JP2002522531A - ケト側鎖を有する新規カルボン酸誘導体、その製造、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents

ケト側鎖を有する新規カルボン酸誘導体、その製造、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用

Info

Publication number
JP2002522531A
JP2002522531A JP2000564942A JP2000564942A JP2002522531A JP 2002522531 A JP2002522531 A JP 2002522531A JP 2000564942 A JP2000564942 A JP 2000564942A JP 2000564942 A JP2000564942 A JP 2000564942A JP 2002522531 A JP2002522531 A JP 2002522531A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
carboxylic acid
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000564942A
Other languages
English (en)
Inventor
アンベルク，ウィルヘルム
ジェンセン，ロルフ
ケッシャウ，ゲオルグ
ハーゲンロデル，ステファン
ラシャック，マンフレッド
アンゲール，リリアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of JP2002522531A publication Critical patent/JP2002522531A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なカルボン酸誘導体、その調製および使用に関する。
【０００２】 エンドセリンは、血管内皮によって合成および放出される21個のアミノ酸から
構成されたペプチドである。エンドセリンは、三つのアイソフォーム、すなわち
ET-1、ET-2、およびET-3として存在する。以下、「エンドセリン」または「ET」
は、エンドセリンの一つまたはすべてのアイソフォームを表す。エンドセリンは
、強力な血管収縮薬であり、血管緊張に大きな影響を及ぼす。この血管収縮はエ
ンドセリンがその受容体に結合することによって引き起こされることは公知であ
る (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988およびBi
ochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988)。
【０００３】 エンドセリンの放出が増大したり異常になったりすると、末梢血管、腎血管、
および脳血管が永続的な血管収縮を起こし、疾患を惹起する恐れがある。文献に
報告されているように、エンドセリンは多くの病気に関与している。これらの病
気には、高血圧症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノー症候群、脳血管痙攣、
発作、良性前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、および喘息が含まれる(J.
Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (
1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl
. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994
), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cance
r Research 56, 663 (1996))。
【０００４】 現在、少なくとも二つのエンドセリン受容体サブタイプ、すなわち、ETAおよ
びETB受容体が文献に記載されている(Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 73
2 (1990))。従って、両方の受容体へのエンドセリンの結合を阻害する物質は、
エンドセリンの生理的作用に拮抗するはずであり、それ故、価値のある医薬品で
あると考えられる。
【０００５】 混合エンドセリン受容体アンタゴニストは、ETAおよびETB受容体にほぼ等しい
親和力で結合する化合物である。親和力指数(quotient)が0.05（好ましくは0.1
）よりも大きく20（好ましくは10）よりも小さいとき、受容体に対してほぼ等し
い親和力が存在する。
【０００６】 特許出願DE 19636046.3には、混合ETA/ETB受容体アンタゴニストが記載されて
いる。長さがC2〜C4-アルキル鎖に相当するスペーサーQ（式XX参照）は、これら
の化合物にとって重要である。
【化９】 また、混合受容体アンタゴニストは、スペーサーQ＝COCR7R8（式I参照）を用い
ても得られる。
【０００７】 本発明の目的は、ETAおよびETB受容体にほぼ等しい親和力で結合しかつ公知の
混合エンドセリン受容体アンタゴニストと比較してより有利な特性を有する化合
物を同定することである。
【０００８】 本発明は、下記の式Iで表されるカルボン酸誘導体に関する。
【化１０】 〔式中、置換基は次の意味を有する。 R1は、テトラゾールまたは下記の基であり、
【化１１】 ｛式中、Rは、次の通りである。 a) 基OR9 （式中、R9は、 水素、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、生理学的に許容さ
れる有機アンモニウムイオン、例えば、第三級C1〜C4-アルキルアンモニウムイ
オン、またはアンモニウムイオン、 1個以上の次の基、すなわち、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4-アルキル、
C1〜C4-ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4-アルコキシ、メルカプト、C1〜C4 -アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル)2で置換さ
れていてもよいC3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、CH2-フェニル、 一部分として1〜5個のハロゲン原子を有していてもよいC3〜C6-アルケニルま
たはC3〜C6-アルキニル、 1〜5個のハロゲン原子、および／または1〜3個の次の基、すなわち、ニトロ、
シアノ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4-アル
コキシ、メルカプト、C1〜C4-アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4-アルキル)、N(
C1〜C4-アルキル)2を有していてもよいフェニル基、 である。）、 b) 窒素原子を介して連結された5員複素環式芳香族基、例えば、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリル(ただし、1もしくは2個のハロゲ
ン原子、または1もしくは2個のC1〜C4-アルキルまたは1もしくは2個のC1〜C4-ア
ルコキシ基を有していてもよい)、 c) 以下の基
【化１２】 （式中、kは、0、1、および2の値をとることができ、pは、値1、2、3、および4
の値をとることができ、R10は、 C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3〜C6-アルケニル、C3〜C6-アル
キニル、または 1個以上、例えば、1〜3個の次の基、すなわち、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C 1 〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4-アルコキシ、C1 〜C4-アルキルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-ア
ルキル)2で置換されていてもよいフェニル、 である。）、 d) 以下の基
【化１３】 （式中、R11は、 上記c)で記されているように、それぞれC1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキル
チオ、および／またはフェニル基を有していてもよいC1〜C4-アルキル、C1〜C4-
ハロアルキル、C3〜C6-アルケニル、C3〜C6-アルキニル、C3〜C8-シクロアルキ
ル、 1〜3個の次の基、すなわち、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4-アルキル、C 1 〜C4-ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ
、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル)2で置換され
ていてもよいフェニル、 である。）｝ R2は、水素、ヒドロキシル、NH2、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル) 2 、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、C2〜C4-アルキニル、C1〜
C4-ヒドロキシアルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハ
ロアルコキシ、またはC1〜C4-アルキルチオであるか、またはCR2は、下記のZの
