ2001437A
Authority: CZ
Inventors: Wilhem Amberg; Rolf Jansen; Georg Kettschau; Stefan Hergenroeder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1999-08-07
Filing date: 1999-08-07
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové vzorce I, v němž mají substituenty specifický význam. Tento derivát se používá k léčení nemocí a je obsažen v léčebných přípravcích jako antagonistů endothelinových receptorů.

Description

Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití • ♦ » « · · •Φ ···β

Oblast techniky

1Předložený vynález karboxylové a jejich použití.

se týká derivátů kyseliny

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid vytvořený z 21 aminokyselin, které se sythetizují a uvolňují vaskulárním endothelem. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje endothelin nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální konstriktor cév a má silný účinek na krevní tep. Je známo, že je tato konstrikce cév způsobena vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 312, 411-415, 1988, FEBS Letters, 234, 440-444, 1988 a Biochem Biophys. Res. Commun., 154. 868-875, 1988).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje neustálou kontrakci cév v .periferních, renálních a cerebrálních krevních cévách, která může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře, endothelin je zvýšený u řady nemocí. Patří mezi ně: hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonální hypertonie, Raynaudův syndrom, cerbrální cévní křeče, mrtvice, benigní hypertrophie prostaty, atheroskleroza a astma (J. Vascular Med. Biology 2., 207 ( 1990), J. Am. Med. Association 264., 2868 ( 1990), Nátuře 344, 114 ( 1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 ( 1989), N. Engl. J. Med. 328., 1732 ( 1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 2 5 . 9 04 (1994), Nátuře 36 5, 7 59 ( 1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27., A234 ( 1995), Cancer Research 56, 663 (1996)).

Alespoň dva ETe-receptory, jsou subtypy endothe1inových receptorů, ETa- a v současné době popsány v literatuře (Nátuře 148, 730 (1990), Nátuře 348 , 732 (1990)). Podle ní • * • · musí substance, které inhibují vazbu endothelinu na oba recptory, antagonizovat fysiologické efekty endothelinu a proto představují ceněná farmaka.

Směsné antagonisty endothelinových receptorů jsou takové sloučeniny, které váží s přibližně stejnou afinitou ETa i ETb-receptory. Přibližně stejná afinita k receptorům existuje tehdy, když je kvocient afinit větší než 0,05 (přednostně než 0,1) a menší než 20 (přednostně než 10).

V přihlášce vynálezu DE 19636046.3 byly popsány směsné antagonisty ETa/ETb-receptorů. Pro tuto sloučeninu je důležitá proměnná Q (viz vzorec XX), která svou délkou odpovídá C2-C4-alkylovému řetězci.

Pomocí proměnné Q = C0CR⁷R^a (viz vzorec I) se rovněž zpravidla obdr ž í směsn é a na t g on is t y r ec ep tor ů - ' — · - Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je nalézt sloučeniny, které váží se se stejnou afinitou na ETa a ETb receptory a oproti již známým antagonistům endothelinových receptorů mají výhodnější vlastnosti .

Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny karboxylové vzorce I

I

- 3 ·· «· ·» «·

• · · · · · • · · 9·· 9 9 9 9 99 ve kterém aají substituenty následující význam:

R¹ tertrazolneboskupinu

II

C —R

R

a) radikál OR⁹ , kde R⁹ značí:

vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin fyziologicky snesitelné organické amonium jako terciární Cí-C4-alkylamonium nebo amonium,

C3-Ce-cykloalkyl, Ci-Ce-alkyl, CHž-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími radikály: halogen, nitro, kyano, Cí-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, hydroxy, Cl-C4-alkoxy , merkapto, Cí-C4-alkylthio, amino, NH ( CH -C4-alkyl) , N ( Cí -C4-alkyl) 2 ,

..... Ca — Ce—alkenyl. ová- nebo—C3 -C-6 - alk i ny lová· skupina — př i čem žtyto skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu, fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu á/nebo jeden až tři z následujících radikálů: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, hydroxy, Cí—C4-alkoxy , merkapto, C1-C4-alkylthio, amino,

NH(C1—C4-alky1), N(C1-C4-alky1)2.

b) 5 členný heteroaromat vázaný pomocí atomu dusíku, jako pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které mohou nést jeden až tři atomy halogenu, nebo jednu až dvě C1-C4-alkylové skupiny nebo jednu až dvě C1-C4-alkoxylové skupiny,

c) skupinu (0)_k

II — o-(CH₂) —S-R¹⁰ ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 2 a 4 a R^{1 0}značí Ci-C4-alkyl, C3-Ca-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl , C3-C6-alkinyl nebo fenyl, který může být substiuován jedním nebo více, například jedním až třemi z následujících radikálů: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy1 , C1-C4-alkylthiol, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 ,

d) radikál

O

kde R¹¹ znamená:

C1-C4-alkyl, C.i-C4-hal ogenalky 1 , C3-Ce-a1keny1 , C3-Ce -alkinyl, C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou '/ nést'.....C1 -C4 -alkoxy í ový , C1 -C4 -a l k y 1 t i o 1 o v ý —a/nebo f enylový radikál, jako uvedený pode), fenyl, který může být substituován jedním až třemi následujícími radikály: halogen, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1 -C4-alkoxy, C1 -C4-a1ky1thi o, merkapto, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alky 1)2 ,

R² značí vodík, hydroxy, NH2, NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4- a 1 k y 1) 2 , halogen, C1-C4- alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl , C1-C4-hydroxyalkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxyl, C1-C4-halogenalkoxy1 nebo C1-C4-a 1ky 11hi o, nebo CR² je vázáno s CR¹² , jaké je uvedeno pod Z, do 5 až 6 členného radikálu,

- 5 • β «© ·«« -

dusík nebo methin, dusík nebo methin,

Z dusík nebo CR¹², kde R¹² značí vodík, halogen, Ci-C4-halogenalkyl nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR^{1 2} tvoří společně s CR² nebo CR³ pěti., nebo šesti členný alkylenový nebo alkenylový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma Ci-C4-alkylovými skupinami a kde může být nahrazena jedna nebo více methylových skupin kyslíkem, sírou, -NH nebo N(Ci-C4-alky1)em, přičemž alespoň jeden z členů X, Y nebo Z radikálu značí dusík.

R³ vodík, hydroxy, NHz , NH(Ci-C4-alky1), N(Ci-C4-alkyl )2 , halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4 -alkinyl , Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4-halogenalkoxy1, C1-C4hydroxyalky1, C1-C4-alkylthiol, nebo je CR³ vázaný s CR^{1 2} , jak je uvedeno pod Z, do pěti nebo šestičlenného kruhu.

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo rozdílné):

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány . jedním halogen, nitro, kyano, C2-C4-alkenyl, C2-C4C1-C4-alkoxy, fenoxy, amino, nebo více z následujících radikálů hydroxy, merkapto, C1-C4-alkyl,

-alkinyl, C1-C4-halogenalkyl, karboxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylthiol,

NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alky1)2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4 -alkylem, C1-C4-halogenalky1em, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxylem nebo Ci-C4-alky11i oleu, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou “SO2 , NH nebo N-alkylovou skupinou,

C3-Ce-cykloalkyl.

R⁶ C3-Cs-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxylem, mercaptoskupinou, karboxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, •Ci-C4-alkoxylem , C1-C4-a 1ky1em, C2-C4-alkenylem, C2-C4-alkinylem, C3-C6-alkenyloxylem, C3-Ce-alkinyloxylem,

C1-C4-alkyletiolem, C1-C4-halogenalkoxylem, Ci-C4-alkylkarbonylem, C1-C4-alkoxykarbonylem, C3-C8-alkylkarbonylalkylem, karboxamidem, skupinou NH(C1-C4-alkyl), skupinou N(C1-C4-alkyl)2, nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxy1em, C1-C4-halogenalkoxylem nebo Ci-C4-alkylthiolem, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími radikály: halogenem, R¹⁵,

-------_ng_trOsk_Upinou, merkaptoskup i nou, karboxylem ,—kyanoskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, C1-C4-alky1em, C2-C4-alkenylem, C2—C4-alkinylem , C3-C6-alkenyloxylem, C1-C4-halogenalkylem, C3-C6-alkinyloxylem, C1-C4-alkylkarbony 1em, C1-C4-alkoxykarbonylem, karboxamidem, Ci-C4-alkoxylem, C1-C4- halogenalkoxylem, fenoxylero, C1-C4-alkylthiolem, skupinou

NH(C1-C4-alky1), skupinou N(C1-C4-alkyl )2 , dioxomethy1enem, dioxoethylenem , nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1—C4-halogenalky1em, C1-C4-alkoxy1em, C1-C4-ha 1 ogenalkoxylem nebo C1-C4-alky 1thio 1em, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom

- 7 kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující Cí-C4-alkenyl, Cí-C4-halogenalkyl, -halogenalkoxyl, Cí-C4-alkylthiol, přičemž fenylový radikál může nést a/nebo jednu až tři následující Cí-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxyl a/nebo Cí-C4-alkylthiol, radikály: Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4 fenyl nebo fenoxyl, až pět atomů halogenu radikály: Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkoxyl

R⁷ a R⁸ (které mohou být stejné nebo rozdílné):

vodík, Ci-C4-alkyl,

R¹⁵ Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkylthiol, C1-C4-alkoxy1, které mohou nést jeden z následujících radikálů: hydroxyl, karboxyl, aminoakupinu, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 , karboxamid, nebo CON(C1-C4-alkyl )2 ,

W síra nebo kyslík.

pgrl~š~ÍTn “ p-3 _a-1 £ nás Leďu~j í cú“ de-f-im-řc-e-:—------------alkalickým kovem je například lithium, sodík a draslík, kovem alkalických zemin je například vápník, hořčík a barium,

C3-Ca-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl

Cí-C4-halogenalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trich1ormethy1, 1-fluorethy1,

2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethy1, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl,

Ci-C4-halogenalkoxy1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například difluormethoxy1, trifluormethoxyl, chlordifluormethoxyl, 1-f luorethoxyl, 2,2-difluorethoxyl, 1 ,1 ,2,2-tetrafluorethoxyl, 2,2,2-trifluorethoxyl , 2-chlor-l,1,2-trifluorethoxyl, 2-fluorethoxy1 nebo pentafluorethoxyl,

C1-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-raethyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl,

C2-C4-alkenyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl,

C2-C4-alkinyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethinyl, 1-propi η-1-y1, 1-propin-3-y1, 1-butin-4-y1 nebo 2-butin-4-yl,

C1-C4-alkoxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxyl, ethoxyl, propoxyl', 1-metyl ethoxy 1 , butoxyl, 1-methylprop ox-y-1-,—2 - met -hy-l-pr-oi)O-x-y-l— n-eJb-o_l_,J^dl.m_e±±y_l^e„tJh„Q.x_y„lj__,___

C3-C6-alkenyloxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například allyloxyl, 2-buten-l-yloxyl nebo 3-buten-2-yloxyl,

C3-C6-alkinyloxyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například 2-propin-l-yloxyl, 2-butin-l-yloxyl nebo 3-butin-2yloxyl,

C1-C4-alkylthiol může být lineární nebo rozvětvené, jako například metylthiol, etylthiol, propylthiol, 1-metylethylthiol, butylthiol, 1-methylpropylthiol, 2-methylpropylthiol nebo 1,1-dimethylethylthiol,

C1-C4-alkylkarbony1 může být lineární nebo rozvětvený, jako

-β β ·· - 4* 4 · · 4 4 • * · * 4' ·· · 4 4 · 9 9 · 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 ,0 9 9 »ί- · « « · · 9 9 ' ·' •« Λ · · · · · · · 4 · » ·

- 9 například acetyl, ethylkarbony1 nebo 2-propylkarbony1,

Cí-C4-alkoxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbony1, i-propoxykarbony1 nebo n-butoxykarbony1,

C3-Ca-alkylkarbonylaiky1 může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-l-yl, 3-oxo-but-l-yl nebo 3-oxo-but-2-yl,

Ci-Ca-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například Cí-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, halogen je například fluor, chlor, brom, jód.

Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugy).

Přednostní jsou takové prodrugy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu a j á t re ch. ' ~ ‘ ---------------------Sloučeniny vzorce I a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například sloučeniny vzorce II, III, IV, V a VI mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.

Předmětem vynálezu je dále použití shora uvedených derivátů kyseliny karboxylové k výrobě léčiv, zejména k výrobě inhibitorů pro ETa a ETb receptory. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako směsné antagonisty, .jaké byly vpředu definovány. Výroba sloučenin s obecným vzorcem IV, v nichž je

- 10 W síra nebo kyslík, se může provést, jak je popsáno například ve WO 96/11914.

U této reakce je jako cyklický acetal chráněna pozdější ketoskupina, jsou však myslitelné také jiné chráněné skupiny, například dimethylacetal.

II o o R \ / 1

C — C-W — H

J I.

III <1 a o p R R \/ I I c—c— w—cy >7 h

R R R

IV

H •C-OH

Sloučeniny vzorce IV se mohou získat v čistě enantiomerní formě, přičemž se vychází z čistě enantiomerních sloučenin vzorce II a reaguje se, jak je popsáno ve WO 96/11914, se sloučeninami vzorce III.

Dále se mohou obdržet enantiomerní sloučeniny vzorce IV tím, že se provádí s racemickými, respektive diasteromerními sloučeninami vzorce IV klasické racematové štěpení vhodnými čistě“ enantiomernrmi----zásaďamiv-Tlako takové-zásady jsou—vhodné— například 4-chlorfenylethylamin a zásady, jaké jsou uvedeny ve WO 96/11914.

Výroba sloučenin obecného vzorce II byla popsána ve WO 96/11914, zatímco sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé, nebo se mohou synthetizovat obecně známými postupy jako například

MeO

1) R6 MgBr ----------------->

2) odstranění ochrany

3) acetylizace <1 a

O O R \ / I

C —C-W—H

III e * · • · · ···· kyseliny karboxylové obecného vzorce IV reakce se sloučeninami obecného vzorce substance typu VI.

se

V, ·· ·· • '••.-Φ · · · · · · e © e # * «

9 9 · * <9 9 '99 99 ·*

Deriváty mohou úv é st do přičemž se obdrží

IV

<1- b °\/ V c-c-w,/ k •c — c—o-ý z h ii ^x=<

R R \ i

VI

Ve vzorci V značí R¹⁶ halogen nebo R¹⁷-SO2-, přičemž R¹⁷ může být Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl nebo fenyl. Rovněž je alespoň jeden z článků kruhu X nebo Y nebo Z dusík. Reakce nastává přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která způsobuje deprotonaci meziproduktu IV, v teplotním rozsahu od pokojové teploty až do teploty varu rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce VI s R¹=COOH lze dále obdržet přímo, když se meziprodukt vzorce IV, ve kterém R¹ značí COOH, deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné zásady a uvede se do reakce s sloučeninami obecného vzorce V. Také zde se reakce p řovád ί v ϊη er t n'í in ~r o z polišVěd Te~ a~ v~'fepl' o ťň í “obl as t i od té pToTy' okolí až k teplotě varu rozpouštědla.

Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzol, toluen, xylen, methylenchlorid, chlorid uhličitý ethylchlorid a trichlorethylen, například diisopropylether, dibutylether, methyl-tert.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril a propi on itri 1, amidy například dimethylformamid, dimethylacetamid chloroform, ether, jako j ako kyseliny, .jako a N-metylnapříklad pyrrolidon, sulfoxidy a dimethylsulfoxid a sulfolan.

9. 9.9 - Ή '9 9 · 9 ·9 9 .9' 9 9 « 6 '9 9 <

• « '· 9 '· 9 9

9 9 ·'· ·· '· .

·· 9 999 '9 9 99 9 9

99 • φ • · '· 9’9

Sloučeniny vzorce V jsou známé, zčásti je lze nakoupit nebo se mohou vyrobit obecně známým postupem.

Jako zásada může sloužit hydrid alkalických kovů nebo hydrid kovů alkalických zemin jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid alkalických kovů nebo hydroxid kovů alkalických zemin kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo amid alkalického kovu jako diisopropylamid lithia nebo amid lithia. .

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž mají substituenty význam uvedený u obecného vzorce I, se mohou vyrobit tím, že ve sloučeninách vzorce VI odštěpí ketoskupina. V případě ethylenglykolacetalu se to může provést kyselou hydrolýzou.

	0 R⁹ R*	R² /
	_s 11 1 1	H
VI -	-*» R—C —c-w — c —	•c-0-< Z
	'7 '5 R R'	R^{1 X}=< ₃
		R³
Sloučeniny	...... I - vzorce I se dále m0h0u	syn t h e t i z 0v a t

sloučenin vzorce VII.

O R⁸II I

1.) MeO C—C-W-H \ z I N i?

II

MeO

Η I ι H c — c— w-c-ci₇ 1₅ li

R R R

R *=(,

VII

Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou zreagovat Grignardovou reagencí na sloučeniny vzorce I.

R—MgBr

R—C — C— W—— C — C — O—

1,

R“

VII ^x=<

I « · · · · · · · '· * 9 9 « 9 '9 9 · 9 9 9 · . λ « « « C 'β β β · © ® · /· · 9 9 ' 9 ·'· ♦ * , ··.

