CZ2000743A3 - Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití - Google Patents
Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000743A3 CZ2000743A3 CZ2000743A CZ2000743A CZ2000743A3 CZ 2000743 A3 CZ2000743 A3 CZ 2000743A3 CZ 2000743 A CZ2000743 A CZ 2000743A CZ 2000743 A CZ2000743 A CZ 2000743A CZ 2000743 A3 CZ2000743 A3 CZ 2000743A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- halogen
- haloalkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N ethylene dione Chemical group O=C=C=O FONOSWYYBCBQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UBGXXNXAPLUDQK-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-methoxy-3,8-dimethyl-2h-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-yl)methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(OC)=CC(C)=C2N=C2NN=C(C)C2=C1CN1CCOCC1 UBGXXNXAPLUDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 10
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 10
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- AMTCWKOTBYLRBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexanoic acid Chemical compound N=1C(C)=CC(C)=NC=1OC(C(O)=O)C(C=1C=CC=CC=1)(OC)CCCC1=CC=CC=C1 AMTCWKOTBYLRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJXSDNAEQWGZGP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(C(O)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 MJXSDNAEQWGZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;azanide;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-ox Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GBUMEGLMTNAXOM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 GBUMEGLMTNAXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- KKUVWMQVIVBNEW-UHFFFAOYSA-N 2,5,5-trichloro-oxacycloundecane Chemical compound ClC1CCC(Cl)(Cl)CCCCCCO1 KKUVWMQVIVBNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZCMSAGLDJULB-GHRIWEEISA-N 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3,6-diphenyl-3-[(E)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoxy]hexanoic acid Chemical compound c1c(OC)c(OC)c(OC)cc1\C=C\COC(CCCc1ccccc1)(C(Oc1nc(C)cc(C)n1)C(O)=O)c1ccccc1 OUZCMSAGLDJULB-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- KPTPREQPJGCQBH-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3,6-diphenyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethoxy]hexanoic acid Chemical compound COc1cc(CCOC(CCCc2ccccc2)(C(Oc2nc(C)cc(C)n2)C(O)=O)c2ccccc2)cc(OC)c1OC KPTPREQPJGCQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJCKEJIFNQWSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,6-diphenyl-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethoxy]hexanoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(CCCC=2C=CC=CC=2)(OCCC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DZJCKEJIFNQWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004710 2-methylpropylthio group Chemical group CC(CS*)C 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OWERJMBAZKUAGS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,6-diphenylhexanoic acid Chemical compound COc1cc(C)nc(OC(C(O)=O)C(CCCc2ccccc2)(OCc2ccc(OC)c(OC)c2)c2ccccc2)n1 OWERJMBAZKUAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGRDCADRYKKPO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]-2-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-3,6-diphenylhexanoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(CCCC=2C=CC=CC=2)(OCCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 GKGRDCADRYKKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCXYVGMOBWGQT-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-carboxy-1-(4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)oxy-2,5-diphenylpentan-2-yl]oxymethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C(=O)O QNCXYVGMOBWGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNJICCGMPBQRN-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-phenylhexanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCCC(C=1C=CC=CC=1)(C(OC=1N=C(C)C=C(C)N=1)C(O)=O)OCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 FQNJICCGMPBQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UTXWEWXWUSYBBB-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound CC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)(C1=CC=CC=C1)OC UTXWEWXWUSYBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFJFXHPHZUZDN-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound CC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC NTFJFXHPHZUZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSOIQVXTQCIRX-UHFFFAOYSA-N COC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1)C)OC(C(=O)O)C(CCCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)OC SVSOIQVXTQCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOJAUDHRJYJLM-UHFFFAOYSA-N COc1cc(CCOC(CCCc2ccccc2)(C(Oc2nc(C)cc(C)n2)C(O)=O)c2ccccc2)ccc1O Chemical compound COc1cc(CCOC(CCCc2ccccc2)(C(Oc2nc(C)cc(C)n2)C(O)=O)c2ccccc2)ccc1O QQOJAUDHRJYJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWZTWNUSDFTFL-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CCOC(CCCc2ccccc2)(C(Oc2nc(C)cc(C)n2)C(O)=O)c2ccccc2)cc1OC Chemical compound COc1ccc(CCOC(CCCc2ccccc2)(C(Oc2nc(C)cc(C)n2)C(O)=O)c2ccccc2)cc1OC ZFWZTWNUSDFTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087530 Caenorhabditis elegans rom-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100328884 Caenorhabditis elegans sqt-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100305983 Mus musculus Rom1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100263202 Mus musculus Usp9x gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGQFHHWGXKSBG-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)OC)C(CCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)(C1=CC=CC=C1)OCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound OC(C(=O)OC)C(CCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)(C1=CC=CC=C1)OCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC IAGQFHHWGXKSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ICDXHLFZNFUENS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(=O)OC)(OC)CCCC1=CC=CC=C1 ICDXHLFZNFUENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDIXZBROJJEMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyl-3-(3-phenylpropyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 MTDIXZBROJJEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJWOJXJNPRGALQ-AATRIKPKSA-N n1c(C)cc(C)nc1OC(C(O)=O)C(CCCc1ccccc1)(OCC/C=C/CC)c1ccccc1 Chemical compound n1c(C)cc(C)nc1OC(C(O)=O)C(CCCc1ccccc1)(OCC/C=C/CC)c1ccccc1 WJWOJXJNPRGALQ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové vzorce (I),
přičemž substituentymají významuvedený v popise, a rovněž
jejich použitíjako směsných antagonismů ETA/ETB
i endothelinových receptorů.
Description
Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové a jejich použití.
I ? ·
Dosavadní........stav techniky • ΛEndothelin je peptid tvořený z 21 .aminokyselin, které _se syntetizují a uvolňují_V-as-k-uXár-núm—e-ndo-Uhe-l-em^—E-ndo ťhei~i”n existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím i ' označuje endothelin nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální vasokonstriktor a má silný vliv na zabarvení cévy. Je známé, že tato vasokonstrikce se způsobuje vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, 411-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Zvýšené a abnormální uvolňování endothelinu způsobuje sn iž u j í c í—se-konbr a-kc_r’cé v ^v peř ipheřehTch, r e ná 1 η í c h a cerebrálních cévách, což může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře je endothelin i nvo1vován v řadě onemocnění. Mezině se řadí hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertonie, Raynaudův syndrom, cerebrální cévní křeče, mrtvice, benigní hypertonie prostaty, atherosk1eroza a astma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association
264, 2868 (1990), Nátuře 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322,
205 (1989), N. Engl. J Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 ( 1996)) .
Alespoň dva subtypy receptorů endothelinu, ETa a ETs receptor, jsou občas popsány v literatuře (Nátuře 348, 730
0 0 · · ·· · · · · · ··· 0 0 · · 0 0 ·
000 00 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 000
0000 00 00 0000 00 00 (1990), Nátuře 348, 732 (1990)). Podle toho musí substance, které inhibují vazby endothelinu na obou receptorech, antagonizovat fysiologické účinky endothelinu a proto představují ceněná farmaka.
Ve WO 96/11914 byly popsány deriváty kyseliny karboxylové, které se však váží s vyšší afinitou na ETa receptor a s podstatně nižší afinitou na ETb receptor (tak zvané ETa specifické antagonisty).
Jako ETa specifické antagonisty jsou označovány tako_ué antagonisty, jejichž afinita, k destkrát vyšší než jejich afinita
Podstata vynálezu
ETa receptoru je alespoň k ETb receptoru.
Existuje úkol vytvořit antagonisty endothe1 i nových receptorů, které se váží s přibližně stejnou afinitou k ATa a ETb receptoru (tak zvané směsné antagonisty).
Př i b Li_ž.n.ě_-sA.e-in—kreceptorům exi s fuj e těhdy, když je kvocient afinit větší než0,1 a menší než 10.
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny karboxylové vz o r ce I r
I
R—2—C—CH— 0—Het
I ! 1
R
I
R5 přičemž substituenty mají následující význam:
R. tetrazol nebo skupina
C-Rl • · · • · · ·
- 3 7
R.1 zbytek OR7 , kda R7 značí :
vodík,, kation alkal ického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyzi o 1ogicky snesitelný organický ion amonia,
C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , Ci-Ce -alkyl,
CHz-fenyl, případně substituovaný,
C3 — Ce — a 1 keny 1 o vá .nebo C3 —C6 —a 1 k i nyl ová skupina, případně s ubs t i t uovaná nabo --— -—7—fenyl, případně substituovaný,
R2 vodík, hydroxy, NH2 , NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ), N( Ci -C4 -a 1 ky 1 )2 , halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny l , C2-C4-a 1 k i ny 1 , Ci -C4 halogenalkyl Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci-C4alkyltio, nebo CR2 je s CR10 vázáno, jak je dole uvedeno, do pěti- nebo šestičlenného prstence, nebo, jestliže Het představuje pětičlenný prstenec, může CR2 společně s CR3 ~ před s“t'á“vo“vat pě+T- nebo šestičlenný alkenylový nebo alkylenylový prstenec, který případně může být substituován,
X dusík nebo metin,
Y dusík nebo metin,
W dusík nebo CR10, kde Ri° značí vodík nebo Ci-C4-alkyi, nebo CR10 spolu s CR2 nebo CR3 tvoří pětičlenný nebo šestičlenný a 1kylenový nebo alkenylenový prstenec, který případně může být substituovaný, a v němž mohou být jedna nebo více metylenových skupin nahrazeny kyslíkem, sírou, -NH nebo -N( Ci -C4 -alkyl),
R3 vodík, hydroxy, NH2 , NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , • · · 0 0
0 · 0 0' 0 0
0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 0 »00 000 0
00 00 0 0 00 00 halogen C1-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 ,
C2 —Ca — a 1 k ί n y 1 . Ci -C4 halogenalkyl Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-alkyltio, nebo CR3 je g CR10 vázáno, jak je shora uvedeno, do péti- nebo šestičlenného prstence,
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo různé):
fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně.vázány pomocí přímé vazb y,_metyl©novou,_e tylen o vo u——n e b oetenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2 , NH, nebo N-alkylovou skupinou,
C3-Cs-cyk1oa1ky1, případně substituovaný,
R6 vodík, Ci-C8-alkyl, C3-Ca-a 1 keny 1. nebo C3-Ca-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, C3-Cs-a 1 keny 1 oxy, C3 -Cs -a 1 k i ny 1 oxv,---Ci-=C4-^a-l-k-y4-t-i-o—-Gi--e4_“ha_rogemérrkoxyj tST^CT-al/k y 1 karbonyl em, Ci-C4-a 1 koxykarbonyl em, C3-Ce-a 1kylkarbonyla 1 ký l em, NH( Ci-C4-a 1’kyl ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , C3-Ce-cykloaikyíem, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pěti- nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1ky1em, Ci-C4-ha 1 ogena 1 ky 1 em, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, amino, NH( Ci-C4-a 1 ky i ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci-C4-a 1 ky 1 t ho, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4~alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4-a 1 koxy, Cl -C4 • · · • 9 · · · ·
- 5 ha 1ogena1koxy, fenoxy, Ci-C4-a 1 ky 1 t i o , Ci -C4 -a 1 ky 1 ami no , Ci-C4 —d i a 1 ky 1 ami no , dioxometylen nebo dioxoetylen, pěti- nebo šestičlenný heteroaromat, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síra nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a l kyl t i o, fenyl, fenoxy nebo fenoxykarbonyl, přičemž fenylové zbytky mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden.až.tři nás 1ed u jí c í _zbytky:_Ci_sC4_r^JJkyJ_,-Ci—C4 —ha-l-o ge na-l-k-y-H-CY—G4—aTkn xy7~
Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy a/nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o, . C3-Cg-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 ky 1 em, Cž-C4-a 1 kefty 1 em, C2-C4-a 1 ki nyl em, Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C4 -a 1 kyl t i o, C1-C4ha1ogena1koxy, síra nebo kyslík,
B Č2 -C4 -a 1 ký l eη, *
Het značí heterocyklický zbytek obecného vzorce la nebo lb
R3
F.3 l£ lb s T = O, S, NR8 ,
R8 Ci -C6 -alkyl a rovněž fyziologicky snesitelné soii a čistě enantiomerové formy.
• · • · • · · · · ·
- 6 Přitom a v dalším platí následující alkalický kovem je například lithium, sodík, kovem alkalických zemin je například vápník.
definice:
dras 1 i k, hořčík, barium,
C3 -Cg -cyk 1 oa 1 kyl je cyklopentyl, cyklohexyl, například cyk1 oheptyl cyklopropyl, cyklobutyl, nebo cyk1ooktyl
Ci-C4-ha 1ogena1ky1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například fíuormetyl, d i f 1 u o r me t y±j.___fcJtJ-f-luormetyl,-e-hd-or dd— fíuormetyl, dichlorf1uormety1, trichlormety1, 1-fluoretyl,
2-f1uormetyl, 2,2-dif1uoretyl, 2,2,2-trif1uorety1, 2-chl or-2,2difluoretyl, 2,2-dichlor-2-f1uoretyl , 2,2,2-trichlorety1 nebo pentaf1uoretyl,
Ci-C4-ha 1 ogena l koxy může být lineární, nebo rozvětvený, jako například dif1uormetoxy, trif1uormetoxy, ch1 ord if1uormetoxy, 1fluoretoxy, 2,2~dif1uoretoxy, 1, 1,2,2-tetraf1uoretoxy, 2,2,2trif1uoretoxy, 2-chior-1,1J2-trif1uoretoxy, 2-fíuoretoxy nebo pent af1uo retoxy,---:-—
Ci-C4-alkyl může být lineární' nebo rozvětvený, jako například metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-lpropyl, 1-butyl nebo 2-butyl,
C2-C4-a i kenyi může být lineární nebo rozvětvený, jako například etenyl, 1-propen-3-y1, 1-propen-2-y1, 1-propen-1-y1, 2-metyl-1propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl,
C2-C4-a 1kiny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako napřík1 ad etinyl, 1-propin-3-y1, 1-butin-4-yl nebo 2-but i h-4-yl ,
Ci-C4-alkoxy může být lineární nebo rozvětvený, jako napřík1 ad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-mety1propoxy,
- 7 ·· ·· ·· ·· ·» ‘ ·· • · · · · · · · · Φ · 4 • · · · · · « · · « • ··· · · · · ·· · » a • ···· ···« ···· ·· ·· ···· ·· ··
2-metylpropoxy nebo 1,1-di metyletoxy,
C3-Cg —a 1 keny 1 oxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například allyloxy, 2-buten-l-yloxy nebo 3-buten-2-y1oxy,
C3-Cg —a 1 k i ny 1 oxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například 2-propin-1-y1oxy, 2-butin-T-y1oxy nebo 3-butin-2y 1 oxy,
Ci —C4 —a 1 ky 11 i o může být ..lineární nebo - rozvětvené, . jako napři k 1 ad_—_ef-y4-t4-o-,-pm-p-y-l-t-i-o^-1 -meťyTeťyTtTo7 butyltio, 1-metylpropylti 9, 2-metylpropylti o nebo Ί,1-dimetyl ethyl t i o,
Cí —C4 —a 1 ky 1 kar bony 1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například acetyl, etylkarbony1 nebo 2-propylkarbony1,
Ci-C4-a i koxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například metoxykarbonyi, etoxykarbony1, n-propoxykarbonyl, ipropoxykarbony1 nebo n-butoxykarbony1 ,
C3-Cs-a 1 kyi kar bonyl a 1 kyl může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl nebo 3-oxo-but-2-yl,
Ci-C8-alkyi může být lineární nebo rozvětvený, jako například Ci-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, halogen je například fluor, chlor, brom, jod.
Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugs).
Přednostní jsou takové prodrugsy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu
- 8 ·· ·· 44 ·· • · 4 · · ·· · • · · · · · • 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 · 4 • 44 4 ·· ·· 4444 . 44 · '· a játrech.
Sloučeniny a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například sloučeniny vzorce II, III a IV mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.
Předmětem vynálezu je dále použití shora.uvedených derivátů kyseliny karboxylové k výrobě léčiv, zejména k výrobě inhibitorů pro ETa a ETb receptory. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako směsné antagonisty, jaké byly vpředu def i novány.
Výroba sloučenin s obecným vzorcem IV, v nichž je Z síra nebo kyslík, se může, také čistě enantiomerové formě, provést, jak je popsáno například ve WO 96/11914.
R3 _ ___ ~\r p5 ii ni
Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé, nebo se mohou syntetizovat například redukcí příslušných karboxylových kyselin, případně jejich esterů, nebo pomocí jiných obecně známých postupů.
Sl oučen iny pod 1e vynálezu, v nichž mají substituenty význam uvedený pod obecným vzorcem I, se mohou například vyrobit tak, že se deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce IV, v nichž mají substituenty uvedený význam, uvedou do reakce se sloučeninami obecného vzorce • φ > φ φ · ·· ΦΦ ► · · φ • · .··
I · φ «
- 9 IV + R11 - Het •Φ φφφφ
Ve vzorci V značí R11 halogen nebo R12-S02~, přičemž R1 2 může být C1-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1ogena1kyl nebo fenyl. Rovněž je alespoň jeden z článků prstence X, Y, Z dusík. Reakce nastává přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která meziproduktu IV, v teplotní oblasti do teploty varu rozpouštědla.
způsobuje deprotonaci od pokojově teploty až s R=COOH lze dále obdržet přímo, IV, vé kterém R značí COOH, zásady a uvede se do
Sloučeniny vzorce I když se meziprodukt vzorce deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné reakce s sloučeninami vzorce V. Také zde se reakce provádí v inertním rozpouštědle a v teplotní oblasti od teploty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.
Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, aJ _i..c.y.k-LLc.kjé... a.a ro mat i c k é u h4 ovodíky,které—mo h o-u-bý t—p ří-padně“ ch1orovány, jako napři klad - hexan, cyk1 ohexan, petro1 ether, toluen, xylen, metylenchlorid, chloroform, i gro i n, benzen, etylchloria a di i sopropyleter, ether, jako například methyl-tert.-butyieter, tricnioretyien, di butyleter, propy1enoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril a propionitri 1 , amidy kyseliny, jako například dimetyl formamid, di mety1acetamid a N-mety1pyrro 1 i don, sulfoxidy a sulfony, jako například dimetyl sulfoxid a sulfolan.
Jako zásada může sloužit hydrid kovů alkalických zemin draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný hydrid alkalických kovů nebo jako hydrid sodný, hydrid jako uhi i č i tan nebo uhli č i tan draselný, kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo • · · 0 » 9 9 · ·· 00
9 9
9· 9 • · • ·
0 ····
0 • ·
- 10 alkaliamid jako 1 ithiumdiisopropylamid nebo lithiumamid.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit také tím, že se vychází z příslušných kyselin karboxylových, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R1 značí COOH, a tyto se teprve cestou převádí na aktivovanou formu jako imidazolid a tato sloučeninou obvyk1ou kysel i ny, anhydrid nebo příslušnou hydroxylovou provést v obvyklých rozpouštědlech a halogenid se pak zreaguje HOR7. Tuto reakci lze vyžaduje často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se karboxylová působit za přítomnosti vodou nechá kyselina štěp i te1ného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu.
Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxy1 ových kyše 1 in, -to znamená ze sloučenin vzorce I, v nichž R1 znač í skup i nu COR a R značí OM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce R-A, přičemž A značí
Λ-0-b-V-yk-l-é—nu-k-l-eo-f-u-g-n-í— odvodní skup i ny,-na-př-í-k-l-ad—ha l ogen—j-akochlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo ha 1ogena1ky1em substituovaný arylsulfonyl nebo a 1kylsu1fony1 jako například toíuensulfonyl a metylsulfonyl nebo jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R-A s reakčními substituenty A jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené.
Z hlediska biologických účinků jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně čisté diasteromery nebo jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:
• · · · • · · · • '· ' · ’ · ··· · • . β • ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
R1 zbytek COOR7 , kde R7 značí:
vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia,
C3-Cs-cyk 1 oa 1 ky 1 , Ci-Cs-a 1 ky 1/,
Cífe-fenyl, případně substituovaný,
Č3—Cs-a 1keny1 ová nebo C3-Cs-a 1 k i ny 1 o vá skupina, případně substiovaná nebo fenyl, případně substituovaný.
R2 vodík, hydroxy, halogen, NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ), C1-C4-alkyl,
Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -a 1ky 1 t i o, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 ky 1 nebo , Ci -C4 ha logena1koxy, nebo CR2 je s CR10 vázáno, jak' je dole uvedeno, do pěti- nebo šestičlenného prstence, ' nebo, představuje pětičlenný, prsténec, může CR? CR3 : představovat , pěti- nebo; šestičlenný 'alk-ylenylo výprstenec, který—případně může jestliže Het společně s -a-l-k^ii-y-1 q-v-ý—n eb o být subst i t uováhy· dusík nebo metin,
Y dusík nebo metin,
W dusík nebo CR10, kde R10 značí vodík nebo Ci-C4~alkyl, nebo CR10 spolu s CR2 nebo CR3 tvoří pětičlenný nebo šestičlenný alkylénový nebo aikenylenový prstenec, který může být substituovaný jednou nebo dvěma metylenovými skupinami, a v němž může být jedna metylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -CH2-CH2-O-, -CH2 -CH2 -CH2 -0-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2 0-, -CH(CH3)-CH(CH3 )-0-, -CH=C(CH3 )-0-, -C(CH3) = C(CH3)-0- nebo -C(CH3) = C(CH3)-S,
*· ·* ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·»·· • · · · · '·· · · · · • ····· · · ·· ··» • ·♦·· ···» ···· ·· ·· ·««· ·· »· alespoň jeden z.členů prstence X, Y nebo W je dusík,
R3 vodík, hydroxy, halogen, N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , Ci-C4~alkyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o , Ci-C4-ha 1 ogen alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, nebo CR3 je s CR10 vázáno, jak je shora uvedeno, vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, nebo jestliže Het představuje pětičlenný prstenec, může CR2 společně s CR3 představovat pěti- nebo šestičlenný alkenylový nebo alkylenylový prstenec, který případně může být substituován,
R4 a R5 (které mohou být stejně nebo různé):
f eny 1 nebo naf ty 1 , které mohou být substituované jedním nebo / více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-ha 1 ogena lkyl , C1-C4a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 koxy, fenoxy,· Ci -C4 -a 1 ky 11 i o, NH( Čj C4-alkyl) nebo N( C1-C4-al ky 1 )2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, < nitro, kyano', Ci-C4-a 1 ky 1 em, C1-C4—-hrat-oge na bkyTem?, -ei^C4~aÍ“ko'Xý7 CF^Ci^KaToge na fkbxy’ ne bo
Ci -C4 -a 1 kýl t i o , nebo ’ fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, etenylenovou skupinou, metylenovou, etylenovou nebo atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou.
C3-Ce-cyk1oa1kyl, případně substituovaný,
R6 C3-Cs-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, .merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 1 em, C2 -C4 -a 1 keny 1 em, C2-C4-a 1 k i ny 1 em, C3-Ce-a 1 keny 1 oxy, C3-Ce alkinyloxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C41 3 *· «4 44 44 99 ·♦ • · « · ··· · «···
4 4 4 4.· 4 4 4 4 • 444 4 4'· 4 44 4« <
• · 4*4 »444
4444 »4 44 ···· ·· (»♦ a 1ky1 kar bo ny 1em, Ci-C4-a 1 koxykarbony 1 em, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) ,
N( Ci -C4 -a 1 kyl )2 ,
C3-Ca-cyk1oa1ky1, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pěti- nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 ky 1 em, CiC4-ha 1ogena1ky1em, Ci -C4 -a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, amino,
NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci -C4 -a 1 kyl t i o, nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například· jednou až třikrát halogenem, nitro, kyano, , Ci-C4-a 1 ky 1 em, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl em, Ci-C4-a 1 koxy, C1-C4• ha 1ogena1koxy nebo Ci -C4-a 1kylti o, pěti. až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4~alkyl, Ci -C4 -hal ogena 1 kyl ,
Ci -C4 -a 1 koxy,_C.ijr£á-nh3Jjo_gje.n^4-kjo.xy-,----Ci -C4—a 1-k y-Lti-ο-, fenyl, -------fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž fenylové zbytky mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyi, Ci-C4-ha i ogena 1 ky 1 , Ci-C4alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy a/nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o ,
Z síra nebo kyslík,
B C2 -C4 -a 1 ky 1 en,
Het značí heterocyklickou skupinu vzorce la nebo lb s T=O, S.
Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně diastomery, nebo jako jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam':
Nil
- 14 ,• · · · ·· · · • ·· · · ·· · · · · · • · '· · · · · · · · * ··· · · · · · 9 · · · • · · ··· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··
R' COOH,
X, Y Ν,
W CR10
R,2 R3 vodík, hydroxy, NH2 , NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci -C4 -a 1 ky 1 )2 , halogen Ci-C4-a 1 ky 1 , ,C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny l , CiC4-ha 1 ogena 1 kyl nebo Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o, nebo CR3 je s CR10 vázáno, jak je dole . ---{ϊνθ-3θη0' vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, jestliže Het představuje pětičlenný prstenec, může CR2 společně s CR3 představovat pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkylenylový prstenec, který případně může být substituován,
R4 fenyl,.který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, amino, Ci-C4-a 1 ky 1, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4 alkoxy, Ci-C4-ha 1ogena1koxy, fenoxy, Ci -C4 -a 1 ky 11 i o , NH( Ci —C4 -a 1 ky 1 ) nebo N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitro, kyano, Ci-C4“ áTKyTěffč CT^CT^lŤ^To^na^FýTeuiT Ci-C4-a 1 ko xy , Ci-C4ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci -C4 -alkylt i o, nebo '
R5 .fenyl nebo 3,4-dimetoxyfeny1,
R6 Cs-C?-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány Ci-C4-a 1 koxy,
Ci —C4 -a 1 ky 1 em, Ci-C4-a 1 ky 11 i o , halogenem, hydroxy, karboxy, kyano, trif1uormetylem, acetylem, nebo fenylem, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, kyano, Ci-C4-a 1 ky 1 em, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl em, Ci-C4-a 1 koxy, Ci —C4 -ha l ogena 1 koxy nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o , fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním • ··· • · • · · · · ·
4· 4··· nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, merkapto, karbpxy, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , acetyl , Ci-C4-a 1 koxykar bonyl , Ci-C4 alkoxy, Ci-C4-ha 1ogena1koxy, fenoxy, Ci-C4-a 1 ky 11 i o, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 kyl )2 , dioxomety1en, dioxoetylen nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát halogenem, nitro, kyano, Ci -C4 -alkyl e-m, Ci-C4-ha logena kky 1 em, CiC4 -alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci -C4 -a 1 ky 11 i o, pěti až šesti členný heteroaromát obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo < jeden až dva následující zbytky: Ci-Cá-alkyl, C1-C4ha 1 ogena 1 kyj , Ci-C4-a 1 koxy, trifluormetoxy, Ci-C4alkyltiq, fenyl nebo fenoxy, při čemž.f enylové zbytky mohou nést jeden až pět atomů halogenů a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Cl-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy a/nebo Ci-C4-a 1 ky 11 i o ,
---—2---síra n eb o—kyslík,...........— --------------------------C3 -a 1 ky 1 en ,
Het
Ia s R2 a R3 metyl a T=O, S.
infarktu myokardu, ledvinového selhání,
Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, angíny pectoris, akutního/chronického ledvinové nedostatečnosti, cerebrálních cévních křečí, cerebrální ischémie, subarachnoi dá 1 ní ho krvácení, migrény, astma, atherosklerozy, endotoxického šoku, endoxinem indukovaného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, po angi op1 asti i , benigní hyperplasie prostaty, ischemického a intoxikací způsobeného selhání ledvin, případně ········ ·'· '·· ··.········· • · · · · · · «'·· ······ · - · · · · · · ····· ··
·.·····. ··«··· ·'· ·· _^·......v....._...........'......._ ,t - 16 - '..........
v hypertonie, metastáz a růstu mesenchyma1erηích tumorů, kontrastním prostředekm indukovaného selhání ledvin, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.
Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angi otensi nových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renáiní inhibitory, ant agorTištý^angi ot ens i n TI a především inhibitory angi otensin-converting-enzyme (ACE).
Tyto. kombinační prepáraty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenze a jí následujících onemocnění a rovněž k 1éčení srdeční nedostatečnosti.
Příklady provedení vynálezu
Dobré účinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.
Studie vázání receptorů >
Pro studi e vázání 'byly použi ty klonované humánní ETa nebo ETb'receptorem exprimované CHO buňky.
Membránová preparace
ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % plodového telecí séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), .100 E/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomyci nu (Gibco, Sigma č. P-0781).
Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou p ř i 3 0 0 g .
·'· • · · · · · ···« • ····· · · · ·: · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·β ···· ·· ·«
Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na koncentraci 108 buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegro vány (Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/constant/output 20).
Vazební test
Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 μς proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ET3 (test ETb receptoru) za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena pomocí íQ~7 M .ETi . Po 30 min. byly volné a vázané radioiigandy odděleny filtrací přes' filtr ze skelných vláken 6F/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk ‘ Skatron (Skatrón/ Li ér, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HCI pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scinti 1 ač ní ho počítače Packard,2200 CA.
Testování ET áhtagon i stů i n vivo: ' ' r'
Mužské 250 až 300 g hmotné SD krysy byly narkotizovány amobarbi ta 1em, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despina 1 izovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathetizovány.
V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 μς/kg ETI ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.
Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ET1 íntravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg). Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku • · · · ·· ·· β ·
I · · · · · ···« • · · · ···* • · · · · · · · 9 · · · ···· ·· ··
1.8 v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku v kontrolních, zvířatech.
Testování ET receptorových antagonistů:
Mužské 250 až 350 g hmotné krysy (Sprague Dawley,
Janvier) se orálně ošetří testovacími ~p oz'd ejí ’ š e zv í řa t a narkotizují urethanem měření krevního tiaku) a rovněž kathet i zovány.
substancemi. 80 minut a arteria carotis (pro véna jugularis byly
Po stabilizační fázi (20 Mg/kg, ap1 i kovaný objem Mg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg. Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního pod křivkou (AUC). Ke testovacích substancí se se intravenosně přidá endothelin 0,5 ml/kg), případně ΕΤ1 (0,3 30 minut se kontinuálně frekvence. Zřetelné a propočítány jako plochy antagonistického tlaku jsou stanovení
AUC substancí ošetřených účinku zví ř a t porovnají s AUC kontro1 ních zvířat.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou apli kovat obvyklou cestou orálně nebo parénteralňě (subkutanně, intravenosně, intramuskulárně, intraperotoneá1 ně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 dávkování a mezi 0,1 parenterálním dávkování.
mg/kg tělesné hmotnosti při orálním a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při
Nové s1oučeni ny galenických aplikačních kapsle, prášek, granule, se mohou použít pevné nebo tekuté v formách, například jako tablety, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklou cestou. Účinné látky se
• · · · · · ·· • · · · · · · « • · · · · · • · · · · · · 0 • . · · · · ···· · · · · · · · · prostředky, změkčovadla, emulgátory, a/nebo hnací galenickými pomocnými plniva, konservační regulátory tekutosti, dispergační prostředky, prostředky, antioxidanty přitom mohou zpracovat obvyklými prostředky jako tabletová pojivá, tabletová bubřidla, zesítovací prostředky, rozpouštědla, retardační plyny (viz. H.Sucker a kolektiv: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1991). Získané aplikační Xo-r-myobsahu j i běžně úč i nnou 1 átku v mn-o žs t ví 0-, -1 a-ž -90- -hmot-n . ·
P ř i k 1 a d y s yn t é z y
Příklad 1:
Metylesteř kyseliny 2,3-epoxy-3,δ-difeny1hexanové
K roztoku ze 4 g ( 17,8 mmol) 1., 4-di fenyl-1-butanonu a 2,7 ml (31 mmol) metylesteru kyseliny chloroctové v 60 ml THF bylo v dávkách po 8 hodin přidáváno 1,4 g (31 mmol) 50 Sního hydroxidu sodného. Potom co se odreagoval keton, byla dána re a k č n i směs—na · 1 edovou vodu · a ext rabována e terem. Or g an i c k á fáze byla sušena pomocí síranu ’ horečnatého - a, potom co se oddesti 1 ova1 o rozpouštědlo, bylo izolováno 5,5 g oleje, který byídáíezreagován.
P ř i k 1 a d 2 :
%
Metylesteř kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy-3,6-difeny 1 hexanové (*
Ve 20 ml dichlormetanu byly předloženy 2 g (6,75 mol) metylesteru kyseliny 2,3-epoxy-3,6-difeny1hexanové s 0,5 ml metanolu a bylo přidáno 5 kapek bortrif1uoridetaratu. Po 2 hodinách byla vsázka koncentrována a zbytek byl čištěn pomocí MPLC (gradient cyk1oexan/octan etylu), přičemž bylo izolováno 530 mg jednoho diastereomerů, 720 mg druhého diastereomerů » · · ► · · I ·· ·» • ·' .-..20 a 800 mg směsné frakce.
Příklad 3
Kyselina 2-hydroxy-3-metoxy-3,6-difenylhexanová (diastereomer, stereochemie neznámá)
Druhý diastereomer (720 mg, 2,2 mmol) byl rozpuštěn v 9 ml dioxanu a bylo k němu přidáno 4,5 ml IN hydroxidu sodného. Směs byla 16 hodin míchána, následně byla přidána voda a směs byla extrahována eterem. Vodnatá fáze byla okyselena kyselinou citrónovou a extrahována eterem, organická fáze byla sušena pomocí síranu hořečnatého. a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Bylo izolováno 936 mg oleje, který byl dále přímo zreagován.
P ř í k 1 a d 4
Kyše lina 2-(4-metexy-6-mety1-pyr i mi d i n-2-y1oxy)-3-metoxy-3,6difenylhexanová (diastereomer)
Do 20 ml DMF bylo přidáno 195 mg (4,4 mmol) 50 ^ního hydridu sodného, 465 mg (1,5 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy3,6-difeny1hexanové a 291 mg (1,5 mmol) 3,4-dimety1-2-metvisu 1 f onpyr i mi d i nu a 2 hodiny bylo mícháno při pokojové teplotě.
Reakční směs byla dána na 100 kyselinou citrónovou a extrahována sušena síranem hořečnatým a bylo Zbytek byl čištěn pomocí MPLC diastereomerů.
ml ledové vody, okyselena eterem. Organická fáze byla oddestilováno rozpouštědlo, a bylo izolováno 103 mg
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7 5,6 (1 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,3 (3 H, s), 2,0 (1 H, m), 1,5-1,8 ppm (10 H, m), 6,2 (1 H, (3 H, s), 2,5-2,8 (3 H, m), ( 2 H, m) .
s) , 2,3
ESI-MS: M+
436 • · · · » · · ι • · 4
- 21 Příklad 5:
Metylester kyseliny 2,3-epoxy-3-feny1-6-(3,4-metoxyfeny1)hexanové (diastereomerová směs)
12,6 g (44 mmol) 1-feny1-4-(3,4-dimetoxy)feny1butan-1 onu společně s 8,3 g metylesteru kyseliny chloroctové bylo p-o ZOu-š-t-ě n-o- —v -5-0 ml DMF a při poko j o vé t.e.p 1 o.t ě . by 1 o bě hem hodiny v dávkách přidáno 3,7 g 50 Žní suspenze hydridu sodného. Po celkem 1,5 hodině byl odreagován edukt a reakční směs byla dána na 300 ml ledové vody. Vodnatá fáze byla okyselena kyselinou čitronovou, oddělená organická fáze byla prána a sušena pomocí síranu hořečnatého. Bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo a bylo izolováno 13 g oleje, který se mohl ihned dále zreagovat.
