CZ61999A3

CZ61999A3 - Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů

Info

Publication number: CZ61999A3
Application number: CZ1999619A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Amberg; Rolf Jansen; Andreas Kling; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Stefan Hergenröder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-09-02
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2000-02-16

Abstract

Řešeníse týká derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I, „ ve kterémuvedené zbytky mají specifický význam,jejich použití jako léčiv pro léčení onemocnění, při kterýchje zvýšená hladina ~ endotelinu.

Description

Deriváty azinyloxy a fenoxy-diaryl-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ET_a/ET_b endotelinových receptoru

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Endotelin je peptid, který sestává z 21 aminokyseliny a je syntetizován a uvolňován vaskulárním endotelem. Endotelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Endotelin nebo ET v dalším textu znamená jednu nebo všechny isoformy endotelinu. Endotelin je silný vazokonstriktor a má silný účinek na cévní tonus. Je známo, že tato vazokonstrikce je způsobována vazbou endotelinu k jeho receptorům (Nátuře, 221, 1988, 411-415; FEBS Letters, 231, 1988, 440-444 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 1988, 868-875) .

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endotelinu způsobuje přetrvávající vazokonstrikci v periferálních, renálních a cerebrálních cévách, což může vést k poruchám. Jak je zaznamenáno v literatuře, endotelin se podílí na řadě poruch. Mezi ně patří: hypertenze, akutní infarkt myokardu,

	- 2 -	• · · · • · · * • · · • · · · · • · • · · · · ·	• · > · · · · ·*· · 9 · · · • · · · ♦ · · « · «. · ··· · · · • · · · · ··· ·· · · ··
pulmonární hypertenze	, Raynaudův	syndrom,	cerebrální
vazospasmus, mrtvice,	benigní	hypertrofie	prostaty,
ateroskleróza a astma	(J. Vascular	Med. Biology	1, 11990)
207, J. Am. Med. Association 264, (	1990) 2868, Nátuře 344,
(1990) 114, N. Engl. J. Med. 322,-	(1989) 205, N	. Engl. J.
Med. 328, (1993) 1732,	Nephron 66,	(1994) 373 ,	Stroke 25,
(1994) 904, Nátuře 365,	(1993) 759,	J. Mol. Cell	. Cardiol.

27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663).

V literatuře byly popsány alespoň dva podtypy receptoru endotelinu, receptory ET_A a ET_B (Nátuře 348, (1990) 730, Nátuře 348, (1990) 732). Z tohoto důvodu látky, které inhibují vazbu endotelinu k jeho dvěma receptorům mohou antagonizovat fyziologické působení endotelinu a jsou proto cennými léčivy.

WO 96/11914 popisuje deriváty karboxylových kyselin, které však se váží s vysokou afinitou k receptorům ET_A a s podstatně menší afinitou k receptorům ET_B (tak zvaní ET_Aspecifičtí antagonisté).

ET_A-specifický antagonista je takový antagonista, jehož afinita k ET_A receptoru je alespoň dvacetkrát vyšší než je jeho afinita k ET_B receptoru.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je podat antagonisty receptorů endotelinu, kteří se váží s přibližně stejnou afinitou k ET_A a ET_B receptorům (a nazývají se smíšení antagonisté).

• ·· ··· · · < • · · <

• · · · · · ·

Přibližně stejná afinitou k receptorům znamená, že poměr afinit k receptorům ET_A, ET_B je větší než 0,1 a menší než 20, výhodně menší než 10.

Bylo zjištěno, že tohoto cíle je možno dosáhnout pomocí derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I

R2

ve kterém R¹ představuje tetrazol nebo skupinu

O ve které R má následující význam:

a) zbytek OR⁷, ve kterém R⁷ představuje:

atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organický amoniový iont jako je Ci-C,j-alkylamonium nebo amoniový iont;

C₃-C8-cykloalkyl, Ci-C₈-alkyl, CH₂-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupiny nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, C1-C4halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C₄-alkoxy, merkapto, Ci-C₄alkylthio, amino, karboxyl, NH (Ci-C₄-alkyl), N(Ci-C₄alkyl)₂;

C3-C₆-alkenyl nebo C3-C6-alkinyl, přitom je možné, aby tyto skupiny samy nesly jeden až pět atomů halogenu;

R⁷ může dále představovat fenylový zbytek, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C₄-alkoxy, merkapto, Ci-C₄alkylthio, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N(Ci-C₄-alkyl)₂;

b) 5-členný heteroaromatický systém, který je vázán přes dusíkový atom, jako je pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, který může nést jeden až dva atomz halogenu nebo jednu až dvě skupiny Ci-C₄-alkyl nebo jednu až dvě skupiny Ci~C₄-alkoxy;

c) skupina — o— (CH₂)p— s— R⁸ ve které k se rovná 0, 1 a 2, p se rovná 1, 2, 3 a 4 a

R⁸ představuje Ci-C₄-alkyl, C₃-C₈-cykloalkyl, C₃-C₆alkenyl, C₃-C6-alkinyl nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, následujícími zbytky: atom halogenu, nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C₄alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, merkapto, amino, karboxyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl)₂;

d) zbytek

O li ,

-NH-S-R⁹

II o

ve kterém R⁹ představuje:

Ci-C₄-alkyl, C₃-C6-alkenyl, C₃-C6-alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, přitom je možné, aby tyto zbytky nesly zbytky Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio a/nebo fenylový zbytek, jak je uvedeno výše v bodě c);

fenyl, popřípadě substituovaný, obzvláště tak, jak bylo uvedeno výše,

e) R¹ může dále představovat • · · · · • · ··· · · ·

R¹³ — Ν \_Ri⁴ ve kterém R¹³ a R¹⁴ mohou být stejné nebo různé a mají následující významy:

atom halogenu, Ci-Ce-alkyl, C₃-C8-cykloalkyl, C₃-Cealkenyl, C₃-C8-alkinyl, benzyl, fenyl, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, C1-C4halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C₄-alkoxy, merkapto, Ci-C₄alkylthio, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, nebo R¹³ a R¹⁴ spolu vytvářejí C4-C7-alkylenový řetězec, který je uzavřen tak, že vytváří kruh, který může být substituován Ci-C4-alkylem a ve kterém alkylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku, jako je jsou -(CH2)4-, ^-(CH2)5-, (CH₂)₆-, - (CH₂) 2-O- (CH₂) ₂-, -(CH₂)₇-, -ch₂-s-(ch₂)₂-, -ch₂NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N-(CH₂)₂-;

R² představuje atom vodíku, hydroxyl, NH₂, NH (Ci-C₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl) ₂, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl, Ci-C₄halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci~ C₄-alkylthio, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ způsobem uvedeným dále a vytváří 5- nebo 6-členný kruh.

« ·

X představuje atom dusíku nebo methin.

Y představuje atom dusíku nebo methin.

Z představuje atom dusíku nebo CR¹⁰, ve kterém R¹⁰představuje atom vodíku nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR¹⁰vytváří spolu s CR² nebo CR³ 5- nebo 6-členný alkylenový nebo alkenylenový ring, které může být substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-alkylovými skupinami a ve kterém v každém případě může být jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH nebo N (Ci-C₄-alkyl) ₂·

Alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z představuje atom dusíku.

R³ představuje atom vodíku, hydroxyl, NH₂, NH (Ci-C₄-alkyl), N (Cx-C4-alkyl) ₂, atom halogenu, Ci-C4~alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C₄-alkinyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C₄-hydroxyalkyl nebo C1-C4alkylthio, nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ výše uvedeným způsobem a vytváří 5- nebo 6-členný kruh.

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé) představují:

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄alkenyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl, C₂-C₄-alkinyl, C1-C4halogenalkyl, Ci-C4~alkoxy, fenoxy, karboxyl, C1-C4halogenalkoxy, Ci~C4-alkylthio, amino, NH (Ci-C4~alkyl) , N(Ci-C4~alkyl)₂ nebo fenyl, který může být substituován • · · jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo C₁-C₄-alkylthio; nebo fenyl nebo naftyl, které jsou k sobě vázány v poloze ortho přímou vazbou, skupinou methylen, ethylen nebo ethenylen, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou SC>2z NH nebo Nalkyl;

C3-C₈-cykloalkyl.

R⁶ představuje Cg-Cg-cykloalkyl, přitom je možné, aby tento zbytek byl v každém případě substituován jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C₄alkoxy, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C3~C₆alkenyloxy, C3-Cg-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylkarbonyl, Ci~C₄alkoxykarbonyl, Cs-Cg-alkyl-karbonylalkyl, NH(Ci-C₄alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci~ C₄-alkyl, Ci~C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogenalkoxy nebo Ci~C₄-alkylthio;

fenyl nebo naftyl, každý z nich může být substituován jedním nebo více následujícími substituenty: atom halogenu, R¹⁵, nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄alkinyl, C3-C6-alkenyloxy, Ci-C₄-halogenalkyl, C₃-C₆alkinyloxy, Ci~C₄-alkylkarbonyl, Ci~C₄-alkoxykarbonyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C₄- 9 alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, dioxomethylen, dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, CiC₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, C_x-C₄halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický systém, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následujícími zbytky Ci-C₄-alkyl, C2-C₄-alkenyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci~C₄-alkylthio, fenyl nebo fenoxy a přitom je možné, aby fenylové zbytky samy nesly jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následujícími zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy a/nebo Ci-C₄-alkylthio;

R¹⁵ představuje C_x-C₄-alkyl, Ci~C₄-alkylthio nebo Ci-C₄alkoxy, který nese jeden následující zbytek: hydroxyl, karboxyl, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid nebo CON(Ci-C₄-alkyl)₂;

W představuje atom síry nebo atom kyslíku.

Q představuje distanční oddělovač, jehož délka odpovídá délce C₂-C₄ řetězce. Účelem Q je vytvořit definovanou vzdálenost mezi skupinami R⁶ a W u sloučenin obecného vzorce I. Tato vzdálenost by měla odpovídat délce C₂C₄-alkylového řetězce. Toho může být dosaženo velkým množstvím chemických zbytků, například zbytky C₂-C₄alkyl, C₃-C₄-alkenyl, C3-C₄-alkinyl, -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂• · • · • · · · • · · · · <

• · · · · <

• ·· · · · · · < • · · • · · · · ·

CH₂-, -N-CO-CH2-O-, přitom je možné, aby každý z těchto zbytků byl substituován jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, Ci-C4-alkyl, C2-C₄-alkenyl, C₂-C4-alkinyl, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C₄-alkoxy, C₃-C₆-alkenyloxy, C₃-C6-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, C₃-C₈alkylkarbonylalkyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio.

Také je možno, aby distanční oddělovač Q byl částí 5-7členného heterocyclického nebo karbocyclického kruhu, ke kterému je R⁶ kondenzován.

V předchozím i následujícím textu jsou používány následující definice:

Alkalický kov je například lithium, sodík, draslík.

Kov alkalické zeminy je například vápník hořčík, bárium;

C₃-C₈-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl;

Ci-C₄-halogenalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trichlormethyl, 1fluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2• · · • · · trifluorethyl, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-dichlor-2fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl;

Ci-C₄-halogenalkoxy může být lineární nebo rozvětvený, jako je například difluormethoxy, trifluormethoxy, chlordifluormethoxy, 1-fluorethoxy, 2,2-difluorethoxy,

1.1.2.2- tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, 2-chlor1.1.2- trifluorethoxy, 2-fluorethoxy nebo pentafluorethoxy;

Ci-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl;

C2-C₄-alkenyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen1-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl;

C2-C₄-alkinyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například ethinyl, 1-propin-l-yl, l-propin-3-yl, l-butin-4yl nebo 2-butin-4-yl;

Ci-C₄-alkoxy může být lineární nebo rozvětvený, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy nebo 1,1-dimethylethoxy;

C3-C6-alkenyloxy může být lineární nebo rozvětvený, jako je například allyloxy, 2-buten-l-yloxy nebo 3-buten-2-yloxy;

Ci-C4-hydroxyalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například hydroxymethyl, l-hydroxyether-2-yl, • · • · · · * * · • · ·· ··· ··· • · · · · ··· ·· ·· ··

C3-C₆-alkinyloxy může být lineární nebo rozvětvený, jako je například 2-propin-l-yloxy, 2-butin-l-yloxy nebo 3-butin-2yloxy;

Ci-C₄-alkylthio může být lineární nebo rozvětvený, jako je například methylthio, ethylthio, propylthio, 1methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2methylpropylthio nebo 1,1-dimethylethylthio;

Ci-C₄-alkylkarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například acetyl, ethylkarbonyl nebo 2-propylkarbonyl;

C_x-C₄-alkoxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, npropoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl nebo n-butoxykarbonyl;

Cs-Cs-alkylkarbonylalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například 2-oxo-l-propyl, 3-oxo-l-butyl nebo 3-oxo2-butyl

Ci-Cs-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako je například Ci-C₄-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl;

atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu.

Předložený vynález se dále týká těch sloučenin, ze kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I být uvolněny (nazývané prekurzory).

Výhodné prekurzory jsou ty, ve kterých uvolňování nastává za podmínek, u kterých je pravděpodobné, že nastanou v • · ··· ··· ···· ···· · · · · · · · · · · jistých oddílech těla, jako například v žaludku, střevech, krevním oběhu nebo v játrech.

Sloučeniny a meziprodukty pro jejich přípravu, jako jsou sloučeniny II, III a IV, mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů nebo jejich směsi. Jako účinná látka je výhodně používána enantiomericky čistá sloučenina.

Předložený vynález se dále týká použití výše uvedených derivátů karboxylových kyselin pro výrobu léčiv, obzvláště pro výrobu inhibitorů receptorú ET_A a ET_B. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obzvláště vhodné jako smíšení antagonisté, jak bylo definováno v úvodu.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z představuje atom síry nebo atom kyslíku mohou být připraveny způsobem popsaným v WO 96/11914, také v enantiomericky čisté formě.

II

III

R⁴

-Q-W-C-CH-OH

I I

R⁴ R¹

IV

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo mohou být syntetizovány například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů nebo jinými obvyklými způsoby.

• · ·· ·· · · · ·· • ·· · ··· · · ·· · ··· ··· ···· • ···· · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· ·· · · · · · ·· ··

Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV mohou také být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa s alkoholem nebo thiolem obecného vzorce VII s použitím kyselé katalýzy.

_R16

R18_oC-R¹ + RlS-wR¹¹ OH

IVa

VII r!6

R19-W

Rl7

H •C-R¹

OH

VI

Uvedené zbytky mají následující významy:

R¹ má význam uvedený v obecném vzorci I,

R¹⁶ a R¹⁷, které mohou být stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, ve všech případech popřípadě substituovaný, • · • · • · · · • · · • · · · • · • · · · · ·

R¹⁸ představuje atom vodíku nebo alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, ve všech případech popřípadě substituovaný,

R¹⁹ představuje atom vodíku nebo alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, ve všech případech popřípadě substituovaný, a zbytky výhodně mají následující významy:

R¹ představuje COOR⁷

R¹⁶ a R¹⁷, které mohou být stejné nebo různé, představují alkyl, fenyl, naftyl, cykloalkyl, ve všech případech popřípadě substituovaný,

R¹⁸ představuje alkyl, fenyl, cykloalkyl, ve všech případech popřípadě substituovaný,

R¹⁹ představuje alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, cykloalkyl, ve všech případech popřípadě substituovaný, a následující zbytky jsou obzvláště výhodné:

R¹ představuje COOCH₃

R¹⁶ představuje R⁴

R¹⁷ představuje R⁵

R¹⁸ představuje alkyl, popřípadě substituovaný, výhodně methyl • ·

R¹⁹ představuje R⁶-Q.

Deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV mohou být připraveny tímto způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa s alkoholem nebo thiolem obecného vzorce III s použitím kyselé katalýzy

R⁴

R¹⁸-0

-OH r⁶-q-w—h

R⁵ R¹

IVa

III

R⁴

R6_Q_W-R⁵

H

C-OH

R¹

IV

Pro tento účel se sloučeniny IVa a III smíchají bez ředidla nebo v rozpouštědle, které je pro tuto reakci inertní a přidá se katalytické množství kyseliny jako je kyselina ptoluenesulfonová. Příklady inertních rozpouštědel jsou methylenchlorid, benzen nebo toluen. Vhodná jsou také ta inertní rozpouštědla, která vytváří azeotrop s alkoholem R¹⁸OH. V případě methanolu (R¹⁸ = CH3) jsou příklady takových rozpouštědel chloroform nebo methylacetát.

» 4

Reakční směs se potom míchá při teplotě od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla. Výsledný alkohol R¹⁸OH se odstraní oddestilováním nebo snížením tlaku. Tento způsob je také vhodný pro přípravu enantiomericky čisté sloučeniny IV, pokud výchozí materiál IVa je enantiomericky čistý.

Sloučeniny obecného vzorce IVa jsou známy a jsou popsány například v WO 96/11914.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých substituenty mají význam uvedený v obecném vzorci I mohou být připraveny například reakcí derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce IV, ve kterých substituenty mají uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce V.

IV

V obecném vzorci V, R¹¹ představuje atom halogenu nebo R¹²SO2-, kde R¹² může představovat Cx-C4-alkyl, C1-C4halogenalkyl nebo fenyl. Kromě toho alespoň jeden z členů kruhu X nebo Y nebo Z představuje atom dusíku. Reakce výhodně probíhá v inertním rozpouštědle nebo ředidle s přidáním vhodné báze, to jest báze, která deprotonuje meziprodukt IV, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla.

« 99 * · • · · · Β·* · • · · · · · • ···· » ♦ · < · 9 » · t»ti · l · ♦ »

Sloučeniny typu I s R¹ = COOH mohou dále být získány přímo deprotonací meziproduktu IV, ve kterém R¹ představuje COOH, dvěma ekvivalenty vhodné báze a reakcí se sloučeninami obecného vzorce V. Tato reakce také probíhá v inertním rozpouštědlo a při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla.

Příklady takových rozpouštědel a ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, každý z nich přitom může být chlorován, jako jsou hexan, cyklohexan, petroleum ether, těžký benzín, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery jako jsou diisopropylether, dibutylether, methyl-terc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily jako jsou acetonitril a propionitril, amidy jako jsou dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony, například dimethylsulfoxid a sulfolan.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známy a v některých případech mohou být zakoupeny nebo připraveny obvyklým způsobem.

Báze, které mohou být použity, jsou hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako jsou hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitany jako jsou uhličitany alkalických kovů, například uhličitany sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako jsou hydroxid sodný nebo draselný, organokovové sloučeniny jako je butyllithium nebo amidy • ·

alkalických kovů jako jsou lithium diisopropylamid nebo lithium amid.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny vycházejíce z odpovídajících karboxylových kyselin, to jest ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje COOH a přeměnit je nejprve obvyklým způsobem na aktivované formy, jako je halid, anhydrid nebo imidazolid a následnou reakcí těchto forem s vhodnou hydroxylovou sloučeninou HOR⁷. Tato reakce může být prováděna v obvyklých rozpouštědlech a často vyžaduje přidání báze, přičemž ty, které byly uvedeny výše, jsou vhodné. Tyto dva kroky mohou být také zjednodušeny například ponecháním karboxylové kyseliny působit na hydroxylovou sloučeninu v přítomnosti dehydratujících činidel jako je karbodiimid.

Je také možno připravit sloučeniny obecného vzorce I vycházejíce ze solí vhodných karboxylových kyselin, to jest ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje COR a R představuje OM, kde M může být kationt alkalického kovu nebo ekvivalent kationtu kovu alkalické zeminy. Tyto soli mohou být ponechány reagovat s mnoha sloučeninami obecného vzorce R-A, ve kterém A představuje obvyklou nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu jako je atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo aryl- nebo alkylsulfonyl, který je popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylem nebo halogenalkylem, jako jsou toluenesulfonyl a methylsulfonyl nebo jiná ekvivalentní odštěpitelná skupina. Sloučeniny obecného vzorce R-A s reaktivním substituentem A jsou známy nebo mohou být snadno získány na základě obecné znalosti odborníka v oboru. Tato reakce může být prováděna v obvyklých rozpouštědlech a je • · • · výhodně prováděna s adicí báze, v takovém případě báze uvedené výše j sou vhodné.

V některých případech je nutné pro přípravu sloučenin I podle předloženého vynálezu použít obecně známých technik, využívajících ochranných skupin. Jestliže například R⁶ má být 4-hydroxyfenyl, je možné chránit hydroxylovou skupinu benzyletherem, který je potom odštěpen ve vhodné fázi reakční posloupnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje tetrazol mohou být připraveny způsobem, který je popsán v WO 96/11914.

Se zřetelem k biologickému účinku jsou výhodné deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery nebo čisté diastereomery, tak i jako jejich směsi, ve kterých substituenty mají následující významy:

R² představuje atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, N(CiC₄-alkyl)₂, C!-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄- halogenalkoxy, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ způsobem uvedeným dále tak, že dává 5nebo 6-členný kruh;

X představuje atom dusíku nebo methin;

Y představuje atom dusíku nebo methin;

Z představuje atom dusíku nebo CR¹⁰, kde R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Ci₄-alkyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR² nebo CR³ a 5- nebo 6-členný alkylenový nebo • · • · • · » · · · · « alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo více methylovými skupinami a kde v každém případě jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako jsou -CH₂-CH₂-O-, -CH₂CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH₂O-, -CH (CH₃)-CH (CH₃)-0, -CH=C (CH₃) -0-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, nebo -C (CH₃) =C (CH₃) S;

Alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z představuje atom dusíku.

R³ představuje atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, N(CiC₄-alkyl)₂, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄- halogenalkoxy, nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ výše uvedeným způsobem a dává 5- nebo 6členný kruh;

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé) představují:

fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, amino, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄halogenalkyl, karboxyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C₄-alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl) nebo N (Ci-C₄-alkyl) 2 nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, CjC₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, C1-C4halogenalkoxy nebo Ci~C₄-alkylthio; nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spojeny spolu v ortho polohách přímou vazbou, methylenovou, ethylenovou nebo • ·

- 22 ethenylovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou SO2-, NH- nebo N-alkyl,

C3-Cg-cykloalkyl;

R⁶ představuje C₃-C₈-cykloalkyl, přitom je možné, aby tento zbytek byl v každém případě substituován jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, C1-C4alkoxy, Ci-Č4~alkyl, C2-C₄-alkenyl, C2-C₄-alkinyl, C3-C6alkenyloxy, C3-C₆-alkinyloxy, Ci-C4~alkylthio, C1-C4halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylkarbonyl, C1-C4alkoxykarbonyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C4-alkylthio;

fenyl nebo naftyl, kde který z nich může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, R¹⁵, skupiny nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C₄-alkyl, C2-C4-alkenyl, C₂C₄-alkinyl, C₃-C6-alkenyloxy, Ci-C4-halogenalkyl, C₃-C₆alkinyloxy, Ci-C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, Ci-C4~alkoxy, Ci-C4~halogenalkoxy, fenoxy, C1-C4alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, dioxomethylen, dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci~ C₄-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, C1-C4halogenalkoxy nebo Ci-C4-alkylthio;

• · pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický systém, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následujícími zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy,

Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky samy mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následujícími zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy a/nebo Ci-C₄-alkylthio;

R¹⁵ představuje methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy, které nesou jeden z následujících zbytků: hydroxyl, karboxyl, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) _2řkarboxamid nebo CON (Ci-C₄-alkyl) ₂;

W představuje atom síry nebo atom kyslíku;

Q představuje C₂-C₄-alkyl, C3-C₄-alkenyl, C3-C₄-alkinyl, S-CH₂—CH₂-, - O-CH₂-CH₂-, přitom je možné aby každý z těchto zbytků byl substituován jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, C_x-C₄alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄alkoxykarbonyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio • ·

- 24 nebo Q vytváří spolu s R⁶ jeden z následujících systémů kruhů: 2-indanyl, 3-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro-3-naftyl, přitom je možné aby fenylové zbytky byly v každém případě substituovány následujícími substituenty: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Cx-C₄-alkoxy, C1-C4alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C₃-C6-alkenyloxy, C₃-C₆-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylkarbonyl, Cx-C₄-alkoxykarbonyl, amino, ΝΗ(ΟχC₄-alkyl), N (Cx-C₄-alkyl)₂ nebo fenyl.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jako ve formě čistých enantiomerů a jejich směsí jsou ty, ve následující významy:

čistých diastereomerů nebo kterých substituenty mají

R² představuje trifluormethyl, Cx-C₄-alkyl, Cx-C₄-alkoxy, Cx-C₄-alkylthio, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ způsobem uvedeným dále tak, že vytváří 5- nebo 6-členný kruh;

X představuje atom dusíku nebo methin;

Y představuje atom dusíku nebo methin;

představuje atom dusíku nebo CR¹⁰, kde R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Cx-C4-alkyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR² nebo CR³ 5- nebo 6-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami a ve kterých v každém z případů methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako je jsou -CH2-CH₂-O-, CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-,

-CH=CH-CH₂O-, -CH(CH₃)• · • · • · • ·

CH(CH₃)-O-, -CH=C(CH₃ )-0-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O-, nebo C(CH₃)=C(CH₃) -S;

Alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z představuje atom dusíku

R³ představuje trifluormethyl, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno výše a vytváří 5- nebo 6-členný kruh;

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé) představují:

fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupiny nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, amino, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C₄-alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl) nebo N (Ci-C₄alkyl)₂ nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo C₃C₄-alkylthio; nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho polohách přímou vazbou, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou S0₂-, NH- nebo N-alkyl

C5-C₇-cykloalkyl;

R⁶ představuje C₅-C7-cykloalkyl, přitom je možné, aby každý z těchto zbytků byl v každém případě substituován • · · ·

jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: Ci-C₄alkoxy,

Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkylthio, atom halogenu, hydroxyl, karboxyl, kyano, trifluormethyl, acetyl, nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami kyano, C_x-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci~ C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

fenyl nebo naftyl, kde který z nich může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, R¹⁵, skupiny nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, acetyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C₄-alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl)2z dioxomethylen, dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jeden až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický systém, obsahující jeden až tři atomz dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následujícími zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, C_x-C₄-alkoxy, trifluormethoxy, Ci-C₄-alkylthio, fenyl nebo fenoxy, přitom je možné aby fenylové zbytky samy nesly jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následujícími zbytky: C_x-C₄-alkyl, C_x-C₄-halogenalkyl, C_x-C₄-alkoxy,

C_x-C₄-halogenalkoxy a/nebo Ci-C₄-alkylthio;

• · • ·

R¹⁵ představuje methoxy nebo ethoxy, který nese jeden následujícími zbytky: hydroxyl, karboxyl, amino, NH(CiC₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid nebo CON(Ci-C₄alkyl) ₂;

W představuje atom síry nebo atom kyslíku;

Q představuje C₂-C₄-alkyl, C3-C₄-alkenyl, C₃-C₄-alkinyl, S-CH₂-CH₂-, -0-CH₂-CH₂—, přitom je možné, aby každý z těchto zbytků byl substituován jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: atom halogenu, skupiny hydroxyl, merkapto, karboxyl, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, CiC₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci~C₄-alkoxy, Ci-C₄halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio nebo Q vytváří spolu s R⁶ následující systémy kruhů: 2indanyl, 3-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro-3-naftyl, přitom je možné aby fenylové kruhy byly v každém případě substituovány následujícími substituenty: atom halogenu, skupiny hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano, Ci-C₄-alkoxy, CiC₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C₃-C₆-alkenyloxy, C₃-C6-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂nebo fenyl.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu přinášejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertenze, pulmonární

	- 28 -	• · * · · · · • · · · ·· · · c · · · · · • ···· ·· ·· • · « · · ··«· ·· ··· ··
hypertenze, infarktu	myokardu,	chronické srdeční
nedostatečnosti, angíny	pectoris,	akutních/chronických

ledvinových selhání, renální nedostatečnosti, cerebrálního vazospasmu, cerebrální ischemie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astma, ateroklerózy, endotoxického šoku, endotoxiny indukovaného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice, benigní hyperplasii prostaty, selhání ledvin a hypertenze způsobené ischemií a intoxikací, metastáz a růstu mesenchymálních nádorů, selhání ledvin, indukovaného kontrastními činidly, pankreatidy, gastrointestinálních vředů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivě také vykazují v některých případech antagonistický účinek na receptor neurokininu.

To platí především v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje nr¹³r¹⁴

Předložený vynález se dále týká kombinace produktů, představujících antagonisty receptorú endotelinu obecného vzorce I a inhibitory systému renin-angiotensin. Inhibitory systému renin-angiotensin jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotensinu II a obzvláště inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE).

« ·

Předložený vynález se dále týká kombinace produktů blokátorů a výše uvedených antagonistů receptorů endotelinu a smíšených inhibitorů ACE/neutrálních endopeptidáz (NEP) a výše uvedených antagonistů receptorů endotelinu.

Kombinované produkty mohou být podávány v jednotlivém farmaceutickém přípravku nebo v prostorově oddělené formě. Podávání může probíhat současně nebo postupně.

Dávkování kombinace může být v každém případě do výše maximální jednotlivé dávky. Je však také možné používat dávky, které jsou nižší než v případě terapie jednou složkou.

Tyto kombinované přípravky jsou obzvláště vhodné pro léčení a prevenci hypertenze a jejích následků a pro léčení srdečního selhání.

Dobrý účinek uvedených sloučenin může být prokázán následujícími testy:

Studie receptorové vazby

Pro studie vazby byly používány klonované lidské CHO buňky, exprimující receptory ET_A nebo ET_BPříprava membrán

CHO buňky, exprimující receptory ET_A nebo ET_B byly pěstovány v médiu DMEM NUT MIX F₁₂ (Gibco, No. 21331-020) s 10 % fetálním telecím sérem (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutaminem (Gibco No. 25030-024), 100 • · · ·

U/ml penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu (Gibco, Sigma No. P-0781). Po 48 hodinách byly_x buňky promývány v PBS a inkubovány v PBS, obsahujícím 0,05 % trypsinu při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Potom byla prováděna neutralizace média a buňky byly izolovány centrifugací při 300 x g.

Pro přípravu membrán byly buňky upraveny na koncentraci 10⁸buněk/ml pufru (50 mM tris.HCl pufr, pH 7,4) a potom desintegrovány ultrazvukem (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds/constant/output 20).

Vazebné pokusy

Pro vazebné testy receptoru ET_A a ET_B byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 gg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) při koncentraci 50 gg proteinu na testovací směs a inkubovány s 25 pM ¹²⁵IETi (receptorový test ETA) nebo 25 pM ¹²⁵-ET3 (receptorový test ET_b) v přítomnosti a absenci testované látky při teplotě 25 °C. Nespecifická vazba byla určena pomocí 10’⁷M ET¹. Filtrace byla prováděna po uplynutí 30 minut přes filtr GF/B ze skelných vláken (Whatman, Anglie) v přístroji Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norsko) pro oddělení volných a vázaných radioligandů a filtry byly promývány ledovým pufrem tris-HCl, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla měřena použitím kapalinového scintilačního čítače Packard 2200 CA.

Testy antagonistů ET in vivo:

• ·

Samci SD krys o hmotnosti 250-300 g byly podrobeni anestezii amobarbitalem, bylo prováděno umělé dýchání, poté byli vagotomizováni. Krční tepna a jugulární céva byly kateterizovány.

Intravenózní podávání 1 pg/kg ET_X kontrolním zvířatům vedlo k významnému zvýšení krevního tlaku, který přetrvával po dlouhé období.

Testovaná zvířata dostávala i. v. injekci testovaných sloučenin (1 ml/kg) 30 minut před podáním ET_X. Pro určení vlastností ET-antagonismu byly porovnávány změny krevního tlaku testovaných zvířat se změnami krevního tlaku kontrolních zvířat.

Orální testování smíšených antagonistů ET_A a ET_B:

Normotenzivní krysí samci (Sprague Dawley, Janvier) o hmotnosti 250-350 g dostali předem orálně dávku testované látky. 80 minut později byla zvířata podrobena anestezii urethanem a krční tepna (pro měření krevního tlaku) a jugulární céva (podávání úplného endotelinu/endotelinu 1) byly kateterizovány.

Po uplynutí stabilizační doby byl intravenózně podán úplný endotelin (20 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) nebo ET_X(0,3 pg /kg, podávaný objem 0,5 ml/kg). Krevní tlak a srdeční pulz byly kontinuálně zaznamenávány po 30 minut. Výrazné a dlouhotrvající změny krevního tlaku byly vypočítávány jako oblast pod křivkou (AUC - area under curve). Pro určení antagonistického účinku testovaných « · látek byla AUC pro zvířata ošetřená testovanou látkou porovnávána s AUC kontrolních zvířat.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání také může být prováděno parami nebo spreji nasofaryngeálním prostorem.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a způsobu podávání. Denní dávka účinné složky je zpravidla přibližně 0,5-50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a přibližně 0,1-10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nové sloučeniny mohou být používány v obvyklých pevných nebo kapalných farmaceutických formách, například jako nepotahované nebo (filmem) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto formy jsou vyráběny obvyklým způsobem. Za tímto účelem se účinná látka zpracovává obvyklými farmaceutickými doplňujícími látkami, jako je jsou tabletová vazebná činidla, objemová činidla, konzervační činidla, desintegranty tablet, regulátory sypkosti, plastifikační činidla, smáčedla, disperzanty, emulzifikátory, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a/nebo pohonné plyny (viz H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Přípravky pro podávání, které se takto získají, obvykle obsahují od 0,1 do 90 % hmotnostních účinné složky.

• ·

Příklady provedení vynálezu

Příklady syntézy

Příklad 1:

Methyl-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3, 3difenylpropionát g (27,5 mmol) methyl-3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu a 5,5 g (30,2 mmol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethanolu byly rozpuštěny v 20 ml dichlormethanu a při teplotě okolí bylo přidáno 5 kapek etherátu fluoridu boritého. Roztok byl míchán po 2 hodiny. Rozpouštědlo potom bylo oddestilováno a residuum (10,7 g, 89 %) bylo okamžitě použito v dalších reakcích.

Příklad 2:

2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3difenylpropionová kyselina g (27,5 mmol) methyl-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethoxy) -3, 3-difenylpropionátu bylo rozpuštěno v 110 ml dioxanu a bylo přidáno 55 ml 1 N NaOH roztoku. Směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Do směsi byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována dvakrát etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N vodný HC1 a extrahována etherem, organická fáze byla sušen nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Residuum bylo rekrystalizováno ze směsi ether/n-hexan a bylo izolováno

10,2 g (87 %) bezbarvých krystalů.

• · ··· ··· ♦ · · · a · · · « · » ·· ··» ··· » · · · · · ·

- 34 - ...... ..... ” ··

Teplota tání: 133-135 °C

Příklad 3:

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4dimethoxy-fenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I482) g (2,3 mmol) 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)3,3-difenylpropionové kyseliny byl vloženo do 10 ml DMF a bylo přidáno 340 mg NaH (50 % suspenze) . Poté byla směs míchána po dobu 15 minut a pak bylo přidáno 526 mg 4methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidinu a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Do směsi byla přidána voda, která potom byla extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N vodným HCI, extrahována etherem a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno, residuum bylo čištěno MPLC a po rekrystalizaci ze směsi ether/n-hexan bylo izolováno 655 mg (52 %) bezbarvého prášku.

^XH-NMR (200 MHz): 7,2 ppm (10 H, m) , 6,8 (3 H, m) , 6,2 (1 H, s), 6,18 II H, s), 3,9 (9 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,7 (1 H, m), 2,85 (2 H, tr), 2,2 (3 H, s).

EI-MS: M⁺ = 544

Příklad 4:

Methyl-3,3-di(4-ethylfenyl)-2,3-epoxypropionát • · · · • · · ·

Roztok 15 ml (168 mmol) methyl-chloracetátu a 20 g (84 mmol) 4,4' -diethylbenzofenonu v 20 ml THF byl přidán po kapkách do suspenze 9,1 g (168 mmol) methanolátu sodného v 80 ml THF při teplotě -10 °C. Směs byla ohřívána na teplotu okolí a míchána po dobu 2 hodin. Směs byla přidána do vody a extrahována etherem. Organická fáze byl promývána roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztok kyseliny citrónové a sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Bylo izolováno 15,4 g surového oleje a látka byla okamžitě dále používána.

Příklad 5:

Methyl-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethyl-fenyl)propionát g (19,3 mmol) methyl-3,3-di(4-ethylfenyl)-2,3epoxypropionátu (surový) a 3,52 g (19,3 mmol) 2-(3,4dimethoxyfenyl)ethanolu bylo rozpuštěno v 20 ml dichlormethanu a při teplotě okolí bylo přidáno 5 kapek etherátu fluoridu boritého. Roztok byl míchán po 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno a residuum, bledě žlutý olej (8,66 g, 91 %), bylo okamžitě použito v dalších reakcích.

Příklad 6:

2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4ethylfenyl) propionová kyselina

9,2 g (19,3 mmol) methyl-2-hydroxy-3-(2-(3,4dimethoxyfenyl)-ethoxy)-3,3-di(4-ethylfenyl)propionátu bylo rozpuštěno v 26 ml dioxanu a bylo přidáno 13 ml 3 N NaOH roztoku. Směs byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 3 hodiny. Do směsi byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována dvakrát etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N vodným HCI a extrahována etherem, organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Bylo izolováno 6,5 g (71 %) žlutavého oleje a látka byla okamžitě podávána dále.

Příklad 7:

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4dimethoxy-fenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethylfenyl)propionová kyselina (1-116)

1,8 g (3,8 mmol) 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethylfenyl)propionové kyseliny bylo vloženo do 20 ml DMF a bylo přidáno 554 mg NaH (50 % suspenze). Po míchání směsi po dobu 15 minut bylo přidáno 855 mg (4,2 mmol) 4-methoxy-6-methyl-2methylsulfonylpyrimidinu a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Voda byla přidána do směsi, která byla potom extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N vodným HCI, extrahována etherem a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a po rekrystalizaci ze směsi ether/n-hexan bylo izolováno 540 mg (23 %) bezbarvého prášku.

¹H-NMR (200 MHz): 7,0-7,4 ppm (10 H, m) , 6,8 (2 H, d) , 6,2 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,7 (1 • · · ·

H, m), 3,5 (1 Η, m), 2,9 (2 h, tr), 2,6 (4 H, m), 2,3 (3 Η, s) , 1,2 (6 Η, m) .

EI-MS: Μ⁺ = 600

Příklad 8:

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenyl-(2E)propenoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-27)

1,12 g (3 mmol) 2-hydroxy-3-(3-fenyl-(2E)-propenoxy)-3,3difenylpropionové kyselina bylo přidáno do suspenze 432 mg (9 mmol, 50 %) NaH v 20 ml DMF a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 10 minut. Bylo přidáno 614 mg (3,3 mmol) 4,6-dimethyl-l-methylsulfonylpyrimidinu a směs byla míchána po 16 hodin, potom zředěna 200 ml vody, okyselena 1 N chlorovodíkovou kyselinou a extrahována etherem. Etherová fáze byla extrahována 1 N roztokem hydroxidu sodného, vodná fáze byla znovu okyselena a produkt byl extrahován etherem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a filtrována a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Residuum bylo rekrystalizováno ze směsi ether/hexan a bylo izolováno 927 mg (65 %) krystalického produktu.

Teplota tání: 128-133 °C ¹H-NMR (200 MHz): 7,3 ppm (15 H, m) , 6,74 (1 H, s) , 6,7 (1 H, d) , 6,3 (1 H, s), 6,2 (1 H, dt) , 4,3 (1 H, dd) , 4,1 (1 H, dd), 2,3 (6 H, s).

EI-MS: M⁺ =

480 • «

- 38 Příklad 9:

4, 6-dimethyl-l-methylthiopyrimidin g (107 mmol) 4,6-dimethyl-l-merkaptopyrimidinu a 5,14 g NaOH bylo rozpuštěno v 175 ml vody. Do této směsi bylo po kapkách přidáno 12 ml (128 mmol) dimethylsulfátu při teplotě okolí v průběhu 10 minut. Po uplynutí 1 hodiny byla vodná fáze extrahována 3 krát etherem a sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Bylo izolováno 15,9 g (97 %) surového produktu.

¹H-NMR (270 MHz): 6,7 ppm (1 H, s) , 2,5 (3 H, s) , 2,3 (6 H, s) .

Příklad 10:

4,6-dimethyl-l-methylsulfonylpyrimidin

15,9 g (103 mmol) 4,6-dimethyl-l-methylthiopyrimidinu bylo přidáno do 120 ml dichlormethanu a 110 ml vody. Do nasycení (žluté zabarvení) byl necháván procházet plynný chlor při teplotě 0 °C. Po ukončení přeměny byl přebytek chloru vypuzen dusíkem, vodná fáze byla extrahována dichlormethanem a získané organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým. Roztok byl koncentrován a produkt (14 g, 73 %) byl krystalizován přidáním etheru.

Teplota tání: 79-80 °C • · · · · • · · · · · · • · · * • · · · · · · ^XH-NMR (270 MHz): 7,2 ppm (1 H, s), 3,4 (3 H, s), 2,6 (6 H, s) .

Příklad 11:

Methyl-(S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionát

54,4 g (200 mmol) (S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny bylo spolu s 10,8 g (200 mmol) methoxidu sodného přidáno do 300 ml DMF. 21 ml (210 mmol) dimethylsulfátu bylo přidáno po kapkách do této suspenze v průběhu 15 minut, během kterých se teplota zvýšila na 50 °C a suspenze se stala mobilní. Směs byla míchána přes noc a potom přidána do 1,5 1 vody a ledu. Vodná fáze byla extrahována dvakrát 500 ml etheru a etherová fáze byla potom promývána dvakrát 200 ml vody. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, vysoušeči prostředek byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Bylo izolováno 55,8 g oleje, který byl okamžitě používán dále.

Příklad 12:

Methyl (S)-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy) -3, 3difenylpropionát

Varianta A:

27,9 g methyl-(S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu (100 mmol) bylo mícháno s 1 g p-toluenesulfonové kyseliny a

18,2 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethanolu (100 mmol)v baňce a zahříváno na teplotu 60 °C. Tlak v baňce byl snížen pro oddestilování methanolu, který se vytvořil a směs byla • · • · · · • · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • ·· ··· ··· • · · · • · · · · · míchána při teplotě 60 °C po dobu dalších 5 hodin. Pro zpracování byla směs ochlazena a zředěna 300 ml etheru a organická fáze byla nejprve promývána roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom několikrát vodou. Potom byla sušena nad síranem hořečnatým a vysoušeči prostředek byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Residuum bylo izolováno na 43 g oleje a mohlo být okamžitě používáno v následujících syntézách.

Varianta B:

27,9 g methyl-(S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu (100 mmol), 1 g p-toluenesulfonové kyseliny a 18,2 g (100 mmol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethanolu bylo rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu v baňce. Roztok byl zahříván a dichlormethan byl oddestilován za současného přidávání dichlormethanu po kapkách pro oddestilován! methanolu, který byl vytvořen a směs byla míchána při teplotě 60 °C po dobu dalších 5 hodin. Pro zpracování byla směs ochlazena a zředěna 300 ml etheru a organická fáze byla nejprve promývána roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom několikrát vodou. Látka byla potom sušena nad síranem hořečnatým a vysoušeči prostředek byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Bylo izolováno residuum 43 g oleje a mohlo být okamžitě používáno v následujících syntézách.

Příklad 13:

(S)-2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina

255 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno do roztoku 74 g (170 mmol) methyl-(S)-2-hydroxy-3-(2-(3, 4dimethoxy-fenyl)ethoxy-3,3-difenylpropionátu v 510 ml dioxanu a suspenze byla míchána při teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Směs byla zředěna 2,5 1 vody a neutralizována kyselinou citrónovou. Vodná fáze byla extrahována dvakrát 500 ml etheru. Organická fáze byla potom promývána vodou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována a potom byl oddestilován ether. Residuum bylo čištěno krystalizací ze směsi ether/n-hexan a bylo izolováno 70 g krystalů.

¹H-NMR (200 MHz): 7,3 ppm	(10	H,	m) , 6,8	(1 H,	dbr)	, 6,7 (1
H, dbr), 6,6 (1 H, sbr) ,	5,0	(1	H, s),	3,9 (3	H,	s), 3,85
(3 H, s) , 3,6 (1 H, dt) ,	3,4	(1	H, OH),	3,2 (1	H,	dt), 2,8

(2 H, t) .

[a]20 = 8,3 (1; ethanol)

Příklad 14:

2-(4,6-(Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3, 4dimethoxyfenyl)-ethoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (I445) a (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3, 4dimethoxyfenyl)-ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I445 (S) enantiomer) g (130 mmol) 2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy3,3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné v 150 ml DMF, bylo přidáno v průběhu 15 minut do 9 g (390 mmol) lithiumamidu v 35 ml DMF. 25 g (137 mmol) 2-methylsulfon4,6-dimethylpyrimidinu, rozpuštěného v 75 ml DMF, bylo • · pomalu přidáno po kapkách do této směsi a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodiny. Pro zpracování byla směs přidána do 2 1 vody s ledem a citrónové kyseliny pro neutralizaci. Krystaly, které se vydělily, byly odfiltrovány s podtlakem a promývány vodou. Vlhké krystaly byly rozpuštěny v dichlormethanu, roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a filtrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Olejovité residuum byl vyjmuto v etheru a extrahováno 130 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze byla neutralizována 130 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové, poté vykrystalizovaly krystaly. Po sušení bylo izolováno 64 g produktu.

^XH-	-NMR	(200	MHz) :	7,3	ppm	(10 H, m) , 6,7 (4 H,	m) ,	6,3	(1
H,	s) ,	3,9	(3 H,	s) ,	3,85	(3 H, s), 3,7 (1 H,	dt) ,	3,6	(1
H,	dt) ,	. 2,8	(2 H,	t) ,	2,3	(6 H, s) .

Teplota tání: 125-130 °C, dekompozice

EI-MS: M⁺ = 528 (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4dimethoxyfenyl)-ethoxy-3,3-difenylpropionová kyselina byla připravena podobným způsobem z (S)-2-hydroxy-3-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionové kyseliny a 2methylsulfon-4,6-dimethyl-pyrimidinu v přítomnosti lithiumamidu.

[a]20 = 111 (1; ethanol)

Příklad 15:

• · • ···· · · ♦ • · · · · · ·

Následující sloučeniny byly připraveny postupem podle Příkladu 8

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methoxyfenyl)-ethoxy)-3,3-di(4-ethylfenyl)propionová kyselina (1-147)

Teplota tání: 150-155 °C

EI-MS: M⁺ = 570

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(4-chlorfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I651)

Teplota tání: 150-152 °C

EI-MS: M⁺ = 546

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3- (2-(4chlorfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-713)

Teplota tání: 108 °C, dekompozice

EI-MS: M⁺ = SO₂

2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4chlorfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina

Teplota tání: 165-167 °C

EI-MS: M⁺ = 534 • · • · · · · I

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4chlorfenyl)-ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-746)

Teplota tání: 93-98 °C

EI-MS: M⁺ = 518

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-ethylfenyl)propionová kyselina (1-148)

Teplota tání: 130-133 °C

EI-MS: M⁺ = 554

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methylfenyl)-ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-710)

Teplota tání: 90-100 °C

EI-MS: M⁺ = 566

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3,3difenylpropoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina ¹H-NMR(200 MHz): 7,3 ppm (18 H, m) , 6,25 (1 H, s) , 6,0 (1 H, s), 4,0 (1 H, tr), 3,8 (3 H, s), 3,4 (2 H, m), 2,2 (5 H, m) .

EI-MS: M⁺ = 642

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4dimethoxy-fenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-699)

- 45 Teplota tání: 100-110 °C

EI-MS: M⁺ = 612

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(2methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-487)

Teplota tání: 85-90 °C

EI-MS: M⁺ = 582

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(3-methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-486)

Teplota tání: 190-195 °C

EI-MS: M⁺ = 610

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2fenylethylthio)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina

Teplota tání: 173-175 °C ¹H-NMR (200): 7,0-7,4 ppm (13 H, m) , 6,0 (1 H, s) , 4,7 (2

H, tr), 3,8 (3 H, s), 3,1 (2 H, tr), 2,5 (4 H, m)

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-635)

Teplota tání: 100-110 °C • · • · · * · » • · « <1 • ·

EI-MS: Μ⁺ = 640

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(3,5-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-593)

Teplota tání: 90-100 °C

EI-MS: M⁺ = 640

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(2-methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina (1-164)

Teplota tání: 135-145 °C

EI-MS: M⁺ = 610

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3(3,3-difenylpropoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina

Teplota tání: 125-127 °C

EI-MS: M⁺ = 670

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(3,3-difenylpropoxy)-3,3-di (4-chlorfenyl) propionová kyselina

Teplota tání: 135-140 °C

EI-MS: M⁺ = 668

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(2-fenylethylthio)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina « ts

Teplota tání: 135-140 °C ^XH-NMR (200): 7,0-7,5 ppm (13 H, m) , 5,9 (1 H, s) , 3,9 (3 H, s), 2,6-2,8 (8 H, m), 2,1 (2 H, m).

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(2-(2-methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina

Teplota tání: 105-115 °C

EI-MS: M⁺ = 608

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(2-(3-methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina

Teplota tání: 110-120 °C

EI-MS: M⁺ = 608

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(2-(4-dimethylaminofenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina

Teplota tání: 135-140 °C

EI-MS: M⁺ = 621

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina • · · • · · » · 4

Teplota tání: 125-130 °C

EI-MS: M⁺ = 638

2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3(2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-chlorfenyl)propionová kyselina

Teplota tání: 125-130 °C

EI-MS: M⁺ = 638

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(4-methylfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I370)

Teplota tání: 128-130 °C

EI-MS: M⁺ = 526

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-fenylethoxy)3,3-difenylpropionová kyselina (1-719)

Teplota tání: 155 °C, dekompozice

EI-MS: M⁺ = 484

2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-fenylethoxy)-3,3difenylpropionová kyselina

Teplota tání: 203 °C, dekompozice

EI-MS: M⁺ = 500

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-fenylethoxy)-3,3difenyl propionová kyselina (1-720)

Teplota tání: 130-133 °C EI-MS: M⁺ = 468

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2fenylethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-657)

Teplota tání: 138-142 °C

EI-MS: M⁺ = 512

2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-methylfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina

Teplota tání: 155-158 °C

EI-MS: M⁺ = 514

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methylfenyl)-ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-465)

Teplota tání: 145-147 °C

EI-MS: M⁺ = 498

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4methoxyfenyl)-propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I554)

Teplota tání: 160-165 °C

EI-MS: M⁺ = 528

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-methoxyfenyl) propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-555) • · · • · · ·

Teplota tání: 165-170 °C EI-MS: M⁺ = 512

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3, 4,5trimethoxy-fenyl)propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-335)

¹H-	-NMR	(200)	: 7,2	-7,4	ppm	(10	H, m) , 6,3	(2 H,	s), 6,2	(2
H,	S) ,	3,8	(3 H,	s) ,	3,75	(10	H, s), 3,4	(2 H,	m) , 2,6	(2
H,	m) ,	2,25	(3 H,	s) ,	1,9	(2 H	, m) .

EI-MS: M⁺ = 588

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3,4,5trimethoxyfenyl)-propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-336) ¹H-NMR (200): 7,2-7,5 ppm (10 H, m) , 6,6 (1 H, s) , 6,3 (3 H, s), 3,8 (9 H, s), 3,4 (2 H, m) , 2,6 (2 H, m) , 2,3 (6 H, s) , 1,9 (2 H, m) .

EI-MS: M⁺ = 572

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2chlorfenyl)-propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-383) ¹H-NMR(200): 7,1-7,5 ppm (14 H, m), 6,24 (1 H, s), 6,23 (1 H, s), 3,8 (3 H, s), 3,4 (2 H, m) , 2,75 (2 H, m) , 2,25 (3 H, s) , 1,9 (2 H, m) .

• · • ·

EI-MS: M⁺ = 532

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2-chlorfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-384)

Teplota tání: 172-178 °C

EI-MS: M⁺ = 516

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-chlorfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-251) ^XH-NMR (200): 7,0-7,4 ppm (14 H, m) , 6,6 (1 H, s) , 6,3 (1 H, s), 3,5 (2 H, m), 2,7 (2 H, m) , 2,3 (6 H, s) , 1,9 (2 H, m) .

EI-MS: M⁺ = 516

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(3, 4dimethoxyfenyl)-propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I490) ) ^XH-NMR (200): 7,1-7,5 ppm (10 H, m), 6,74 (1 H, s), 6,7 (3 H, s), 6,3 (1 H, s), 3,8 (6 H, s) , 3,5 (2 H, m) , 2,7 (2 H, m), 2,3 (6 H, s), 1,9 (2 H, m).

EI-MS: M⁺ = 542

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4propoxyfenyl)-ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-69)

Teplota tání: 115-119 °C • · · · • · · ·

EI-MS: M⁺ = 542

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4butoxyfenyl)-ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-71)

Teplota tání: 118-122 °C

EI-MS: M⁺ = 556

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-butoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-70)

Teplota tání: 122-125 °C

EI-MS: M⁺ = 540

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenyl-(2E)propenoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-44)

Teplota tání: 171-174 °C

EI-MS: M⁺ = 496

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2methylfenyl)-propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I107)

Dekompozice: 144-146 °C

EI-MS: M⁺ = 512

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(2-methylfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-90)

Dekompozice: 173-176 °C • ·

EI-MS: M⁺ = 496

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4methylfenyl)-propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I363)

Dekompozice: 158-161 °C

EI-MS: M⁺ = 512

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-methylfenyl)propoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-346)

Dekompozice: 163-167 °C

EI-MS: M⁺ = 496

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methylthiofenyl) ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I246)

Dekompozice: 136-138 °C

EI-MS: M⁺ = 530

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-methylthiofenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-217)

Dekompozice: 166-169 °C

EI-MS: M⁺ = 514

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-ethoxy-3methoxy-fenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I145) • · · «

Dekompozice: 141-145 °C

EI-MS: M⁺ = 558

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4ethoxyfenyl) ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-510)

Dekompozice: 131-135 °C

EI-MS: M⁺ = 528

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4—i— propylfenyl) ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-705) ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): 7,0-7,35 ppm (14 H, m), 6,35 (1 H, s), 6,1 (1 H, s), 4,0 (1 H, m), 3,9 (3 H, s), 3,8 (3 H, s),

3,7 (1 H, m), 2,9 (3 H, m), 2,2 (3 H, s), 1,1 (6 H, d) .

EI-MS: M⁺ = 526

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4methylendioxy-fenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-568)

Dekompozice: 146-148 °C

EI-MS: M⁺ = 528

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(3,4-methylendioxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-501)

Dekompozice: 145-149 °C

EI-MS: M⁺ = 556

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-735)

¹H-NMR	(270	MHz,	DMSO):	7,	1-7,4 ppm (10 H,	m), 6,85	(2	H,
m), 6,	7 (1	H, d)	, 6,1	(1	H, s), 4,6 (2 H,	tr) , 4,0	(3	H,
m), 3,	85 (3	H, s)	, 3,75	(3	H, s) , 3,65 (1 H,	m) , 3,05	(2	H,
tr) , 2	,8 (2	H, m)	, 1,25	(3	H, m) .

EI-MS: M⁺ = 586

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(4-ethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I407) ¹H-NMR (270 MHz, DMSO) : 7,1-7,4 ppm (12 H, m) , 6,8 (2 H,

d), 6,1 (1 H, s), 4,65 (2 H, tr), 3,95 (3 H, m), 3,8 (3 H, s), 3,65 (1 H, m), 3,05 (2 H, tr), 2,8 (2 H, m), 1,25 (3 H, m) .

EI-MS: M⁺ = 556

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-ethoxy-3methoxyfenyl) ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I146)

Dekompozice: 129-134 °C

EI-MS: M⁺ = 542 • · • ·

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-569) ¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (10 H, m) , 6,9 (1 H,

s), 6,8 (2 H, m) , 6,7 (1 H, d) , 6,2 (1 H, s) , 6,0 (2 H, s) , 3,95 (3 H, m), 3,65 (1 H, m), 2,8 (2 H, m), 2,3 (6 H, s).

EI-MS: M⁺ = 512

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4ethoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-473)

Dekompozice: 145-148 °C

EI-MS: M⁺ = 512

2-(4-methoxy-5, 6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(4-i-propylfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I604) ^XH-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (14 H, m) , 6,1 (1 H, s), 4,6 (2 H, tr), 3,9 (1 H, m) , 3,8 (3 H, s) , 3,6 (1 H, m), 3,0 (2 H, tr), 2,8 (3 H, m), 1,1 (6 H, d).

EI-MS: M⁺ = 554

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-i-propylfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-672)

Dekompozice: 156-160 °C EI-MS: M⁺ =

510 • ·

2-(4-methoxy-5,6-dihydrofuro(2,3d)-2-pyrimidinyloxy)-3-(2(4-methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-di(4-methylfenyl)-propionová kyselina (1-517)

^XH-NMR (200	MHz, DMSO)	: 7,0-7,3 ppm (10 H,	m) , 6,8	(2	H,
d), 6,0 (1	H, s), 4,6	(2 H, tr) , 3,85 (3 H,	s), 3,8	(1	H,
m), 3,7 (3	H, s), 3,6	(1 H, m), 3,0 (2 H,	tr), 2,8	(2	H,

tr) , 1,1 (6 H, d) .

EI-MS: M⁺ = 570

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methoxyfenyl)-ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (I622) ¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (12 H, m) , 6,8 (2 H, d) , 6,4 (1 H, s), 4,0 (1 H, m), 3,7 (3 H, s), 3,7 (1 H, m) ,

2,8 (2 H, tr) , 2,3 (3 H, s) .

EI-MS: M⁺ = 514

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4methoxyfenyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-585) ^XH-NMR (200 MHz, DMSO): 7,1-7,4 ppm (12 H, m) , 6,8 (3 H,

m), 6,1 (1 H, s), 4,0 (1 H, m), 3,7 (3 H, s) , 3,6 (1 H, m),

2,8 (2 H, tr), 2,3 (6 H, s).

EI-MS: M⁺ = 498

2-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenylpropoxy)3,3-difenylpropionová kyselina (1-499) • ·

Dekompozice: 153-155 °C

EI-MS: M⁺ = 498

2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenylpropoxy)-3,3difenylpropionová kyselina (1-500)

Dekompozice: 148-151 °C

EI-MS: M⁺ = 482

Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 mohou být připraveny podobným způsobem nebo způsobem popsaným v obecné části.

4 4 4 • 4

Tabulka

·*! I ΙΛ

£

oo

O

o

M

O

o

>*

Z

2

z

δ

z

Z

z

X

Z

2

z

Ψ

o

CM

9

CM

9

N

CH

z

CH

z

CH

X o t CM

CM 5

δ 1 CM

«Μ 5

|CH

X

CM

X

CM

υ 1

δ

υ 1

δ

ó

δ

ó

O

s

v

o

«

v

o

v

aí

s

O

2

O

o

M

v

o

4>

v

s

£

2

s

o

u

Λ»

>» £

2

v

o

2

O

o

O

2

&

<2

&

O

<2

&

2

1

O

o

υ

t>

ai

fenyl

[fenyl

,θ <4-<

| fenyl

Ύ rn

1 «*>

3,4-di

<2

i

& >2

fenyl

| fenyl

|4-SM

Jm

Js

>! ±

X <_>

X u

44 δ

δ

X

Ím

44

M

44

<N

44

CM

44

X Ψ

X φ

s 1

σ a

3 C4

2-CH

S

X

5 44

X v

δ u

é 11

δ t 44

δ 44

O

-CH

X u 1

-CH

X u 1

-CH

s t

-CH

X υ I

ř

&

Ě“

g*

Ά

<2$

<2

<4-(

<2

CÍ

&

θ'

v. n

Š‘

( ϋ

» u

&·

f

&

Ě“

Ě*

&

β

1 2

Cí

<2

'’Τ

•s

4-

a

>2

<2

2

<2

X

υ 2

X

3

X

&

coo

COO

§

COO

coo

§

8

COO

§

o

CM

C*>

•M·

ó Z

1

CM 1

1

c* 1

00 1

o> 1

1

£

o

co

o

CO

o

CO

co

o

z

b X u

z

fCH

z

X

z

Z

z

u 1

9

Ψ

9

9 (M

υ 1

υ t

to

z

CH

s

X 9

δ'

?

CH

z

CH

z

? CM

δ

CH

δ

Z

CH

X u

z

|CH

CM

X

PM

CM

δ

CH

υ *

CH

ó

o

1 o

CH:

1 o

Ó

< o

«9

09

2

v

09

v

o

V

«9

09

<2

ai

2

O

2

V

o>

o

u

o

O

w

V

v

09

<9

O

CO b

CM

u

2

09

2

09

V

£

2

JÍ

<9

£

2

O

2

O

o

O

2

o

O

13

2

«3

Ě*

&

ř

&

I

<2

<A

eí

fenyl

]? 09 <4H·

-fenyl

fenyl

-fenyl

DMe-

<2

>

-fenyl

•fenyl

-fenyl

1 «9 s o

OMe-

ě* <8

- feny

0>

O

09

V

09

1

«

09

V

<9

09

1

<9

09

2

O

2

0½

2

s

2

Ό

T3

ό

2

CO

O

Tř

O

&

o

O

CO

O

1 Tř

τφ

1

O

ai

v

Tř

«r

Tř

C*T

•*ř

Tř

<2

Tř

•cř

rn

Tř

to

PO

CO

PO

Tř

1 CM

&

PM x

* X

« CM

1 CM

CM

cm

PM X

ÍM X

X

«Ρ

(J

υ

X

x

υ

h

ÍM

Ím

ÍM

□

X u

Ím

CM

1

u

1 PM

1 CM

to

PM

ÍM

□ I

o 1 Λ!

ÍM

1 CM

X

x

X

£i

řv

X

δ ÍM

X

δ

T

X

Λ

X

9 CM

o CM

u CM

u PO

co δ

u 1 PM

o CM

υ ( CM

9

ξ

9 CM

9 PM

9 CM

9 PM

«η δ

»o δ

9 PM

O ím

υ ÍM

O

-CH

ď

-CH

X u

-CH

δ

-CH

δ

-CH

δ

-CH

σ

X CJ

δ 1

|-CH

&

Ě*

ř?

&

ě·

&

Ό

«a

ώ

<2

Ptí

1 a

c?

Es*

1 u

0

bw OQ

&

Ř·

&

Ě>

&

u

1 £5

&

ě·

to

0

u

od

1 Tř

fli M-í

a

<2

1 Tř

1 ^ř

<2

1 mí

1 ττ

<2

A> U-t

<2

1

t Tt

1

09

s

v

09

z

2

X

ώ

X

2

X

oí

§

coo

c 7Γ 13 'tň

coo

ooo

coo

O

ooo

8

COO

8

coo

8

§

8

§

XJ

<5

r*

oo

O\

o

•A

CM

a

’φ

v*»

8 1

r-

8 1

Q

CM

cn

•A

\O

Γ-

00

o

1

•A 1

1

CM «

CM t

CM

CM 1

CM

en 1

PO

CO

CO 1

PO 1

co

9 9

9 9 9

9 9

9 9 9 9

£

o

co

o

CO

o

>-

z

δ

z

δ

z

X

z

Ν

z υ

δ

z

δ

9 CM s

z

δ

9 CM 5

δ

X υ

z

X O

X υ

z

X υ

u 1 CM 5 CM

o 1 CM δ • CM

9 CM δ

δ

X u

X υ 1 CM X u

Γ4 δ č>

δ M X u

δ • CM X o

s 1 o

g ó

aí

O 2

v 2

2

v 2

V 2

v 2

ž

b

O 2

o 2

O 2

o 2

t) 2

v 2

u 2

v 2

CM as

V 2 O

O s CO

t) 2

cn &

O 2 O

ti

2 O

O 2

JS ·« t>

1

rP δ

v §

1

O 2

o 2 O

2

“>» JZ υ

v 2 O

o 2 O

t> 2 O

cn b

υ 2 O

«) 2

\o o£

c? * o 2 •5 1 cn

& «2 1 2 O £ •5 1 't. fO

& (m 1 o 2 o •5 1 ^ar m

& M <+-<

& <a

& <2 1 v 2 O Ύ cn

c? <2 t o 2 o x3 1 cn

fe- <? i o < n

& V o 2 O 1 m

& o <2 ύ 2 O 1 Ό 1 cn

& «a 1 u 2 O *u ή cn

& «a f a 1 ^r o 2 1 cn

& <a ( a 4 v 2 1 cn

& O «2 iL a 1

έ* <2 ΰ 2 O 1 Tt

1 1 u 2 O 1 Tt

i 1 X 1 Tt

ě* <M 1 U X 1 cn

& ,v «Μ 1 o 2 1 CM

c? <2 1 o 2 1 Tf

& M-t 1 t> 2 Tt

& <2 1 o 2 l cn

í 1 t> 2 co 1 T o 2 r cn

<2 1 v 2 O c cn

& 2 1 v 2 O 1 cn

σ

1 CM s X u 1

t CM I u «

1 CM δ £ o 1

rs X u š X u <

« CM δ < X 9 X u 1

CM 5 CM δ

CM 5 CM X υ 1

CM ? CM δ 1

X v CM δ

CM 5 CM δ 1

• CM δ 1

fc X o Γ4 δ 1

N X u CM δ 1

δ CM δ 1

fM X u N X o fM δ 1

r'4 X υ b X φ P4 X u 1

Γ4 X a f-4 δ

C4 X u C4 X u t

1 CM δ sc u

M X u š X u 1

Γ4 X o § δ

« CM δ δ 1

« CM δ í* δ

CM X u t CM δ

1 X 9 CM δ

Qí X

& «a

I“ <2

i «a

ě¹ <2

& <a

I

Š‘ <2

& -a a 4-

í 1 a 1 •'f

& <a 1 Cfa 1

Ě* <a

i .o <M

& .O <M

Ě* .o <M ci 1 MT

ě* <2 1 0

& <2 1 O 1 Tt

&· <2

> <2

ě· <2

Mm

ě* <2

Ě“ <2 1 Cfa t ''t

& <2

& <2 á 1 >e

I á 1

0£

X §

X

X §

s §

X §

X

X §

X o o o

X §

kJ

7

3 1

cn TT 1

5 1

3 1

$

r· 1

3 t

c* mt 1

8 1

«Μ •n t

CM Ό 1

cn Ά 1

tt cn 1

m *n 1

Ό »n 1

r- »n

00 »n 1

σ\ m 1

s 1

\O

CM \O

cn Ό l

3 1

• · • · • · • · · • · • ·

£

o

O

o

OT

0

o

0

o

0

o

0

>-

z

δ

z

X

z

9 PM

9

N

s

X υ

δ

9

5

δ

z

X υ

5

δ

X υ

δ 1 PM

δ

g

CM δ

δ

ό

ó

2

υ

v

o

Q

o

<>

4)

u

o

u

4)

β£

o

2

υ

v

O 2

V

3

V

£

v 2

2

v 2

rt Ch

u

>» £

2

O 2

ss 43

o 2

4> 2

0

u

3^ 43

2

o

2

O

2E

O

2

v

O

0

2

4>

0

<3

O

2

v

<2

•fenyl |

1

&

-fenyl

e-fcnyl

ě* <£ Λ o c

£ «2

<2

e-fenyl

fenyl |

fenyl

4-SMe-fenyl

4-SMe-feiryl

j 4-SMe-fenyl

4-n-propoxy-

14-n-propoxy-

4-n-butoxy-f

& 4> (A 1 O 2 CO rr

& «> s 00 1

& .« 9-1 1 v 2 1 cm

Ě* .9 9-« 1 v 2 1 CM

u 2 co 1 Ύ 2 1 CM

14-SMe-fenyl

2 O PO 1 a 0 1

& <2 1 4) 2 1

& A> 9-4 1 V 2 1

E ra 1 « s 1 š, 1

1 «2 1 4> 2 O tT

13,4-di-OMe-

1 2 0 •5 1 CO

|4-OE»-3-OM

14-OEI-3-OM

9 1 V 2 O co

|3-OMe-4-Cl-

ΓΜ

PM

ΓΊ X υ

PM δ

CM x

PM X

δ

ÍM

Al

A.

1 PM

δ

TM

PM

1 PM

X

δ

PM

t*

CM

9

h

u

A)

1 CM

PM

« PM

« CM

δ

X

• PM

Z o Α»

s Ai

a. δ

δ

δ A.

ξ

š

9 <s δ

9 £

X 9

a

s

3 δ

δ 1 PM

$

ξ

δ

ξ

Ϊ

Ύ CM δ

Ϊ, δ ώ 1

? PM

o

δ 1

X υ 1

1 9

δ (

X υ »

X υ 1

δ (

1 9

ó

δ «

δ 1

σ 1

δ 1

δ •

δ

X u

δ »

δ 1

X u •

1 9

δ 1

&·

Ě*

£

&

Ě*

čř

<2

υ

<2

-s

<2

O

06 ·>

&

O

&

čř

&

ě·

ě‘

&

&>

&

Ě·

&

υ

a

0

&

oí

<2

ΡΠ

<2

<8

<2

«2

<2

«2

<2

9-i

<2

t}-

co

<2

X

2

X

oí

<3

003

coo

003

§

003

O

coo

COO

§

COO

§

0

§

>ó

vn

íg

c* Ό

O c*

rj-

P

ιγ

Vj c·

\O <γ

c* (γ

00 rj*

r»

8

•4 00

CM 00

co 00

5 1

£

So 1

s

• * <·

0 » >

0 · * 0 0 0 0 • ·

0 0 0 0 *

• 0 • a

£

o

c/>

o

O

o

ο

£Λ

Ο

>-

z

δ

ζ

X

z

ζ

u

φ

CM

9

CM

9

tM

5

z υ

z

X 9

δ

z

δ

z

δ

X u

9

?

X u

δ

ζ

δ

«Μ δ

δ 1

δ

CM δ

δ

ó

δ

ó

» ο

Qí

u 2

2

v 2

o 2

2

o 2

v 2

o 2

2

ο 2

2

ο 2

V 2

Οι

o 2 O

t> 5

O S

o 2 O

Λ Ď

O 2 o

V 2

Σ

O 2

4) 2

O 2

u 2

£ o

*>» s o

2 O

£ o

,n 6

tt 2 O

υ 2

« 2 Ο

V 2

ο 2 Ο

« υ

Ο 2

s*

Ě*

Ě

&

g¹ β)

&

fenyl

·—M g¹

^H g*

o)-fe

<2 Λ o

,ρ Μ

«2 >% κ

>» X ο

<«H

t

<2

_eC

c

Τ3

·§

Ě

2

_r

1 o

ύ

i

1 1 2

6·

C <1

6 Ο

6 V

ΜΗ

4 o

& <2 1

O 1 m 1

& u <+H

£? £

Ě* <2 1

& «2

& ,q <*H 1

2 o

2 o 1

1 υ 2

g“ <2

<2 1 o v

& <2

1 v

& <2 1

τ» jc υ

’χ Λ Ο

>1 JS

& .<□ <4Η 1

& <Μ 1

V 2

Ze o

2

tti O

<L fh

1 H.

2

As

Ér

•o 1 Tř

T> 1 Tf

ΰ

O

ϋ

2

I

1 μτ

1 ’Φ

£ |

2

BS

<A

CM

Tf-

Φ

4

<2

rf

p*f

*φ

Φ

cn

CM

cn

m

η

I. z υ 1 CM

CM δ 1 CM

1 PM

<s

CM

rs X u

h X υ

CM

£

• CM

1 CM

CM

ΓΜ

Jm

1 CM 5

£

á¹ υ « ΓΜ

1 CM

I ΓΜ

ΓΜ

ΓΊ X υ

1 CM δ

» CM

δ CM

δ

z 7,

ξ

δ

δ H

š

5„

9 >r □

§

5 CM

X 9 CM

X

δ « CM

δ ΓΜ

Λ m X θ'

δ

δ 1 CM

δ

ξ

X V

X 9 CM

O

z u

δ

X o

X υ

δ

X o

X υ

Ó

δ

X υ

χ

δ

«Ί

& <2 1

ě* <2 1

& <2

& «2

g* ,9

i 1

& ej

Βύ

t> 2

&

Žř

i

o 2

g·

Ě*

o 2

Ř*

(2

g*

g·

v 2

1 tt.

g“

g·

g

Ι·

g·

Ě*

g·

g*

g

B6

ΙΏ

<2

2

«2

Λ

<2

CM

<2

«2

CM

’Φ

<2

&

Μη

<2

(μ

<2

<*Η

<2

X

z

X

υ 2

X

υ 2

X

oí

g

§

coo

§

g

§

coo

§

coo

g

§

g

§

g

Ο δ

§

δ υ

8 υ

σ»

8 1

CM

m

V)

8 1

r-

00

8 1

δ

^H O

δ

S

8

δ

Γ* ο

§

δ

2

CM wM

m •Μ

00 1

Ο» 1

O I

O> 1

Ο» i

Ch

1

1·^ 1

1

*4 1

1

^Η 1

rH 1

1

•Η 1

1

« · · · · · <* · ·« · · • · · · · · • * * » * · » · * ··· ··· ··· ·· ·· ··

£

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

o

O

w O

O

o

>·

ζ

z

δ

z

Z

z

X

ζ

z

9

9 ΟΙ

9

o • CM

o

9 Ol

Ν

δ

ΟΙ δ

δ

5 01

ΟΙ 5

X υ

δ

X υ

ΟΙ 5

δ

z

5 CM

z

X u

Ol δ

X u

δ

X u

δ 1 Ol

δ

δ 1 οι

CK X υ

δ

δ 1 Ol

Ol δ

X u

ό

δ

ό

X v

o

X u

m 02

ο Σ

Σ

V Σ

ο Σ

Ο Σ

Σ

o Σ

v Σ

Σ

v Σ

u Σ

v Σ

%

Σ

4) Σ

(Μ

*>» £

ο Σ

Σ

σ

Σ

«

Λ Um

Τ* JS

ο Σ

V Σ

«

u

JS

Σ

x:

4) Σ

V

J3

Σ

o CL

V Σ

υ Σ

οί

<5

Ο

ο

Ο

Σ

υ

ν

Ο

Σ

o

O

υ

O

Σ

V

O

u

O

Σ

O

ϊ

1?

& <2

&

& U <Ε2 υ

£ X κ ο *5 C ο

ě¹ <2

9-1 1 ΧΚ Ο C Ε

-τ 'θ' C §

&

ϊ·

& «2 1 o Σ

& <2 1 u Σ

ř?

& <2 1

ο Σ

«2 1 ο

Σ Ο I

τ» Λ

Ο Σ

«> Σ

1 ο Σ

& «2 1

<2 1 ο

«2 1 ο

& «2 1

& <2 1

1 T 4>

]? o <A 1

& _řV <*4 1

& <2 1

1 Ύ o w·

>2 1 o *o

<2 1 o 9í<

ě* Já

& Já

&· Já

9m 1 41 Ύ

Ό &

Τ3 I V <*Γ

2 Ο 1

V χτ

f*T

*Ο I ί*ΐ

Š- 1

1

i 1

<2 Ο I m

*& Ο 1 «η

Σ 1 χτ

Σ 1

4ζ 9 cn

0. ‘7

0. '7 M“

Σ 1

O m

o 1

«2 O 1

Σ 1

á 1 xř

a ΤΓ

Č3 1

o 1 fM

1 η 5 η δ

I ΟΙ «Μ

ι η ? «Μ

» ΟΙ 5 ΟΙ

Αι ? ΟΙ

« οι Š

X 9

X ϊ,

1 οι δ $

Β ΟΙ δ $

1 ΟΙ 1 1 V) 1

1 «Μ δ X o

<

č ξ

š §

1 n s

Al δ

Ol X Ϊ

Al 5 Ο»

£* υ 1 Ol

A. 5 Ol

e o·

< o· δ X o

£ u Ol

σ

9

X υ 1

δ 1

δ

δ 1

δ

δ 1

X υ 1

X υ

X υ 1

δ

δ «

δ (

δ 1

δ

«η

Ea‘ ,ν

Ě· Λ>

1? ο 9-2

e? 3

& ,o 9-4

&

2

&

&·

&

1 X

Ě*

&

1?

Έ'

>

&

>

&·

ω

a

>

&·

1

&

06

Xř

,ρ 9·^

<2

Já

<2

<Μ

<w

£

<w

Já

>2

<2

tř

Já

9-i

9h

Já

X

• i

X

*>» 3 X

X

os

ο 8

8 υ

8<Β Ο Λ

§

g

§

g

§

g

§

xj

•Λ τΚ

Ό »-4

0*

00

σ*

8

η

a

8

fi

8

^4 m

n ΟΊ

m

s

*n

m

r* m

1

FH 1

1

^4 1

f-4 1

^4 1

1

·—< 1

•—4 1

2

1

^4 1

2

f4 1

^4 1

1

t

1

• · · · » · · J · · · • · · · · <

• · · 4

£

o

O

o

O

o

O

o

O

o,

o

O

o

Ο

O

z

Z

z

δ

z

X

z

o

υ t

X

9

N

δ

z

?

z

δ

ů 1 ÍM

δ

?

5

X u

δ

s

δ

z

δ

z

X u

δ

δ 1

δ

«Ν X υ

ó

X υ

ó

rq Ctí

o 2

v 2

o 2

ti 2

2

š

o 2

s v

o 2

ti 2

o 2

2

ti 2

<3 2

v 2

o

O

o 2

o

>»

“>»

Ο 2

o s

v

o s

O

á

Š

s

o 2

<q δ

v 2

V

«

Λ

O

V

t>

>> Λ

2

O

2

«3

•3

o

2

o

2

o

O

o

2

ΰ

2

v

&

ě*

<2

Ě*

e

«2

1

<2

1* 2

i' flj Um

& 2

ώ 1 4

&

>

&

2 O

2 o 1

& <2

á 4

a 4

Ίκ X

X

ě· <2

& .o Um

Tx X

Τ» X

X X

Ě*

i

& 2

& 4>

o 2

O 2

t) 2

v 2

«2 1

£ 1

,υ Um 1

S

ia

O 2

ti 2

o 2

| cykJohe

[cyklohe

ti JS š &

O 2

£

u js o

υ x: o

ti .e o

2 1

<t! 1

V 2

2

Qí

o 1

O 1 řq

O 1 ΓΜ

9 <q

Cli 1 χφ

Ó 1

d 1 Χφ

O χφ

O xí*

O 1 χφ

O

o fO

O 1 rq

9 tq

o rq

5 θ'

2

2 >» o

υ 1 Χφ

0 1

O 1 fS

O 1 fM

Jm δ

1 «Μ δ

Γ» X

h X

řx δ

N X υ

L X

1 X

n

N

υ

(J

d

íX

<x

fX

U

k

n

u

Γ4

rx

o

υ

1 Γ4

N

?

X 9

s

X u rj

X 9 <s

δ u

ξ

δ

s

5 «Μ

$

?

X 9

<X

? (X

δ <x

δ 1 fX

? 4X

X o í*

1

δ

š

ξ

?

X 9

O

δ

X υ

δ

X υ

δ

X υ

δ

X υ

δ

χ

δ

&

vt

,ti Um

Um 1

2

K

&

Ř*

&

a

&·

&

2

&

Έ*

ϋ

ě’

&

eis

2

,o Um

<*M

<2

«2

č

2

*

2

xT

xt

Λ> Um

2

xř

«2

2

<2

«2

2

ji

4-

2

X

χ

X

ti 2

X

es

§

g

§

g

§

oo rq

σ* rq

§

xt

rs

rq xř

5

Ό XT

r* v

00 xr

Ov χφ

o vq

vq

rx vq

rq vq

a

vq vq

00 wq

O vq

δ

fM SO

<s Ό

1

t

r-< 1

•M 1

FM 1

Λ

Μ 1

1

*H 1

fH 1

t—4 1

^M 1

iM 1

fM 1

1

«Μ 1

»M 1

«Μ 1

1

f-M

»>M í

r4 1

• « • · · · · · • «··« · • · · · · • · · 4 ·· · · · · ·

£

o

O

o

09

o

O

o

09

o

O

o

O

o

>·

z

X

z

o

o <M

9

δ

9 Cl

δ

9 Cl

9

9 Cl

9

N

CH

n δ

? o·

Cí 5

<M 5

CH

z

CH

5

CH

z

d

O

ÍCH

ICH

|ch

δ

δ • Cl

δ

d δ

X u

δ « CM

Cl δ

δ 1 Cl

c< δ

ó

δ

ó

δ

ó

δ

ό

oí

O s

Me

V s

v 2

V s

O 2

*> s

Me

u S

2

V 2

Me

4> 2

o 2

N

X

o Σ

o 2

v 2

o s

u«

cí?

*>» JB

2

o

*>x JS

fO b

2

o s

o 2

V

2

u 2

2

O QU

O 2

O

aS

o

O

o

u

o

V

O

o

s

o

O

ΙΛ

O

2

O

u

O

2

-fenyl |

Ě*

i

&

-fenyl

>» K

*>» K

fenyl

O 2 O 1

-Cl-fe

& <2

& o

i

Ϊ

1

i

-Cl-fe

>» X

& 2

2

*>>

&

-Cl-fe

*>»

-fenyl

fenyl

OMe-

o x: á

v _e

SMe-

on-:

Me-4

OEl-i

OEt-1

Cl-fe

Cl-fc

Cl-fe

Cl-fc

Me-4

v xs o

OMe

clohe:

Cl-fe

Me-4

<M 1 1

OMe

OEt-

as

1 <s

1 fS

►» u

>% u

«Μ

&

1 C*>

<*>

&

1

ΓΜ

<s

« w δ

1 Cl δ

δ

£

čí X

Cí X υ

Jm

n

L

1 Cl

1 Cí

1 Cl

1 Cí

« d

Cí

« Cl

£

u

d

Cl

d

Cl

u 1

Cl

x 9 n

X u h

%

δ

δ Cí

?

5

5 Cí

5

δ 1

g

=CH

δ

2-CH

δ Cl

5 Cl

2-CH

CM

X a

X Ψ ΓΊ

δ 1 Cl

a

δ 1

-CH

X o

-CH

δ*

ó

-CH

l-CH

-CH

X υ 1

|-CH

]?

&

i

-fenyl

& 2

”,

,o

2

l-5 i

<*> tLi

b

•

ΰ

9

ω

&

1·

T, o

I·

>

2

&

1'

Ď

&

Ě*

&

oí

xř

2

<2

2

«2

<2

2

X

73 CQ

X

óí

coo

§

COO

coo

003

coo

COO

coo

COO

leoo

coo

[COO

§

COO

§

g

§

|coo

kJ

3

S

3

>o Ό

Ό

$

o r*

^-1 r*

CJ r*

P

r-

P

00 P*

Ox r*

3

00

(N 00

δ

3

4 1

1

•M

wM 1

1

r* 1

1

w 1

»-4

1

wM 1

1

^4

1

« · « · • · · ·

o

O

CZ)

o

O

o

O

o

O

o

>·

z

δ

z

δ

X

z

Μ

z

δ

o 1 CM ? CM X u 1 o

δ

9 CM ? CM X u CM δ

9 CM 5 CM X u 1 o

δ

z

X u

9 CM ? δ g

9 ? CM δ 1 o

δ

X u

z

δ

X υ

9 CM ? δ ó

δ o 2

z o 2

ei

2

v 2

<J 2

v 2

o 2

Q> 2

o 2

tí 2

o 2

O 2

05

2

t> s o

o 2

o 2 O

%

T £ V

š o

2 o

2 O

t) 2

>» o

2 o

v 2 O

n &

O 2 O

o 2

Τ» £ o

O 2 O

Ti •5 v

o 2 O

2

T JS •3

05

i I UJ O (

1 45 1 v 2 o 1 d

Τ» » d i

T 1 Cl 1 C 2

E? (V 94 1 a 1 'Xt

i 1 £ 4

Έ¹ £ 1 o 2 CZ) 1 *O“

& <2 o 2 CZ) 1 'ď

13,4-di-OMe-fenyl |

1? 45 V 2 O 1 m

> 1 CJ

11-Me- naft-2-yl |

X 1 CJ 1 1 2 1 1—4

Ti Cl

& 45 £ O 1

& o <2 1 £ O 1

& 45 £ O «9·

Τ» X v O 3 s·

Τ» X o 3 &

& 45 1 £ O t

š‘ <2 o 2 O 5 1 'C cn

& «2 o 2 O *5 •«T m

& «2 1 X O 'ď

i 45 X o 1

a

é 1 « i δ

1 rc I υ

1 n I

1 rC δ é*

š δ

rj X υ § δ

1 CM I υ

C4 ? δ

Π ? g

rc 5 rc δ

rc ? rc δ

1 rc ? <M δ

n ? 5

rc X 9 rc δ

1 rc 5 rc δ

• rc δ X 9 rc δ

rc δ rc δ

rc X u rc δ

Ac δ 1 n δ

£ 9 rc δ

X* δ 1 X υ Μ δ

š 1 X 9 δ

rc δ rl δ

n δ £ u

05 05

i 45

Ě' <2

Ě’ ,V 9m I υ 2 I Π

& 45

& .9 9-4

& 45

s· 45

i

& ΛΪ 9i 1 m & 1

& 45 i cn Ď ’Μ’

1

& 45

& 94

í

& 45

& ,ú) 94

& 45

cí 45

& ,4J 9-1

& <2

05

X o 8

X §

X g

X §

X o 8

X

X §

O 2 §

2 §

X §

X

1 s

χ §

X §

X

d 00 •4 1

3

Ox 00 ««4 1

£ 1

οχ 1

d Ox 1

cn οχ 1

Ox

V) Ox 1

x© Ox I

d Ox »-4 1

00 Ox

Ox Ox 1

*4 O CJ 1

§

i

§ Cl 1

8 CJ 1

s CJ 1

δ Cl 1

§ 1

o d 1

• ·

£

O

o

CZ3

o

>*

z

X a

z

δ

z

X

z

9

9 CM

9

9 CM

N

z

δ

CM ?

δ

? CM

δ

5

CM

z

CM δ

z

X υ

z

δ

z

δ

? CM

z

s

δ 1

δ 1 CM

CM δ

X u 1 CM

ó

δ

ó

ό

δ

os

u 2

υ s

o 2

s

v 2

o 2

O s

o 2

υ 2

o 2

2

o 2

2

o 2

4> 2

<>

>»

2

rP &

JS

2

o

£

v 2

o

š

<n Cl

o

O

υ 2

o

o 2

*>

£

o 2

£

3

v

as

2

<5

o

<5

O

2

o

O

s

o

u

s

2

O

2

O

2

V

O

2

V

o

2

•H ři·

ř?

&

Μ &

&

ž?

Έ*

Ě*

Cl-fenyl

<a

a

«a

,<L>

«9 <**

,a> *♦-1

<2

*r

2 1

1 ’Τ

u s

U £

&

& O

&

Ě*

fenyl

&

O 2

V 2

O 2

υ 2

V 2

2

v 2

o 2

υ 2

o 1

1 «

1 V

1

•a

1 o

» Λ)

<w 1 O

M-i 1

o 1

O 1

o 1

O

o

O 1

X u

X w

O

e <2

Ό.

,4-di

TJ 1

2 o

2 O

3 O

s CO f

1 υ <

1 O t

2 w 1

3 O 1

•o 1 IA

T3 1

TJ 1

7 Ώ

•a 1 Ή

7 M.

7 Ί

7

o £

o »>

,5-dí

*5 1 n

0 1

OS

m

cn

<N

Mt

•n·

Mt

cn

O

t?

cn

Mt

X

1 CM δ

CM δ

CM

CM X

k X

δ

»

t

1

t

1

u

«

1

«

X

f,

u

υ

1

»

1

9

«

x Ϊ.

š

ξ

š

s

-š a u

X 9

(

9 X*

X 9

« X υ II

< X u II

CM δ CM

š

δ

δ CM

δ

š

o

? CM

CM

a

g

X u

g

δ

g

δ

9 o

δ

X υ

δ

g

δ

&

&·

<2

£!

ě‘ o

>

<2

«a

A

cn

m

1

<2

«η

m

u

&

&·

Ě*

&·

i?

Ě*

ffl

&

’&*

1

&

u

&

&·

&

£·

Ě*

&

as

N*

«a

<a

«a

<2

<a

«a

<2

«a

Mt

<2

ϋ

Mt

<2

4-

<2

«2

ώ

<2

.2

<2

X

as

coo

g

coo

COO

coo

,coo

Icoo

§

coo

COO

§

coo

§

8

cn

Mt

m

sO

00

Ox

o

3 CN 1

T·

a CN 1

Ό

r*

oo

Os

o

CN

cn

”0-

n 1

CN 1

•••4 CN

Cl 1

<N 1

S 1

CN t

CN

CN CN 1

a 1

o

O

o

O

o

CO

o

z

X υ

z

X

z

φ

9 CM

φ

9 CM

9

o 1 <M

9

N

δ

CM ?

δ

X 9

X 3

δ

z

δ

CM ?

δ

z

δ

X u

?

δ

X u 1 CM

CM δ

δ

X 3

CM δ

δ I <N

δ

δ 1 CM

CM δ

X υ « CM

CM δ

ó

δ

ό

«>

X υ

ó

X 3

ó

o

Cá

o 2

o s

o 2

š

ž

s o

v 2

o 2

2

v 2

β) 2

2 O

42 2

js

£

*►»

v Σ

cn Ď

o 2

,tn &

2

*>» JS

o s

o 2

t> 2

V

“>» X

2

42

42 2

2

cn Ur

42 Σ

42 2

O 2

P

eí

v

o

O

o

«5

o

O

2

u

O

2

O

υ

o

O

3

&*

&

Ě“

É'

<8

,U

,V

<*-4

1

—

,

O

ě*

&

ii

V

2

&·

&

Ě“

&

ě*

&

Ě*

ě·

Σ O

<Sž

«2

s o

2 o

o

<2

«a

«2

<2

Λ>

«2

<2

&

ě*

<2

>k X

<2

«2 1

>» X

,42 (m i

ώ 1

1 *5

£

«2 5

1 Ό

«? o

V 2

2

$

«> 2

V 2

O 2

<2 2

<4-H I

,42 (

V 2

42 2

|cyklohe

O 2

o Σ

v X o

υ 2

QÍ

u 1 Mř

v> cn

O 1 n

O 1 cn

1 cn

1 tn

s 1 CM

o cn

O 1

O i

co 1 TT

M 4

o cn

O 1 cn

0 1

O cn

O 1 cn

O 1

O

3

O 1 CM

1 CM δ 1 CM

1 (M

)s

cm δ

Π) X 3

(m

1 CM

řs

<N

1 CM

CM

1 CM

CM

« CM δ 1 CM

1 CM δ CM

CM

X n X 9,

CM

m X 3

δ

• tM

ÍM

5 CM

δ 1 CM

X 3 r«

X 3 II

X V

δ 1

?

δ

δ K

δ

ξ

δ

δ « CM

? CM

5 CM

X 9 CM

%

X 9 n

X 3 II

$

X 3 M

δ CM

o

δ

X υ

δ

X υ

δ

X o

X 3

δ

δ 1

X 3

δ t

X 3 <

δ 1

X 3 1

&

i-

<a

.V V-l

&

V» QÍ

<n δ

cn b

<2

e*

Ě*

Ě¹

1?

]?

Ή*

&

Š’

ě‘

&

Š*

&

ř

li

&

Cí

<2

«<Ρ

«a

,tí v-í

<a

«a

<a

Mt

M*

<a

<2

«2

<a

<2

Λ2

<2

2

>2

«2

<2

«2

u ví

z

o 2

X

Oí

coo

8

coo

003

§

coo

g

COO

coo

§

Icoo

8

§

i 5 <3 *M

>6

m a 1

Ό a 1

r- a I

8 1

σ\ a I

§ 1

mM <5

3 CM_

cn CM

ri 1

CM

r-* CM 1

§ 1

O\ <5

o a 1

^4 a 1

CM a

cn a 1

1

wn a

Ό a 1

r*· a 1

• · · · · ·

o

O

o

O

o

O

C/5

O

o

O

Ο

O

o

O

>·

z

Z

z

Z

δ

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

X

z

Z

z

9

9 CM Ί*

9

υ 1

N

CH

z

CH

δ

z

CH

5

CH

z

CH

9 CM

5

?

CH

δ

CH

z

|CH

δ

CM X u

δ 1

CM X υ

CM δ

« o

1 o

δ

ó

1 o

Oá

V 2

i

2

V 2

v S

u S

v S

£

«> 2

O 2

o 2

«> 2

2

v 2

«> 2

O 2

<J 2

o 2

4J 2

(Μ

v

o

t> 2

O

v

Q

o 2

Ď

£

o 2

<n &

O

2

Ž

v 2

V 2

2

O

V

I*

T, £

oí

2

O

2

O

ΰ

o

2

v

O

o

O

2

<5

o

&

& o

fenyl

,o <+-< K o

ioxyfe

<*H 1

«>

1 o

T3

•o

&

r?

Š*

ftk* oa

Ě“

Ěí

£

e*

2

&

č?

&

e

ě*

—'

š’

&

2

jj

£

£ 1

*?

?

1

«a 1

«2 1

<2 1

&

£

<2 1

o τ

«2 1

<2 1

Ji 1

<2 1

ř <2

<2 1

«2 1

9

JS

£

Ji 1

&

s

2

-Et-f<

1

2

7

v a

2

1 v

2

7 v

i

ε

2

<A

o

O

u

O

Ώ.

v>

O

«L·

1

I •M·

O

1

oí

n

cs

CO

n

cs

M·

CS

co

τί

Tj-

CS

<s

co

ro

cn

4

CM δ

tc £

>v

>»

& J=

• •e

2»

1

ϋ £

1 o

u

δ

X

δ

X

1

δ

1 ΓΜ

C4

2

Jm

CM

íc

ÍM

» CM

• CM

1 CM

u

CM

9

Ím

2

CM

ÍM

1 CM

• CM

? CM

δ 1 CM

O 1 CL

δ Γ4

X u

X u 1 CM

X u ΓΜ

δ

δ CM

δ íc

5

2-CH

Sí °

5 CM

X 9 CM

(4-0

δ CM

X u Ím

X

X u ÍM

2-CH

O

δ 1

-CH

δ 1

X υ «

-CH

δ

-CH

X υ

δ 1

X υ •

X υ 1

Ě*

g*

ř?

,O

jí

&

Ě“

«2

&·

&

6*

&

«Λ

1 <*)

1

«2

<2

r>

<2

«2

Ji

OÍ

&

ěř

&*

&

š'

i·

Ě·

&·

ě“

Ě*

ss

bu u

ΰ

0

ϋ

0

&

OS

V

,tí <*©

jí

<4-1

Ji

a

<a

<8

<2

«2

<2

•s*

S

Ji

X

Bi

Icoo

coo

Icoo

coo

Icoo

coo

§

coo

Icoo

§

coo

[coo

Icoo

§

|coo

xJ

11-259 |

11-260

\O es 1

11-262 |

11-263 |

11-264 1

l·^-265 1

11-266

I-267J

11-268 |

11-269 1

, 1-270

1-271 I

1-272

11-273

11-274 1

1^1-275 1

1-276 I

11-277 1

11-278 1

11-279 1

11-281 1

|1-282 |

« · • · • · • · ·

£

o

O

l/S

O

o

O

o

O

z

Z

z

Z

z

Z

δ

z

Z

z

Z

z

X

z

Z

z

Z

z

Z

z

9

9 C4

u

y

9 ca

O

9 ca

[ČH i

N

δ 1 M

? ca

ca δ

CH

δ

Cl ξ

CH

z

CH

z

CH

z

5 ca

z

ca 5

$ ca

CH

|CH

δ I

δ a

δ

Cl δ

δ 1

n X y

δ a

X o

X O

ó

CH;

1 o

δ

fO X

V s

υ 2

v 2

4> 2

v 2

V 2

«> s

O S

«> 2

v 2

£

O 2

o 2

2

V 2

c 2

V 2

O 2

ca

2

3

2

JS

υ 2

O

2

o 2

o

*>> £

b

o 2

v

t>

JS

o

V

.c

o 2

<*> Ui

2

V 2

2

Pí

o

O

o

<3

O

2

o

O

2

v

O

2

o

2

O

4>

O

y

O

tň

o

g*

g“

g*

1?

g*

&

dá 1

dá

& «)

& O

dá

&

g¹

fc*

&

'r «>

Ř·

1 o

1 v

v 2

1 V

i V

O 2

Έ*

dá 1

č 1

«.

-Et-fenyl

-OMe-fei

-OMe-fci

-OMe-fei

,4-di-OM

-Me-feny

-OMe-fei

2 O . 1 •5 1

,4-di-OM

O 1 •c Ύ n X,

-Et-fenyl

ϋ ,2. *C T n ar

,4-di-OM

2 O . 1 *3 1 ar

O 1 •c *r n ar

-OMe-fei

-Me-4-El

-Me-4-Et

-Me-fcny

ckJ

ar

co

ar

m

co

·<

co

ar

co

V

1 C4 δ 1

1 ca δ

δ

1 X y

ca

«

1 ca δ «

X y 1

1

«

a

« ca X y 1

1 ca δ

1

ca

£* 9 ca

EC 9 Cl

EC 9 ca

=CH-

EC* 9 ca

£ o

£ « ca

C4 X U ca

X* υ

ca 5 ca

• ca

λ X

ca s

ca δ

δ

ca δ • ca

i

ξ

š

? ca

5 ca

EC 9 ca

o

δ

-CH

&

-CH

δ

X y

δ

-CH

δ

&·

&

4) t+H

<a

&

o

&

g“

&

ó

g“

g>

g

m

dá

1

di

dá

v «ň

,V

1

dá

Oí

ϊ

>

&

0

&

g*

3,4-d

0

a

&

g*

0

φ

g·

0

7

&

□

O

a

e£

£

dá

<a

ar

<25

ar

dá

ar

dá

<o

dá

•’Τ

Ί·

X

ω

X

ei

1

§

coo

COO

coo

O 8

coo

g

§

OO3

§

COO

§

Icoo

§

11-283 |

11-284 |

1-285

11-286 |

11-287 I

11-288 |

11-289

11-290 |

11-291 I

11-292 |

11-293 |

5 CS

11-295 |

11-296 1

11—297 I

11-298 1

11-299 J

11-300 1

11-301 I

11-302 1

11-303

11-304 1

11-305 1

11-306 1

11-307

• · ·

£

o

O

o

w

o

>-

z

δ

Z

z

X

z

Z

z

Ν

δ

9 δ

δ

z

δ

z

v d 5

δ

z

δ

9 d ?

9 ?

δ

φ d ?

δ

Z

δ

z

X u

δ

9 d ?

9 δ

d δ

δ •

d δ

s

δ

ó

δ

ó

1 o

ó

0

o

<2

v

12

«2

v

42

o

42

fií

2

CM

O

o 2

42 a?

*>

.n

<o &

£

ž*

<2 s

š

<2

*>» «Β

ž

v 2

3^

42 2

42

<2

42

*>» 45

>» .e

o 2

2

o£

2

O

o

2

u

O

42

o

O

2

42

o

O

v

O

2

42

O

o

δ «a

δ

&

δ

o

<a

&

£

•a

•o

í

1

«a

1 «2

«2

-fenyl

fenyl

c JU >» JS· 1 1 co

fenyl

δ <a

& _<L>

fenyl

δ <a

e-fenyl

lri-0M

tri-OM

l-OMe-

i-OMe-

e-fenyl

δ «a 1 42

e-fenyl

tri-OM

δ «a 1 v

-fenyl

& M

δ a v

Ό 06

4-Me

& *7

i n •

1 8 •

4-Et-:

1 CU 1

1 8 4

Λ « 1

4-Br-

4-SM

Ό. co

to

33-dl

3,5-di

4-SM

3,4,5-

4-SM

4-Me

s 4

s co 1

d Z >>

« d

1 d

js

δ

δ 45 O.

x¹

δ

d g

d

δ

Λ

• d

1 d

Cl

ď

( d

Cl

1

Q

d

1 d

• d

ď

d

Λ s

d

Jn

d

s

d

δ 1 d

δ • d

i

δ

X Ϊ.

$

s

(4-Bi

°

5 d

? d

X <£

? d

δ d

X C> M

τ δ

δ

a

δ

υ

δ

X υ

δ

X υ

δ

g

δ

&

g

δ

ó

δ

á

Ě*

δ

&

Ě“

δ

>Λ,

«a

Um

Λ) Um

.42 Um

Um

,v

<a

«a

Um

<a

Λ> Um

<a

a

0

δ

fl“

δ

□

0

δ

^»4 &

δ

8

a

u

ó

&

δ

□

δ“

0

oi

4-

<£S

«a

<a

4

<a

«a

-a

Λ2 '“Ί

<a

«a

X

oí

coo

§

coo

§

coo

§

coo

COO

coo

leoo

§

g

§

o 8

*6

S

o fM

wM

Cl ^M

to ^M

•<r

*n •M

*©

r* ^M

00 *>4

8

•M n

a

v Cl

a

8

Γ* Cl

8

WM to

Cl co

to 1

tO l

to 1

CO

co 1

co

co 1

co

to 1

co

co 1

to 1

co »

co 1

to 1

CO 1

to 1

co 1

• · · · · ·

£

ο

o

CZ)

o

><

ζ

z

δ

z

X

ζ

z

9 CM

υ

Ν

δ

CH

z

CH

z

CH

z

CH

z

CH

z

CH

d ?

CH

δ

d X

1 d

υ

δ

ó

4)

V

v

V

t>

v

V

4>

v

4>

4J

4)

4>

4)

v

V

4)

v

V

I)

2

Βύ

Σ

O

(Μ

$

4>

Me

4>

4»

Τ» X

V

O

u

4> Σ

O

jď JS

4> Σ

v

4>

v

w

>» X

o Σ

CO δ

4>

X

Σ

š

u 2

Ο

Σ

O

Σ

v

Σ

O

Σ

•S

o

Σ

4)

O

Σ

4)

o

O

>

£

Ě*

ě·

&

i

&

2

<2

Λ) <4-1

a

r?

<2

«2

g

Λ» <4-1

—1

&

2

1 ο

1 o

O.

<2

1 4>

4)

«2

4> <d

1 4)

ě‘

2

1 4>

Σ

-SMe-fenyl

Σ

-iPr-fenyl

1 v

í

Σ

_t

υ

1 4J

Σ

2

4>

Σ

Λ,

-0ΕΙ-3-0

,4,5-tri-O

Ě* .O <4M 1 to ft. 7

,4-di-OM

-0Et-3-0

2 ES 1

& <2 1 ss

-OEt-3-O

-Me-feny

Σ o Ύ «α

,5-di-OM

-Cl-fenyl

O 1 •c 7 n

-Me-fcny

,4-di-Me-

-OMe-fei

,4-di-OM

,4,5-lri-O

Βέ

xř

co

-Φ

CO

xr

CO

CM

co

CO

r4 X

1 d

9 >y

l)-CH

e v

• d

> c

t

h

4»

o.

x

CH

JS

X

Js

33

1

D

Q.

υ

δ

I

2

d

ď

d

ď

d

fs

A,

d

4>

d

1 d

• d

9

d

« d

X Ο

CZ) 1 S,

5 d

d

5 d

d

? d

X ΐ

X υ 1 d

5 d

X υ Jm

? d

Σ 1 £

X u k

s

I

%

δ

δ 1 d

X i

? d

5 d

? d

σ

δ

δ (

δ

υ

δ

υ

□

υ

δ

υ

δ

:nyl |

&

ě?

&

£

i-Cl-f.

c?

g·

i

&

U-»

<2

.O <4-1

,o <4-M

<2

Cí 1

<w 1

2

<2

<4-<

2

σ

0

&

□

0

v Σ

4> Σ

•Ό 1

Ě*

š*

0

Ó

g·

g¹

1 0

g*

1 σ

1 0

4> Σ

&

αί

4

<2

XT

CO

<2

-M-

Φ

<2

•a

4

2

4

xr

2

X

4> Σ

X

ο£

§

COO

g

coo

COO

000

ooo

COO

g

COO

o 8

COO

coo

COO

*ο

γο co

xř co

V> co

VO co

Γ*·* co

00 co

σ\ co

§

2

co xř

5

2

$

Γ «φ

s?

o*

R

<n

cs <n

co <o

xr vo

vo

Ό VO

Γ* ΜΊ

co I

c*> 1

co 1

CO 1

«Ο 1

<O 1

CO

<o 1

co 1

CO 1

co 1

CO 1

co

CO 1

co 1

(O 1

CO 1

• · · · · ·

£

o

(Λ

o

O

o

W

o

>·

z

Z

δ

z

Z

z

X

z

9

υ •

9

N

(CH

CM δ

δ

CH

H3

CH

z

δ

z

δ

CH

CM ?

z

CH

CM ?

CH

CM 5

[CH

δ

CH

δ

N X u

ó

» o

« o

ó

Oá

V 2

s

«> 2

2

o 2

v 2

2

υ 2

V 2

o 2

£

V 2

4> 2

υ 2

u 2

o 2

c 2

CM

v 2

o 2

v 2

o

1) s

►»

o 2

v

Jí

*>» Jí

s

2

u

JC

cn U<

2

v 2

u 2

O 2

o 2

V

O 2

v

O

2

O

<5

O

2

«3

O

2

V

υ

O

<3

O

2

O

2

i

&

g·

£ >%

£

<2

&·

K o

X o

i-tri-OMe-:

e-fcnyl

Ě* <2 1

-fenyl

e-fenyl

-fenyl

r-fenyl

i-fenyl

l-fenyl

-fenyl

i <2 1 o

Me-fenyl

Me-fcnyl

-fenyl

;-fenyl

& Mh 1 0 1

e-naft-2-y

di-OMe-fe

methylendii

methylene! i

di-OMe-fe

Et-fenyl

Ό OS

cn

4-M

4-Et

S 1

4-M

2 1

4-Et

4-iP

2-CI

4-Et

2 t xr

O 1

7 o-

E 1

2 1

1 co cn

1 cn

1 n cn

O xř

O 1 xr

» CM X υ

k

CM

k

CM

c o

δ

CH

δ

CM X

X u

X υ

US a. 1

£

k

1 CM

CM

k

1 CM

1 (M

1 CM

t

1 CM

CM

1 CM

CM

« CM

o

CM

k

1 CM

a

9

δ CM

? CM

δ CM

δ ( CM

δ 1 CM

s

δ

s

S

$

s

ξ

5

2-CH

δ

X 9 CM

2-CH

X 9

δ CM

X υ k

δ CM

o £

X a

o

-CH

δ 1

-CH

σ *

δ «

δ 1

δ

X u 1

X u •

X υ 1

δ •

δ 1

enyl |

& υ

enyl |

& <υ

i o

fenyl |

<2

&

υ

& O

& <i

& o

o£

1 υ

1 a

&·

u

1 D

1 u

&

i

D

&

t v 2

1 2

>« B O

t D

I 0

1 0

&

ň*

v c

1 O

oe

<M

xr

<2

XT

xr

xT

<2

4-

M·

CL

V

v

,o k-t

•2

«2.

«2

Xt

Z

X

Pí

coo

COO

003

COO

coo

COO

coo

g

Icoo

003

coo

§

g

COO

§

003|

•Q

00

Ol vn

3

«Η Ό

CM Ό

s

3

2

3

\O

00 s 1

11-369 J

O r*

r*

PÍ

cn r·

r*

wn r*

Ό

ř

gs

s

00

S

cn 1

cn «

cn 1

cn I

cn 1

cn

cn 1

cn

cn 1

• ·

£

o

z

δ

z

X υ

z

X

z

N

X υ

9 CM i? CM δ ó

δ

z

X υ

X u

z

δ

z

9 CM ? δ ó

δ

X υ

9 CM δ 1 CM X u (N X υ

δ

X υ

9 CM X 9 δ ó

δ

9 CM X 9 Ol X U ó

Β5

O 2

2

v 2

o 2

v 2

o 2

O 2

o 2

έ

2

o 2

t> 2

o 2

O 2

υ 2

o 2

05

t) 2 O

V Σ

2 o

n Ha U

o

O 2

>» s υ

2 O

O 2

O s

Λ <3

O 2

V 2

o 2 O

b

£ <3

>> £ <3

Λ Ď

O 2 O

V 2

£ «3

o 2 O

V 2 O

2

O 2 O

xO 0Í

i ,<υ 1 U 1 CM

Ir A) <+4 1 0 CM

<2 1 i O £ *•5 1 CO

f? <2 1 o 2 O 1 Έ 7 n mT co

1? <2 o 2 O 1

& 2 1 o s O 1

& «2 3 O Xj·

& <2 1 υ Σ O 1 Ύ in CO

13,5-di-OMe-4-CI-fenyl |

& ej <2 1 v 2 O •X •3 1 n CO

&· 2 2 9 fl 3 O 1 5ř

& Z K £ c o X JS <3 ε 1 co

š' <2 K O Έ u ►» £ <3 ε Mř co

4-OEt-3-OMe-fenyl

j 1 υ 2 O n

,O 9-1 1 v 2 1

<2 1 o 2 1 v

i <2 1 u CM

1 2 1 u 2 1

1· 2 V 2 O CO

& ,t> 9-1 1 t> 2 1 TÍ

c? 2 o s 1

& ,o <4-1 1 š o

1 1 2 O Ύ o 2 1 cn

& 1 3 O

o

CM s t CM 5 CM δ 1

1 CM X υ X* 9 CM δ 1

ΓΜ X 9 CM δ

CM X 9 CM δ •

1 CM ? CM δ

CM ? CM δ

1 <M $ s

CM X 9 CM δ

1 CM 5 g

£ 9 δ

X 9 CM δ

« CM δ £ 9 CM δ

1 CM δ CM 5 CM δ

£ 9 δ

1 CM δ «*> δ σ

CM X 9 CM δ

CM δ CM X 9. δ

cm X u X 9 CM g

1 CM X 9 CM X o

1 CM ? AJ an X υ σ

X u Ň δ

CM δ δ

1 CM X 9 CM δ

« CM δ X υ

« CM δ í* υ

es Oá

i <2

Ě‘ 2

c? <2

Ϊ 2

1 ( V 2 1

ř 2 1 5 1

Ě* <2 1 □ 1

& «2 1 0 1 Ύ co

& 2 D 1 <r

& <2 1 0 1

Ϊ 1 □ 1

£? «2

& <2

& u 2 1 0 1

Ě* <2 1 □ 1

& <2

& «2 1 v 2 t

& «2

& 2

& 2 1 υ 1

Ě“ O 2 1 «η U 1 V

O 9-t. 1 co u 1

s* 2 t 3 1

& .u <4-4 1 (2

& 2

OS

X §

X

X §

X o 8

X §

«Ο

S

1

</> oo CO t

\© 8 1

r- s 1

1

8 CO 1

o> co 1

C4 O\ CO 1

CO Ox co 1

o CO 1

m Οχ co 1

8 CO 1

& co 1

00 □x co 1

8 CO 1

8 Ύ

1

§

1

?

& 7

• · « · » ♦ · » » · • · » I • ·

£

o

O

o

CZ)

o

z

δ

z

X

z

δ

z

δ

z

9 CM X

9

9 CM

N

δ

z

δ

X u

δ

9

δ

z

δ

X u

z

δ

X u

z

2 v

δ

?

δ

z

X υ

X o

X 9

δ

CM δ

ó

rt &

2

t> 2

o 2

u z

«> 2

O 2

o 2

v 2

o 2

2

o 2

2

v z

2

o 2

v 2

u 2

b

o 2

0<

,p &

o 2

«η b

o 2 O

£ v

*>k Λ v

2 O

V 2

o 2

v 2 CZ)

o 2

υ 2

€ o

o 2

«> 2 O

*►» £ V

o 2 O

o 2

V 2

«> 2 O

υ 2 o

4> 2 O

fi

g.

£

-Μ

fi

£

X

&

fi

fi*

fi

c?

«2

.o <m

fi

1

T>

<2

«2

4>

«>

<2

1 υ 2

2 o

e

c JD Τ»

fi <£

I v 2

1 tí 2

fi

1 o 2

ó 2

ě*

fi

f u 2

f t) 2

2 O

1 o 2

& ,O

fi

fi <2

& «Ο

& 1°

o 5

1 5 O

JS t> E

JS u ε

t v 2

O .L T5

4-di-0

,O Cm

«2 1 «

O 1 *3

O Ji.

«2 1 o

<2 1 u

O JL o

o *5

rt s

rt ss

O £ Ό

1 v 2

1 O 2

v 1 O

t> <M 1 o

1 v 2

1 u 2

1 4> 2

o

1 cq

2

i Φ

φ

O

1 Φ

2

1 φ

4

2

1 Φ

o

1 Φ

CZ)

2

O

CZ)

ω

oá

rt

Φ

rt

xr

φ

rt

XT

Φ

rt

Φ

xř

rt

Φ

rt

Φ

xr

1 CM δ

CM δ

1 CM δ

1 CM s

» CM δ

CM 2 U

k δ

CM ?

CM 5

3? 9

CM ?

CM 5

X 9

CM 5

CM ?

C4 ?

3? 9

CM %

k ?

si¹ 9

CM 5

h δ 1

CM δ •

£ t

CM 3

£ 1

N X u

CM δ k

CM δ PÍ

CM $

CM δ t

o

δ 1

δ

δ 1

X υ

δ 1

δ

X υ 1

2 U 1

X υ

X υ 1

fi

&

& n

fi

I

& <2

fi

I*

fi

&

Ě'

i’ &

»n

,<u «μ

O <M

CfrM 1

Cm 1

,p <M

Cm

1

,o <M

,O <M

<2

«2

cm

<L> <M

1

Cm 1

Ctí

fi

1 ω

Ě*

ě*

I U

&

fi

«1 2

V 2

1 a

b

s

1 a

u

0

1 a

fi

1 a

O 2

υ 2

cd

«2

xř

«a

Φ

.«> (m

<M

Φ

’φ

Φ

XT

φ

Φ

xr

Φ

<2

xT

Φ

xT

X

v 2

X

Ó£

§

coo

COO

coo

§

coo

§

1

§

O 8

§

XJ

g

2

o «4

*«

PM pH

rt

Φ

9->

Ό w4

P*

00

Ot •*4

a

CM

a

rí

a

R

a

o rt

rt

PM rt

Φ 1

Xř 1

φ 1

Φ 1

xř <

Φ 1

Φ I

Ύ

φ 1

Φ

v

Ύ

T

1

T

1

T

1

7

xř

xr 1

» · · · · «

*

o

co

o

0

o

z

δ

z

X

z

X u

z

φ

9 CM

δ

9

u

SJ

X o

δ

CM X φ

X υ

z

δ

5 CM

δ

z

CM i?

X υ

z

X u

CM δ

X υ

z

X υ

z

δ

z

CM X υ

CM δ

δ <

CM X υ

δ

CM X u

1 o

δ

ó

o s

υ £

49 £

£

v £

£

O £

49 £

«9 £

49 £

S

5

49 £

š

«9 £

o

Ο

o 2

V 2

49

*>k

49 £

o

O

49

š

O

49

£

49 £

<9

>» JS

49

j>

JS

49 £

P6

s

o

£

u

O

£

o

£

<9

O

£

** v

£

Z

O

&

Έ'

i*

49 Um

2

> 2 1

-fenyl

& 4>

*>»

ě* .49 Um

& 2

& <2

<2 1

& 2

& .49 Um

& ,o> Um 1

49 £ O

í £ O

1 49 £ o

ě‘ .« Um 1

Ě* 2

& 2 1

ř? ,49 Um

-fenyl

č> 2 1

-fenyl

í 1

í .49

£? 2

o £

1 CM

49 2

1 v

1 CM

49 £

1 a

49 £

49 2

<9 £

1 Ό

•JL T>

•5

v £

49 2

£

49 £

1 49

49 £

o

<g

co

s

O

o

O

co

O

1 •'tf·

O

co

O

CO

o

CO

£

CO

X

co

3

Ί

<3

co

tf·

CO

M“

Mf

co

to

Mt

CS

Xf

CS

Mt

Tt

í* O C 4) -C

ÍM

CM

Jm

1 CM

Q. 1

á*

δ

X u

CM X

δ

£

CM

» CM

Ím

1 CM

9

CM

I CM

A.

CM

u

CM

1 CM

ÍM

CM

ÍM

1 CM

o co SwX

X CJ Ím

X 7,

X υ

X 9 CM

§

δ CM

%

δ

%

š u σ

X 9 CM

δ CM

s

? CM

δ 1 CM

? CM

δ CM

5 CM

X Ϊ,

s

1

δ

δ ÍM

O

δ

X υ

δ

X υ 1

Ě“

1?

& Λ> Um

Ϊ Um

&·

θ'

&

ě*

&

1 2

& 49 Um

&

č

ě'

&

O

2

>2

1

A) Um

<2

2

Μ- Ι

Um i

2

1

«9 Um

2

,49 Um

2

Oi

a

υ

U· υ

UU ϋ

υ

1 a

Ίτ

Ě5’

1 a

ě*

&

a

&

Ě*

4) £

«9 £

1 a

9

Ď

υ

c

á

a

UJ

D

Oí

*$

ΤΤ

’Ί“

Xt

<2

2

•4

2

s-

S“

X

TJ n

X

ií

§

0

§

g

§

o 8

§

8

§

[čoo

§

coo

§

<9

co co 3

s 4ř 1

UO co •*r 1

iS? 3

f^· co 3

a Μ- Ι

o co 3

I

wM 5 1

CS 5

co

1

3 1

\O 3 1

i** 3 1

8 3

fM WO 3

8 3

co m 3

a 3

•o uo Mř I

o *n xř 1

r* »n Tt 1

• · • · • · • · · · · • · · • · · · · • · • · · · · · ·

£

o

ο

CZ)

ο

Ο

ο

z

ζ

X

z

δ

z

δ

ζ

S)

s

δ

z

δ

X υ

X u

δ

9 44 5

δ

9 <4 5

δ

9 X 9

ζ

9 C4 δ

δ

9 44 δ 1

δ

Oí

«> 2

v 2

2

v 2

o 2

ϋ 2

o 2

β) 2

δ ό

ο 2

η X υ ό

ο 2

ί

η δ ό

2

Š

44 δ ό

ι> 2

ΓΜ X υ 1 ο

ι> 2 Ο

OÍ

n δ

V 2 O

2 O

o 2

40 &

O 1

0» 2

V 2 O

€ o

O 2 O

£

τ» X Ο

«> 2 Ο

Ο 2 Ο

ο 2 Ο

2

τ» X *S

ο 2 Ο

υ 2

*>» X Ο

ο

*>» X V

ο 2 Ο

Š Ο

OÍ

& <2 ( 2 1

Ě* <2 1 v 2 w 1

ě· A> <M 1 2 O 1 cn 3 O

& <2 1 v 2 O 1 Tř

& <2 1 o 2 1

1 1 4> 2 O ( 1 co

& o <2 1 O 2 o 1 *•3 1 ro

& <2 1 u 2 1 •v

& ,o <M 1 u 2 O 1

Ě* «2 2 CZ} 1

1 1 u 2 CZ) 1 *<

«Μ & .4) <Μ 1 2 Ο 1 •5 1 <ο

& Α> <Μ 1 υ 1 ’φ

>» 1 CM

3,4-di-OMe-fenyl

ě? <2 1 2 Ο

& <2 1 t> 2 Ο 5 1 <ο

Ě* <2 1 $ Ο 1 Ύ

& ,ρ <Μ 1 3 Ο 4

ί c2 1 t) 2 Ο 1 40

& «2 1 V 2 ο 1 <? ο 2 C4

•Μ & βΐ <2 I ο 2 Ο 1 4fr

& <Μ 1 ο 2 Ο 1

13,4-di-OMe-fenyl |

o

1 44 δ 1 fM ? 44 δ

« 44 δ « 44 5 44 δ 1

N X 9 44 δ 1

1 44 5 §

1 44 5 δ 1

I 44 δ X 9 44 δ

1 44 δ n X 9 44 δ 1

44 X u 44 δ

1 44 δ £ δ ď 1

44 X u 44 δ

£ 9 δ 1

£ ο 44 δ 1

k X 9 X υ 1

ι <4 ξ δ 1

£ X υ 1

1 44 δ δ

Jm δ 1 44 1 δ 1

£ δ 1 44 I υ 1

X υ 1

I 44 I I

ι 44 ? δ 1

£ 1 44 ? 44 δ 1

44 δ 1 44 5 44 δ «

1 44 5 44 δ 1

p£ Cí

&· <2

ě* <2

Ě“ «2 1 σ 1

& <M 1 ,40 & 1

a

1 1 v 2 1 4t

& <2 < 2 1

<2

<2 1 ,40 Ď 1

> <2 1 po δ 1 v

& «2 1 ÍO & 1

& ο <2 1 m (JU υ 1

6* <2 1 9

6' .<ρ <Μ 1 9

1' <2 1 40 & 1 **

& <2

ě* <2

& «2

Ě* <2

<2 1 40 & 4t

&* <2 1 ,40 & 4

& 2 1 V 2 4-

& «2 4> 2

& <2

oí

X §

X Ο

X §

X Ο

X §

X

X §

X 8

X §

X

*ó

00 $ 1

O\ «Α Ύ

?

\0

<s $

$ 1

3 1

«η Ό V I

s 1

5 1

?

S 1

τ

Γ. τ

Ρ Τ

<ο Γ-» 1

Γ*·» τ

«η r*· 4ť 1

ν© Γ*· Μ- Ι

r* 1

00 5 1

σ» Γ* •ct 1

3 1

• ·

9

sř

ο

Ο

O

o

O

o

co

O

W

O

o

00

o

O

o

>«

ζ

Ζ

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

X

ζ

z

Z

z

δ

z

φ

9

o

o CM

9

N

CH

CM i?

CH

CM §

CH

δ

CH

δ

z

CH

z

CH

CM 5

CH

?

CH

ÍCH

CM ?

z

CH

z

CH

|CH

δ

CM δ

δ

δ 1

N X o

1 o

ó

δ

ó

4)

ο

υ

v

49

v

49

υ

49

«9

49

κ

2

ο

o

49

4)

49

v

49

rM

2

45

2

5

2

49

4>

2

49

JZ

2

u

2

49

2

V

>. JS

49

X

Ch

θ£

ο

Τ3

O

2

s

O

2

49

O

2

O

2

O

2

u

Jb

49

u

Ř*

&

2

&

& .49

&

i

>> X o

X o

&

-OMe-fe:

e-fenyl

4-SMe-f

e-fenyl

X v

-fenyl

-OMe-fe

X 49

e-fenyl

í-fenyl

-fenyl

Ϊ .49 9-« 1 49

r-fenyl

icthylendi

•o e <9 £ 49

-OMe-fe

fenyl

i-OMe-fe

<ο Οί

τ> 1 ^· <Ο

3-OM

υ 2 1 CO

3-OM

|2-OM

cykloh

4-Me-

3,4-di

| cyklol

4-SMi

49 2 1

|4-OM

1 <O

2

£ 2

ε 1 xr cn

Ό X. CO

3,4-di

1 υ 1 xř

1 □ 1

13,4-di

k

« CM

CM

< CM

CM

1 CM

CH

δ

CH

δ

X u

Ím

k

CM

<M

CM

k

CM

k

(M

CM

δ <Μ

X υ ca

δ 1 CM

X o Cl

δ 1 CM

δ k

δ « CM

δ k

s

2-CH

ξ

X 9 CM

CM

X 9 M

S

X 9 CM

2-CH

5 CM

X o k

δ k

δ CM

i

s

ο

-CH

δ

-CH

δ

-CH

δ

-CH

δ

X O

X u

δ

|-CH

feny

ě·

i·

feny

&

1?

&

feny

&

& 49

š¹ 09

enyl

S¹

λ,

1 m

1 <n

1

2

1

1 co

92 1

2

1

9m 1

9h

1

2

οέ

&

bu O

U. υ

&

0

D

&

Ib u

49 2

D

□

&

$

49 2

&

S¹

49 2

0

&

05

2

xr

XT

xT

2

xf

''fr

xr

v

’Φ

2

•^r

2

X

OS

§

coo

OOO

§

000

coo

COO

coo

§

leoo

COO

§

fčoo

coo

COO

xj

11-482 |

ll-483 |

11-485 |

$

11-488

11-489

11-490 ]

11-491 I

11-492 I

11-493 1

11-494 I

11-495

1

11-497 I

11-498

11-499 ]

11-500 1

s 1

11-502 I

11-503 I

11-504 I

§ 1

11-506

• · · « A « ··

£

o

co

o

CO

o

z

X

z

Z

z

δ

z

9

9 CM

9

CM

X

CM

N

CH

z

CH

z

CH

?

CH

z

CH

0 1 CM

X υ

δ

X υ

δ

X υ

δ

M X o

δ «

δ

CM δ

ó

δ

1 o

( o

1 o

v

4)

4>

o

4>

4»

4>

v

V

4)

o

4>

4)

4>

Pí

2

Bí

» 2 O

2 O

CO b

2 o

V 2

£ o

V 2 O

€ 4>

0 2 O

CO b

2 O

Λ b

“5s £ •3

> 4>

4> 2 O

o 2 o

2 O

r> b

2 O

4$

4» 2 O

2 O

4) 2

&

di-OMe-fe

spentyl

& Λ> 9h 1 a

Et-fenyl

Ie-fenyl

le-fenyl

We-fenyl

Me-fenyl

le-fenyl

Me-fenyl

di-OMe-fe

Me-fenyl

Ě“ <2 1 v 2

Ě“ <2 1 4> 2

Me-fenyl

& <2 1 4)

Me-fenyl

Me-fenvl

1

2

o

O

2

CO

2

O

1

CO

O

2

ř

čř

CO

co

CO

ck

co

s*

Mí-

4

1 xř

1 θ’

1 •ra·

1

xr

<2

PO

xr

1 co

M·

4-

«2

xr

CM

* PM

1

A·

PM

1 CM

CM

1 CM

CH

δ

CH

δ

PM

1 PM

PM

Αι

A.

Ai

« CM

CM

« PM

1 CM

PM

• CM

CM

ΓΜ

CM

( PM

CM

Ai

ξ

5 PM

ξ

X 9 PM

? CM

5 PM

X 9 CM

X 9 PM

5 PM

X υ Ai

X 9 PM

%

δ

2-CH

?

δ Ai

ξ

2-CH

X 9 CM

CM

? PM

σ

δ 1

-CH

δ 1

|-CH

enyl

>2

<2

&

š'

&

Ě* e>

6* <2

feny

&

9h

<-4

o

•A

1

t

1

9h

1

9-i

9-4

06

>

2

&

i

s

b

V 2

4> 2

v 2

&

o 2

ϋ

0

&

u 2

&

S

b

u

0

Pí

<2

xr

Ό·

*0-

<2

-2

<2

xt

Ί

<2

<&

4

9-4

<2

xr

X

v 2

O 2

X

Pí

COO

§

COO

coo

COO

coo

COO

o 8

COO

coo

|coo

•ó

o

oo o

£

o 04

4

CM •4

co

xr

WO

Ό

r-

00

—4

8

PM

a

8

xf n

a

sO ΓΜ

ΓΜ

?S

O\ PM

O cn

1

ΙΛ 1

1

WO 1

wo 1

WO

WO 1

WO

wo 1

WO 1

wo 1

wo

v> 1

wo 1

WO 1

wo 1

•s

o

>-

z

δ

z

X

z

δ

z

N

z

δ

z

δ

z

δ

z

δ

X u

9 CM 5

9 δ

X υ

9 CM «5 CM

9 δ

δ

9 CM 5

δ

δ • o

CM δ « o

δ 1 CM X u

CM δ ó

δ 1 CM δ

Oí

2

%

2

v 2

© 2

2

© 2

2

© 2

2

05

2

Ti Ji z

2

© 2

** o

© 2

Ti £ ©

© 2

Ti JS ©

o

© 2

&

2 O

T X

ž

© 2

& <2 X X o

& £ X o

x© Dí

1 45 1 l> 2 1

& o <2 1 o 2 4-

i .© 94 (I 4

3,4- methylene

Έ· 45

Ě* .© 9-(

S“ 45 1 0 O·

ě· A> 94 1 0 1 v

Š' <2

4-SMe-fenyl

Ti 1 d

Τ» d

& <8 © 2 1 n-

& 45 1 © 2 1

Ě* 45

& 45

14-OMe-fenyl

& © <2

& 94 © 2 O •4

& 45 1 © 2 O 1

t

«

1

i

k δ

CM δ 2·

£ i·

i.

δ

X u

X a

X υ

δ

X o

£

X υ

σ

CM ξ s 1

CM i δ 1

CM s δ 1

CM 1 δ I

CM δ δ i

CM δ 1 CM δ 1

CM 5 CM X u «

CM g

X* 9 CM δ 1

CM X 9 CM δ 1

ΓΜ §

CM ? CM δ

$ CM δ 1

a? 9 δ 1

CM 5 δ I

$ CM δ 1

CM 5 CM δ t

<M 5 CM X υ 1

e © jt & δ 1

I u «

CM χ 1

í δ 1

CM I δ

CM I δ •

n OÍ

& 45 1 o 2 1

45 1 o 2 4

& 45

Έ· 45

ě’ <2

δ· 45

Ě 45 ha CQ 1 Ό

ěP <2

ě* 45

ě‘ ,© 94 1 0 1

ř 45 1 D 1 «Μ·

£ 45 1 ϋ.

& <2 1 r* & 1

& 45 1 n & t

Έ* 45

& <2

&· © 94 © 2 1

1 45 1 © 2 1

& ,v 94

»2 li 1 «•t

& 45

δ' 45

& 45

05

X o 8

X §

X g

X 8

X §

X o 8

X §

X 0

X 1

X §

X 1

X §

»o

^4 O VJ>

d tn 1

tn tn •n 1

δ 1

tn tn tn 1

xO tn tn 1

d n tn 1

00 tn tn t

Ox tn tn »

3 1

d X

tn a 1

1

9 tn 1

š 1

d a t

3 tn 1

Ox s

5! tn 1

tn >n 1

a «η 1

cn tn tn 1

tn tn I

m tn tn 1

• · · * · · * · · · · • v # · · · · * · · • · ·· · · · · · ··· · · · • · · · · · ♦ ···· · · · » · ·· ·· · ·

£

o

CO

o

O

o

O

o

>-

z

δ

z

X

z

υ «

9

o 1

υ 1

N

X u

δ

z

5

X υ

z

X υ

δ

5

δ

s

δ

z

δ

X υ

X u

X υ

z

δ

CM δ

X υ

δ

ó

1 o

t o

« o

oí

v s

v 2

v S

V 2

s

O 2

o 2

2

v 2

2

v 2

o 2

2

o 2

V 2

4> 2

u 2

PM

4> 2

O

o 2

£

,<O Ď

*>» JS

o 2

>» £

o 2

O 2

4) 2

v

2

B?

O

£

o 2

£

v 2

Τ* £

2

oe

O

2

O

<3

4)

<3

O

<3

O

2

O

υ

2

υ

<3

O

V

O

<3

2

ě?

i

&

έ'

£

<2

*?

I-

<2

<8

O

o

&

6'

6

Ě* flí <A 1 4i 2

Ě* <2 u 2

di-OMe-fe

Me-fcnyl

Me-fenyl

O 2 O •c 7 n ’Φ

5-tri-OMe-

Me-fenyl

methylendi

•o e i >» £ <3 ε

ě*

Me-fenyl

l-fenyl

di-OMe-fc

di-OMe-fe

l-fenyl

1-4-OMe-f

Me-fenyl

O

1 xr

O

ř

O

CO

xř

O

1 xř

O

a

(

UJ

U

CO

oe

có

co

A> <4M

co

CO

<+-l

xř

xr

co

CO

xt

co

<2

co

xř

CO

4

« CM δ

» CM δ

CM δ

X* δ

k δ

k X u

CM 5

k X u

k X υ

CM δ A>

< CM δ

» CM δ

< CM δ

( CM δ

CM δ

k X u

Ím

CM

k

CM

?*>

k

CM

1 CM

>>

f CM

t CM

1 CM

CM

k

1 CM

k

• CM

? <M

s

B 1

δ 1 CM

2-CH

«9 4

δ k

δ CM

s

δ

δ 1 CM

CM

4) a

2-CH

? CM

5 CM

? CM

5 CM

δ 1 CM

£

δ CM

O

s 1

δ 1

X u (

X u 1

X u

X u 1

δ 1

X a 1

X u 1

g

δ

δ i

δ

δ I

δ 1

δ

δ 1

δ

X υ I

& O

enyl |

-fenyl

fenyl |

enyl |

enyl j

&

-fenyl |

enyl

fenyl |

& <2

ek

1 υ

1 □

&

r> δ

ř*> Ol 9

&

1 o 2

1 D

1 0

&

1 □

O &

cn Ď

1 0

&

t> 2

4> 2

oe

χτ

4

<2

4

<2

o «Λ

Xfr

xř

4

xr

«2

<2

«2

<2

xr

<2

xř

'ř

X

o 2

X

os

§

coo

COO

coo

COO

§

COO

coo

COO

§

Icoo

COO

§

*ó

8

vn

8

CM 8

3

Ό 8 1

r- 8 1

?

Ο» 8 1

o Γ*·

CM r*

f5

r*

m r*

ř

JS

P

g

Ό 1

1

v-> 1

1

UJi

«Ο 1

1

*o t

wn

v> 1

wn 1

ό 1

m 1

1

m 1

«Ί 1

m 1

£

o

O

0

CO

0

o

0

>*

z

X

z

X υ

z

9 CM

9

u

N

z

δ

9

?

X υ

z

δ

z

X u

X υ

s

5

δ

?

δ

z

δ

z

δ

δ 1

δ

ÍS X u

δ

ts X υ

CM δ

δ

ó

• 0

ó

1 o

y

v

y

□S

2

oS

V 2

*>» £ y

y 2 O

2

*>» £ y

2

,cn Ď

>» £ y

y 2 0

y 2

2

V 2

y 2

£ y

y 2 0

y 2

y 2 0

cn &

&

£

&

44 >%

&

Ř*

&

<2

š*

0

.y

<2

.y

,0J 4-4

1

<2

Ό

O

naft-2-yl

-OMe-fenyl

&

É?

-OMe-fenyl

1 y 2 O . 1 *6 1 Tj

1 y 2 o •B 1

ě· 1*4 1 y 2 1

& <2 2 O 1

1 v 2 O 5

á 0 7 4

-OMe-fenyl

-SMe-fenyl

,4-di-OMe-

1 y 2 0 1 7 Mt

2 O 1 •c Ύ n T

2 O 1 •c V *q Mt

,4-di-OMe-

i*

&

& <2 k· CL 1

,4- methylen

OS

Τ’

T

Mt

<*4

<2

T

cn

Τ’

<n

cn

m

Τ’

cn

44

<44

Τ’

cn

1 CM δ

• CM δ

CM δ t

CM δ

ls X

CM δ

£ £

X £

ls X υ

£ u

ls δ

X o X

£ δ

ls δ

I CM δ

CM δ A

PM

CM

ls

1 CM

1 PM

CM

9

CM

t CM

1 CM

t CM

* CM

1 CM

t CM

>»

>1

CM

I CM

X 9 CM

X o CS

δ CM

δ fM

δ CM

<

y g.

δ CM

δ ls

δ CM

5 CM

X 0

? CM

δ ls

%

ξ

δ ls

s

$

y £ s

CS y £ a

s

X 9 CM

X

δ 1

X

δ •

δ 1

X

δ I

δ (

O

υ 1

u •

υ 1

u •

υ 1

u 1

(J 1

u «

u 1

υ

υ •

υ 1

υ I

υ 1

•A

& íK

& ,<υ

& _ř«

Ě* O 44

-2

& ,y 1*4 cn

&· ,y <44

& .y <44

i «2 1

<2

os

Ir

ti

&

řr

ti

0

3

&

u

i'

y 2

&

0

σ

i

&·

ě*

&

os

2

<2

T

>2

<2

*2

Mt

T

4

Τ’

T

<2

4

T

1*4

<2

T

Mt

<2

-2

<2

X

3

X

os

§

g

§

O 8

g

§

g

o 0 <>

§

g

§

>ó

4 00

s

£

So

£

s

£

»4 O

s

S!

š

IA os

£

Os

00 os

£

§

s 1

3 1

IA 3 1

ΙΑ I

IA

IA I

IA

IA 1

*A 1

IA 1

«A 1

IA I

IA 1

«Α 1

IA

IA 1

1

(Λ O

o

O

W

o

Z

z

δ

z

X

z

δ

z

9

N

CM δ

<M ?

X υ

δ

X υ

z

δ

z

δ

?

δ

z

δ

X o

δ

X υ

z

δ

CM δ

δ

o

ó

m p£

9 2

o 2

9 2

o 2

9 2

2

á

2

o 2

v Σ

2 o

o s

o 2

9 2

2

ež

2 O

9 2 O

9 2

2

Xi 9

2

*>% .e <5

o 2 O

v 2

9 2 O

u 2 O

n &

o 2

1

2 O

o 2

*>» € «>

(b υ

9 2

1

9 2

2 O

&

Ě-

oá

2 1 v Σ O co

& 2 o Σ ez> 1 S

& 2 1 v s Mt

4-SMe-fenyl

& *9 1 tS 1

3-OMe-fenyl

& »9 1 a 1 ’Τ

& <2 1 2 c/a •s·

*>» 1 i

Ί>» 1 cs I

4-SMe-fenyl

]? jí

Ě“ Ji

š‘ 2 1 2

14-0Me-fenyl

14-OMe-fenyl

& .9 <4-1 1 u 2 C/3 1

& .9 <4~< í 9 2 V) 1

Ji 1 o 2 1 •s·

<4M 1 9 2 O 1 •5 1 n CO

13-OMe-fenyl

Ě· Ji 1 2 O 1 CO

<£ 1 2 o .X •5 1 n CO

£ 2 9 2 Mř

1 CM δ

CM δ

« CM δ

CM δ

• CM δ

δ

X o

Š

f CM I

1 CM δ

CM δ

δ

o

CM ξ δ

CM ? δ

CM ? g

9 δ

X s δ

£ 1 CM δ

ΓΜ X O r. δ

X Ϊ, δ

ΓΜ X u ím δ

δ

CM ξ δ

o &

CM δ ač? u

c 9 JS & X υ

$ CM δ

CM ? CM δ

EC 9 š

CM ξ B

CM ? δ

CM <5 6

CM δ Š

Š 1 (M δ I

£ X υ 1

CM δ J? δ I

CM s X υ 1

& <2

& .v

í

Ϊ <2

<2

i <2

i

& .o

& 9

& Ji

<w

2

’Č4 oí

& <2

1 a 1

a

1 ώ 1 Mř

1 U t s·

1 v 2 1 MT

O 2 1 mt

1 0 1 'S·

1

& <2

& Ji

i· jí

> jí

I

1 a < Mř

1 a 1

Έ- jí

1 0 ’Ί·

9 2 1 mt

9 2

1 0 1

Š' 2

Oí

X §

X o 8

X §

i

X §

r*» 3 1

?

o Ό 1

cs rH SO t

co eH Ύ

S” o 1

»o Ό 1

SO Ύ

r*

00 'V

σ» s©

l 1

3 SO

cs Ό 1

a s© 1

s Ό 1

a 'Ť

a Ό 1

R sO 1

a 'Ť

a

o s 1

• · • · » · ·

I · · • · * « <

• · 4

£

o

>-

z

X

z

N

δ

9 cm $ δ 1 o

z υ 2

9 CM ? δ 1 o

z

δ

X υ

δ

9 CM 5 δ ó

9 CM δ 1 CM δ 1 CM δ

9 CM 5 δ ó

δ 42 2

9 CM ? CM δ ó

δ 42 2

9 CM 5 δ ó

X 3

δ

9 CM ? CM δ 1 o

δ

z

05

2

«2 2

42 2

«2 2

%

42 2

v 2

2

42 2

JS Otí

«9 2

X* ΰ

2 O

«2 2

2 o

42 2

>k £ 42

42 2 o

£ 42

Tw X 42

*>% £ 42

v 2 O

2 O

v 2 O

X 42

42 2 O

,π &

ž o

42 2 O

o 2 O

£ 42

š o

cn bb O

O 2

'ei

1? >2 1 «2 2 4-

&“ 2 Μ ι 't

& ,42 3 1 TT

& »49 Vh 1 42 Σ 4“

Ií <2 1 ž o 1 Ύ «η

ě· <2

& «2

3,4,5-tri-OMe-fenyl |

&· % 2 1

Ϊ 1 £ *7 TT

&· «2 í 2 O I cn

&* 42 VÍ 1 «2 2 O n

& ,42 'V £ 1

1? .42 V*4 42 2 tT

ě' 8 1 42 2 O £ 1 cn

13,4-di-OMe-fenyl |

ěř 2 1 a 4

& 8 1 v Σ 1

& .42 3 1

Ě* <8 1 3 1 tT

1 2 I 0 1

i* ,42 1 2 1

i* .49 Vh 1 a 1 TT

>» 1 CM 1 í

13,4-di-CI-fenyl |

Ό

I CM δ zk X i' 9 X o δ

1 X υ ΓΜ I υ I

k X υ Ň % X υ «

1 CM δ t CM δ 1

1 CM 5 CM δ

CM δ CM X 9 CM δ

CM δ CM X 9 CM s

• CM % δ <

CM δ $ δ I

$ δ I

2· δ £ ? δ I

CM δ CM ? CM δ 1

£ š δ 1

N X υ £ δ 1

£ v h X 3 •

rs X 9 CM δ

1 CM δ š δ •

1 CM δ 4* δ 1

1 CM δ s

δ CM δ £ 3

δ £ 3 1

£ 3 CM δ £ 3 1

CM δ g g

« CM 5 CM δ 1

» CM X 3 r. 5 CM δ 1

ftí e’* Oí

& <2

ě‘ «8 I c 1 TT

i <2 ó 1 xř

& <2 1 CL 1 TT

ϊ «2 1 0 1 τΤ

1'

&· 2

Ě‘ .42 Um I □ 1

& 8 li 1

Ě* 2

> 2 1 a I

& .42 a 1 tt

u 2

& 42 ví 1 b« 1

& «42 <4H 1 42 Σ 1

& 8 1 42 Σ 1

£? 8 ii TT

& 2 1 O

1 2 1 0

& 2

& .49 Vm 1 0 1

& ,42 Vm 1 0 1

& 2

Ě¹ 2

OS

X 0

X g

X §

X

X §

X

X §

X o 8

X §

42 2 §

X §

X O 8

X

xJ

3 1

cm 3 1

cn 3 1

TT 3 1

v-> cn Ό 1

Ό 3 1

c* 3 1

oo cn so 1

σ» cn Ό 1

3

cm 2 1

cn 3 1

1

3

3 1

00 3 1

o

o «Ί Ό 1

3 1

CM 3 1

cn 3

Ž 1

m 3 1

£

o

O

o

>·

z

X

z

δ

z

9

u < CM

9

N

CH

S

CH

5

CH

δ I ca

X 9

CH

z

CH

z

s

z

CH

δ

CH

z

CH

z

CH

|CH

w X u

ca δ

X y 1

ca δ

Γ» X u

• o

« o

X y

ó

t o

v

O

υ

o

v

O

V

o

4>

t)

O

V

«

O

v

oS

2

pa

JS

v 2

m Ch

o 2

«> 2

V 2

·> 2

O 2

*►» .c

5

O 2

O

«> 2

«>

*>» JÍ

2

υ

O

>» £

V

u

>x Xj

O

JS

u

oí

<3

O

y

O

o

O

2

O

2

v

O

2

V

2

O

2

<3

2

&

,Ů>

&

ě'

&

£

&

X

dá

—I

,u M-t

dá

,Q

dá

o

fenyl

& dá 1 v

-OMe-

[e-feny

fenyl

t-fenyl

-OMe-

ř dá 1 Λ>

[e-feny

-fenyl

-OMe-

i-OMe-

le-feny

-fenyl

i-OMe-

-fenyl

le-feny

-fenyl

lethyler

t

_

2

•o

2

1

ω

o

2

o

O

03

9

*9

Z

w

Ό

o

h·

z

Z

V

E

ού

4-CI

feny

O I

1 co

O 1 co

4-CI

4-0

1 n co

ο~ε

O 1 co

2 1

2 4

T 3

4. CO

T co*

O 1 afr

£« 4

aT CO

1 at CO

Es ’7

O 1

O 1 ar

Λ 1 ar

2 1 ar

CO

* Γ4

ca

» ca

1 <a

1 ca

ČI

ca

1 ca

ca

• ca

1 ca

ca

CH

δ

CH

X υ

CH

δ

CH

X υ

ta

2?

ČI

ca

ČI

( ca

1 ca

» ca

1 ca

» ca

1 ca

• ca

ČI

1 ca

ra

1 ra

é<

ca

ČI

1 ca

2-CH

X u či

δ

δ ca

X u M

δ 1 ca

δ ČI

2-CH

%

δ čl

δ ČI

S

$

%

2-CH

5 ca

2-CH

ca

? ca

5 ca

X 9 n

ca

X u č·

X φ či

o

-CH

X u 1

-CH

X y 1

-CH

δ

δ *

-CH

δ 1

enyl |

,«

& ,U

w>

enyl

fenyl

Ě* dá

fenyl

1 0 1

fenyl

1 y 1

1 u 1

& dá

fenyl

oá t Oí

4-F-f

fenyl

4-Et-

fenyl

1 9

4-CI-

[fenyl

fenyl

1 □ 4

Ó 4

6* dá

1 0 4

1 σ 4

3,4-dí

| fenyl

4-Et-

1 S

| fenyl

3,4-di

3,4-dí

□ t at

4-CI-

σ

X

Pá

COO

coo

COO

2

COO

coo

COO

coo

COO

coo

§

COO

g

COO

|coo

xJ

8

00

σ\

8

CO

S

wo

r*

Os

o

w

ca

co

WO

SO

C;

00

£

8

7

s 1

Ό 1

S 1

Λ

1

$ 1

sO 1

s 1

1

8

1

8 1

SO 1

r**· Ό 1

c* Ό 1

Γ*· Ό 1

c* Ό 1

Ό 1

SO 1

Ό 1

7

£

ο

o

co

o

CO

o

ζ

z

X

ζ

X υ

ζ

z

ο

u

9

CM

δ

9

CM

δ

9

Ν

CM X 9

X 9

δ

?

δ

CM δ

δ

z

δ

z

X υ

δ

X υ

? CM

X u

δ

CM X 9

δ

CM δ

δ 1 CM

δ

δ 4 CM

CS X υ

ό

δ

ό

X υ

ó

η Cd

υ 2

£

Ο 2

o 2

t> 2

o 2

v 2

o 2

O 2

v 2

O 2

o 2

2

v 2

2

v 2

·> 2

ο 2

τ» Λ

ο 2

V

ο 2

2

O

xs

V

O

US

x:

V S

>» u:

O 2

o 2

O 5

JCt

O

<n &4

£

οί

Ο

C

ο

2

Ο

O

2

t>

2

o

O

2

o

O

2

u

O

>

&

& <2

& r°

ο

«2 >> X Ο Έ ο JS ο ε 1

-OMe-fenvl

1? <2 1 υ

£ ο <2 I 9

δ* <2 I 0

δ* <2 1 9

& <2 1 V 2 Ο

<2 1 2 O .£ *5 1 Tt

——4 ěř

Ě·

> <2 1 0

,O <W 1 a o

δ* o <25 1 a o 1

>2 1 ha ‘7

£ X o 6 c Ji >v JS 1 1 Tf

& ,θ <4-4 i u 1

a—4 & Λ) <4-1 1 9

1 ΰ 1 Μ- ι s o Ό 1 n

& <4H 1 o 2 2 *5 1 X

> <2 1 2 O •o 1 Tt

& ,V 0-4 «> 2 O 1

Ě* <2 1 o 2 o 1

1 u 1 1 t> 2 O Ύ “I

Ě· ,Q k-( I ha &« 1

Ě· v £ 7

Βί

«η

Tt

μ-

CM

Tt

cn

<s

CM

Tt

M’

cn

CM

<n

cn

Tt

cn

Tt

• CM δ

ΓΜ

k

X

« CM

CM

» CM

CM

cm

Jm

k

X υ

δ

X u

δ

X o

g

δ

Ν

1 CM

I CM

CM

9

CM

• CM

1 CM

I CM

1 CM

4 CM

• CM

k

CM

k

1 CM

CM

1 CM

• CM

1 CM

δ řM

X υ k

ξ

δ cm

X ο

ξ

š

δ k

ξ

?„

s

X Ϊ

? CM

X 9 CM

δ t CM

X a k

δ CM

X u k

δ Jm

δ CM

δ k

$ CM

σ

δ

g

δ

X υ

δ

X υ

δ

X u

δ

X υ

g

X u

&

«2

—

&

η

δ*

&

δ“

&

Čř

&

vs

,ο <4-»

_£

OJ <25

,o <4-1

<2

,o <4M

,β> <4-4

<2

«Ρ <M

o <25

&

υ

Ό 1

&

6*

Ή*

δ*

ω

UJ

&’

δ*

Ě*

σ

O

0

δ*

0

U

O

a

έ*

&

Ě*

οί

Tt

cn

U <2

<2

«2

<2

Tt

<2

Tt

•n*

M-

<2

«2

M-

4-

4

>2

<2

,9 <4-1

X

O 2

X

οί

§

ο 8

§

o 8

§

0

§

o

8

1

xj

3 1

S Ό 1

V-» 00 Ό 1

Ό Sg 1

r* 8 1

θ' 8 1

8 Ό 1

5 sO 1

CM Os s© 1

cn θ' SO 1

Tt Os Ό 1

JQ θ' Ό 1

8 v©

£ SO 1

00 Os Ό

8 Ό 1

g r^· 1

O r* 1

g r-» 1

cn 8

i 1

m R 1

£

co

O

o

CZ)

o

>«

z

Z

z

X

z

δ

z

δ

z

9

N

δ

z

δ

z

δ

z

δ

s

X υ

δ

?

X u

δ

X u

z

X 9

δ

X υ

cm δ

CM δ

1 o

ó

u

«9

<9

«9

v

09

<9

o

09

<9

09

o

09

υ

09

06

2

υ 2

09

o 5

«9

09 5

«9

09

<9

ř-

*>» J-

2

«9

09 2

09

<9 2

09 2

09

06

O

2

O

2

O

2

09

O

o

2

O

2

O

2

-fenyl |

& <2

fenyl |

-

&

&' <2 1

&

ě‘

S‘

-fenyl

2 O 1 co

ě?

& .49

& .09

-fenyl

&

i

-fenyl

-OMe-

i> 2 O

OMe-fi

fenyl

3-OMí

fenyl

OMe-fi

1 09 2 O

OMe-f

-fenyl

O

<9

«25

09

<2

υ

09

•V

v

1

<9

1

1.

I

1

«9

υ

2

uf

Λ

<9

09

2

1

2

1

T3

2

BJ

ω

Ό

•O

•o

2

9

O

o

íh

2

O

0

o

O

0

&

£

1 Ό·

<n

O

1

1 Tř

1

O

&

tj-

Tř

4·

Tř

co

<2

«2

CO

Tř

tt

Tř

CO

h

t CM

1 '

1 CM

CM

ΓΜ X υ

CM X υ

X υ « CM

δ 1 CM

1 ÍM

1 <M

CM X υ

cm

CM

δ 1 CM

δ CM

CM δ

CM

kt

CM δ

δ Ím

CM

Jm

Im δ

CM δ

CM X υ

δ 1 CM

δ CM

§

ξ

s

δ h

δ

§

%

X 9

9

§

5

s

δ 1 CM

δ Μ

δ N

§

δ

š

o

X υ <

δ

X υ 1

X o 1

δ I

δ 1

δ

δ 1

δ

δ I

δ 1

δ (

δ I

δ 1

δ •

X υ 1

δ 1

X u 1

δ I

X υ

δ (

ě'

&

ě·

&

Ě“

I*

&“

i¹

&

έρ

&“

2,

,49

,09

,<u

«2

<2

I

<2

«2

<A

.49

<2

tt. *

&

0

υ

0

ř·

&

σ

c

Ě¹

Fí

&

(ΐ.

D

□

ϋ

&

O

ΰ

06

<2

.09

Tř

τ^

Tt

«2

&

<2

«2

<2

ώ

τ»

tt

*ř

tt

<2

Tt

ττ

X

«9 2

X

09 2

X

06

§

coo

8

§

coo

COO

§

coo

Icoo

COO

§

«ό

1

s

§

O «-Η

CM

CO

Tř

«Α

Ό

c*

00

σν

CM

a

8

3

1

£

r* a 1

8

a

R

JL

F*

ř- 1

1

r- 1

r-

c* 1

r- 1

ιγ

r* 1

1

r- 1

ř*· 1

1

ιγ

C*· 1

r* 1

I

K 1

r* 1

• · • ·

£

ο

o

cz>

o

>«

z

X

z

9

9 CX

9

o

Ν

X υ

cx δ

X υ

5

s

z

X υ

δ

z

δ

CX ?

δ

z

δ

X u

X υ

cx δ

X υ t

N X u

cx δ

1 o

δ

( o

ó

o

rq Οέ

ti 2

2

ti 2

2

ti 2

2

ti 2

ti Σ

“χ

ti 2

2

ti

*>* JS

o

2

V* £

ti 2

o 2

*»

π &

ti 2

ti

ti 2

ti

Z·

>»

ti 2

Ού

ti

o

O

o

2

ti

2

ti

O

2

O

2

O

2

ti

v

O

s>

&

Ϊ

.ti >4

2

I·

š'

.ti Um 1

,ti Um

X o

& ti

& 1°

<2 1

a 1

& 2 1

£ 2 1

X

ti 2 O 1 rq

& 2

& ,V Um

*>* X

2

thylend

ts e jj £

1 á o

1 o

&

^M &

3-0Me

1? ti Um 1

& ti <2 1

3-OMí

>»

ti 2

0

1 a

ti s

ti 2

1 ti

ti E

•5

<2 1

Um 1

a

ti 2

a

cx

«X

'ού

O 1 Φ

O 1 φ

5c >x Q

o 1 Φ

VJ 1 Φ

V) 1 Φ

uc >Λ υ

2 1 Φ

Φ cq

1 Φ cq

1 *1 <q

1 <q

0 1 Φ

u 1 Φ

& 2

& <2

0 1 Φ

(Λ 1 Φ

O 1 Φ

ě* 2

CX δ

• cx δ

řx

ΓΧ

«X δ

L

cx

cx δ řx

cx δ

1 CX δ

u X υ

Js

řx

1

δ

cx

δ

X u

« «X

u δ 1 cx

cx δ < cx

řx

? Z~X

řx

cx

5 «X

cx

X a II

X 9 cx

X φ

X u

X υ

X υ II

?

X u

δ rx

>\ e v

X υ rl

g

š

δ

š

í

δ

ξ

X 9 cx

>1 e o x;

X 9

Ο

δ

X U

δ

§

δ

X υ

X u

δ

χ

δ

V

δ

θ'

s*

&

1*

Έ¹

1?

i·

ě’

Ě*

ř

&

2 1 0

&

>

2 0

Um 1 υ

&

44 D

2 1 0

Ě*

2 1 υ

2 1 O

&

«2 uL

2 1 b

i*

1 0

<2 1 0

&

š‘

2 1 D

<2 1 0

os

Φ

2

Φ

<2

,ti Um

φ

Φ

2

Φ

2

4-

Φ

ti (2

Φ

2

Φ

X

os

§

8

§

g

§

g

o 8

§

g

8

§

8

§

kJ

rq

cs rq

rq rq

Φ rq

vq rq

Ό cq

1— cq

S

Os cq

S

•M Φ

cx Φ

cq Φ

5

vq Φ

$

r* φ

oo φ

Os Φ

Si

vq

cx vq

cq vq

Φ vq

vq vq

Γ- I

c*-

r** 1

r* 1

r- 1

r· 1

1

r- 1

Γ* 1

r* I

rp

r* 1

r** 1

r- l

r* 1

ř** 1

r- 1

Γ- 1

c- 1

£	CZ3	ο	ο	ο	ο	ο	Ο	ο	ο	ο
>-	z	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ
X	z	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ
N oí	9 N 5 s ó	δ	δ	δ	δ	δ	ζ	δ	υ 1 d δ • d δ • ο	δ ο 2
υ Σ	$	V 2	υ 2	ο 2	2	ο 2
ek	v 2 O	3	V» χ: ο	rP δ	Ο 2 Ο	V Σ	ο 2	>χ Λ V	2 Ο	Ο Σ
'ei	1	& 2 ω ο 1 χρ	Ě' 2 ώ 9 χτ	^-4 6' Uh 1 ο	Ě“ 2 1 ¢5 ο Tt	& 2 1 ο 2 Ο *	& «? 3S Ο 1 xp	13,4-di-OMe-fenyl \|	& 2 1 ο 2 Ο 1 2 ρ*Γ	ί **Γ (3 Ο 1
O	X u ξ δ 1	δ « d 5 5C υ «	£ δ η 1 υ	d δ 1 ΡΜ S δ	X υ <Μ δ χ	1 d $ υ	d I	1 d δ δ	1 d δ 1 d δ χ υ	I d δ d X 9 d δ
a: 06	ί	fe' 2 1 9	ϊ JU <*-» 1 0 χΤ	& 2	2	& Λ> <►4 1 □ 4	ί 1 □ 4	I Ύ σ 4·	& 1 □ 4	& 2
06	1	X §	X §	X §	X §	X g	X §	X g	X °	X §
HJ	Ό ΙΛ Ρ*	Γ-» 1	οο «Λ Ρ* 1	σ\ «Λ Ρ*	3 r* *	•Η Ό Ρ* 1	CM Ρ 1	2 r- I	7	•ο Ό Ρ* •Μ

• ·

Příklad 16

Data, týkající se receptorové vazby, byla měřena pokusem popsaným v předcházející části pro sloučeniny, které jsou uvedeny dále.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

Receptorová vazba (hodnoty Ki)

Sloučenina	ET_a [nM/1]	ET_b [nM/1]
1-116	35	35
1-140	575	460
1-146	4	29
1-321	340	290
1-355	132	82
1-370	11	54
1-445	3,5	7,2
1-445 (S) enantiomer	1,3	4,1
1-445 (R) enantiomer	65	140
1-482	2	14
1-499	31	135
1-585	6	23
1-593	300	160
1-622	3	23
1-635	210	126
1-672	60	185
1-699	230	130
1-713	20	96

Zastupuje: Dr.

Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterém

R¹ představuje tetrazol nebo skupinu

C-R ve kterém R má následující význam:

a) zbytek OR⁷, ve kterém R⁷ představuje:

atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy nebo fyziologicky přijatelný organický amoniový iont;

C3-C₈-cykloalkyl, Ci-C₈-alkyl, — · · · ·

CH2-fenyl, popřípadě substituovaný,

C3-C6-alkenyl nebo C₃-C6-alkinyl, popřípadě substituovaný, nebo fenyl, popřípadě substituovaný,

b) 5-členný heteroaromatický systém, který je vázán přes dusíkový atom,

c) skupinu <°>k

-0- (CH₂)_P-S-R^a ve které k může být 0, 1 a 2, p může být 1, 2, 3 a 4 a

R⁸ představuje Ci-C₄-alkyl, C₃-Cg-cykloalkyl, C₃-C6-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl nebo popřípadě substituovaný fenyl,

d) zbytek

-NH-s-R⁹

II ve kterém R⁹ představuje:

Ci-C₄-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl, C₃-C₈-cykloalkyl, přitom je možné, aby tyto zbytky nesly Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄alkylthio a/nebo fenylový zbytek;

fenyl, popřípadě substituovaný,

e) zbytek — N \ rh ve kterém

R¹³ a R¹⁴ mohou být stejné nebo různé a mají následující významy:

atom vodíku, skupina Ci-C₈-alkyl, C₃-C₈-cykloalkyl, C₃-C₈alkenyl, C₃-C₈-alkinyl, benzyl, fenyl, popřípadě substituovaný, nebo R¹³ a R¹⁴ spolu vytvářejí C₄-C₇-alkylenový řetězec, který je uzavřen a vytváří kruh, který je popřípadě substituovaný a může obsahovat heteroatom,

R² představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, NH₂, NH(Ci-C₄alkyl), N (Ci-C₄-alkyl)₂, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci95

C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ způsobem uvedeným dále a vytváří 5- nebo 6-členný kruh;

X představuje atom dusíku nebo methin;

Y představuje atom dusíku nebo methin;

Z představuje atom dusíku nebo CR¹⁰, kde R¹⁰ představuje atom vodíku nebo Cx-C4-alkyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR²nebo CR³ 5- nebo 6-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován a ve kterém v každém případě jedna nebo více methylenových skupin může být nahrazeno atomem kyslíku, atomem síry, -NH nebo skupinou N(Ci-C4-alkyl) ;

R³ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, NH₂, NH(Ci-C₄alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, atom halogenu, C_x-C₄-alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl, Ci~C₄halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci~C₄alkylthio; nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno výše a vytváří 5- nebo 6-členný kruh;

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo různé) představují:

fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v polohách ortho přímou vazbou, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou S0₂, NH nebo N-alkyl, • · ♦ · · · • · · « · · • ·« ··· ··· • · · · • · · · · · ·

Ca-Cg-cykloalkyl, popřípadě substituovaný;

R⁶ představuje popřípadě substituovaný Cg-Cg-cykloalkyl;

fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný; pěti- nebo šesti-členný heteroaromatický systém, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a který může být substituován;

W představuje atom síry nebo atom kyslíku;

Q představuje distanční oddělovač, jehož délka odpovídá délce řetězce C2-C4, a jeho fyziologicky přijatelné soli a jeho enantiomericky čisté a diastereoisomericky čisté formy.
2. Farmaceutický přípravek pro perorální, parenterální nebo intraperenterální použití, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické doplňkové látky.
3. Použití derivátu karboxylové kyseliny podle nároku 1 pro léčení onemocnění.
4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 jako antagonisty receptoru endotelinu.
5. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění, při kterých je zvýšená hladina endotelinu.
6. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení chronické srdeční nedostatečnosti, restenózy, vysokého krevního tlaku, pulmonární hypertenze, akutního/chronického selhání ledvin, cerebrální ischemie, astma, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.
7. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s inhibitory smíšených ACE systému renin-angiotensin/ inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP); β blokátory.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce IV

R⁴ r6-Q-WR5

R^l

OH

IV ve kterém R¹, R⁴, R⁵, R⁶, Q a W mají význam definovaný v nároku 1, jako výchozího materiálu pro syntézu smíšených antagonistů receptoru ET_A/ET_B.
9. Strukturální fragment obecného vzorce

R⁴

R⁶-Q-W-R⁵ • ·· ··· · « • · · • · · · · · ’ ve kterém R¹, R⁴, R⁵, R⁶, Q a W mají význam definovaný v nároku 1, jako strukturální prvek smíšeného antagonisty receptorů ET_A/ET_B.
10. Způsob přípravy derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce IV

R⁴

R⁶-Q-W

R5

H

C-OH

IV

R¹ reakcí sloučenin obecného vzorce IVa

R4

Rie-o

H

C-OH

IVa

R⁵ R¹ s alkoholem nebo thiolem obecného vzorce III • · • · • ·· · ·· • · · · · · • · · » · · • ·· ··« ··· r6_q-W-h III ve kterém R¹, R⁴, R⁵, R⁶, Q a W mají význam definovaný v nároku 1 a R¹⁸ alkyl s otevřeným řetězcem nebo cyklický alkyl nebo fenyl, který je popřípadě substituovaný, s použitím kyselé katalýzy.