ところで記されているようにCR12に連結されて5または6員環を形成し、 Xは、窒素またはメチンであり、 Yは、窒素またはメチンであり、 Zは、窒素またはCR12（式中、R12は、水素、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル
、またはC1〜C4-アルキルであるか、またはCR12は、CR2またはCR3と一緒になっ
て、1もしくは2個のC1〜C4-アルキル基で置換されていてもよくかつ各環中の1個
以上のメチレン基が酸素、硫黄、-NH、または-N(C1〜C4-アルキル)によって置き
換えられていてもよい5または6員のアルキレン環またはアルケニレン環を形成す
る。）であるが、環員X、Y、またはZのうちの少なくとも一つは窒素であり、 R3は、水素、ヒドロキシル、NH2、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル) 2 、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、C2〜C4-アルキニル、C1〜
C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、C1〜C4-ヒドロ
キシアルキル、C1〜C4-アルキルチオであるか、あるいはCR3は、Zのところで記
されているようにCR12に連結されて5または6員環を形成し、 R4およびR5 (これらは同一でも異なっていてもよい。)は、 それぞれ1個以上の次の基、すなわち、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シル、メルカプト、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、C2〜C4-アルキニル
、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、フェノキシ、カルボキシル、C1〜
C4-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C 1 〜C4-アルキル)2、またはフェニル(これは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C 4 -アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキ
シ、またはC1〜C4-アルキルチオによってモノ置換または多置換、例えば、モノ
置換〜トリ置換されていてもよい。)で置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチル、 直接結合、メチレン、エチレン、もしくはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原
子、またはSO2、NH、もしくはN-アルキル基を介して互いにオルト位で結合され
たフェニルまたはナフチル、 C3〜C8-シクロアルキル、 であり、 R6は、 いずれもハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、C2〜C4-アルキ
ニル、C3〜C6-アルケニルオキシ、C3〜C6-アルキニルオキシ、C1〜C4-アルキル
チオ、C1〜C4-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルキルカルボニル、C1〜C4-アルコキ
シカルボニル、C3〜C8-アルキルカルボニルアルキル、カルボキサミド、NH(C1〜
C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル)2、またはフェニル(これは、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1
〜C4-ハロアルコキシ、またはC1〜C4-アルキルチオによってモノ置換または多置
換、例えば、モノ置換〜トリ置換されていてもよい。)でモノ置換または多置換
されていてもよいC3〜C8-シクロアルキル、 1個以上の次の基、すなわち、ハロゲン、R15、ニトロ、メルカプト、カルボキ
シル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、
C2〜C4-アルキニル、C3〜C6-アルケニルオキシ、C1〜C4-ハロアルキル、C3〜C6-
アルキニルオキシ、C1〜C4-アルキルカルボニル、C1〜C4-アルコキシカルボニル
、カルボキサミド、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、フェノキシ、
C1〜C4-アルキルチオ、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル)2、ジオキソ
メチレン、ジオキソエチレン、またはフェニル(これは、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハ
ロアルコキシ、またはC1〜C4-アルキルチオによってモノ置換または多置換、例
えば、モノ置換〜トリ置換されていてもよい。)で置換されていてもよいフェニ
ルまたはナフチル、 1〜3個の窒素原子および／または硫黄もしくは酸素原子を含み、場合により1
〜4個のハロゲン原子および／または1もしくは2個の次の基、すなわち、C1〜C4-
アルキル、C2〜C4-アルケニル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1
〜C4-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、フェニル、またはフェノキシ(こ
れらに含まれるフェニル基は、一部分として、1〜5個のハロゲン原子および／ま
たは1〜3個の次の基、すなわち、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜
C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、および／またはC1〜C4-アルキルチオ
を有していてもよい。)を有していてもよい5または6員の複素環式芳香族基、 であり、 R7およびR8 (これらは同一でも異なっていてもよい。)は、水素、C1〜C4-アル
キルであり、 R15は、それぞれ次の基、すなわち、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、N
H(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル)2、カルボキサミド、またはCON(C1〜C 4 -アルキル)2の中の1個を有しているC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルキルチオ、C 1 〜C4-アルコキシであり、 Wは、硫黄または酸素である。〕
【０００９】 以上および以下の本文中において、次の定義が適用される。 アルカリ金属は、例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムであり、 アルカリ土類金属は、例えば、カルシウム、マグネシウム、またはバリウムで
あり、 C3〜C8-シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、 C1〜C4-ハロアルキルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的に
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオ
ロメチル、ジクロロジフルオロメチル、トリクロロメチル、1-フルオロエチル、
2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロ
ロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロ
エチル、またはペンタフルオロエチルが挙げられ、 C1〜C4-ハロアルコキシは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的
には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ
、1-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエト
キシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ、2
-フルオロエトキシ、またはペンタフルオロエトキシが挙げられ、 C1〜C4-アルキルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的には、
メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-
プロピル、1-ブチル、または2-ブチルが挙げられ、 C2〜C4-アルケニルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的には
、エテニル、1-プロペン-3-イル、1-プロペン-2-イル、1-プロペン-1-イル、2-
メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、または2-ブテニルが挙げられ、 C2〜C4-アルキニルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的には
、エチニル、1-プロピン-1-イル、1-プロピン-3-イル、1-ブチン-4-イル、また
は2-ブチン-4-イルが挙げられ、 C1〜C4-アルコキシは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的には
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチルプ
ロポキシ、2-メチルプロポキシ、または1,1-ジメチルエトキシが挙げられ、 C3〜C6-アルケニルオキシは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体
的には、アリルオキシ、2-ブテン-1-イルオキシ、または3-ブテン-2-イルオキシ
が挙げられ、 C3〜C6-アルキニルオキシは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体
的には、2-プロピン-1-イルオキシ、2-ブチン-1-イルオキシ、または3-ブチン-2
-イルオキシが挙げられ、 C1〜C4-アルキルチオは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的に
は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、ブチルチオ
、1-メチルプロピルチオ、2-メチルプロピルチオ、または1,1-ジメチルエチルチ
オが挙げられ、 C1〜C4-アルキルカルボニルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具
体的には、アセチル、エチルカルボニル、または2-プロピルカルボニルが挙げら
れ、 C1〜C4-アルコキシカルボニルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、
具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニ
ル、i-プロポキシカルボニル、またはn-ブトキシカルボニルが挙げられ、 C3〜C8-アルキルカルボニルアルキルは、直鎖状であっても分枝状であっても
よく、具体的には、2-オキソプロパ-1-イル、 3-オキソブタ-1-イル、または3-
オキソブタ-2-イルが挙げられ、 C1〜C8-アルキルは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、具体的には、C 1 〜C4-アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルが挙げられ、 ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００１０】 本発明は更に、式Iで表される化合物を放出しうる化合物（いわゆるプロドラ
ッグ）に関する。
【００１１】 好ましいプロドラッグは、特定の生体コンパートメント、例えば、胃、腸、血
液循環系、または肝臓で支配的な条件の下で放出を起こす物質である。
【００１２】 化合物Iおよびそれを調製するための中間体、例えば、II、III、IV、V、およ
びVIは、非対称に置換された炭素原子を1個以上もつことができる。このような
化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーまたはそれら
の混合物として存在可能である。エナンチオマー的に純粋な化合物を活性化合物
として使用することが好ましい。
【００１３】 本発明は更に、薬剤を製造するための、特に、ETAおよびETB受容体に対する阻
害剤を製造するための、上記のカルボン酸誘導体の使用に関する。冒頭に記載し
たように、本発明に係る化合物は、混合アンタゴニストとして好適である。WO 9
6 / 11914に記載されるように、Wが硫黄または酸素である一般式IVを有する化合
物の調製を行うことができる。
【００１４】 この反応において、後でケト基になる部分は、環状アセタールとして保護され
る。しかしながら、他の保護基、例えば、ジメチルアセタールも考えられる。
【化１４】
【００１５】 式IVで表される化合物は、WO 96/11914で記載されるように、式IIで表される
エナンチオマー的に純粋な化合物から出発して、これを式IIIで表される化合物
と反応させることによって、エナンチオマー的に純粋な形態で得ることができる
。
【００１６】 更に、式IVで表されるエナンチオマー化合物は、式IVで表されるラセミまたは
ジアステレオマー化合物を用いて好適なエナンチオマー的に純粋な塩基で古典的
な分割を行うことによって、得ることができる。このタイプの好適な塩基は、例
えば、4-クロロフェニルエチルアミンおよびWO 96 / 11914に記載されている塩
基である。
【００１７】 一般式IIで表される化合物の調製についてはWO 96/11914に記載されており、
一方、一般式IIIで表される化合物は、周知であるか、または、例えば、以下の
ような一般に知られている方法によって合成される。
【化１５】
【００１８】 次に、一般式IVで表されるカルボン酸誘導体を一般式Vで表される化合物と反
応させることにより、タイプVIの物質を得ることができる。
【化１６】
【００１９】 式Vにおいて、R16はハロゲンまたはR17〔式中、R17は、C1〜C4-アルキル、C1
〜C4-ハロアルキル、またはフェニルであってよい。〕である。更に、環員Xまた
はYまたはZのうちの少なくとも一つは窒素である。反応は、好ましくは、不活性
な溶剤または希釈剤中において、室温から溶剤の沸点までの温度範囲で、好適な
塩基、すなわち、中間体IVの脱プロトンを引き起こす塩基を添加して行う。
【００２０】 R1がCOOHである中間体IVを2当量の好適な塩基で脱プロトンし、一般式Vで表さ
れる化合物と反応させると、この方法でR1＝COOHのタイプVIの化合物を直接得る
ことができる。この場合にも、不活性な溶剤中において、室温から溶剤の沸点ま
での温度範囲で、反応を行う。
【００２１】 このような溶剤または希釈液の例は、それぞれ場合により塩素化されていても
よい脂肪族、脂環式、および芳香族の炭化水素、具体的には、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、エチルクロリド、およびトリクロロエチレ
ン、エーテル、具体的には、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチ
ルtert-ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサン、およびテトラヒド
ロフラン、ニトリル、具体的には、アセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸
アミド、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびN-
メチルピロリドン、ならびにスルホキシドおよびスルホン、具体的には、ジメチ
ルスルホキシドおよびスルホランである。
【００２２】 式Vで表される化合物は周知であり、そのいくつかは、市販品として入手可能
であるか、または一般に知られている方法で調製可能である。
【００２３】 使用する塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、具体的に
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、または水素化カルシウム、アルカリ金
属炭酸塩のような炭酸塩、具体的には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、具体的には、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム、有機金属化合物、具体的には、ブチルリチウム、あるい
はアルカリ金属アミド、具体的には、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチ
ウムアミドであってよい。
【００２４】 最後に、式VIで表される化合物中のケト保護基を除去することによって、置換
基が一般式Iのところに記載した意味を有する本発明に係る化合物を調製するこ
とができる。エチレングリコールアセタールの場合、この処理は、酸加水分解に
よって行うことができる。
【化１７】
【００２５】 更に、タイプIの化合物は、式VIIで表される化合物を経由して合成することが
できる。
【化１８】
【００２６】 この場合、一般式VIIで表される化合物をグリニャール試薬と反応させると、
式Iで表される化合物が得られる。
【化１９】
【００２７】 また、式Iで表される化合物は、対応するカルボン酸、すなわち、R1がCOOHで
ある式で表される化合物から出発して、最初に、これを慣用的な方法で酸ハライ
ド、無水物、またはイミダゾリドような活性化された形態に変換し、次に、これ
を適切なヒドロキシル化合物HOR9と反応させることによって、調製することもで
きる。この反応は、慣用的な溶剤中で行うことができ、しばしば、塩基の添加が
必要になる。この塩基としては、先に記載のものが好適である。これらの二つの
ステップはまた、例えば、カルボジイミドのような脱水剤の存在下でカルボン酸
をヒドロキシル化合物に作用させることことによって、単純化することができる
。
【００２８】 更に、式Iで表される化合物は、対応するカルボン酸の塩、すなわち、R1が基C
OOM〔式中、Mは、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンの等価
物である。〕である式Iで表される化合物から出発して、調製することも可能で
ある。これらの塩は、式R9-A〔式中、Aは、慣用的な脱離基であり、例えば、ハ
ロゲン、具体的には、塩素、臭素、ヨウ素、または場合によりハロゲン、アルキ
ル、もしくはハロアルキルで置換されたアリールもしくはアルキルスルホニル、
具体的には、トルエンスルホニルおよびメチルスルホニル、あるいは他の等価な
脱離基である。〕で表される多くの化合物と反応させることができる。反応的な
置換基Aを有している式R9-Aで表される化合物は、周知であるか、または当業者
の知識を用いて容易に得られる。この反応は慣用的な溶剤中で行うことができ、
有利には、塩基を添加して行われる。この塩基としては、先に記載のものが好適
である。
【００２９】 本発明に係る化合物Iを調製する上で、一般に知られた保護基の手法を使用す
ることが必要になることもある。例えば、R6が4-ヒドロキシフェニルである場合
、ヒドロキシル基は最初にベンジルエーテルとして保護することができる。そし
て次に反応シーケンスの好適な段階で開裂させる。
【００３０】 R1がテトラゾールである式Iで表される化合物は、WO 96/11914の記載に従って
調製可能である。
【００３１】 生物学的作用に関して、一般式Iで表されるカルボン酸誘導体は、純粋なエナ
ンチオマーまたは純粋なジアステレオマーあるいはそれらの混合物のいずれの状
態で使用する場合においても、置換基が次の意味を有するものが好ましい。 R2は、水素、N(C1〜C4-アルキル)2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C 1 〜C4-アルキルチオ、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-ハロアルコキシ、ヒドロキ
シメチルであるか、あるいはCR2は、Zのところで記されているようにCR12に連結
されて5または6員環を形成し、 Xは、窒素またはメチンであり、 Yは、窒素またはメチンであり、 Zは、窒素またはCR12（式中、R12は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、ま
たはメチルであるか、あるいはCR12は、CR2またはCR3と一緒になって、1もしく
は2個のメチル基で置換されていてもよくかつ-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-
CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH 3 )-O-、または-C(CH3)=C(CH3)-Sのように各環中の1個のメチレン基が酸素または
硫黄によって置き換えられていてもよい5または6員のアルキレン環またはアルケ
ニレン環を形成する。）であるが、 環員X、Y、またはZのうちの少なくとも一つは窒素であり、 R3は、水素、N(C1〜C4-アルキル)2、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C 1 〜C4-アルキルチオ、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-ハロアルコキシ、ヒドロキ
メチルであるか、あるいはCR3は、Zのところで記されているようにCR12に連結さ
れて5または6員環を形成し、 R4およびR5 (これらは同一でも異なっていてもよい。)は、 それぞれハロゲン、シアノ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4 -アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4-アルキルチオ、NH(C1〜C4-アルキル)、もし
くはN(C1〜C4-アルキル)2、またはフェニル(これは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4 -アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ
、またはC1〜C4-アルキルチオによってモノ置換〜トリ置換されていてもよい。)
でモノ置換〜トリ置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、あるいは 直接結合、メチレン、エチレン、もしくはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原
子、またはSO2-、NH-、もしくはN-アルキル基を介して互いにオルト位で結合さ
れていてもよいフェニルまたはナフチル、 C5〜C6-シクロアルキル、 であり、 R6は、 いずれもハロゲン、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルキル
チオ、C1〜C4-ハロアルコキシ、C1〜C4-アルキルカルボニル、またはフェニル(
これは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキ
シ、C1〜C4-ハロアルコキシ、またはC1〜C4-アルキルチオによってモノ置換〜ト
リ置換されていてもよい。)でモノ置換〜トリ置換されていてもよいC3〜C8-シク
ロアルキル、 それぞれハロゲン、R15、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-
ハロアルキル、C1〜C4-アルキルカルボニル、C1〜C4-アルコキシカルボニル、C1 〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4-アルキルチオ
、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C2〜C4-アルキル)2、ジオキソメチレン、ジオキソエ
チレン、またはフェニル(これは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4-アルキル、C1〜C4 -ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、またはC1〜C4-ア
ルキルチオによってモノ置換〜トリ置換されていてもよい。)でモノ置換〜トリ
置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、 1〜3個の窒素原子および／または硫黄もしくは酸素原子を含み、場合により1
もしくは2個のハロゲン原子および／または1もしくは2個の次の基、すなわち、C 1 〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜C4-アルキル
チオ、フェニル、またはフェノキシ(これらに含まれるフェニル基は、一部分と
して、1〜5個のハロゲン原子および／または1〜3個の次の基、すなわち、C1〜C4 -アルキル、C1〜C4-アルコキシ、および／またはC1〜C4-アルキルチオを有して
いてもよい。)を有していてもよい5または6員の複素環式芳香族基、 であり、 R7およびR8 (これらは同一でも異なっていてもよい。)は、水素、C1〜C4-アル
キルであり、 R15は、それぞれ次の基、すなわち、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、N
H(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル)2、カルボキサミド、またはCON(C1〜C 4 -アルキル)2の中の１個を有しているメチル、エチル、メトキシ、またはエトキ
シであり、 Wは、硫黄または酸素である。
【００３２】 式Iで表される特に好ましい化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジ
アステレオマーあるいはそれらの混合物のいずれの状態で使用する場合において
も、置換基が次の意味を有するものである。 R2は、トリフルオロメチル、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-
アルキルチオ、メチルであるか、あるいはCR2は、Zのところで記されているよう
にCR12に連結されて5または6員環を形成し、 Xは、窒素またはメチンであり、 Yは、窒素またはメチンであり、 Zは、窒素またはCR12（式中、R12は、水素、フッ素、またはメチルであるか、
あるいはCR12は、CR2またはCR3と一緒になって、-CH2-CH2-S-、-CH=CH-O-、-CH2 -CH2-S-のように各環中の1個のメチレン基が酸素または硫黄によって置き換えら
れていてもよい5または6員のアルキレン環またはアルケニレン環を形成する。）
であるが、 環員X、Y、またはZのうちの少なくとも一つは窒素であり、 R3は、トリフルオロメチル、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-
アルキルチオであるか、あるいはCR3は、Zのところで記されているようにCR12に
連結されて5または6員環を形成し、 R4およびR5 (これらは同一でも異なっていてもよい。)は、 それぞれハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、フェノキシ、また
はフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、またはC1〜C4-アルコキシに
よってモノ置換〜トリ置換されていてもよい。)でモノ置換〜トリ置換されてい
てもよいフェニルまたはナフチル、あるいは 直接結合、メチレン、エチレン、エテニレン基、またはSO2基によって互いに
オルト位で結合されていてもよいフェニルまたはナフチル、 シクロヘキシル、 であり、 R6は、 C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキル、ハロゲン、またはフェニル(これは、
ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシによってモノ置換〜トリ置換さ
れていてもよい。)でモノ置換〜トリ置換されていてもよいシクロヘキシル、 それぞれハロゲン、R15、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、アセチル
、C1〜C4-アルコキシカルボニル、C1〜C4-アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4-ア
ルキルチオ、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン、またはフェニル(これは、
ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、またはC1〜C4-アルキルチオ
によってモノ置換〜トリ置換されていてもよい。)でモノ置換〜トリ置換されて
いてもよいフェニルまたはナフチル、 R7およびR8 (これらは同一でも異なっていてもよい。)は、水素、C1〜C4-アル
キルであり、 R15は、それぞれ次の基、すなわち、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキ
サミド、またはCON(C1〜C4-アルキル)2の中の1個を有しているメトキシまたはエ
トキシであり、 Wは、硫黄または酸素である。
【００３３】 本発明の化合物は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性
/慢性腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭
痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘発器官不全、血
管内凝固、血管形成術およびバイパス術の後の再発狭窄症、良性前立腺肥大、虚
血性腎不全または高血圧症および中毒によって起こされる腎不全または高血圧症
、間葉腫瘍の転移および増殖、造影剤誘発腎不全、膵炎、ならびに胃腸潰瘍を処
置する新規な治療の可能性を提供する。
【００３４】 本発明は更に、式Iで表されるエンドセリン受容体アンタゴニストとレニン-ア
ンギオテンシン系の阻害剤との組み合わせに関する。レニン-アンギオテンシン
系の阻害剤は、レニン阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、およびアン
ギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である。式Iで表されるエンドセリン受容体ア
ンタゴニストとACE阻害剤との組み合わせが好ましい。
【００３５】 本発明は更に、式Iで表されるエンドセリン受容体アンタゴニストとβ遮断薬
との組み合わせに関する。
【００３６】 本発明は更に、式Iで表されるエンドセリン受容体アンタゴニストと利尿剤と
の組み合わせに関する。
【００３７】 本発明は更に、式Iで表されるエンドセリン受容体アンタゴニストとVEGF（血
管内皮増殖因子）の作用を阻害する物質との組み合わせに関する。このような物
質は、例えば、VEGFに対する抗体あるいはVEGF放出もしくは受容体結合を特異的
に阻害することのできる特異的結合タンパク質または他の低分子量物質である。
【００３８】 上記の組み合わせ剤は、同時にまたは逐次的に投与することができる。それら
は、単一の医薬製剤中で両方を利用することもできるし、別々の製剤中で利用す
ることもできる。また、投与形態も様々な形をとることができ、例えば、エンド
セリン受容体アンタゴニストは経口的に投与可能であり、VEGF阻害剤は非経口的
に投与可能である。
【００３９】 これらの組み合わせ製剤は、特に、高血圧症およびその続発症の治療および予
防ならびに心不全の治療に好適である。
【００４０】 本発明は更に、下記の式で表される構造断片に関する。
【化２０】 〔式中、基R1、R4、R5、R6、R7、R8、およびWは、先に記載の意味を有する。〕
このような構造断片は、エンドセリン受容体アンタゴニストの構造成分として、
特に、混合エンドセリン受容体アンタゴニストの構造成分として好適である。
【００４１】 本発明は更に、下記の式で表される構造断片から構成されているエンドセリン
受容体アンタゴニストに関する。
【化２１】 〔式中、基R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y、およびZは、先に記載の意味
を有する。少なくとも40、好ましくは少なくとも77の分子量を有する基に共有結
合で連結される。〕
【００４２】 化合物の良好な作用は、次の実験で実証することができる。
【００４３】受容体結合試験 クローン化ヒトETAまたはETB受容体を発現するCHO細胞を利用して結合試験を
行った。
【００４４】膜の調製 10%ウシ胎児血清(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022)、1mMグルタミ
ン(Gibco No. 25030-024)、100 U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマ
イシン (Gibco, Sigma No. P-0781)を添加した、DMEM NUT MIX F12培地(Gibco,
No. 21331-020)中において、用いて、ETAまたはETB受容体を発現するCHO細胞を
増殖させた。48時間後、PBSで細胞を洗浄し、そして0.05%トリプシン含有PBSを
用いて37℃で5分間インキュベートした。次に、培地でその混合物を中和し、300
×ｇで遠心分離を行って細胞を回収した。
【００４５】 膜を調製するために、108細胞/ml緩衝液(50 mM tris HCL緩衝液、pH 7.4)にな
るように細胞の濃度を調節し、次に、超音波（Branson Sonifier 250、40-70秒/
一定出力20）を用いて破壊した。
【００４６】結合試験 ETAおよびETB受容体結合試験を行うために、1試験バッチあたりタンパク質50
μgの濃度でインキュベーション緩衝液(5 mM MnCl2、40μg/mlバシトラシン、お
よび0.2% BSAを含有する50 mM tris HCl, pH 7.4)中に膜を懸濁させ、25 pM [12
5I]-ET1（ETA受容体試験）または25 pM [125I]-ET3（ETB受容体試験）と共に、
試験物質の存在下または不在下において25℃でインキュベートした。10-7 M ET1 を用いて非特異的結合を調べた。30分後、Skatron細胞サンプラー(Skatron, Lie
r, Norway)のGF/Bガラス繊維フィルター(Whatman, England)に通して濾過するこ
とによって、遊離および結合した放射性リガンドを分離し、0.2% BSAを含有する
氷冷tris HCl緩衝液, pH 7.4でフィルターを洗浄した。Packard 2200 CA液体シ
ンチレーションカウンターを用いて、フィルター上に回収された放射能を定量し
た。
【００４７】in vivoでのETアンタゴニストの試験： 体重250〜300 gの雄SDラットをアモバルビタールで麻酔し、人工呼吸を行い、
迷走神経を切断し、更に、脳脊髄穿刺を行った。頸動脈および頸静脈にカテーテ
ルを導入した。
【００４８】 対照動物において、1μg/kg ET1を静脈内(i.v.)投与すると血圧は明らかに上
昇し、それが比較的長時間持続する。
【００４９】 ET1投与の30分前、試験動物に試験化合物をi.v.注射(1 mg/kg)した。ET拮抗特
性を調べるために、試験動物の血圧変化を対照動物のものと比較した。
【００５０】混合ETAおよびETBアンタゴニストの p.o.試験： 体重250〜350 gの雄の正常緊張状態ラット(Sprague Dawley, Janvier)を試験
物質で経口的に前処理した。80分後、ウレタンで動物を麻酔し、頸動脈にカテー
テルを導入し(血圧測定用)、更に、頸静脈にもカテーテルを導入した(ビッグエ
ンドセリン/エンドセリン1の投与)。
【００５１】 安定期の後、ビッグエンドセリン(20μg/kg, 投与容量0.5 ml/kg)またはET1 (
0.3 μg/kg, 投与容量0.5 ml/kg)を静脈内投与した。血圧および心拍数を連続的
に30分間記録した。明瞭かつ長期持続性の血圧変化を、曲線下側面積(AUC)とし
て計算する。試験物質の拮抗作用を調べるために、該物質で処理された動物のAU
Cを対照動物のAUCと比較する。
【００５２】 本発明に係る化合物は、慣用的な方法により、経口的または非経口的に（皮下
に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に）投与することができる。このほか、吸入剤
または噴霧剤を用いて鼻咽頭を通じた投与を行うこともできる。
【００５３】 用量は、患者の年齢、様態、および体重、ならび投与のタイプに依存する。一
般的には、活性化合物の1日あたりの用量は、経口投与の場合、約0.5〜50 mg/kg
体重であり、非経口投与の場合、約0.1〜10 mg/kg体重である。
【００５４】 新規な化合物は、慣用的な医薬品投与剤形の固形製剤または液状製剤として使
用することができる。例えば、錠剤、フィルムコーチング錠、カプセル剤、散剤
、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、または噴霧剤として使用
できる。これらは慣用的な方法で調製される。この場合、活性化合物は、慣用的
な医薬品補助剤、例えば、錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節
剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、酸化防止剤、および
／または噴射剤を用いて加工処理することができる(H. Suckerら: Pharmazeutis
che Technologie [Pharmaceutical Technology], Thieme-Verlag, Stuttgart,
1991)。こうして得られる投与剤形には、通常、0.1〜90重量%の量で活性化合物
が含まれる。
【００５５】合成実施例 実施例1 メチル2-ヒドロキシ-3,3-ジフェニル-3-(2-フェニル-[1,3]-ジオキソラン-2-イ