Příklad6
Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4-d i metoxyf eny 1)et oxy-3f eny 1-6-(3,4-d i met oxyfenyl)he xanové ———Smě,s ^z^ 3,6- g .-(-1-0- 4Timo ]-) - mejt-y-1-e-S-tje.rju—ky-Sje-l-i_n.y_2-,-3-^e-poxyr
3-f enyl-6-( 3,4-metoxyf enyl ) hexanové a 1,8 g (10 mmol) 2-(3,4dimetoxy)etano1u a 100 mg 1 hodinu míchány v 50 mi roztok byl dán na
Reakční sodného, byla horečnatého.
kyseliny p-toluensulfonové byly dichiormetanu za chiazení iedem. nasycený roztok hydrouhliči tanu oddělena organická fáze a sušena pomocí síranu Bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo a 4,7 g zbytku bylo čištěno pomocí MPLC (gradient: cyk1ohexan/octan etylu).
Bylo izolováno 750 mg diastereomerové směsi.
Příklad 7
Kysel i na 2-hydroxy-3-(2-(3,4-d i metoxyf eny1)etoxy)-3-fenyl-6(3,-í-dimetoxyfenyi ) hexanové « · • · • · · · ♦ · · · · · · · • · · · » * · * ,· > • 4 9 9 4 · · 4 4 4 · β « • * · · 4 4·44
4-444 99 -.49 9·44 49 I»
- 22 Κ 750 mg (1,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3(2-(3,4- dimetoxyfenyl)etoxy)-3- fenyl- 6-(3,4- dimetoxyfeny1)hexanové, rozpuštěného v 4,2 ml dioxanu, bylo dáno 2,1 ml IN hydroxidu sodného a bylo 16 hodin mícháno při pokojové teplotě.
Ke směsi bylo přidáno 100 ml vody a extrahováno eterem. Následně bylo neutralizováno kyselinou chlorovodíkovou, vodnatá fáze byla extrahována eterem, eterová fáze sušena síranem hořečnatým a oddestilováno rozpoTiš-t-ědU-©-. Izclova io se 6 20 mg oleje, který se ihned použil dále.
Příklade
Kyselina 2-(4,6-di metyl-pyri midi n-2-yloxy)-3-( 2-( 3,4-d imetoxyf eny 1)etoxy)-3-f enyl-6-(3,4-d i metoxyfenyl)hexanová
Dp 10 ml DMF bylo přidáno 164 mg (3,42. mmol) hydridu sodného, 600 mg (1,14 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(3,4d i met oxyf eny1 ) e t oxy) -3-f eny 1-6-( 3,4 -d i me t oxyf eny 1 )hexanové a 223 mg (+,2 mmol) 3,4-dimety1-2-mety1su1fonpyri midi nu a 6 hodin mícháno při pokojové teplotě.' Reakční směs byla dána na 100 ml ledové vody, J__O-kys-eJ-ema—^ k ys ed -i n o u—c i t r ono vo u--a-—ext r a h o vá n a----eterem. Organická fáze byl a sušena siraném hořečnatým a bylo oddesti 1 o váno rozpouštědlo. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie (gradient cykiohexan/octan etylu) a bylo krystalicky izolováno 115 mg diastereomerů.
Diastereomer I:
teplota tavení: 33-96 °C
ESI-MS: M+ = 630
Pří klad 9
Kysel ina 2-(4,6~dimetyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3-fenyl-6-(3,4~di met oxyf eny 1 ) he xano vá «·· · ·» ' ··
- 23 Diastereomer I:
teplota tavení: 130-133. °C
ESI-MS: M+·= 616
Příklad 10 . Kys®.L.i na----2-(4.. 6-di metyl -pyr Tmi di n-2-yl oxy-)—3-(-4-metoxyfenoxy) 3-f eny 1-6-( 3,4-d i me t oxyf eny 1 ) hexano vá
Diastereomer I:
teplota tavení: 118-122 °C
ESI-MS: M+ = 572 ‘ —
Př í k 1 ad 1 1 · '. - . .'· ' '[/*< ' '·
KyselTna 2-( 4,6-dímety1- p yr Tm i din-2-yloxy)-3-metoxy-3-feny 1-6(3,4-di metoxyfenyi)hexanová
Diastereomer I: · .' .· -..-... .
teplota tavení: 135-138.Q.C ..-z_—.· ' ----.----------— ----------ESI-MS: M+ = 480 ' ' '.<ϊ^.....-.-.3. .---.
D i a s t e r e.o me r 11 : · tep 1ota tavení : 128-1 34 °C
ESI-MS: M+ = 480
Příklad 12
Kyselina ' 2-(4,6-dimety f-pyri midin-2-y1 oxy)-3-metoxy-3,6difenylhexanová
1H-NMR ( 200 MHz, CDCls).: 5,8(1 H, s), 3,3 (3 H, 2,0-2,1 (Ί H, m), 1,6-1,8
7,1-7,5 ppm (10 H, m), 6,7 (1 H, s), s), 2,5-2,7 (3 H, s), 2,3 (6 H, s), (2 H, m) .
x >.a ’ z, '♦· ··' . ·· 00 . 00 «0 • * '· * <♦ ·'·'· . · , V· £· <« • · ' » ; · · '♦ ·· . Γ* (· V.
« «···>« « « «'«’·· « 0 · · '0 0 7<' 0 '· 0 • »· · · · 100 0 0 0 0 010 0 0
ESI-MS: Μ+ = 420
Příklad 13
Kyše 1 i na 2-(4,6-di mety 1-pyr i mi di n-2-yloxy)-3-hex-3E-enoxy-3,6difenylhexanová
- - D-i-a-s-t-e-r-e-o-me-p—I-: teplota tavení: 110-114 °C ESI-MS: M+ = 488
Diastereomer II: .
ESI-MS: M+ =488
Pří k l ad 14
Kysel i na 2-(4, 6-di metyl-pyr i mi di n-2-yloxy)-3-(2-(3,4-di metoxyfeny1)etoxy)-3,6-difeny1hexanová
Diastereomer I:
—-te-p-1 -oi-a-^á-v«-«‘í-:-^7·—8-8—o-G-“- ——----- —-—’------ -------ESI-MS: M+ = 570 : '
Diastereomer II: teplota tavení: 87-88 °C ESI-MS: M+ = 570
Příklad 15
Kyse l i na 2-(4-metoxy-6-mety1-pyrimi din-2-yloxy)-3-(2-(3,4-di metoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexanová
Diastereomer I:
teplota tavení: 141-142 °C
ESI-MS: M + = 586
Příklad 16
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3,6-difenylhexanová
Diastereomer I:
H-NMR. ( 200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 ppm (10 H, m), 6,9 (3 H, m) , θ,7.(1 H, s), 5,8 (1 H, s), 4,4 (1 H, d), 4,3 (1 H, ď)-, 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0-2,3 ( 1 H, m), 1,7-1,9 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 556
Příklad 17
Kyše lina 2-( 4-metoxy-6-mety1-pyr i ,mi d i n-2-y 1 oxy) -3-(3,4-dimetoxybenzyloxy)-3,6-dífenylhexanóvá
Diastereomer I:
1H-NMR | ( 200 | MHz, | CDCI3): | 7, | 1-7,5 ppm (10 H, m), 6,9 (3 H, | m) , |
6, 25 1 1 | -Jí, . | .s_X-ř_—5_, | .75 .( 1 H, | -S-)- | -4 .,.4.5-H^H-,--d-)-7—4-r3 5—(-1—H— d)-7' | 3,9 |
(3 H, | s) , | 3,85 | (6 H, s) | z | 2,4-2,7 (3 H, m), 2,3 (6 H, | s) , |
2,0-2,2 | .( í | H, m) , | 1,7-1-,9 | (2 | H, m) . | |
ESI-MS: | M+ | = 572 | ||||
Příklad | 18 |
Kyselina 2-( 4-metoxy-6-mety1-pyri midin-2-y1oxy)-3-(2-(2-tιοί eny i e t oxy) -3 , 6-d i f e ny 1 he xa nová
Diastomerová směs 3:1 teplota rozkladu: 85 °C
ESI-MS: M+ = 532
- 26 • · . ·'♦ Ί · · · 9 • «'·· ·.
• ‘· ► ·.*· ;· *' > · -.vy· * · ·. ' · · '·· Ί • · · ·' '· · ·'·
Přiklad 19 kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yIoxy)-3-(2-(3,4,5~trimetoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexanová
Diastereomer I:
l'H-NMR ( 200 MHz, CDC13): 7,0-7,3 ppm (10 H, m) , 6,65 (1 H, m) , . ...6.,.4- .(2 H, s),. 5,75 (1 H, s), 3 ,-9 ( 3 H; s ) , 3,8'5 ( 6 H, d) ,
3,5-3,7 (2 H, m), 2,8-2,9 (2 H, m), 2,3-2,5 (3 H, m), 2,3 (6 H, s), 2,0-2,3 (6 H, s), 2,0-2,3 (1 H, m) , 1,5-1,7 (2H, m)
ESI-MS: M+ = 600
Příklad 20
Kysel i na 2-(4-metoxy-6-mety1-pyr i mi di n-2-yloxy)-3-(2-(3,4,5trimetoxyfenyl)etoxy)-3,6-difenylhexanová
Diastereomer I:
teplota tavení:- 1 53-155 0 C -ESJ-=MS-:^M^-=—6-1-6—---------Příklad 21
Kyše lina 2-(4, 6 -d i methyl-pyr i mi d i n-2-yloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3metoxyf eny1)etoxy)-3,6-d i f eny1hexanová
Diastereomer I:
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,0-7,4 ppm (10 H, m), 6,9 (1 H, dm), 6,6-6,75 (3 H, m), 5,8 (1 H, s), 5,5 (OH), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,5-3,7 (2 H, m), 2,8-2,9 (2 H, tr), 2,3-2,5 (3 H, m) 2,3 (6 H, s) , 2,0-2,3 (1 H, m) , 1,5-1,7 (2H, m)
ESI-MS: M + = 556
7 ·· ♦· ·· ·* ·· ' ;·· • <» · \· ' <« · · · γ$. -« - * » · '· ι» ,· !'· ,. ’ί « · . .* 9 · ι·_ · '· .« « • ' · ' · · ♦ Úř ’· · ·'··· ι*· ί·.· .·.«,·· ·,· ·_*
D ί astereomer II:
ESI-MS: Μ+ = 556
Příklad 22
Kyselina 2-(4-metoxy-6-mety1-pyr i mi di n-2-yl oxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)etoxy)-3,6-di fenylhexanová
Diastereomer I;
teplota ta ve ní :1 54-157 °C
ESI-MS: M+ = 572 ‘ , Příklad 23
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-ylo.xy)-3:-(4-karboxybenzyloXy)-3,δ-difenylhexanová '..·>·'
Diastereomer I:
t ' .
1.H-NMR ( 200 MHz, CDCI3): 8,0 (2 H, d), 7,1-7,5 ppm (12 H, m) ,
6,8 (1 H, m), 6,8 (1 H, s) ,' 4,6 (1 H, d), 4,5 (1 H,d), 2,5-2,7 _______(J^:z^b^J^(J^,^)-^2,J^2.,-2.5„CLH:,í.m.)_,^L,.5^b,.7_-(-2^-H',—m-)—_-ESI-MS: M+ = 540 . .....
Diastereomer II:
teplota .tavení : 160-167 °C
ESI-MS: M+ = 540
P ř í k 1 a d 2 4
Kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-karboxybenzyloxy)-3,6-difeny1hexanová >
Diastereomer I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 8,0 (2 H, d), 7,1-7,5 ppm (12 H, m) , . -„.28‘ fc fc · ·' · fc · · ’· · 'fc1 · fc 'fc fc fc » fc fc fc fc ·· fc fc • · : · » · I· · [fc '· fc • » · · · '· · fc * fc fc fc' fc • ' · fc fc fc t· · fc ···· .· · -fc* ·«·· ·· ··
6,2 (1 H, m), 5,6 | ( 1 | H, s), 4,55 | ( 1 | H, d), 4,45(1 | H, | ď) , | 3,9 | |
(3 H, s), 2,5-2,7 | (3 | H, m), 2,3 | (3 | H, s), 2,1-2,25 | ( 1 | H, | m) , | |
1,6-1,8 (2 H, m) | ||||||||
ESI-MS: M+ = 556 | ||||||||
Diastereomer II: | ||||||||
ESI-MS: M+ = 556..... | ||||||||
Příklad 25 |
Kyselina 2-( 4,6-d i metyl -pyr i mi di n-2-yl oxy) -3-( 4-metoxy-.
fenoxy)-3,6-difeny1 hexanová
CDCls): 7/1-7,5 ppm (10 H, m) , 6,5-6,8 (5 H, , 3,75 (3 H, s), 2,2-2,7 (4 H, m) , 2,3 (6 H,
m)
Diastereomer I: 1H-NMR (200 MHz, m), 5,9 (1 H, s) s), 1,5-1,7 (2 H,
ESI-MS: M+ = 512
Di astereomer I.I:
ESI-MS: M+ = 512'
Příklad 26
Kyše 1 i na 2-(4-metoxy-6-metyl-pyrimidi n-2-yloxy)-3-( 4-metoxyfenoxy)-3,6-difenylhexanová
Diastereomer I:
1H-NMR. ( 200 MHz, CDC13 ) : 7, 1-7,5 ppm (10 H, m),-6,5-6,9 (4 H, m), 6,2 (1 H, s), 5,75 (1 H, s), 3,8 (3 H, m) , 3,75 (3 H, s), 2,2-2,7 (4 H, m), 2,3 (3 H, s), 1,5-1,7 (2 H, m)
ESI-MS: M+
528
- 29 9· · 9 · 9 · · ·' * * 9 • 9 9 ·· >9 .9 9 · 9 · 9 '<
• 9 · 9 9 '9 9 19 9 Ί ··· 9 9 '9 9 9 9 >9 9 9
9 9 9 9 · '9 9 ·
99 9 < 99 9 »99 99 9 9
Diastereomer II:
ESI-MS: M+ = 528
Příklad 27
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)prop-2E-enoxy)-3,6-difenylhexanová
Diastereomer I:
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,1-7,5 6,55 (2 H, s), 6,3 (1 H, s), 6,2 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,8 (3 H, ,m), 2,4-2,7 (3 H, m), 2,3 (6H, s), ppm (10 H, m), 6,6 (1 H, s), ( 1 H, dtr) , 5,9 (1 H, d) , 4,2 s), 3,75(3 H, s), 3,4 (1 H, 2,0-2,1 (1 H, m), 1,5-1,7 (2
H, m)
ESI-MS: M+ = 612
Analogicky, nebo jak je popsáno v obecné části, vyrobit sloučeniny uvedené v tabulce 1.