·'· 999 9 99 99 9 9 9· 9·

-13Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit také tím, že se vychází z příslušných kyselin karboxylových, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí COOH, a tyto se nejprve obvyklým postupem převádí na aktivovanou formu jako halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid a tento se pak zreaguje s příslušnou hydroxylovou sloučeninou HOR⁹. Tuto reakci lze provést v obvyklých rozpouštědlech a vyžaduje často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se nechá kyselina karboxylová působit za přítomnosti vodou štěpitelného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu.

Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxylových kyselin, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí skupinu COOM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce R⁹-A, přičemž A značí obvyklé skupiny, například halogen jako chlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo halogenalky1em substituovaný arylsulfony1___n e b oalkylsulfonyl jako napřík1ad to1u ensulfonyla methylsulfonyl nebo .jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R⁹-A s reakce schopnými substituenty A jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené.

V některých případech je k výrobě sloučenin vzorce I podle vynálezu potřebné použití obecně známých ochranných skupin. Jestliže například značí R⁶ 4-hydroxyfenyl, tak může být hydroxylová skupina nejprve chráněna jako benzylether, který se potom ve vhodném stupni reakce štěpí.

Sloučeniny vzorce I, v němž R¹ značí tetrazol se mohou vyrobit, jak je popsáno ve WO 96/11914.

. ..,. - «'β ' '«« *' ββ ~

0 0 · 0 ·· · ·

0 0 '· · · * _β Ο. C <5 0 φ 00 «00 0 0 0 0

010 0 0 0 0 ·· «00«

- 14 « 0

Z hlediska biologických účinků jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako přednostně jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

R² vodík, NH ( Ci-C4-alky 1) 2 , Ci-C4-alkyl, Ci-C₄-alkoxyl, Ci-C₄ -alkylthiol, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxyl, nebo CR² je s CR^{1 2} , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,

X	dusíknebomethin,'
Y	dusík nebo methin,
z	dusík nebo CR¹², kde R¹² značí vodík, fluor, trifluormethyl
	nebo methyl, nebo CR¹² spolu s CR² nebo CR³ tvoří

pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylenovými skupinami, a v němž může být jedna metylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -CH2-CH2-O-,

---------_ _cHž __cIl2 _-_cHz _₀ _ - --_cH = cΗ - 0 - , ' - CH = CH -CH 2 0 = ,.....- CH ( CHa ) - CH ( CHa ) --------0-, -CH=C(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0- nebo -C(CH3)=C(CHa)-s, alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je dusík,

R³ vodík, N( C1-C₄-alkyl )2 , Ci-C₄-alkyl, C1-C₄-alkoxy 1 , Ci-C₄ -alkylthiol, C1 -C₄-halogenalkyl , C1-C₄-halogenalkoxyl, hydroxymethyl, nebo CR³ je s CR¹'² , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, kyanoskupinou, C1-C₄-aIkylem, c e e • · · .·

Cí-C4-halogenalkylem, Cí-C4-alkoxy1em, Cí-C4-halogenalkoxylem, fenoxyskupinou, Cí-C4-alkylthiolem, skupinou NH(C1-C4-alky1) nebo skupinou N(C1-C4-alkyl)2 nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4 -alkoxylem, C1 -C-4-halogenalkoxylem nebo C1-C4-alky1thi o1em, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo etheny1enovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou,

C3-C8-cykloalkyl,

R⁶ C3-Ce-cykloalky1, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-alkylem, C1-C4-alkylthiolem, C1-C4-halogenalkoxylem,

C1—C4-alkoxykarbonylem nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4 -alkylem, C1 -C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxy1em nebo C1-C4-alkylthiolem, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, R¹⁵, kyanoskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, Cí-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkylkarbonylem, C1-C4-alkoxykarbonylem, C1-C4-alkoxylem, Cí-C4-halogenalkoxylem, fenoxyskupinou, C1 -C4-alkylthiolem, skupinou NH(C1-C4-alky1), skupinou N(Cí-C4-alkyl)2, dioxomethy1enem, dioxoethy1enem, nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C4-alkylem, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4-alkoxylem, C1-C4-halogenalkoxy1em nebo C1-C4-alkylthiolem, pěti až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři

.....·.·... . ··

atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden nebo dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující radikály:..... C1-C4-alkyl, . C1 -C4-alkoxyl, trifluoromethoxyl, C1-C4-alkyltiol, fenyl, fenoxyskupinu, přičemž fenylové radikály mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující radikály: C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyl a/nebo C1-C4-alkylthiol,

R⁷ a R⁸ (které mohou být stejné nebo různé):

vodík, Ci-C4-alkyl.

R¹⁵ methyl, ethyl, mehoxyl nebo ethoxyl, které mohou nést, jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupina, aminoskupina, NH(C1-C4-alky 1), N(C1-C4-alky1)2, karboxamid nebo CON(C1-C4-alky1)2 a

W síra nebo kyslík.

Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak jako čisté enantiomery·, případně · čisté diastereomery nebo -jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

R² trifluormethyl, C1-C-4-alkyl , C1 -C4-alkoxy 1 , C1-C4-alkyl-

	thiol ,	nebo	CR² je s CR¹², jak je uvedeno u Z,	vázáno do
	pět i -	nebo	šestičlenného	kruhu,
X	dusík	nebo	methin,
Y	dusík	nebo	methin,
z	dusík	nebo	CR^{1 2} , kde R^{1 2}	značí vodík,	f luor
	nebo	methyl, nebo CR¹²	spolu s	CR² nebo	CR³ tvoří

pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, kde může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem e · · ··· ββ« ·· ···· ·· ···· ·* »»· nebo sírou, jako -CH2-CH2-S-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-S-, alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je dusík,

R³ trifluormethyl, Ci-C₄-alkyl, C1-C₄-alkoxy1, Ci-C₄-alkylthiol, nebo CR³ je s CR¹² , jak je uvedeno u Z, vázáno do pěti- nebo šestičlenného kruhu,

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, C1-C₄-alkylem, C1-C₄-alkoxylem, fenoxyskupinou nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, kyanoskupinou, C1-C₄-alkylem, C1-C4-alkoxylem, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo etheny1enovou skupinou nebo skupinou SO2, cyklohexyl, ...... .......... ........... - ...

R⁸ cyklohexyl, který může být jednou až třikrát substituován C1-C₄-alkoxylem, C1-C₄-alkylem, halogenem nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, C1-C4-alkylem, Ci-C₄-alkoxylem, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem, R^{1 5} , C1-C₄-alkylem, C1 -C₄-halogenalkylem, acetylem, C1-C₄-alkylkarbonylem, Cí-C₄-alkoxy1em, fenoxyskupinou, C-ι-C4-al ky 11 h i o 1 em , skupinou NH(Ci-C₄-alkyl), skupinou N(Cl-C₄-alkyl)2, dioxomethy1enem, dioxoethylenem, nebo fenylem, který může být jednou až třikrát substituován halogenem, C1-C₄-alkylem, C1-C₄-alkoxylem, nebo C1-C₄-alkylthiolem,

4 ··.'·· ·» · 4 4 •_e »-···· -···--·'9-- -4,—9- ..4.....4 • « « 4 9 · · ·

9 9 9 9 9 4 · ·· 444« 44 444« 44 4

R⁷ a R⁸ (které mohou být stejné nebo různé):

vodík, Ci-C4-alkyl.

R¹⁵ mehoxyl nebo ethoxyl, které mohou nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupi na, karboxamid nebo CON(Cí-C4-alkyl)2 a

W síra nebo kyslík.

Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, akutního/chronického ledvinového selhání, chronické srdeční nedostatečnosti, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálních cévních křečí, cerebrální isčhémie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astma, atherosklerozy, endotoxického šoku, endoxinem indukovaného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, po angioplastii a operaci by-passu, benigní hyperplasie prostaty, ischemického a intoxikací způsobeného selhán i 1edv i η, případně hypertonie,, metastáz a, růstu_____ mesenchymalerních tumorů, kontrastním prostředkem indukovaného selhání ledvin, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothelinových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angiotensinových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renální inhibitory, antagonisty angiotensinu II a především inhibitory angiotensin-converting-enzyme (ACE). Přednostní jsou kombinace z antagonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a ACE inhibitorů.

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů vzorce I a beta blokátorů.

* t> <9 Ví φ.» · · 9

4 4 9 9-94 · · · 44

4 9 4 9 9 4 4 4

9-4 · · * * · « f ' * ♦ • · · . · · 4 · 4 ·

4 4 44 9 4 9 4 499 4 4 94 4

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a diuretika.