ル-メトキシ)プロピオネート 2-フェニル-[1,3]-ジオキソラン-2-イルメタノール（1.98g, 11.0 mmol）およ
びメチル3,3-ジフェニル-2,3-エポキシプロピオネート（4.71g, 13.2 mmol；HPL
Cによる純度：71 %）を含有する無水ジクロロメタン（100ml）溶液に、p-トルエ
ンスルホン酸（0.50ｇ, 0.27 mmol）を氷冷しながら添加し、混合物を0℃で15分
間攪拌した。生成した溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し
、硫酸マグネシウムで脱水する。乾燥剤を濾別した後、蒸留によって溶媒を除去
し、残留粗製油状物（4.70ｇ）をそれ以上に精製することなく更なる反応に供し
た。
【００５６】実施例2 2-ヒドロキシ-3,3-ジフェニル-3-(2-フェニル-[1,3]-ジオキソラン-2-イルメト
キシ)-プロピオン酸 メチル2-ヒドロキシ-3-(2-フェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル-メトキシ)-
3,3-ジフェニルプロピオネート(4.60 g, 粗製)をジオキサン/水2:1 (45 ml)中に
溶解し、水酸化ナトリウム(300 mg, 7.50 mmol)で処理した。混合物を40℃まで
加温し、1時間攪拌した。仕上げ処理として、水(150 ml)で希釈し、酢酸エチル
で2回抽出した。クエン酸を用いて水相を酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。
酸性化から得られた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸留によって溶媒を除
去した。粗製油状物4.00 gが得られた。これをそれ以上精製することなく更なる
反応に供した。
【００５７】実施例3 2-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イルオキシ)-3,3-ジフェニル-3-(2-フェ
ニル-[1,3]-ジオキソラン-2-イルメトキシ)プロピオン酸 2-ヒドロキシ-3-(2-フェニル-[1,3]-ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3,3-ジフ
ェニルプロピオン酸(1.00 g, 1.62 mmol, HPLCによる純度68%)を含有する無水DM
F (15 ml)溶液に、濃度50%の水素化ナトリウム(240 mg, 5.00 mmol)を3分間にわ
たり3回に分けて添加した。混合物を5分間攪拌し、次に、2-メタンスルホニル-4
,6-ジメチルピリミジン (421 mg, 2.00 mmol)を何回かに分けて添加した。混合
物を室温で16時間攪拌した。仕上げ処理として、フラスコの内容物を氷水上に注
ぎ、次に、クエン酸で酸性にし、エーテルで2回抽出した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで脱水し、蒸留によって溶媒を除去した。油状物1.75 gが残った。こ
れを更にフラッシュクロマトグラフィーおよびそれに続くエーテル/n-ヘキサン
からの晶出によって精製した。標題化合物を無色の固体として得た（750 mg, 収
率85 %）。1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.5 - 7.7 ppm (2 H, m), 7.2 - 7.4 (13 H, m), 6.
3 (1 H, s), 6.2 (1 H, s), 4.2 - 4.4 (2 H, m), 4.1 (1 H, d), 3.9 (3 H, s)
, 3.8 - 4.0 (2 H, m), 3.6 (1 H, d), 2.4 (3 H, s).
【００５８】実施例4 2-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イルオキシ)-3-(2-オキソ-2-フェニルエ
トキシ)-3,3-ジフェニルプロピオン酸 2-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イルオキシ)-3-(2-フェニル-[1,3]-ジ
オキソラン-2-イルメトキシ)-3,3-ジフェニルプロピオン酸(600 mg, 1.11 mmol)
を含有するジオキサン/水1:1 (20 ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸(50 mg)を
添加し、得られた混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し
、エーテルで2回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸
留により溶媒を除去した。残留分(550 mg)を、エーテル/n-ヘキサンから晶出さ
せ、続いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、更に再びエーテル/n-ヘキサ
ンから晶出させることによって精製した。結晶質固体として標題化合物を得た(1
63 mg, 収率30%)。1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.2 - 7.9 ppm (15 H, m), 6.2 (2 H, s br), 5.1 (
2 H, m), 3.7 (3 H, s), 2.2 (3 H, s). ESI-MS : M+ = 498 以下の化合物も同様にして調製した。
【００５９】実施例5 2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルオキシ)-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)-
3,3-ジフェニルプロピオン酸1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.8 ppm (2 H, d), 7.2 - 7.7 (13 H, m), 6.7 (1 H
, s), 6.3 (1 H, s), 5.2 (1 H, d), 4.9 (1 H, d), 2.3 (6 H, s). ESI-MS: M+ = 482
【００６０】実施例6 3-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエトキシ]-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イ
ルオキシ)-3,3-ジフェニルプロピオン酸*1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.7 ppm (2 H, d), 7.6 (2 H, d), 7.2 - 7.5 (10 H
, m), 6.7 (1 H, s), 6.2 (1 H, s), 5.1 (1 H, d), 4.9 (1 H, d), 2.3 (6 H,
s). ESI-MS: M+ = 560
【００６１】実施例7 3-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエトキシ]-2-(4-メトキシ-6-メチルピリミジ
ン-2-イルオキシ)-3,3-ジフェニルプロピオン酸*1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.7 ppm (2 H, d), 7.6 (2 H, d), 7.2 - 7.5 (10 H
, m), 6.2 (1 H, s), 6.0 (1 H, s), 5.2 (1 H, d), 4.9 (1 H, d), 3.7 (3 H,
s), 2.2 (3 H, s). ESI-MS: M+ = 576
【００６２】 * 4-ブロモフェニル置換誘導体の合成において、最後のアセタール開裂に対し
て、p-トルエンスルホン酸の代わりに三フッ化ホウ素エーテラートを使用した。
【００６３】実施例8 ベンジル2-ヒドロキシ-3-[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]-3,3-ジフェ
ニルプロピオネート 2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド (1.19 g, 10.0 mmol)およ
びベンジル3,3-ジフェニル-2,3-エポキシ-プロピオネート(3.88 g, 11.0 mmol;
HPLCによる純度: 94%)を含有する無水ジクロロメタン(100 ml)溶液を-78℃まで
冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート(0.10 ml)を徐々に添加した。混合物を2時
間攪拌し、この時点で-20℃まで徐々に加温し、炭酸水素ナトリウム水溶液を注
意深く添加することによって反応を停止させた。有機相を炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾別した後、蒸留によって
溶媒を除去し、残留粗製油状物(5.50 g)をそれ以上精製することなく更なる反応
に供した。
【００６４】実施例9 ベンジル3-[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシ]-2-(4-メトキシ-6-メチル-
ピリミジン-2-イルオキシ)-3,3-ジフェニルプロピオネート ベンジル2-ヒドロキシ-3-((メトキシメチルカルバモイル)-メトキシ)-3,3-ジ
フェニルプロピオネート(1.35 g, 粗製)の溶液を氷冷しながら炭酸カリウム(365 mg, 2.64 mmol)で処理し、10分後、2-メタンスルホニル-4-メトキシ-6-メチル-
ピリミジン(320 mg, 1.45 mmol)で処理した。続いて、0℃で30分間攪拌し、次
に、室温で16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、クエン酸で酸性にし、エーテ
ルで2回抽出した。有機相を一緒にして水で逆洗し、硫酸マグネシウムで脱水し
た。溶媒を留去した後、泡沫(1.60 g)が残留した。これをフラッシュクロマトグ
ラフィーおよびそれに続くエーテル/n-ヘキサンからの晶出によって精製した。
標題化合物650 mgが得られた。
【００６５】実施例10 ベンジル3-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエトキシ]-2-(4-メトキシ-6-
メチルピリミジン-2-イルオキシ)-3,3-ジフェニルプロピオネート テトラヒドロフラン(0.60 ml)を溶剤とする3,4-ジメトキシフェニルマグネシ
ウムブロミドの1モル溶液を、ベンジル3-[(メトキシメチルカルバモイル)-メト
キシ]-2-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イルオキシ)-3,3-ジフェニルプロ
ピオネート(250 mg, 0.38 mmol, HPLCによる純度: 86%)を含有する無水テトラヒ
ドロフラン(25 ml)溶液に室温で添加した。10分間攪拌後、一部分だけの転換が
観測された。従って、テトラヒドロフラン(0.60 ml)を溶剤とする3,4-ジメトキ
シフェニルマグネシウムブロミドの1モル溶液を、再度、滴下した。混合物を更
に10分間攪拌してから溶媒を蒸発させた。残留物をエチルアセテート/エーテル1
:2中に採取した。不溶分を濾別した後、蒸留により溶媒を除去し、油状残留物(4
00 mg)をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物は泡沫とし
て得られた(125 mg, 収率49%, HPLCによる純度95%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.5 - 7.7 ppm (4 H, m), 7.4 (2 H, d), 7.2 - 7.3
(9 H, m), 6.9 (2 H, d), 6.8 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, s), 5.4 (
1 H, d), 5.0 (2 H, m), 4.7 (1 H, d), 3.9 (6 H, s), 3.7 (3 H, s), 2.3 (3
H, s).
【００６６】 同様にしてまたは概説部分の記載に従って、表Iの化合物を調製することがで
きる。
【００６７】実施例11 以下に列挙されている化合物に対する受容体結合データは、先の記載した結合
試験に従って測定したものである。 結果は表2に示されている。
【００６８】表２ 受容体結合データ(Ｋi値)
【００６９】表１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 13/08 13/08 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/52 Ｃ０７Ｄ 239/52 239/60 239/60 239/70 239/70 251/22 251/22 Ａ 251/52 251/52 Ａ 401/12 401/12 405/12 405/12 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ケッシャウ，ゲオルグ ドイツ連邦共和国 ディー−67071 ルド ヴィクハーフェン，サーバゲル シュトラ ーセ 29 (72)発明者 ハーゲンロデル，ステファン ドイツ連邦共和国 ディー−55128 マイ ンツ，ハンス−ヴォクラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 ラシャック，マンフレッド ドイツ連邦共和国 ディー−67256 ヴェ イゼンハイム，ドネルスベルクシュトラー セ ７ (72)発明者 アンゲール，リリアン ドイツ連邦共和国 ディー−67065 ルヴ ィッグシャーフェン，フォールシュトラー セ 129 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 CC08 CC16 EE02 FF01 GG03 HH01 4C063 AA01 BB08 CC29 CC81 DD12 DD29 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH05 JJ01 KK14 LL01 4C084 AA19 NA05 NA14 ZA361 ZA421 ZA811 ZB261 ZC201 ZC411 ZC751 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC45 CB22 CB29 GA02 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA36 ZA42 ZA81 ZB26 ZC20 ZC41 ZC75

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式Ｉで表されるカルボン酸誘導体。 【化１】 〔式中、置換基は下記の意味を有する： R1は、テトラゾールまたは下記の基 【化２】 ｛式中、Rは、 a) 基OR9 （ここで、R9は、 水素、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンもしくは生理学的
    に許容される有機アンモニウムイオン、または 置換されていてもよい、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、C3〜C6 -アルケニル、C3〜C6-アルキニル、CH2-フェニルもしくはフェニル、 である。） b) 窒素原子を介して連結されている5員複素環式芳香族基、 c) 下記の基 【化３】 （ここで、kは、0、1または2の値をとることができ、pは、1、2、3または4
    の値をとることができ、R10は、C1〜C4-アルキル、C3〜C8-シクロアルキル、C3
    〜C6-アルケニル、C3〜C6-アルキニルまたは置換されていてもよいフェニルであ
    る。） d) 下記の基 【化４】 （ここで、R11は、 C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオおよび／もしくはフェニル基を有
    していてもよい、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-アルケニル、C3〜C6-アルキニルも
    しくはC3〜C8-シクロアルキル、または 置換されていてもよいフェニル、 である。）である。｝であり、 R2は、水素、ヒドロキシル、NH2、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル) 2 、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、C2〜C4-アルキニル、C1〜
    C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシもしくはC1〜C4-
    アルキルチオであるか、またはCR2は、下記のごとくCR12に連結されて5もしくは
    6員環を形成しており、 Xは、窒素またはメチンであり、 Yは、窒素またはメチンであり、 Zは、窒素またはCR12（式中、R12は、水素もしくはC1〜C4-アルキルであるか
    、またはCR12は、CR2もしくはCR3と一緒になって、置換されていてもよい5もし
    くは6員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成しており、その際、各場
    合の1個以上のメチレン基は酸素、硫黄、-NHもしくは-N(C1〜C4-アルキル)で置
    換されていてもよい。）であり、 R3は、水素、ヒドロキシル、NH2、NH(C1〜C4-アルキル)、N(C1〜C4-アルキル) 2 、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C2〜C4-アルケニル、C2〜C4-アルキニル、C1〜
    C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシもしくはC1〜C4-
    アルキルチオであるか、またはCR3は、上記のごとくCR12に連結されて5もしくは
    6員環を形成しており、 R4およびR5は、同一でも異なってもよく、 置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル、 直接結合、メチレン基、エチレン基、エテニレン基、酸素原子、硫黄原子、
    SO2基、NH基もしくはN-アルキル基によって互いにオルト位で結合されたフェニ
    ルもしくはナフチル、または 置換されていてもよいC3〜C8-シクロアルキル であり、 R6は、 置換されていてもよいC3〜C8-シクロアルキル、 置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル、または 1〜3個の窒素原子および／または硫黄もしくは酸素原子を含み、場合により
    置換されていてもよい5または6員の複素環式芳香族基 であり、 R7およびR8は、同一でも異なってもよく、水素またはC1〜C4-アルキルであり
    、 Wは、硫黄または酸素である。〕
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のカルボン酸誘導体Iを少なくとも1種含んで
    なる医薬製剤。
  3. 【請求項３】 疾患を治療するための、請求項１に記載のカルボン酸誘導体
    の使用。