ze '3 eí -ft« < . · ft ft
- ft '· :·' · ft ft* · r'· ·· · ft ·· ·<
u_a
·· ft·' :« ft · 9 - · ' '9 \· 9 .9 • · ft · · « ·«· · · · ft • '· '9 ft · »·<· «·< ftft ft.ftftft
£> :Φ 35 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i—t | 2)2* | xfa 1—! | 1 | 1 | > (N |
5* | p, | Z | fZ | z | z | 1 | 1 | 1 | L | ||
x; | Z | F | ž | z | z . | | | ( | z | z | 1 | |
z | 3! U | a o | a u | CN a u — CNU a cn u a — u | CN a o CN a u o — — u | 1 | 1 | 1 | a υ | a u | 1 |
CO Pí | φ g | ω g | φ g | 1 | 1 | 1 | φ g | φ g | 1 | ||
cn Pí | φ | φ g n | ro fa r t | φ g n_. .. | Φ 2 | 1 | 1 | f | φ g | -Φ- g o | 1 |
ta | CN a u CN a u CN a- r i | CN a u CN a u CN a Γ) | CN a u CN a v CN a f i | CN a u CN a u CN a r) | CN a u CN a o CN a r i | Cs K u r· K U o- t-r* Γ 1 | i _r 'á u 1 c a u 1 c a r i | J c a u 1 f a u 1 c a Γ) | I c\ a u J c\ a u 4 CN a U | CN a u CN a u CN a r i | c a o c a u 0 a -u. |
ESO | o | o | ω | O | O | 9 | o | o | Q | Q | Δ |
φ g | Γ—·I >) 3 Φ 1 Φ g O 1 | F“í ’ >1 3 Φ 1 Φ g O 1 | fa Xi 3 Φ Jfa, 1 Φ g O 1 «5ť | rH 3 Φ -fa- 1 Φ g O 1 «φ | |||||||
to 3 | 0) g | φ g | Φ g | Φ g | -Φ g | Φ g | |||||
tn 3 | i—1 c 0) fa | f—i >1 3 Φ fa | fa íň 3 Φ fa | rH >1 3 Φ fa | r-1 >1 3 Φ fa | fa > 3 Φ fa | r-J 3 Φ fa | i—1 3 Φ fa | fa >1 3 Φ fa | fa 3 Φ fa | >1 3 Φ fa |
'a* 3 | fa >t 3 Φ M-l | rH. >1 C Φ fa | fa >Ί 3 Φ fa | <—1 >1 3 Φ fa | r—1 3 Φ fa | rM > 3 Φ fa | i—1 ►>· .3 Φ . fa | rH >< 3 Φ fa | rH >1 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa | f—J >c 3 Φ fa |
35 | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o o | a o o u | a o o o |
>C. >S- C s3 | fa 1 ι—1 | CN 1 r—í | m 1 ř~í | -?ř i fa | tn 1 fa | to 1 i—1 | n- 1 fa | 00 1 1—1 | σι 1 r~4 | o rH 1 Γ—1 | r-H «“} 1 r—i |
00 0« 00 ·· • · · ·ι« ϊ· <· · '· '9 >'< « ··' • 9 -9 :· 0 ' · > '» '· '· » »»· 0 · Φ 000000 ' » 0 0 0 0 0 0 ·
000 0 -·« 10« 0.00 0 ·« ·«'
4- 0, Ε | ι | 1 | I | I | ?- | ‘ 1 | I | r- | O | 1 | 1 | Γ“ | 1 1 | 1 | ρ> | |||
2 | 2 | 2 | £ | 1 | 2 ... | 2 | 1 | 1 | 2 | g | ► | yz | 2 | ι | ||||
1 | 2 | 2 | 2 | i i | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | I | |||||||
cn | CN | |||||||||||||||||
aU | afj | Ε | Μ | Γ | sff4 | Ε | a | ! | ! | s | a | a | > | E | CN | 1 | ||
3 | υ | Ο | Γ· | C | c | > | υ, | C | ς | ι | U | Ε | ||||||
υ — | U -- | CN | CN | Ο — | ||||||||||||||
af1 , υ | CH | E U | CNU Ε c | |||||||||||||||
υ ί£ | ! ο- | Φ | QJ | 1 | υ aí | ' α | α | 1 | 1 | O - | a | < | 1 1 | o - | U Ε | 1 | ||
~ ο | — ο | 2 | 2 | — υ | 2 | 2 | — c | 2 | S | — u | υ | |||||||
Φ | φ | Φ | Φ | <3 | ι | Φ | φ | |||||||||||
- | -φ- - | - -φ | Φ | ~S | ,_____) | ~2' | 2 | ί | 1 | 1 | 2 | a | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | |
2 | 2 | 2 | Ο | ο | Ο | 2 | O | 2 | C | O | Ο | |||||||
η | ||||||||||||||||||
< | M | f | s! CN | O | ! | Ν .C | 4 CN | CN | C | |||||||||
3$Μ | aíN | ď | 1 afi | lj jf | <af | Ε | J Ε | a u N | N® | E | E | a | a | E | Ε | S | ||
υ | υ | U | υ | c | υ | V | J s | U j CN | ι L | nS | u M CN | υ CN | C | *3 | ||||
ď4. | af | tčl | 1 ί | H t£ | qaT | aa | Ε | , a | ň a; | E | E | a | tr | E | Ε | Ε | ||
υ | υ | ο | υ | c | υ | 9 | P | c in η | N ť | O j CN | L o | c I | ρ | U 4 CN | Ο CN | υ C | ||
Ε | af1 | ο? | 1 tfi | J E | Laf | aa | ffi | a | E | ap | a | Ε | E | Ε | Ε | |||
C | Γ | Γ 1 | Γ } | f | r Ί | ( | r | r | ri | Γ.1-- - | -X | r | fc, | -4Λ-— | -XI— | r | ||
S | ο | ο | ο | ο | ς | ο | ο | c | Q | o | O | Í£ | c | £ | ,Ω,, . | Q | -S | |
Η | ιΗ | r— | rd | |||||||||||||||
>1 | > | ( >Ί | ||||||||||||||||
β | β | β | β | |||||||||||||||
φ | φ | a | φ | |||||||||||||||
44 | 44 | 44 | 44 | |||||||||||||||
φ | Φ | Φ | φ | rd | P“ | rd | rd | rd | rd | r- | r4 | rd | rd | rd | ||||
β | β | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 >] | > | .> | > | 1 > | ι Σ>ι | > | ||||||
0) | φ | Ο | Ο | O | Ο | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | |||
-44-- 1 | -Φ | —<L | -Φ | —Φ | —φ—-* | -Φ | —a | —a | -φ- | -φ— | -φ | |||||||
1 | •Η | •Η | Ή | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | |||||
φ | Φ | Ό | Ό 1 | Ό 1 | Ό 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ι φ | 1 Φ | ||
2 | 2 | 1 | rd | rd | r4 | rd | rd | Φ | a. | a | Φ | |||||||
Ο | Ο | «Φ | υ | u | Ό | u | u | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||||
to | I | 1 | ··· * | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ι | I | I | I | ||||
& | η | co | co | co | Ν’ | St* | Ν’ | Ν’ | 5P | 'ť | 4T | Sř | ||||||
r-1 | γΗ | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | |||||||
>1 | £*ι - | > | >1 | >1 | > | > | >4 | >1 | £>· | >1 | >1 | > | ||||||
ΙΓ) | α | β | β | β | β | β | β | β | β | β1 | β | β | β | β | β | β | β | |
φ | φ | φ | Φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | φ | φ | φ | ||
« | 44 | Ή | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | |
Γ-ί | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | ||||||
>1 | >1 | >1 | > | >1 | >4 | > | > | >4 | >1 | řh | r* | > | >1 | >· | ||||
β | β | β | β | C | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | |||
Φ | Φ | φ | φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | Φ | φ | φ | φ | ||
κ | 44 | 4-1 | 44 | 44, | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | Ud | 44 | |
Ε | Ε | Ε | Ε | Ε | Ε | Ε | E | E | E | E | Ε | Ε | E | Ε | Ε | Ε | ||
Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | O | O | O | O | Ο | Ο | O | Ο | Ο | Ο | ||
« | Ο | ο | ο | Ο | Ο | ο | Ο | O | O | O | O | Ο | Ο | O | Ο | Ο | Ο | |
U | υ | υ | υ | ο | υ | ο | u | u | U | u | υ | υ | u | U | υ | Ο | ||
>ϋ | 00 | |||||||||||||||||
• | CN | η | ιη | to | 00 | <n | o | rd | CN | η | Ν’ | to | to | Γ- | ||||
rd | Γ—| | rd | «Η | Γ—ί | Γ—{ | rd | rd | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | ||
0 | 1 Γ-~ί | 1 rd | 1 ~=L | I | 1 -η | 1 | I rd | 1 =L | 1 | i rd | 1 rd | 1 | ί | i —<=t | 1 | J | 1 |
AA 99 '··’ ''♦· , '·* ·« • A A ,Ά '· A A Ά A '* 9 · • A A '9 Τ· A |A -A -¼ • «·« Ά Ά · Α· ι·· Α ’· 9 9
9 9 .. 9 Α Α '· · '·
ΑΑΑΑ ιΑ A ΑΑ ···♦ ·♦ .Α«
d? a | 1 | 1 | 1 | 1 | Γ— | r | 1 | 1 | 1 | 1 | r—\ r—i | CN | 1 | 1 | O | 1 | 1 | |
řH | 2 | p= | 2 | a | 1 | 1 | 2 | £ | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 2 | 2 |
X | 2 | 2 | a | 1 | 1 | 2 | s | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | i | S | |
s | a u | a t | CN a u- CNC_ a c ua | CN a u CN a MU o - c | 1 | 1 | X U | a u | CN a u—CNU a o u a — u | CN a u CN a u o — — u | 1 | 1 | a u | a u | 1 | 3 C. | i a i u | CN a u~ o<J a o ua —u |
m Pí | α 2 | α 2 | 1 | 1 | α 2 | φ 2 | 1 | 1 | φ 2 | Φ 2 | 1 | (1 2 | l 4 ; 2 | |||||
Dii | ~4 2 | - α 2 | φ O | Φ -S-- o | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | φ 2 o | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | Φ -2 O | 1 | -í 5 | 4 1—2 ! C | φ -2- O | |
W | r a u r M U c a | 4 c a c 4 f a u 4 f a | 4 CN a u 4 CN a c 4 CN a | CN a u CN a u CN a | ť a u c a u c a r > | 4 C a L 4 C a c_ 4 C a r | 4 C a u 4 C 33 U 4 C a r i | 1 1 a u ! ( a o i c a r i | sl CN a u 4 CN a u 4 CN a | CN a u CN a u CN a r i | CN a u CN a u CN a u | ” T\ a u c\ a u c\ a u | c a u c a u a u | TT a u Μ Γ a u 4 Γ a u | 1 c ff u 4 0 a u 1 o a L | 1 t 3 t 1 3 C 1 3 L | 4 e1 i a 1 u M C a u M C a | M CN a u >4 CN a u 4 CN a n |
ÍSJ | o | r | o | O | Q | <r | Q | Q | o | O | Q | o | o | o | C | C | O | o. |
r-| > N a Φ Ά 1 Φ S O 1 n* | P PC - a CL —43 1 α 2 q 1 n | i—1 ι Ρί N β Φ -43- 1 Φ S O 1 n< | r—1 Ρί N β Φ -43 — 1 Φ S O 1 Ν’ | i—i > P4 a φ -43 1 Φ 23 O 1 Ν' | P P c α -4 1 α 2 C 1 N | i-H p N a φ 43 Μ 1 Φ 2 O —i- •H TJ 1 ·. CQ | 3,4-dirOMe-benzyl | . rM pM N a φ 43 1 Φ 2 O 1-- r| Ό , 1 Ν’ cn | r-i >1 N a φ 43 1 Φ 2 O -1 — •H TJ i • K CQ | r~i >1 N a φ 43 1 Φ 2 O — i— •H Ό 1 Ν’ K CQ | 3,4-dir-OMe-benzyl | r-l > N a φ -43 1 Φ 2 1 Ν’ | i—1 >· N a ..Φ 42 1 Φ 2 1 N· | > C _<L 43 1 Φ 2 1 N | r- ». P i C 4 43 __1 a α o t. 1 N | r- 1 > PC c 4 43 _1. A O O u 1 N | r-i 1 >1 N a φ 43 __I--- a o o u 1 N* | |
j | r-i > a 0) M-l | r-4 > a Φ M-l | 1—1 >1 a φ MM | r-ί Ρί a φ M-l | r-j > a φ M-l | P a α M- | rM 1 > a φ M-l | ι—I Ρί a φ M-i | i—1 Ρί a φ Mm | r-i >1 a φ mm | r-i Pm a φ MM | r—1 >1 a φ M-l | r—i > a φ M-l | r-l a Φ MM | r- > c α M- | r- ř c α M- | ι—1 1 > a φ mm | r-i >. a φ mm |
Pí | rM > a Φ M-l | rM > C Q) M-l | r-4 >1 C Φ M-l | r—i >1 a φ M-l | i—1 > a φ M-l | > C α M- | r—i >J a φ M-l | ι—1 Pm a φ M-l | r-i Pm a φ M-l | rM pM a φ Mm | r-i >1 a φ MM | Γ—í a φ MM | r-l > a φ M-l | r-| > a φ M-l | r- > E α M- | I S C 4 M- | r—f > a φ Mm | rM >Ί a Φ Mm |
Pí | a o o c | a o o c | a o o u | a o o u | M-> w o o u | a Oi o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a c c c | a o o u | a o o u |
>υ • >ÍM 0 a | σι CN l r-l | σ m l rM | (—í CQ 1 r-í | CN n 1 r—1 | CQ CQ 1 rd | CQ 1 r-i | LD n l r-l | Ό CQ 1 <—i | Γ· CQ I r—i | 00 σ 1 «Η | σ n 1 i—1 | o Ν’ 1 r-l | r-i 1 r-j | CN I r—i | CQ 1 | i | UQ i i—i | i r-i |
ti 99 • · 9 9 ,> 9 :· • · 9· '·
99 9 9 9 '9 9 ’· 9 · '9
9 '9 • · 9 · 9 9 ‘9 0 .9 09 0
9 ‘00
-99 .0 • '· '· *9 • 9 9 9 • “· '· '9
9 9 9
t rr | ' i | rd | CN | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | <N | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | Cd | 1 | 1 | rd | 1 | 1 |
5H | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 |
X | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 |
3 | CN 2 G CN 2 G O — --- g | 1 . | 1 | 2 O | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G |
1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 4 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | ||
S | Φ 2 | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | rd •P Φ | σ fe G | 1 1 | Φ 2 | Φ .2 |
ff | CM 2 o CN 2 G CN 2 G | “PC 2 g C' 2 g CN 2 G | “Γ 2 g c 2 G c 2 G | Γ=η 2 G 4 2 G 4 2 G | T=T 2 G N C 2 G N C 2 G | J=P 2 G 4 C 2 G 4 C 2 G | r=p 2 G 1 c 2 G i Γ 2 G | J 15 2 G i 6 2 G 1 P 2 G | |- t 2 G 1 c 2 G l c 2 v | J— l 2 G 4 C 2 O 4 C 2 G | 4 t 2 G 4 C 2 G 4 < 2 p | sl—( 2 G 4 C 2 G 4 C 2 V | 4 < 2 G 4 < 2 G 4 < 2 V | CTT 2 G 4 0 2 G sl c 2 u | ΓΎ 2 G 4 o 2 G 4 c 2 G | 4 64 2 G 4 CN 2 G 4 CN 2 | Γ> 2 G CN 2 G c 2 -LL | 1 ό 2 G 1 η 2 G 1 c 2 G | 1 1 2 G 1 P 2 . G 1 P 2 U | 1 c 2 G 1 Cl 2 G 1 PÍ 2 u |
O | O | O | O | O | O | O | O | o | O | O | O | o | O | O | O | O | O | O | O | |
to P | 4-CÓOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | 4-COOH-benzyl | r— Sj c X8 1 G 1 5ř | r-4 Xi N β Φ X3 Ί —r4G 1 NT | i—1 X N β Φ X3 1 r-4 G 1 NT | 4-SMe-benzvl | r-4 X N β Φ 22 1 Φ -2 U3 1 Ν' | : i 4-SMe-benzvl | 3-COOH-benzyl | 3-C00H-benzvl | r— .> N C Φ XI 1 2 Q -€ G 1 r | rd X N β Φ XI 1 Φ 2 O 1 co 1 2 O —© G 1 Ν' | rd ' X N : β . Φ X! Φ 2 O 1 cn 1 2 O —O G 1 | r4 X N β Φ X3 Φ 2 O 1 cn 1 2 O © G 1 | rd >1 N β Φ Λ Φ 2 O 1 cn 1 2 O -O- G 1 | rd >1 N β Φ XI Φ 2 O 1 cn 1 2 O -G G 1 | 1 4-COOH-3-OMebenzyl | 4-CQOH-3-Mebenzyl | 1-4 Xl N β Φ X3 Φ 2 1 cn 1 2 O G 1 «4* |
in £ | rd Xl β Φ 44 | rd >1 β Φ m | í—i Χί β φ m | r- X c Φ 4- | rd 1 > β Φ 44 | r-4 X β Φ 44 | r4 X β Φ 44 | rd > β Φ 44 | rd X β Φ 44 | rd >* β Φ 44 | rd > β Φ 44 | t— X C a 4- | r4 1 X β Φ 44 | rd > β Φ 441 | 1-4 β Φ 44 | rd >Ί β φ 44 | r-4 Xl β Φ 44 | (-4 Xi β Φ 44 | rd Xi β Φ 44 | 1—i Xl β Φ 44 |
r-4 Xl β 0) 44 | i—1 Xl β Φ m | rH β Φ m | r— X c d 4- | r-4 Xl β Φ 44 | I—1 X β φ 44 | r4 X β Φ 44 | r4 X β Φ 44 | rd β Φ 44 | r-4 X β Φ 44 | i—! > β Φ 44 | r— 5 c a 4- | Η ' >1 β φ 44 | rd X q 44! | r-4 X β φ 44 | rd >1 β φ 44 | i—1 Χί β Φ 44 | rd Xl β Φ £L | r-4 > β Φ 44 | rH C 0 li-4 | |
K | 2 O O g | 2 o o o | 2 O O g | 2 c .c c | 2 O O G | 2 o o G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 q c c | 2 O O G | 2 O O G | 2 Ο Ο G | 2 Ο Ο G | 2 Ο Ο G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G |
>u >4 c | l rd | 00 1 rd | σι 1 rd | c LT 1 | rd tn 1 rd | Cd tn I rd | m tn 1 rd | tn 1 rd | tn m 1 rd | to tn 1 rd | Ρ» CD 1 H | OC LP 1 | σι m 1 H | 0 to 1 rd | rd to 1 rd | Cd to 1 rd | co to 1 rd | to 1 rd | tn to 1 rd | to to 1 rd |
♦ · ** »·, ií. »·''»·' '9 · 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 · 9 9 · · • 999 · · · · 99 99 9 ·9 9 9 9 9 9 9/9
999·9 99 99 9.999 ·· 99
fe φ 3 | i—4 | (N | 1 | 1 | 1 | 1 | I | r—í | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | r-l | CN | 1 | 1 | CN |
X | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 1 | t | 3 | 3 | 3 | 3 | 1 | i | 3 | 3 | 1 |
X | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | 3 | 1 |
& | 1 | 1 | 33 CJ | 33 U | 33 CJ | - (SJ 3 U CN 3 CJ CN 3 CJ^ — O | CN 3 CJ CN 3 CJ O ~ •feU | 1 | 1 | 3 CJ | 3 CJ | CN 3 CJ - CNCJ 3 <N CJ 3 — CJ | 3 CJ 3 CJ O | 1 | 1 | 3 CJ | 3 CJ | 1 |
n K | 1 | 1 | Φ S | Φ g | Φ g | 1 | 1 | Φ g | Φ g | 1 | 1 | Φ g | Φ g | 1 | ||||
CN « 3 | 1 | 1 | r 3 -CJ- | Φ --g- | Φ g | Φ g -o | Φ g o | 1 | 1 | Φ g | Φ g O | Φ g o. | Φ g | 1 | 1 | Φ S- | Φ ,g. | L |
. T 33 CJ 33 CJ 33 CJ | TT 33 CJ SI c\ 33 CJ N O 3 CJ | —c 3! U ί r 33 CJ t o 33 CJ | —rc 35 CJ c\ 33 O rs 33 CJ | —r 35 CJ c 35 U c 3 CJ | Γ'ΤΤ 3 cj 1 CN 3 CJ 1 CN 3 O | 1 (N 3 CJ CN 3 U CN 3 CJ | —n 3 CJ CN 3 CJ CN 3 CJ | CN 3 CJ CN 3 CJ CN 3 CJ | “Τ' 3 CJ fs 3 CJ O 3 CJ | 1 c\ 3 CJ c\ 3 CJ (N 3 CJ | N 3 CJ CN 3 CJ CN 3 CJ | CN 3 CJ CN 3 CJ CN 3—. V v | c\ 3 CJ c\ 3 CJ CN 3 V | C 3 CJ r 3 CJ r 3 r-ki | 1' 3 CJ r 3 CJ c 3 | CN 3 CJ c\ 3 CJ CN 3 nS | t NI 3 CJ CN 3 CJ CN 3 -U. | |
N | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | o | O | O | O | O | O |
Ό « | r4 >1 fe Φ 1 fe c 0) fe 1 Φ g O 1 1 CN | r-4 fe Φ t Z—X fe >1 β Φ fe 1 Φ S O l Ν' 1 CN | r-4 >1 fe Φ 1 I—1 >1 β Φ 4-1 1 Φ g O Ν’ 1 CN | r—í >1 fe Φ 1 fe S β Φ fe 1 φ g O •H 1 .¼. CQ 1 CN | 1’ 2 — ( 314-diOMe-f enyl) -etyl | 2- ( 31, 4-diOMe-f eny 1) -etyl | r-4 fe Φ 1 fe 3i β Φ fe 1 Φ g O fe Ό 1 Ν' ___K—-- m i CN | r—í >1 fe Φ 1 r4 >1 β Φ fe 1 Φ g O fe t 1 N* fe 1 CN | 2- (3)4-diOMe-fenyl)-etyl | r-4 >1 fe Φ 1 r4 >1 β Φ fe 1 3 O O CJ -1- N< 1 CN | fe fe Φ 1 fe řŇ c Φ fe 1 3 O o CJ fe- Ν' 1 CN | ř—i >1 fe Φ 1 fe Ρ'Ι β φ fe 1 3 O o CJ -i Ν’ 1 CN | r-4 >1 fe Φ 1 fe β Φ fe 1 t-fe ►M O o CJ fe— Ν’ 1 CN | r-4 >t fe Φ 1 fe řŠ β Φ fe 1 3 O O CJ |- Ν' 1 CN | r4 > fe Φ 1 r-4 > β Φ fe 1 3 O O CJ “Γ N· 1 CN | Γ-1 >1 fe Φ 1 fe β Φ fe t Φ g W Ν' 1 CN | •—4 >1 fe Φ I r-4 >í β Φ fe 1 Φ g w “Γ N* 1 CN | fe >1 fe Φ 1 r—í >1 β Φ fe 1 Φ g ω 1 Ν' 1 CN |
m tó | r—í >1 C Φ m | r—í β Φ fe | rH β Φ fe | r—í > β Φ fe | i—j > β Φ fe | r—í >1 β Φ fe | fe β Φ fe | r—í >1 c Φ fe | i—í β Φ fe | r4 >1 β Φ fe | r-4 >1 C Φ fe | r-4 >1 β Φ fe | r-4 >1 β Φ fe | r-í β Φ fe | fe >, β Φ fe | r4 >1 β Φ fe | fe >1 β Φ fe | fe >1 β Φ fe |
Ν' 3 | r—í β Φ fe | r—í >1 β 0) fe | rH > β Φ fe | r-4 β Φ fe | fe > β Φ fe | r-4 >1 β Φ fe | r—1 >i β Φ fe | fe β Φ fe | (-4 β Φ fe | fe >1 β Φ fe | r—j >1 β Φ fe | fe >1 β Φ fe | 1—i /i β Φ fe | r—í >1 β Φ Ή | r-í >1 β Φ fe | r—í β Φ JH. | r4 β Φ fe | r-4 β Φ jy. |
3 | 33 O O cj | 33 O O CJ | 33 O O cj | 33 O O CJ | 35 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O O | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ | 3 O O CJ |
>CJ * >S-J 0 -Oj | m 00 1 | kO co 1 Γ-Η | γ- οο 1 r4 | 00 co 1 | CÁ 00 1 r-i | o σ> 1 r-f | r—í O 1 r—í | CN σ» i r-4 | co cn 1 r-i | σ> 1 r—4 | LH i r—í | kO σ> 1 r-í | Γ- <T> I r-í | 00 σ> 1 r—í | o> σι 1 r-1 | o o r4 1 r4 | r4 O r4 1 r—í | O i—4 1 r-4 |
-0 «0 0
0 0 0
0 « 0
0 0 · • 10 0 0 * *
00 • · 0 '0
0 0 0 000 • » •000 00
+J (V | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | 1 | ΓΝ | 1 | 1 | N | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | CN |
rr | ||||||||||||||||
>1 | z | z | 1 | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | Z | 1 | z | z | 1 |
X | z | z | 1 | z | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 |
CN | z | z | z | z | 1 | z | z | 1 | ||||||||
Z | 33 | 1 | as | z | 1 | u | u | 1 | u | u | u | u | ||||
o | υ | CJ | u | u | ||||||||||||
z | ||||||||||||||||
u | ||||||||||||||||
φ | o | 1 | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ | 1 | |||||
<D •s* | φ a | 1 | Φ a | a | — u | a | a | a | a | a | a | |||||
φ | Φ | φ | φ | φ | ||||||||||||
φ | Φ | 2 | a | φ | a | φ | a | φ | a | |||||||
N | Φ 2 | a -O | 1 | . s. | -O- | o | 1 | a | o - | 1 | a | o | 1 | a | o | 1 |
TT | r*n | —r | r—r | 1 IN ' | '“ΊΝ | ' IM | IN | IN | IV | 1' | CN | |||||
as | as | 33 | as | 33 | z | z | l-p | z | z | z | z | Z | z | z | z | |
υ | u | U | o | U | υ | υ | u | υ | υ | u | u | o | u | u | u | |
CN | c\ | CN | c | I o | 1 CN | CN | CN | CN | CN | o | r | c\ | CN | CN | CN | |
z | 33 | Z | 33 | 35 | Z | Z | Z' | Z | Z | z | Z | Z | Z | Z | z | |
υ | U | U | u | U | u | υ | u | u | u | o | u | u | U | U | u | |
CN | c\ | CN | c | 1 O | 1 CN | CN | CN | CN | CN | c\ | o | q | CN | CN | CN | |
z | as | 33 | 35 | z | Z | Z | Z | z | z | z | z | Z | Z | Z | Z | |
CQ | u | u | U | U | u | u | u | υ | U | U | u | u | u | u | u | ϋ |
ts) | o | o | O | O | o | o | o | o | O | O | o | o | o | o | o | o |
r—4 | i—1 | <—í | r—1 | 1 | I . | 1 | ||||||||||
> | >1 | >1 | >—*» | |||||||||||||
4-> | +J | +> | p | r—1 | «—1 | H | z—«. | r—| | ||||||||
Φ | Φ | Φ | Φ | >1 | i-H | r-4 | Σ>ί | |||||||||
Γ—) | Γ—1 | 1 | 1 | 1 | 1 | β | β | β | >1 | β | ||||||
>1 | >1 | >1 | »»—x | x— | Φ | Φ | Φ | β | β | φ | ||||||
+J | -P | +J | i—1 | i-4 | r—1 | r—1 | 4-i | Ψ4 | kw | φ | Φ | 44 | ||||
Φ | . Φ | Φ | >1 | > | >1 | 1 | 1 | 1 | 44 | 44 | 1 | |||||
1 | 1 | 1 | C | c | c | β | Φ | Φ ·' | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||
Φ | Φ | Φ | Φ | a | a | a | Γ—1 | i—l | i—1 | a | a | a | ||||
r4 | m | 4-1 | 4-1 | 4-1 | o | o | o | >. | > | ο | o | ο , | ||||
>1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | a | a | a | •Η r-4 | •r4 r-l | ·Η 'i | |||
β | c | β | r—í | i—l | r-4 | r—1 | CO | co | co | 0 | 0 | 0 | Ρ > | P >1 | η £ | |
Φ | Φ | Φ | o | u | u | u | 1 | 1 | 1 | P | P | ;p | •Ρ β | -Ρ β | ||
44 | 44 | y-r | •H | •H | •H | •cj | z | z | z | a | a | 1 Φ | 1 Φ | 1 Φ | ||
1 | 1 | I | Ό | Ό | Ό | Ό | o | o | o | 1 | 1 | 1 | ιη ι | tn i | ω | |
r-t. | «-4 | r-4 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | o | r—f | r-l | r-4 | κ pq | - W | W | |
O | u | O | <5* | <3* | JU~ | -U— | U-— | -> | -sr-fN | xtf-C\T | ^+ι CN | | |||||
—1— | ¢3 | β | β | 1 | κ | | |||||||||||
co | cn | CO | ró | r4 | 4* r-l | r—( | Φ | Φ | Φ | •cn ο | m Gj | η a | ||||
kO | N— | —, | — > | — >1 | >1 | 4-1 | 4-1 | 4-1 | — 0 | — 0 | ο | |||||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 -P | 1 +> | 1 +> | 1 | 1 | 1 | 1 Ρ | i P | 1 η | |
Pí | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN Φ | CN Φ | CN φ | co | co | ro | cn G | <n a | CO |
r-4 | rH | r~. | H | r-4 | rH | r4 | r—1 | (“4 | t-4 | r—1 | t—1 | r—1 | r—1 | γ-1 | ||
>1 | >1 | > | J > | I r*l | >1 | >i | >1 | >1 | >1 | >4 | ||||||
LD | c | β | c | c | c | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | [β |
Φ | Φ | Φ | a | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | |
Cm | 44 | Ψ4 | 44 | 4- | 4-i | 4-i | 4-1 | 4-1 | 4-1 | 4-1 | 4-1 | 4-1 | 4-i | 44 | 44 | 44 |
r-4 | r—1 | Γ- | H | r-l | t—1 | i—i | r-J | r—1 | r-l | r—t | r-l | Γ-1 | r—1 | »—4 | ||
>1 | >1 | > | > | 1 >1 | >1 | >1 | >1 | >1 | > | > | >1 | |||||
c | c | C | c | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | |
φ | Φ | Φ | a | a | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | |
Ctí | Ψ4 | 44 | 44 | 4- | 4- | 4-1 | cw | 4-1 | 44 | 4-1 | Ή | U-l | ϋ | ítí | 0-4 | U-1 |
33 | z | 33 | z | s | Z | z | Z | Z | Z | Z | z | z | Z | z | ζ | |
o | o | O | c | c | O | o | o | o | O | O | o | o | O | o | ο | |
o | o | O | c | c | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | ο | |
β | u | u | u | L | c | u | u | υ | tj | u | u | u | u | u | u | υ |
co | -ry | in | tc | Γ* | co | σ> | o | i—4 | CN | fO | in | KO | r- | 00 | ||
>ϋ | o | O | o | c | c | o | o | r—1 | r-l | ·—1 | i—f | r-4 | r-l | 1—1 | i—4 | rH |
>ρ | r—t | r-4 1 | r-i | r- | t—i | r-l | r-i | H | <“4 | H | r-l | r-4 | H | r—1 | r-4 | | |
0 | 1 r—t | 1—4 | 1 r-i | 1 | 1 r— | 1 H | r—1 | r-4 | i—i | r-4 | H | i—4 | r-4 | i-4 | r-1 | r—4 |
00 • ·· » •0 · · • ··· • » 0**0 0 0 »
• 0 0 ·
0 0 • · » • · 0 ···· «· #e .;· 0 0 ·· 0
0 0 0 0
0 0 0
00
+- | ||||||||||||||
a | 1 | 1 | CN | 1 | I | CN | 1 | 1 | I | 1 | <-* | 1 | ||
s | (N | |||||||||||||
> | Z | z | 1 | z | z | 1 | z | z | 1 | z | Z | 1 | z | z |
x | z | z | 1 | z | 1 | z | v, | I | Z ' | z | J | g-ή | z | |
Z | z | Z | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 1 | z | CH | ||||
3 | u | cj | 1 | CJ | CJ | 1 | U | CJ | 1 | CJ | CJ | CJ | ||
cn | <D | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | <D g | ||||
a | S | g | 1 | g | g | 1 | g | g | 1 | g | g | 1 | g | |
CN | <D | Me ',_______ | CD- _ | CD ,,g | CD | CD g | <D | g | CD | (D g | ||||
(Z | _g' , | o | 1 | g | O | 1 | g | O | 1 | g | O | 1 | g | |
ČT' | —H“ | CN | CN | CN | CN | O | i r | 3 Ο | ! CN | CN | GN | CN | Z U CN Z . CJ CN ' Z CJ | |
z | z. | 33 | Z | « . | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | Z | Z | z | ||
cj CN | u CN | CJ CN | CJ CN | CJ CN | CJ CN | CJ C· | CJ r | υ 1 ο | CJ CN | CJ CN | CJ | CJ CN | ||
z | 33 | Z | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 ·. | Z | z | Z | ||
u | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | ϋ | CJ | • CJ | CJ | O | CJ | CJ | ||
CN | CN | CN | CN | CN | CN | Γ | I c | 1 Γ | CN | CN | GN | CN | ||
ff | z | 33 | 33 ' | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | z | Z | Z | |
u | CJ | CJ | C) | r) | CJ | n | f) | Γ) | Γ) j | .jj - | o | - CJ- | ||
o | O | O | O | O | O | o | O | Ο | O | o | O | o | o | |
rH | i~4 | . r-l | 1 | |||||||||||
1 | 1 | 1 | > | > | > | r-l | 1 | -f e | ||||||
CD | CD | o | 1 | 1 | 1 | A | 44 | -Ρ | 1 | 1 CD | >1 | CD | ||
44 | 44 | 44 | CD | CD | CD | <D | CD | (D | CD | β | 44 | |||
1 | 1 | 1 | 44 | 44- | 44 | 1 | 1 | 1 | 44 | 44 | CD | 1 | fel X | |
>1 | >4 | >1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 44 | fe4 | ||||
X | X | X | 0 | 0 | 0 ' | r-H | r-4 | γ-1 | CD | CD | 1 CD | X | ||
0 | 0 | 0 | c | c | β | >1 | >· | > | g | 2 | 0 | u | ||
•H | •H | •H | •H | •p4 | β | β | β | O | O | g | 4J | •P 0) | ||
Ό | Ό | Ό | ε | ε | ε | CD | CD | (D | 1 | 1 m | O | CD | ||
β | C | β | (0 | «5 1 | 0 | 44 | 44 | 44 | m | 1 | ε | CJ | ||
CD | CD | CD | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | m | 1 | 1 m | ||
r-J | r—1 | rH | r-4 | r-l | r4 | s | S | >4 | >4 | 1 | m | |||
>t | >1 ' | >4 | S | >4 | X | X | X | X | X | >( | 1 | 1 -eítoxy- -eítyl | ||
+J | 4-> | +4 | A | A | A | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | X | č”-< | ||
0 r-4 | a> a | CD r-4 | CD r-4 | CD A | CD A | P | Ρ | Ρ | P r~ | pr-4 | 0 | X >1 | ||
ε >i | ε > | ε >4 | ε > | ε >i | ε > | Ό | Ό | Ό | , Ό >1 | P | O+J | |||
1 4-1 | 1 A | 1 A | A A | •r4 A | •H -p | > | ->i 4- | „festi 33 CD | -JO__ | —P-0 | ||||
— | Ό 0 | Ό CD | Ό CD | A | 33 | 33 | 33 Q | >Ί | Φ | | |||||
- i | > 1 | - 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 1 | t 1 | Λ | . 1 | ||
cn—· | m x | m x-x | Tjc | Ν’ | Τφ -η | 1 r-| | -«r4 | |||||||
ΛΟ | ·*—'r—| | r-l | r-{ | s—1' r—| | j—| | ' *««✓ | z p- | —r-4 | >1 | 1 >1 CN β | ||||
« | 1 >1 | 1 > | 1 >4 | 1 fe | 1 >1 | 1 > | 1 | 1 | 1 | 1 > | ^4-1 | 1 β | ||
CN C | (N‘ β | CN β | CN β | CN β | CN β | CN | CN | CN | cn q | CN β | CN 0 | CN | ||
Γ—f | rH | Γ—1 | rH | rH | rH | r-l | r-l | ρΗ | 1-4 | r-H | r-l | pH | r-l | |
>1 | >1 | >1 | >1 | >4 | >1 | >4 | >1 | >1 | >4 | >1 | fe4 | >1 | ||
c | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | f er | ||
m | CD | <D | CD | CD | CD | CD | CD | (D | <D | CD | CD · | CD | CD | |
K | 44 | 4-) | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | '44 | 44 | 44 | |
Γ—ϊ | Γ—( | rH | «-Η | r~ί | r-4 | —4 | «Η | r-| | r-4 | r-| | r-| | «Η | ||
>1 | >4 | >4 | >4 | >1 | >4 | >1 | >4 | >1 | >1 | Sl | >4 | r>Í | ||
β | c | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | f er | |
« | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | (ϋ | (D | CD | CD | CD | CD | |