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů vzorce I a substancí, které blokují působení VEGF (vascular endothelial growth factor). Takové substance jsou například protilátky proti VEGF nebo specifické vazebné proteiny nebo také ηízkomolekulární substance, které mohou specificky inhibovat uvolňování VEGF nebo receptorovou vazbu.

Vpředu uvedené kombinace se mohou podávat současně nebo časově odstupňovaně za sebou. Mohou se používat jak v jediné galenické formulaci, tak také v oddělených formulacích. Formy aplikace mohou být také odlišné, například se mohou antagonisty endotelinových receptorů podávat orálně a VEGF inhibitory parenterálně.

Tyto kombinační prepáraty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenzi a jí následujících onemocnění a rovněž k léčení srdeční nedostatečnosti.

Dalším předmětem vynálezu je strukturální fragmen vzorce , II I I H I —C—C-W— C-C-o-li II <

kde radikály R¹ , R⁴ , R⁵ , R⁶, R⁷, R® a W mají shora uvedený význam.

Takovéto strukturální fragmenty jsou vhodné jako strukturní součásti antagonistů endothelinových receptorů, zejména směsných antagonistů endothelinových receptorů.

•	e · · 0 e • · ί» .· - 20 -	» » e- · · · · ¹ a c Φ 9 0 1 4) V · * · · · • · '· 6 · ···· · · β · · · ·
Dalším	předmětem	vynálezu jsou	antagonisty
endothelinových	receptorů,	sestávající ze	strukturního
f ra g m e ntu vzorce	O R⁹i II I -f-C —C-W* I7 R	4 R² ^{1 H} —c—c — 0—c z A⁵ I¹ R R A_r3
kde radikály R¹,	R² , R³ , R.⁴ ,	R⁵ , R⁷ , R^B , W, X , Y	a Z mají shora

uvedený význam, kovalentně vázané na skupinu, která má molární hmotnost alespoň 40, přednostně alespoň 70.

Příklady provedení vynálezu

Dobré líčinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.

Studie vazby receptorů

Pro studie vazby byly použity klonované humánní ETa nebo ETb receptorem expr imo vané CHO buňky. ~ *

Membránová preparace

ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX Fi2 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % plodového telecí séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 E/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou při 300 g.

Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na '4 4 koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegrovány (Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/constant/output 20).

Vazební test

Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 pg proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ET3 (test ETb receptoru) za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena pomocí IO^-7M ETí. Po 30 min. byly volné a vázané radioligandy odděleny filtrací přes filtr ze skelných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HCI pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.

Testování ET antagonistň in vivo:

Mužské 250 až 300 g hmotné SD krysy byly narkot izovány amobarbitalem, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despinalizovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathétizovány.

V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 Uš/kg ETÍ ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.

Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ETÍ intravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg). Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku

• · * · 4 · »* 4·4 • 4 · 4 4444.4 4 *

5 9 4 9 ·«»'

4 4 4 9 9 9 4 4 « * β · 4 9« 4 4 ·· 4449 94 4949 44 4 v kontrolních zvířatech.

Testování směsných ΕΤα a ΕΤβ. antagonistů:

Mužské 250 až 350 g .hmotné krysy (Sprague Dawley, Janvier) se orálně ošetří testovacími substancemi. 80 minut později se zvířata narkotizují urethanem a arteria carotis (pro měření krevního tlaku) a rovněž véna jugularis byly katheti zovány.

se intravenosně přidá endothelin 0,5 ml/kg), případně ET1 (0,3 30 minut se kontinuálně frekvence

Zřetelné

Po stabilizační fázi (20 pg/kg, aplikovaný objem pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg). Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního tlaku jsou propočítány jako plochy pod křivkou (AUC). Ke stanovení antagonistického účinku testovacích substancí se AUC substancí ošetřených zvířat porovnají s AUC kontrolních zvířat.

S1oučeniny pod1e vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo par ente ra lně (subkutánně int ra ve nosně , intramuskulárně, intraperotoneálně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.

Nové sloučeniny se mohou použít pevné nebo tekuté v galenických aplikačních formách, například jako tablety, kapsle, prášek, granule, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat obvyklými galenickými pomocnými

	- 2 3 -	• · · » • · · · e β » « ·. .* tes • · ·· »·	9 · · · '· Φ • · · * · · e β 9 * 6 β e < <- ® « « A · » » · • · · · · · · ·
prostředky	jako tabletová pojivá	, plniva,	konservační
prostředky,	tabletová bubřidla,	regulátory	tekutosti,
změkčovadla ,.	.....z.es í tov.ac í prostředky., .	dispergační	prostředky,
emulgátory,	rozpouštědla, retardační	prostředky,	ant i ox i danty
a/nebo hnací	plyny (viz. H.Sucker a	kolektiv: Pharmazeutische

Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 0,1 až 90 hmotn. %.

Příklady syntézy

Příklad 1 :

Methylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difeny1-3-(2-feny1-(1,3)-di oxolan-2-ylmethoxy)-propionové

K roztoku 2-fenyl-(1,3)-dioxolan-2-ylmethanolu (1,98 g, 11,0 mmol) a methylesteru kyseliny 3,3-difenyΓ-2,3-epoxypropionové (4,71 g, 13,2 mmol, čistota 71 .%) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) se za chlazení ledem přidala kyselina p-toluensulfonová (0,60 g, 0,27 mmol) a 15 minut se míchalo při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se pral roztokem hydrouh1 iči tanu sodného, organická fáze se oddělila a sušila pomocí síranu hořečnatého. Po odfiltrování sušícího prostředku se oddestilovalo rozpouštědlo, zůstávající surový olej (4,70 g) se bez dalšího čištění dále zreagoval.

Příklad 2

Kyselina 2-hydroxy-3,3-difenyl-3-(2-fenyl-(l ,3)-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionová

Methylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-feny1)-(1,3)-dioxolan-2-yl-merhoxy)-3,3-difenylpropionové (4,60 g, surový) se rozpustil ve směsi dioxanu a vody s poměrem 2:1 (45 ml) a •« · » · · · · · '· • · 9 Λ 9 9 9 9 ' · '* η « » < · 9 · β 0 · 9 9*9 9 9 99 * • 9 · é · » »·· ·· ···· 99 ··· ·· ··» přidal se hydroxid sodný (300 mg, 7,50 mmol). Vsázka se ohřála na 40 °C a míchala se 1 hodinu. Pro další zpracování byla zředěna vodou (150 ml) a dvakrát extrahována octanem ethylnatým. Extrakty získané z kyselin byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddestilováno rozpouštědlo. Získaly se 4 g surového oleje, který se bez dalšího čištění dále zreagoval.

Příklad 3

Kyselina 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenyl-3-(2-fenyl-(l,3)-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionová

K roztoku kyseliny 2-hydroxy-3-(2-fenyl-(1,3)-dioxolan-2-yl-methoxy)-3,3-difenylpropionové (1,00 g, 1,62 mmol při čistotě 68 % lt. HPCL) v bezvodém DMF (15 ml) se přidal ve třech dávkách během tří minut 50 %ní hydroxid sodný (240 mg, 5,00 mmol). 5 minut se domíchávalo a potom se v dávkách přidal 2-methansulfony1-4,6-dimethy1pyrimidin (421 mg, 2,00 mmol). 16 hodin se míchalo při teplotě okolí. Ke zpracování byl obsah nádoby polit ledovou vodou, potom se provedlo okyseliní kyselinou. citrónovou a dvakrát se extrahovalo etherem. Organické extrakty byly sušeny pomocí síranu hořečnatého a oddestilovalo se rozpouštědlo. Zůstalo 1,75 g oleje, který se dále čistil pomocí chromatografie a následující krystalizaci ze směsi etheru s n-hexanem. Shora uvedená sloučenina se získala jako bezbarvá pevná látka (750 mg, výtěžek 85 %).

¹H-NMR ( 200 MHz, CDCI3 ) : 7,5-7,7 ppm (2H, m), 7 6,3 (IH, s), 6,2 (IH, s), 4,2-4,4 (2H, m), 4 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 3,6 (IH, d), 2,4 (3H,

2-7,4 (13H, m), 1 (1Η, d ) , 3,9 s ) .

Příklad 4

Kyselina 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-fenyl-ethoxy)-3,3-difenylpropionová ' · · · • ·· » *. ♦ '4 '6 9' 9

C '· · '« » « β © β · «'· 9 9-9-9

Κ roztoku kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-oxy)-3-(2- fenyl-(í,3)- dioxolan-2- ylmethoxy)-3,3-difeny1propionové (600 mg, 1,11 mmol) ve směsi dioxanu s vodou v poměru 1:1 (20 ml) byla přidána kyselina p-toluensulfonová (50 mg) a výsledná směs byla míchána dvě hodiny při 80 °C. Po ochlazení se zředila vodou a dvakrát se extrahovala etherem. Organické fáze se sušily síranem hořečnatým a oddestilovalo se rozpouštědlo. Zůstávající zbytek (550 mg) se čistil krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem, pomocí následující chromatografie a opětovnou krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem. Shora uvedená sloučenina se získá jako krystalická pevná látka (163 mg, 30 % výtěžek).

¹H-NMR ( 200 MHz, CDCI3 ) : 7,2-7,9 ppm (15H, m), 6,2 (2H, S br), 5,1 (2H, m), 3,7 (3H, s), 2,2 (3H, s).

ESI-MS: M⁺=498

Analogicky byly vyrobeny následující sloučeniny:

Pří klad 5

Kyselina 2-(4₎6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-fenylethoxy)-3,3-difeny1prop ionová ¹H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,8 ppm (2H, d), 7,2-7,7 (13H, m) , 6,7 (IH, s), 6,3 (IH, s), 5,2 (IH, d), 4,9 (IH, d), 2,3 (6H, s).

ESI-MS: M⁺=482

Příklad 6

Kyselina 3-(2-(4-bromo-fenyl)-2-oxo-ethoxyl)-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová^x

• ·	• k	• «	.9 9	99 9
*	9 9
6	9	9 9	9 9
é	^f9 9 «	9	9 ·	• '9 ’9
'«	9-9	•	9 9	9 ·
9 ·	9 9 9 9	• 9	9 9 9 9	9 9	• 9

¹H-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7,7 ppm (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,2-7,5 (10H, m), 6,7 (ÍH, s), 6,2 (ÍH, s), 5,1 (ÍH, d), 4,9 (ÍH, d), 2,3 (6H, s).

ESI-MS: M⁺=560

Příklad 7

Kyselina 3-(2-(4-bromo-fenyl)-2-oxo-ethoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová^x ¹H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,7 ppm (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,2-7,5 (10H, m) , 6,2 (ÍH, s), 6,0 (ÍH, s), 5,2 (ÍH, d), 4,9 (ÍH, d), 3,7 (3H, s) , 2,2 (3H, s).

ESI-MS: M⁺=576 ^x Při synthéze derivátů substituovaných 4-bromofenylem byl použit k acetalovému štěpení místo kyseliny p-toluensulfonové etherát bortrifluoridu.

Příklad 8

Benzylester kyseliny 2-hydroxy-3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-3,3-difenylpropionové se dvě ohřála na -20 ⁰ C

K roztoku 2-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-acetamidu (1,19 g, 10,0 mmol), ochlazenému na -78 °C a benzylesteru kyseliny 3,3-difenyl-2,3-epoxypropionové (3,88 g, 11,0 mmol, čistota lt.HPLC: 94 %) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl pomalu přidáván etherát bortrifluoridu (0,10 ml). Míchalo hodiny, vsázka se během této doby pozvolna a míchání se přerušilo opatrným přídavkem vodnatého roztoku hydrouhliči tanu sodného. Organická fáze se prala roztokem hydrouhliči tanu sodného a sušila se síranem hořečnatým. Po · »’-·<» e o « # ft * «* ···· odfiltrování síranu hořečnatého se oddestilovalo rozpouštědlo, zůstávající surový olej (5,50 g) byl dále reagován bez dalšího čištění.

Příklad 9

Benzylester kyseliny 3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové

K roztoku benzylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-((methoxy-methyl-karbamoyl)-methoxy)-3,3-difenylpropionové (1,35 g, surový) se za chlazení ledem přidal uhličitan draselný (356 mg, 2,64 mmol) a po 10 minutách 2-methansulfonyl-4-methoxy-6-methyl-pyrimidin (320 mg, 1,45 mmol). Následně se 30 minut míchalo při 0 °C a potom 16 hodin při teplotě okolí. Vsázka se zředila vodou, okyselila se kyselinou citrónovou a dvakrát se extrahovala etherem. Vyčištěná organická fáze byla prána vodou a sušena síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla zůstala pěna (1,60 g), která se čistila pomocí chromatografie a následnou krystalizací ze směsi etheru s n-hexanem, obdrželo se 650 mg shora uvedené sloučeniny.

Přikladlo

Benzylester kyseliny 3-(2-(3,4-dimethoxy-feny1)-2-oxo-ethoxy)-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionové

K roztoku benzylesteru kyseliny 3-((methoxy-methy1-karbamoyl)- methoxy)-2-(4-methoxy-6-methyl-pirimidin-2-yloxy)3,3-difenylpropionové (250 mg, 0,38 mmol, čistota lt. HPLC: 86 %) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě okolí přidal jednomolární roztok bromidu 3,4-dimethoxyfenylhořečnatého v tetrahydrofuranu (0,60 ml). Po 10 minutách míchání byla pozorována jen částečná reakce, proto se ještě přikapal jednomolární roztok bromidu 3,4-dimethoxyfenyl• · · ♦ · · · ·♦ * · · • β β • »' * « 0 » ·· ··»<

>· ’· · »· • · · · '·' « · · « Ο β * · « «'·«* « • « · · ·' «· ··«« ··

Ještě se 10 min byl absorbován ve poměru 1:2. Po hořečnatého v tetrahydrofuranu (0,60 ml), míchalo, potom se odpařila tekutina. Zbytek směsi octanu ethylnatého s etherem v odfiltrování nerozpustných složek se oddestilovalo rozpouštědlo a olejový zbytek (400 mg) se čistil pomocí chromatografie. Shora uvedená sloučenina se obdržela jako pěna (125 mg, výtěžek 49 % při 95 %ní čistotě lt. HPLC).

ppm (4H, d), 7,4 (2H, d), d), 6,8 (1H, d), 6,3 (1H, s), 6,2 (2H, m), 4,7 (1H, d), 3,9 (6h, s), ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,5-7,7 7,2-7,3 <9H, m), 6,9 (2H, (1H, s) , 5,4 (1H, d), 5,0

3,7 (3H, s), 2,3 (3h, s).

Analogicky nebo jak je vyrobily sloučeniny v tabulce I.

popsáno obecné části se

Příklad 11

Podle shora popsaných vazebních testů byly měřeny u následujících uvedených sloučenin hodnoty vazby receptorů.

Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.

T a b u 1 k a 2

Hodnoty vazby receptorů (Ki-hodnota)

Sloučenina	ETa (nM)	ETb (nM)
příklad 4	10	114
příklad 5	31	119
příklad 6	18	168
příklad 7	13	106
1-10	1,7	20
1-114	1,3	21

· β '4 β β 4 4 4 4 β β β -9 4 4 < >* 4 4 >

• 4 4 '* ’· · ' '4 · 4 «4 4444 44 4444 44 444

Tabulka

ΓΝ «*· .

W ο

au-^pj

Λ—U—Ρ!

οο I ρPJ— Ο — (4

I ο=υ

J κ

£

ο

ΟΟ

οο

ο

00

ο

οο

>

ζ

χ.

ζ

-Ζ

ζ

ζ.

ζ

ζ.

ζ

υ

9

1 ΡΜ

S3

υ

CH

δ

CH

X 9

X ο

δ

CH

1-fa υ

X 9 CN X

CH

*τ·

rq

V ΓΜ

Um Ο I

ι-4 >

υ t <Μ

15

Ο

X

ο

Λ

X

15

m

□

Σ

υ

Σ

υ

15

υ

15

+J

15

ί*\

ο

cí

Σ

ο

Σ

ο

S

Σ

φ

Σ

ο

Σ

ο

(-4

ϋ

δ

Ό

δ

15

Ο

> X

•

ο

15

ο

15

Σ

-r

Σ

X

υ

Σ

4->

tu

Σ

15

Σ

Cí

Σ

Ο

υ

ο

Ο

CJ

Σ

Ο

. Φ

υ

Ο

Σ

Ο

ο

οο

Ο

υ

X

Σ

I

X

Σ

*τ*

X

χ

“Τ

X

ι-4

>

+J

Ρ*

Ο

ο

2

4)

X

Σ

X

Σ

X

Λ

Σ

X

χ

“Τ’

X

“Τ’

X

Γ—1

I—Í

i—1

>:

>1

ř!

β

γΉ

Φ

ι—ι

Γ—f

r-f

ρ—Γ

φ

r4

φ

>

m

>

>1

>!

Γ—{

t-4

>

Μ-ί

Υ

Μ-ί

1-4

r4

γ-4

γΗ

β

i

β

>1

β

1 Σ

β

1

>

>1

φ

Σ Ο

r—1

φ

,φ

Φ

β

φ

Σ

β

Μ-ί

>

Μ-ί

Μ-Ι

φ

Μ-Ι

φ

i

-μ m Φ

i

ό

i

m i

ά

9

ό

9

Μ-ί

Μ-Ι

Μ-ί

Σ

ο

Σ

Γ**. U.