  4. 【請求項４】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項１に記
    載の化合物Iの使用。
  5. 【請求項５】 エンドセリンレベルの上昇を起こした疾患を治療するための
    薬剤を製造するための、請求項１に記載のカルボン酸誘導体Iの使用。
  6. 【請求項６】 慢性心不全、再狭窄、高血圧症、肺高血圧症、急性/慢性腎
    不全、脳虚血、良性前立腺肥大、および前立腺癌を治療するための、請求項5に
    記載の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載のカルボン酸誘導体と、レニン-アンギオテ
    ンシン系の阻害剤または混合ACE/中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤またはβ-
    遮断薬とを含んでなる組合せ医薬製剤。
  8. 【請求項８】 エンドセリン受容体アンタゴニストを合成するための中間体
    としての、下記の式IVで表される化合物の使用。 【化５】 〔式中、基R1、R4、R5、R6、R7、R8、およびWは、請求項１に記載の意味を有す
    る。〕
  9. 【請求項９】 エンドセリン受容体アンタゴニストの構造成分としての、下
    記の式で表される構造断片の使用。 【化６】 〔式中、基R1、R4、R5、R6、R7、R8、およびWは、請求項１に記載の意味を有す
    る。〕
  10. 【請求項１０】 エンドセリン受容体アンタゴニストの構造成分としての、
    下記の式で表される構造断片の使用。 【化７】 〔式中、基R1、R２、R３、R4、R5、R7、R8、W、X、Y、およびZは、請求項１に記
    載の意味を有する。〕
  11. 【請求項１１】 下記の式VIaで表される化合物。 【化８】 〔式中、基R1、R２、R３、R4、R5、R６、R7、R8、W、X、YおよびZは、請求項１
    に記載の意味を有し、 R18およびR19は、同一でも異なってもよく、C1〜C4-アルキルであるか、また
    はR18がR19と一緒になって、1〜4個のメチル基で置換されていてもよいエチレン
    もしくはプロピレンの架橋を形成している。〕
JP2000564942A 1998-08-10 1999-08-07 ケト側鎖を有する新規カルボン酸誘導体、その製造、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用 Pending JP2002522531A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19836044A DE19836044A1 (de) 1998-08-10 1998-08-10 Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
DE19836044.4 1998-08-10
PCT/EP1999/005728 WO2000009489A1 (de) 1998-08-10 1999-08-07 Neue carbonsäurederivate, die ketoseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002522531A true JP2002522531A (ja) 2002-07-23

Family

ID=7876981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000564942A Pending JP2002522531A (ja) 1998-08-10 1999-08-07 ケト側鎖を有する新規カルボン酸誘導体、その製造、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1104410A1 (ja)
JP (1) JP2002522531A (ja)
KR (1) KR20010072378A (ja)
CN (1) CN1323298A (ja)
AR (1) AR020147A1 (ja)
AU (1) AU5374199A (ja)
BG (1) BG105236A (ja)
BR (1) BR9912889A (ja)
CA (1) CA2340167A1 (ja)
CO (1) CO5261504A1 (ja)
DE (1) DE19836044A1 (ja)
HK (1) HK1042086A1 (ja)
HR (1) HRP20010164A2 (ja)
HU (1) HUP0104007A3 (ja)
ID (1) ID27965A (ja)
IL (1) IL140915A0 (ja)
NO (1) NO20010622L (ja)
PL (1) PL345998A1 (ja)
SK (1) SK832001A3 (ja)
TR (1) TR200100427T2 (ja)
WO (1) WO2000009489A1 (ja)
ZA (1) ZA200101975B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19924892A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100427T2 (tr) 2001-07-23
BR9912889A (pt) 2001-05-08
AU5374199A (en) 2000-03-06
HUP0104007A3 (en) 2002-12-28
SK832001A3 (en) 2001-11-06
BG105236A (en) 2001-12-29
HUP0104007A2 (hu) 2002-05-29
IL140915A0 (en) 2002-02-10
NO20010622D0 (no) 2001-02-06
CN1323298A (zh) 2001-11-21
ZA200101975B (en) 2002-03-11
ID27965A (id) 2001-05-03
PL345998A1 (en) 2002-01-14
WO2000009489A1 (de) 2000-02-24
CA2340167A1 (en) 2000-02-24
AR020147A1 (es) 2002-04-10
CO5261504A1 (es) 2003-03-31
HRP20010164A2 (en) 2002-04-30
KR20010072378A (ko) 2001-07-31
HK1042086A1 (zh) 2002-08-02
NO20010622L (no) 2001-02-06
DE19836044A1 (de) 2000-02-17
EP1104410A1 (de) 2001-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000517329A (ja) アジニルオキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体及びフェノキシ―ジアリール―カルボン酸誘導体、それらの製法及び混合ｅｔａ／ｅｔｂ―エンドセリン受容体拮抗剤としての使用
JP2001521927A (ja) アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
JP2001506243A (ja) 複素環式カルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用
KR20010013981A (ko) 신규한 β-아미노 및 β-아지도카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
KR20010023615A (ko) 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도
JP2002522531A (ja) ケト側鎖を有する新規カルボン酸誘導体、その製造、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用
JP2002503726A (ja) ５−置換ピリミジン−２−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用
JP2001523671A (ja) 新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用
KR20010101279A (ko) 신규 β-아미드 및 β-설폰아미드 카르복실산 유도체,그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도
JP2002505324A (ja) 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用
KR20020006049A (ko) 아릴 치환된 질소 헤테로사이클을 포함하는 신규카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 그의 용도
KR20020019550A (ko) 5,6-치환된 피리미딘 고리를 포함하는 신규 카르복실산유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의그의 용도
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA00004506A (en) NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED&agr;-HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
KR20010031650A (ko) 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도