4-! | UJ | tu | U i | U) | ..U«L | ΙΜ | 3U | »| f | _ | u-i | —iu | |||
z | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | Z | 33 | 33 | 33 | Z | z | Z | z | |
o | O | O | O | O | O | o | Ο | Ο | O | O | o | O | kJ | |
o | O | O | O | O | O | o | Ο | Ο | O | o | o | O | CJ | |
« | cj | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | ϋ | υ | CJ | CJ | CJ | CJ | |
>o | σι | O | rH | CN | m | LH | <£> | (4- | 00 | σ» | o | r-| | CN m | |
• | 1—f | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | m | cn | |
>p | r-l | r-H | r-j | rH | r—1 | rH | r-| | γΗ | r-l | <—1 | r-l | rH | r-| | i |
0 A | 1 r-l | 1 Γ—| | 1 r-4 | 1 rH | 1 | 1 -ž | 1 | 1 i gL | 1 | 1 Led- | 1 | 1 H | 1 | r-| |
·« • ' · • · ·«· ·· ·· • · ·« • · C · • · · • · · • · · ·· ·«»* ee ee • · · · a · · · • · · · · • · · · *· ··
w f | t a | r—1 | 1 | O | 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | r-l | * CN >·“»« C\) | 1)1* | 1 | 1 | 2)2* | 1 | 1 | 1 | |
> | 1 | Z | 2 | 1 | 2 | ; 2 | 2 | z | z | 1 | 1 | 1 | z | z | 1 | Z | z | z | |
X | 1 | z | 2 | 1 | 2 | ; 2 | 2 | z | z | 1 | 1 | 1 | z | z | 1 | Z | z | z | |
s | 1 | a u | a | 1 | S c. | a c | a u | CN £C υιΟ a c ua —c | CM a u CM a 4 U o— —u | 1 | 1 | 1 | a u | a u | 1 | CN ffl UrOU a cm ua Ό | CM a u — CMU a cm u a o u * | a u φ g | |
co Pd | φ g | a 2 | 1 | Q 2 | Q 2 | φ g | 1 | 1 | 1 | φ g | φ g | 1 | |||||||
CN K | Φ g | a 2 C | 1 | d 2 | a g c | c X u | ) φ g o | Φ g o | 1 | 1 | 1 | φ g | φ g o | 1 | Φ g O | Φ g o | φ g - | ||
ff | —ra— a u CM K U CM s | f a u c a u c a t 1 | J c a u J c .a u 1 c a r | 4 C a u 4 C a u 4 C a f | 4 r a c. 4 r a c 4 r a í | 4 C a u 1 0 a u 4 O sd r | 1 0 a u 1 0 a u o a r i | 1 CM a u 1 CM a u 1 CM a rj | CM a u CM a u CM a | o a u c\ a u o a | CM a u CM a u CM a | CM a u CM a u CM a n, | CM a u CM a u CM a r i | CM a u CM a u CM a jU | CM a u CM a u CM a | CM a u CM a . u CM a -W- | CM a u CM a u CM a — | CM a u CM a u CM a | |
IN | o | O | r | - c | c | o | O | o. | o | n | n | Q | Q | Q | Ώ- | Q„- | Q- | ||
VO . « | 1 Φ M-l 1 >i ·. X 0 p Φ ε 1 o 1 5>Ί X H O > -P -P Φ Φ 1 1 r r-l 1 5CM β | Γ—í 5-1 P Φ 1 r-4 >1 c Φ M-l 1 Φ g O •H Ό 1 Lf) * | r— »> X a 1 <- c C Μ- Ι a 2 C r τ 1 tf | r- 1 > 4- α 1 i 1 > ' A Φ i M-l 1 Φ g q Ή as 1 in * | 1 ί a 2 | 4-0Mě-fenyl 1 | 4-0Mé-fenyl | r-l 5-i β Φ M-l 1 CU g o 1 M· | i—1 5-i β Φ M-l 1 -φ-- g O 1 Mř | 3,4-di-OMe-fenyl | |||||||||
Φ g | φ g | φ 2;- | •'φ g | Φ g | |||||||||||||||
Φ g | Φ g | φ g | |||||||||||||||||
CO 7 CM | Ω- 1 f\ | cn 1 CM | |||||||||||||||||
* * Λ 'v·' ' > r3 iwT-'' | |||||||||||||||||||
i—1 >1 β Φ M-4 | rd >1 β Φ M-l | r- > c Φ M- | H 1 5c Φ M-l | 1 Φ g; o •H Ό1 > •STÉ -a COMr | 1 Φ g o •H Ό-Ι I > Τβ •Φ ΓΟΗ | 1 Φ g O •r| T3- 1 > TC Ml CT4- | 3,4-diOMef enyl | 3,4-diOMefenyl | 1 φ g O •rd 'ΟΙ > Γ0Ψ | 1 Φ g O r| ΤΪi 15 TC •a cm- | 1 φ g O Ή Ό*,1 r MřC -Q COM- | 1 Φ g O •r) W ll> Μίβ •Φ C*M-4 | 1 Φ g O -rl TJ- 1 5 MřC <1 cm- | 1 Φ' g O •rl T3r11 5 MřC -a COM- | 3,4-diOMefenyl i | 3,4-diOMel· fenyl | 1 Φ g O •rl τΗ 1 5> ^β -Φ cm-i | ||
ix | r—1 >1 β Φ M-l | r-l 5-1 β Φ M-l | r— > C Φ M-l | r-l β Φ M-i | •77 5-i C Φ M-l | rd >1 β φ M-l | r-l β Φ M-l | r-i 5-1 β Φ M-l | rd >1 β Φ M-l | r—{ >1 β Φ M-l | r-l > β Φ M-l | ι—1 5-i β Φ M-l | i—1 5ί β Φ M-l | rd >1 β Φ M-l | r-l 5-i β Φ M-l | rd 5-i β Φ M-l | rd 5-i β Φ M-l | rd β Φ M-4 | |
« | a o o υ | a o o u | a o o o | a o o u | a o o o | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | |
>0 • >β 0 & | τη— cn 7 H | co rd 1 H | m co rd i | vo co r—( i r-l | Γ-» CO r—1 1 | 00 co rd 1 Γ—{ | σ> ro «—} i f—i | o rd 1 rd | r-l rd I | CN ·** 1 -cd- | co rd 1 f— | rd 1 | in rd 1 -cd. | VO rH 1 ud. | r* rd 1 -cd- | co «ςρ rd 1 ,j~d— | rd 1 rd | o U1 rd 1 =4- |
• · ·· ··
+ α tr | 1 | 11—f | 1 | 1 | 1 | rd | CN | Ί | 1 | 1 | fa | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | 1 |
X X | z | 1 | z | z | z | Ί | 1 | Z | z | z | 1 | z | z | 1 | Z | z | z |
z | 1 | z | z | z | | | | | z | í | z | JS | 1 | Z | z | z | |||
s | a υ | 1 | CN a u~ CNU a <n ua —u | a u | a u | 1 | 1 | CN a u CN a u o— —u | a u | a u | 1 | CN a u CN a u o — — U | CN a U'-' INU a <n ua —u | 1 | a u | a u | CN a u~ CNU a cn ua —u |
co řt | φ g | 1 | φ g | φ g | 1 | 1 | φ g | φ g | 1 | 1 | φ g | φ g | |||||
CN ff | φ g -O- | 1 | φ g o | φ g o | φ g | 1 | 1 | Φ g o | φ g | φ g 9 | 1 | φ g o | φ g 9 | 1 | φ g o | φ .g. | φ g -O- |
ar u o a u CN a1 u | CN a u CN a u CN a i j | CN a u CN a u CN a r i | cn a u CN a u CN a r i | CN a u CN a u CN a r i | d a u r a u CN a r i | d a u CN a u CN a r ,, | CN a u CN a u CN a r i | CN a u CN a u CN a U | d a u CN a u CN a r„i | CN a u CN a u CN a y. | CN a u CN a u CN a u | CN a u CN a u CN a ti | CN a u CN a u CN a -W- | cn a u CN a u CN a -W- | C\ a u CN a u CN a y< | CN a u CN a u CN a -w— | |
ts | o | o | O | Q | Q | 0 | Q | O | 0 | 9 | Q | o. . | J9 | XL | -£L | Q | co |
rd >1 3 OJ M-l 1 ω g o 1 fa τι -i- fa 1 co | 3,4|di-0Me-fenyl | rd >1 3 Φ fa 1 Φ g O 1 fa τι i fa <o | fa XŇ 3. Φ fa 1 1—1 ' u 1 fa | rd >1 3 Φ fa 1 —fa u -l 'φ | rd >1 3 Φ fa 1 -fa u 1 fa | r-d 3 Φ fa 1 ~rd' u 1 fa | rd 3 Φ fa 1 rd u 1 fa | rd Xh 3 Φ fa 1 -<u- g 1 fa | rd >1 3 Φ fa 1 Φ’ g 1 s»· | i—1 Χί 3 Φ fa 1 -φ- g 1 fa | rd 3 Φ fa 1 -φ-- g 1 fa | rd >1 3 Φ fa 1 -φ— g · 1 fa | rd Χί 3 Φ fa 1 -<U g 1 fa | 4-0Me-benzyl | 4-0Me-benzyl | rd N 3 Φ XJ 1 Φ s O 1 fa | |
to 3 | |||||||||||||||||
UO * | 1 Φ g O •H TH 1 > fa3 MD rOH | 1 φ g O fa Ό1 > fař COW- | 3,4-diOMefenyl | 1 Φ g o fa τΐιi ; fa i -< (OM | 1 Φ· g o fa řO ril s Ifa ř ι ·>α roM- | 1 Φ g o fa Όil > faC Ml CO4- | Ί Φ g O fa τπ il X fa3 -Φ rofa | 3,4-diOMefenyl | 1 .. Φ g o fa 1 X fafl ►a ΓΟΜ- | 1 Φ g o fa Όi 1 X faC Ml COl- | 1 , Φ g o. l-i n-i il > ^3 MU ow | 3,4-diOMef enyl | 1 Φ g o fa Ό fa 1 Xi fa 3 - Φ co fa | 1 Φ g o Ή Ότι X faC *<L COM- | 1 Φ g O fa OH ι IX faS •Φ COH | 1Φ g O fa Ό1 X faC Ml CO4- | 3,4-diOMefenyl |
K | fa Xn 3 Φ M-l | fa > 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa | Ζ=Γ >1 3 Φ fa | rd 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa | fa > 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa | fa Xn 3 Φ fa | fa Xv 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa | rd Xi 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa | fa > 3 Φ fa | rd X 3 Φ fa | i—1 Xn 3 Φ fa | rd >1 3 Φ fa |
3 | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u |
>CJ • 0 | r-1 uO rd 1 rd | 04 UO rd 1 rd | co UO rd 1 -cd | UO rd 1 rd | UO UO rd 1 rd | ko UO rd 1 rd | UO rd 1 rd | 00 UO rd 1 rd | σ UO rd 1 rd | o vo rd i rd | rd VO rd 1 rd | Ol vo rd 1 *-- | co KO rd 1 -TÍ | KO rd f | UO KO rd 1 i ed | KO KO rd 1 fad | Ο- ΚΟ rd 1 |
• · ·
Het | 1 | rd | CN | 1 | 1 | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | CM | 1 | I | I | 1 | r— | X“ CN | |
2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | I | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | |
X | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
5 | CN B U CN a cj o— —cj | 1 | 1 | a u | a cj | CN a cj - CNL a r CJ EE — O | CN a u . CM »r-< MU 4 U O— —o | 1 | 1 | a CJ | a CJ | 1 | a CJ | a CJ | CN a Ο — CN<J a cn cja —CJ | CN a CJ CN a CJ o — — CJ | 1 | 1 |
η X | 1 | 1 | Φ a | Φ a | 1 | Ί | φ a | Φ a | 1 | Φ a | Φ a | 1 | 1 | |||||
CN X | <υ a o | 1 | I | φ a | φ a o | Φ a o | Φ a o | 1 | 1 | φ a | φ a o | 1 | φ a | φ a o | φ a o | Φ a o | 1 | 1 |
a | -N''- a u CN a cj rs] a c) | —A a cj CN a u CN a c) | a cj r a cj O a c i | —CNj a cj CN a cj CN a (i | - CN a u r a cj CN . a r i | 1 CN a CJ 1 CN a CJ 1 CN a r i | CN a CJ CN a CJ CN a r i | CN a CJ C a CJ O a r i | 1 CŇ a CJ 1 CN a CJ 1 CN a r i | CŇ a CJ CN a CJ CN a r i | '0 a CJ c a CJ O a r s | i č a CJ 1 c a CJ 1 Γ a r \ | 1 CN a CJ ] CN a CJ 1 CN a rj | CN a CJ CN a CJ CN a u | I CN a CJ I CN a CJ I CN a r i | CN a CJ CN a CJ CN a CJ - | c a CJ e a CJ CN a | 1 a CJ 1 a CJ 1 a —CJ |
N | o | o | o | o | o | O | O | O | O | O | Q | O | Ώ- | Q | JD | Q | Q | |
<O Pí | 4-OMe-benzyl 1 J | r—l >t N β 0) b 1 Φ -S- o 1 -r | rd > N c Φ X 1 φ -a- o 1 -Φ | -di-OMe-benzyl | r-l N c Φ X 1 Φ a o 1 •rl Ό | -di-OMe-benzyl | rd >1 N c Φ rb 1 Φ a · o 1 •H | j-di-OMe-benzyl | ι—1 >1 N β Φ b 1 Φ a o 1 •H Ό —I- •T n | Γ—{ >1 N - β Φ X 1 - Φ a 1 »r | r-l Ε- Ν c Φ X 1 -Φ a 1 er | r-t Ε- Ν C Φ X 1 -φ- a 1 ^r | 4-CÓOH-běnzyl 1 : , i .' .......... ........ -Γ ............. 1 | H N β Φ X I a o Ο- υ I | r-l >1 N β Φ b 1 a o -o— CJ 1 | ι—1 >1 N β Φ b 1 a o Ό CJ 1 <r | r-I > N β Φ b 1 a o o CJ 1 er | i—1 Ε- Ν β Φ b 1 Β O np CJ 1 «r |
Nf b. n | *» n | «k> CO | •T n | ·» n | ||||||||||||||
LD Pí | 3,4-diOMe- f enyl | 1 Φ a. o •r-l Or1 E c -Cl nu- | Ί Φ a o Ή ΌιιΙ E C -a nu- | 1 Φ a o Ή Ότι 1 > Ní<c -a nu- | 1 Φ a o r| OH 11 > NCfC NU nu | 3,4-diOMe- f enyl | 3,4-diOMe- fenyl | 1 Φ a o •rt Όi e Nřc -a nu- | 1 <u a o •rt ΌΗ 11 E> NTC NU nn-f | φ a o •d O-i 1 > «Τβ -Φ nu-i | 1 Φ a o •rt Ό1 > -a-ř -a egu- | 1 Φ a o •rt Ό11 ři •erc nju-l | Φ a o •H Ό11 > erc NI Dl· | Φ a o •r) Όil > •rc -a ťM- | 3,4-diOMe- fenyl | 3,4-diOMe- fenyl | 1 Φ a o •r| ΌΗ 1 > Τβ ‘Φ nuu | Φ a o 1 rd Ό-1 > c -Q, nu- |
Pí | i—1 >1 β 0 U-l | r—{ >1 β Φ U-l | r-l > c Φ Ή | i—t >1 β Φ Ή | rd > c Φ U-) | ι—1 a φ u i | rd >1 β Φ U-l | rd En c Φ u-i | rd En β <U <U | i—1 En β Φ Uj | (—I > c Φ .UJ | r-H >1 c Φ lu | rH > β φ ..LU | r-l EN β Φ U-l | rd >1 β Φ Uu | i—l En β Φ u-t | ι—1 En β Φ U-l | rd > β Φ uu |
X | a o o cj | a o o u | a o o cj | a o o cj | a o o u | a o o CJ | a o o CJ | 53 o o CJ | a o o CJ | a o o CJ | a o o CJ | a o o CJ | a o o CJ | a o o CJ | a o o CJ | a O o CJ | a o o CJ | a o o CJ |
>o • >Vi 0 fe | co co —1 1 r-l | on co 1—1 1 r-f | o Γ- r-t 1 r-l | rd r* rd 1 rd | CN Γ* 1 rd | n r-. »—1 1 r-l | r^· c-1 1 rd | in r- r—} í 1-H | kO r- i—i 1 rd | > r- r-i I rd | 00 C' r-l 1 I—1 | cn r- i—1 1 1—1 | o 00 r-l I r-l | i—l co iH I I—I | CN 00 r-l 1 r-l | ΓΟ co r-d 1 rd | eT oo i—1 1 rd | tn 00 rd -d. |
• · · · · • · · · · ·
-, | |||||||||||||||||||||||
4J φ a | 1 | 1 | Ol | 1 | 1 | 04 | 1 | 1 | X—N CN | 1 | 1 | X—N CN | i | 1 | rH | 1 | 1 | Ol | 1 | 1 | |||
SH | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | |||
X5 | 25 | 25 | 1 | 25 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | g | 2 | | | 2 | | | -Z. | 1 | 2 | 2 | |||||
£ | a u | 33 U | 1 | 33 U | 33 U | 1 | 33 U | 33 O | 1 | 33 O | 33 u | 1 | a u | a u | 1 | a u | a CJ | 1 | CN a u— CNJ a cn u a — u | a u | |||
CO Pí | 0) S | Φ S | 1 | Φ g | Φ g | 1 | Φ g | Φ g | 1 | Φ g | φ g | 1 | φ g | φ g | 1 | φ g | φ g | 1 | Φ g | ||||
CN | φ -g | Φ s -O- | -1- | Φ -g- | Φ g -O- | ......1- - | Φ g | Φ g O | 1 | Φ g | φ g O | 1 | prH «>1 | CO a u | 1 | φ g. | φ g O | 1 | φ g O | Φ -g'· | |||
9 | « | TT K u CN K u CN 33 C ) | T 33 U cn 33 U cn 33 r) | T 33 u cn 33 U <N 33 r) | T 33 υ CN 33 O CN 33 r > | T 33 U o 33 U o 33 r) | CN 33 U CN 35 U CN SB (| | N 33 U CN 33 U CN '33 f ) | CN 33 U CN 33 U CN SB f | | CN 33 U 0 33 U CN 33 O | CN 33 U CN 33 U CN 33 f) | d 33 O 0 SB U CN 33 r 1 | CN 33 U CN 33 U CN 33 f) | CN a u CN a u CN a . r) | CN a u CN a u CN a r 1 | CN a u CN a u CN a r i | CN a u 0 . a u 0 a r 1 | CN a u CN a u CN a r 1 | 0 a u 0 a u O a «L | 1 CN a u 1 CN a u CN a -w— | 0 a u 0 a u (N a -Uh | ||
N | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | 0 | O | O | O | 0 | s. | XX | Ω | Q. | ||||
r—I SN N C Φ 23 | r—1 >1 N C Φ 22 | rH Sn N C Φ Λ | rH >1 N C Φ 22 1 | rH SN N C Φ Λ 1 | rH >1 N C Φ XI 1 | . rH N C Φ 22 1 33 | rH >1 N c Φ 23 1 SB | rH >1 N c Φ 22 1 33 | Ή-3-OMebenzyl | 4-COOH-3-OMebenzyl | rH di N c Φ 23 Φ g O 1 co 1 .33. | rH >1 N c Φ 22 Φ g O 1 CO 1 a | Ή-3-OMebenžyl | Ή-3-OMebenzyl | 1—1 >1 N C Φ 23 Φ g 1 CO 1 a | rH Sn n C Φ 22 Φ g 1 co 1 a | H-3-Mebenzyl | Ή-3-Mebenzyl | 1—1 Sn N C Φ 22 1 r—1 | ||||
kD tí | 1 i—i tj 1 W | 1 i—1 u 1 W | 1 i—1 u 1 w | Φ g ω 1 w | Φ g a 1 w | Φ g ω 1 w | O O U 1 co | O O U 1 co | O O u 1 co | 0 O u 1 w | O O u 1 w | 0 O u 1 w | 0 O u 1 w | 0 O U 1 w | 0 0 u 1 w | 0 O u 1 w | 0 O 0 1 w | o O O 1 w | Sn -P Φ 1 w | ||||
‘i | in Pí | 1 0) g o H <H 1 >i WC O ΌΡ | 1 Φ S O Ή ΌΗ 1 Sn WC o row | 1 Φ g· o •H TH 1 > WC o cow | 1 Φ g· o •H ΌΗ 1 > WC! o C*K-( | 1 Φ g O ►rH ΌΗ 1 > wc -Φ roM- | Ί Φ g O •H Ό-Η 1 > wc «Φ COH | 1 Φ g O •H ΌτΙ S> WC3 -Φ COM-I | 1 Φ g 0 •r) ΌΗ 1 > WC •Φ COH | 1 Φ g 0 •rl ΌΗ 1 X WC •Φ cop | Φ g O rl Ό-Η 1 SN wc •Φ OJ-i | 1 Φ g O Ή Ůrí 1 > W C '4 •QM- | 1 Φ g 0 r| ΌΗ l> WC •Φ '’ΤΗ | 3,4-diOMe- fřenyl | 1 Φ g 0 •H Or1 > WC *•4 mu. | 1 Φ g 0 •r| Ό-Η <1 > WC «Φ £H= | 1 Φ g O •H Ό-Η 1 > wc Φ | 1 Φ g 0 •H Or 1 s WC -a mu | 1 Φ g 0 •r| Ό- 1 l> ÓC3 MU JZ2Ú | 1 Φ g O •r| Ό-Η 1 1 >1 ' WC -Φ ,<OUcJ | 1 <D g O •rl Ό- Ι Sn WC -4 C2U. | ||
w PS | rH c <D M-l | rH >1 C Φ M-l | rH . >1 c Φ M-l | rH >1 c Φ M-l | rH >1 c Φ <4-4 | i-H >1 C Φ “H | rH >1 c Φ Ή | rH Sn c Φ M-l | rH ΪΝ c Φ Ή | rH Sn c Φ MH | rH >1 C Φ Ή | rH >1 c Φ ILJ | rH c Φ UJ | rH c Φ Μ-ί- | rH c Φ -U4. | rH c Φ ,1 ' | rH Sn C Φ JU. | rH Sn C Φ 4U-. | rH Sn C Φ -MH- | rH > c Φ —MM | |||
PS | 33 O O u | 33 O O u | 33 O O u | 33 O O u | m O O u | 35 O O U | 33 O O U | SB O O u | 33 O O U | SB O O O | 33 O O U | SB O O U | a 0 O u | a 0 0 u | a 0 0 u | a 0 0 0 | a 0 0 o | a 0 O u | a 0 O u | a 0 O u | |||
πτ >S-I 0 a | kD 00 rH i r—1 | Γ- ΟΟ i—i 1 rH | 00 co rH i rH | σ 00 rH 1 rH | o σ rH i rH | rH σ» rH 1 rH | 04 σ> rH 1 rH | cn σ> rH 1 rH | σι rH 1 rH | ID σ rH ( JZL | kD ΟΊ rH 1 rH | Γ- σ> rH 1 rH | co σι rH J rH | σ» σ> rH 1 rH | 0 0 CM 1 rH | rH O CN 1 ι-H | CM O CM i r—1 | co 0 CN 1 rH | w 0 CN 1 .rd | tn 0 01 i r—1 |
• ·
-- --- :·-· | . Μ. | -1 >-·· | - ’ | -*·· | - -χ· . . | , : ·Χ | - | , , | ||||||||||||
4- | ||||||||||||||||||||
1 | 1 | X-»» | ζ—Η | X—S | *—η | |||||||||||||||
Β | ΓΜ | I | I | ΓΜ | 1 | I | I | I | r—! | CN | 1 | I | I | I | ι—1 | ΓΜ | I | |||
2 | I | 2 | 2 | I | 2 | 2 | 2 | 2 | I | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | I | I | 2 | |||
X | 1 | 1 | a | 2 | 2 | 2 | | | | | 2 | 2L | _ | | | | | -S. | ||||||
ΓΜ | Β | a | ΓΜ | a | ||||||||||||||||
a | 1 | 33 | 33 | 1 | a | a | Β | CN | 1 | 1 | U | υ | CN | a | I | 1 | ||||
a | υ | U | U | υ | υ | U | a υ^- | a | υ CN | υ | ||||||||||
ΓΜ | ||||||||||||||||||||
a | PXJ | CNJ | a | |||||||||||||||||
υ | a γ | 1 | a cn | υ | 1 | φ | ||||||||||||||
ΓΩ | φ | 1 | Φ | Φ | 1 | φ | φ | ο —- | υ a | 1 | 1 | Φ | φ | υ Β | ο — | ι | ε | |||
α | s | 2 | 2 | 2 | 2 | — υ | — υ | ε | ε | —υ | '-Ο | |||||||||
0) | Φ | Φ | φ | φ | φ | φ | φ | σ | ||||||||||||
CN | 2 | 1 | Φ | 2 | Φ | 2 | ε | ε | φ | ε | ε | ε | ι | 1 | ||||||
Λ | Β | ο | 2 | Ο | 1 | 2 | Ο | ο | ο | 1 | 1 | ε | ο | ο | ο | υ | ||||
.......*· ’ | Π | ΓίΊ | .... | CN | Γ | 1“Ρ, | Γ | 4 CN | CN | ρ | ρ | Ρ | CN | CN | - Μ | 1- <Ν | <4 | |||
a | 33 | 33 | 33 | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |||
υ | υ | U | U | α | υ | υ | ο | υ | υ | υ | υ | υ | ο | υ | υ | υ | υ | |||
Γ | 1 c | 1 | σ | Ρ | I ΓΝ | C | ri ΓΜ | ΓΜ | ο | ο | CH | ΓΜ | CN | ΓΜ | Γ | 1 Γ> | e | |||
a | 33 | 33 | a | a | a | a | a | Β | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |||
υ | U | U | υ | υ | υ | υ | υ | U | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | u | |||
Γ | 3 | 1 | Ο | Γ | I Ρ | Γ | 3 ΓΜ | CN | Ο | ο | Γ\ | ΓΜ | ΓΜ | Γ | 1 CN | P | ||||
IX | Ε rj | ε Γ ) | 33 | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | Ε | a | a | ||
Γ ) | Γ 1 | f) | Γ) | f j | r) | r) | Γ) | Γ) | r i | CJ | -XJ | xj | Γ ) | MM | ||||||
Ν | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | Ω | Ώ | Ω. | Ω | Q. | ||
1—ΐ | r—l | r—l | r—l | ι—1 | γΜ | r-M | ||||||||||||||
ι—1 | I—1 | ί—1 | Γ—1 | r—l | γΜ | 3Η | 3η | 3η | 3η | > | 3η | > | ||||||||
3η | > | 3η | > | μ | -μ | 4-1 | 4-) | 4-1 | JJ | 4-1 | ||||||||||
+4 | 4-) | -μ | 4-> | 4-> | 4-1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | ||||||||
Φ I | Φ 1 | φ I | Φ 1 | Φ 1 | Φ 1 | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||
1—1 | ρ-1 | r—l | rM | ι—1 | ι—I | r-M | ||||||||||||||
ι—I | ι—1 | r—| | ι—1 | r“1 | Η | 3η | >Ί | 3η | 3η | > | 3η | >1 | ||||||||
3η | r-1 | r—l | 3η | > | >1 | 3η | >1 | 3η | β | β | β | β | β | β | β | |||||
Ν | Ν | 3η | 3η | >1 | β | β | β | β | β | β | Φ | φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | |||
β | C | 4-1 | . 4-1 | +J | φ | φ | φ | Φ | φ | Φ | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | |||
φ | φ | φ | φ | φ | 4-1 | 44 | 4-1 | 4-1 | 4-1 | 4-1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 Φ | |||
Λ | 43 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ||||
1 | γ-1 | r—l | ί—1 | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ε | ||||
r—| | r—1 | >1 | >1 | > | 2 | ε | ε | ε | ε | ε | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | |||
> | 3η —4J | en | β —φ· | en | i | I | 1 —sr— | I | 1 —Μ* | 1 -*r- | I | 1 | I — | 1 rrj* | 1 «ρ | 1 TJ·- | 1 | |||
1£> , | Φ 1 | Φ | 44 | 44 | 44 | -*-χ | «»»✓ | S.Z | 'Η—' | Ή-*' | 'Ο*·»' | ·*-* | ’ | |||||||
Ν | 1 | ι | I | ι | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | |||
'ί | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | ||||
i | | | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ί | Φ | t Φ | ||||
φ | φ | φ | Φ | φ· | Φ | Φ | Φ | ’Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ε | •ε· | 2'- | |||
2 | 2 | ε | 2 | 2 | 2 | ε | ε | ε | ε- | ε | ε | ε | ε | ε | ο | ο | O | |||
Ο | Ο | ο | Ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ♦Η | •rM | •rM | |||
•Η | •Η | •Η | •Η | •Η | •Η | •Η | Η | •Η | •Η | •Η | •Η | Ή | 13-1 | Ό- | Όι— | |||||
Όγ1 5 | ίΌ- | Ό-ι | Ότ- | Όγ- | Ό- | τ>- | Φ Η | ΌΗ | Ό- | τΗ | Ό- | Ό ι- | 13 r4 | 1 > | 1 I > | ii 3> | ||||
ΗΙ > | 1 I > | 1 > | ιΙ 3 | ί 1 3 | ί 1 3 | ll >1 | 1 3η | 1 > | Η ι > | I 1 3 | 1 I 3> | ι 1 > | 1 3η | 'ΐτ | *β | Ί’β | ||||
LD | 4·ί | pMc | Ί-β | C | 1 -src | β | β | «*β | Ί·β | ifC | ψβ | C | ’Φ β | «α | •Φ | ><L | ||||
oj | -α | < | *φ | -g | 1 < | μ | - Φ | - φ | «Φ | HU | μι | •Φ | - Φ | * φ | ΓΩμ | Γ*Μ~ | ΓΡ4- | |||
ΓΩΜ- | 1ΟΤ4- | ΓΠ4- | m | Π 4- | ι σι+· | ΡΝ- | !Γ0 4-1 | γωμμ | ΠΗ | ΙΟΗ | 42fc | η u | ΓΩ IU | |||||||
- | ι—1 | ι—I | ι—1 | |||||||||||||||||
f—ί | r—l | ί—I | Γ—1 | ι—I | ι—1 | rM | Γ—1 | Γ—ι | rM | ι—1 | r—1 | Γ—1 | r—l | ι—1 | 3η | 3η | 3h | |||
> | >- | 3η | >1 | 3η | 3η | 3η | 3η | > | 3η | 3η | 3η | β | β | β | ||||||
Β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | Φ | Φ | Φ | ||
φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | 44 | 44 | 44 | |||
U-J | U-I | U í | Ή | tu | LU | iu | IU | U | ,,,ιυ. | -LU- | iu—- | . Ί 1 — | ||||||||
33 | 33 | Ε | a | a | a | a | a | a | a | Β | a | a | a | a | Ι-Γ1 1-4 | Ε | a | |||
Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | o | |||
Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | |||
IV | υ | υ | υ | υ | υ | Ο | υ | ο | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | u | ||
>1 | CO | Γ' | 00 | σι | ο | ι—I | CN | η | ιη | 40 | γ- | 00 | σ | ο | r—1 | ΓΜ | ΓΩ | |||
Ο | ο | ο | Ο | rM | 1—ί | ι—1 | r-| | r—1 | Ι—ί | Η | ι—1 | r—1 | r—1 | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | |||
>μ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | ΓΜ | | ΓΜ | | ||
α | I Η | 1 Γ-ΐ | I ι—I | γΜ | rM | ι—1 | rM | ί—1 | I—ΐ | Η | γ-1 | <—1 | r—l | r—1 | r-M | ι—ί | i—í |
Sr
- 44 • · · 0.0 .· 0·_ 0 0 0 . 9
-----— φ βί ' » « ·
00000 0 0 00 00,0 9 9 9 9 9 00 0 0
0000 00 00 0000 00 00
Het | 1 | i | 1 | CN | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | CN | 1 | I |
>4 | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 |
X | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 |
Ε U | E U | CN E O | 1 | E t) | E U | 1 | E U | E U | 1 | E U | E U | 1 | E U | Ε υ | |
CO Ε | Φ 2 | Φ 2 | CN E O O — — u | 1 | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | i | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | φ 2 |
CN ítf | Φ -2- | Φ 2 ©· | Φ 2 -Θ- | 1 | Φ •2 | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | Φ 2 o | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | φ 2 Ο |
β | CN Ε υ <Ν Ε Ο CN Ε Γ ) | c\ E U r\ E O CN E. r i | CN E υ CN E CJ CN E . CJ | CN E U CN E U CN E f) | CN E t> CN E U CN E C) | CN E U CN E U CN E r) | CN E U CN E U CN E r i | CN E U CN E U CN E r ,i | CN E O CN ,E O CN E r i | CN E U CN E t) CN E r i | CN E t> CN E U E C) | CN E t) CN E U CN E JJ | CN Ε υ CN Ε U CN Ε X)- | CN E t) CN E U CN E ,.tu — | CN Ε Ο CN Ε Ο CN Ε U |
Ν | Ο | O | O | O | O | O | O | O | O | Q | O | O | Ο | O | Ο |
4-diCl-fenyl)-etyl | rd •p Φ 1 rd > c Φ 44 1 rd t) •rl E3 1 Ν' | rd tx P Φ 1 rd >1 C Φ 44 1 t—1 u •H ES 1 Ν' . | 4-diCl-fenyl)-etyl | 1 rd >1 β Φ 44 1 Φ 2 O 1 co 1 E O O -CJ--- | 1 i-4 >1 β Φ 44 1 Φ 2 O 1 CO t E O O U- | 1 r4 >1 β Φ 44 1 Φ 2 O 1 <o 1 E .O O | rd >1 a 0 p a 1 r4 -tX- | rd >1 a 0 ρ a 1 rd -tX- | rd >1 a 0 p a 1 i—1 >1 | c4 >4 β Φ 44 1 Φ 2 O •p4 i-4 P >1 -Ρ β 1 Φ to | -W -NCN | 4, 5-triOMe-fenyl) 2E-enyl · | 4,5-triOMe-fenyl) •2E~enyl | 1 φ 44 1 Í4 X 0 •H ES β Φ r4 >1 P r4 Φ ίχ ε -Ρ -ι—φ- | 1 φ 44 1 Í4 X 0 ·ι4 Ό β Φ ρ4 >1 •Ρ Φ 1-4 ε 1 -Ρ Ν* φ | |
to Ε | CO I CN | CO »«-*· 1 CN | CO .1 CN | co 1 CN | 1 N.l4 >1 1 -P CN Φ | 1 N r4 — >, 1 4-1 CN Φ | 1 .Ni-4 — > 1 -P CN Φ | β Φ 44 1 CO | β Φ 44 1 co | β Φ 44 1 co | - 1 co a -- 0 1 P co a | - 1 co a 0 1 P co a | ' ι co a — 0 1 P co a | Ν' | *· Ζ—4 CO Γ4 Η- > CN {- | CO r-4 **** rd 1 >1 CN β |
to Ε | 1 Φ s o H tH 1 >i NC •Φ OH | t Φ 2 O •H Όi a NC •4 CO4- | 1 Φ 2 O Ή Ό i-4 4 1 >t N β - Φ CO 44 | 1 Φ 2 O H Tr4 1 > NC ~Φ CO44 | 1 Φ 2 O «d f^rd 1 ÍX NC »φ (044 | 1 Φ 2 O •H ESr4 t >1 N C “Φ CO 44 | 1 Φ 2 O •H ES r4 t > N C - Φ CO 44 | Γ Φ 2 O •4 ES1 t> NC 41 <04- | Ί Φ 2 O •i4 EH il> NC •Φ (OH | 1 Φ 2 O H o-i 1 >1 NC 41) OH | i— φ 2 O -<4 ESi-4 1 >4 NC -<D CO 44 | 1 φ 2 O •«d Op4 1 >, Ν·β -Φ <044 | 1 Φ 2 . O •Η Ό r4 1 >4 Ν’ C ' Φ CO 44 | Ί” φ 2 Ο •ri ES Η 1 >4 ν* α - φ (Ο 44 | 4-- — Φ 2 Ο •id ES ι-4 1 ίχ Ν' β - Ο) CO 44 |
& | 1-4 >1 C Φ 44 | rd >1 c Φ 44 | 1—i >1 β Φ 44 | rd >1 β Φ 44 | rd tx β Φ 44 | rd >1 β Φ 44 | r4 >, β Φ 44 | rd >1 β Φ 44 | r4 >1 β Φ 44 | rd >1 β Φ 44 | rd tx β Φ 44 | r4 >( β Φ 44 | rd >1 β Φ 44 | rd >1 β φ 4-) | ι-4 >1 β Φ 44 |
Ε | E O O u | E O O u | E O O U | E O O u | E O O U | E O O u | E O O u | E O O u | E O O u | E O O u | E O O u | Ε Ο Ο υ | E O O u | Ε Ο Ο υ | Ε Ο Ο υ |
>υ 1 >ί4 0 _η. | CN Ν’ CN 1 <-4 | CO; •Φ CN 1 rd i | CN 1 i-4 | uo CN 1 | <o CN 1 -cd | r^· CN I | 00 ’φ CN 1 | o Φ CN 1 | o LD CN 1 | 1—í UO CN 1 | <N UO (N 1 | ΓΟ m CN ι jd | -Φ UO CN í | ιη m CN 1 | LT) CN 1 rd |
• · · · i 9-9—P9—---91 99999 9 9 9« 99 9
999· · · · ·
9999 99 99 9999 99 99
.. Φ Φ . . .9_______·_ • · · ·· · · · · · • ···· · · · · · · · · • · · · · ΦΦ··
Φ··φ ·· ·· ···· ·· ··
1 | οΓ | 1 | I | I | 1 | 1 | i—i | Ol | 1 | 1 | Ol | 1 | —m I 1 1 | |||||
>1 | 2 | I | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | |||
X | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 ' | 2 | 1 | |||
5 | Ε υ | 1 | Ε υ | Ε υ | 04 ffi | CN a υ | a u | 1 | 1 | a u | a u | 1 | a u | a u | 1 | |||
ΓΩ Ρί | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | υ -CNU E CN υ Ε — U | CN a υ o — — υ | Φ 2 | 1 | 1 | φ 2 | Φ 2 | 1 | φ 2 | Φ 2 | 1 | |||
CN a | Φ 2 Ο | 1 | Φ 2 | Φ 2 Ο | Φ 2 Ο | φ 2 Ο | -P »—i W >i | 1 | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | Φ 2 | Φ 2 O | 1 | |||
% | m | —Ο* Έ' υ CN a υ CN Ε υ | 3^ υ 3? υ 3? υ | Γ Ε υ Γ Ε (4 | 4 f Ε υ 4 C Ε [, | 4 <Ν Ε υ 4 CN Ε Γ 4 | CN a υ CN a r í | CN a u CN a r) | CM a u CM a r i | a u a u | CN a u CN a u | CN a u CN a u | C4 a u CN a u | N a u CN a u CN a u | CN a u CN a u CN a _ | CN a u CN a u CN a LL | ||
Ν | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | O | O | Q | o | o | o | o | o | o | O | |||
2-(3,5-diOMe-fenyl)-etyl | 3,5-diOMe-fenyl)-etyl | - | ||||||||||||||||
<0 Ρί | s-/ Ί - OJ | Φ 2 | Φ 2 | . Φ 2 | Φ 2 - | Φ 2 | Φ ...2 | Φ 2 | Φ 2 | Φ 2 | φ 2 | Φ 2 | φ 2 | Φ 2 | ||||
'μ·6- | η Ρί | i φ β ο -rl Ch 1 ϊ N*q mi- | I φ 2 Ο •Η ΤΗ ι| > N<a •φ MH | r—i Ρμ a φ μ-μ | ι—1 Ρ*- a φ Η | Γ—ι Ρμ β φ Μμ | r—i Pm a Φ Mm | i Pm a φ Mm | r—1 Pm a Φ M-l | *—1 Pm a Φ Mm | i—i Pm C Φ Mm | r—l Pm a φ Mm | rM Pm a Φ Mm | 1—1 Pm a Φ MM | r—i Pm a Φ Mm | I—i Pm a Φ Mm | ||
Ρί | Γ—i >1 a φ MM | γ—1 Ρμ β Φ ΜΜ | r—i Ρμ a φ ΜΜ | r-i > Γ a φ ΜΜ | r—l Ρμ β Φ Μμ | r-i Ρί a φ MM | r—Í Pm a φ Mm | H Pm a Φ MM | rM Pm a φ Mm | 4-OMe I fenyl | 4-OMe fenyl | 4-0Me f envl | 4-0Me fenyl | 4-0Me fenyl | l-0Me :enyl | |||
ί i | « | Ε Ο Ο υ | Ε Ο Ο υ | Ε Ο Ο υ | Ε Ο Ο υ | Ε Ο Ο υ | a o o u | a o o u | a o o u | ffi o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | a o o u | ||
- | πτ • >Μ 0 CM | r—i Γ 04 I Γ-1 | 04 Γ* OJ 1 Γ—{ | ΓΩ Γ** ΟΙ 1 rH | Ο* 04 1 ι—1 | m Ο* 04 1 ι—i | co CN 1 r—l | θ' θ' OJ 1 rH | 00 θ' OJ l r-i | σ [M- CN 1 rM | o a CN 1 rM | »“Í 00 OJ i t—i | CN a CN 1 rM | ΓΩ 00 OJ 1 »“Í | co OJ 1 r—t | cn a CN 1 r—i | ||
L kl - |
• ·
- 47 ·· 9999
99
Het I | 1 | 1 | Cd | 1 | 1 | CN | 1 | 1 | Cd | 1 | I | I | 1 | 1 | J -Η |
fH | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | < |
X | 2 | 2 . | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | .2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
3 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | 1 | 2 G | 2 G | cd ffl | CN 2 G | 2 G | 1 |
cn Ctí | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | t | Φ 2 | Φ 2 | 1 | Φ 2 | Φ 2 | G -~ CNC 2 r G 2 — G | CN 2 4 G O — — G | Φ 2 O | 1 |
CN -fe | Φ ~2. - | Φ 2 _CX. . | 1 | Φ 2 | Φ 2 . O | 1 | Φ 2 | Φ 2 Q | 1 | Φ 2 | Φ 2 Ο | Φ 2 O | Φ 2 O | Φ 2 O | 1 |
CQ | CN 2 G CN 2 G CN 2 r i | CN 2 G CN 2 G CN 2 r i | 7 7 7 CHDCHOCHZ | c 2 G c 2 G e 2 r i | ] r 2 G 1 c 2 G 1 c 2 r„i | 1 c\ 2 G I c\ 2 G 1 O T1 r i | CN 2 O CN 2 G CN 2 C4 | CN 2 G CN 2 G CN 2 r) | CN 2 G CN 2 G CN 2 r i | CN 2 G CN 2 G CN 2 f) | ο 2 G η 2 G Ρ 2 Γ 1 | 1 CN 2 G í CN 2 G 1 CN 2 G— | CN 2 G CN 2 G CN 2 —G- | c\ 2 G <\ 2 O CN 2 U | CN 2 G (Ν 2 G CN 2 —U. |
N | O | O | O | O | o | . Q | O | O | _ | 0 | Ω. | Q, | O | Ο | |
-diOMe-fenyl)-etyl | -diOMe-fényl)-etyl | rd Xl .44 Φ 1 r—1 >1 β Φ M-l 1 Φ 2 O •r-i'* Ό 1 | iofenyl)-etyl | iofenyl)-etyl | |iof enyl)-etyl | 1 r—1 >1 C Φ 44 1 Φ 2 O •<4 , M 44 1 IP) fe | 4,5-tri OMe-fenyl)- | 4,5-tri OMe-fenyl)- | i-4 Xi β Φ 1 w | ι—1 X β Φ I W | r4 Xi β Φ 1 w | rd Xi β Φ 1 H . | Hex-3(E-enyl | rd. Χι β φ 1 2 CO 1 X φ 2 | |
co fe | cn CN | cn * Cd | fe cn Cd | 4-> 1’ CN | 44 1 CN | 44 1 CN | cn r4 ~ Xl 1 44 CN Φ | cn η — X 1 44 CN Φ | 2-(3, etyl | cn 1 X Φ 2 | cn 1 X φ 2 | cn 1 X Φ . 2 | cn 1 X Φ 2 | ||
LQ Pá | rd >1 β Φ M-l | rd >1 β Φ M-l | i—1 >1 c Φ M-l | rd >1 β Φ M-l | rd > c Φ fe | rd >1 c Φ Ή | i—1 Xl β Φ 44 | i—i Xi β Φ 44 | i—! Xi β Φ 44 | i—1 Xi β Φ fe | r4 Χι β Φ 44 | rd Xl β Φ 44 | rd Xi β Φ fe | 1—1 Xi β Φ 44 | rd Χι β Φ 44 |
M* Pí | Φ r4 2 > O c 1 Φ Ν’ 44 | 4-OMe fenyl | Φ 2 O 1 φ | rd >1 β Φ <44 | rd > c Φ M4 | r-4 >1 c Φ 44 | r4 Xi β Φ 44 | H Xi β Φ 44 | rd Xi β Φ 44 | ι—1 Χι β Φ 44 | rd Χι β φ 44 | r-4 Xi β Φ 44 | rd X, β Φ 44 | rd Χι β φ 44 | ι—1 Χι β Φ 44 |
fe | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 O O G | 2 Ο Ο G | 2 Ο Ο G | 2 O o G | 2 O O G | 2 Ο ο G | 2 Ο Ο G |
>O • >L O fe | to oo Cd 1 rd | co CN l i—i | 00 oo CN 1 i—1 | σ 00 CN l i—1 | O σ cd 1 rd | rd σ cd 1 rd | cd σ cd 1 rd | cn σ cd f rd | σ Cd 1 rd | tn σ cd ι rd | to σ cd ι c± | r- σ CN l =d | 00 σ CN 1 r~1 | σ σ CN 1 γ-4 | Ο ο cn 1 r-4 |
Pt-, pťT*
ί.
__ - 48 • · · ·· · · · · • ··· · · · · · · · · • · · · · · · * ···· ·· ·· ···· ·· ··
rH r-4 | |
>1 | >1 |
i-4 | f4 |
0 | 0 |
N | N |
ra | ra |
X | •H |
0 | fe |
fe | r4 |
>1 | >1 |
fe | fe |
Φ | Φ |
ε | ε |
•η | •H |
T3 I | 1 |
i m | f m |
X | |
1 CM | i CM |
II | II |
< * fe CN fa
Příklad 12
Podle shora popsaných vazebních testů byly pro následující sloučeniny změřeny hodnoty receptorové vazby.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2
Tabulka 2 • ·- 9 · · 9 9 9 · ·«· 9 · · '· · · · · ·*· ··
·.··· · · · · « » » · • · 9 · · · · · · « ·-··· ·· ·· ···· «· ·«
- 49 Hodnoty receptorové vazby (hodnota Ki )
sloučenina | ETa Ki (nM) | ETa Ki (nM) |
1-2 jeden diast. | 43 | 345 |
1-224 jeden diast. | 33 | 6,8 |
1-171 jeden diast. | 15,7 | 26,4 |
1-145 jeden diast. | 1100 | 13,6 |
1-137 jeden diast. | 60 | 11 |
1-1 jeden diast. | 190 | 495 |
1-88 jeden diast. | 50 | 10 |
1-89 jeden diast. | 25 | 17 |
1-35 jeden diast. | 400 | 250 |
1-36 jeden diast. | 300 | 250 |
1-128 jeden diast. | 46 | 9 |
1-129 jeden diast. | 23 | 10 |
1-44 jeden diast. | 205 | 365 |
1-45 jeden diast. | 40 | 255 |
1-89 jeden diast. | 35 | 93 |
I — 10 jeden diast. | 6 5 | 190 |
1-116 jeden diast. | 9 | 43 |
1-290 jeden diast. | 22 | 700 |
··· · ··' ·· 0· 00 '.·· · · · · 0 0 0 0 0 • 0 00 '· ' 0 0 0 0
00000 0. 0 0 « ·· « • 0 0 0 0 0 0 9 ·· 0000 00 00
sloučenina | ETa Kí (nM) | ETa Kí (nM) |
1-292 jeden diast. | 1,8 | 170 |
1-293 jeden diast. | 13 | 15 |
1-295 jeden diast. | 215 | 1400 |
PETR KALENSKÝ
ATTQRNEY AT LAW KANÁ ADVOKÁT/SWANCELÁŘ VŠETECKaZEUeaÝ ŠVOPČÍK KALEMSKY
A PARTNEŘI . o Hálknva 2
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty kyseliny karboxylové vzorce I —, 4 iýZ ~ j L ~ přičemž substituenty mají následující význam:R tetrazol nebo skupina jiR1 zbytek OR7, kde R7 značí:vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný organický ion amonia, _ .___C3 - Ca -cykl o a lkyl, Cí -Cs -alky 1 . ______________ _________________CH2-fenyl, případně substituovaný,C3—Ce-alkenylová nebo C3-Ce-alkinylová skupina, případně substituovaná nebo . Γ fenyl, případně substituovaný,R2 vodík, hydroxy, NH2 , NH{Cí-C4-alkyl) , N(C1-C4-alkyl )2 , « halogen, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1L C4-halogenalky1, C1-C4-alkoxy, Cí-C4-halogenalkoxy neboK- C1-C4-alkyltio, nebo CR2 je s CR10 vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, nebo, když Het je tvořen '1. pětičlenným prstencem, tvoří CR2 společně s CR3 pětiί9 9- 52 nebo šestičlenný alkenylový nebo alkylenylový prstenec, který je případně substituován,X dusík nebo metin,Y dusík nebo metin, <»W -dusík nebo CR10 , kde R1 0 značí vodTk nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR10 spolu s CR2 nebo CR3 tvoří pětičlenný nebo šestičlenný alkylénový nebo aikenylenový prstenec, který je případně substituovaný, a.v němž je případně jedna nebo více metylenových skupin nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N(C1-C4-alkyl),R3 vodík, hydroxy, NH2 , NH(C1-C4-alky1), N{C1-C4-alkyl )2, halogen Ci-C4-alkyl, C2-C4 -alkeny 1, C2-C4-alkinyl,C1-C4-halogenalkyl Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4- alkyltio, nebo CR3 je s CR10 vázáno do pěti- nebo šestičlenného prstence, —------------— R4 - a—R-5-,—-k-t-er é—j s ou s t-e-j n é—n e b o ^r ů z n éx — fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou SO2, NH, nebo N-alkylovou skupinou,C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný,R6 vodík, C1-Ca-alkyl, C3-Ce-alkeny1 nebo C3-Ca-alkiny1, přičemž tyto zbytky jsou případně jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, C1-C4-alkoxy, C3-Ce-alkenyloxy , C3• 0 00· 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 • 0 0000 00 00Οβ-alkinyloxy , Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylkarbony1em, C1-C4-alkoxykarbonylem, C3-C8alkylkarbonylalkylem, NH{C1-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, C3-Ce-cykloalkylem, heteroaryloxy nebo heteroarylem, pěti- nebo šestičlenným, obsahujícím jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky jsou případně je d n o u n e b o v í e e krát s u b s t i t u o v á n y » n a-p-ř-í-k-Ta-d - jednou a ž třikrát halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, C1-C4-alky1em, C1-C4-halogenalkylem, C1-C4 alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, amino, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 nebo C1-C4-alkyltho, fenyl nebo naftyl, které jsou případně substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1 -C4 -halogenalkoxy , fenoxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino, dioxometylen nebo dioxoetylen, p ě t i“-*—n e bo—š e s Vřele η n ý—h e Ve r o aroma!-,—obsahuj ící j e d e n a ž tři atomy dusíku a/nebo atom síra nebo atom kyslíku, který případně nese jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, C1-C4halogenalky1, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4 alkyltio, fenyl, fenoxy nebo fenoxykarbony1, přičemž fenylové zbytky případně nesou jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: C1-C4alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy a/nebo C1-C4-alky11i o,C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky jsou případně jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, C1-C4-alky1em, C2-Cialkenylem, C2-C4-alkiny1em, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyl• ft ftft ftft ftft ftft ftft • ft · ft · · · · · · · ft ftftft ftft ft ftft··9 · · · · · · · ·· ·· 9 • ftft ·· ··· · ftftftft ftft ftft ···· ftft ftft- 54 tio, Ci-C4-halogenalkoxy,Z síra nebo kyslík,B C2-C4-alky1en,Het značí heterocyklický zbytek obecného vzorce la nebo lb R2 s T = 0, S, NR8 ,R8 Ci-Ce-alkyl a rovněž fyziologicky snesitelné soli a čistě enantiomerové formy.-2---Pou-žití——de-r-i-v-á-tů---k-y-s-eT-řn-y k-ar b o -x-y-l-o v-é---podle nároku—1--levý robě léči v.PETR KALENSKÝ attorney atj ' Snni pCNa ADVOKATN! KANGfeffAR VŠETEČKA ZSLu.tÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI120 00 Praha 2, Hálkova 2
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000743A CZ2000743A3 (cs) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000743A CZ2000743A3 (cs) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000743A3 true CZ2000743A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5469781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000743A CZ2000743A3 (cs) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2000743A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-24 CZ CZ2000743A patent/CZ2000743A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK25999A3 (en) | Azinyloxy-and phenoxy-diaryl-carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed eta/etb endothelin receptor antagonists | |
SK127698A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and use | |
HRP980560A2 (en) | New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists | |
SK77799A3 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists | |
TW546295B (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed ETA/ETB receptor antagonists | |
HUP0002714A2 (hu) | Béta-amino és béta-azido-karbonsavszármazékok, és a vegyületeket tartalmazó endotelin-receptor antagonista hatású gyógyszerkészítmények | |
CZ2000743A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
CA2321182A1 (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
CZ20003219A3 (cs) | Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů | |
SK11752000A3 (sk) | Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora | |
EP1037883A1 (de) | NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE $g(a)-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN | |
CZ2001437A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
CZ454399A3 (cs) | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití | |
CZ20001788A3 (cs) | Heterocyklický substituované deriváty kyseliny alfa-hydroxykarboxylové,jejich výroba a použití | |
CZ20002963A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti | |
CA2379545A1 (en) | Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists | |
CA2375666A1 (en) | Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists | |
CZ61999A3 (cs) | Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů | |
CZ20001582A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu | |
HRP20010164A2 (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta | |
MXPA00006463A (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
HRP970503A2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |