MXPA01012284A - Derivados de acido carboxilico novedosos que contienen heterociclicos nitrogenados sustituidos con arilo, su produccion y su uso como antagonistas de los receptores para endotelina. - Google Patents

Derivados de acido carboxilico novedosos que contienen heterociclicos nitrogenados sustituidos con arilo, su produccion y su uso como antagonistas de los receptores para endotelina.

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Abstract

La invencion se refiere a los derivados de acidos carboxilicos de la formula (I): (ver formula) en la cual los sustituyentes tienen los significados explicados en la descripcion. La invencion tambien se refiere a la produccion y uso de los derivados de acidos carboxilicos novedosos como antagonistas de los receptores para endotelina.

Description

o- DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXILICO NOVEDOSOS QUE CONTIENEN HETEROCICLOS NITROGENADOS SUSTITUIDOS CON ARILO, SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES PARA ENDOTELINA La presente invención se refiere a novedosos derivados de ácido carboxilico, su preparación y uso.
La endotelina es un péptido compuesto de 21 aminoácidos, que es sintetizado y liberado por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres isoformas, ET-1, ET-2 y ET-3. En lo sucesivo, "endotelina" o "ET" designa una o todas las isoformas de endotelina. La endotelina es un vasoconstrictor potente, y tiene un efecto fuerte sobre el tono de los vasos. Se sabe que esta vasoconstricción es causada por la unión de la endotelina a sus receptores (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 y Biochem. Biophys. Res. Commun. 154, 868-875, 1988).
La liberación incrementada o anormal de endotelinas causan vasoconstricción persistente en los vasos sanguíneos periféricos, cerebrales y renales, que puede conducir a enfermedades. Como se reportó en la literatura, la endotelina participa en un número de enfermedades. Estas incluyen: hipertensión, infarto agudo de miocardio, hipertensión pulmonar, síndrome de Raynaud, vasoespasmos cerebrales, accidente cerebrovascular, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, asma y cáncer prostático (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 32_8, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cáncer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1; 944 (1995)).
Cuando menos dos subtipos de receptor para endotelina, los receptores ETA y ETB, han sido descritos hasta la fecha en la literatura (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). En consecuencia, sustancias que inhiben la unión de la endotelina a uno o ambos receptores deberían antagonizar los efectos fisiológicos de la endotelina y, por lo tanto, representan medicamentos valiosos.
La preparación y uso de los antagonistas de los receptores para endotelina ya han sido descritos en WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/38980, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/58916, WO 99/11629, DE 19748238.4, DE 19806438.1, DE 19809144.3 y DE 19836044.4. Estos son compuestos que comprenden un sistema heteroaromático con cuando menos un nitrógeno pero sin sustitución del fenilo.
Es un objeto de la presente invención proporcionar otros antagonistas de los receptores para endotelina con propiedades farmacológicas valiosas.
La invención se refiere a los derivados de ácidos carboxilicos de la fórmula I en la cual R es tetrazolilo o un grupo O II C-R en la cual R tiene el siguiente significado: a) un radical OR en la que R es hidrógeno, el catión de un metal alcalino, el catión de un metal alcalinotérreo, un ion amonio orgánico tolerado fisiológicamente, como alquilamonio terciario de C?-C o el ion amonio; cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-Cg, fenilo- CH2 que puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, mercapto, alquiltio de C1-C4, amino, NH (alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C4)2; un grupo alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6, siendo posible que estos grupos a su vez lleven uno hasta cinco átomos de halógeno; R también puede ser un radical fenilo que puede llevar uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, mercapto, alquiltio de C1-C4, amino, NH(alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C4)2. b) Un sistema heteroaromático de 5 miembros unido por medio de un átomo de nitrógeno, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y ílM??? 4*yy-* t» .,. w*r. .. . -, ....---. - ., y A ..... ..,..__. ,-y.z.. ,.„ ^^j^ al . triazolilo, que puede llevar uno hasta dos átomos de halógeno o uno hasta dos grupos alquilo de C1-C4 o uno hasta dos grupos alcoxi de C1-C4. c) un grupo en el que k toma los valores 0, 1 y 2, p toma ? los valores 1, 2, 3 y 4, y R es: alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3~C8, alquenilo de C2-Cg, alquinilo de C2-C6 o fenilo que puede ser sustituido por uno o más, por ejemplo uno hasta tres, de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C?-C4, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, mercapto, amino, NH (alquilo de C -Q ) , N (alquilo de C?-C4)2. d) un radical — N S—R K tlfai.it- í fáa. J -i j&.-iá Z. en el cual R es: alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cs, siendo posible 5 que estos radicales lleven un radical alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y/o un radical fenilo como se mencionó en c) : fenilo que puede estar sustituido por uno hasta 10 tres de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, mercapto, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2. 15 Los otros sustituyentes tienen los siguientes significados: 2 R fenilo o fenoxi, bencilo, benciloxi, siendo posible 20 que todos los radicales arilo lleven uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: hidroxilo, mercapto, carboxilo, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de 25 C3-C6, alquiniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C4, Lía tá At yitUA-. -^.^-afcfc,^. Ée haloalcoxi de C1-C4, arilcarbonilo de C1-C4, R , alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4) , Ncarbonil (alquilo de C?~C )2, alquilcarbonilalquilo de C3-C8, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de 01-04)2, fenoxi o fenilo, siendo posible que los radicales arilo a su vez estén sustituidos de una hasta tres veces por halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, metilendioxi, 10 etilendioxi, alquiltio de C1-C4; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contenga uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o uno átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar uno 15 hasta cuatro átomos de halógeno y/o uno hasta dos de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, siendo posible que los radicales 20 fenilo a su vez lleven uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, y/o alquiltio de C?-C4; 25 .zsm: cicloalquilo de C3-C8, que puede llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4.
Hidrógeno.
Alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6 o cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que cada uno de estos radicales esté sustituido una o más veces por: hidroxilo, mercapto, carboxilo, halógeno, nitro, ciano, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4), Ncarbonil (alquilo de C?-C4)2, alquilcarbonilalquilo de C3-C8, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?~C4)2, fenoxi, fenilo o hetarilo, de cinco o seis miembros, conteniendo uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno, siendo posible que todos los radicales arilo y hetarilo estén sustituidos una hasta tres veces por halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, mercapto, carbonilo, hidroxilo, amino, R9, alcoxicarbonilo de C1-C4, NH (alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C )2, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio de C1-C4, fenilo o fenoxi; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, fenoxi, alquiltio de C1-C4, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C )2 o metilendioxi o etilendioxi; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contenga uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar uno hasta cuatro átomos de halógeno y/o uno hasta dos de los siguientes radicales: alquilo de C?-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, siendo posible que los radicales fenilo a su vez lleven uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C1-C4.
R4 y R5 (que pueden ser idénticos o diferentes! fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, fenoxi, alquiltio de C1-C4, amino, NH (alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C4)2, o fenilo o naftilo que estén conectados juntos en posiciones orto por un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxigeno o azufre o grupo SO2, NH o N-alquilo; o cicloalquilo de C3-C .
X y Y (que pueden ser idénticos o diferentes) : nitrógeno o metino, con la condición de que si X = Y = metino, entonces Z = nitrógeno; nitrógeno o CR 10 Q nitrógeno o CR , con la condición de que si X = Y 11 nitrógeno, entonces Q = CR ; R alquilo de C -C4f alquiltio de C1-C4, alcoxi de C1-C4, cada uno de los cuales lleva uno de los siguientes radicales: hidroxilo, carboxilo, amino, NH (alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?~C4)2, carbamoilo o CON (alquilo de C?-C4)2.
R 10 hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NH2, NH (alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C4)2, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, hidroxialquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4, o CR forma junto con CR un anillo alquileno o alquenileno de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por uno dos grupos alquilo de C1-C4 y en el cual en cada caso uno o más grupos metileno pueden ser reemplazado por oxigeno, azufre, -NH o -N (alquilo de C1-C4) ; fenilo el cual puede llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: alquilo de C -C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C -C4.
R11 hidrógeno, hidroxilo, NH2, NH(alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C4)2, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, alqueniloxi de C3-C6, alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, -NH-O- alquilo de C1-C4, alquiltio de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, o CR forma junto con CR y como se indicó para R un anillo de 5 ó 6 miembros; fenilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede llevar uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: hidroxilo, mercapto, carboxilo, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C4, 9 haloalcoxi de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, R , alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4), Ncarbonil (alquilo de C?-C4)2, alquilcarbonilalquilo de C3-Cs, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C )2, fenoxi o fenilo, siendo posible que los dichos radicales arilo a su vez estén sustituidos de una hasta tres veces por halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio de C?-C ; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar de uno hasta cuatro átomos de halógeno y/o uno hasta dos de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C!-C , fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, siendo posible que los radicales fenilo a su vez lleven uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C!-C y/o alquiltio de C?_C4.
A azufre u oxigeno.
Las siguientes definiciones se aplican en este contexto y en lo sucesivo: Un metal alcalino es, por ejemplo, litio, sodio potasio.
Un metal alcalinotérreo es, por ejemplo, calcio, magnesio, bario.
Iones amonio orgánicos son aminas protonadas tales como, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, dietilamina o piperazina.
Cicloalquilo de C3-C8 es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo.
Haloalquilo de C1-C puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo o pentafluoroetilo.
Haloalcoxi de C1-C4 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 2-cloro- 1, 1, 2-trifluoroetoxi, 2-fluoroetoxi o pentafluoroetoxi .
Alquilo de C1-C4 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-propilo, 1-butilo o 2- butilo. 5 Alquenilo de C2-C4 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, etenilo, l-propen-3-ilo, l-propen-2- ilo, 1-propen-l-ilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo o 2- butenilo. 10 Alquinilo de C2-C4 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, etinilo, 1-propin-l-ilo, l-propin-3- ilo, l-butin-4-ilo o 2-butin-4-ilo.
Alcoxi de C!-C4 puede ser lineal o ramificado, tal 15 como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1- dimetiletoxi .
Alqueniloxi de C3-Cg puede ser lineal o ramificado, 20 tal como, por ejemplo, aliloxi, 2-buten-l-iloxi o 3- buten-2-iloxi .
Alquiniloxi de C3-C6 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo 2-propin-l-iloxi, 2-butil-l-iloxi o 25 3-butin-2-iloxi.
Alquiltio de C1-C4 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio o 1, 1-dimetiletiltio.
Alquilcarbonilo de C?-C puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo o 2-propilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo de C1-C4 puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo o n-butoxicarbonilo .
Alquilcarbonilalquilo de C3-C8 puede ser lineal o ramificado, por ejemplo 2-oxoprop-l-ilo, 3-oxobut-l-ilo o 3-oxobut-2-ilo.
Alquilo de Ci-Cg puede ser lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, alquilo de C1-C4, pentilo, hexilo, heptilo u octilo.
Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo. .a, ¿---A.-., La invención además se refiere a los compuestos a partir de los cuales los compuestos I pueden ser liberados (conocidos como promedicamentos) , por ejemplo amidas de los ácidos comprendidos por la fórmula I. 5 Los promedicamentos preferidos son aquellos con los cuales la liberación tiene lugar bajo condiciones como las que prevalecen en compartimientos particulares del cuerpo, por ejemplo en el estómago, intestino, torrente 10 sanguíneo, higado.
Los compuestos, y los intermediarios para preparar estos, tales como, por ejemplo II y IV, pueden tener uno o más átomos de carbono sustituidos, asimétricos. 15 Compuestos de este tipo pueden estar en forma de enantiómeros puros o diasteroisómeros puros o una mezcla de los mismos. Se prefiere el uso de un compuesto enantiómericamente puro como ingrediente activo. 20 La invención además se refiere al uso de los derivados de ácido carboxilico antes mencionados para producir medicamentos, en particular para la producción de inhibidores para receptores de endotelina. 25 @áe i ?lÉBÍB ^ m?&?íkA.£>.i?-! ..*íi ,A, .A .-o¡s¡fa¡_-,„. .^ ^ .^ ^-^-u j-.t.-. ii^ -*.* , «--^._. jm¡ tyu«?e»*i?A?UB» * AiLAiSkíLA Los compuestos de la fórmula general IV en los cuales Z es azufre u oxigeno (IV) pueden ser preparados como se describió en WO 96/11914.
II III IV Los compuestos de la fórmula III son conocidos o pueden ser sintetizados, por ejemplo, por reducción de los correspondientes ácidos carboxilicos o esteres de los mismos, o por otros métodos generalmente conocidos.
Los compuestos de la fórmula IV pueden ser -obtenidos en forma enantioméricamente pura por transesterificación catalizada por ácido, como se describió en WO 98/09953.
También es posible obtener compuestos enantioméricamente puros de la fórmula IV llevando a cabo una resolución del racemato habitual de los compuestos racémicos o diasteroméricos de la fórmula IV usando bases enantioméricamente puras adecuadas. Ejemplos de bases adecuadas de este tipo son 4-clorofeniletilamina y las bases mencionadas en WO 96/11914. i . t.^ilMiifffii^iB^i^^^ faarBí»^,.. ..
Los compuestos de acuerdo con la invención en los que los sustituyentes tienen el significado indicado para la fórmula general I pueden ser preparados, por ejemplo, por reacción de los derivados de ácido carboxilico de la fórmula general IV en los que los sustituyentes tienen el significado establecido con compuestos de la fórmula general V.
R 12 en la formula V es halógeno o R13-S02, donde R13 puede ser alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o fenilo. La reacción preferiblemente tiene lugar en un solvente o diluyente inerte con la adición de una base adecuada, es decir, una base que desprotone el intermediario IV, a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente.
Si R 1 es un ester, los compuestos con R1 = COOH pueden ser preparados por disociación acida, básica o catalítica del grupo éster.
Los compuestos del tipo I con R = COOH también pueden ser obtenidos directamente por desprotonación del 3^1 Uj íiá. ? ü intermediario IV en el cual R1 es COOH con dos equivalentes de una base adecuada, y haciéndolo reaccionar con compuestos de la fórmula general V. Esta reacción también tiene lugar en un solvente inerte a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente.
Ejemplos de tales solventes o diluyentes son hidrocarburos alifáticos, aliciclicos y aromáticos, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar clorado, tal como, por ejemplo, hexano, ciciohexano, éter de petróleo, nafta, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, cloruro de etilo y tricloroetileno; esteres tales como, por ejemplo, diisopropil éter, dibutil éter, metil ter-butil éter, óxido de propileno, dioxano y tetrahidrofurano; nitrilos tales como, por ejemplo acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos y sulfonas tales como, por ejemplo, dimetiisulfóxido y sulfolano.
Son conocidos los compuestos de la fórmula V, algunos de estos pueden ser comprados, o pueden ser preparados de una manera generalmente conocida. lÍyá, -i. tl.zÍAA.A¡£A.ia -i.ziz.¡ .z..
Es posible usar como base un hidruro de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, un carbonato tal como carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio o potasio, un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, tal como hidróxido de sodio o potasio, un compuesto organometálico tal como butil litio o una amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio.
Los compuestos de la fórmula I también pueden ser preparados partiendo de los correspondientes ácidos carboxilicos, es decir, compuestos de la fórmula I en los i cuales R es COOH, e inicialmente convirtiendo éstos de una manera habitual en una forma activada tal como un haluro de ácido, anhidrido o imidazol, y entonces haciendo reaccionar éste con un apropiado compuesto ? hidroxilo HOR . Esta reacción puede llevarse a cabo en el solvente común y a menudo requiere la adición de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, piridina, imidazol o diazabicicloundeceno. Estos dos pasos también pueden ser simplificados, por ejemplo, permitiendo al ácido carboxilico actuar en presencia de un agente deshidratante tal como una carbodiimida sobre el compuesto hidroxilo.
También es posible preparar los compuestos de la fórmula I a partir de sales de los correspondientes ácidos carboxilicos, es decir, de compuestos de la fórmula I en los que R es un grupo COOM, donde M puede 5 ser un catión de metal alcalino o el equivalente de un catión metálico alcalinotérreo. Estas sales pueden hacerse reaccionar con muchos compuestos de la fórmula R -D, donde D es un grupo saliente nucleofúgico normal, por ejemplo halógeno como cloro, bromo, yodo u 10 opcionalmente arilo- o alquilsulfonilo sustituido con halógeno, alquilo o haloalquilo tal como, por ejemplo toluensulfonilo y metilsulfonilo u otro grupo saliente equivalente. Los compuestos de la fórmula R -D con un sustituyente D reactivo son conocidos o pueden fácilmente 15 ser obtenidos con conocimiento experto general. Esta reacción puede ser llevada a cabo en solventes convencionales y es ventajosamente efectuada con adición de una base, en tal caso son adecuadas las ya mencionadas. 20 En algunos casos, es necesario usar las técnicas de protección de grupo generalmente conocidas para preparar los compuestos I de acuerdo a la invención. Si, por ejemplo R = 4-hidroxifenilo, el grupo hidroxilo puede 25 inicialmente ser protegido como el bencil éter, que entonces se disocia en etapa adecuada de la secuencia de reacción.
Los compuestos de la fórmula I en los cuales R es tetrazolilo pueden ser preparados como se describió en WO 96/11914. Más posibilidades se mencionan, por ejemplo, en Synthesis, 767 (1993), J. Org. Chem. 56, 2395 (1991).
Con miras hacia el efecto biológico, los derivados del ácido carboxilico preferidos de la fórmula general I —como enantiómeros puros y diasterómeros puros o como mezcla de los mismos— son aquellos en los cuales los sustituyentes tienen el siguiente significado: R fenilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilcarbonilo de C?-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4) , Ncarbonil (alquilo de C?-C )2, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno que puede llevar uno hasta dos de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C?-C4, alquiltio de C1-C4, fenilo que a su vez puede llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C -C4; cicloalquilo de C5-C6.
R~ Hidrógeno.
Alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6 o cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que cada uno de estos radicales esté sustituido una o más veces por: hidroxilo, halógeno, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilcarbonilo de C!-C , alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4), Ncarbonil (alquilo de c?_c )2; amino, NH(alquilo de C1-C4) , N(alquilo de C?-C4)2, fenoxi o fenilo, hetarilo, de cinco o seis miembros, que contenga uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno, siendo posible que los radicales arilo y hetarilo estén ?iki&?á?árá*¡ká?-f • *. - ***.. '- - »M... . -- -.- . -. -.?—^»?--»»-.. -~ j-iA. sustituidos una hasta tres veces por: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de Q C1-C4, haloalcoxi de C?-C4, R , alcoxicarbonilo de C1-C4, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio de C].-^; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C?~C4, alquiltio de C1-C4, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C )2, metilendioxi o etilendioxi; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contenga uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar uno hasta dos de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, fenilo que puede a su vez llevar uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C?-C4.
R y R (que pueden ser idénticos o diferentes] fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4; o fenilo o naftilo que estén unidos juntos en posiciones orto por un enlace químico directo, un grupo metileno, etileno o etenileno; o ciciohexilo.
X y Y (que pueden ser idénticos o diferentes) : nitrógeno o metino, con la condición de que si X = Y = metino, entonces Z = nitrógeno.
Z nitrógeno o CR , con la condición de que si Z nitrógeno, entonces Q = CR . 11 Q nitrógeno o CR R Alquilo de C1-C4 , alquiltio de C1-C4 , alcoxi de C1-C4 i-aüBi 1- 1 los cuales pueden llevar uno de los siguientes radicales: hidroxilo, carbamoilo o CON (alquilo de C1-C4) 2- R 10 Hidrogeno, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4, o CR forma, junto con CR , un anillo alquileno o alquenileno de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por uno o dos grupos metilo y en los cuales en cada caso uno o más grupos metileno pueden ser reemplazado por oxigeno, azufre.
R Hidrógeno, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, cicloalquilo de C5-C6, o CR forma junto con CR , como se indicó en R , un anillo de 5 ó 6 miembros; fenilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: halógeno, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4) , Ncarbonil (alquilo de C?-C4)2, NH (alquilo de ^ttt-t-riíl C1-C4), N (alquilo de C?-C4)2; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar de uno hasta dos de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, fenilo que puede a su vez llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C , alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4.
A azufre u oxigeno.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I —como enantiómeros puros y diasterómeros puros o como mezclas de los mismos— son aquellos en los que los sustituyentes tienen los siguientes significados: 2 R fenilo o fenoxi cada uno de los cuales puede llevar uno hasta tres de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C?_C4, L?.?.-t...l.»wharfIrt- ..riM 11 -i un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar uno hasta dos de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C?~C , haloalquilo de C?~C4, alcoxi de C?-C , haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C?~C ; cicloalquilo de C5-C6. 3 R Hidrógeno; alquilo de Ci-Cg o cicloalquilo de C3-C6, siendo posible que cada uno de estos radicales esté sustituido una hasta tres veces por: hidroxilo, halógeno, alcoxi de C?-C4, alquiltio de C?~C4, haloalcoxi de C1-C4, fenoxi, fenilo, hetarilo, con cinco o seis miembros, conteniendo un átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno, siendo posible que los radicales arilo y hetarilo estén sustituidos una vez hasta tres veces por: halógeno, alquilo de C?~C4, haloalquilo de C?-C4, alcoxi de 9 C?~C4, haloalcoxi de C!-C4, R , metilendioxi, etilendioxi, alquiltio de C?~C ; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar Í~k?¡átík.¡á. ---y*y- - sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C?~C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, metilendioxi o etilendioxi; un sistema heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de azufre u oxigeno y que puede llevar uno hasta dos de los siguientes radicales: alquilo de C?-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4. 4 5 R y R (que pueden ser idénticos o diferentes) : fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C?-C4, alquiltio de C!-C4; o fenilo o naftilo que estén conectados en posiciones orto por una unión química directa o un grupo metileno.
X y Y (que pueden ser idénticos o diferentes ) : . rt *f #4 ftjtfrri - nitrógeno o metino, con la condición de que si X = Y = metino, entonces Z = nitrógeno; nitrógeno o CR 10 9 R Alquilo de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alcoxi de C1-C4 cada uno de los cuales puede llevar un grupo 10 hidroxilo. 10 R Hidrogeno, halógeno, metilo, tpfluorometilo, metoxi, o CR forma junto con CR un anillo alquileno de 5 ó 6 miembros que puede estar 15 sustituido por uno o dos grupos metilo y en los cuales en cada caso uno o más grupos metileno pueden ser reemplazado por oxigeno o azufre.
R Hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, 20 alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, cicloalquilo de C5-C6, o CR forma junto con CR como se indicó en R , un anillo de 5 ó 6 miembros . 25 A Azufre u oxigeno. ii?i átáí^Ékiii?aáHk?ziit^?^?.^?^z. . .. .
Los compuestos de la presente invención ofrecen un novedoso tratamiento potencial de hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto de miocardio, angina de pecho, arritmia, deficiencias renales agudas/crónicas, deficiencia crónica de corazón, insuficiencia renal, vasoespasmos cerebrales, isquemia cerebral, hemorragias subaracnoideas, migraña, asma, aterosclerosis, shock endotóxico, fallas orgánicas inducidas por endotoxinas, coagulación intravascular, restenosis después de angioplastia y operaciones de bypass, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, glaucoma, falla renal inducida por intoxicación e isquémica o hipertensión, metástasis y crecimiento de tumores mesenquimatosos, falla renal inducida por agente de contraste, pancreatitis, úlceras gastrointestinales.
La invención además se refiere a las combinaciones de antagonistas del receptor para endotelina de la fórmula I e inhibidores del sistema renina angiotensina. Los inhibidores del sistema renina angiotensina son inhibidores de renina, antagonistas de angiotensina II e inhibidores de la enzima (ACE) que convierte la angiotensina. Son preferidas las combinaciones de antagonistas del receptor para endotelina de la fórmula I e inhibidores de la ACE. Á- .?.Í*.JA?A.-AÍI.Í.Z- -I ^^jta*.
La invención además se refiere a las combinaciones de los antagonistas del receptor para endotelina de la fórmula I y bloqueadores beta.
La invención además se refiere a las combinaciones de los antagonistas del receptor para endotelina de la fórmula I y diuréticos.
La invención además se refiere a las combinaciones de antagonistas de los receptores para endotelina de la fórmula I y sustancias que bloquean la acción del VEGF (factor del crecimiento endotelial vascular) . Los ejemplos de tales sustancias son anticuerpos dirigidos contra VEGF o proteínas de unión especificas o incluso sustancias de peso molecular bajo capaces de inhibición especifica de la unión al receptor o liberación de VEGF.
Las combinaciones antes mencionadas pueden ser administradas concurrente o secuencialmente. Estas pueden ser empleadas en una sola formulación farmacéutica o bien en formulaciones separadas. La forma de administración puede también diferir; por ejemplo, los antagonistas de los receptores para endotelina pueden ser administrados oralmente, y los inhibidores del VEGF pueden ser administrados por via parenteral. ?¡í tji*Í?ttt?*Lt&?A&t 4m*t Estas combinaciones de productos son particularmente adecuadas para el tratamiento y prevención de hipertensión y sus secuelas, y para tratamiento de insuficiencia cardiaca.
Puede mostrarse el buen efecto de los compuestos en las siguientes pruebas: Estudios de la unión al receptor Células CHO clonadas que expresan los receptores ETA o ETB humanos fueron empleadas para estudios de unión.
Preparación de la membrana Células CHO que expresan los receptores ETA o ETB fueron desarrolladas en medio DMEM NUT MIX F12 (Gibco, No. 21331-020) con 10% suero de bovino fetal (PAA Laboratories GMBH, Linz, No. A15-022), glutamina 1 mM (Gibco No. 25030-024), 100 U/mL de penicilina y 100 µg/mL de estreptomicina (Sigma No. P-0781) . Después de 48 horas, las células fueron lavadas con PBS e incubadas con PBS que contenia tripsina al 0.05%, a 37°C por 5 minutos. Esto fue seguido por neutralización con medio, las células fueron recolectadas por centrifugación a 300 x g.
Para la preparación de la membrana, las células Q fueron ajustadas a una concentración de 10 células/mL de solución amortiguadora (amortiguador Tris* HCl 50 mM, pH 7.4) y luego desintegradas con ultrasonido (Branson Sonifier 250, 40-70 segundos/ salida constante 20) .
Ensayos de unión Para los ensayos de unión a los receptores ETA y ETB, las membranas fueron suspendidas en buffer de incubación (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 con MnCl2 5 mM, 40 mg/mL de bacitracina y 0.2% de BSA) en una concentración de 50 µg de proteina por mezcla de ensayo e incubadas con [125I]-ET! 25 pM (ensayo para el receptor ETA) o [125I]-ET3 25 pM (ensayo para el receptor ETB) en presencia y ausencia de la sustancia de prueba a 25°C. La unión no _ especifica fue determinada usando ETi 10 M. Después de 30 minutos, la filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, England) en un recolector de células Skatron (Skatron, Lier, Norway) separando los radioligandos libres y unidos y los filtros lavados con amortiguador Tris-HCl enfriado con hielo, pH 7.1 con BSA al 0.2%. La radioactividad reunida en los filtros fue cuantificada usando un contador de centelleo liquido Packard 2200 CA. fy-f-^¡*-ffifl'1--''-<_H>»l->*»_» y*- » A .y* ... » z - ? » í-~- >. . . -. «J.a,.*e,--...t -.« Jj)JtM, JAi.
Prueba funcional en vasos sanguíneos para antagonistas del receptor para endotelina Segmentos de aorta de conejo, después de una tensión inicial de 2 g y un tiempo de relajación de 1 h en solución Krebs-Henseleit a 37°C y pH 7.3-7.4, primero fueron inducidos a la contracción con K . Después de lavados, se construyó una gráfica dosis efecto de endotelina hasta el máximo.
Los antagonistas potenciales de endotelina fueron administrados a otras preparaciones de los mismos vasos sanguíneos 15 minutos antes de comenzar la gráfica de dosis-efecto de endotelina. Los efectos de la endotelina se calculan como por ciento de la contracción inducida por K . Los antagonistas de endotelina efectivos dan como resultado un desplazamiento hacia la derecha en la gráfica de dosis efecto de endotelina.
Prueba de antagonistas de ET in vivo: Ratas macho SD con peso 250-300 g fueron anestesiadas con amobarbital, ventiladas artificialmente, vagotomizadas y destruido el bulbo raquídeo. La arteria carótida y la vena yugular fueron cateterizadas. i.áj..?tAs?láÍt .iíair?íMí?.Az .... .. . ., . z , — „, _,. . .. z.z z z , -. - , z.,,z . -...-... y . -....- ... i,.,-- ».t 1)1 En animales control, la administración intravenosa de 1 µg/kg de ET1 da como resultado una marcada elevación de la presión sanguínea que persiste por un periodo prolongado.
Los animales de prueba recibieron una inyección i.v. (1 mL/kg) de los compuestos de prueba 30 minutos antes de la administración de ET1. Para determinar las propiedades antagonistas de ET, los cambios en la presión sanguínea en los animales de prueba fueron comparados con los de los animales control.
Prueba oral de antagonistas de ETA y ETB mezclados: Ratas machos normotensas (Sprague Dawley, Janvier) con peso 250-350 g son tratados previamente con las sustancias de prueba por via oral. 80 minutos después, los animales son anestesiados con uretano, y la arteria carótida (para medir la presión sanguínea) y la vena yugular (administración de endotelina mayor/endotelina 1) son cateterizadas.
Después de un periodo de estabilización, la endotelina mayor (20 µg/kg, vol. admin. 0.5 mL/kg) o ET1 (0.3 µg/kg, vol. admin. 0.5 mL/kg) se dan por via intravenosa. Se registran continuamente la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca por 30 minutos. Los cambios marcados y duraderos en la presión sanguínea se calculan como el área bajo la curva (ABC) . Para determinar el efecto antagonista de las sustancias de prueba, la ABC para los animales tratados con sustancia se compara con ABC para los animales control.
Los compuestos novedosos pueden ser administrados por via oral o parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal) de una manera habitual.
La administración también puede tomar lugar con vapores o roclos a través del espacio nasofaríngeo.
La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente y del modo de administración. Como regla, la dosis diaria del ingrediente activo es desde aproximadamente 0.5 hasta 50 mg/kg de peso corporal en administración oral y desde aproximadamente 0.1 hasta 10 mg/kg de peso corporal en administración parenteral.
Los nuevos compuestos pueden ser administrados en formas farmacéuticas sólidas o liquidas habituales, por ejemplo, como tabletas no cubiertas o cubiertas (con pelicula) , cápsulas, polvos, granulos, supositorios, sÍ?Í-t.ií ?-zí, soluciones, pomadas, cremas o atomizaciones. Estas se producen en una manera normal. Los ingredientes activos pueden, para este propósito, ser procesados con auxiliares farmacéuticos convencionales tales como aglutinantes para tabletas, agentes de carga o diluyentes, conservadores, desintegradores de tabletas, reguladores de flujo, plastificadores, agentes humectantes, dispersantes, emulsificadores, solventes, agentes para liberación lenta, antioxidantes, y/o gases propelentes (véase H. Sucker y col.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Las formas de administración obtenidas de esta manera normalmente contienen desde 0.1 hasta 90% en peso del ingrediente activo.
Ejemplos de sintesis: Ejemplo 1: 4-metil-2-metilsulfanil-6-fenilpirimidina Una solución 1 molar de hidróxido de sodio (4.10 mL; 4.10 mmol) y yodometano (86 µl; 194 mg; 1.37 mmol) fueron adicionados sucesivamente a una solución de 4-metil-6- fenilpirimidina-2-tiol (300 mg; 1.37 mmol con pureza de 92%; sintetizados por el método de D. J. Brown y col., Í .AkÁ-??ít..ti^iUt Aust. J. Chem. 1984, 37, 155) en metanol (15 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas; entonces se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó en vacio. Se obtuvieron 290 mg (1.24 mmol, rendimiento 91%, pureza HPLC 93%) de la pirimidina requerida.
Ejemplo 2: 2-metansulfonil-4-metil-6-fenilpirimid?na Oxone® (Aldrich; 973 mg; 1.58 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 4 molar (0.85 mL; 3.33 mmol) fueron adicionadas simultáneamente a una solución de 4-metil-2-metilsulfanil-6-fenilpirimidina (278 mg, 1.19 mmol con pureza de 93%) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) , mientras se enfriaba en hielo, de tal forma que el pH siempre fue pH 2-3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h, y la reacción se detuvo por dilución con agua (75 mL) . La mezcla se extrajo con éter (2x) y luego con acetato de etilo (lx); las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó en vacio. Se obtuvieron 290 mg (1.11 -t. ??. ' t-.á-Ji mmol, rendimiento 93%, pureza HPLC 95%) de la sulfonilpirimidina requerida; y además se usó sin más purificación.
Ejemplo 3: Ácido 3-etoxi-2- (4-metil-6-fenilpirimidin-2-iloxi) -3, 3- difenil-propiónico (1-180) Fueron adicionados hidruro de sodio al 50% (72 mg, 1.51 mmol) y después una solución de ácido 3-etoxi-2- hidroxi-3, 3-difenilpropiónico (150 mg, 0.50 mmol; sintesis descrita en WO 96/11914) en dimetil formamida a una solución de 2-metansulfonil-4-metil-6-fenil- pirimidina (145 mg; 0.55 mmol con pureza 95%) en dimetilformamida anhidra (10 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, fue completamente consumida la sulfonil pirimidina pero el hidroxiácido aún no habla reaccionado completamente, asi que fueron adicionados otros 30 mg de la sulfonilpirimidina. Después de agitar a temperatura ambiente por una hora más, la reacción era casi completa y fue detenida por adición de agua. La acidificación con ácido clorhídrico fue seguida por extracción con éter (3x) . Los extractos etéreos fueron extraidos con solución *tty*M. A.d t*Í Í¿.?lUI?Jimt*An .--_. -- A. . - -zz, .. , ..., . zA zAA.?,zz yy. * A A ¿. * z .i-i de hidróxido de potasio 1 molar; los extractos acuosos alcalinos fueron combinados y de nuevo acidificados y extraidos tres veces con éter. Los extractos etéreos resultantes de esto fueron secados sobre sulfato de magnesio y evaporados. El producto crudo remanente fue purificado por cromatografía instantánea en gel de silice y separado por liofilización. Fueron obtenidos 47 mg del compuesto objetivo (0.09 mmol; rendimiento 19%).
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : 7.9-8.1 (m, 2 H) ; 7.1-7.7 (m, 14 H) ; 6.5 (s, 1 H) ; 3.3-3.7 (m, 2 H) ; 2.5 (s, 3 H) ; 1.2 (t, 3 H) .
ESI-MS: M = 454.
Ejemplo 4: Ácido 3-metoxi-2- (4-metil-6-fenilpirimidin-2-iloxi) 3, 3-difenil-propiónico (1-58) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 7.9-8.1 (m, 2 H) ; 7.2-7.7 (m, 14 H) ; 6.4 (s, 1 H) ; 3.3 (s, 3 H) ; 2.5 (s, 3 H) .
ESI-MS: M = 440 »* lzí?..¡i.j3.í.--íiylÁÍ .¡..i..iíÍ^A.....í , . .... . íz í .
Ejemplo 5: 2-metilsulfanil-6-fenilpirimidin-4-ol Fueron adicionadas sucesivamente una solución de hidróxido de sodio 1 molar (15.0 mL; 15.0 mmol) y yodometano (0.33 mL; 735 mg; 5.18 mmol) a una solución de 2-mercapto-6-fenilpirimidin-4-ol (1.06 g; 5.18 mmol; sintetizado por el método de H. I. Skulnick y col., J. Med. Chem. 1986, 29 (8), 1499) en metanol (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos; y después fue diluida con agua (100 mL) y acidificada con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente separado por vacio. Fueron obtenidos 750 mg (3.44 mmol, rendimiento 66%) del producto requerido.
Ejemplo 6: 4-cloro-2-metilsulfanil-6-fenilpirimidina Una solución de 2-metilsulfanil-6-fenilpirimidin-4-ol (854 mg; 3.91 mmol) en oxicloruro de fósforo (10.0 mL) se calentó con agitación hasta 80°C y se agitó a esta - Íz íi?.-.Á--Í temperatura por dos horas. Después de enfriamiento, fue separado el oxicloruro de fósforo en vacio; el residuo fue recibido en acetato de etilo y lavado con agua (3x) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó en vacio. La evaporación una vez más con tolueno produjo la cloropirimidina requerida con una pureza de 95% (950 mg; 3.81 mmol; rendimiento 97%).
Ejemplo 7: -metoxi-2-metilsulfanil-6-fenilpirimidina Se adicionó una solución de metanolato de sodio metanólico al 30% de concentración (4.50 mL) a una mezcla de 4-cloro-2-metilsulfanil-6-fenil-pirimidina (950 mg; 3.81 mmol con pureza de 95%) en metanol anhidro (15 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó hasta ebullición y a reflujo a esta temperatura por 90 minutos. Y luego se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y el solvente se evaporó. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El compuesto requerido se obtuvo en forma de cristales amarillos (854 mg; 3.60 mmol; 94%). a____t._at-__t.* ^»^ ^ii¡a--.? Ejemplo 8: 2-metansulfonil-4-metoxi-6-fenilpirimidina Se adicionaron simultáneamente Oxone® (Aldrich; 3.32 g; 5.40 mmol) y solución de hidróxido de sodio 4 molar (2.50 mL; 10.0 mmol) a una solución de 4-metoxi-2-metilsulfanil-6-fenilpirimidina (854 mg; 3.60 mmol) en metanol (15 mL) y agua (15 mL) mientras se enfriaba en hielo, de tal forma que el pH siempre estuvo a pH 2-3. La mezcla entonces fue agitada a temperatura ambiente por 16 h, y la reacción fue detenida por dilución con agua (75 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) ; las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó en vacio. Se obtuvieron 928 mg (3.17 mmol, rendimiento 88%, pureza HPLC de 90%) de la sulfonilpirimidina requerida; esta además fue usada sin más purificación.
Ejemplo 9: Ácido 3-metoxi-2- (4-metoxi-6-fenilpirimidin-2-iloxi) -3, 3-difenil-propiónico (1-64) Se adicionó hidruro de sodio al 50% (106 mg; 2.20 mmol) a una solución en agitación de ácido 3-metoxi-2-hidroxi-3, 3-difenilpropiónico (200 mg; 0.73 mmol; sintesis descrita en WO 96/11914) en dimetilformamida anhidra (10 mL) con enfriamiento en hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se adicionó 2-metansulfonil-4-metoxi-6-fenilpirimidina (320 mg; 1.09 mmol con pureza de 90%) disuelta en poca dimetilformamida. El baño frió fue retirado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción fue detenida por adición cautelosa de agua, seguida por acidificación con ácido clorhídrico y extracción con éter (3x) . Los extractos etéreos fueron extraidos con solución de hidróxido de potasio 1 molar; los extractos alcalinos acuosos fueron combinados y de nuevo acidificados y extraidos tres veces con éter. Los extractos etéreos obtenidos de esta forma fueron secados sobre sulfato de magnesio y, después de la adición de algo de hexano, evaporados a baja temperatura. Fueron obtenidos 317 mg (0.67 mmol; rendimiento 92%) del compuesto objetivo.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : 7.9-8.1 (m, 2 H) ; 7.2-7.6 (m, 13 H) ; 6.8 (s, 1 H); 6.3 (s, 1 H) ; 3.9 (s, 3 H) ; 3.3 (s, 3 H) .
Punto de fusión: 110-115°C.
Ejemplo 10: Ácido 3-etoxi-2- (4-metoxi-6-fenilpirimidin-2-iloxi) -3, 3- difenil-propiónico (1-95) .
Ejemplo 11: Ácido 3-metoxi-2- [4-metoxi-6- (4-trifluorometilfenil) pirim?din-2-iloxi] -3, 3-difenil-propiónico (1-6) 10 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8.3 (d, 2 H) ; 7.8 (d, 2 H) ; 7.4 (m app t, 4 H) ; 7,1 (s, 1 H) ; 7.0-7.3 (m, 6 H) ; 6.3 (s, 1 H) ; 3.9 (s, 3 H) ; 3.4 (s, 3 H) .
ESI-MS: M = 524 15 Ejemplo 12: Ácido 3-etoxi-2- [4-metoxi-6- (4-trif luorometilf enil) pirimidin-2-iloxi] -3, 3-difenilpropiónico (1-159) 20 XH-NMR (200 MHz, CDC13) : 8.0 (d, 2 H) ; 7.7 (d, 2 H) ; 7.6 (m, 2 H) ; 7.2-7.5 (m, 8 H) ; 6.8 (s, 1 H) ; 6.4 (s, 1 H) ; 4.0 (s, 3 H) ; 3.5 (mc, 2 H) ; 1.3 (t, 3 H) . 25 ESI-MS: M 538.
BÍHi^¡¡HMMÍMg¡ÍÍMÍÍaÍM -, -A xá.?£.„.i i Ejemplo 13: Ácido 2- [4- (4-isopropilfenil) -6-metoxipirimidin-2-iloxi] -3-metoxi-3, 3-difenilpropiónico (1-87) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 7.9 (d, 2 H) ; 7.6 (m app d, 2 H) ; 7.2-7.4 (m, 10 H) ; 6.8 (s, 1 H) ; 6.4 (s, 1 H) ; 3.9 (s, 3 H); 3.3 (s, 3 H) ; 2.9 (sept, 1 H) ; 1.3 (d, 6 H) .
ESI-MS: M = 498 Ejemplo 14 2, 4-dicloro-6-etil- [1, 3, 5] -triazina Se adicionó gota a gota una solución 2 molar de cloruro de etil magnesio en tetrahidrofurano (100 mL; 200 mmol) , en el transcurso de 20 minutos, a una solución de cloruro cianúrico (23.1 g; 184 mmol) en tolueno anhidro (200 mL) mientras se enfriaba en hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Gradualmente la temperatura se elevó hasta 15°C durante esto; después de completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Para detener la reacción, se adicionó muy cautelosamente (NB) agua (40 mL) a la mezcla y, después de adición de ? A «*&*«- -.J-B-..JL. sulfato de magnesio sólido (40 g) , se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo fue extraído con hexano. La evaporación del hexano fue seguida por purificación por cromatografía instantánea en gel de silice; fueron obtenidos 8.80 g (49.4 mmol; rendimiento 40%) de un aceite.
Ejemplo 15: 2-cloro-4-etil-6-fenil- [1, 3, 5] -triazina Una solución de 2, 4-dicloro-6-etil- [1, 3, 5] -triazina (1.78 g; 10.0 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se enfrió a -10 hasta -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se adicionó una solución 2 molar de cloruro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano (5.50 mL; 11.0 mmol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y entonces se agitó a temperatura ambiente por una hora. La reacción fue detenida por la adición cautelosa de agua (3 mL) ; ésta fue seguida por la adición de 3 g de sulfato de magnesio sólido. Después de separar los insolubles por filtración, el solvente se evaporó y el aceite remanente fue purificado por cromatografía. Se obtuvo 1.35 g de un aceite; a pesar de la cromatografía, su pureza HPLC fue t*¡L*Á¿t úz?i?.?~???i.*?Aj*'Uy - . ?tt ^i. únicamente 66% (4.07 mmol; rendimiento 41%).
Ejemplo 16: 3-Etoxi-2-hidroxi-3, 3-difenilpropionato de bencilo Fueron adicionados sucesivamente etano absoluto (10.0 mL) y trifluoruro eterato de boro (3-4 gotas) a una solución de 3, 3-difeniloxirano-2-carboxilato de bencilo (10.0 g; 30.0 mmol con pureza de 92%) en éter anhidro (100 mL) mientras se enfriaba en baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio y agua fue seguido por secado sobre sulfato de magnesio y evaporación. El residuo fue purificado por cristalización a partir de éter/n-hexano; fueron obtenidos 6.60 g (17.5 mmol; rendimiento 58%) del hidroxi éster puro. 2H NMR (270 MHz, CDC13) : 7.2-7.5 (m, 15 H) ; 5.2 (d, 1 H) ; 5.0 (s, 2 H) ; 3.4 (m, 1 H) ; 3.2 (m, 1 H) ; 3.0 (d, 1 H) ; 1.1 (t, 3 H) .
Ejemplo 17: 3-Etoxi-2- (4-etil-6-fenil- [1, 3, 5] -triazin-2-iloxi) -3, 3- difenilpropionato de bencilo (1-17) Una solución de 3-etoxi-2-hidroxi-3, 3- difenilpropionato de bencilo (376 mg; 1.00 mmol) y 2- cloro-4-etil-6-fenil- [1, 3, 5] -triazina (497 mg; 1.50 mmol con pureza de 66%) en dimetilformamida anhidra (30 mL) fue mezclada con carbonato de potasio (276 mg; 2.00 mmol) y agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla fue diluida con agua (150 mL) y acidificada con ácido cítrico y extraída con éter (2x) . Los extractos etéreos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio, y el solvente eliminado en vacio; el residuo oleoso fue purificado por cromatografía instantánea. Fueron obtenidos 431 mg (0.77 mmol; rendimiento 77%) del compuesto objetivo puro.
Ejemplo 18: Ácido 3 etoxi-2- (4-etil-6-fenil- [1, 3, 5] -triazin-2-iloxi) - 3, 3-difenilpropiónico (1-102) Se mezcló una solución de 3-etoxi-2- (4-etil-6-fenil- Í???JtA.ÁiMííA¿Ayí*.í , a--.---.. [1, 3, 5] -triazin-2-iloxi) -3, 3-difenilpropionato de bencilo (430 mg; 0.77 mmol) en acetato de etilo (60 mL) bajo un gas protector con catalizador de hidrogenación paladio/carbono y luego se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 3 dias. La mezcla entonces fue filtrada para remover catalizador y evaporada. La cristalización del residuo oleoso a partir de n-hexano produjo 187 mg (0.40 mmol; rendimiento 52%) del ácido carboxilico puro.
XH NMR (200 MHz, CDC13) : 8.4 (d, 2 H) ; 7.2-7.7 (m, 13 H) ; 6.5 (s, 1 H) ; 3.5-3.7 (m, 1 H) ; 3.25-3.45 (m, 1 H) ; 2.9 (q, 2 H) ; 1.2-1.4 (m, 6 H) .
ESI-MS: M = 469.
Los siguientes fueron preparados en forma análoga: Ejemplo 19: Ácido 2- (4-etil-6-fenil- [1,3,5] -triazin-2-iloxi) -3-metoxi-3, 3-difenilpropiónico (1-109) XH NMR (200 MHz, CDC13) : 8.5 (d, 2 H) ; 7.2-7.7 (m, 13 H) ; 6.5 (s, 1 H) ; 3.3 (s, 3 H) ; 2.9 (q, 2 H) ; 1.3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M = 455.
Ejemplo 20: Ácido 2-[4-etil-6-(4-metoxifenil)-[l,3,5]-triazin-2-iloxi] -3-metoxi-3, 3-difenilpropiónico (1-23) 2H NMR (200 MHz, CDC13) : 8.4 (d, 2 H) ; 7.5-7.6 (m, 2 H) ; 7.2-7.5 (m, 8 H) ; 7.0 (d, 2 H) ; 6.4 (s, 1 H) ; 3.9 (s, 3 H) ; 3.3 (s, 3 H) ; 2.9 (q, 2 H) ; 1.3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M 485.
Ejemplo 21: Ácido 3-etoxi-2- [4-etil-6- (4-metoxifenil) -[1,3, 5] triazin-2-iloxi] -3, 3-dif enilpropiónico (1-147) 1H NMR (200 MHz, CDCI3) : 8.4 (d, 2 H) ; 7.5-7.6 (m, 2 H) ; 7.2-7.5 (m, 8 H) ; 7.0 (d, 2 H) ; 6.5 (s, 1 H) ; 3.9 (s, 3 H); 3.3-3.7 (m, 2 H) ; 2.8 (q, 2 H) ; 1.35 (t, 3 H) ; 1.25 (t, 3 H) .
ESI-MS: M = 499 ? A¡-..y. z. ....tk.?,i.4 Ejemplo 22: Ácido 2- [4, 6-difenil) - [1, 3, 5] -triazin-2-iloxi] -3-metoxi- 3, 3-difenil-propiónico (1-29) 1H NMR (200 MHz, CDC13) : 8.6 (d, 4 H) ; 7.2-7.7 (m, 16 H) ; 6.5 (s, 1 H) ; 3.3 (s, 3 H) .
ESI-MS: M 503, 10 Ejemplo 23: Ácido 2- [4, 6-difenil) -[1,3,5] -triazin-2-iloxi] -3-etoxi- 3, 3-difenil-propiónico (1-41) 15 1K NMR (200 MHz, CDC13) : 8.6 (d, 4 H) ; 7.2-7.7 (m, 16 H) ; 6.6 (s, 1 H); 3.3-3.7 (m, 2 H) ; 1.3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 517 20 Los compuestos enlistados en la Tabla I pueden ser preparados en forma análoga o como se describió en la sección general. 25 jjÉgJ BlllMMBfc^a!^A..i,tf^3A^t-.» -.,;i-a-,-,..^._.. ^,?.-...
Tabla I H H Ejemplo 24: Los ensayos de unión descritos antes fueron usados para medir datos de unión a receptor para los compuestos enlistados abajo.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Datos de la unión del receptor (valores K )

Claims (6)

    REIVINDICACIONES Un derivado de ácido carboxilico de la fórmula I en la cual R es tetrazolilo o un grupo O II C-R en la cual R tiene el siguiente significado: a) un radical OR en la que R es: hidrógeno, el catión de un metal alcalino, el catión de un metal alcalinotérreo, un ion amonio orgánico tolerado fisiológicamente, como alquilamonio terciario de Ci-C4 o el ion amonio; cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C?-C8, fenilo- CH2 que puede estar sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, hidroxilo, alcoxi de Ci-C4, mercapto, alquiltio de C1-C4, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2; un grupo alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6, siendo posible que estos grupos a su vez lleven uno hasta cinco átomos de halógeno; R también puede ser un radical fenilo que puede llevar uno hasta cinco átomos de halógeno y/o uno hasta tres de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, mercapto, alquiltio de C1-C4, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2- Un sistema heteroaromático de 5 miembros unido por medio de un átomo de nitrógeno, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, que puede llevar uno hasta dos átomos de halógeno o uno hasta dos grupos alquilo de C1-C4 o uno hasta dos grupos alcoxi de C1-C4. un grupo ¿l? en el que k toma los valores 0, 1 y 2, p toma ? los valores 1, 2, 3 y 4, y R es: alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, alquenilo de C2-Cg, alquinilo de C2-C6 o fenilo que puede ser sustituido por uno o más, por ejemplo uno hasta tres, de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C?-C4, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, mercapto, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2; d) un radical en el cual R es: alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que estos radicales lleven un radical alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y/o un radical fenilo como se mencionó en c) : fenilo que puede estar sustituido por uno hasta
  1. *I.A. -Í?AA. AAÍ_ tres de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C?-C , hidroxilo, alcoxi de C?-C4 alquiltio de C1-C4, mercapto, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2. 2 R bencilo, benciloxi, fenilo o fenoxi, en cada caso opcionalmente sustituidos; ó un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contenga uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o uno átomo de azufre u oxigeno en cada caso opcionalmente sustituidos; o cicloalquilo de C3-C8, opcionalmente sustituido; R~ Hidrógeno; alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C6 o cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que cada uno de estos radicales esté sustituido una o más veces por: hidroxilo, mercapto, carboxilo, halógeno, nitro, ciano, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6, alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, NHcarbonil (alquilo de C1-C4) , Ncarbonil (alquilo de C?-C4)2, alquilcarbonilalquilo de C3-C8, amino, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2, fenoxi o fenilo, hetarilo, de cinco o seis miembros, conteniendo uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno, siendo posible que todos los radicales arilo y hetarilo opcionalmente estén sustituidos; o fenilo o naftilo, opcionalmente sustituidos; o un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contenga uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno, en cada caso opcionalmente sustituido. y R (que pueden ser idénticos o diferentes) son: fenilo o naftilo, opcionalmente sustituidos; ó fenilo o naftilo que estén conectados juntos en posiciones orto por un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxigeno o azufre o un S02, NH o un grupo N-alquilo; ó cicloalquilo de C3-C-7. X y Y (que pueden ser idénticos o diferentes) son: nitrógeno o metino, con la condición de que si X = Y = metino, entonces Z = nitrógeno; nitrógeno o CR ; Q nitrógeno o CR , con la condición de que si X = Y = Z = nitrógeno, entonces Q = CR . R hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NH2, NH (alquilo de C1-C4), N (alquilo de C?-C4) , alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, hidroxialquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4, o CR forma junto con CR un anillo alquileno o alquenileno de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por uno dos grupos alquilo de C1-C4 y en el cual en cada caso uno o más grupos metileno puede ser reemplazado por oxigeno, azufre, -NH o -N (alquilo de C1-C4) ; ó fenilo, opcionalmente sustituido; R11 hidrógeno, hidroxilo, NH2, NH (alquilo de C1-C4) , N (alquilo de C?-C4)2, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, alqueniloxi de C3-C6, alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, -NH-O- alquilo de C1-C4, alquiltio de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, o CR forma junto con CR y como se indicó para R un anillo de 5 ó 6 miembros; fenilo o fenoxi, en cada caso opcionalmente sustituido; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno hasta tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxigeno en cada caso opcionalmente sustituido. A azufre u oxigeno. y las sales fisiológicamente toleradas, y las formas enantioméricamente puras y diasteroméricamente puras . . ?.?. i y? ? ll - t lás-ikáa.
  2. 2. El uso de un derivado de ácido carboxilico I como se mencionó en la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades.
  3. 3. El uso de un compuesto I como se mencionó en la reivindicación 1 como antagonista del receptor para endotelina.
  4. 4. El uso de un derivado de ácido carboxilico I como se mencionó en la reivindicación 1 para la producción de medicamentos para tratar enfermedades en las que ocurren niveles elevados de endotelina.
  5. 5. El uso de un derivado de ácido carboxilico I como se mencionó en la reivindicación 1 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en los que la endotelina contribuye en el desarrollo y/o progresión.
  6. 6. El uso de un derivado de ácido carboxilico I como se mencionó en la reivindicación 1 para el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica, restenosis, presión sanguínea elevada, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal aguda/crónica, isquemia cerebral, asma, hiperplasia prostática benigna, y í.4e?. -?..Jtz-í.A* aá . cáncer prostático. . Una combinación de derivados de ácido carboxilico de la fórmula I como se mencionó en la reivindicación 1 y uno o más ingredientes activos seleccionados de inhibidores del sistema renina angiotensina como los inhibidores de renina, antagonistas de angiotensia II, inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) , inhibidores mezclados ACE/endopeptidasa neutral (NEP) , bloqueadores ß, diuréticos, bloqueadores del canal de calcio y substancial bloqueadoras del VEFG. . Una preparación farmacéutica para uso oral, parenteral o intraperitoneal, que comprende cuando menos un derivado de ácido carboxilico I como se mencionó en la reivindicación 1, por dosis única, además de los excipientes farmacéuticos habituales. láíJLá*?Uaáá**i, RESUME DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los derivados de ácidos carboxilicos de la fórmula (I) : en la cual los sustituyentes tienen los significados explicados en la descripción. La invención también se refiere a la producción y uso de los derivados de ácidos carboxilicos novedosos como antagonistas de los receptores para endotelina. o? / / i zi?
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