Σ

α

Σ

ο

1

Ο

4

<r

Ο

U

Σ

Ο

1 **

9

1 UC

9

δ

υ

4-C

(X

ττ

PC

(Ν

Γ*~,

PC

rC

TJ-

rc

rč

r<?

rc

CN

rc

ťN

ι-4

>1

•Ρ

m

Φ

β

ι—Γ

ι-4

·*.

Υ

·>

r4

β

1—1

γ—1

Γ—1

γ—ί

ι-4

>1

ι—1

ι—Γ

Γ—1

ϊ—

φ

ι-4

φ

ί-4

ν>

:>s

>

>,

>:

>

44

>1

>

Μ-ί

>1

>

Μ-Ι

!>-;

X

C

β

β·

β

Μ-1

β

1

β

1

β

C

Φ

φ

• φ

φ

Φ

φ

α

fa

φ

υ

φ

0£

Μ-

Μ-ί

μμ

μ-ι

Μ-ι

μ-ι

;β

Μ-ί

4

Μ-Ι

Μ-ί

4

,Μ-ί

, _,

X

*τ*

χ

τ’

X

*-τ-

.

•Μ

X

χ

X

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

χ

ο

U

υ

ο

υ

U

Ο

υ

Ο

ο

υ

U

υ

ο

_β

ο

<Ν

rc

Ό

>υ

7

<Ν I

CC 1

7

r- 1

OC I

7

1

7

• « βββ βββ' βββ β'· «··· ·· *··· ·· ···

£

o

cn

o

cn

o

cn

o

cn

o

>

z

X

z

-

o 1 ťN

7

o 1 ΓΊ

v

Ν

s

-r*

X r)

li

O-

X

z

X

z

x:

X

rs

rq X

z

T

z

X'

X

z

X

z

o

cj

1

ZE

s⁵ rq -Τ' s³

u

o

u

cj

u

CJ

o

u

υ

7

9

o

CJ

U 1 <“q

1—1 >

ÍN Z u 1

Ž CJ 1 Ol

1 fq z

|—1 ►v. K

I—¹ 1 >

1

>

i

Z

1)

o

X

O

li

kXi

o

X5

Xi

X

li

řO

u

li

o

2

4-)

li

ο

2

li

Σ

O

CJ

4-1

4J

li

ΓΊ U.

4-

li

2

o

cd

2

o

0)

2

CJ

2

O

2

O

CD

Σ

CJ

α

s

O

2

z

X

I—1

r—1

F—

fM

li 2

o rq -Γ»

li 2

o 2

li 2

> X 4-

i li

ř f*¹

li 2

li ZE

li

o 2

li ZE

O 2

O pq X

li

li 2

> Λ 4J

43 Jj

m Li.

Mc

> x: jj

1 li

li 2

Cx?

O

cj

o

O

—

o

α

2

(J

O

o

2

O

o

u

c

o

-CD

•CD

CJ

O

CD

2

o

CJ

oe

□

li

ad

z

2

z

X

z

X

X”

Jm

X

bi>

X

z

X

2

X

o·

z

X

I*»

li

ad

s

X

2

z

X

z

X

z

X

z

2

z

X

z

X

I—1

>

G

>1

i—1

ω

Γ—1

£

1—1

ř—

>

r—1

i—

4-1

1—1

>1

>

W

r—1

> x CD

1—t >1

>1

>

i ’G CD

>1

>

! 1

>4

G

r—

G

m |

>1

g

c

g

G

OJ

c

CD

>

CD

X CD

£

CD

OJ

CL

m

ω

α

*=4

CD

44

G

r—1

>

1'

44

>

X

Φ

M-t

UM

Ή

1 M

44

4-

o

4-i

1

CD

>1

G

1

G

>

>:

X

0

M-l |

1

i—1

1

i—l

r—1

4-

G

α

CD

(D

G

X

0

i—l

r-1

>

t”

r—1

»»-(

•H

r—1

>

>.

1

CD

4-

ε 1

44

>

i CD

>

i >·

4-1

o

u

i-t

o

J-l

u

x

u

i—

44

1

G

44

X

CD

>

r)

1

* Φ

1

1 ω

1

+J

1

CD

o

>

1

α

1

CL

CD

I

>:

□ |

l

•H

44

•H

cd

1

CD

44

54

4-)

Ω

) >

i

1

>

44

X

XJ

CJ 1

τί

1

p

ε

in

ε

1

(Λ

CD

frf

x

r-1

CD

G

r—l

1

Ό 1

0

c

50 I

1 co

1

•—1

1

X

1

r—1

1

CJ

CD

4-)

ε

CD

>

i-4

r4

Φ

[ti

cj

ΊΓ

q·

-ϊ?

cj

•H

cO

O

CD

G

o

44

G

CJ

Λ!

λ;

U t

co

vc

*

1

·*.

*«

*»

β»

1

CD

1

CD

1

I >

ctí

CM,

m

Γ0

,C0

CO

<*,

co

c?

CO

«Φ

co

.44

co

-sr

44

co

O

υ

co

CM

>4

c

r-4

r—1

CD

>1

> G

4-t

4J

>4

1

44

i^-1

G

Φ

I—1

r—1

r-í

G

>

CD

>1

H

u

r—1

><

r—1

G

44

£

1

>

g

>1

CD

>

Φ·

fM

g

c

CD

G

*»

44 1

G

1

CD

44

CD

r4

CD

i—1

4-1

I—1

r—1

1—1

c—1

44

1

44

Γ—

r—1

r-H

>í

r—1

i—l

ι—1

CD

44 1

co

«Λ &

>

·>

i—l

t

>

ί>Ί

>:

1

CD

1

i>;

>

4-1

>:

>

ε

>

4-)

>

>-

Pn

c

g

cj

c

G·

řtj

ε

ti

G

44

G

o 1

G

P4 1

44

G

O I

0)

CD

•J

1

0)

CD

ω

1

α

CD

<D

ffl

CD

<D

w

CD

ad

.44

44

m

4-i

4-f

4-1

v

q·

41

44

G

44

n

44

G

.44

44

li

μ-

»T*

z

τ

T

z

Z

z

X

2

X

Z

X

Z

5

o·*

-r

»u.

*T·

z

r·

Z

T-

o

O

o

O

o

O

ó

α

o

O

o

O

o

ed

u

o

u

cj

CJ

u

o

u

CJ

u

CJ

ω

CJ

o

CJ

u

CJ

• >CJ

r*

oo

o

CM

co 7

tT

vo

vO

Γ--

oo

c\

o

CM

co

N-

VO

vo

r-*·

oo

c\

o

CM

!

7

cm 1

7

CM 1

CM i

CM 1

7

ro 1

co 1

CO 1

co 1

co

rO 1

co t

co 1

T

7

- 31 ·· ♦» ·· ·· ·· · • '9 9 9 ·' · » 9 '·' Φ *'· '9 ·. 9 · Φ β β »

ΦΦΦ '» · · '· · <· 9 9 Φ • . 9 9 9 β 9. 9 9· 9

9'9· 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 '9 Φ ·

£

ο

o

O

CZ)

o

O

o

O

o

O

o

CO

o

>

ζ

z

X

ζ

z

7 rs

7

o 1 rs

u 1 rs

o 1

7

r«“i X

Ν

□

t— Čp

z a 1 r-l X V rs

rs X cp

X cp

X cj

u

rs -r M cp

X cp

X CJ

čp

X 7

X CP

čp

X

-r ČP

X u

ČJ

-í* CP

*r 7

X CJ

rs Jk. a

X CP

ΓΊ X CP

c-c

rs X

cs X

X cp

CP

X u

1—1

1 rs X

1—1

1 rs X

7

>

1

7

1 rs

1

cp

>1

7

X

o

£J

o

li

X

u

-r*

X

Xl

ro

£J

o

<*>

υ

li

υ

-P

o

u?

n ti-

o

Σ

cp

o

Σ

CP

D

li

a

li

cp

-P

4-1·

m

οί

Σ

£

<1)

Σ

o

Σ

o

Σ

o

Σ

Φ

a)

CP

rd

ο

o

O

li

> fT¹

I

o

υ

o

□

ω

υ

O

o

O

X o

O

> £j

U

il

li

>: £j

li

CS

Σ

-r

σ

4-1

Cx-

Σ

li

Σ

O

Σ

X

Σ

-P

Σ

-P,

Σ

4->

Σ

αί

C

cj

o

c

Φ

o

O

Σ

O

Σ

O

C

a

o

Φ

O

Φ,

o

Φ.

O

00 X

I

*T

X

MM

-T-

Hb.

X

MM

X

•-r

₌

X

t-

X

Γ-

o

X

MB

χ

Ξ

X.

X

ui

*r

X

Σ

Hj-

X

T

Σ

X

*-r M-

X

μ

a

r-t

UM

>1

t

CJ

>

rd

Φ

řJ

rM

>1

m

rd

r—

rd

o

Φ

>

rd

CJ

1

>

1

rd

I>1

Um

CJ

>Ί

Φ

CJ

rd

c

>1

G

1

A

Φ

CJ

UM

X

Φ

rd

a

1

Φ

CJ

><

UM

Φ

1

o

UM

>1

G

u-

CN

UM

|—1

rM

Φ

CJ

>

1 Φ

UM

CN

|

G

Φ

rd

1

>1

Φ

Xl

1

X

CN

Φ

rd

UM

rd

>

a

4-1

CL)

rd

G

CJ

>

UM

•P

g

rd

cj

X

g

UM

>

1

>Ί

G

UM

g

>

Φ

1

Φ

o

i—I

1

G

Pm

X

G

Φ

rd

c

i—1

ffl

O

G

T

UM

-P

o

1

t

1

cj

o

1

rd

Φ

1

Φ

UM

>

1

G

1

Φ

-r

O

1

Φ

o

Ή

z

•id

-P

>1

UM

•rd

£J

UM

1

-P

•r

-P

1

•rd

UM

G

p

•H

Φ

e

o

X l

τ3

Ti

CN

o

Ό

UM

G

rd

1

Ti

0

1

Φ

UM

T

UM

Φ

Ti

1

V

>

£5

S

1

Φ

1

Φ

o

1

CÚ

Φ

g

rd

1

rd

1—1

g

ctí

1

ctí

g

1

rd

UM 1

a 1

4-> 1

ω 1

s

g 1

CJ. 1

M.

g 1

¥

G J

UM 1

G Φ

CP 1

44

CP I

O 1

G i

G 1

O 1

CJ 1

αί

CN

co

«Cji

CN

CO

co

H

NT

UM

NP

co

0

S¹

CN

;-rc

CN

co

CN

rd

r-M

•P

r—1

>1

Í>1

UM

X

>1

G

Ctí

CJ

Φ

G

Φ

UM

*.

UM

rd

*.

rd

r—1

'«A

1

>1

rd

>1

rd

>,

>i

>1

>

Pm

X

>1

G

>1

G

g

CJ

I

Φ

G

Φ

G

Φ

id

£J

Φ

UM

Φ

UM

r-1

um

UM

Ti

rd

r—1

rd

0

UM

1

UM

Um

1

r—

1

rd

rM

V)

>1

1

>1

>

>1

>-

l

1

>1

>

rd

1

Φ

1

Φ

rd

>

rd

>1

g

αί

G

1

CJ

c

•nt

G

CJ

a

G

Λί

£4

Pm

g

Pm

g

CJ

G

CJ i

G

Φ

φ·

Φ

φ

1

Φ

>1

t

1

Φ

g

um

UM

um

UM

CN

ro

Um

UM

O

υ

CN

ro

CO

UM

<<

UM

o

<u

χ

x

rr

X

►Ί- HtM

X

►P

Ml—

X

Σ

X

T·

Σ

X

r

r-

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

F—

o

O

o

O

αί

u

<p

o

cp

cj

cp

υ

u

<p

u

cp

a

CP

υ

CP

<P

cp

CP

cp

(P

u

cp

CP

•

ř*-.

”í·

Ό

P-

co

Cs

CM

rc

un

o

r-

CO

C\

o

fS

m

rr

1ΖΊ

SO

Γ

oo

)Ο

7

TT 1

7

1ΖΊ 1

ι/Ί 1

trj 1

wn 1

un 1

VT) 1

1

un 1

t

«✓“> l

7

sc 1

so 1

7

ι

HM

MM

—.

—

MH

HM

—

·—

-Me-fenyl

0« 0 0 04' 0' '· 0' 0 · '0 0 · 0

0 β 0 0 ·

0 0 0 Ο Ο •« '0 0 ♦ '0 *0 ·

C β β 0 «

0 0 ·» ····

0000

- 33 .··

£

0Q

ο

/Λ S»'

ο

00

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ζη

Ο

ο

Ο

O

o

O

00

>

z

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Z

z

Z

z

X

-r

X

X-

z

ζ

ο

ζ

Ζ-

ζ

ζ.

ζ

-Ζ-.

ζ

z

z:

υ..

o

ο

υ

ΠΊ

Γ*ί

Γ*Ί

ο

ν

1 fM

ν

ΓΜ

Ύ

X

1

X

S)

X o

C

X υ

-L.

ΓΜ X U

•“Π Ο

X <ť

ΓΜ X φ

U

X υ

ζ

ο I υ

υ

τ- Ο

C-C.

X ο

ο

-Ρ υ

X U I

C

r< ο

o 1 u

X o

z

-Τ

ΓΜ

X

1 ΓΜ

X

ΓΜ

Γ )

X

CJ

X

rj

X

7 <Μ

U I

*Η >

t

V

rd

I ΓΡ

1—1 >1

o

X

ο

η

X

ο

«Λ U.

Λ

ο

X

ο

X

OJ

Σ

ο

υ

ο

ίρ

ο

1)

ο

<υ

-Ρ

1)

Σ

υ

Ο

υ

4-1

υ

Q

Σ

Qí

o

2

Σ

φ

Σ

U

Σ

φ

Σ

ο

Σ

Φ

Σ

X

Σ

o

(Η

ΪΡ

o

υ

ο

□

υ

Ο

X

ο

O

ΓΜ

Σ

ο

y

Σ

2

Σ

i)

Σ

-Ρ 0)

Ο

m Cs.

Ο

Σ

u

O

Σ

a

O

1½.

X

Σ

**.

οτ

ο

Ο

00

Ο

Σ

Ο

X

>χ

Σ

CJ

Σ

ο

s

Σ

X

Σ

O

00

4J

υ

a.

z“

X

χ

X

Σ

*τ·

r«

U.

χ

X

Σ

«Ρ

χ

X

y

X

Λ!

>

X

<-p

ϋ

4->

Ο

&

s

X

χ.

X

Σ

X

Φ

X

Σ

*1

X

hM

T

X

T-t

β φ

I—

μ-ι

>

ι

rd

β

>

ΪΡ

Γ-

φ

r—í

r-(

Γ—{

ϊ—ί

β

>

Μ-Ι

Γ—ί

ι—1

>1

0

>.

ΪΡ

φ

β

1

ΪΡ

r—1

rd

—1

rd

X

•Η

β

r—1

β

Μ-Ι

φ

*7*

β

>

ΪΡ

ÍP

Φ

X

φ

>

rd

φ

á

Μ-

X

φ

I—1

φ

β

fi

β

XI

β

μ-ι

M-t

β

ΪΡ

Μ-Ι

1

Ο

I^-1

Μ-Ι

ΪΡ

Μ-Ι

Φ

•o

rd

Φ

ι

φ

β

1

ΪΡ

Ρ

11

ΪΡ

1

β

1

M-l

M-t

4-r

M-t

rd

>1

rd

M-t

φ

χ!

X

<\

β

φ

γ—ί

φ

ί—1

rd

1

Λί

1—1

1—I

β

κ*'

Κ*“·

>1

1

M-t

S

-Ρ

Ρ.

X

φ

g

M-t

>ί

g

ΪΡ

>1

rd

i—1

Γ—1

rd

>1

>

φ

X

W

Λ

Γ—1

1

Ο

φ

ο

Μ-Ι

Γ—1

γΗ

ο

β

ο

β

o

u

υ

X

χ

μ-ι

-Ρ

0

Ο

ΪΡ

Ο

1

CJ

1

ΪΡ

I

<-Η

φ

1

φ

Φ

1

, I

Ή

•Η

0

Φ

Ρ

ο

•Η

ο

ζ

ο

ω

Ρ

+J

-Ρ

>1

Μ-Ι

•Η

Μ-Ι

M-l

•rl

•H

Φ

Ρ

Μ

Ρ

Ή

ε

Λ

CU

φ

ο

X

C

ο

Ed

Μ-Ι

Φ3

1

Ό

1

XI

X

g 1

Pm

Κ*1

X

I

1

ι

φ

1

φ

ο

U

ιϋ

Φ

1

-Ρ

Γ—,

1

rd

1

υ I

Í4 1

U 1

-Ρ 1

-Η

•Η

φ 1

g 1

gr

¥

g

$

ο 1

β 1

^3* «>

φ 1

υ ι

Ρ· Κ

U 1

υ 1

n h

ΓΜ

ΓΟ

ο

η

Γ0

m

η

γΗ

<Ν

ΓΩ

ο

ΓΜ

Γ0

ΓΟ

(N

M

n

ro

r—1

ΪΡ

rd

β

rd

>1

φ

řp

β

r—1

Μ-Ι

β

Φ

>1

ι—ί

rd

1

rd

r—!

Φ

M-l

β

ÍP

>

Γ—1

ι—1

Γ—|

ΪΡ

>

M-l

1

Φ

Γ—i

β

ο

ΪΡ

β

1

Φ

M-r

>1

φ

1

β

Φ

Pm 1

g

1

α

Μ-Ι

Μ-1

φ

M-I

M-t

O

rd

φ

1

M-t

Μ-Ι

1

id

|

ΪΡ

to Qž

rd

Γ~

μ-ι

ι—i

rd

ι—I

φ

r—1

rd

γ—1

I^-1

α)

r—1

γ-4

Γ—1

1

1—1

γ—1

Φ

P

>x

-β

>1

>

1

>1

S

ΪΡ

>1

ΪΡ

>

>1

g

ΪΡ

>1

f—1

r-t

ΪΡ

>1

g

p4

1

-P

G

β

Ρμ

β

ω

β

ο

β

υ

U

β

o

u

’ζί*

Pm

Φ

1

φ

ι

φ

ι

φ

1

K.

1

a

Μ

M-t

Μ-Ι

μ-ι

Μ4

Μ-Ι

Μ-1

Μ-Ι

M-t

η

Μ-Ι

M-t

ρ¹

Μ-1

M-t

n

ro

«ςρ

S

X

.

χ

“Γ

Τ'

Τ’

-τ-

X

*Q

X

“T

X

to

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

«3

o

O

o

w«

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

o

X

Η

υ

U

(J

U

<)

U

ο

υ

U

ο

υ

U

ο

U

υ

u

o

Q

o

υη

ό

00

ο

Γ4

CC Ο

**3·

ο

Γ*»

οο

C\

Ο

C4

Ό

r*

oo

O

o

•

Γ**

ο

ί^-i

Ο

ο

Ο

Γ4 1

>u

c\ 1

C\ 1

c\ 1

1

I

1

I

1

I

1

I

1

τ

	' ’ -' ·”—......- -
• '4 -· ·	• 4	• ·	• '·	♦ 4
0 · 4	e e	e	e ·
• 44	• -·	.4	• ·
·· 4 4 4 4	·· ’	• ·'♦ · ·	• ·	• 4 4

s—

SE <

G<

>o

LU <

_ 5Č O Ό a. ω

OJ cO

Φ3 , X IQ o

CM o. « '£ e S <nT *to *— κρ to ,o Ό CO OJ

ΦΦ φφ φφ φφ » '·. β β β · φ φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφ

Claims

Deriváty kyseliny karboxylové vzorce I

O R R „ / s ¹¹____¹----------¹-------H--------/,^Y_^

R—C — C — W — C-C — O—\ Z

Ř⁷ Ř⁵ R^{1 X==<}\ ve kterém mají substituenty následující význam: R¹ tertrazol nebo skupinu

II

C— R

a) radikál OR⁹, kde R⁹ značí:

vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia, C3-Ce-cykloalkyl , Ci-Ce-alkyl, C3-C6-alkenyl , C3-C6 -alkinyl, CH2-fenyl, nebo fenyl, případně substituovaný,

b) 5 členný heteroaromat vázaný pomocí atomu dusíku,

c) skupinu (°)_k li —o- (CH₂) -—S-R¹⁰ ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 2 a 4 a R^{1 0} značí Ci-C4-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo případně substituovaný fenyl,

d) radikál

O kde R¹¹ znamená:

C1-C4-alkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-Ce-alkinyl, C3-Ca-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou nést C1-C4 -alkoxylový, C1-C4-alkylthiolový a/nebo fenylový radikál , ·· ·« • · · β β β· · » · •e ···· (<

• · ···· ·· i·· fenyl, případně substituovaný,

R² značí vodík, hydroxyskupinu, NH2 , NH(C1-C4-alky1), _-C4 - a 1 ky 1 ).2., halogen,— C1 -C4—alkyl, C’2^_-C4 UaTkeny 1 ,

C2-C4-alkinyl , C1-C4-halogenalkyl , C1-C4-alkoxyl, C1-C4-halogenalkoxy1 nebo C1-C4-alkylthi o, nebo CR² je vázáno s CR¹², jak je uvedeno dole, do 5 nebo 6 členného radikálu,

X dusík nebo methin,

Y dusík nebo methin,

Z dusík nebo CR¹², kde R¹² značí vodík nebo C1-C4-alkyl, nebo CR¹² tvoří společně s CR² nebo CR³ pěti nebo šesti členný alkylenový nebo alkenylový kruh, který je případně substituován a kde je případně jedna nebo více methylenových skupin nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo skupinou -N(Ci-C4-alkyl),

R³ vodík, hydroxy skupina, NH2 , NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4-alkyl)2, halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy1, C1-C4-halogenalkoxyl, C1-C4-alkylthiol, nebo je CR³ vázaný s CR¹², jak je uvedeno shora, do pěti nebo šestičlenného kruhu,

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo rozdílné): fenyl nebo naftyl, případně substituované, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabilně vázány pomocí přímé vazby, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou SO2, NH nebo N-alkylovou skupinou,

C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný,

R⁶ C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný, fenyl nebo naftyl, případně substituované, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát obsahující jeden až. tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který je případně substituovaný,

R⁷ a R⁸ (které mohou být stejné nebo rozdílné): vodík, Ci-C4-alkyl,

44 44 44. 44 >44 ·

4' 9 9 9 .4 9 9 β '· '4.44 « 9 4 4 9 '4 9- 9 9 • 4 4 4 9 4 4 (4· 4 4 9

4 9 4 9 4 4 9 4 9

44 4944 44 4994 4.4 ‘4 4 9

W síra nebo kyslík.
2 ._____Léčebné p ř ípravky obsahující a 1 es po ň .jeden derivát kyseliny karboxylové vzorce I podle nároku 1.
3. Použití derivátů kyseliny karboxylové podle nároku 1 k léčení nemocí.

4. Použití skloučenin vzorce I podle nároku’1 jako antagonistů endothelinových receptorů.

5. Použití derivátů karboxylové kyseliny vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčebných prostředků k léčení nemocí, u nichž vzniká zvýšená hladina endothelinu.

6. Použití podle nároku 5 k léčení chronické srdeční nedostatečnosti, restenosie, zvýšeného krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutního/chronického ledvinového selhání, cerebrální ischemie, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.

7. Farmaceutické kombinované preparáty obsahující derivát kyseliny karboxylové podle nároku 1 a inhibitor renálního angiotensinového systému nebo směsný ACE/endopeptidasa inhibitor nebo β-blokátor.

8. Použití sloučenin vzorce IV

O R⁸ R⁴ _s II I I H

R—C —C —W—c — C-OH IV

I, l₅ ll

R R R kde radikály R¹, R⁴ , R⁵, R⁸ , R⁷ , R⁸ a W mají význam uvedený v nároku 1, jako meziproduktu k synthéze antagonistů endothelinovýchreceptorů.

• 0 0 0 0 * 0 0 ·« 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 í ; -í 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 00 0000 00 000

Použití strukturálního fragmentu vzorce

R—C·

R⁸ R⁴ ...... —.------- — I -c — ι H w—c—c — R⁷ 1 5 * 1 R R R⁵ , R⁶ , R⁷ , R⁸

kde radikály R¹ , R⁴ , R⁵, R⁶ , R⁷, R⁸ a W mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturní součásti antagonisty endothelinových receptorů.

10. Použití strukturálního fragmentu vzorce

O R R „ / i II I I H

-4-c —c-w—c—c — o—(^z z ή⁷ ή⁵ n¹

Ρ Ρ Ρ \ 1 kde radikály R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , R⁶ , R⁷ , R⁸ , W, X, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturní součásti v antagonistovi endothelinových receptorů.

Sloučenina vzorce Via .18 ,8

O R \ / I c-c-wť k
4 R

I H .* •c—c — O—(^z * _x=<

Via rovněž R^{1 9} mají kde radikály R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , R⁶ , R⁷ , R⁸ , W, X, Y mají význam uvedený v nároku 1 a R¹⁸následující význam:

R¹⁸ a R^{1 9} (které mohou být stejné nebo rozdílné) značí: C1-C4-alkyl nebo R¹⁸ tvoří společně s R¹⁹ ethylen nebo propylenový můstek, který je případně substituován jednou až čtyřmi methylovými skupinami.

QP01 ečná advokátní kancelář