CZ2002190A3 - Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu - Google Patents

Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002190A3
CZ2002190A3 CZ2002190A CZ2002190A CZ2002190A3 CZ 2002190 A3 CZ2002190 A3 CZ 2002190A3 CZ 2002190 A CZ2002190 A CZ 2002190A CZ 2002190 A CZ2002190 A CZ 2002190A CZ 2002190 A3 CZ2002190 A3 CZ 2002190A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
halogen
alkoxy
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2002190A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Georg Kettschau
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ2002190A3 publication Critical patent/CZ2002190A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

____Oblast techniky rt - ........._____________._________________ c
Přítomný vynález se týká nových derivátů, karboxylové kyseliny, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid, který je složen z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován cévním endotheliem. Endothelin existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Výraz endothelin neboli ET, jak je zde dále uváděno, se týká jedné nebo všech izoforem endothelinu. Endothelin je silný vazokonsťriktor a má silný účinek na tonus cév. Je známo, že vazokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na jeho receptor (Nátuře, 3 32, 411 až 415 (1988) ; FEBS Letters, 231, 440 až 444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 až 875 (1988)).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje trvalou vazokonstrikci v periferních, renálních a cerebrálních krevních cévách, což může způsobit onemocnění. Jak je popsáno v literatuře, endothelin je zapojen do mnoha onemocnění. Tato zahrnují hypertenzi, akutní infarkt myokardu, plicní hypertenzi, Raynadův syndrom, cerebrální
I vazospasmy, cévní mozkovou příhodu, benigní hypertrofii prostaty, aterosklerosu, astma a rakovinu prostaty (J.
Vascular Med. Biology 2, 207 (1990); J. Am. Med. Association
264, 2868 (1990); Nátuře 344, 114 (1990); N. Engl. J. Med.
322, 205 (1989).; N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993); Nephron • · · ·'· · ···· ·· ····
66, 373 (1994); Stroke 25, 904 (1994); Nátuře 365, 759 (1993); J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996) ; Nátuře Medicine .1/ 944 (1995)) .
V současné době jsou v literatuře popsány nejméně 2 podtypy-ěnddtHeXíríového^receptOruv--:ETa— a—ETB—receptory______. . -_____ (Nátuře 348, 730 (1990) , Nátuře 348, 732 (1990)). Tudíž, látky, které inhibují vazbu endothelinu na jeden nebo oba receptory, by měly antagonizovat fyziologický účinek endothelinu a proto představují hodnotné léky.
Příprava a použití antagonistů endothelinového receptorů byla již popsána ve WO 95/26716, WO 96/11914,
WO 97/09294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981,
WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, DE 19 726 146.9, DE 19 748 238.4, DE 19 750 529.5, DE 19 806 438.1, DE 19 809 144.3 a DE 19 836 044.4. Další výzkum odhalil, že příbuzné sloučeniny se substitucí pyrimidinového kruhu v poloze 5 a 6 mají výhodné vlastnosti co se týká receptorové afinity a profilu receptorové vazby. Přítomný patent se týká jejich přípravy a použití.
Podstata vynálezu
Přítomný vynález se týká derivátů kyseliny karboxylové obecného vzorce I
R
ve kterém
R1 je tetrazolylová skupina nebo skupina vzorce • * ···· 44 ···· ·4 ·· • · 4 · · · · · ’ 4 · » · 4 4 4 4 4 ·.
π ·· •••••••ee
Ο · 4 4 4 ® 4 β β β 4 ·· ·4 «4 4 44 4444
Ο
I!
C —R kde
R má následující význam:
Λ a) ÓŘ7XadTRaTXkdeR7-znamenán —: ---.atom vodíku, kation alkalického kovu, kation kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organicky amoniový ion jako je terciární alkylamoniová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo amoniový ion;
cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, CH2-fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více následujícími radikály: atom halogenu, nitřoskupina, kyaňoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2; · alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mohou tyto skupiny nést jeden až pět atomů halogenu;
ϊ R7 může rovněž být fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři z následujících radikálů: nitřoskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s • · · · · · '·· ···· ·4 ·· * *- * · · · · · '····« • · β - · β · Φ - β·· β
Λ · ·········· ······· · β β ···· ··· ······ až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až_4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy.uhlíku)2;
b) pětičlenný heteroaromatický~kruhr, j^ako^jeKyrroT-ylOvý— kruh, , pyrazolylový kruh,, imidazolyloyý kruh a triazolylový kruh, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy’uhlíku;
c) skupinu vzorce
-O-(CH2)p-S—R8 kde k má hodnoty 0,1 a 2, p má hodnoty 1,2,3 a 4; a
R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více, například jedním až
J třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· aat· ·· ·· merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;
d) radikál vzorce
ΝΗ
O
II s·
II kde
R9 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylový radikál jak je uvedeno v c);
fenylová skupina, která může být substituována jedním až třemi z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2 ·
Ostatní substituenty mají následující význam:
R2 je hydroxyskupina, NH2, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy • · · · · · ·· ···· ·· »· « ·' · 6 e e β * · · • · · ·· ·99· uhlíku)2/ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s l až l atomy uhlíku,---7-------alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR2 vytváří společně s CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH, nebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku).
R3 je hydroxyskupina, NH2, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina . s,l až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylová skupina s 1. až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-0-C1-C4-alkylová skupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR3 vytváří, jak je uvedeno u R2, společně s CR2 pětičlenný či šestičlenný kruh;
R4 a R5 (které mohou být identické nebo rozdílné) jsou:
0» »«»♦
999« 90 90 e .e «
9 β « « β
9 9 · 9 · •09 99 9909
9 9 β e « · · · / · · · · ·· ·· fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinas laž 4atomy uhlíku,halogenalkoxy---skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2; nebo fenylová či naftylová skupina, které jsou spojeny v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, atom kyslíku či atom síry nebo S02, NH či N-alkylová skupina;
nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát následujícími substituenty: hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbony. o, ·««« ft«v· ·· 40
0« '0 9 0 0 · 0 0 0
0 C <J C · C '00 0 · · · · 0 0 0 440 ·* ** ·· * n 4404 lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)-NH karbonyl, (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2-N karbonyl, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s l až '4 ' atomy uhlíku) 2 , ---;--fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž arylové radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, následujícími radikály: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, R10, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, nebo fenylová skupina nebo fenoxyskupina substituovaná alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být nahrazeny jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiňa, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2 nebo methylendioxyskupina či ethylendioxyskupina;
·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· * esc.·*·· fc·· · · · 0 6 ·
Q fcfc.········· y fc fcfcfc······ ·· fcfc ·· · ······ pětičlennný nebo šestičlenný heťeroaromatický systém, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a/nebo atom síry či atom kyslíku a který může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku', halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy — uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina, přičemž -fenylové radikály mohou nést 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů:
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každá z těchto skupin může nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karboxyskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2, karboxamidoskupina nebo CON-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;
Z je atom síry nebo atom kyslíku.
Následující definice jsou platné v tomto spisu:
Alkalický kov je například lithium, sodík nebo draslík;
kov alkalické zeminy je například vápník, hořčík nebobaryum;
·· ·· ·· ··· · organické amoniové ionty jsou protonované aminy, jako je, například ethanolamin, diethanolamin, ethylendiamin, diethylamin nebo piperazin; .
cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku je například —;----------cyklopropylová skupina, - cyklobutylová skupina, cyklo-------------pentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina;
halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, dichlorfluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 1-fluorethylová skupina, '2-fluorethylová skupina; 2,2-difluorethylová skupina; 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-chloro-2,2-difluorethylová skupina; 2,2-dichlor-2-fluorethylová skupina; 2,2,2-trichlorethylová skupina či pentafluorethylová skupina;
halogenalkoxyskupina s 1 až 4.atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina,
1- fluorethoxyskupina; 2,2-difluorethoxyskupina; 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2,2', 2-trif luorethoxyskupina,
2- chloro-1,1,2-triflourethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina nebo pentafluorethoxyskupina;
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina, 2-methyl-2-propylová skupina, 2-methyl-1-propylová skupina,
1-butylová skupina nebo 2-butylová skupina;
• · β β e © β βι β β e C β 9 9 9 9 9 * • · · · · · © ··« · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·· ···· alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například ethenylová skupina; 1,3-propenylová skupina; 1,2-propenylová skupina; 1,1-propenylová skupina, 2-methyl-1-propenylová skupina,
1-butenylová skupina nebo 2-butenylová skupina;
alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například ethynylová skupina, 1,1-propynylová skupina, 1,3-propynylová skupina, 1,4-butynylová skupina nebo 2,4-butynylová skupina;
alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina,
1- methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskupina nebo 1,1-dimethylethoxyskupina;
alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například allyloxyskupina, 2,1-butenyloxyskupina nebo 3,2-butenyloxyskupina;
alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například: 2,1-propynyloxyskupina nebo 2,1-butynyloxyskupina nebo'3,2-butynyloxyskupina;
alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, 1-methylethylthioskupina, butylthioskupina, 1-methylpropylthioskupina,
2- methylpropylthioskupina nebo 1,1-dimethylethylthioskupina;
alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například acetylová skupina, ethylkarbonylová skupina nebo 2-propylkarbonylová skupina;
• · • · · ·
• · · · .fcfc alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo n-butoxykarbonylová skupina;
alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například 2,1-oxopropylová skupina, 3,1-oxobutylová skupina, 3,2-oxobutylová skupina;
alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená, jako je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina nebo oktylová skupina;
atom halogenu je například fluor, chlor, brom nebo jod.
Vynález se dále týká sloučenin, ze kterých' mohou být sloučeniny obecného vzorce I uvolněny (takzvané prekurzory léčiva).
Výhodné prekurzory léčiva jsou takové sloučeniny, u kterých dojde k uvolnění při podmínkách běžných v určitých částech těla, například v žaludku, ve střevě, v krevním oběhu nebo v játrech.
Sloučeniny a intermediární produkty pro jejich přípravu, jako jsou například sloučeniny obecného vzorce II a IV, mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Sloučeniny tohoto typu mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomeru nebo jejich směsí. Použití enantiomerně čisté sloučeniny jako aktivní složky je výhodné.
• · © o e c es ccěe e β e « zmíněných derivátů zvláště pro výrobu
Vynález se dále týká použití výše karboxylové kyseliny pro výrobu léčiv, inhibitorů endotelinového receptorů.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Z je atom s íry nebo kys li ku '(IV) mohou být připraveny ta k, jak j e popsáno ve WO 96/11914.
II III IV
Sloučeniny, obecného vzorce III jsou buď známy, nebo mohou být syntetizovány, například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo.jejich esterů, nebo jinými všeobecně známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce.IV mohou být získány v enantiomerně čisté formě'transetherifikací katalyzovanou kyselinou, jak je popsáno ve WO 98/09953.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV mohou___ být rovněž získány provedením běžného štěpení racemátu s racemickými.nebo diastereomerickými- sloučeninami obecného vzorce IV, s použitím vhodných enantiomerně čistých bází. Příklady, vhodných bází tohoto typu jsou 4-chlorfenyletylamin a báze zmíněné v WO 96/11914.
Nové'sloučeniny, ve kterých substituenty mají významy uvedené pro obecný vzorec I, mohou být připraveny například reakcí derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, ve kterém substituenty mají uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V.
♦ ·.
IV +
τ......V je atom halogenu nebo.R12-SO2-, kde R12 může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina. Reakce se výhodně uskuteční v inertním rozpouštědle nebo ředidle s přidáním vhodné báze, to znamená báze,, která deprotonuje meziprodukt obecného vzorce IV, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti k teplotě varu rozpouštědla.
Jestliže R1 je ester, potom sloučeniny, kde R1 znamená COOH, mohou být připraveny kyselým, bázickým nebo katalytickým štěpením esterové skupiny.
Sloučeniny typu obecného vzorce I, kde R1 znamená COOH, mohou být dále získány přímo, když meziprodukt obecného vzorce IV, ve kterém R1 znamená COOH, je deprotonován s dvěma ekvivalenty vhodné báze a nechá se reagovat se sloučeninami obecného vzorce V. Také zde _je reakce________ ..
provedena v inertním rozpouštědle a v teplotním rozsahu od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.
Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, z nichž každý může být případně chlorovaný, jako je například hexan, cyklohexan, petrolether, uhlovodíkové směsi, benzen, toluen, xylen, metylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery jako jsou například diisopropylether, dibutylether, methyl-terc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily jako jsou < Φ , φ Φ Φ e β » · » β β $« Φ · β · φ * · ’· ··'· například acetonitríl a propionitril, amidy jako jsou například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony jako jsou například dimethylsulfoxid a sulfolan.
........Sloučeniny Obecného vzorce V jsou známy a některé ·'’ z nich mohou být zakoupeny nebo mohou být připraveny všeobecně známým postupem. Báze, které je možno použít, jsou buď hydridy alkalického kovu nebo hydridy kovu alkalické zeminy, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý; uhličitany jako je uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydroxidy alkalického kovu či hydroxidy kovu alkalické zeminy, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; organokovové sloučeniny jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu, jako je lithium-diisopropylamid.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připravený vycházejíc z odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je COOH, a konverzí těchto sloučenin běžným způsobem v aktivované formy jako je halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid, a poté reakcí posledně zmíněných sloučenin s příslušnou hydroxysloučeninoú HOR7. Tato reakce může být provedena, v běžných rozpouštědlech a často vyžaduje přidání takové báze, jako je například triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundecen. Tyto dva kroky mohou být rovněž zjednodušeny, například umožněním kyselině karboxylové působit na hydroxysloučeninu v přítomnosti dehydratujícího činidla, jako je karboiimid.
Rovněž je možné připravit sloučeniny obecného vzorce I vycházejíc ze soli odpovídajících karboxylových kyselin, to ’······ ··'···· · · · tt * tt tttttt tttttttt· : :
• tttttt ······ ·· tttt tttt tt tttt tttttttt znamená sloučenin obecného vzorce I, kde R1,je COOM skupina, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationtu kovu alkalické zeminy. Tyto soli mohou reagovat s mnoha, sloučeninami obecného vzorce R7-A, kde Ά je běžná nukleofugálni odstupující skupina, například atom halogenu,
- ----------jako je atom chloru, atom bromu, atom jodu či aryl—nebo -----------------alkylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná halogenem, alkylem či halogenalkylem, jako je například toluensul f ony lová* skupina a methylsulfonylová skupina nebo jiná ekvivalentní odstupující skupina. Sloučeniny obecného vzorce R7-A s reaktivním substituentem A-jsou známy, nebo mohou být snadno získány s-využitím všeobecných odborných znalostí.
Tato reakce může být provedena v běžných rozpouštědlech a je výhodné ji provádět přidáním bází, přičemž v tomto případě jsou vhodné báze zmíněné výše.
V některých případech je nezbytné uplatnit všeobecně známé techniky ochranné skupiny pro přípravu nových sloučenin obecného vzorce I. Například pokud R6-znamená4-hydroxyfenylovou skupinu, hydroxyskupina může být nejdříve chráněna jako benzylether, který je poté štěpen ve vhodném stádiu reakčního.postupu. '
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je tetrazolylová skupina, mohou být připraveny jak je popsáno ve WO 96/11914.
Vzhledem k biologickému účinku, výhodné deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I jsou takové - buď čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jejich směs ,
- ve kterých mají substituenty následující význam:
R2 je hydroxyskupina,- N- (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, alkylová skupina s 1-až 4 atomy uhlíku, ·· ···· halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR2 vytváří společně s CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový nebo
..... alkenylenový kruh,'který může být substituován j ednou-----------------nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, u kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH, nebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku);
R3 je hydroxyskupina, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo CR3 vytváří, jak je uvedeno pro R2, společně s CR2 pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
R4 a R5 jsou fenylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž každý z nich může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;
ΦΦ φφφφ ·· φφφφ φφ φφ • ·' φ '· · φ φ φ φ' φ φφφφ φφφ φφφ •φ Φ . · Φ φ ·· «> ΦΦ ‘ΦΦΦΦ fénylová či naftylová skupina, které jsou spojeny dohromady v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupiou a nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku či atomem síry nebo S02, NH nebo N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku);
nebo cykloalkylové skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;
je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každý z těchto radikálů může být nahrazen jednou nebo vícekrát následujícím substituentem: atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyikarbonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2, fenoxyskupina nebo fénylová skupina,, přičemž je možné, aby arylové radikály byly substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát následujícím radikálem: atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R10, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,, fénylová skupina či fenoxyskupina;
·· ···· »· ··»· ·· ·· • · · ·· · · · · fenylová nebo naftylová skupina, která může být nahrazena jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
..... alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen--------------------------alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;
pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s‘l až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylové radikály mohou nést 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každá skupina může nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupina, karbamoylová skupina či CON-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2; a * · ♦· · 9 e
0» 0··· ·· »0
0 0 0 'Ód «
0*00 20
Z je atom síry nebo atom kyslíku.
Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové - buď čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jejich směs - ve kterých mají substituenty následující význam: : —- ----- - ......- .....--·------------ -----R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina nebo CR2 vytváří společně s CR3 pětičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami,a u kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku či atomem síry;
R3 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště pak methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina nebo CR3 vytváří, jak je uvedeno u R2, společně s CR2 pětičlenný kruh;
R4 a R5, (které mohou být identické nebo rozdílné) jsou:
fenylová skupina, která může být substituována jedním, nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo *♦ fcfc·· • fc »· fc · fc * · e 6 6 € • fcfc· fc «fc fcfcfc· fcfc' fcfcfcfc * fc fcfcfc £66 6 6 ·· · » · · fc··· · · •fc ·· »·
R4 a R5 jsou fenylová skupiny, které jsou spojeny dohromady v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku či atomem síry nebo S02, NH či N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku); nebo
R4 a R5 jsou cyklohexyl;
je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s . 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát následujícím substituentem: atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž je možné, že arylové radikály jsou substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát následujícím radikálem: alkylová’skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, .
fenylová nebo naftylová skupina,: která může být substituována jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části;
. pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje 1 atom dusíku a/nebo atom síry či atom kyslíku a který může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 * atomy uhlíku, a1koxyskup ina s 1 a ž 4 at omy uhliku,--------alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina, přičemž je možné, že fenylové radikály nesou·1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
Z je atom síry nebo atom kyslíku.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu nabízí nové terapeutické možnosti léčby následujících onemocnění: hypertenze, plicní hypertenze, infarkt myokardu, angína r
pectoris, arytmie, akutní/chronické renální selhání, chronické srdeční selhání, renální nedostatečnost, cerebrální vazospasmy, cerebrální ischemie, subarachnoideální krvácení, migréna, asthma, ateroskleróza, endotoxický šok, endotoxiny indukované orgánové selhání,· intravaskulární koagulace, restenóza po angioplastice a operaci typu by-pass, benigní hyperplazie prostaty, cirhóza jater, erektilní dysfunkce, renální selhání nebo hypertenze způsobené ischemií a intoxikací,, metastázy a růst. mesenchymálních tumorů, renální selhání vyvolané kontrastní látkou, pankreatitis, zvláště pak akutní pankreatitis a gastrointestinální vředy.
β β » β β β β 0 * __ β β oae e e ««es
9^ · ·· · ··· ···
0 0 0 00 φ 0··0 0 0
Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistu ‘ endothelinového receptorů obecného vzorce I a inhibitorů renin-angiotensinového systému. Inhibitory reninangiotensinového systému jsou inhibitory reninu, anatagonisté angiotensinu II a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) .· Kombinace------------------- --------- — antagonistů endothelinového receptorů obecného vzorce I a ACE inhibitorů je zvláště výhodná.
Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistů endothelinového receptorů obecného vzorce I a β-blokátorů.
Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistů endothelinového receptorů obecného vzorce I a diuretik.
Přítomný vynález se dále týká kombinací antagonistů endothelinového receptorů obecného vzorce I a látek, které blokují účinek vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Příklady takových látek jsou protilátky nasměrované proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru nebo specifické vazebné proteiny či jiné látky s nízkou molekulární hmotností, které jsou schopny specificky inhibovat uvolňování vaskulárního endoteliálního růstového faktoru nebo jeho vazbu na receptor.
Výše zmíněné kombinace mohou být podávány současně' nebo popořadě. Mohou být zahrnuty buď v jediném farmaceutickém prostředku anebo jako oddělené prostředky. Forma podání může být také rozdílná, například antagonisté endothelinového receptorů mohou být podány perorálně a inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru parenterálnš.
Tyto kombinace produktů jsou zvláště výhodné v léčbě a · ·
9A · · · · · · ·
Z«“ ·· ·· ·« 4 prevenci hypertenze a jejích následných onemocnění/ a v léčbě srdečního selhání.
Dobrý účinek sloučenin může být prokázán v následujících testech:
Receptorové vazebné studie
Pro vazebné studie byly použity klonované lidské CHO buňky exprimující receptor ETA nebo ETB.
Příprava membrány
CHO buňky exprimující receptor ETA nebo ETB byly kultivovány v mediu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č.'21331-020) s 10% fetálním telecím sérem (PAA Laboratories GmBH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu. (Gibco č. 25030-024), 100 U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a inkubovány s PBS obsahujícím 0,05% trypsinu při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Poté následovala neutralizace médiem a buňky byly zachyceny odstřeďováním při 300 x g.
Pro přípravu membrány byly buňky upraveny na koncentraci 108 buněk/ml pufru (50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,4) a poté desintegrovány ultrazvukem (Branson Sonifier 250, 40 až 70 sekund/konstantní výkon 20).
Vazebné studie
Za účelem stanovení vazby k receptorům ETA a ETB byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 mg/ml bacitracinu a 0,2% • «' e «· • · * β · · • · · • · ·· · ·
BSA) v koncentraci-50 pg proteinů na studijní směs ’a inkubovány s 25 pM [125I] -ΕΤχ (receptorová studie ETA) nebo s 25 pM [125I]-ET3 (receptorová studie ETB)v přítomnosti a nepřítomnosti testované látky při teplotě 25 °C.
Nespecifická· vazba byla určena pomocí 10'7 M ETX. Po 30 minutách byla provedena filtrace přes GF/B -filtry ----------------------------------se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v přístroji shromažďujícím buňky (Skatron, Lier, Norsko), která oddělila volný a navázaný radioaktivní ligand a filtry byly promyty ledově chladným pufrem Tris-HCI, o pH 7-.,4 s obsahem 0,2%
BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantitativně určena za použití.čítače kapalinové scintilace Packard 2200 CA.
Funkční cévní testy antagonistů endothelinového receptoru
Po předchozím napnutí· segmentů králičí aorty při 2 g a relaxačním čase trvajícím 1 hodinu v Krebs-Henseleitově roztoku při teplotě 37 °C a pH mezi 7,3 a 7,4, je nejprve vyvolána kontrakce draselným iontem. Po promytí je sestrojena, křivka závislosti účinku endóthelinu nadávce až do maxima.
Potenciální antagonisté endóthelinu jsou přidány k ostatním vzorkům stejné cévy 15 minut před zahájením· konstrukce křivky závislosti účinku.endóthelinu na dávce. Účinky endóthelinu jsou vyjádřeny jako procento z kontrakcí vyvolaných draselným iontem. U účinných antagonistů endóthelinu nastává posun doprava na křivce závislosti účinku endóthelinu na dávce.
Testování antagonistů endóthelinu in vivo
Samcům krysy kmene SD o hmotnosti 250 až 300 g byla podána- celkové anestezie amobarbitalem, samci byli uměle ventilováni, poté byla provedena vagotomie a samci byli připevněni. Krční tepna a jugulární žíla byla zakanylována.
Kontrolním zvířatům byl intravenózně podán ET1 v dávce_____ pg/kg, který způsobil významný dlouhotrvající vzestup krevního tlaku.
Testovaným zvířatům byla podána intravenózní injekce testovaných sloučenin (1 ml/kg) 30 minut před podáním ET1. Za účelem stanovení antagonistického účinku proti endothelinu, byly porovnány změny v krevním tlaku u testovaných zvířat a kontrolních zvířat.
Perorální testování směsí antagonistů receptorů ETA a ETB
Normotenzní samci krysy kmene Sprague Dawley (Janvier) o hmotnosti 250 až 350 g jsou perorálně předléčeni testovanými látkami. Po 80 minutách je zvířatům podána celková anestezie urethanem a je zakanylována krční tepna _(.p_tQ_měření krevního tlaku) a jugulární žíla (pro podání ‘ celkového endothelinu/endothelinu 1) .
Po stabilizační fázi je intravenózně podán celkový endothelin (20 Mg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) nebo ET1 (0,3 Mg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg). V průběhu 30 minut je nepřetržité sledován krevní tlak a srdeční frekvence. Významné a dlouhotrvající změny v krevním tlaku se vypočítají prostřednictvím plochy pod křivkou (AUC). Za l
účelem stanovení antagonistického účinku testovaných látek, je porovnána plocha pod křivkou (AUC) u zvířat, kterým byla podána testovaná látka, a plocha pod křivkou u kontrolních zvířat.
···· • · β β β Φ · · 1 ···· ··· «0 0 «0 000 00001
Nové sloučeniny mohou být podány perorálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulámě, intraperitoneálně) běžným způsobem. Podání léčiva může být také provedeno prostřednictvím inhalátorů nebo sprejů přes nazofaryngeální prostor.
Dávkování je závislé na věku, kondici a hmotnosti pacienta a na způsobu podání léčiva. Zpravidla je denní dávka aktivní složky přibližně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a přibližně- 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Nové sloučeniny mohou být podány v běžné pevné nebokapalné farmaceutické formě, to znamená jako nepotahované nebo tenkou vrstvou potahované tablety, kapsle, prášky, granula, čípky,, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto jsou. vyráběny běžným způsobem. Za tímto účelem mohou být aktivní složky zpracovány s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami jako jsou pojidla tablet, přípravky zvyšující objem, konzervační látky, přípravky‘podporující rozpadání tablet, přípravky ovlivňující tok, plastikátory, zvlhčující .přípravky, dispergační_ přípravky, emulgátory,. rozpouštědla, přípravky zpomalující uvolňování, antioxidanty a/nebo vyháněcí plyny (srovnej H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Aplikační formy získané tímto způsobem běžně obsahují od 0,1 do 90 % hmotnostních aktivní složky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-Methylsulfanyl - 6,7 -dihydro- 5H-cyklopentapyrimidin
--··♦·-·-·--4-4-4-4-..—9-9-,4 4 9 9 * · 9 '9 4 • φ. 4 · 4 4 0 44 4 4 ' 9 9 9 4 4 44 4*4 • 4 44 4 4 4 »4 444
4,9 g (44 mmol) 2-oxocyklopentankarbaldehydu, rozpuštěného ve 100 ml vody, se v průběhu jedné hodiny přidá do roztoku 16,4 g uhličitanu draselného (119 mmol) a 42,3 g sulfátu S-methylisothiomočoviny (152 mmol), směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté se po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu 65 °C. Vodný roztok se extrahuje-------------pentanem, organická fáze se odpaří a odparek se chromatograficky čistí na silikagelu (heptan/ethylacetát 8:2), čímž se získá 0,93 g cílové sloučeniny ve formě pevné látky.
Příklad 2
2-Methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin
Roztok 9,9 g (16,1 mmol) oxonu v 70 ml vody a 4M roztok hydroxidu sodného se střídavě přidávají do roztoku 0,85 g (5,1 mmol) 2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu ve 20 ml methanolu při teplotě 0 °C tak, že je udržováno pH na hodnotě 2 až 3. Jakmile je přidávání dokončeno, směs se míchá při teplotě místnosti podobu 2 hodin a poté se extrahuje etylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Pevný odparek (o hmotnosti 0,93 g.) se. použije bez dalšího čištění.
Příklad 3
Benzyl- [2- (6,7-dihydro-5H-cyklopen.tapyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-difenylpropionát]
0,6 g (1,6 mmol) benzyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu], rozpuštěného v DMF, se po kapkách přidá do suspenze obsahující 0,1 g NaH (3,3 mmol, 80 % v bílém oleji) v 10 ml DMF při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu c . o e · ee · e · · minut, poté se přidá 420 mg (2,1 mmol) 2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu v 10 ml DMF a směs se dále přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se poté nalije do ledové vody a třikrát extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté filtrují a rozpouštědlo.....se odpaří ve vakuu. Žlutý odparek (o hmotnosti
0,54 g) se chromatograficky čistí na silikagelu, čímž se izoluje 243 mg požadovaného produktu.
MS (API) : 503 (M+Na)+.
Příklad 4
2-(6,7-Dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (1-136)
Roztok obsahující 0,23 g benzyl-[2 -(6,7-dihydro-5H- . -cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu] v 15 ml směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 2:1 se hydrogenuje s atomem vodíku při atmosférickém tlaku, za použití 60 mg palladia v aktivním uhlíku (10%), při „.teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs· se poté filtruje a odpaří, a odparek (o hmotnosti 177 mg) se míchá v diethyletheru, filtruje a,vysuší. Tímto způsobem se izoluje 95 mg cílového produktu.
XH NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 8,3 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m,
10H); 6,15 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,8 (m, 4H), 2,1 (m, 2H).
Příklad 5
-Chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidin sc cese ee eee· ·· ·· • · a a « cce e t ···· · · · ··· • · ·· ·· · ·©····
Roztok 25 g 2,4-dichlor-5-methylpyrimidinu v methanolu se ochladí na teplotu 0 °C, dále se přidá 28,5 ml roztoku methoxidu sodného (30% v methanolu) a směs se nejprve míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Z výsledné suspenze se potom odstraní rozpouštědlo, suspenze se vyjme do vody a extrahuje—-·etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a poté odpaří, výsledný odparek se chromatograficky čistí na silikagelu, čímž se získá 11,4 g cílové sloučeniny.
Příklad 6
2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-isopropoxy-3,3-difenylpropionová kyselina (1-5)
0,76·g (2,5 mmol) 2-hydroxy-3-isopropoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné v DMF, se po kapkách přidá do suspenze obsahující 0,23 g hydridu sodného (7,6 mmol, 80% v bílém oleji) ve 20 ml DMF při teplotě 0 °C·.
Potom co se směs míchá po dobu 30 minut, se přidá 0,6 g (3,8 mmol) 2-chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidinu v 10 ml DMF, dále se směs přes noc .míchá při teplotě místnosti a následně při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin. Směs se poté nalije do ledové vody, přičemž se pH udržuje na hodnotě 1 pomocí 2N HC1 a třikrát se extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se extrahují pomocí IN KOH a alkalická vodná fáze se opět nastaví na pH 1 pomocí 2N HC1 a opětovně, extrahuje etherem. Etherové fáze získané touto cestou se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se stripuje ve vakuu.
Žlutavý odparek (o hmotnosti 0,8 g) se chromatograficky čistí na silikagelu, čímž se izoluje 0,19 g požadovaného produktu. .
'44 4 44 4 44 4 94 4
4 4 4 4 4
0 4 4 4 4 4
9 4 4 4 9 4
4 4 44 4 • 4
44
'’Ή NMR (CDC13, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H) , 7,5 - 7,6 (m,
2H) 7,2 -7,4 (m, 8H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,9 (m, 3H); 2,0 (S, 3H); 1,1 (m, 6H).
MS (API): 423 (M+H)+.
Příklad 7
2-Methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin
7,2 g (102 mmol) thiomethanolátu sodného se přidají do roztoku obsahujícího 14,8 g (93 mmol) 2-chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidinu ve 100 ml acetonitrilu a výsledná suspenze se zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se poté odpaří a odparek se vyjme do vody a extrahuje etherem. Organické fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří a výsledný odparek (o hmotnosti 13,4 g) se ponechá reagovat bez dalšího čištění.
Příklad 8
2_-Methylsulf anyl -4 -methoxy- 5 -methylpyrimidin
Roztok obsahující 62,4 g (101 mmol) oxonu ve vodě a 4M roztok hydroxidu sodného (přibližně 40 ml) se přidá do roztoku obsahujícího 13,3 g (78,1 mmol) 2-methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidinu v 80 ml methanolu při teplotě 0 °C takovým způsobem, že se udržuje pH o hodnotě 2 až 3. Jakmile je přidání dokončeno, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, po odpaření methanolu se směs extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Pevný odparek (o hmotnosti 14,7 g) se míchá s diethyletherem po dobu 2 hodin, poté se filtruje a vysuší, čímž se získá 13,5 g čistého cílového produktu.
9999 94 9944 99 94'
9 4 · · ·' « · · · ·
9 4 4 9 9 9 9 6 • · 4 4 4 9 4 9 9 9 4
9 9 9 9 9 9 9 4 4
99 44 4 49 4949
Příklad 9
2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-benzyloxy-3,3 -difenylpropionová kyselina (1-47) '1,3 σ (2,5 r.mol) 2-hydrcxy-3-benzyloxy-3,3-difenyl------propionové kyseliny (1-47), rozpuštěné v DMF, se přidá po kapkách do suspenze obsahující 0,27 g hydridu sodného (9 mmol, 80% v bílém oleji) ve 20 ml DMF při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu 30 minut, poté se přidá 0,79 g (3,9 mmol) 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidinu v 10 ml DMF a směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti.
Směs se nalije do ledové vody, pH se udržuje na hodnotě 1 pomocí 2N HCI a třikrát extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se extrahují pomocí IN KOH a alkalická vodná fáze se opět nastaví na pH 1 pomocí 2N HCI a extrahují se etherem. Výsledné etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým a filtrují, rozpouštědlo se stripuje ve vakuu. Žlutavý odparek (o hmotnosti 1,2 g) se smísí s 10 ml diethyletheru a míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se potom odfiltruje za odsávání a vysuší, čímž se získá 0,6 .c?_cílové sloučeniny.._ ΤΗ NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 10H) ; 6,2 (s, ÍH) ; 4,7 (d, ÍH) ; 4,55 (d, ÍH) ; 3,85 (s, 3H) ;
2,1 (s, 3H) . ..
MS (ΑΡΓ) : 471 (M+H)+.
Příklad 10
2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-hydroxy-3,3difenylpropionová kyselina (1-29) fc* fcfcfcfc • · e « e ·
B 6 fit o • fcfc · • fc fcfc fc* 'fcfc··' • fcfc ··· e e o « ··· • fc · '·» - - *fc fcfcfc · • - « · • fcfc ··· ·· ···»
Roztok obsahující 440 mg (0,94 mmol) 2-(.4-methoxy-5methylpyrimidin-2-yloxy)-3-benzyloxy-3,3-difenylpropionové kyseliny ve 20 ml ethylacetátu se hydrogenuje s vodíkem za atmosférického tlaku při teplotě místnosti pomocí 80 mg palladia na aktivním uhlí (10%) po dobu 3 dnů. Směs se filtruje a odpaří/ odparek (o hmotnosti 430 mg) se chrcmato- .......
graficky čistí na silikagelu, čímž se izoluje 39 mg požadované cílové sloučeniny.
- XH NMR (de-DMSO, 200 MHz) : 8,0 (s, IH), 7,6 (m, .2H) ;
7,0 - 7,5 (m, 8H); 5,6 (s, IH); 3,8 (s, 3H); 1,9 (s, 3H).
Příklad 11 (S) - 2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyselina (1-2) g (36,7 mmol) (S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové kyseliny, rozpuštěné ve 40 ml DMF, se přidá po kapkách do suspenze obsahující 3,3 g hydridu sodného (110 mmol, 80% v bílém oleji) ve 40 ml DMF při teplotě 0 °C. Směs se michá_po dobu 60 minut, poté se přidá 9,6 g (47,7 mmol) 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidinu ve 20 ml DMF a směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se nalije do ledové vody, přičemž se udržuje pH na hodnotě 1 pomocí 2N HCI, a třikrát extrahuje diethyletherem. Etherové fáze se extrahují pomocí IN KOH a alkalická vodná fáze se opět nastaví na pH o hodnotě 1 pomocí 2N HCl a extrahuje etherem. Výsledné etherové fáze se vysuší síranem sodným a filtrují, a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek (o hmotnosti 17,1 g) se míchá přes noc v diethyletheru, filtruje se a vysuší. Touto cestou získaná pevná látka (o hmotnosti 12,1 g) se chromatograficky čistí
Φ 9 φφφ e β β β
6 • Φ Φ · ' φ Φ na silikagelu, což dovoluje izolovat 11,4 g požadovaného produktu.
’ A NMR (CDC13, 270 MHz) : 8,0 (s, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 10H) 6,1 (s, 1H) ; 3,85 (s, 3H); 3,3 (s, 3H) ; 2,0 (s,. 3H) .
Teplota tání: 134 °C (rozklad).
MS (ESI) : 394 (M+H) +.
Následující sloučeniny se připraví podobně jako ve výše zmíněných příkladech.
Příklad 12 ·
3-Ethoxy-2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3,3-difenylpropionová kyselina (1-4)
X NMR (CDC13, 2 00 MHz) : 8,0 (s, 1H) , 7,1 - 7,5 (m,
10H); 6,2 (s, 1H); 3,9 (s, 3H) 3,5 (m, 2H); 2,0 (s, 3H);
T,1 (t, 3H) .
MS (API) : 409 (M+H) +.
Příklad 13
3-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl) ethoxy]-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina XH NMR (CDCI3, 200 MHz) : 8,0 (s, 1H) ; 7,1 - 7,4 (m, 10H); 6,6 - 6,8 (m, 3H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,8 (m, 7H); 3,5 - 3,65 (m, 1H); 2,7 - 2,9 (m, 2H); 2,0 (s, 3H) ;
1,1 (t, 3H) .
MS (ESI): 555 (M+H)+.
• 0 0 0
Příklad 14
3-[2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethoxy]-2-(9-methyl-9H-purin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-150) 1H NMR (CDCly, 200 MHz) : 8,2 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ;
7,1 - 7,4 (m, 10H); 6,6 - 6,8 (m, 3H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,8 (m, 7H); 3,5 - 3,65 (m, 1H); 2,7 -2,9 (m, 2H); 2,0 (S, 3H); 1,1 (t, 3H).
MS (ESI): 555 (M+H)+.
Příklad 15 ·
3,3-Bis(4-fluorfenyl)-3-methoxy-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)propionová kyselina (1-61) 3H NMR (CDCls, 400 MHz) : 8,0 (s, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m,
2H); 7,25 - 7,35 (m, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 6,05 (s, 1H);
3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
MS(API): 431 (M+H)+. '
Příklad 16.
3-(3,4-Dimethylbenzyloxy)-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová kyselina (1-149) XH NMR (CDC13, 200MHz): 8,0 (s, 1H); 7,1 - 7,5 (m,
10H) ; 6,2 (s, 1H) ; 4,6 (d, 1H) ; 4,4 (d, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ;
2,2 (s, 6H); 2,0 (s, 3H).
MS (API): 498 (M+H) + .
• * • · * ·
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví podobně.
Příklad 17
Pro níže uvedené sloučeniny byly údaje o receptorové vazbě' měřeny zá použití vazebných studií- popsaných, výše.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Údaje o vazbě na receptor (hodnoty Ki)
Sloučenina ETA (nM)
1-2 0,6
1-4 1,8
1-5 3
1-29 175
1-47 8,7
1-61 3,1
1-136 22
1-149 5
1-150 2200
• · ·'·
• ·: - ·· tt1· • · · • · · • · · • · · β β ·
Tabulka
Μ
C&
Ο
Ν O o O O o ω o O O O O O O CO , o O
m Dá <u s· o OMe CD 2 O OMe 1) 2 O 0) 2 ω : 2 jj ω o 4J w 0-isopropyl 1
OMe j NH-OMe OMe j 4J ω 0-propyl j 0-propyl
οι Dá <u 2 CD 2 0) 2 0) 2 CD 2 <1) 2 cu 2 <u 2 cu 2 <u 2 JJ H jj ω JJ ω cu 2 cu 2 IU 2
methyl methyl » OJ a CJ 1 •Ol a o 1 co — m a u (—1 X 4J ω isopropyl fenyl 1 M 33 O 1 a O 1 -í >1 G ω Ψ-Ι 1 0 2 O 1 •H τί —1- co Ol a u ,OJ a u 1 OJ O co a Ό OJ —or a u Ί O! a u OJ a o 1 CO ( a o rH íx -43- 44 <D ε η a u OJ a o 1 O co 1 a o OJ —<*»a o n-propyl n-propyl methyl n-propyl n-bilityl
LD Dá
ut Dá v ctí fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl
iH Dá (*) B o o o u COOH COOH COOH COOH COONa COOH COOH COOH COONa COOH COOH a o O O u a o o o COOH COOH
Číslo τ-ι 1-2 1-3 H 1-5 1 1-7 1-8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 1-16
Tabulka I - pokračování
N o o o o o o o o ω o o o o o o o o o o o o o
2
a
0
Cí β
a Φ
(1) Q) 0 2
2 2 w O
o 1 --- Φ 1 -U <]) 0) Φ •rl 0) 1
n 2 a) a 1 2 cc a) ω 2 2 a Φ 2 1 φ (1) 2 Φ 4J fc fc a
υ s a 2 υ u 2 o υ O H 2 O o 2 2 O 2 ω u u a
CJ a
υ a>
CS 2
φ a 1 n Φ a> n
Cí s ω Φ 4-) Q) υ a 4-> Jd a JJ Q) Φ 2 2 (1) Φ (1) (1) tlí fl) (1)
a o s 2 ω 2 1 2 ω ω u H 2 2 O O 2 2 2 2 o 2 2
1 ca CC • 1
2 CJ Gí
u G u
OJ Φ
a a CJ a o a
u 2 υ
1 X rd 1
rd o rd rd
OJ •rd a 2 2
tí a Ti a a β β
0) u a ω u 0) Φ <D
M-l t u c i fc Md Md
1 i—1 rd 1 Φ CJ 1 rd 1 rd rd rd
a) rd 2 2 rd CJ 1-1 cc CJ 2 Φ 2 2 2 rd
2 rd a 4-> 2 CC rď u a 2 a β β 2 2
rd rd υ -U 0 c X u a CC o O 0 <D 1) β G G
s 2 1 G β Φ (1) o 4J u X β Md Md Φ 0) Φ
U 4J Ή X) a a a 0) o a •rd a Md Md Md
0 G Ό 1 0 0 o ř*J fc o 0 a rd Ό rd 0 a; <D 1 1
Λ Λ ι υ rd i—1 i—1 r rd \rd 2 2 ω 2 2 4J Φ rd
O O a a- a- ~a - a- CJ a- -T5 _G- -G - “•rl' Ό- -ω- •s-
VO ω ω *. Φ 2 >4 2 u o o ^4 o Φ 1) 1 l
Ctí •H •rl CO 4J υ u o cn a υ > Md cn Md xr cn CM CM
in Ctí rd r-1 rd rd rd rd rd rd rd rd
2 2 2 2 rd 2 2 ÍX 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
g β g β c G G G G G G β β β C β β G ΰ β G β
v 0) φ 0) ω ω ω OJ 0) 0) <D ω φ 0) Φ Φ Q) Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Ctí M-l M-l Md Md Md Md Md Md Md Md Md M-l Md Md Md Md Md Md Md Md Md Md
a a a a a a a a a a a a a a a m a C ) a a a a CC a
o o o o o υ o o o o o o o o o o o o o o o o
•H o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
Oá O u u u u u u u u (J u υ u u υ u u o O o u u
o
r-d co σι o rd CM cn LO kO Γ- CO σ o rd CM cn Lf) ko Γ- 00
CO rd r-1 »—1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM cn cn cn m cn cn cn cn cn 1
Ή 1 l t 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1
>υ l-d H l-d l-d l-d l-d H l-d H H H hd H hd H H H H H hd l-d H
• · • fc ·· • · e • « β « ·· ····
Tabulka I - pokračováni
Ν CQ O O O O O CQ o O O O O O O O O O O O O O O O O
η Ctí -P W -ζΗΟ-εΗΟ-εΗΟ- OMe r-H a o M ft O 0) 2 CQ r OJ £ 1 s 4-> Cd 0 2 OMe fl) 2 fb fc CJ 1) 2 O fl) 2 O 0) 2 O CD 2 ca á) 2 1 Z. 0) 2 O-allyl P w OMe P ω OMe OMé P> W
CN & P M <u S <D 2 OJ 2 Me __:_i P fl) 2 fl) 2 SMe ω 2 (D 2 1 ΓΊ | 35 n O fc 1 CJ fl) 2 Me Me Me Me CD 2 cd 2 P ω fl) 2 CD 2 P> w
co Ctí rH P <D ε 3-Brj-fenyl r-H £ CD 4-4 1 fN O s m ι-1 £ ω 4-1 ~CT cc 1 CN 3,4-di-OMe-fenyl , 3,4-methylenedioxyfenyl methyl 3,4,5-tri-OMe-fenyl benzyl 2-Cli-benzyl r—1 N C CD Λ 1 P CQ 1 CN 2-F-jbenzyl r—1 >, N ČJ CD Λ 1 CD 2 » CN ř—1 s N α CD Λ ' ΌΓ 2 CN OJ u 1 oi CC O 1 ι—l £ 0) 4-1 1 CD 2 O 1 •p4 T3 1 ΓΌ r—1 N α φ λ 4J ω ΓΟ r—1 N ň a) Λ r~4 a 0 μ a 0 tn •H 1 5P OJ cc u OJ u 1 i—1 s G CD 44 CD 2 O 1 •H .SL LO CN 4-OMe-3-propylbenzyl 2-Me'-5-propylbenzyl 2-Me-5-propylbenzyl 4-Me-5-propylbenzyl methyl methyl
in *ř ctí 2-Me-fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 4-F-fenyl 4-F-fenyl
f—( ctí COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH m 35 O O O CJ
Číslo 1-39 1-40 1-41 1-42 1-43 1-44 lo 1 l-l 1-46 1-47 1-48 1-49 1-50 1-51 1-52 1-53 1-54 1-55 1-56 1-57 1-58 1-59 1-60 1-61 CN LO 1 i—1
·· fcfcfcfc fc · ·' ccc •· • · c c • •'fcfc
40.
·♦ -fcfc
9' ·
Tabulka I - pokračování
N o o o o o o o ο ο ω ο ο o o o o ο ο CQ ο ο a ο ο
2
Ρι
rH γ4 0
2 Ρ
a) r4 r4 i—l 0, Ρι Ρι
2 2 2 0 0 ι—1 0
υ Ul Pl Pl P Ρ >1 ω **>
0) φ 1 0) φ 44 O O 0 Pl φ Ρι r4 Ή Cu 2
n 2 s 0) 4-> 2 Φ 0) φ α) 2 ω P P P 1 2 1 r4 I η C) Cu (I)
Pí O o a 2 ω O 2 2 2 2 Ο ο Pl Pl Pl o Ο ο 03 ο ο Ο ο 2
Φ
CM <u Φ 0» φ 44 (1) 44 (1) 44 α) α> <11 Φ (l> Φ Φ 2 φ 44 φ Φ φ 44 (1)
a 2 2 2 2 ω 2 « 2 ω 2 2 2 2 2 2 2 Ο 2 ω 2 2 2 2 2
1 CM 1
a a CM
u o a a a
1 u υ υ
CM CM
a a
u o {Τ?- a a a
1 1 Γ ) o o υ
r4 r—i
2 >1 i—1 r4 γ—1
β β a 2
o ω U α β β
4-4 44 φ Φ Φ
1 ι—1 44 44 44
a) Ρ 2 1
2 2 β i—4 r4 ι—1
o r-4 O ω u υ ο γ4
1 2 4-4
r-4 i—1 i-4 Ή Pi •Η «-4 r-4 r4 r4 •r4 •Η γ-4 ' ι-4 Ρι
2 r—i 2 O rt r-4 α) >1 t—ί 2 2 2 Ό τ) 2 2 Ό 2 0 2 2 2
Λ XJ 2 xr P — 1 - X 2 Λ -2- -a- ~xl· -a- ---}' — -a- -a- -a- Ρ- -Οι· -a- -Ν-
44 4-> X jj Φ Pl φ a υ 44 a 4J 44 44 Φ φ 4-> 44 ko 44 Ρι Ρ 44 β
KO o Φ 44 Φ * •s. 44 α; 4J (1) <1> a) «. (1) (1) ν (1) 1 Ρ (1) φ
K fc fc φ fc ΓΩ β γω φ m fc Φ fc ε fc γω ΓΩ ε ε CN ε β Ρι ε a
r-4 2 r4 2 i—í £ r-4 2 r4 £ γ4 r4 2 r4 r-4 r4 2 ι—1 2 £ γ4
β β φ α <u 2 β 2 2 β 2
o 0) <4-4 0) β φ α β Φ β
44 4-f 44 φ 4-1 0) Φ 44 φ
a) r4 r4 44 γ-4 r4 44 44 1 r-4 r-4 r—1 r-4 Cu 44
in θ' i-4 Φ 2 Φ 2 Cu 2 1 >1 >1 r4 I 1 Φ 2 2 2 2 2 2 Γ, 2 2 1
u O 2 β u β Cu β β ο E-34 Cu 2 β β U β β β ο β ρ Cu
Ρ ι φ φ 1 I 1 Φ φ φ Φ φ φ Φ 1
2 Φ Φ Φ Φ <4-1 n 44 Φ 4-1 44 γω CN CN CN 44 44 Φ 44 44 44 φ 44 44 φ
m «η
a a a a a a a a a ο a a a a a a a a a CJ a a a a
o o o o o o ο ο ο ο ο o o o o ο ο ο ο ο ο ο ο ο
o o o o o o ο ο ο ο ο o o o o ο ο ο ο ο ο ο ο ο
Cd u u o u O u U (J U U U u o υ u U U U U U U U U ο
o
r—I m Φ in kO r- 00 σ> ο ι—1 CN ΓΩ Φ in k£> r* C0 σ\ Ο ι-4 CN ΓΩ Φ ιη kO
w ko kO kO kO ko kO νο Γ* r- 00 00 00 C0 αο 00 00
Ή 1 l 1 1 I I ι 1 1 1 1 1 I 1 1
>υ 1-4 H H H H Η Η Η4 Η Η H H H H Η Η Η Η Η Η Η Η Η
·· ···· ·· ···· ·· 49 ! · · ······**
999 44a · · 9
Λ1 · · 499 44 9 9 9 4 ·····«© « e « •9 49 99 * ·· ····
Tabulka I - pokračování
N o o ο ο ο ω ω ο ο ο ο ο ω ο ο ο ο ο ο ο ο ο o
- - i—1 - - -- - -
2 2 r4
ft ί—ί r4 γ-4 0< 2
Γ—i υ 2 Si 2 0 JJ
β 4J JJ β β φ β J4 μ
ft ft β β 2 ft; 2 Λ 0 0
Φ φ 0 0 Λ η X Ο φ (1) 0 φ φ
to 2 Φ 2 JJ β ω φ 4J ω 2 <|) φ 2 1 ω 2 X 2 X X X
X O 2 Ο ω ft •Η β β 2 φ •Η υ 2 2 Ο X ·γ4 Ο ο Ο φ φ o
OJ φ 4J Φ 4J JJ φ ί) φ 4J φ Φ φ 4J Φ φ φ Φ Φ φ Φ φ φ JJ
X 2 H 2 ω ω 2 2 2 Η 2 2 2 Η 2 2 2 2 2 2 2 2 2 H
1 ΟΙ 1 OJ OJ X
05 ΟΙ X X ΟΙ υ OJ X «
SC X υ υ X X Ο X X CC X
u υ 1 Ο) 1 OJ υ OJ X ο 1 Οί α U 05 ο υ
1 OJ OJ X X ο X 03 ο OJ
CN cc X υ ο χ 1 X υ X X X X
X u υ 1 i U ι—1 U 1 U υ υ a
o 1 1 ι—1 (—f I >1 1 ι-4 1 | X 1 I
1 1—I «—1 2 2 ι—1 β 1-1 γ-4 U
CN Sl Ι>1 β β 2 φ >1 β 2 2 1 2
X a β φ φ β 44 β φ β β β β β
u CD φ <4-1 44 φ ι φ 44 φ φ φ φ Φ
1 44 44 1 ι 44 φ 44 I 44 44 γ4 44 44
r—1 1 1 ι—1 (1) ι 2 1 ι—1 I ι 2 I 1
Sl r—1 ι—1 υ 2 ι—1 Ο Φ U JJ φ Οι Φ
a u ο 1 O ο 1 2 1 Η 2 0 2 2 u
φ 1 i ·γ4 1 1 •Η ί Ή 1 1 β 1 Οι 1
4-f •H Ή Ό •Η •Η Ό •Η Ό •Η •Η Οι •Η γ4 γ4 r—1 γ4 0
1 Ό Ό 1 T3 (—f Ό 1 .Ό I -Ί3 X Ό ο -Ή 2 2 -2 -β- -JJ- £O-
f—1 1 ι ι 1 ι Ή ι ω ι X X X X Qj β X
O . ΙΌ ιό β ΙΌ ΙΌ ΙΌ τι •Η 4J 4J 4J 4J 0 Λ 4J cn
<D 1 *· »» *· * φ » * - υ - φ (1) φ Φ ω 1 Φ
CO C0 Γθ CO 44 cn C0 cn CN m > cn m ε ε ε ε •Η 03 ε CN
• r4 γ—I r4 2 γ-4
2 2' X
r4 2 ι—1 2 β φ β φ φ β 44
Λ r—1 β α ι—I 1—ί γ4 1—I ι-4 Γ—ί f—f f—f 44 r4 r4 44 0 η
Ctí 2 φ φ 2 2 2 2 2 2 s< 2 2 2 ι 2 2 2 2 >, tu 2
β 44 <4-1 β β β β β β β β tu β β X β β X β β β U β
T 0) I 1 Φ Φ ω Φ φ φ φ φ ι φ φ 1 φ φ 2 φ φ φ 1 Φ
Ctí 44 <4-1 4-1 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 υ 44 44 44 cn 44
ΓΟ tn X OJ ο
CC CO í-t
X κ X X X X X X X X X X X X X X X X X Γ) Γ ) X 2 X
o ο ο ο ο ο ο υ ο ¢) ο ο ο ο ο π ο ο ο η !~) S β o
l—f o ο ο ο υ ο ο ο ο ο ο ο ο ο Γ) η η ο ο Γ> Ο O Φ o
ctí o ο ο υ U U υ Ο U CJ (J U ο CJ ο U U U U ο Ο U 44 o
o ο γ4 CN m ΙΌ νο 00 ch o
i-1 co σ» ο τ—I CN C0 ΙΌ ko ι> 00 Ch ο Ο Ο ό ο Ο ο ο ο o
co co C0 σ> σ> σ> ch σι ch σ\ σ\ ch ch γ4 γ4 r4 ι—Ι γ4 r-4 r4 γ4 ι-4 c4 r4
>o H 1-4 Η Η Μ Η F4 Μ 1-4 1-4 Η 1-4 1-4 Η4 Η Η (-4 Η Η 1-4 Μ 1-4 h4
• 0 0000 00 00
0-0 0 0 0 0 0
0 O 9 0 0 • 9 9 9 9 9 0 • 90 · 0 9 0 ·· 9 ·· 00··
0000
0 ·
9 0
0 0 • 0 0 0
0· 0 0
Tabulka I - pokračování
N O o o o ω o o ω o o O o o co o o O O o o o o o o o
tó rd >4 a 0 β a O rd £ Ή > oi 2 O ω 2 O 01 2 01 2 O 01 2 O CD 2 CQ JJ ω CQ rd >s rd rd Cti rd >s rd rd co 1 O n fo U 0) 2 O JJ ω 01 2 O rd >4 a 0 β a 0 ω •rd O β o rd X! U 0) 2 O 01 2 O m X o β 0 rd X U rn X o o 01 2 dl 2 rd >s a 0 β a 1 O
Cl oá 01 2 0) 2 0) 2 CD 2 JJ W. CD 2 JJ ω 01 2 CD 2 αι 2 01 2 n fo U JJ ω jj ω 01 2 CD 2 0) 2 rd -U CD CD 2 0) 2- 01 2 <D 2 01 2 CD 2 CD 2
tD & cj ffi o 1 Cl K CJ 1 rd >. G CD Md <D 2 1 -H TJ - · CQ Cl K o 1 N ffi O 1 rd £ ω Md 1 JJ w 1 •rd Ό .-i- - m trifluorethyl 1 OJ se u 1 X u 1 O X 1 fS X -CJ 1 o X CM X cj 1 CM X o 1 CS X -Ο- ι O X 1 CS X o 1 CS X o 1 CS X CJ l O X 1 CS X u 1 CS X O CS X -Ο- Ι o .X rd X G CD Md 1 rd' CJ CQ 1 CS X O 1 CS X Ο- ι O X rd α 01 *4-1 rd CD Md rd α 01 04 rd -x G CD Md rd T 0) Md rd >4 rd 0 N flj id lG- •U 1 CN i—1 β 0) 04 rd •>“1 rd 0 N cú •rd XJ“ jJ rd >s -χ- 4-1 01 E rd X· G CD Md 4-iirtidazolyl rd β ~ dl 04 rd £ 01 Md “'1 fo 1 ’φ 2-dimethylaminofenyl rd rd JJ G “or ífo G rd -χ- X 01 E
m 04 rd X α CD Md 1 ι—1 u 1 Φ rd £ oi 04 rd £ CD Md rd s β 01 04 rd £ CD Od rd >s β 01 04 rd £ CD Md i—1 X G CD Md rd X G CD Md rd X G CD Md rd s c 01 04 rd X G CD Md rd £ CD Md 1 fo 1 Φ i—1 £ CD Md rd s β 01 04 rd £ 01 Md 1 rd CJ 1 Φ rd £ . CD Md rd >1 G (D Md 1 ta 1 Φ rd £ CD Md 1 fo 1 rd £ 01 Md rd £ CD Md 1*» fo CJ 1 rd G CD Md rd £ CD Md rd >, G (D Md rd S X 01 X 0 rd % α
Tx se o o o se o o u LA SC Cl u o o o X O O cj X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X o o o X O O O ia X CM O o o o IA X CJ o o o o X o o o CJ o CO r—1 X >s X β O 01 O 04 IA X Cl o o o o CJ o CO r-4 X >, X β O 01 O 04 r X o o o CJ tn X Cl CJ o o CJ X o o o X o o CJ
Číslo rd rd r-1 1 hd CN rd rd 1 hd m rd rd 1 hd φ rd rd l hd in rd rd 1 hd LO rd rd 1 hd > rd rd 1 hd CO rd rd 1 hd σ» rd rd 1 hd O CN rd 1 hd rd CN rd 1 hd CN CN rd 1 hd m CN rd 1 hd (N rd 1 hd LQ CN rd 1 hd LO CN rd hd > CN rd i hd ω CN rd 1 hd σι CN rd 1 hd O m rd 1 hd rd rn rd 1 hd CN CQ rd 1 hd m m rd l hd CQ rd 1 hd in m rd 1 hd
»» ··»· »· ·*»* · 999 9 · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 '9 · ee · · · · e ©ee © eee© eee e e © ee ee e e © eeeeee
Tabulka I - pokračování
N o 03 o o o o o o o. o o o O o o
<+! CS x o 1 (IJ fl) r. fl) X m Cn fl) fl) 2 4-J fl) 2 03 2 flj 2 1) 2 03 2 03 2 .1 m X
tó cs 2 Ul Ul u 2 O H O O O O Ul O o
CS o 1 M X O (1) Q) fl) 4-J fl) fl) a) fl) fl) fl) (1) 2 fl) fl) 2 X O 11 2
tí 1 X 2 2 ω 2 2 2 2 2 2 O 2 2 1
r~1 2 rd rd 2 r-d rd 2 rd 2 1—l 2 rd rd 2 rd rd 2 i—1 rd 2 di-Me-benzyl 1 CS X a 1 CS X O 1 rd £ 03 CM 1 a) £ O 1 •rd
X 2 X -a X fG X X X X X X X 1
4-J a -U M U 4-J 4J 4-J 4-J 4-J 4-J 4-J 4-J ^φ ’Φ
o ω <p fl) <3) fl) (I) fl) fl) fl) fl) fl) fl) ·> o
tí b CM b b b b b b b b b b b ro ro
tn Óí r-1 i—í fenyl e-fenyl rd fenyl i—1 rd rd rd rd -f enyl fenyl rd rd
>1 2 1 2 2 1 2 2 >1 fl) 1 2
tí tí &í O G Cn tí c G tí tí >: l Cn tí tí
A) (D ! 1 CD 1 <D fl) fl) fl) <u 1 0) 0)
& CM CM CO ro CM ro Md CM CM Md CM ro ’Φ CM CM
X X in X CS u X X X rd !>s G 0) CM CS O Ul X r> X υ o 03 X CO X <n X u CS o 03 X razol X X X X
o <3 o o o o 2 2 (3 2 XJ <3 (3 (3 (3
o O o o o o < 3 O < 3 O fl) <3 (3 (3 <3
& u υ u υ U υ O u o u -M υ u O U
O kO CO σ> o rd Cd CO ’φ Lfi kO co Ch O
f—1 ro ro ro ro ’Φ ’Φ ’φ ’φ ’Φ ’Φ ’φ ’φ Φ cn
co rd rd rd rd rd rd i—1 rd rd rd rd rd rd rd rd
Ή 1 í 1 i t í 1 1 1 í » 1 1 1
>o hd hd H Hd f-d l-d hd hd hd H H H hd H H
• <
•
9·
A/
Tabulka XI
ES3 o o o O. o o O O O O o O O
m Ctí OMe I OMe OJ 2 O OMe OEt tu 2 o CD 2 O OMe ω 2 O <D 2 ω OMe <D 2 O OMe
oj Ctí <1) 2 Me o 2 O 2 0) 2 <u 2 Me Φ 2 O 2 <D 2 O 2 CD 2 CD 2
\o Ctí methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl isopropyl p-isopropyl benzyl ethyl OJ w u OJ cc o OJ m CC υ u 1 j—1 >, ft 0 M ft 0 f-1 >, o
< vazba OJ » u ÚD-JHO CH=CH o cn m ffi tj K s vazba i ίΰ Λ Ν d > n$ Λ N (ΰ > CH=CH í K u II ÍC υ CH=CH j
w Ctí COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH J
1 Číslo i—i J M H CN 1 H H II-3 1 H H LT) J M H 9~II II-7 II-8 XI-9 11-10 11-11 11-12 ετ-ιι
3*

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY zooíl/WD
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R1 je tetrazolylová- skupina nebo skupina vzorce
    II
    C —R kde ‘
    R má následující význam:
    a) OR7 radikál, kde R7 znamená:
    atom vodíku, kation alkalického kovu, kation kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organický amoniový ion jako je terciární alkylamoniová skupina ______s 1 až 4' atomy uhlíku v každé alkylové části nebo amoniový iont;
    cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, CH2-fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina sl až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2;
    alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku něho alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mohou tyto skupiny nést jeden až pět atomů halogenu;
    R7 může rovněž být fenylový radikál, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo. jeden až tři z následujících radikálů: nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, . merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až-4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2 ;
    b)pětičlenný heteroaromatický kruh, jako je pyrrolylový kruh, pyrazolylový kruh, imidazolylový kruh a triazolylový kruh, který je připojen prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden nebo dva' atomy halogenu nebo jednu nebo dvě 'alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    c) skupinu' vzorce (°)k
    II , — O-(CH2)P-S —R kde k má hodnoty 0,1 a 2, p má hodnoty 1,2,3 a 4; a • · · · • 9 • · · ·
    R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, která může být' substituována jedním nebo více, například jedním až třemi, z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4-atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2
    d)radikál vzorce kde
    R9 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylové __ skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylový radikál jak je uvedeno v c);
    fenylová skupina, která může být substituována jedním až třemi z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až'4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy • · · · · · ···· φφφ φφφ «φ β ·· ΦΦΦΦΦ ··Φ · • Φφφ ··· ··· ·· ·· · · · ······ uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aminoskupina, NH-alkylová skupina s
    1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2.
    R2je hydroxyskupina, NH2, NH-alkylová skupina s 1* až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2z alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR2 vytváří společně s CR3 pětičlenný nebo šestičlenný álkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s ·
    1 až 4 atomy uhlíku, ve kterých je vždy jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH, nebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku).
    R3 je hydroxyskupina, NH2, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 . atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· ···· ο· ····- ο· ·· • · · · · · · · · · β · e ee β β '· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ···· halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -ΝΗ-Ο-Οχ-C4-alkylová skupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR3 vytváří, jak je uvedeno u R2, společně s CR2 pětičlenný či šestičlenný kruh; r4 a r5 (í^teré mohou být identické nebo ' rozdílné) j soui fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2; nebo fenylová či naftylová skupina, které jsou spojeny v orto-polohách přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, __atom kyslíku či atom síry nebo S02, NH či N-alky lová____ skupina;
    nebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, tyto radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát následujícími substituenty:
    ·· φφφφ φφ φφφφ ·· ·· φ β φ β φ φ φ φφφ'
    30 «β ee?.«««ee φ ''φφφφφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ # > φφφφ ?· .
    hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina,- atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,. alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová ‘skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-, karbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)-NH karbonyl, (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2-N karbonyl, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupina, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina, s 1 až 4 atomy uhlíku) 2 / f enoxyskúpina nebo fenylová skupina, přičemž arylové radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát;
    fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být nahrazeny jedním nebo více.z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2 nebo met hýl ehdi oxy skupina či ethylendioxyskupina;
    pětičlennný nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a/nebo atom síry či atom kyslíku a který může nésfl až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících radikálů:
    · · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ···· alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,.alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina či fenylkarbonylová skupina, přičemž fenylové- radikály mohou nést 1 až 5......
    atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících radikálů: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Z je atom síry nebo atom kyslíku, a fyziologicky přijatelné soli, tautomerické formy a enantiomerně·čisté a diastereomerně čisté formy. ·
  2. 2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčbu onemocnění.
  3. 3. ' Použití sloučenin obecného vzorce I podle'nároku .1 jako antagonistů endothelinového .receptoru.
  4. 4. ; Použití sloučenin obecného, vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv k léčbě onemocnění, u*kterých nastává zvýšení hladin endothelinu.
  5. 5. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv k léčbě onemocnění, u kterých endothelin přispívá k jejich vzniku a/nebo progresi.
  6. 6. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku lpro
  7. 7 .
    P|
    7 .
    Ρ| léčbu chronického srdečního selhání, restenózy, vysokého krevního tlaku, plicní hypertenze, akutního/chronického renálního selhání, cerebrální ischemie, astmatu, benigní hyperplazie prostaty, rakoviny prostaty a akutní pankreatitidy.
    Kombinace sloučenin obecného vzorce I podle- nároku 1 a jedné nebo více aktivních složek, vybraných z inhibitorů renin-angiotensinového systému jako jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotensinu II, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), smíšené ACE inhibitory/inhibitory neutrální.endopeptidázy (NEP), β-blokátory, diuretika, blokátory vápníkového kanálu a blokátory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).
    Farmaceutický prostředek pro orální nebo parenterální použití, vyznačující se t im, že obsahuje alespoň 1 sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 na jednu dávku, společně s běžnými farmaceutickými excipienty.
CZ2002190A 1999-07-20 2000-07-05 Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu CZ2002190A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19933164A DE19933164A1 (de) 1999-07-20 1999-07-20 Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002190A3 true CZ2002190A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=7914884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002190A CZ2002190A3 (cs) 1999-07-20 2000-07-05 Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1196394A1 (cs)
JP (1) JP2003505377A (cs)
KR (1) KR20020019550A (cs)
CN (1) CN1367778A (cs)
AR (1) AR030026A1 (cs)
AU (1) AU6561500A (cs)
BG (1) BG106321A (cs)
BR (1) BR0012592A (cs)
CA (1) CA2379545A1 (cs)
CZ (1) CZ2002190A3 (cs)
DE (1) DE19933164A1 (cs)
HU (1) HUP0202646A3 (cs)
IL (1) IL147666A0 (cs)
MX (1) MXPA02000616A (cs)
NO (1) NO20020254L (cs)
PL (1) PL353165A1 (cs)
SK (1) SK772002A3 (cs)
TR (1) TR200200622T2 (cs)
TW (1) TW555749B (cs)
WO (1) WO2001005771A1 (cs)
ZA (1) ZA200200333B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2462065T3 (es) * 2009-07-10 2014-05-22 Cadila Healthcare Limited Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este
EP2547663A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ambrisentan

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6509341B1 (en) * 1997-10-31 2003-01-21 Abbott Laboratories Carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains; production and use as endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AR030026A1 (es) 2003-08-13
AU6561500A (en) 2001-02-05
IL147666A0 (en) 2002-08-14
ZA200200333B (en) 2003-04-30
CA2379545A1 (en) 2001-01-25
CN1367778A (zh) 2002-09-04
MXPA02000616A (es) 2002-08-30
PL353165A1 (en) 2003-10-20
KR20020019550A (ko) 2002-03-12
HUP0202646A3 (en) 2003-03-28
NO20020254D0 (no) 2002-01-17
DE19933164A1 (de) 2001-01-25
NO20020254L (no) 2002-02-20
TR200200622T2 (cs) 2002-06-21
EP1196394A1 (de) 2002-04-17
BR0012592A (pt) 2002-05-28
BG106321A (en) 2002-08-30
JP2003505377A (ja) 2003-02-12
SK772002A3 (en) 2003-01-09
HUP0202646A2 (hu) 2003-02-28
WO2001005771A1 (de) 2001-01-25
TW555749B (en) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
KR20010013981A (ko) 신규한 β-아미노 및 β-아지도카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
CZ2002190A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
CZ20012186A3 (cs) Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru
KR20020006049A (ko) 아릴 치환된 질소 헤테로사이클을 포함하는 신규카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 그의 용도
KR20010032083A (ko) 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
JP2002505324A (ja) 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
CZ20003219A3 (cs) Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů
CZ61999A3 (cs) Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta