CZ20014312A3

CZ20014312A3 - Nové deriváty karboxylových kyselin obsahující dusíkaté heterocyklické kruhy substituované arylovou skupinou, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptorů endothelinu

Info

Publication number: CZ20014312A3
Application number: CZ20014312A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Amberg; Georg Kettschau
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2003-02-12
Also published as: PL355112A1; WO2000073276A3; KR20020006049A; DE19924892A1; HUP0201387A3; IL146800A0; MXPA01012284A; TR200103475T2; CA2375666A1; EP1181281A2; AU5395900A; BR0011105A; HUP0201387A2; AU765345B2; BG106154A; SK17552001A3; HK1047102A1; NO20015762D0; CN1359376A; JP2003500476A

Description

Oblast techniky • . · i . i i :

···· · · · • · ·· <»· · ·«···· &00Ί

Tento vynález se týká nových derivátů karboxylové kyseliny, jejich způsobu přípravy a použití

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid složený z 21 aminokyselin, které se tvoří a uvolňují v cévním endothelu. Endothelin existuje ve třech isomerních formách, ET-l, ET-2 a ET-3. V dalším textu značí endothelin nebo ET jednu nebo všechny isomerní formy endothelinu. Endothelin je vasokonstrikčnrm prostředkem o vysoké účinnosti a vykazuje silný účinek na tonus cév. Je známo, že tato vasokonstrikce nastává vazbou endothelinu s jeho receptorem [Nátuře, 332. 411-415 (1988), FEBS Letters, 231. 440-444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875 (1988)].

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje přetrvávající vasokontrikci v periferních, renálních a mozkových cévách, která může způsobovat onemocnění. Jak se uvádí v literatuře, účastní se endothelin průběhu řady chorob. Tyto choroby zahrnují hypertenzi, akutní infarkt myokardu, plicní hypertenzi, Raynaudův syndrom, mozkové vasospasmy, mrtvici, benigní hypertrofii prostaty, aterosklerózu, astma a karcinom prostaty [J. Vascular Med. Biology, 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990), Nátuře, 344. 114 (1990), N. Engl. J. Med., 322, 205 (1989), N.

• F

Engl. J. Med., 328. 1732 (1993), Nephron, 66, 373 (1994),

Stroke, 25, 904 (1994), Nátuře, 565, 759 (1993), J. Mol.

Cell. Cardiol., 27, A234 (1995), Cancer Research, 55, 663 (1996), Nátuře Medicine, 1, 944 (1995)].

Dosud se popisují v literatuře alespoň dva dílčí typy endothelinových receptorů ET_a a ET_b íNátuře, 348, 730 (1990), Nátuře, 348. 732 (1990)]. V souladu s tím by látky inhibující vazbu endothelinu na jeden receptor nebo na oba receptory měly působit antagonisticky na fyziologické účinky endothelinu a měly by tak představovat cenné léky.

Příprava a použití antagonistů receptorů endothelinu se popisuje v publikacích WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/38980, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, WO 98/58916, WO 99/11629, DE 19748238.4, DE 19806438.1, DE

19809144.3 a DE 19836044.4. Jsou to sloučeniny, které zahrnují heteroaromatický systém s alespoň jedním atomem dusíku, avšak nejsou substituované fenylovou skupinou.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout další antagonisty receptorů endothelinu s použitelnými farmakologickými vlastnostmi.

Tento vynález se týká derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I • · · · · · • · • · · · • · · · • · ·

R

I

-A—CH

-C¹ 5 ¹ 1

R⁵ R

X-Q' o-< > ^ϊ=<, (I) ve kterém

R¹ je tetrazolylová skupina nebo skupina

II

C-R ve které R je

a) skupina 0R^e, ve které R⁶ je atom vodíku, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin, fyziologicky tolerovaný organický amonný ion, jako je terciární C^-C^ alkylamonný ion, nebo amonný ion,

C₃-C_s cykloalkylová skupina, C_x-C_e alkylová skupina, CH^-fenylová skupina, která může být substituovaná jednou či několika z následujících skupin: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C -C alkylová skupina, C_i-C₄ haloalkylová skupina, hydroxylová skupina, C -C₄ alkoxyskupina, merkaptoskupina, C^-C^ alkyl thioskupina, aminoskupina, NH {</-</ alkylová) skupina, skupina N((/-</ alkyl) ₂,

C₂-C_s alkenylová skupina nebo C₃-C₆ alkynylová skupina s možností, že tyto skupiny nesou jeden až pět atomů halogenu, • · • · · · • · • · «

R^s může být též fenylová skupina, která může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin: nitroskupina, kyanoskupina,

C -C alkylová skupina, C -C₄ haloalkylová skupina, hydroxylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, merkaptoskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)_z,

b) pětičlenný heteroaromatický systém, který je připojený prostřednictvím atomu dusíku, jako je pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina, která může nést jeden až dva atomy halogenu nebo jednu až dvě C_x-C₄ alkylové skupiny nebo jednu až dvě C_x-C₄ alkoxyskupiny,

c) skupina

-0— (CH ) —S —R p

ve které k je 0, 1 nebo 2, p je 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷je

C_x-C₄ alkylová skupina, C -C_s cykloalkylová skupina, C₂-C₆ alkenylová skupina, C₂-C_s alkynylová skupina nebo fenylová skupina, která může být substituovaná jedním či několika, například jednou či třemi z následujících substituentů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C -C alkylová skupina, C -C haloalkylová skupina, hydroxylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C -C₄ alkylthioskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₃.

·· «·

d) skupina —NH ve které R® je:

C_=l-C₄ alkylová skupina, C₂-C_e alkenylová skupina, C_,-C₆ alkynylová skupina, C₃-C_e cykloalkylová skupina s možností, že tyto skupiny nesou C^-C^ alkoxyskupinu, C -C alkylthioskupinu a/nebo fenylovou skupinu, jak se popisuje v odstavci c), fenylová skupina, která může být substituovaná jednou až třemi z následujících skupin: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkylová skupina,

C -C₄ haloalkylová skupina, hydroxylová skupina,

C -C alkoxyskupina, C^-C^ alkylthioskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, NHCC^-C^ alkylová) skupina, skupina N(C^-C^ alkyl)₂.

R² je fenylová skupina nebo fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, s možností, že všechny tyto arylové skupiny nesou jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin: hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, C -C alkylová skupina,

C -C haloalkylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina,

C -C alkenyloxyskupina, C -C alkynyloxyskupina, ^-C alkylthioskupina, C^-C^ haloalkoxyskupina,

C -C alkylkarbonylová skupina, R⁹, C^-C^ alkoxykarbonylová skupina, (C^-C^ alkyl)NH-karbonylová skupí• · na, (C_x~C₄ alkyl)₂N-karbonylová skupina, C₃-C_s alkylkarbonylalkylová skupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, fenoxyskupina nebo fenylová skupina s možností, že vyjmenované arylové skupiny jsou substituované jednou až třikrát atomem halogenu, C -C₄ alkylovou skupinou,

C -C haloalkylovou skupinou, C_x-C₄ alkoxyskupinou, C_x-C₄ haloalkoxyskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, C_x-C₄ alkylthioskupinou, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jednu až dvě z následujících skupin: C_x-C₄ alkylová skupina,

C_x~C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina,

C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina s možností, že vyjmenované fenylové skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin: C_x~C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x~C₄ alkoxyskupina, C_x~C₄ haloalkoxyskupina a/nebo C_x~C₄ alkylthioskupina,

C₃-C_e cykloalkylová skupina, která může nést jednu až tři z následujících skupin: C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina,

C_x~C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina.

R³ je atom vodíku,

C_x-C_s alkylová skupina, C₃~C_s alkenylová skupina, « · · · ♦ · « • ·

C₃-C₆ alkynylová skupina nebo C₃-C₈ cykloalkylová skupina s možností, že každá z těchto skupin je substituovaná jedním nebo více z následujících substituentů: hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C₃-C_s alkenyloxyskupina, C₃-C_g alkynyloxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina,

C -C haloalkoxyskupina, C^-C^ alkylkarbonylové skupina, C_x-C₄ alkoxykarbonylová skupina, (C_i-C₄alkyl)NH-karbonylová skupina, (C_x-C₄ alkyl)₂N-karbonylová skupina, C₃-C_s alkylkarbonylalkylová skupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, fenoxyskupina, fenylová skupina nebo heteroarylové skupina, pětičlenný či šestičlenný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku s možností, že všechny vyjmenované arylové a heteroarylové skupiny jsou substituované jedním až třemi z následujících substituentů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, skupina R⁹, C^-C^ alkoxykarbonylová skupina, NH(C_x-C^ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, alkylthioskupina, fenylová skupina nebo fenoxyskupina, fenylová skupina nebo naftylová skupina, z nichž každá může být substituovaná jedním či několika z následujících substituentů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, C_x-C₄ alkylová skupina, C^-C^ haloalkylová sku·· ·· • · · • · « pina, C -C alkoxyskupina, C^-C^ haloalkoxyskupina, fenoxyskupina, C -C alkylthioskupina, NHÍC^-C^ alkylová) skupina, skupina NÍC^-C^ alkyl)₂ nebo methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jednu nebo dvě z následujících skupin: C^-C^ alkylová skupina,

C^-C haloalkylová skupina, alkoxyskupina,

C -C haloalkoxyskupina, C^-C^ alkylthioskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina s možností, že fenylové skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin: C^-C^ alkylová skupina,

C^-C haloalkylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina,

C^-C^ haloalkoxyskupina a/nebo C^-C^ alkylthioskupina .

R⁴ a R⁵ (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) j sou fenylová skupina nebo naftylová skupina, z nichž každá může být substituovaná jedním či několika z následujících substituentů: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C -C alkylová skupina, C_i-C₄ haloalkylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, C -C₄ haloalkoxyskupina, fenoxyskupina, C_i-C₄alkylthioskupina, aminoskupina, NHfC^-C^ alkylová) skupina, skupina N(C -C₄ alkyl)₂ nebo fenylová skupina naftylová skupina, které se k sobě připojují v polohách ortho přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, prostřednictvím atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny S0₂, NH nebo N alkylové skupiny, nebo C₃-C₇ cykloalkylová skupina.

X a Y (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) jsou atom dusíku nebo methinová skupina, s podmínkou, že pokud X = Y = methinová skupina, potom Z = atom dusíku.

Z je atom dusíku nebo skupina CR¹⁰.

Q je atom dusíku nebo skupina CR³-³- s podmínkou, že pokud X = Y = Z = atom dusíku, potom Q = CR³-³-.

R⁹ je C^-C^ alkylová skupina, C_x-C₄ alkylthioskupina,

C^-C^ alkoxyskupina, z nichž každá nese jednu až dvě z následujících skupin: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, NH(C -C₄ alkylová) skupina, skupina N(C -C alkyl)₂, karbamoylová skupina nebo skupina CONÍC^-C^ alkyl)₂.

R³-⁰ je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, aminoskupina, NHÍC^-C^ alkylová) skupina, skupina N(C -C alkyl)₂, C -C^ alkylová skupina, C₂~C₄ alkenylová skupina, C₂-C₄ alkynylová skupina, C -C hydroxyalkylová skupina, C_i-C₄ haloalkylová skupina,

C -C alkoxyskupina, C^-C^ haloalkoxyskupina nebo

C -C alkylthioskupina, nebo skupina CR¹⁰ tvoří společně se skupinou CR³-³- pětičlenný či šestičlenný alkylenový či alkenylenový kruh, který může být sub• · · · • · · · stituovaný jednou či dvěma C_x-C₄ alkylovými skupinami a v tomto kruhu lze v každém případu nahradit jednu či více methylových skupin atomy kyslíku, atomem síry, skupinou -NH nebo -N(C -C₄ alkylovou) skupinou, fenylová skupina, která může nést jeden až tři z následujících substituentů: C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina,

C_x-C haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina.

R^xx je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina,

NH(C_i-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C₂-C₄ alkenylová skupina, C₂-C₄ álkynylová skupina, C₃-C_s alkenyloxyskupina, C_x-C₄ alkylkarbonylová skupina, C_x-C₄alkoxykarbonylová skupina, C_x-C₄ hydroxyalkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, -NH-O-(C_x-C₄ alkylová) skupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C₃~C_e cykloalkylová skupina, nebo CR^XX tvoří spolu s CR^XO tak, jak se popisuje pro R^xo, pětičlenný či šestičlenný kruh, fenylová skupina nebo fenoxyskupina, z nichž každá může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři z následujících substituentů: hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, C -C alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C₃-C_g alkenyloxyskupina, C₃-C_g alkynyloxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylkarbonylová skupina, skupina R⁹, C_x-C₄ alkoxykarbonylová skupina, (C_x-C₄ alkyl)NH-karbonylová skupina, {C_x-C₄alkyl) N-karbonylová skupina, C₃-C_g alkylkarbonylal• · · · kýlová skupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C -C alkyl)₂, fenoxyskupina nebo fenylová skupina s možnosti, že vyjmenované arylové skupiny mohou být substituované jedním až třemi z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄alkylová skupina, C -C haloalkylová skupina, C_x-C₄alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, pětičlenný či šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom siry nebo jeden atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva z následujících substituentů: C^-C^ alkylová skupina, C_x-C₄haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C -C alkylthioskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina s možností, že fenylové skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři z následujících substituentů: C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina a/nebo C_x-C₄ alkylthioskupina.

A je atom síry nebo atom kyslíku.

V této souvislosti a níže platí následující definice:

alkalický kov je například lithium, sodík, draslík, kov alkalických zemin je například vápník, hořčík, baryum, organické amonné ionty jsou protonované aminy, jako je na• · ·· ·· příklad ethanolamin, diethanolamin, ethylendiamin, diethylamin nebo piperazin,

C₃-C_e cykloalkylové skupina je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina,

C_x-C haloalkylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, dichlorfluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 1-fluorethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2,2-difluorethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 2-chlor-2,2-difluorethylová skupina, 2,2-dichlor-2-fluorethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina nebo pentafluorethylová skupina,

C -C haloalkoxyskupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina, 1-fluorethoxyskupina,

2.2- difluorethoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina,

2.2.2- trifluorethoxyskupina, 2-chlor-l,1,2-trifluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina nebo pentafluorethoxyskupina,

C_x-C₄ alkylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, l-propylová skupina, 2-propylová skupina, 2-methyl-2-propylová skupina, 2-methyl-1-propylová skupina, 1-butylová skupina nebo 2-butylová skupina,

C₂-C₄ alkenylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například ethenylová skupina, 1-propen-3-ylová skupina, 1-propen-2-ylová skupina, 1-propen-1-ylová skupina,

9 9 9 · · · · ·

2-methyl-1-propenylová skupina, 1-butenylová skupina nebo

2-butenylová skupina,

C₂~C₄ alkynylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například ethynylová skupina, 1-propyn-l-ylová skupina, l-propyn-3-ylová skupina, l-butyn-4-ylová skupina nebo 2-butyn-4-ylová skupina,

C -C alkoxyskupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina,

1- methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskupina nebo 1,1-dimethylethoxyskupina,

C₃~C₆ alkenyloxyskupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například allyloxyskupina, 2-buten-l-yloxyskupina nebo 3-buten-2-yloxyskupina,

C₃-C_g alkynyloxyskupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například 2-propyn-l-yloxyskupina,

2- butyn-l-yloxyskupina nebo 3-butyn-2-yloxyskupina,

C -C alkylthioskupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propyl thioskupina, 1-methylethylthioskupina, butylthioskupina, l-methylpropylthioskupina, 2-methylpropylthioskupina nebo 1,l-dimethylethylthioskupina,

C^-C^ alkylkarbonylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například acetylová skupina, ethylkarbonylová skupina nebo 2-propylkarbonylová skupina,

C -C alkoxykarbonylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například methoxykarbonylová skupina, • · · · *· ·♦·♦ ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, iso-propoxykarbonylová skupina nebo n-butoxykarbonylová skupina,

C₃-C_s alkylkarbonylalkylová skupina může být lineární nebo rozětvená, jako je například 2-oxoprop-l-ylová skupina,

3-oxobut-l-ylová skupina nebo 3-oxobut-2-ylová skupina,

C -C alkylová skupina může být lineární nebo rozvětvená, jako je například C -C₄ alkylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina nebo oktylová skupina, atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu.

Tento vynález se dále týká sloučenin, ze kterých se mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I {zvaných prekurzory léků), například amidů kyselin znázorněných obecným vzorcem I.

Preferované prekurzory léků jsou ty, pro které uvolňování nastává za podmínek, které převládají v daných kompartmentech těla, například žaludku, ve střevech, v krevním oběhu, v játrech.

Sloučeniny a meziprodukty pro jejich přípravu, jako jsou například sloučeniny obecných vzorců II a IV, mohou mít jeden či více asymetrických substituovaných atomů uhlíku. Sloučeniny tohoto typu mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů nebo ve formě jejich směsi. Preferuje se použití čistého enantiomeru jako účinné složky.

Tento vynález se dále týká použití výše popsaných de• · · · • · ♦ ·

- 15 • · · · · · rivátů karboxylových kyselin pro přípravu léků, zejména pro přípravu inhibitorů receptorů endothelinu.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Z je atom síry nebo atom kyslíku, lze připravit podle popisu ve WO 96/11914.

+ R — Z— H (III)

R — A(IV)

H

C-OH

R⁵ R¹

Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé nebo je lze připravit například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů nebo jinými obecně známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze obdržet jako čisté enantiomery transesterifikací katalyzovanou kyselinou, jak se popisuje ve WO 98/09953.

Lze též obdržet čisté enantiomery obecného vzorce IV provedením konvenčního rozdělení racemické směsi nebo racemických či diastereomerních sloučenin obecného vzorce IV s použitím vhodných čistých enantiomerů bází. Příklady vhodných bází tohoto typu jsou 4-chlorfenylethylamin a báze vyjmenované ve WO 96/11914.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých mají substituenty význam popsaný pro obecný vzorec I, lze například připravit reakcí derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce IV, ve kterých mají substituenty význam popsaný pro sloučeniny obecného vzorce V.

• · · · · · • « · · « ·

^Ύ~( 2 (v) R²

R^x2 v obecném vzorci V je atom halogenu nebo skupina R¹³-SO₂, kde R^x3 může být C^-C^ alkylová skupina,

C -C₄ haloalkylová skupina nebo fenylová skupina.

Reakci lze přednostně uskutečnit v prostředí některého inertního rozpouštědla či ředidla s přídavkem vhodné báze, to jest báze, která deprotonuje meziprodukt IV, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

Pokud R^x je esterová skupina, lze sloučeniny s R^x = COOH připravit kyselým bázickým nebo katalytickým štěpením esterové skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I s R^x = COOH lze též obdržet přímo deprotonací meziproduktu IV, ve kterém R^x je karboxylová skupina, se dvěma ekvivalenty vhodné báze a reakcí se sloučeninami obecného vzorce V. Tato reakce se též může uskutečnit v některém inertním rozpouštědle a při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

Příklady těchto rozpouštědel nebo ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, z nichž každý může být případně chlorovaný, jako je například hexan, cyklohexan, petrolether, ropná směs uhlovodíků, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery, jako je například diisopropylether, dibutylether, methyl(terc-butyl)ether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako je • · · · například acetonitril a propionitril, amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony, jako je například dimethylsulfoxid a sulfolan.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé, některé z nich lze zakoupit nebo je lze připravit obecně známým způsobem.

Jako báze se může použít hydrid alkalického kovu nebo hydrid kovu alkalických zemin, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organokovová sloučenina, jako je butyllithium, nebo amid alkalického kovu, jako je lithium-diisopropylamid.

Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit s použitím odpovídajících karboxylových kyselin jako výchozích látek, to jest sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ je karboxylová skupina, které se nejprve převedou konvenčním způsobem na aktivovanou formu, jako je halid, anhydrid nebo imidazolid kyseliny a poté se tato forma ponechá reagovat s příslušnou hydroxylovou sloučeninou HOR⁷. Tuto reakci lze provést v konvenčních rozpouštědlech a často vyžaduje přídavek báze, jako je například triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundecen. Tyto dva kroky lze též zjednodušit, například tak, že se karboxylová kyselina ponechá působit za přítomnosti dehydratačního prostředku, jako je karbodiimid, na hydroxylovou sloučeninu.

Lze též připravit sloučeniny obecného vzorce I s po» ·> « · užitím solí odpovídajících karboxylových kyselin jako výchozích látek, to jest ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ je skupina COOM, kde M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationtů kovu alkalických zemin. Tyto soli mohou též reagovat s řadou sloučenin obecného vzorce R^-D, kde D je konvenční nukleofugní odstupující skupina, například halogen, jako je chlor, brom, jod nebo případně halogen-, alkyl- nebo haloalkyl-substituovaná arylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, jako je například toluensulfonylová skupina a methylsulfonylová skupina nebo j iná ekvivalentní odstupující skupina. Sloučeniny obecného vzorce R¹-D s reaktivním substituentem D jsou známé, nebo se mohou snadno obdržet při využití obecných znalostí v oboru. Tuto reakci lze provádět v konvenčních rozpouštědlech a výhodně se provede s přídavkem báze, kde vhodnými bázemi jsou ty, které jsou vyjmenované výše.

V menším množství případů je třeba použít obecně známé způsoby chránících skupin pro přípravu sloučenin I podle tohoto vynálezu. Jestliže například R^e = 4-hydroxyfenylová skupina, může se hydroxylová skupina nejprve chránit jako benzyletherová skupina, která se poté odštěpí ve vhodném kroku reakční sekvence.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³- je tetrazolylová skupina, lze připravit, jak se popisuje ve WO 96/11914. Další možnosti se například popisují v Synthesis, 767 (1993), J. Org. chem., £6, 2395 (1991).

Vzhledem k biologickému účinku jsou preferovanými deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve formě čistých enantiomerů a čistých diastereomerů nebo jejich směsí, ty, ve kterých mají substituenty následující významy:

• · · » · « * » » ·

R² je fenylová skupina nebo fenoxyskupina, z nichž každá může nést jeden až tři z následujících substituentů:

atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C -C haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylkarbonylová skupina, C_x-C₄ alkoxykarbonylová skupina, (C_x-C₄ alkyl)NH-karbonylová skupina, (C_x-C₄ alkyl)₂N-karbonylová skupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden atom dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, který může nést jeden až dva z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, fenylová skupina, které opět mohou nést jeden až tři z následujících substituentů: atom halogenu,

C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄alkylthioskupina,

C_s-C_s cykloalkylové skupina.

R³ je atom vodíku,

C_x-C_s alkylová skupina, C₃-C₆ alkenylová skupina, C₃-C_e alkynylová skupina nebo C₃-C₈ cykloalkylové skupina s možností, že každá z těchto skupin je substituovaná jedním či několika z následujících substituentů: hydroxylové skupina, atom halogenu, C_x~C₄alkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C_x-C₄ haloal- 20 fcfc · · · · • fc fcfcfc* koxyskupina, C -C₄ alkylkarbonylová skupina, C_x-C₄alkoxykarbonylová skupina, {C_x-C₄ alkyl)NH-karbonylová skupina, (C -C alkyl)₂N-karbonylová skupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, heteroarylová skupina, pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku s možností, že tyto arylové a heteroarylová skupiny jsou substituované jednou až třikrát následujícími substituenty: atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, skupina R⁹, C_x-C₄ alkoxykarbonylová skupina, ΝΉ(<2_χ-€₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄alkyl)₂, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, fenylová skupina nebo naftylová skupina, z nichž každá může být substituovaná jedním či několika z následujících substituentů: atom halogenu, C -C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C -C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄alkyl)₂, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaroamtický systém, který obsahuje jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, a který může nést jeden až dva z následujících substituentů: C_x-C₄ alkylová skupina, C -C haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, fenylová skupina, které mohou opět nést * » ·*♦· jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři z následujících substituentů: C^-C* alkylová skupina,

C_x-C₄ haloalkylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina,

C_i-C₄ haloalkoxyskupina, alkylthioskupina.

R⁴ a R^s (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) j sou fenylová skupina nebo naftylová skupina, z nichž každá může být substituovaná jedním či několika z následujících substituentů: atom halogenu, C^-C^ alkylová skupina, C_=l-C₄ haloalkylová skupina, alkoxyskupina, C -C haloalkoxyskupina, C^-C^ alkylthioskupina nebo fenylová skupina nebo naftylová skupina, které se navzájem spojují v polohách ortho přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou nebo cyklohexylová skupina.

X a Y (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) jsou atom dusíku nebo methinová skupina s podmínkou, že jestliže x = Y = methinová skupina, potom Z = atom dusíku.

Z je atom dusíku nebo skupina CR¹⁰ s podmínkou, že jestliže Z = atom dusíku, potom Q = CR^X1.

Q je atom dusíku nebo skupina CR^XX.

R⁹ je C_x-C₄ alkylová skupina, alkylthioskupina, *» ···· ··. o • · * » • * *

C -C alkoxyskupina, která nese jeden z následujících substituentů: hydroxylová skupina, karbamoylová skupina nebo skupina CON{C -C₄ alkyl)₂.

R³° je atom vodíku, atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, ^-C haloalkoxyskupina nebo C_x-C₄ alkylthioskupina nebo skupina CR¹⁰ tvoří spolu s skupinou CR³³ pětičlenný či šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami a v každém případu může být alespoň jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry.

R³³ je atom vodíku, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C -C alkylthioskupina, C_s-C_e cykloalkylová skupina nebo CR³³ tvoří spolu s CR³° pětičlenný nebo šestičlenný kruh, jak se popisuje pro R³°, fenylová skupina nebo fenoxyskupina mohou každá nést jeden až tři z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C_X~C haloalkoxyskupina, C -C alkylkarbonylová skupina, C_x-C₄ alkoxykarbonylová skupina, (C_x-C₄ alkyl)NH-karbonylová skupina, {C_x-C₄ alkyl)₂N-karbonylová skupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄alkyl)₂, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden atom dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, který může nést jeden až dva ·» «··· * · « • fcfc • » · • · · · fc· fc· ·» «··· fcfc fc fcfc· fcfcfc fcfcfc • · « • fc ♦· » · » · • ·» fc » » · • · * • fc ··r · z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, fenylová skupina, které mohou opět nést jeden až tři z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina.

A je atom síry nebo atom kyslíku.

Zvláště preferovanými sloučeninami obecného vzorce I, ve formě čistých enantiomerů a čistých diastereomerů nebo jejich směsí, jsou ty sloučeniny, jejichž substituenty mají následující význam:

R² je fenylová skupina nebo fenoxyskupina, z nichž každá může nést jeden až tři z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C_x~C₄ haloalkoxyskupina, pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden atom dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, který může nést jeden až dva z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄alkylová skupina, C_x~C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina,

C_s-C_g cykloalkylové skupina.

R³ je atom vodíku, • · • ·

C_i-C_s alkylová skupina nebo C₃-C₆ cykloalkylová skupina s možností, že každá z těchto skupin je substituovaná jednou až třikrát následujícími substituenty: hydroxylová skupina, atom halogenu, C_x-C₄ alkoxyskupina, C -C₄ alkylthioskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, fenoxyskupina, fenylová skupina, heteroarylová skupina, pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden atom dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku s možností, že tyto aryiové skupiny a heteroarylové skupiny jsou substituované jednou až třikrát následujícími substituenty: atom halogenu,

C -C alkylová skupina, C_x~C₄ haloalkylová skupina, C^-C^ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, skupina R⁹, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, C_x-C₄alkylthioskupina, fenylová skupina nebo naftylová skupina, z nichž každá může být substituovaná jedním či více z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C -C haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pětičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, který může nést jeden až dva z následujících substituentů: C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x~C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina,

R⁴ a R⁵ (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) j sou • · • ·>

• · · · fenylová skupina nebo naftylová skupina, z nichž každá může být substituovaná jedním či několika z následujících substituentů: atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C -C₄ haloalkylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C^-C^ haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina nebo fenylová skupina nebo naftylová skupina, které jsou spojené v polohách ortho přímou vazbou nebo methylenovou skupinou.

X a Y (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) jsou atom dusíku nebo methinová skupina s podmínkou, že jestliže X = Y = methinová skupina, potom z = atom dusíku,

Z je atom dusíku nebo skupina CR^XO.

Q je skupina CR^XX.

R⁹ je C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ alkylthioskupina,

C_x-C₄ alkoxyskupina, z nichž každá může nést hydroxylovou skupinu.

R^xo je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina nebo skupina CR^XO tvoří spolu se skupinou CR^XX pětičlenný nebo šestičlenný alkylenový kruh, který může být substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami a ve kterém v každém případu lze nahradit jednu či více methylenových skupin atomem kyslíku nebo atomem síry.

• · · · • · « ·

R^xx je C-C alkylová skupina, C_i-C₄ haloalkylová skupina, C -C₄ alkoxyskupina, C_i-C₄ haloalkoxyskupina,

C-C alkylthioskupina, C₅-C_s cykloalkylová skupina nebo skupina CR¹¹ tvoří spolu se skupinou CR^XO pětičlenný nebo šestičlenný kruh, jako se popisuje pro R^xo.

A je atom síry nebo atom kyslíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nabízejí novou možnost léčení hypertenze, plicní hypertenze, infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmie, akutního/chronického selhání ledvin, chronického srdečního selhání, renální nedostatečnosti, mozkových vasospasmů, mozkové ischémie, subarachnoidálniho krvácení, migrény, astmatu, aterosklerózy, endotoxického šoku, selhání orgánů vyvolaného endotoxiny, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice a zavedení bypasu, benigní hyperplázie prostaty, erektilní dysfunkce, glaukomu, selhání ledvin vyvolaného ischémií nebo intoxikací nebo hypertenze, metastáz a růstu mesenchymálních tumorů, selhání ledvin způsobeného kontrastními látkami, pankreatitidy, gastrointestinálních vředů.

Tento vynález se dále týká kombinací antagonístů endothelinových receptorů obecného vzorce I a inhibitorů systému renin-angiotensin. Inhibitory systému renin-angiotensin jsou reninové inhibitory, antagonisté angiotensinu II a inhibitory enzymů přeměňujícího angiotensin (ACE). Kombinace antagonístů receptorů endothelinu obecného vzorce I a inhibitorů ACE mají přednost.

Tento vynález se dále týká kombinací antagonístů receptorů endothelinu obecného vzorce I a beta-blokátorů.

• · · · • ·

Tento vynález se dále týká kombinací antagonistů receptorů endothelinu obecného vzorce I a diuretik.

Tento vynález se dále týká kombinací antagonistů receptorů endothelinu obecného vzorce I a látek, které blokují působení VEGF (vaskulární endotheliální růstový faktor) . Příklady takových látek jsou protilátky proti VEGF nebo proteiny působící specifickou vazbou či jiné nízkomolekulární látky schopné specifické inhibice uvolňování VEGF nebo vazby na receptory.

Výše popsané kombinace se mohou podávat současně nebo postupně. Mohou se podávat buď v jednom farmaceutickém prostředku nebo jinak v oddělených prostředcích. Způsob podávání se rovněž může lišit. Například lze podávat antagonisty receptorů endothelinu perorálně a inhibitory VEGF parenterálně .

Tyto kombinované přípravky jsou zvláště vhodné pro léčení a prevenci hypertenze a jejích následků a pro léčení srdečního selhání.

Dobrý účinek těchto sloučenin lze ukázat v následujících zkouškách:

Studie vazby na receptory

Pro obě vazby se používají klonované CHO buňky exprimující receptory ET^ nebo ET^.

Příprava membrán

- 28 Buňky CHO exprimující receptory ET^ nebo ET_b se pěstují v médiu DMEM NUT MIX F_i2 (Gibco, č. 21331-020) s obsahem 10 % fetálního telecího sera (PAA Laboratories GmbH,

Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 jednotek/ml penicilinu a 100 /xg/ml streptomycinu (Sigma č. P-0781). Po 48 h se buňky promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS) a inkubují s PBS obsahujícím 0,05 % trypsinu při teplotě 37 °C po dobu 5 min. Následuje neutralizace médiem a buňky se sbírají centrifugací při 300 g.

Pro přípravu membrán se buňky upraví na koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM pufr Tris.HCl, pH 7,4) a poté se rozruší ultrazvukem (Branson Sonifier 250, 40 až 70 s/konstantní výstup 20).

Studie vazby

Pro studii vazby na receptory ET_a a ET_b se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, s obsahem 5 mM chloridu manganatého, 40 mg/ml bacitracinu a 0,2 % bovinního serumalbuminu) při koncentraci 50 gg proteinu na analyzovanou směs a inkubují se s 25 pM [^12SI]-ET^ (studie receptorů ET^) nebo 25 pM [^X2SI]-ET₃ (studie receptorů ET_b) za přítomnosti a bez přítomnosti zkoušené látky při teplotě 25 °C. Nespecifická vazba se stanoví s použitím 10~⁷ M ET^. Po 30 min filtrace filtrem se skleněnými vlákny GF/B (Whatman, Anglie) se v zařízení pro odběr buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) oddělí volný a vázaný radioaktivní ligand a filtry se promyjí ledově chladným pufrem Tris-HCl, pH 7,4, s obsahem 0,2 % bovinního serumalbuminu. Radioaktivita na filtrech se vyjádří kvantitativně s použitím zařízení Packard 2200 CA s kapalnými scintilátory.

Funkční zkouška antagonistů receptorů endothelinu na cévách

Úseky králičí aorty se po počátečním napětí 2 g a času relaxace 1 h v Krebs-Henseleitově roztoku při teplotě 37 °C a pH 7,3 až 7,4 nejprve indukují ke kontrakci draselnými ionty. Po vymytí se vynese závislost mezi dávkou endothelinu a účinkem do maxima.

Potenciální antagonisté endothelinu se podávají do dalších přípravků téže nádoby 15 min před zahájením vynesení závislosti mezi dávkou endothelinu a účinkem. Účinky endothelinu se vypočítají jako procento kontrakce indukované draselnými ionty. Účinní antagonisté endothelinu posunují vynesení závislosti mezi dávkou endothelinu a účinkem doprava .

Zkouška antagonistů endothelinu in vivo

Krysí samci SD o hmotnosti 250 až 300 g se podrobí anestézi amobarbitalem, umělé ventilaci, vagotomii a destrukci mozku a míchy zavedením jehly do míšního kanálu a krania. Karotida a v. jugularis se katetrizují.

U kontrolních zvířat vede intravenózní podání 1 /xg/kg ET1 k význačnému vzrůstu krevního tlaku, který přetrvává po dlouhé období.

Experimentální zvířata obdrží intravenózní injekci (l ml/kg) zkoušených látek 30 min před podáním ET1. Pro stanovení antagonistických vlastností vůči endothelinu se změny krevního tlaku u experimentálních zvířat srovnávají s hodnotami u kontrolních zvířat.

Perorálni testování směsných antagonistů ET_a a ET_b

Krysí samci s normálním krevním tlakem (Sprague Dawley, Janvier) o hmotnosti 250 až 350 g se předem ošetří perorálním podáváním zkoušených látek. Po 80 min se zvířata podrobí anestézi urethanem a katetrizuje se karotida (pro měření krevního tlaku) a v. jugularis (podání celkového endothelinu/endothelinu 1).

Po období stabilizace se intravenózně podává celkový endothelin (20 Mg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) nebo ET1 (0,3 Mg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg). Po dobu 30 min se spojitě zaznamenává krevní tlak a srdeční tepová frekvence. Význačné a dlouhodobé změny krevního tlaku se vypočítávaj í jako plocha pod křivkou (AUC). Pro stanovení antagonistického působení zkoušených látek se plocha pod křivkou zvířat ošetřených zkoušenou látkou srovnává s plochou pod křivkou kontrolních zvířat.

Nové sloučeniny se mohou podávat perorálně či parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) konvenčním způsobem. Podávání se též může uskutečnit ve formě par či sprejů nasofaryngeálním prostorem.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné složky od zhruba 0,5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a od zhruba 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nové sloučeniny lze podávat v konvenčních tuhých či kapalných farmaceutických formách, například jako nepotahované nebo filmem potahované tablety, tobolky, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Ty se připravují konvenčním způsobem. Pro tento účel se mohou účinné složky zpracovat konvenčními farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletová pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, konzervační přísady, rozvolňovadla tablet, regulátory tečení, plastifikátory, smáčecí prostředky, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, prostředky zpomalující uvolňování, antioxidační prostředky a/nebo hnací plyny (viz H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Formy pro podávání obdržené tímto způsobem běžně obsahují od 0,1 do 90 hmotnostních % účinné složky.

Příklady provedení vynálezu

Příklady přípravy

Příklad 1

4-Methyl-2-methylsulfany1- 6 -fenylpyrimidin

M roztok hydroxidu sodného (4,10 ml, 4,10 mmol) a jodmethan (86 μΐ, 194 mg, 1,37 mmol) se postupně přidávají k roztoku 4-methyl-6-fenylpyrimidin-2-thiolu [300 mg, 1,37 mmol, čistota 92 %, příprava způsobem D. J. Browna a kol., Aust. J. Chem., 37. 155 (1984)] v methanolu (15 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h, poté se zředí vodou (50 ml) a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x) a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Obdrží se 290 mg (1,24 mmol, výtěžek 91 %, čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie 93 %) požadovaného pyrimidinu.

« I · ·

Příklad 2

2-Methansulfonyl-4-methyl- 6 -fenylpyrimidin

Oxon^R (Aldrich, 973 mg, 1,58 mmol) a 4 M roztok hydroxidu sodného (0,85 ml, 3,33 mmol) se současně přidají do roztoku 4-methyl-2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidinu (278 mg, 1,19 mmol, čistota 93 %) v methanolu (10 ml) a vodě (10 ml) při chlazení v ledu takovým způsobem, že pH je stále 2 až 3. Směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h a reakce se ukončí zředěním vodou (75 ml). Poté se směs extrahuje etherem (2x) a dále ethyl-acetátem (lx), spojené fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Obdrží se 290 mg (1,11 mmol, výtěžek 93 %, čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie 95 %) požadovaného sulfonylpyrimidinu, který se dále použije bez další purifikace.

Příklad 3

Kyselina 3-ethoxy-2-(4-methyl-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová (1-180)

50% roztok hydridu sodného (72 mg, 1,51 mmol) a poté roztok kyseliny 3-ethoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropionové {150 mg, 0,50 mmol, příprava popsaná ve WO 96/11914) v dimethylformamidu se přidají k roztoku 2-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyrimidinu (145 mg, 0,55 mmol, čistota 95 %) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3 h se sulfonylpyrimidin plně spotřebuje, avšak hydroxykyselina dosud plně nezreaguje, takže se přidá dalších 30 mg sulfonylpyrimidinu. Po míchání při te• · · · plotě místnosti po dobu další 1 h se reakce skutečně ukončí a zastaví se přídavkem vody. Následuje okyselení kyselinou chlorovodíkovou a extrakce etherem (3x). Etherové extrakty se extrahují 1 M roztokem hydroxidu draselného, vodné alkalické extrakty se spojí a opět okyselí a extrahují 3x etherem. Etherové extrakty z tohoto kroku se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografii na silikagelu a oddělí lyofilizací. Obdrží se 47 mg cílové sloučeniny (0,09 mmol, -výtěžek 19 %)

Nukleární magnetická resonance NMR (200 MHz, CDC1J : 7,9-8,1 (m, 2H) , 7,1-7,7 (m, 14H) , 6,5 (s, 1H) ,

3,3-3,7 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 454.

Příklad 4

Kyselina 3-methoxy-2-(4-methyl-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová (1-58)

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): 7,9-8,1 (m, 2H), 7,2-7,7 (m, 14H), 6,4 (s, 1H),

3,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 440.

Příklad 5

2-Methylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-4-ol

M roztok hydroxidu sodného (15,0 ml, 15,0 mmol) a jodmethan (0,33 ml, 735 mg, 5,18 mmol) se postupně přidají • · · • · · « · • · k roztoku 2-merkapto-6-fenylpyrimidin-4-olu [1,06 g, 5,18 mmol, příprava způsobem Η. I. Skulnicka a kol., J. Med. Chem., 29(8) . 1499 (1986)] v methanolu (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min, zředí se vodou (100 ml) a okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x), spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnátým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Obdrží se 750 mg (3,44 mmol, výtěžek 66 %) požadovaného produktu.

Příklad 6

4-Chlor-2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidin

Roztok 2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-4-olu (854 mg, 3,91 mmol) v oxychloridu fosforečném (10,0 ml) se zahřívá za míchání na teplotu 80 °C a míchá se při této teplotě po dobu 2 h. Po ochlazení se oxychlorid fosforečný odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme ethyl-acetátem a promyje vodou (3x). Organická fáze se vysuší síranem hořečnátým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Opětovné odpaření s toluenem poskytuje požadovaný chlorpyrimidin o čistotě 95 % (950 mg, 3,81 mmol, výtěžek 97 %).

Příklad 7

4-Methoxy-2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidin

30% roztok methanolátu sodného v methanolu (4,50 ml) se přidá k roztoku 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidinu (950 mg, 3,81 mmol, čistota 95 %) v bezvodém methanolu (15 ml) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se zahřívá k varu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 90 min. Poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h a rozpouštědlo • · · · se odpaří. Zbytek se smíchá s vodou a extrahuje ethyl-acetátem (3x). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Požadovaná sloučenina se obdrží ve formě žlutých krystalů (854 mg, 3,60 mmol, 94 %) .

Příklad 8

2-Methansulfonyl-4-methoxy-6-fenylpyrimidin

Oxon^R (Aldrich, 3,32 g, 5,40 mmol) a 4 M roztok hydroxidu sodného (2,50 ml, 10,0 mmol) se současně přidají k roztoku 4-methoxy-2-methylsulfanyl-6-fenylpyrimidinu (854 mg, 3,60 mmol) v methanolu (15 ml) a vodě (15 ml) při ochlazování v ledu takovým způsobem, že pH je stále 2 až 3. Směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h a poté se reakce ukončí zředěním vodou (75 ml). Směs se extrahuje ethyl-acetátem (2x), spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Obdrží se 928 mg (3,17 mmol, výtěžek 88 %, čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie 90 %). Použije se dále bez další purifikace.

Příklad 9

Kyselina 3-methoxy-2-(4-methoxy-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová (1-64)

50% hydrid sodný (106 mg, 2,20 mmol) se přidává k míchanému roztoku kyseliny 3-methoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropionové (200 mg, 0,73 mmol, příprava podle popisu ve WO 96/11914) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) za chlazení v ledu pod atmosférou dusíku. Po 10 min se přidá 2-methansulfonyl-4-methoxy-6-fenylpyrimidin (320 mg, 1,09 • · mmol, čistota 90 %) rozpuštěný v malém množství dimethylformamidu. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Poté se reakce ukončí opatrným přidáním vody s následným okyselením kyselinou chlorovodíkovou a extrakcí etherem (3x). Etherové extrakty se extrahují 1 M roztokem hydroxidu draselného. Vodné alkalické extrakty se spojí a opět okyselí a extrahují 3x etherem. Etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a po přídavku malého množství hexanu se odpaří při nízké teplotě. Obdrží se 317 mg (0,67 mmol, výtěžek 92 %) cílové sloučeniny.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (200 MHz,

CDC1₃): 7,9-8,1 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 13H) , 6,8 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 3,9 (S, 3H), 3,3 <s, 3H).

Teplota tání: 110 až 115 °C.

Příklad 10

Kyselina 3-ethoxy-2-(4-methoxy-6-fenylpyrímidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová (1-95)

Příklad 11

Kyselina 3-methoxy-2-(4-methoxy-6-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová (1-6)

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (200 MHz, CDC1J : 8,3 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,4 (m, app t, 4H) , 7,1 (S, 1H), 7,0-7,3 (m, 6H), 6,3 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,4 (s, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M

524.

• · · · • ·

Příklad 12

Kyselina 3-ethoxy-2-[4-methoxy-6-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin-2-yloxy]-3,3-difenylpropionová (1-159)

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (200 MHz, CDC1J : 8,0 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,2-7,5 (m, 8H), 6,8 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,0 (s, 3H) , 3,5 (mc, 2H),

1,3 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 538.

Příklad 13

Kyselina 2-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxypyrimidin-2-yloxy]-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (1-87)

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (200 MHz, CDC1₃) : 7,9 (d, 2H), 7,6 (m, appd, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H) ,

6,8 (S, 1H), 6,4 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (sept, 1H), 1,3 (d, 6H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 498.

Příklad 14

2,4-Dichlor-6-ethyl-[1,3,5]-triazin

M roztok ethylmagnesium-chloridu v tetrahydrofuranu (100 ml, 200 mmol) se přidává po kapkách v průběhu 20 min k roztoku chloridu kyseliny kyanmočové (23,1 g, 184 mmol) v bezvodém toluenu (200 ml) při chlazení v ledu pod atmosfé• · rou dusíku. V průběhu tohoto přidávání teplota postupně vzrůstá na 15 °C. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Pro zastavení reakce se opatrně přidá voda {40 ml), poté síran hořečnatý (40 g) a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se extrahuje hexanem. Po odpaření hexanu se provede purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu. Obdrží se 8,80 g (49,4 mmol, výtěžek 40 %) olejovité kapaliny.

Příklad 15

2-Chlor-4-ethyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin

Roztok 2,4-dichlor-6-ethyl-[1,3,5]-triazinu (1,78 g, 10,0 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) se ochladí na teplotu -10 až -20 °C pod atmosférou dusíku a v průběhu 5 min se přidává 2 M roztok fenylmagnesium-chloridu v tetrahydrofuranu (5,50 ml, 11,0 mmol). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá při této teplotě po dobu 1 h. Reakce se zastaví opatrným přidáváním vody (3 ml). Následuje přidání 3 g tuhého síranu hořečnatého. Po odstranění nerozpustných složek filtrací se rozpouštědlo odpaří a zbývající olejovitá kapalina se purifikuje chromatografií. Obdrží se 1,35 g olejovité kapaliny a přes chromatografické čištění je její čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie pouze 66 % (4,07 mmol, výtěžek 41 %).

Příklad 16

Benzyl-3-ethoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropionát

Absolutní ethanol (10,0 ml) a etherát fluoridu boritého (3 až 4 kapky) se postupně přidávají k roztoku benzyl-3,3-difenyloxiran-2-karboxylátu (10,0 g, 30,3 mmol, čistota 92 %) v bezvodém etheru (100 ml) při chlazení v ledu pod atmosférou dusíku. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a následuje sušení síranem hořečnatým a odpaření. Zbytek se purifikuje krystalizací ze smési ether/n-hexan. Obdrží se 6,60 g (17,5 mmol, výtěžek 58 %) čistého hydroxyesteru.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (270 MHz,

CDC1₃): 7,2-7,5 (m, 15H), 5,2 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 1,1 (t, 3H).

Příklad 17

Benzyl-3-ethoxy-2-(4-ethyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionát (1-17)

Roztok benzyl-3-ethoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropionátu (376 mg, 1,00 mmol) a 2-chlor-4-ethyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazinu (497 mg, 1,50 mmol, čistota 66 %) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) se smísí s uhličitanem draselným (276 mg, 2,00 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Získaná směs se zředí vodou (150 ml), okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje etherem (2x). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií. Obdrží se 431 mg (0,77 mmol, výtěžek 77 %) čisté cílové sloučeniny.

Příklad 18

Kyselina 3-ethoxy-2-(4-ethyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionová (1-102)

Roztok benzyl-3-ethoxy-2-(4-ethyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionátu (430 mg, 0,77 mmol) v ethyl-acetátu (60 ml) se smísí pod ochrannou atmosférou s hydrogenačním katalyzátorem palladiem na uhlíku a poté se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 3 d. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Krystalizace olejovitého zbytku z n-hexanu poskytuje 187 mg (0,40 mmol, výtěžek 52 %) čisté karboxylové kyseliny.

Nukleární magnetická resonance ’Ή NMR (200 MHz, CDC1J : 8,4 (d, 2H) , 7,2-7,7 (m, 13H) , 6,5 (s, IH) , 3,5-3,7 (m, IH) , 3,25-3,45 (m, IH), 2,9 (q, 2H), 1,2-1,4 (m, 6H) .

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 469.

Následující látky se připraví analogickým způsobem.

Příklad 19

Kyselina 2-(4-ethyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (1-109)

Nukleární magnetická resonance NMR (200 MHz, CDC1J : 8,5 (d, 2H) , 7,2-7,7 (m, 13H) , 6,5 (s, IH) , 3,3 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 455.

Příklad 20

Kyselina 2-(4-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-[1,3,5]-triazin-2- 41 • ·« · » · · fc • · · · ♦ ·· ·« · · • · · t ·> « « c ·

-yloxy)-3-methoxy-3, 3-difenylpropionová (1-23)

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (200 MHz,

CDC1J : 8,4 (d, 2H) , 7,5-7,6 (m, 2H) , 7,2-7,5 (m, 8H) , 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (q,

2H) , 1,3 (t, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 485.

Příklad 21

Kyselina 3-ethoxy-2-[4-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3,3-difenylpropionová (1-147)

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (200 MHz, CDC1₃): 8,4 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (S, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,3-3,7 (m, 2H), 2,8 (q, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,25 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M*^- = 499.

Příklad 22

Kyselina 2-[4,6-difenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (1-29)

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (200 MHz, CDC1J : 8,6 (d, 4H) , 7,2-7,7 (m, 16H) , 6,5 (s, 1H) , 3,3 (s, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 503.

Příklad 23 • ·· · ·« ·**, 1 * · • · » » ·« · 1

Kyselina 2-[4,6-difenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-ethoxy-3,3-difenylpropionová {1-41)

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (200 MHz,

CDC1₃): 8,6 (d, 4H), 7,2-7,7 (m, 16H), 6,6 (S, 1H), 3,3-3,7 (m, 2H), 1,3 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie ESI-MS: M* = 517.

Sloučeniny vyjmenované v tabulce I lze připravit analogicky nebo způsobem popsaným v obecné části.

9 • · · · • •99

Tabulka I

o

WO—Pi «ί I m Pí— O— W

I

◄

o

O

o

O

o

co

Q>

v

4J

s

o

s

O

s

COMe

s

o

,ⁿ

a

PÍ

2

á

2

CH

2

w 3

2

3

PÍ 3

2

SJ

a

w

a

W

w

a

o

O

o

z

o

z

Z

z

&.

1

1 o 1

Fenyl

c <D Ϊ

1

4

Si

Benzyl-

Fenyl-

Fenyl-O-

3-F-Fenyl-

1» Ph i Ό 1 3 rn CN*

i δ O □L· s X

4-HO-Fenyl-

4-OMe-Feny

3,4-Di-OMe-

3-Sme-Fenyl-

S _ro? Jn X

? o g X

CU 3 2

fo ύ o o P? X

-A £ o Ph 1 2

1

Pí

i·

1 2

k a ω

1 Έ cx

1

Is a

CN δ a

t.

.2

tk X

o

u

Λ

o

c

CO

w

& Ϊ

>>

a

s⁴

I

ϊ o 11 CN

3

ó CN X—\ tff

o ΐ

cl 4

ω ft o 3

CN a 7

2 o

O ó s

$

W

3 W

CL· I

s

<u s

o

a o

u

Ó*

a

a o

o w

a

1

a υ

1 >>

1,

1

I

Cl

i.

ě>

«η PÍ

1 £

e Pí

i“ o

1 o Ph

£ o

ta o Ph

C · o i!

Pí

<u Ph i

s

Ph <£>

Ph i O

ύ s

š

Ε·

Έ»

Έ.

>*

iU

O

S

□

ffi

a o

CZ)

a a>

C3 <u

α «

a o

<3

&

a o

a fli

,<A

m

Ph

Uh

Ph

'Ph

Ph

X<'

Pí

Cl w

CS

cS

m a

o

w

a

w

a

z

a

w

a

z

a

W

a

o

a

o

O

o

υ

u

o

υ

o

υ

o

2

o

r“M

CN

m

tr>

Ό

z

Λ

7 >A

7 l-H

2

Ύ ch

X

7 h-M

2

·Ή Λ

»“4 Λ

w»4 Λ

X

Λ

a

+t Λ

• · • · · ·

o

O

o

O

o

DO

o

O

o

O

o

O

σ

řS 3

13 s

3

!

o

w 3

fS 'ó? s

o s s

o 3

w s

w“«1 >> 3

sů o Ph . 1 o

13 s 3

13 2 3

§· ώ 3

3

13 3

13 2 3

13 §

1 3

13 !

SJ

a

z

cj

u

z

o

cj

z

u

CJ

υ

z

o

CJ

z

Z

z

a υ

a CJ

z

Z

X

z

Z

z

Z

z

Z

Ί »·—Η >?

1 >*

,

G 03

& 03

1?

ΓΦ

”& 03

Ph X § 13 Q

1 Tv

s

c?

£?

Ph ώ 5

”&

F§

(4

Ph ó §

Λ X S

R 1

c? o Ph i s

% 2

Ž3* ω 2

Ph ΓΊ

2? o 1

>»,

X* o S X

o Ph ώ S

<u Ph S

03 Ph

O 1 1 03

03 Ph i 03 s

1 >>

1? 03 Ph

Ď. ó S:

£

ÍC

co

Š

Ph

(C

O

2

řfa

H

O

H

a 83

o

O

ω

o

& o 'Ph

w 1 CO

O,

03 Ph

4

rA

Ά

A^-

Jh '

tn

co

<N

CM

co

1 CN

L

ffi

a

u

L

2

&

L a

i

L a

tk % o

L a I o

CN K υ n ffi u 1. >?

a 3 g a >1 ’Μ

i υ II a

L a s 7

i £ Ϊ

L a 2 a

1. s i

k a 2 a CJ >1

a 2 <u ΐ 2

£·

i a

i c? 03

.g

a Ϊ a

o o m

3 %

% X—\ □

£ 13

jš

a ω O. %

<j í o

o > o

í č

*>> •s 43

2 1

1

tí <u Ph 1 Ph

? '5

03 i

•S 13

mM >% •s 13

ω ΐ

Ph 4 ω Q

a

o

u

υ

a

©

s

r)

Ph

4

s

co

CM

Tt

co

4

2

4

t

ΙΛ PÍ

i

03 ' Ph i Ph

t & 03

i

1 >>

1

E? 03

Pí

Eí 03

E? 0)

Ě?

o i. 1 □

t}- S

Ph

03

o Ph i CJ

d <u Ph i Ph

d o Ph Ph

Ph 03 2

P? 03

c?

E? 03

P? 13

E?_: 03

1? 03

!? 03

c? 03

E? 03

cř 03

E? 03

ÍPh

Ph

ro

^r

Ph

rA

<N

CM

Ph

^H

m a

CJ

»h Pí

C3

<5* 0Ώ

a

Z

a

o

z

o

u

cj

o

cj

u

o

υ

CJ

o

CJ

u

o

r-

00

O

o

cm 2

co 2

<n

M5

r> 2

00

Os 2

o

rH

cM

<O

to

r-

00

z

4

Λ

4

2

7 HH

2

7

7 HH

2

7 hU

2

7 HH

2

7 HH

2

7 HH

2

• · • ·

◄

O

o

O

o

O

o

O

o

w

o

O

o

O

σ

1*

o

3 a

3

X

O

o

C-SMe

C-Me

o tp 1 u

!

o s o

<υ s o

9

£ 9

í a 9

X 3

s s

C-Me

C-Et

C-Me

CH

s s

z

C-Me

C-Oet

Ν

5

CS a

es PS

-Me

a

V

7

9

a

o

u

z

u

o

z

ó

o

ó

u

U

Z

o

u

o

u

υ

o

υ

z

z.

z

Z

CH

Z

z'

z

Z'

Ž

*

z

Z

z

1

C

Ř¹

<□ fX

č

PÍ

Cyklopropyl

Cyklopentyl-

Fenyl-

: 3-Me-Cyklohe

4-F-Fenyl-

3-Cl-Fenyl-

4-i-Propyl-Fen

3-OEt-4-OMe-

4-F3C-Fenyl-

2-SMe-Fenyl-

4-Me-Fenyl-

3-Br-Fenyl-

4-0Me-Fenyl-

c> υ jp ώ § 3 1 Ό

Benzyl

I C <L Ul i £ c 1

3-Me-Fenyl-O

Benzyl-

4-Et-Fenvl-

Fenyl-

Fenyl-0-

a Ϊ

i

es a

i

ls a 7

Pí

7 E? o PP i

ÍC 9

Ϊ g E? υ Pp

i § &

ž* É? ω Pp

§ δ*

£ ΐ a 7 & 0)

£ υ Pp A £

Ϊ § E? o Pp ' ύ

a i

ylendioxyfenyl-

endioxyfenyl-C

a 7 O X i> s

3

P-! i 3

Ethyl

ž 3

Methyl

3-HS-Fei

4-H00C-

o (X ó a 7 CN

PP i 3

Ó O a T

Methyl

O O r> a 3

3

3,4-Meth

£ ω i es v w <r?4>

3

Methyl

4^ ω PP

2-Naftyl-

*Ο Pí PÍ

Fenyl

enyl

-Fenyl

Fenyl

1 Fenyl

O § I ΓΟ

Fenyl

4-F-F

Fenyl

2-Me-

Fenyl

O X

w Pí

a

m a

□

a

§

a

o

s

o

u

υ

F

u

υ

u

o

u

o

u

o

υ

u

υ

o

u

υ

o

©

OS

O

CN

eo

vo

s©

OO

Os

o

CS

eo

lO

\o

OO

Os

o

2

7

T

·$

T

τ

2

7

3

7

pi

pit

t-i

4

pi|

4

pi(

4

t-H

4

pi

4

pit

4

pit

4

pi|

◄

O

co

O

o

co

o

O

o-

o š

o

o s

o 5S

o

fc 2

o 3§

o s

o

<υ

1

<2

o š

o

o 2

o s

o 3S

2

3

2

2 3

2

š

2

Ν

s

a

2

υ

o

υ

u

o

υ

u

CJ

2

υ

o

υ

u

υ

>

2

a o

2

X

2

%

1

1 C υ Ο- ι

1

t o

Ó *& ω

t to to to S

fc ω JO 1 O § Z! 1 *n

1 fc

Έ*

o

i to to 1'

fc ω to -4i

1 1* to to _ri

1 E?

i E? <D fc

1

fc .2 _ω

1 > O fc * s

’ > c 1 0. 1 a 1 c

‘ 7 Q 1 cn CM

to to I o W 4

t <u fc

4-OMe-F

00 to s o Tt

p H Q n

to to Jo fc 3

s fc ώ s 1 cn

4-OMe-F

O £ v m

ύ O O a T m

ϋ o o aa 2

0> fc i cn

ύ o 2 CM ffi 3

2-OMe-Fe

3,4-Methy fenyl

£* o í cn

1

i m

*>> *3 ř

1 >»

PÍ

5-Tri-Me-Fenyl-

fc

1 >

Gí U fc 1

1

& cSá fc o

fc <8 fc

L a

fc to tO

i- 0) fc u

1 <υ fc 1 0:

>1

1 fc to 0-1 ά

1 fc to to ύ

to to i s ΐ

ω fc £ a

>.

O s o 1 o s

[eNH-Phen

Methylenů

Ethylendio

l-2-Naftyl

T>

Ά

Ϊ ď υ ?

>

O

2

35

3 o

£

3

3 o

ta o

cn

2

1 n^-

O

3 o

3 O

ťn a Q

á5

'2a

cn

m

s

C<V

4

A cn

s

cn

s

a

Ί

a

1

e

1»

m oí oí

1 fc 0) Pis

fc I fc d“ 1

> fc

E? <u fc

O

1 F——4 & o fc

1? υ Λ

1 O •4-

o s cn

o £ Tt

& o fc

□

fc 1 fc 1 m

fc 1 fc 1 CM

o s CM

i o fc

o fc

fc « to

fc <L> fc

fc υ to

fc to to

B υ Ό

fc to 00

J2 □

fc o fc

fc

fc O fc

fc to to

& O íh

Oí

«η a

a

o

a

o

p

o

n

υ

o

υ

o

υ

□

υ

o

u

o

_{t t}

CN

cn

Tt

vn

o

r*

00

O\

O

CN

cn

vn

Ό

P-

oo

O\

o

CN

55

7 ř-H

7 h-H

7 hM

7 HM

2

7 fc

2

7 fc

2

7

7 h-M

_ 47 - ·* .........

“ * · ·· · · · · ··* • * ·· ·· · ······ *· ·<·· ·« ···· ·· ·· • · · ·· · ···

O

o

O

o

O

o

O

o

00

o

θ'

43

o

43

s

2

43

_re^ tu 2

O

2

43

2

w

2

3

2

pq 3

2

3

ύ

2

N

a

o

u

Q

u

υ

o

υ

o

υ

2

υ

u

υ

u

υ

2

υ

2

CH

2

CH

2

X

2

CH

2

CH

2

1

Uh >.

Š

i

43

e)

43

c

Uh

43

PÍ

Me-2—Furyl

,4-Di-Me-Fe

-Me-Fenyl-

>» s r**¹ tu

š⁴ (U Ph 4 Ě ΐ

Thienyl-

0Me-2-Furyl

Thiazolyl—

Oxazolyl—

-Me-Fenvl-

-Et-Fenyl-

-OMe-Fenyl

enyl-

-OMe-Fenyl

Et-Fenyl

-Me-4-0Me-

-Et-Fenyl

OMe-Fenyl

4-Di-0Me-F

Fenyl-

OMe-Cyklol

Ί>> CL, o Lh Oh o

1 m

cn

Tj-

3

Λ

4

’χΤ

m

Ph

(N

ΓΊ

1 γ

U

PÍ

u

£

Js !

e-Cyklopentyl-

Js a Ϊ a

tS¹ φ

Js a ΐ a

ohexyl-

έ Ϊ

i

i o II

>,

>.

2 s d CM

11 Ϊ a s>

Íopropyl-

CH-CH(0

>»

a rj

Js č

£

Me-Cykl

i ?

i

Jn

3

á¹

3

1 m

P4

I

3

Ύ

’>»

Jn

O

rn

3

m

Jn

a

<υ

43

a

O

43

ob

3

1X4

o

a

43

3

a

U»

Q

2

υ

U

cn

a

2

a

w

o

a

υ

2

w

u

o

in Pí Pí

>>

1- ,

-F-Fenyl

-OMe-Fen

-F-Fenyl

enyl

-CI-Fenyl

-Me-Fenyl

-OMe-Fen

-Me-Fenyl

enyl

-F-Fenyl

enyl

c? u Ph 1 r ™ Ph u

enyl

F-Fenyl

enyl

-Cl-Fenyl

Ph

ΤΓ

Ph

m

Ph

m a

u

Pí

m a

ď V)

«*» a

a

o

a

a.

a

o

a

o

2

o

u

o

υ

u

υ

u

υ

o

CM

m

©

Γ*Ί

vr>

\o

t*·

00

O\

o

F-91

i 1—92

F-93

1-94

o 2

r- 2

00 2

F-99

o

O

o

2

7 l—H

2

4

·· · *

O

o

O

o

c/a

o

c/a

o

σ

o s

á

-4_> a

1

o s

ϋ

w w

o s

r**¹ Pu O

m fe o

fe

s

3

ώ 3

ω ύ

s

a υ

w 3

3

s

3

w 3

3

!

3

S]

a

υ

o

υ

a

u

υ

u

o

υ

o

u

O

o

υ

u

υ

u

υ

>*

z

a

X

a

a·

a

Λ

1 Ξ»

£ <υ

1?

S“

ó

ó !? ω

CM Pí

i

Ea* <i)

I X S

i

tí fe 1 Ί>>

*& O fe

O fe

ω 2 O 1

c? <u

1 • 1 <U p-

t tí Q>

t o fe

t ϋ

o Pm

1 <L>

(U Ph

i ω Pm

í tu ? m

fe £ 3

<P cp o % O

u ώ s 1 m

1 £ fe

& o ÍM Pm 4

ó s 73 1

i s o I m

1 H PJ O 1 m

PP £ 3

ώ s tZ2 i CM

pp 1

00 i CM

fe ώ £

O s o 1 cn

a £ 3

ú s O f cn

& S «

ώ S O 1

Pm 1 O s I cn

Λ F? s a

1. c? ω Pp

1 uS¹

L

ffi

a

L

u

i 3 o II a E? ω 3 3

k

s>

Pí

>. 3 a

>» 3 a

k 1 Ϊ a 3 o m a υ

L a £ CM a

>. 3 u s

a Ϊ a s % Ί> 3 a

>» 3 u s

3 o s

£ u ΐ o P3 U 1 Q> s o 1

1 Cl ffi u 1 CM K o 1 T, C5 (U CP o £ O

1

%

a ? E? cu Pm ύ s 3

L a Ϊ a Ϊ r

TA 3 1

—M 1? u s

i £ 3 i 5

£ ϊ i • w f

i v υ Pp i Ϊ

a» Es“ u Pm Λ a á 2

Ϊ E? o Pp A O 3

m PÍ •t

S

£»

5^· a>

Έ»

>

E?

Ea*

1? Pu

Pí

c? <D

<u

c D Pm Pp

c 1) Pm Pm

o

fe 1 <0 '

c? o

a <L> Pm i Pm

E? U

E? ω

c? o

<L> Ph i O

Ϊ tu s>

<υ

<u Pm -Λ U

o

E? o

E? (D

fe Q Q

E? <u

É? o

Pm

Pí

<N

CM

Pm

M

Pm

CM

Pm

Pp

PP

Pm

PP

m

PP

Pm

4

Pm

Pp

1*4 Pí

Ví a ď

a

s

a

a ó*

m a υ

íH g

a

o

u

o

u

(J

u

o

u

o

υ

o

u

o

υ

u

vn

c-

oo

o\

o

^H

CS

cn

in

VO

r*»

00

σ\

o

^H

CS

cn

S

wn

Ό

o

i—4

CS

Z

ď

4

4'

4

4'

Λ

4'

4

'i'

4

Λ

ď

4

·· 4 • · 4 « 4 4 *4 ·« • » · « <

r · »<»· • » 9 · · «

4 4 * > « • » · l « ·

<5

O

o

tza

00

o

θ'

tt

s 5

tt 3

tt %

O 3

s 3

s s

tt 3

s 3

Ph 3

Η-» w ύ

M—» ω s

3

w ύ

s 3

tt 3

m Ρ-» 3

s 3

w 3

s 3

SJ

a

υ

u

o

u

υ

u

υ

o

CJ

o

υ

u

o

u

z

o

z

Z

z

X

z

Z

z

1

É*

PÍ

ip o Ph 1

1 É? o Ph W

1 o i >>

t tt Ph

o fc <u S

1

1 <u fc _o

2,3-Di-Cl-Fenyl-

i o fc i 1 O

1 7 c (L fc Í 2

i U fc I (U S

ó 0) fc ώ S

3,4-Di-OMe-Fenyl

1 & tt Ph tt s

c? o fc <L

1 tt Ph Jn Ph 2

1 > <u fc ύ £

ΊΕ>

tt

tt Ph Λ CS ? o o o

tt Ph i tt s

1 & tt pp ó o o ď

O Tt

S 1 m

β o fc

ři 1 m

O m

a 4J fc

Q

£ Tt

, C 1 N

O I Ν’

O 1 N

(Z) 1 m

7 en

2

a ω fc

Ph ό

a T m

o > N

2

k a

k

i

CS o

i 5>

JL

J?

es w r )

Ϊ a

a 2

1

k a Ϊ

1 ω fc

X a

J?

pí

oj s

l⁴ oj s

3,4-Di-Me-Fenyl

3-OEt-Fenyl.-CH:

i⁴ w

OJ s

3 υ 5S

3,4-Di-CF-Fenyl

2 c? tt 7 CN

£ > <u fc J. 3

'Fs •S tt s

•I⁴ OJ s

1 5 a

4-H00C-Fenyl~<

a 7 1 3 a 3

a & fc í a 7 m

X CS a 3 §

Is⁴ OJ

s 1

,<u fc ó O O m a 3

»~4 >»

a

Pí Pí

E? o fc fc 4

P? o fc 1 Ph Tt

o

> o

> , <u ifc

£ ω fc

Έ* ω fc

O fc

Έ* υ fc

c? o fc

b u fc

1 tt Ph

Ph I Ph i

í? o fc

tt X,

> fc

I* tt Ph

b u fc

tt tP

fc 1 fc 1 Tt

<L> fc

i Rp

> (L> fc

> fc

Έ»

a

<υ

tt

fc

Pí

•n a

ό* CO

U-J a

a

ó* co

cn a

o

a

υ

a

o

a

o

z

o

z

o

u

o

u

o

u

υ

u

CJ

υ

u

r«-

oo

Os

o

iH

CN

en

Ν’

V)

o

C-*

00

O\

o

^H

CN

en

Ν’

wn

Ό

Γ-

oo

o

CN

en

ΟΊ

en

N

Ν'

Ν’

N

Z

Λ

a

Λ

2

Λ

2

Λ

1

Λ

2

O

o

CO

o

CO

o

co

θ'

3

O s 3

o 3

!

Q 2 2

á 3

O s s

O s 3

O 2

s

O s 3

o s 2

(S /—A 1

O s 3

o s 3

o 2

O s 3

O 2 3

1 2

rⁿ U 2

u Ϊ 2

SJ

3

a υ

a Q

a o

a υ

a Q

a o

a υ

3

z

3

a o

3

a υ

z

z.

a o

z

Z

z

Z

z

Z

z

a υ

z

a υ

a u

z

X

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

a

1. > tu tí i =? co

É? tu tí 3 o z n 5

_L tU Ϊ CS a 3 & O í

Ř' § ca

š· (U Ϊ s 5

Λ ř §

I 7 co

3o *o £ 7 CN

ř i í

í ! m Um 7 CO

f 1 5 m tL 3

£ tu CO

δ* tu ΐ s 3

1

ΐ 3 s 3

J, >» o N «3 !

1 >, o 3 š

Ěa* (U tí 1 2 2

]> tu 7 2 3. CO

1 tu tí í 1

ΐ σ Um 1 2 3

Ě? (U tí 1 2

Pí

J? > 1 .g ΊΒ o tí-> 1 <T?

έ ς> I .o B <U tí 1 m

a £ 3. c? ω tí i S co

1

%

£5 V Um ώ 2 o 1

1 <fí ce Z 1 r-i

3,4-Di-Cl-Fenyl-

i tu tí 1 O Z 1 Tf

tu tí ó ffi 4·

•3 W

s υ s

3,5-Di-Me-Fenyl-

1. c? tu tí/ =f co

1 E? tu tí <£ 3

3,4-Di-OMe-Fenyl-

1. tu 1 3

š %

•5 o 2

3-SMe-4-OEt-Fenyl-

& tu tí ffi 1

in tí r. •Mř tí

c? tu tí

”& Q tí 1 Um i

<u Um

I. tí

<υ Um

1? tu ití

> (U tí 1 tí ri

> <u Um

cí tu tí

tu tí

o Um

E? tu tí

<P U

O u

tí

xl· o Β, j

E? tu tí

ě' (U tí tí 1 CN

& tu tí

Ctí

É? (U tí t—1 O 1 m

E? tu tí

tí

a o 8

a o o o

a o o u

a o 8

a o o υ

a o o u

a o o o

a o o u

a o o o

a o O

a o o o

a o o υ

a o o o

a o o

a o 8

í*l 5 O o u

a o o o

»o 5 o o o

a o o u

No.

O\ Λ

O wo Λ

wo 3

CN wo r—4 Λ

co WO 3

s 3

WO WO Λ

SO WO 3

£ 3

00 wo ^—1 Λ

os wo ^“M Λ

§ 3

so Λ

CN SO 3

co so 3

3 3

wo so TU < Λ

^o SO 3

r* SO a.

oo so Λ

os SO 3

o r* 3

·« f ·

◄	O	O	CO	O	O	co	O	O	O	o
σ	C-OMe	C-Cl	o š	s	O 3		C-OEt	C-OMe	Vinyl	C-Me
N	a o	a υ	a o	5	a o	a υ	a υ	a o	a o	a υ
	a	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
PÍ	3 -Me-4-OMe-F enyl-	3-Et-Fenyl	4-OMe-Cyklohexyl-	3-Furyl-	4-4-Propyl·-	Cyklopropyl-	Cyklopentyl-	3-Me-Cyklohexyl	4-i-Propyl-Fenyl	Fenyl-
Oá	3,4-Methylendioxyfenyl	3,4-Ethylendioxyfenyl	J. 1 CM	Methyl	Methyl	2-Thienyl	Methyl í - .......—	Ethyl	Ethyl	Ethyl
in & PÍ	Fenyl	Fenyl	ci* (Ph γΠ Um O 1 m	. Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	4-Cl-Fenyl	Fenyl	Fenyl
•9 a	s o 8	•o a o o o o	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH
No.	1-171	1-172	1-173	1—174	1-175	1-176	I—177	1-178	Os r* 4	§ 2

• · · ·

- 52 Tabulka II

◄

o

O

o

O

o

o.

o

σ

o

2

o

v

o

2

o

2

COMe

2

„C*> Uh

S

2

3

2

s

3

CH

2

!

3

w 3

2

Ν

a

o

u

CJ

u

z

o

u

o

u

o

Z

z

Z

z

Z

z

X

a

z

Z

z

1

α

>»

o

1

c

(

I

1

Um

Ρί

cř <L> Um

1

<L> X 1 >> C4 O

1 o

§ (X

(U Um

o U-l

á o

i (U

E? ω

Q

& ω

ώ

tí o (X

μ- ‘

¢)

ώ

Ó

f

Um

(X

Um

TA

>%

S

Lh X,

ύ

s

£

o

ώ

/ Um Q

1 <U

ó

CS Π)

cs o

O

Um

4,

m Um

o

rf-

£

ffi

Um

Cc

rf·

m

rf·

4

rf·

rf“

m

4

m

Ρί

i 5>

a υ

i v

a £ O)

i ΐ a

·?.

í

ó CN

o, cx,

a

5>

&

s?

>»

>1

.2

_L

o

fl

•H

Ά

o

CN

*5

5

r5

1

í

o

<u

u

Λ

&

a

o

<υ

o

rtí

o

2

W

.1

υ

2

o

2

u;

a

Q

w

a

Q

rf

g

rf

-

X N K

X) s

8

Ί

8

”8

ol

ol a

ot a

Ot a

ol a

esl a

«1 a

>

o

υ

o

u

o

υ

pí

•v

Έ*

Έ>

?>

Έ»

*>ζ

Tj

T

Pí

c

C

tí

«

c;

«

c

δ⁴

c

<u

O

<U

<u

(1)

<U

«>

<U

o

&>

CD

Um

u.

Um

Uu

Um

Pí

a

ž

a

®

a

o

tj

u

o

u

υ

o

u

υ

o

2

7

o

^M

CS

m

rf·

z

2

T >A

2

4

°P

‘T

4

·· ·« • · · · • · · • · ·

Příklad 24

Způsob studie vazby popsaný výše se používá pro měření údajů o vazbě s receptorem pro sloučeniny vyjmenované nív* ze.

Výsledky shrnuje tabulka 2.

Tabulka 2

Údaje o vazbě s receptorem (hodnoty K_±)

Sloučenina	ET A
1-180	83
1-102	130
1-109	133
1-23	5
1-147	14

JUDr. Petr Kalenský advokát

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I

R⁴ X-0 i’ K.

ve kterém

R¹ je tetrazolylová skupina nebo skupina

II

C-R ve které R je

a) skupina OR^e, ve které R^s je atom vodíku, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin, fyziologicky tolerovaný organický amonný ion, jako je terciární C_x-C alkylamonný ion nebo amonný ion,

C₃-C_s cykloalkylová skupina, C_i-C_s alkylová skupina, CH_z-fenylová skupina, která může být substituovaná jednou či několika z následujících skupin: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, hydroxylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, merkaptoskupina, C_x-C₄alkyl thioskupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, * · · · · ·

C₂-C_g alkenylová skupina nebo C₃~C_g alkynylová skupina s možností, že tyto skupiny nesou jeden až pět atomů halogenu,

R^á může být též fenylová skupina, která může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jednu až tři z následujících skupin: nitroskupina, kyanoskupina,

C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, hydroxylové skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, merkaptoskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, aminoskupina, NH(C_x~C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂,

b) pětičlenný heteroaromatický systém, který je připojený prostřednictvím atomu dusíku, jako je pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina, která může nést jeden až dva atomy halogenu nebo jednu až dvě C_x-C₄ alkylové skupiny nebo jednu až dvě C_x-C₄ alkoxyskupiny,

c) skupina (0)_k

II —o— (ch₂)_p—s—r⁷ ve které k je 0, 1 nebo 2, p je 1, 2, 3 nebo 4 a R⁷je

C_x-C₄ alkylová skupina, C₃-C_g cykloalkylová skupina,

C -C alkenylová skupina, C -C alkynylová skupina nebo fenylová skupina, která může být substituovaná jedním či několika, například jedním až třemi z následujících substituentů atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalky• · · · lová skupina, hydroxylová skupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂.

d) skupina

II a — N S —R ^H II o

ve které R⁸ je:

C_x-C₄ alkylová skupina, C₂~C₆ alkenylová skupina, C₂-C_s alkynylová skupina, C₃-C_e cykloalkylová skupina s možností, že tyto skupiny nesou C_x-C₄ alkoxyskupinu, C_x-C₄ alkylthioskupinu a/nebo fenylovou skupinu, jak se popisuje v odstavci c), fenylová skupina, která může být substituovaná jednou až třemi z následujících skupin: atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, hydroxylová skupina,

C_x-C₄ alkoxyskupina, C -C alkylthioskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂.

R² je benzylová skupina, benzyloxyskupina, fenylová skupina nebo fenoxyskupina, v každém případu substituovaná , nebo pětičlenný či šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy uhlíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, v každém případu • · · · substituovaný, nebo C₃-C₈ cykloalkylové skupina, případně substituovaná,

R³ je atom vodíku,

C_x-C₈ alkylová skupina, C₃-C_g alkenylová skupina, C₃-C₆ alkynylová skupina nebo C₃-C_s cykloalkylové skupina s možností, že každá z těchto skupin je substituovaná jednou či vícekrát následujícími substituenty: hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x-C₄ alkoxyskupina, C₃-C_g alkenyloxyskupina, C₃-C_g alkynyloxyskupina, C_x-C₄ alkylthioskupina,

C -C haloalkoxyskupina, C_x-C₄ alkylkarbonylová skupina, C_x-C₄ alkoxykarbonylová skupina, (C_x-C₄alkyl)NH-karbonylová skupina, {C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)fenoxyskupina nebo fenylová skupina, heteroarylová skupina, pětičlenná či šestičlenná obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku s možností, že všechny tyto arylové a heteroarylové skupiny jsou případně substituované nebo fenylová skupina či naftylová skupina, případně substituovaná, nebo pětičlenný či šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, v každém případu případně substituovaný,

R⁴ a R⁵ (které mohou být navzájem totožné nebo rozdílné) j sou • · · • · · · · · fenylová skupina nebo naftylová skupina, případně substituovaná, nebo fenylová skupina nebo naftylová skupina, které se spolu spojují v polohách ortho přímou vazbou, methylenovou skupinou, ethylenovou skupinou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou S0₂, NH nebo N-alkylovou skupinou nebo

C₃-C₇ cykloalkylová skupina,

X a Y (které mohou být totožné nebo rozdílné) jsou atom dusíku nebo methinová skupina s podmínkou, že jestliže X = Y = methinová skupina, potom Z = atom dusíku,

Z je atom dusíku nebo skupina CR^XO,

Q je atom dusíku nebo skupina CR^XX s podmínkou, že jestliže X = Y = Z = atom dusíku, potom Q = CR^XX,

R^xo je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH(C_i-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, C^-C alkylová skupina, C₂-C₄ alkenylová skupina, C₂-C₄ alkynylová skupina, C_i-C₄ hydroxyalkylová skupina, C -C haloalkylová skupina,

C -C alkoxyskupina, C -C₄ haloalkoxyskupina nebo C -C alkylthioskupina nebo skupina CR^XO tvoří společně se skupinou CR¹¹ pětičlenný či šestičlenný alkylenový či alkenylenový kruh, který může být substituovaný jednou či dvěma C -C₄ alkylovými skupinami • · · · a v tomto kruhu lze v každém případu nahradit jednu či více methylenových skupin atomy kyslíku, atomem síry, skupinou NH nebo -N(C -C alkylovou) skupinou nebo fenylová skupina, která je případně substituovaná,

R^xx je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina,

NH(C_x-C₄ alkylová) skupina, skupina N(C_x-C₄ alkyl)₂, atom halogenu, C_x-C₄ alkylová skupina, C₂-C₄ alkenylová skupina, C₂-C₄ alkynylová skupina, C₃-C_s alkenyloxyskupina, C_x-C₄ alkylkarbonylová skupina, C_x-C₄alkoxykarbonylová skupina, C_x-C₄ hydroxyalkylová skupina, C_x-C₄ haloalkylová skupina, C_x~C₄ alkoxyskupina, C_x-C₄ haloalkoxyskupina, -NH-O-{C_x-C₄ alkylová) skupina, C_x-C₄ alkylthioskupina, C₃~C₈ cykloalkylová skupina nebo CR^XX tvoří spolu s CR^XO tak, jak se popisuje pro R^xo, pětičlenný či šestičlenný kruh, fenylová skupina nebo fenoxyskupina, v každém případu případně substituovaná nebo pětičlenný či šestičlenný heteroaromatický systém obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo jeden atom kyslíku, v každém případu * případně substituovaný, ' A je atom síry nebo atom kyslíku, a fyziologicky tolerované soli a čisté enantiomery a diastereomery.
2. Použití derivátů karboxylové kyseliny I podle ná·· ··· · • · · « · · • · . · · * · roku 1 pro léčení onemocnění.
3. Použití sloučeniny I podle nároku 1 jako antagonisty receptorů endothelinu.
4. Použití derivátů karboxylové kyseliny I podle nároku 1 při přípravě léků pro léčení onemocnění, při kterých dochází ke zvýšeným hladinám endothelinu.
5. Použití derivátů karboxylové kyseliny I podle nároku 1 při přípravě léků pro léčení onemocnění, při kterých endothelin přispívá k rozvoji a/nebo progresi onemocnění.
6. Použití derivátů karboxylové kyseliny I podle nároku 1 při léčení chronického srdečního selhání, restenózy, vysokého krevního tlaku, plicní hypertenze, akutního/chronického selhání ledvin, mozkové ischémie, atmatu, benigní hyperplázie prostaty a karcinomu prostaty.
7. Kombinace derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jedné či více účinných složek zvolených z inhibitorů systému renin-angiotensin, jako jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotensinu II, inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin (ACE), směsné inhibitory ACE/neutrální endopeptidasy (NEP), β-blokátory, diuretika, blokátory kanálů vápenatých iontů a látky blokující VEGF.
8. Farmaceutický přípravek pro perorálni, parenterální nebo intraperitoneální užívání, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje alespoň jeden derivát karboxylové kyseliny I podle nároku l na jednu dávku navíc ke konvenčním farmaceutickýcm pomocným látkám.