SK17552001A3

SK17552001A3 - Deriváty karboxylových kyselín s arylsubstituovanými dusíkatými heterocyklami, ich príprava a použitie ako antagonistov endotelínového receptora

Info

Publication number: SK17552001A3
Application number: SK1755-2001A
Authority: SK
Inventors: Wilhelm Amberg; Georg Kettschau
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2002-08-06
Also published as: IL146800A0; HK1047102A1; AU5395900A; EP1181281A2; BR0011105A; CA2375666A1; MXPA01012284A; CN1359376A; DE19924892A1; AR022047A1; HUP0201387A3; NO20015762L; CZ20014312A3; WO2000073276A2; WO2000073276A3; TR200103475T2; JP2003500476A; AU765345B2; NO20015762D0; HUP0201387A2

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.

Doterajší stav techniky

Endotelín je peptid pozostávajúci z 21 aminokyselín, ktorý sa syntetizuje a uvoľňuje vaskulárnym endotelom. Endotelín existuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom „endotelín“ alebo „ET“ označuje jednu alebo viacero izoforiem endotelínu. Endotelín je potentný vazokonstriktor a má silný účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobovaná viazaním endotelínu na jeho receptor (Náture, 332. 411-415,1988; FEBS Letters, 231, 440444,1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje sústavnú vazokonstrikciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych cievach, čo môže viesť k chorobám. Ako sa uvádza v literatúre, endotelín je zapojený do niekoľkých chorôb. Medzi ne patria: hypertenzia, akútny infarkt myokardu, pulmonárna hypertenzia, Raynaudov syndróm, cerebrálne vazospazmy, mŕtvica, benígna hypertrofia prostaty, ateroskleróza, astma a rakovina prostaty (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Náture 344. 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328. 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Náture 365, 759 (1993), J. Mol. Celí. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Náture Medicine 1, 944,(1995)).

Doposiaľ boli v literatúre opísané najmenej dva podtypy endotelínového receptora, receptory ET_A a ET_B (Náture 348, 730 (1990), Náture 348, 732 (1990)). V súlade s uvedeným látky, ktoré inhibujú viazanie endotelínu na jeden alebo oba receptory, by mali antagonizovať fyziologické účinky endotelínu a teda predstavovať cenné liečivá.

Príprava a použitie antagonistov endotelínového receptora už bola opísaná vo WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/38980, WO 97/38982, WO98/09953, W098/27070, WO 98/58916, WO 99/11629, DE 19748238.4, DE 19806438.1, DE

19809144.3 a DE 19836044.4. Toto sú zlúčeniny, ktoré obsahujú heteroaromatický systém s aspoň jedným dusíkom, ale bez fenylovej substitúcie.

Podstata vynálezu

Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť ďalších antagonistov endotelínového receptora s hodnotnými farmakologickými vlastnosťami.

Vynález sa týka derivátov karboxylových kyselín I

R“ H X—Q

II // ^

R3—A-C-C-O-C Z

R5 R1 kde R¹ je tetrazolyl alebo skupina

kde R má nasledujúci význam:

a) radikál OR®, v ktorom R® je:

vodík, katión alkalického kovu, katiónu kovu alkalickej zeminy, fyziologicky tolerovaný organický amónny ión, napríklad terciárne C^C^ alkylamónium alebo amóniový ión;

C₃-C₈-cykloalkyl, C,-C_B-alkyl, CH₂-fenyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C,-C₄-alkyl, CrC.-haloalkyl, hydroxyl, CrC^alkoxy, merkapto, C_rC₄-alkyltío, amino,

NHíCrQralkyl), N(C,-C₄-alkyl)₂;

C₂-C₆-alkenyl alebo C₃-C_e-alkinyl, pričom tieto skupiny zasa môžu niesť jeden až päť halogénových atómov;

R⁶ môže byť aj fenyl, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: nitro, kyano, C_rC₄-alkyl, C_n-C₄-haloalkyl, hydroxyl, C₁-C₄-alkoxy, merkapto, C,-C₄-alkyltio, amino,

NHíCrC.-alkyl), N(C,-C₄-alkyl)₂;

b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je pripojený cez atóm dusíka, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve C₁-C₄-alkyl alebo dve C,C₄-alkoxy skupiny;

c) skupina (O)_k

II

-O-(CH₂)p—S-R⁷ kde k nadobúda hodnoty 0,1 a 2, p hodnoty 1,2,3 a 4, a R⁷ je

CrC.-alkyl, C₃-C₈-cykloalkyl, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich radikálov:

halogén, nitro, kyano, C,-C₄-alkyl, C,-C₄-haloalkyl, hydroxyl, C,-C₄-alkoxy, C,-C₄-alkyltio, merkapto, amino,

NH(C,-C₄-alkyl), N(C_rC₄-alkyl)₂;

d) radikál

O

-N-S-R8 ^H I

O kde R⁸ je:

C,-C₄-alkyl, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, C₃-C₈-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu niesť C₁-C₄-alkoxy, C,-C₄-alkyltio a/alebo fenylový radikál, ako bolo uvedené pod c);

fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až troma z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C^O^alkyl, C^C^haloalkyl, hydroxyl, C^C^alkoxy, C₁-C₄-alkyltio, merkapto, amino, NH^-C^alkyl), NÍC^C^ alkyl)₂.

Ďalšie substituenty majú nasledujúci význam:

R² fenyl alebo fenoxy, benzyl, benzyloxy, pričom všetky arylové radikály môžu niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, C^O^alkyl, C,-C4haloalkyl, CrC^alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C^C^alkyltio, C,C4-haloalkoxy, C,-C4-alkylkarbonyl, R⁹, C1-C₄-alkoxykarbonyl, (C,-C₄alkyl)NHkarbonyl, (C₁-C₄-alkyl)₂Nkarbonyl, C₃-C₈-alkylkarbonylalkyl, amino, NH(C₁-C₄-alkyl), N(C₁-C₄-alkyl)₂, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové radikály môžu byť zase substituované raz až trikrát nasledujúcimi: halogén, 0,-04-alkyl, C^-haloalkyl, CľC^alkoxy, C^-haloalkoxy, metyléndioxy, etyléndioxy, C^C^alkyltio;

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden až dva z nasledujúcich radikálov: C,

C₄-alkyl, CrC^haloalkyl, CľC^alkoxy, CrC^haloalkoxy, CľC^alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenyl karbonyl, pričom fenyly zase môžu niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden ažtri z nasledujúcich radikálov: 0,-0,alkyl, C₁-C₄-haloalkyl, C^C^alkoxy, C^C^haloalkoxy a/alebo C₁-C₄-alkyltio;

C₃-C₈-cykloalkyl, ktorý môže niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C_rC₄-alkyl, C^C^haloalkyl, CvC^alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy, C,-C₄-alkyltio.

R³ vodík;

C^Cg-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl alebo C₃-C₈-cykloalkyl, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi: hydroxyl, merkapto, karboxyl, halogén, nitro, kyano, CľC^alkoxy, C₃-C₆alkenyloxy, C₃-C₆-alkinyloxy, C,-C₄-alkyltio, C^^-haloalkoxy, 0_Γ0₄alkylkarbonyl, C,-C₄-alkoxykarbonyl, (C^C^alkyljNHkarbonyl, alkyl)₂Nkarbonyl, C₃-C₈-alkylkarbonylalkyl, amino, NHÍC^C^alkyl), N(C_rC₄alkyl)₂, fenoxy, fenyl alebo hetaryl, päť- alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom všetky uvedené aryly a hetaryly môžu byť substituované raz až trikrát nasledujúcimi: halogén, nitro, kyano, C,-C₄-alkyl, CrC^haloalkyl, C^C^altoxy, C₁-C₄-haloalkoxy, merkapto, karboxyl, hydroxyl, amino, R⁹, C,-C₄-alkoxykarbonyl, ΝΗ(Ο,-0₄alkyl), N^-C^alkyl^, metyléndioxy, etyléndioxy, C^C^alkyltio, fenyl alebo fenoxy;

fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, amino, C,-C₄-alkyl, C^-haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, CrC^haloalkoxy, fenoxy, 0,-0,,alkyltio, NH(C,-C₄-alkyl), N(C₁-C₄-alkyl)₂ alebo metyléndioxy alebo etyléndioxy;

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden až dva z nasledujúcich radikálov: 0,C₄-alkyl, C_rC₄-haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, CrC^haloalkoxy, C^C^alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenyly zase môžu niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C,-C₄alkyl, C^C^haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy a/alebo C,-C₄-alkyltio.

R⁴ a R⁵ (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, hydroxyl, C^C^ alkyl, CX^haloalkyl, CX^alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy, fenoxy, CX^alkyltio, amino, NH^-C^alkyl), N(C_rC₄-alkyl)₂; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamym spojením, metylénom, etylénom alebo etenylénom, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO₂, NH alebo N-alkyl;

alebo C₃-C₇-cykloalkyl.

X a Y (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

dusík alebo metín; s výhradou, že ak X = Y = metín, potom Z = dusík.

Z dusík alebo CR¹⁰.

Q dusík alebo CR¹¹; s výhradou, že ak X = Y = Z = dusík, potom Q = CR¹¹.

R⁹ CX^alkyl, C,-C₄-alkyltio, C₁-C₄-alkoxy, z ktorých každý nesie jeden z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, karboxyl, amino, NHíC^C^alkyl), Ν(Ο_ΓC₄-aIkyl)₂, karbamoyl alebo CON(C,-C₄-alkyl)2.

R¹⁰ vodík, halogén, hydroxyl, NH₂, NH(C,-C₄-alkyl), NíC^C^alky^, C,-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C₁-C₄-hydroxyalkyl, CX^haloalkyl, C^C^alkoxy, C₁-C₄-haloalkoxy alebo C,-C₄-alkyltio, alebo CR’° tvorí spolu s CR¹¹ 5- alebo 6 členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma C^C^alkylmi a v ktorom v každom prípade jedna alebo viacero metylénových skupín môže byť nahradených kyslíkom, sírou, skupinou -NH alebo -NÍC^C^alkyl);

fenyl, ktorý môže niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: CrC^alkyl, C,C₄-haloalkyl, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-haloalkoxy, C₁-C₄-alkyltio.

R¹¹ vodík, hydroxyl, NH₂, NH(C,-C₄-alkyl), N(C,-C₄-alkyl)₂, halogén, CrC^alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C₃-C₆-alkenyloxy, CrC^alkylkarbonyl, Ο,-Ο₄alkoxykarbonyl, C,-C₄-hydroxyalkyl, C,-C₄-haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, 0X47 haloalkoxy, -NH-O-C^C^alkyl, C^-C^-alkyltio, C₃-C₈'cykloalkyl alebo CR¹¹tvorí spolu s CR¹⁰ a ako je uvedené pre R¹⁰ 5- alebo 6-členný kruh;

fenyl alebo fenoxy, z ktorých každý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, C^C^alkyl, CrCJialoalkyl, C^C^alkoxy, C₃-C₆alkenyloxy, C₃-C₆-alkinyloxy, C^-C^-alkyltio, C^-C^-haloalkoxy, C,-^alkylkarbonyl, R⁹, C^C^alkoxykarbonyl, (C^C^alkylJNHkarbonyl, (C,-C₄alkyl)₂Nkarbonyl, C₃-C₈-alkylkarbonylalkyl, amino, NHíC^C^alkyl), NÍC^Cr alkyl)₂, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové radikály môžu byť zase substituované raz až trikrát nasledujúcimi: halogén, C,-C₄-alkyl, C^C^ haloalkyl, -alkoxy, C^C^-haloalkoxy, metyléndioxy, etyléndioxy, C,-C₄alkyltio;

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri halogénové atómy a/alebo jeden až dva z nasledujúcich radikálov: C,C₄-alkyl, C^C^-haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy, C,-C₄-alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenyly zase môžu niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C^C^ alkyl, C^Crhaloalkyl, C₁-C₄-alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy a/alebo C_rC₄-alkyltio.

A síra alebo kyslík.

Nasledujúce definície platia v tejto súvislosti a ďalej:

alkalický kov je napríklad lítium, sodík, draslík;

kov alkalických zemín je napríklad vápnik, horčík, bárium;

organické amóniové ióny sú protonizované aminy, napríklad etanolamín, dietanolamín, etyléndiamín, dietylamín alebo piperazín;

C₃-C₈-cykloalkyl je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl;

C^C^haloalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napr. fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, d ich lórf luórmetyl, trichlórmetyl, 1fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór-2,2-difluóretyl, 2,2dichlór-2-fluóretyl, 2,2,2-trichlóretyl alebo pentafluóretyl;

C,-C₄-haloalkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy,

1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-1,1,2-trifluóretoxy, 2-fluóretoxy alebo pentafluóretoxy;

C,-C₄-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad metyl, etyl, 1propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1-butyl alebo 2-butyl;

C₂-C₄-alkenyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad etenyl, 1propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl alebo 2butenyl;

C₂-C₄-alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad etinyl, 1propin-1 -yl, 1-propin-3-yl, 1 -butin-4-yl alebo 2-butin-4-yl;

C₁-C₄-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1dimetyletoxy;

C₃-C₆-alkenyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad alyloxy,

2-buten-1-yloxy alebo 3-buten-2-yloxy;

C₃-C₆-alkinyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad 2-propin1 -yloxy, 2-butin-1 -yloxy alebo 3-butin-2-yloxy;

C₁-C₄-alkyltio môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio alebo

1,1 -dimetyletyltio;

C₁-C4-alkylkarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad acetyl, etylkarbonyl alebo 2-propylkarbonyl;

C-j-C₄-alkoxykarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl alebo nbutoxy karbonyl;

C₃-C₈-alkylkarbonylalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napríklad 2oxoprop-1 -yl, 3-oxobut-1 -yl alebo 3-oxobut-2-yl;

C^Cg-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako napríklad C^C^alkyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl;

halogén je napríklad fluór, chlór, bróm, jód.

Vynález sa ďalej týka zlúčenín, z ktorých sa môžu zlúčeniny vzorca I uvoľňovať (nazývaných prekurzory), napríklad amidy kyselín zahrnuté vzorcom I.

Výhodnými prekurzormi sú tie, pri ktorých uvoľňovanie prebieha za podmienok prevažujúcich v konkrétnych častiach tela, napr. v žalúdku, črevách, krvnom obehu, pečeni.

Zlúčeniny I a intermediáty na ich prípravu, napr. II a III, môžu mať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných uhlíkových atómov. Zlúčeniny tohto typu môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diasteromérov alebo ich zmesi. Je výhodné používať ako účinnú zložku enantiomérne čistú zlúčeninu.

Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na výrobu liečiv, najmä na výrobu inhibítorov endotelínových receptorov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom Z je síra alebo kyslík (IV) možno pripraviť podľa opisu vo WO 96/11914.

R4 H

R3—A-R5 (IV)

C-OH

R1

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú buď známe, alebo ich možno syntetizovať napríklad redukciou príslušných karboxylových kyselín alebo ich esterov, alebo inými všeobecne známymi metódami.

Zlúčeniny vzorca IV možno získať v enantiomérne čistej forme kyselinovo katalyzovanou transesterifikáciou podľa opisu vo WO 98/09953.

Je tiež možné získať enantiomérne čisté zlúčeniny vzorca IV uskutočnením konvenčného delenia racemátov racemických alebo diastereomérnych zlúčenín vzorca IV pomocou vhodných enantiomérne čistých báz. Príkladmi vhodných báz tohto typu sú 4-chlórfenyletylamín a bázy spomínané vo WO 96/11914.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých substituenty majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, možno pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca IV, v ktorom substituenty majú uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V.

R¹² vo vzorci V je halogén alebo R¹³-SO₂, kde R¹³ môže byť

CrC^alkyl, C^C^haloalkyl alebo fenyl. Reakcia s výhodou prebieha v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s prídavkom vhodnej bázy, teda bázy, ktorá deprotonizuje intermediát IV, pri teplote v rozmedzí od teploty prostredia po teplotu varu rozpúšťadla.

Ak je R¹ ester, zlúčeniny s R¹ = COOH možno pripraviť kyslým, bázickým alebo katalytickým štiepením esterickej skupiny.

Zlúčeniny typu la, kde R¹ = COOH, možno získať aj priamo deprotonáciou intermediátu IV, kde R¹ je COOH, dvoma ekvivalentmi vhodnej bázy a reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V. Táto reakcia tiež prebieha v inertnom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti po teplotu varu rozpúšťadla.

Medzi príklady na také rozpúšťadlá alebo riedidlá patria alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť aj chlórované, napríklad hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, etylchlorid a trichlóretylén, étery, ako napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyl-tercbutyléter, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, ako napríklad acetonitril a propionitril, amidy, ako napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny, ako napríklad dimetylsulfoxid a sulfolan.

Zlúčeniny vzorca V sú známe a niektoré z nich možno kúpiť alebo pripraviť všeobecne známym spôsobom.

Ako bázu možno použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napr. uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, organokovovú zlúčeninu, ako napríklad butyllítium, alebo amid alkalického kovu ako napríklad diizopropylamid lítny.

Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť aj vychádzajúc z príslušných karboxylových kyselín, teda zlúčenín vzorca I, kde R¹ je COOH, a najprv ich konverziou konvenčným spôsobom na aktivovanú formu, napríklad halogenid, anhydrid alebo imidazolid, a potom jeho reakciou s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR⁷. Túto reakciu možno uskutočniť v konvenčných rozpúšťadlách a často vyžaduje pridanie bázy, ako je napríklad trietylamín, pyridín, imidazol alebo diazabicykloundecén. Tieto dva kroky možno aj zjednodušiť, napríklad tým, že sa nechá karboxylová kyselina pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiímidu.

Zlúčeniny vzorca I možno okrem toho pripraviť aj vychádzajúc zo solí príslušných karboxylových kyselín, teda zo zlúčenín vzorca I, kde R¹ je COOM, kde M môže byť katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalických zemín. Tieto soli môžu reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R¹-D, kde D je konvenčná nukleofúgna odchádzajúca skupina, napríklad halogén ako chlór, bróm, jód, alebo voliteľne halogén-, alkyl- alebo haloalkylsubstituovaný aryl- alebo alkylsulfonyl, napríklad toluénsulfonyl a metylsulfonyl, alebo iná ekvivalentná odchádzajúca skupina. Zlúčeniny vzorca R¹-D s reaktívnym substituentom D sú známe, alebo ich možno ľahko získať pri všeobecných odborných vedomostiach.

Túto reakciu možno uskutočniť v konvenčných rozpúšťadlách, s výhodou s prídavkom bázy, pričom vhodnými sú vyššie uvedené bázy.

V niektorých málo prípadoch je potrebné na prípravu zlúčenín I podľa vynálezu použiť všeobecne známe techniky chrániacich skupín. Ak napríklad R⁶ =

4-hydroxyfenyl, hydroxylovú skupinu možno najprv chrániť ako benzyléter, ktorý sa potom štiepi vo vhodnej fáze reakčnej postupnosti.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ je tetrazolyl, možno pripraviť podľa opisu vo WO 96/11914. Ďalšie možnosti sú uvedené napríklad v nasledujúcich zdrojoch: Synthesis, 767 (1993); J. Org. chem. 56, 2395 (1991).

Vzhľadom na biologický účinok sú výhodnými derivátmi karboxylových kyselín všeobecného vzorca I - vo forme čistých enantiomérov a čistých diastereomérov alebo ich zmesi - tie, kde substituenty majú nasledujúce významy:

R² fenyl alebo fenoxy, z ktorých každý môže niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: halogén, C,-C₄-alkyl, C^Crhaloalkyl, C₁-C₄-alkoxy, CľC^alkyltio, C,-C₄-haloalkoxy, C₁-C₄-alkylkarbonyl, C₁-C₄-alkoxykarbonyl, (C^C^alkyl)NHkarbonyl, (C^C^-alkyl^Nkarbonyl, NH^-C^-alkyl), N(C^C^alkyljg!

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden atóm dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich radikálov: halogén, C^C^alkyl, CrC^haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, Ci-C₄-haloalkoxy, C,-C₄-alkyltio, fenyl, ktorý môže zase niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: halogén, C^C^alkyl, CrC₄-haloalkyl, CrC^alkoxy, CrCrhaloalkoxy, C₁-C₄-alkyltio;

C₅-C₆-cykloalkyl.

R³ vodík;

C^Ce-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl alebo C₃-C₈-cykloalkyl, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi:

hydroxyl, halogén, C^C^-alkoxy, C^C^alkyltio, C₁-C₄-haloalkoxy, C₄-C₄alkylkarbonyl, C^^-alkoxykarbonyl, (C₁-C₄-alkyl)NHkarbonyl, (Ο_ΓΟ₄alkyl)₂Nkarbonyl, amino, NH^-C^alkyl), N^-C^alkyl),,, fenoxy alebo fenyl, hetaryl, päť- alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom uvedené aryly a hetaryly môžu byť substituované raz až trikrát nasledujúcimi radikálmi: halogén, C^C^alkyl, C,C₄-haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy, R⁹, C,-C₄-alkoxykarbonyl, NH(C,C₄-alkyl), N^-C^alkyl);,, metyléndioxy, etyléndioxy, C^C^alkyltio;

fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, C,C₄-alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy, CrC^alkyltio, NH^-C^-alkyl), NÍC^C^alkyl)^ metyléndioxy alebo etyléndioxy;

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich radikálov: C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, C^C^alkoxy, C^-C^haloalkoxy, (^-C^alkyltio, fenyl, ktorý môže zase niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: C_rC₄alkyl, C,-C₄-haloalkyl, C^C^alkoxy, C^C^haloalkoxy, C^-alkyltio.

R⁴ a R⁵ (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, C,-C₄-alkyl, C^C^haloalkyl, C,C₄-alkoxy, C^C^haloalkoxy, C^C^alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v ortopolohách priamou väzbou, metylénom, etylénom alebo etenylénom; alebo cyklohexyl.

X a Y (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

dusík alebo metín; s výhradou, že ak X = Y = metín, potom Z = dusík.

Z dusík alebo CR¹⁰; s výhradou, že ak Z = dusík, potom Q = CR¹¹.

Q dusík alebo CR¹¹.

R⁹ C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkyltio, CvC^alkoxy, ktoré nesú jeden z nasledujúcich radikálov: hydroxyl, karbamoyl alebo CON(C,-C₄-alkyl)₂.

R¹⁰ vodík, halogén, C^C^alkyl, C,-C₄-haloalkyl, C^C^alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy alebo C^^-alkyltio, alebo CR¹⁰ tvorí spolu s CR¹¹ 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma metylmi a v ktorom v každom prípade jeden alebo viacero metylénov môže byť nahradených kyslíkom alebo sírou.

R¹¹ vodík, NHÍCrC^alkyl), N^-C^alkyl^, CrC^alkyl, CrC^haloalkyl, C,-C₄alkoxy, C₁-C₄-haloalkoxy, C₁-C₄-alkyltio, C₅-C₆-cykloalkyl alebo CR¹¹ tvorí spolu s CR¹⁰, ako je uvedené pod R¹⁰, 5- alebo 6-členný kruh;

fenyl alebo fenoxy, z ktorých každý môže niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: halogén, C^C^alkoxy, C₁-C₄-alkyltio, C^C^haloalkoxy, C^C^ alkylkarbonyl, C^C^alkoxykarbonyl, (C^C^alkylJNHkarbonyl, (0,-0^ alkyl)₂Nkarbonyl, NH(C,-C₄-alkyl), N(C₁-C₄-alkyl)₂;

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden atóm dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich radikálov: halogén, C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, C^C^alkoxy, CľC^haloalkoxy, C₁-C₄-alkyltio, fenyl, ktorý môže zase niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: halogén, CrC^alkyl, CrC^haloalkyl, C^C^alkoxy, C^C^haloalkoxy, C^-alkyltio.

A síra alebo kyslík.

Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I - vo forme čistých enantiomérov a čistých diastereomérov alebo ich zmesí - sú tie, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:

R² fenyl alebo fenoxy, z ktorých každý môže niesť jeden až tri z nasledujúcich radikálov: halogén, C^C^alkyl, C^^-haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, C,-C₄-alkyltio, CľC^haloalkoxy;

päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden atóm dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich radikálov: halogén, C,-C₄-alkyl, CrC₄-haloalkyl, CrC₄alkoxy, CrC^haloalkoxy, C₁-C₄-alkyltio;

C₅-C₆-cykloalkyl.

R³ vodík;

CrCg-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz až trikrát nasledujúcimi radikálmi: hydroxyl, halogén, CrC₄alkoxy, CrC₄-alkyltio, C₁-C₄-haloalkoxy, fenoxy, fenyl, hetaryl, päť- alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden atóm dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom uvedené aryly a hetaryly môžu byť substituované raz až trikrát nasledujúcimi radikálmi: halogén, CrC₄-alkyl, CrC₄-haloalkyl, CrC₄-alkoxy, C₁-C₄-haloalkoxy, R⁹, metyléndioxy, etyléndioxy, C,-C₄-alkyltio;

fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, C,-C₄-alkyl, CrC₄-haloalkyl, C,C₄-alkoxy, CrC^haloalkoxy, CrC₄-alkyltio, metyléndioxy alebo etyléndioxy;

päťčlenný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až dva z nasledujúcich radikálov: CrC₄-alkyl, CrC₄-haloalkyl, CrC₄-alkoxy, CrC₄-haloalkoxy, CrC₄-alkyltio.

R⁴ a R⁵ (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, CrC₄-alkyl, CrC₄-haloalkyl, C,C₄-alkoxy, CrC₄-haloalkoxy, CrC₄-alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú spojené v ortopolohách priamou väzbou alebo metylénovou skupinou.

X a Y (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

dusík alebo metín; s výhradou, že ak X = Y = metín, potom Z = dusík;

Z dusík alebo CR¹⁰.

Q CR¹¹.

R⁹ Cj-C^alkyl, C^C^alkyltio, C^C^alkoxy, z ktorých každý môže niesť hydroxylovú skupinu.

R¹⁰ vodík, halogén, metyl, trifluórmetyl, metoxy, alebo CR¹⁰ tvorí spolu s CR¹¹ 5alebo 6-členný alkylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma metylmi a v ktorom v každom prípade jeden alebo viacero metylénov môže byť nahradených kyslíkom alebo sírou.

R¹¹ vodík, CrC^alkyl, CrC^haloalkyl, C^^-alkoxy, C₁-C₄-haloalkoxy, C,-C₄alkyltio, C₅-C₆-cykloalkyl alebo CR¹¹ tvorí spolu s CR¹⁰, ako je uvedené pod R¹⁰, 5- alebo 6-členný kruh.

A síra alebo kyslík.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ponúkajú novú potenciálnu liečbu hypertenzie, pulmonárnej hypertenzie, infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, chronického zlyhania srdca, renálnej nedostatočnosti, cerebrálnych vazospazmov, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnych hemorágií, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínmi indukovaného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastike a operáciách bypassu, benígnej hyperplázie prostaty, erektilnej dysfunkcie, glaukómu, ischemického a intoxikáciou indukovaného zlyhania obličiek alebo hypertenzie, metastáz a rastu mezenchymálnych nádorov, zlyhania obličiek indukovaného kontrastnou látkou, pankreatitídy, gastrointestinálnych vredov.

Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a inhibítorov renín-angiotenzínového systému. Inhibítory renínangiotenhínového systému sú renínové inhibítory, antagonisti angiotenzínu II a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Výhodné sú kombinácie antagonistov endotelínového receptora vzorca I a inhibítory ACE.

Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a beta blokátorov.

Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a diuretík.

Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a látok, ktoré blokujú pôsobenie VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu). Príkladmi takých látok sú protilátky namierené proti VEGF alebo špecifickým viažucim proteínom alebo potom nízkomolekulové látky schopné špecifickej inhibície uvoľňovania alebo viazania receptorov VEGF.

Vyššie uvedené kombinácie možno podávať súčasne alebo postupne. Možno ich použiť buď v jednom farmaceutickom prípravku alebo v osobitných prípravkoch. Lieková forma sa tiež môže líšiť; antagonistov endotelínového receptora možno podávať napríklad orálne a inhibítory VEGF možno podávať parenterálne.

Tieto kombinačné produkty sú osobitne vhodné na liečbu a prevenciu hypertenzie a jej následkov a na liečbu zlyhania srdca.

Priaznivý účinok týchto zlúčenín možno ukázať na nasledujúcich testoch:

Štúdie viazania na receptory

Na štúdie viazania sa použili klonované ľudské CHO bunky vylučujúce ET_Aalebo ET_B receptor.

Príprava membrány

CHO bunky vylučujúce ET_A alebo ET_B receptor sa kultivovali v médiu DMEM NUT MIX F₁₂ (Gibco, č. 21331-020) s 10% fetálnym teľacím sérom (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco č. 25030-024), 100 U/ml penicilínu a 100 gg/ml streptomycínu (Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách sa bunky premyli PBS a inkubovali sa 0,05 % PBS obsahujúcim trypsín pri 37 °C v priebehu 5 minút. Nasledovala neutralizácia médiom a bunky sa oddelili centrifugovaním pri 300 x g.

Pri príprave membrány sa bunky upravili na koncentráciu 10⁸ buniek/ml tlmivého roztoku (50 mM Tris HCI, pH 7,4) a potom sa dezintegrovali ultrazvukom (Branson Sonifier 250, 40-70 sekúnd/konštantný výstup 20).

Skúšky viazania

Pri skúške viazania na ET_A a ET_B receptor sa membrány suspendovali v inkubačnom tlmivom roztoku (50 mM Tris—HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCl_z, 40 mg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentrácii 50 pg proteínu na skúšobnú zmes a inkubovali sa s 25 pM [¹²⁵I]-ET, (skúška ETA receptora) alebo 25 pM [¹²⁵I]-ET3 (skúška receptora ET_B) za prítomnosti a neprítomnosti testovanej látky pri 25 °C. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou 10^-7 M ET_V Po 30 minútach sa filtráciou cez sklovláknové filtre GF/B (Whatman, England) v zberači buniek Skatron (Skatron, Lier, Norway) oddelil voľný a viazaný rádioligand a filtre sa premyli ľadovo studeným tlmivým roztokom Tris-HCI, pH 7,4 s 0,2% BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.

Funkčný test na cievach pre antagonistov endotelínového receptora

Segmenty králičej aorty sa po počiatočnej tenzii 2 g a relaxačnom čase 1 h v Krebs-Henseleitovom roztoku pri 37 °C a pH 7,3 - 7,4 najprv indukujú, aby sa kontrahovali s K⁺. Po vymytí sa zostrojí krivka závislosti dávka - účinok endotelínu až po maximum.

Potenciálni endotelínoví antagonisti sa podávajú do iných prípravkov tej istej cievy 15 minút pred začiatkom krivky závislosti dávka - účinok endotelínu. Účinky endotelínu sa vypočítajú ako percento kontrakcie indukovanej K⁺. Účinní endotelínoví antagonisti vedú k posunu doprava na krivke dávka - účinok endotelínu.

Testovanie ET antagonistov in vivo:

Samce potkanov SD vážiace 250 - 300 g sa anestetizovaii amobarbitalom, umelo sa ventilovali, vagotomizovali a zlomili sa im väzy. Karotída a krčná žila sa katetrizovali.

U kontrolných zvierat malo intravenózne podanie 1 gg/kg ET1 za následok výrazný nárast krvného tlaku, ktorý dlho pretrvával.

Testované zvieratá dostávali intravenóznu injekciu (1 ml/kg) testovaných zlúčenín 30 minút pred podaním ET1. Aby sa určili vlastnosti ET antagonizmu, zmeny v krvnom tlaku pokusných zvierat sa porovnávali so zmenami tlaku kontrolných zvierat.

Orálne testovanie zmiešaných antagonistov ET_A a ET_B:

Samčie normotenzné potkany (Sprague Dawley, Janvier) vážiace 250 350 g sa orálne premedikovali testovanými zlúčeninami. Po 80 minútach sa zvieratá anestetizovali uretánom a karotída (na meranie krvného tlaku) a krčná žila (podávanie veľkého endotelínu/endotelínu 1) sa katetrizovali.

Po stabilizačnom období sa intravenózne podal veľký endotelín (20 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg) alebo ET1 (0,3 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg). Krvný tlak a pulz sa zaznamenávajú kontinuálne v priebehu 30 minút. Výrazné a dlhodobé zmeny v krvnom tlaku sa vypočítali ako plocha pod krivkou (AUC - area under the curve). Aby sa určil antagonistický účinok testovaných látok, porovnala sa AUC pre zvieratá liečené látkou s AUC pre kontrolné zvieratá.

Nové zlúčeniny možno podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podanie sa môže uskutočniť aj parami alebo rozprašovaním cez nazofaryngálny priestor.

Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od režimu podávania. Denná dávka účinnej zložky sa spravidla pohybuje od asi 0,5 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a od asi 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.

Nové zlúčeniny možno podávať v konvenčných tuhých alebo kvapalných liekových formách, napr. ako nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsule, prášky, granuly, supozitóriá, roztoky, mazania, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky možno na tento účel spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami ako napríklad tabletové spojivá, objemové činidlá, konzervačné prostriedky, tabletové dezintegrátory, regulátory toku, plastifíkátory, zmáčadlá, disperzanty, emulgátory, rozpúšťadlá, prostriedky spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo výtlačné plyny (pozrite H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané liekové formy obyčajne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej zložky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1:

^Metyl-^-metylsulfanyl-e-fenylpyrimidín molárny roztok hydroxidu sodného (4,10 ml; 4,10 mmol) a jódmetán (86 μΙ; 194 mg; 1,37 mmol) sa postupne pridali do roztoku 4-metyl-6-fenylpyrimidín-2-tiolu (300 mg; 1,37 mmol s 92 % čistotou; syntetizovaný metódou podľa práce D. J. Brown et al., Aust. J. Chem. 1984, 37, 155) v rnetanole (15 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín; potom sa zriedila vodou (50 ml) aokyslila sa kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x), spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získalo sa 290 mg (1,24 mmol, 91 % výťažok, HPLC čistota 93 %) požadovaného pyrimidínu.

Príklad 2:

2-Metánsulfonyl-4-metyl-6-fenylpyrimidín

Oxone® (Aldrich; 973 mg; 1,58 mmol) a 4 molárny roztok hydroxidu sodného (0,85 ml; 3,33 mmol) sa súčasne pridali do roztoku 4-metyl-2-metylsulfanyl-6fenylpyrimidínu (278 mg, 1,19 mmol s 93 % čistotou) v rnetanole (10 ml) a vode (10 ml) s chladením ľadom tak, že pH bolo vždy 2-3. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 h a reakcia sa potom zastavila zriedením vodou (75 ml). Zmes sa extrahovala éterom (2x) a potom etylacetátom (1x); spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získalo sa 290 mg (1,11 mmol, 93% výťažok, HPLC čistota 95%) požadovaného sulfonylpyrimidínu, ktorý sa použil ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 3:

Kyselina 3-etoxy-2-(4-metyl-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová (1-180) % hydridu sodného (72 mg, 1,51 mmol) a potom roztok kyseliny 3-etoxy2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej (150 mg, 0,50 mmol; syntéza opísaná vo WO 96/11914) v dimetylformamide sa pridali do roztoku 2-metánsulfonyl-4-metyl-6fenylpyrimidínu (145 mg; 0,55 mmol s 95 % čistotou) v bezvodom dimetylformamide (10 ml), a zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách bol sulfonylpyrimidín úplne spotrebovaný, ale hydroxykyselina ešte celkom nezreagovala, preto sa pridalo ďalších 30 mg sulfonylpyrimidínu. Po ďalšej hodine miešania pri laboratórnej teplote bola reakcia prakticky skončená a zastavila sa pridaním vody. Po okyslení kyselinou chlorovodíkovou nasledovala extrakcia éterom (3x). Éterické extrakty sa extrahovali 1 molárnym roztokom hydroxidu draselného; vodné alkalické extrakty sa spojili a znova okyslili a extrahovali sa trikrát éterom. Éterické extrakty takto získané sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili. Ostávajúci surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéle a izoloval sa lyofilizáciou. Získalo sa 47 mg cieľovej zlúčeniny (0,09 mmol; 19% výťažok).

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): 7,9-8,1 (m, 2 H); 7,1-7,7 (m, 14 H); 6,5 (s, 1 H); 3,3-3,7 (m, 2 H); 2,5 (s, 3 H); 1,2 (t, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 454.

Príklad 4:

Kyselina 3-metoxy-2-(4-metyl-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová (I-58)

Ή-NMR (200 MHz, CDCI₃): 7,9-8,1 (m, 2 H); 7,2-7,7 (m, 14 H); 6,4 (s, 1 H);

3,3 (s, 3 H); 2,5 (s, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 440.

Príklad 5:

2-Metylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-4-ol molárny roztok hydroxidu sodného (15,0 ml; 15,0 mmol) a jódmetán (0,33 ml; 735 mg; 5,18 mmol) sa postupne pridali do roztoku 2-merkapto-6fenylpyrimidin-4-olu (1,06 g; 5,18 mmol; syntetizovaného metódou podľa publikácie H. I. Skulnick et al., J. Med. Chem. 1986, 29 (8), 1499) v metanole (10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 minút; potom sa zriedila vodou (100 ml) a okyslila sa kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3x), spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získalo sa 750 mg (3,44 mmol, 66% výťažok) požadovaného produktu.

Príklad 6:

4'Chlór-2-metylsulfanyl-6-fenylpyrimidín

Roztok 2-metylsulfanyl-6-fenylpyrimidin-4-olu (854 mg; 3,91 mmol) v oxychloride fosforečnom (10,0 ml) sa zahriala s miešaním na 80 °C a miešala sa pri tejto teplote 2 hodiny. Po ochladení sa oxychlorid fosforečný odstránil za zníženého tlaku; zvyšok sa rozpustil vetylacetáte a premyl sa vodou (3x). Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Opakovaným odparením s toluénom sa získal požadovaný chlórpyrimidín v čistote 95 % (950 mg; 3,81 mmol; 97 % výťažok).

Príklad 7:

4-Metoxy-2-metylsulfanyl-6-fenylpyrimidín % metanolický roztok metanolátu sodného (4,50 ml) sa pridal do zmesi 4chlór-2-metylsulfanyl-6-fenylpyrimidínu (950 mg, 3,81 mmol s 95 % čistotou) v bezvodom metanole (15 ml) pod dusíkovou atmosférou. Získaná zmes sa zahriala do varu a refluxovala sa pri tejto teplote 90 minút. Potom sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa zmiešal s vodou a extrahoval dvakrát etylacetátom (3x). Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Požadovaná zlúčenina sa získala vo forme žltých kryštálov (854 mg; 3,60 mmol; 94 %).

Príklad 8:

2-Metánsulfonyl-4-metoxy-6-fenylpyrimidín

Oxone® (Aldrich; 3,32 g; 5,40 mmol) a 4 molárny roztok hydroxidu sodného (2,50 ml; 10,0 mmol) sa súčasne pridali do roztoku 4-metoxy-2-metylsulfanyl-6fenylpyrimidínu (854 mg, 3,60 mmol) v metanole (15 ml) a vode (15 ml) s chladením ľadom tak, že pH bolo vždy 2-3. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 h a reakcia sa potom zastavila zriedením vodou (75 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2x), spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Získalo sa 928 mg (3,17 mmol, 88 % výťažok, HPLC čistota 90 %) požadovaného sulfonylpyrimidínu, ktorý sa použil ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 9:

Kyselina 3-metoxy-2-(4-metoxy-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová (I-64)

50% hydrid sodný (106 mg; 2,20 mmol) sa pridal do miešaného roztoku kyseliny 3-metoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej (200 mg; 0,73 mmol; syntéza opísaná vo WO 96/11914) v bezvodom dimetylformamide (10 ml) schladením vláde pod dusíkovou atmosférou. Po 10 minútach sa pridal 2-metánsulfonyl-4metoxy-6-fenylpyrimidín (320 mg; 1,09 mmol s 90 % čistotou) rozpustený v troške dimetylformamidu. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakcia sa zastavila opatrným pridaním vody, po čom nasledovalo okyslenie kyselinou chlorovodíkovou a extrakcia éterom (3x). Éterické extrakty sa extrahovali 1 molárnym roztokom hydroxidu draselného; vodné alkalické extrakty sa spojili a znova okyslili a extrahovali sa trikrát éterom. Takto získané éterické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a po pridaní trošky hexánu sa odparili pri nízkej teplote. Získalo sa 317 mg (0,67 mmol, 92 % výťažok) cieľovej zlúčeniny.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): 7,9-8,1 (m, 2 H); 7,2-7,6 (m, 13 H); 6,8 (s, 1 H);

6,3 (s, 1 H); 3,9 (s, 3 H); 3,3 (s, 3 H).

Teplota topenia: 110 -115 °C.

Príklad 10:

Kyselina 3-etoxy-2-(4-metoxy-6-fenylpyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová (I-95)

Príklad 11:

Kyselina 3-metoxy-2-[4-metoxy-6-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimidin-2-yloxy]-3,3difenylpropiónová (I-6) ¹H-NMR (200 MHz, d₆-DMSO): 8,3 (d, 2 H); 7,8 (d, 2 H); 7,4 (m app t, 4 H);

7,1 (s, 1 H); 7,0-7,3 (m, 6 H); 6,3 (s, 1 H); 3,9 (s, 3 H); 3,4 (s, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 524.

Príklad 12:

Kyselina 3-etoxy-2-[4-metoxy-6-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimidin-2-yloxy]-3,3difenylpropiónová (1-159) ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): 8,0 (d, 2 H); 7,7 (d, 2 H); 7,6 (m, 2 H); 7,2-7,5 (m, 8 H); 6,8 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 4,0 (s, 3 H); 3,5 (mc, 2 H); 1,3 (t, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 538.

Príklad 13:

Kyselina 2-[4-(4-izopropylfenyl)-6-metoxypyrimidin-2-yloxy]-3-metoxy-3,3difenylpropiónová (I-87) ¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃): 7,9 (d, 2 H); 7,6 (m app d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 10

H); 6,8 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 3,9 (s, 3 H); 3,3 (s, 3 H); 2,9 (sept, 1 H); 1,3 (d, 6 H).

ESI-MS: M⁺ = 498.

Príklad 14:

2,4-Dichlór-6-etyl-[1,3,5]-triazín

M roztok etylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne (100 ml; 200 mmol) sa pridal po kvapkách v priebehu 20 minút do roztoku kyanurchloridu (23,1 g; 184 mmol) v bezvodom toluéne (200 ml) s chladením v ľade pod dusíkovou atmosférou. Teplota v priebehu pridávania postupne stúpla na 15 °C. Po dokončení pridávania sa zmes miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Aby sa reakcia zastavila, do zmesi sa veľmi opatrne pridala voda (40 ml) a po pridaní tuhého síranu horečnatého (40 g) sa zmes prefiltrovala. Filtrát sa odparil a zvyšok sa extrahoval hexánom. Po odparení hexánu nasledovalo vyčistenie flash chromatografiou na silikagéle; získalo sa 8,80 g (49,4 mmol; 40 % výťažok) oleja.

Príklad 15:

2-Chlór-4-etyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazín

Roztok 2,4-dichlór-6-etyl-[1,3,5]-triazínu (1,78 g; 10,0 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa ochladil na -10 až -20 °C pod dusíkovou atmosférou v priebehu 5 minút sa pridal 2 molárny roztok fenylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne (5,50 ml; 11,0 mmol). Teplota zmesi sa nechala vystúpiť na teplotu miestnosti a miešala sa 1 hodinu. Reakcia sa zastavila opatrným pridaním vody (3 ml), po čom nasledovalo pridanie 3 g tuhého síranu horečnatého. Po odstránení nerozpustných súčastí filtráciou sa rozpúšťadlo odparilo a ostávajúci olej sa vyčistil chromatografiou. Získalo sa 1,35 g oleja; napriek chromatografii bola jeho čistota podľa HPLC len 66 % (4,07 mmol; 41 % výťažok).

Príklad 16:

Benzyl 3-etoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropionát

Absolútny etanol (10,0 ml) a éterát fluoridu boritého (3-4 kvapky) sa postupne pridali do roztoku benzyl 3,3-difenyloxirán-2-karboxylátu (10,0 g; 30,3 mmol s 92 % čistotou) v bezvodom éteri (100 ml) s chladením v ľade pod dusíkovou atmosférou. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Po premytí nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou nasledovalo sušenie nad síranom horečnatým a odparenie. Zvyšok sa vyčistil kryštalizáciou zo zmesi éteru an-hexánu; získalo sa 6,60 g (17,5 mmol; 58 % výťažok) čistého hydroxyesteru.

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃): 7,2-7,5 (m, 15 H); 5,2 (d, 1 H); 5,0 (s, 2 H); 3,4 (m, 1 H); 3,2 (m, 1 H); 3,0 (d, 1 H); 1,1 (t, 3 H).

Príklad 17:

Benzyl 3-etoxy-2-(4-etyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionát (1-17)

Roztok benzyl 3-etoxy-2-hydroxy-3,3-difenylpropionátu (376 mg; 1,00 mmol) a 2-chlór-4-etyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazínu (497 mg; 1,50 mmol so 66% čistotou) v bezvodom dimetylformamide (30 ml) sa zmiešal s uhličitanom draselným (276 mg; 2,00 mmol) a miešal sa pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa zriedila vodou (150 ml), okyslila sa kyselinou citrónovou a extrahovala éterom (2x). Spojené éterické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou. Získalo sa 431 mg (0,77 mmol, 77 % výťažok) čistej cieľovej zlúčeniny.

Príklad 18:

Kyselina 3-etoxy-2-(4-etyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová (1-102)

Roztok benzyl 3-etoxy-2-(4-etyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3difenylpropionátu (430 mg; 0,77 mmol) v etylacetáte (60 ml) sa zmiešal pod ochrannou atmosférou s hydrogenačným katalyzátorom paládium na uhlíku a potom sa miešal pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote 3 dni. Zmes sa potom prefiltrovala, aby sa odstránil katalyzátor, a odparila sa. Kryštalizáciou olejovitého zvyšku z n-hexánu sa získalo 187 mg (0,40 mmol; 52 % výťažok) čistej karboxylovej kyseliny.

¹H-NMR (200 MHz, CDCIJ: 8,4 (d, 2 H); 7,2-7,7 (m, 13 H); 6,5 (S, 1 H); 3,53,7 (m, 1 H); 3,25-3,45 (m, 1 H); 2,9 (q, 2 H); 1,2-1,4 (m, 6 H).

ESI-MS: M⁺ = 469.

Nasledujúce látky boli pripravené analogicky:

Príklad 19:

Kyselina 2-(4-etyl-6-fenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová (1-109)

Ή-NMR (200 MHz, CDCI₃): 8,5 (d, 2 H); 7,2-7,7 (m, 13 H); 6,5 (s, 1 H); 3,3 (s, 3 H); 2,9 (q, 2 H); 1,3 (t, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 455.

Príklad 20:

Kyselina 2-[4-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-metoxy-3,3difenylpropiónová (I-23)

Ή-NMR (200 MHz, CDCI₃): 8,4 (d, 2 H); 7,5-7,6 (m, 2 H); 7,2-7,5 (m, 8 H); 7,0 (d, 2 H); 6,4 (s, 1 H); 3,9 (s, 3 H); 3,3 (s, 3 H); 2,9 (q, 2 H); 1,3 (t, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 485.

Príklad 21:

Kyselina 3-etoxy-2-[4-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3,3difenylpropiónová (1-147)

Ή-NMR (200 MHz, CDCI₃): 8,4 (d, 2 H); 7,5-7,6 (m, 2 H); 7,2-7,5 (m, 8 H);

7,0 (d, 2 H); 6,5 (s, 1 H); 3,9 (s, 3 H); 3,3-3,7 (m, 2 H); 2,8 (q, 2 H); 1,35 (t, 3 H);

1,25 (t, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 499.

Príklad 22:

Kyselina 2-[4,6-difenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-metoxy-3,3-difenyl-propiónová (I-29)

Ή-NMR (200 MHz, CDCI₃): 8,6 (d, 4 H); 7,2-7,7 (m, 16 H); 6,5 (s, 1 H); 3,3 (s, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 503.

Príklad 23:

Kyselina 2-[4,6-difenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-etoxy-3,3-difenyl-propiónová (1-41)

Ή-NMR (200 MHz, CDCI₃): 8,6 (d, 4 H); 7,2-7,7 (m, 16 H); 6,6 (s, 1 H); 3,33,7 (m, 2 H); 1,3 (t, 3 H).

ESI-MS: M⁺ = 517.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 možno pripraviť analogicky alebo podľa popisu vo všeobecnej časti.

σ

7?

N

-O-OC

Ή

I w oc—o—oc

S

Tabuľka I

CM

K.

<	o	o	O	o	o	o	o	o	o
	Φ		o	ω	Φ	Φ
	2	ω	2		2	Φ		LL
	o	2	O	O	o	o	2 1 o	x	o
o	o	ϋ	Ó	ϋ	ϋ	o	o	o
	X	x	X	x	x	x		x	x
N	O	o	o	O	o	o	z	ϋ	ϋ
>	z	z	z	z	z	z	z	z	z
X	z	z	z	z	z	z	z	z	z
					1 >*			1	ó 1
					C Φ l	1	1	>»	>.
					>.	c	c
				>.		c	c	Φ	Φ
			\|	i-CI-	Φ	Φ	e-F	e-F
	1	₍	p	c Φ	LL	LL
	N	>.	>»	LL	Q	Ó	Ó	5	2
CM	C O	c Q)	c o	LL	w	LL	X	O	O
CC	CQ	LL	LL	00	cm“	M^-	M-	M^-	M^-
							'<M
							X
					1		CH-C	1 CM
					x o		X ϋ 1	1 >» Q.
		letyl		>» Q.	x o	letyl	II O _w	o II O	yklopro
CO		Σ’	O D.	II CM ľC	CO x ϋ	CO x
CC	X	S	III	.X	o	s	o	O
lf) CC	l-Fenyl-	Me-Fenyl-	e-Fenyl-	>. c Φ LL 1 o σ> LL	O-Fenyl-	>>	Me-Fenyl-	1 >% c Φ LL 1 z	>.
o- ~	ϋ	O	2	ϋ	x	c φ	w	x	c Φ
CC	CO	M^-	’Φ	M^-	CO	LL	CO		LL
	cn
	I						c0
	Q	X	x	X	x	X	z	I	X
	O	o	O	O	O	o	o	o	o
	O	o	o	o	O	o	o	o	o
CC	O	o	o	o	O	o	o	o	o
>ó	1	OJ 1	CO 1	Tt 1	to 1	CO 1	ľ- 1	00	σ> 1

ο

O

o

O

o

ω

o

φ

Φ

s

Φ

a?

ο

Φ

o

Φ

2

I

S

1X1

z

φ

s

Φ

2

Φ

z

Ζ

ω

LLl

O

z

LU

ώ

p

2

p

Σ

z

p

z

Ο

ó

Ó

ύ

ó

o

ó

I

z:

I

z

ο

o

O

o

z

o

Q

z

ζ

z

Z

z

Z

z

ζ

z

Z

z

Di-OMe-Fenyl-

1 >. c Φ LL 1 Φ s

1 >» c £ 1 n LL

>. c Φ LL I ôJ z o 1 o o o

>» c Φ LL 1 o o 1 CO Z

1 c Φ LL 1 o o o n z

1 >» c Φ LL 1 z CM

1 >*

1 >» c Φ LL 1 Q O Z CM

1 >. c Φ LL 1 Ti Z O 1 č» Φ

1 >. c Φ

1 □

>. o k.

1 3* C Φ LL 1 Φ s

Σ 3 LL CM Φ

ω

O

J-

o

Z

c Φ

Z

H

LL

Q_

p

z

co

CO

4

CO

CM

co

LL

4

CO

CM

CO

CM

CO

1 CM Z

1 CM

o

1 CM

Z

CM

Z

1

o

Z

CM

1 £ Φ .c

o 1 CM Z

z

1

1 CM

o

I o

CM Z

*CM Z

CM Z

o f

z o 1

Z o 1

CM Z

CM

p

o

z

yklohexyl-C

yklopentyl

o 1 CM I o 1 o

I ω z o 1 CO Z

CM Z o 1 o o o

1 CM Z o 1 cn LL

o >. O 1 Φ 2

CM Z o 1 p CO z

ώ 1 CM Z o 1 cn z

CM Z o 1 o 1 cn LL

o 1 o o o cn z

z o 1 o o z CM

o o z CM 3 m

5· φ

o

I

o

z

O

4

o

LU

o

O

o

Z

o

1 >»

c

Φ

1

I

LL

>»

1

>. c

LL

c Φ

>. c

Φ LL 1

M^-

LL

Φ LL 1

>.

>»

>.

5»

Φ

>»

c

C

c.

c

C

c

C

o

2

c

o

Φ

1

f

1

Φ

1

LL

U-

LL

M-

CO

M^-

LL

M^-

(0

cn z

Z

o

Z

z

Z

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

Ύ—

CM

CO

M^-

m

(O

N-

00

05

o

CM

CO

m-

|

1

v

CM 1

ο

o

O

ω

O

o

Q.

φ

>.

φ

Φ

O

Φ

ζ

Φ

LLI

c Φ

2

CL

Φ

2

Φ

ο

s

o

<

LL

o

O

ĹLÍ

s

o

5

o

z>

ό

ô

ó

ύ

Ó

ύ

ó

O

ύ

ó

I

x

X

x

ο

o

Z

o

O

o

z

Z

o

O

x

ζ

z

Z

z

o

z

ζ

z

1 >» c

Φ

nyl

Σ'

>»

LL 1 Φ

1 >*

x: o

Φ ί_

LL

1

1 >»

c Φ

1 >t

2 o

c Φ

>,

>.

>. Q.

1

CM

>.

o

LL

c

LL

c

O

o

CM 1 ο

eny

1 Φ Zš>

azo

8 x

1 Φ s

Me-

Φ LL 1

e-4·

Me-

1

Φ LL 1

Me-

yklopr

ĽL

1-

O

H

c Φ

O

o

O

UJ

S

O

c Φ

UJ

p

m

LL

ló

CO

CM

CO

M-

LL

CO

M^-

o

1 CM X

CM I

o 1

ο

x

1 CM

*CM

X

1

o 1 X

X

ο

x

1 CM

x¹

x

o

1

o

CH=

o 1 x

X p

X o

CM X p

p CM X

o CM X

c Φ LL

CM X o

’cM X o 1 >» c Φ LL 1 Φ

x o 1

enyl

Cyklopentyl-

Fenyl-CH=C

x o 1 o 1 >» c Φ LL

x p >. c Φ i- 1 CM

Metyl

CM X o =3 LL CO

2-Tiazolyl-C

4-F-Fenyl-C

3,4-Di-OMe-

3-NC-Fenyl-

Metyl

4-OEt-Fenyl

LL 1 Φ s 1 1 o 1 CO

I

1

1 >»

enyl

c Φ LL

LL

Φ

>»

>.

>»

>,

>»

LL

C

Cľ

C

c

Φ

ω

φ

Φ

φ

Φ

CO

CM

LL

W x

o

ó¹

n)

ω

x

X

Z

x

X

O

o

O

o

O

z

o

io

CO

n

CO

cn

o

T“

CM

co

M

m

CO

1^

m

cn

CM 1

CM

CM -

CM 1

cp

CO 1

ο

o

O

o

ω

O

o

>>

Φ

OJ I

o

o 1

Φ

-Me

c ω LL

o

Φ s

Φ z

ϋ 1 OJ I

ó 1 OJ z

ω 1 OJ z

LL O

2 o

Φ s 1 o

UJ Ó

-t-» LU 1

φ 2 1 ϋ

z

Ο

ϋ

o

ϋ

o

OJ

z

Φ

Z

I

o

o 1

o

z

s 1 o

z

Ο

Z

o

z

ó

o

ó

o

Z

z

o

z

ζ

z

o

z

ζ

z

>»

c

>»

Φ IL

ó 1

1

Φ -C

c Φ

Φ

1 >» c Φ LL 1

1 >»

1

pentyl

1

o >» o

1 >» C Φ

1 >» C Φ LL

LL 1 >» Q. O

-> O 1 Φ

c Φ LL 1 Φ

>. c Φ LL

1 >» c Φ LL 1

c Φ LL 1 Φ

>*

c Φ LL Φ

ο

>,

Φ

LL

£L 1

m

Ô

5

Φ

s

N

5

-5Č >.

c Φ

2

LL

O

LL

ω

S

CD

o

C o

O

Ο

LL

CQ

CO

CQ

’í

CM

'ti^-

CO

m

*04 T

'oj

OJ

1

o 1 OJ I

z

OJ

z

o OJ

1

X O

o 1

o

oj I ο OJ I ο

o 1 OJ T o 1 c

OJ z o 1 OJ Z o

nyl-O-CH

1 OJ Z o

z o 1 OJ z o

HJ-Fenyl

z o 1 5k C Φ LL

'oj z o 1 o LL CM

dioxyfeny

-Fenyl

Φ LL Ó

>» c Φ LL

φ LL Ó o

>» c Φ LL

>» c Φ LL 1 z OJ z

O ó O

Ó O O

c -φ φ

CO LL ϋ

£»

CO LL o

Φ

5· Φ

ώ z

o z

O Z

O z

Φ

CO z o

1 Φ 2

1 φ·

CM

LU

CO

T}-

CM

CQ

S

s

CO

>»

c Φ

>* Γ

c Φ

LL

Φ

LL

>»

>.

Φ

>»

>.

>»

LL

>»

Φ

C

c

C

c

C

c

|_Ĺ

c

2

c

Q)

ω

φ

Φ

φ

1 φ·

φ

1

Φ

U

LL

CO

LL

CM

LL

CO

>»

I

o

Z

I

N

Z

z

Z

o

O

Cti

O

o

O

o

O

o

Φ

O

o

O

o

1-

o

CM

CO

m

CO

1^

co

CD

o

CM

CO

φ·

Φ 1

Μ- ι

Φ 1

φ- 1

Φ i

φ- 1

m 1

IO

in

IO 1

m 1

ο

O

o

O

o

O

ω

o

O

o

O

o

φ

Φ

CM Φ

φ

Φ

Σ

Φ

φ

2

Σ

Φ

Σ

Φ

LL

Σ

ο

O

Σ

O

ω

Z

LLÍ

Σ

O

Σ

O

ό

ύ

z

Ô

ô

ó

ύ

Ó

ύ

Ó

ύ

Ó

X

x

X

x

X

x

X

x

ο

o

z

o

ζ

z

ζ

z

1 >.

e-Fenyl-O-

1

o

c Φ

>» N

t-Fenyl-

1

1 >.

1 o t >»

Fenyl-

,3-Di-CI-Fen’

0-Fenyl-

1

Me-Fenyl-

Di-OMe-F

Me-Fenyl-

Σ

c Φ

LU

c Φ

LL

x

c Φ

O

Tf

ω

C0

m

Tf

LL

CO

CM

Tf

LL

Tf

co'

CO

1 CM X

f CM

o 1 CM

X

ο 1

l-CH

>.

1 >s

c

>.

φ

C

c

Etyléndioxyf >

é-4-SMe-Fe

>»

etyl

>»

aftyl-

l-Fenyl-

C-Fenyl-

0-Fenyl-

5-Tri-Me-Fei

>» C Φ LL 1 z CM

1 >. C Φ LL 1 o

Di-OMe-Fer

ττ x

Σ

Φ

C Φ

z

O

z

x

Φ

Tf

X

LL

Tf

co O

co

Σ

LL

cm

Tf

CO

Σ

co’

Tf

CO

co’

1 >*

c

Φ

1

l-Fenyl-

LL

1

-4-F-

Fen

>. c Φ I |

enyl

Fen

>>

>»

>,

>.

>>

φ

1

LL

φ

c Φ

c φ

C Φ

c Φ

O

Σ

c φ

o

LL I

LL 1

Σ 1

U-

LL

u.

LL

'Φ

CO

'í

LL

Tt

CO

CM

x

X

x

X

x

X

x

X

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

lí)

CD

CO

0)

o

T“

CM

co

'φ

in

co

1^

CO

in

m 1

ID

IO 1

co

CO 1

co

CO 1

co

CO 1

ο

Ο

ω

Ο

ο

Ο

C-OMe

ω S Ó

φ ζ ύ

φ ο ό

Φ Σ ύ

CM αΓ 2 ζ ό

φ 2 1 υ

Φ Ο ό

Ζ

ζ

+* LU 1 ο

φ ο ό

LLI 1 ο

φ s ο 1 ο

ΣΕ Ο

I ο

χ ο

X ο

χ ο

ζ

χ ο

X ο

ζ

X ο

ζ

1 >» c ο LL 1 CO LL Ο 1 Μ·

>. c φ LL ώ 2 1 ω

t >. c φ LL Φ Ο 1

>« c φ LL ό ο 1 σ> X ο 1 ω

c Φ LL CM X ο ό ο ο X ώ

1 >» c φ LL 1 ο ο ο Λ X ο CVI

1 >. c Φ LL I Ζ <Μ X ώ

“>. c Φ LL 1 ο ο ζ CM X 1

1 >> c Φ LL 1 φ ο 1 σι

3,4-Metyléndioxy- fenyl

* >. c φ LL ^3 X ο ί ο 1 C0

1 >» c φ F σι

1 3 LL 1 00

>» ο >» 0. 1 σι

1 >* c ω LL 1 Ο 1 ο I CM IL 4·

Σ' φ s

Σ φ s

3-SMe-4-OMe-Fenyl

1 >» c φ LL 1 X ζ φ 2 1 ω

3,4-Metyléndioxyfenyl-

3,4-Etyléndioxyfenyl-

< ζ 1 σι ό 1

Σ φ

£· φ

X

'σι X ο X ο X ο 1 C0 X ο

>» ο. ο h. α. 1

Σ' 3 m

Fenyl

>> c φ ĽL

>> c φ LL

C Φ LL

>» c φ LL

>. c φ LL

>» c φ LL

φ .c ο >. Ο

>» c φ LL

c φ LL

>> c φ LL

>» c φ LL

>« c φ LL

χ Ο ο ο

ιη X CM Ο ο ο ο

X Ο ο ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

X ο ο ο

X Ο ο ο

Ο) (Ο 1

ο 1

£ 1

CM Γγ

οο ιγ

'φ ΐγ

LO ΐγ

<ο ιγ

ι^ ιγ

C0 Ιγ

0) 1

ο 00

5 I

σι 00 1

ο

o

O

o

O

o

O

o

O

φ

ω

Φ

ζ>

2

z

2

z

φ

LL

φ

s

Φ

ο

LU

O

o

5

O

2

IU

o

2

ό

z

Z

Ó

ó

ϋ

ó

Ó

ó

I

x

X

x

X

x

ο

o

z

o

x

ζ

z

o

z

x

ζ

z

o

z

1 >.

>» c Φ H

1 >.

2-Furyl

Furyl

c Φ LL 1 Φ

1 >. c Φ

c Φ LL 1

>. c Φ

1 >>

1 >, o

>. c Φ

>% c

>» c Φ LL

>« c Φ LL

1 >. c

e-2-

1 Q

LL Φ

CM 1 o

o w n

O

o N d

Ň d X

LL 1 Φ

Φ LL 1

Φ 2

1 >»

Φ 2

Φ LL

2

1

LL

1-

o

H

O

s

IU

O

c Φ

o

LU

m

co

CO

cô

M-

M

to

CO

M·

CO

LL

CM

1 C\l X

CM X

*CM X

1 CM X o x o II

o CXI x o 1 x o II

CM X o 1 o II O 1 CM

1 >. Q. O

yklopentyl-

o 1 x o x o

CM X o 1 CM X o 1

o 1 CM X o 1 CM X o 1 o o o

X o CO T

Σ' Φ

Σ ω

O CM CO x

Σ φ

X o 1 <0 x

Q. O .X

O φ 2

x o 1 o

>» Φ

Σ φ

x o ώ

Σ

LL O lí”

o

O

CO

x

s

x

LU

O

x

>»

>>

>, c Φ

>» c Φ

c Φ LL t Φ

>. c Φ

>. c Φ 11

>» c Φ LL

c Φ LL 1 Φ

>» c Φ LL

>»

>» c Φ

3i

>»

c Φ LL

>.

LL

1

Φ

z

Φ

LL

o

LL

c Φ

o

S

o

S

c Φ

LL

c Φ

C Φ

O

c Φ

’Φ

CO

'Φ

LL

M-

st

LL

CO

LL

CO

LL

CO x

X

o

X

x

X

x

X

x

X

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

ϋ

o

O

ϋ

CO

•t

m

CO

co

05

o

CM

co

’M

io

CO

r-

CO 1

op

co

00 1

cn

O) 1

05

σ> 1

05 1

05

05 1

ο

o

O

o

ω

o

O

o

>.

Φ

φ

Φ

Q.

φ

Φ

Σ

ÚJ

Σ

ÚJ

O

Σ

O

UJ

ÚJ

O

9

0_

UJ

LLJ

O

X

ο

Ó

ύ

ó

O

Ó

ύ

O

I

T

x

X

x

ο

o

Z

z

Z

o

Z

o

x

ζ

z

o

z

x

ζ

z

o

z

nyl-

1 >*

1

>, c Φ

? Φ o

φ LL 1 φ

>»

c Φ LL 1

Φ .c o

1 >» Q. o L_ Q. O

LL 1 Φ

1 >. c Φ LL 1 o.

1

>» c Φ

1 >»

>»

Σ Ο 1 1 φ

>. c Φ LL

c Φ LL 1 Φ Σ

Φ Σ O 1 Q

JC >. υ Φ Σ

Σ O 1 ’Ý 4—· LU

a· c Φ Q. O

O >» 9 ώ

1

LL 1 >» Q. O k. Q. 1

c Φ LL 1 Φ 2

c £ t Φ Σ

Σ

UJ

O

1

c Φ

O

>.

o

LL

>»

Σ

c Φ

ω

O

00

CO

'fr

co’

LL

XŤ

O

CO

M^-

O

CO

LL

M-

M^-

CO

1 CM X

1 CM

o

X

1

1 CM

’cj

o 1 CM X

x

X

χ

x o

O 1 CM

o 1 CM

φ

CM

’cm

'cM

o 1

X

χ:

-L

x

X

o 1

ο

o

o 1 CM X o 1 9 CO LL

x

OMe-Cykl

ó ’cm I o CO I

Σ* φ

Σ Φ

Σ'

CM X 9 w 1 CO I

&

Σ'

o 1 o o o CO x

x o 1 o o z CM

Σ' Φ

o o z CM Σ' =5 CQ

Σ' φ

t

’t

o

Σ

UJ

o

O

UJ

o

X

Σ

>» c Φ u

>s

>. c Φ

>» c Φ

c Φ U-

>» c φ

u_

>>

>»

>«

>»

1

>»

LL

>»

Φ

>»

U.

LL

c Φ

o

c Φ

LL

Ú.

c Φ

Σ

c Φ

Ll I

•’t

LL

CO

LL

CM

LL

CM

LL

CM

CO x

o

o w

CO x

in x CM

CO x

I

X

x

X

o

X

O

X

o

O

z

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

T“

CM

CO

U5

CO

h-

00

05

o

CM

00

O)

o

»—

T“

t—

05 1

05

1

Τ- Ι

1

▼** 1

ο

O

o

W

O

o

ω

o

Φ

cn LL

z>

2

Φ

ĹLÍ

Φ

o

O

LL

ô

LU

o

I

o

2

LU

O

o

z>

o

O

Ó

ó

o

ô

ó

ϋ

o

ó

Ó

ô

I

T

I

T

x

X

x

o

ϋ

o

z

Z

z

Z

z

1 >7

c

O

1

Ll

o

φ

>.

1 >,

1

1 >7

1

>.

1 >7

o 1

1 >7

->

c

>.

c

C

O 1

c

Φ

c

Φ

c

Φ

c

Φ

c

Φ

LL

Φ

U-

Φ

LL

Φ

LL

Φ

LL

ĽL 1 o

1 a>

LL

1 Φ

LL

Φ

LL 1 o

Φ

>7

Φ

LL

1 >,

t

Φ

iu

Φ

s

Φ

Z>

N

Φ

N

>.

2

O

ll

ω

2

ω

Σ

o

LL

O

C Φ

O

S

C Φ

c Φ

O

w

4

cm

4

CM

4

CO

4

co

m

4

CO

cn

LL

4

1 CM

1 CM X

X

ϋ

O CM I o 1 š? o .c

1 CM X o 1 CM T o 1 & c Φ Q.

1 CM I o 1 x o 1, x

*CM X o 1 CM X Q Ó 1

*CM X o

1 CM X o 1 CM X o 1

1 CM X o CM

1 CM X o CM X

1 CM X o c Φ LL 1 4—»

CM X o 1 CM X o

Cykle

o 1 >, c

e-Fenyl

CM X o 1

ŕ' o LL

O 1 >7

o >» c

UJ O 1

>s c Φ ll

ώ

Φ U- 1 o

>, c

CO

O N

Φ LL

Φ

1 CM

2 O

O >»

Z O

Φ H

φ

Φ S

H

ú. CQ

o

O z

5· φ

4

O

LU

n

4

m

4

ň

>.

>. C

>. c φ

>. c

c Φ LL

Φ

U_

Φ

cn

>.

>*

>-

LL

>,

>»

LL

_

>>

>.

LL·

>.

_

•

LL

1

>.

o

>.

c

C

o

c

ó

c

o

c

Φ

φ

Φ

φ

Φ

LL

'Ť

LL

CO

LL

M

LL

in

tn

x

X

x CM

I

T

x

X

o

X

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CO

LO

CO

h-

CO

cn

o

CM

CO

Tt

m

CO

r-

v

t—

1—

T—

T-

7“

CM

T“

1

T”

v

’y

1

τ- ι

1

ο

o

ω

ο

Φ

2

φ

s

Φ

z>

s

LL

Ο

s

o

2

o

O

LLJ

LiJ

ω

ο

ό

ó

Ó

ó

I

X

x

X

x

ο

ϋ

ο

o

ζ

z

ζ

z

1 p

1 >»

1

c Φ

>.

1 *

c Φ LL

c

>»

1

>s

1 >» c

c φ

c Φ

c φ

Φ 2

c Φ

φ

1

LL

c Φ

i-CI

Φ

LL 1

U- 1

LL 1

o 1

UL

LL

φ

ώ

1

Q.

1 o

Φ

>»

LL

s

>,

O

Q

s

2

s

Q

2

c φ

LL

ο

c φ

>»

có

x

o

4_

ω

có

LL

ω

LL

O

CM

M

M-

M^-

O

co“

CO

1 OJ

x

Ol

x

1 CM Γ

1 OJ

o 1 Ol

-L p

o 1 Ol

Ol x

yl-CI

1 04 X

nyl-CH

X o

x o 1

Ol I o

nyl-CH

o 1 O| I

c φ

ο

OJ x

x p >» c Φ LL 1 o

HS-Fenyl-0-

o

etyl

LL 1 φ 2 1 Ω 4

OEt-Fenyl

etyl

4-Di-CI-Fe

F-Fenyl-C

etyl

letyl

HOOC-Fe

-H0-Fenyl-

η

ω

LLI

S

CO

CM

4

2

S

CO

M

CM

>.

>»

c

φ

Φ

LL

>»

>>

>.

>»

>s

LL

>»

>.

LL

c

C

c

I I

c

C

c

LL

φ

Φ

't

LL

M

LL

>»

c:

Φ

LL

O

in X

W

OJ

X

o

X

ο

Ο

o

z

o

O

o

ο

o

ο

ϋ

ο

o

οο

0)

ο

CM

CO

•M^-

m

CO

r^-

00

ΟΪ

o

C\J

CM

CO

C0

CO

co

CO

co

CO

co

1

V

1

V

1

V

1

’T

1

V)

O

o

ω

o

Φ

S

Φ

U-

s

2

Φ

2

φ

2

Φ

2

LU

O

s

o

Ĺu

o

s

o

2

o

s

o

O

Ó

ó

ύ

ó

ΰ

ó

ύ

ó

ύ

I

T

x

o

z

o

z

>s c Q LL Ó O O I

>» c Φ LL

1 >»

>» c Φ Ij

1 >« c Φ U- 1 O LL

1 >»

>» c Φ

1 x o 1 o o o

Me-Fenyl-

c Φ LL 1 o o o cn x

>. c Φ LL 1 z

>. c Φ Ll I O O z

1 CM X o é* φ o

>> N

Me-Fenyl-0

1 >» c Φ

1 3

O

o

c Φ

LL 1 o

x

O

o

x 1 CO

x

c Φ

p

1-

LL

't

CO

LL

CO

CM

•Ί·

CO

CQ

<+

CM

CO

CM

'cm

1 CM X

I

X

x

1 CM

o

o 1

o 1 CM

o

X

CM

>.

o 1

X

>»

X

o

'cm

c Φ LL

p >,

1 CM -r

c Φ ·£

>» c Φ

>. c

nyl-CH

I o 1 o o z

c Φ LL 1 o

o 1 ŕ* O

x o O c 'Φ

'S, x o o c

Φ LL 1 Φ 2

1 >« c Φ

o LL

o o,

LL 1 CM

3· φ

'Φ >.

ω 1

LL 1 Φ

1 £

CM

Φ

x

Φ

LU

Φ

s

cô

T

I

Φ

p

>»

S

2

£·

5»

p

Z

00

•4-

Z>

4-

LU

CO

co’

co

CO

LU

CM

>.

C

c

C

Φ

>.

LL

>.

>»

>.

LL

>»

>>

>»

>.

LL

c

LL

c

C

c

| |

c

C

c

||

ω

Φ

φ

Φ

LL

M

LL

>»

C

Φ

LL

O

CO

ω

x

I

x

o

X

x

O

o

z

o

O

o

CM

CO

M

m

CO

h-

00

05

o

CM

CO

’φ

1X5

st

«t

’Ť

St

M^-

•M

1X5

^Σ

Ύ

1

ο

o

ω

o

O

w

LL O 1

φ

Φ

φ

CM

Φ

φ

2

φ

2

z

S

aľ

2

Φ

2

s

S

LL

ο

Σ

LU

o

O

S

o

2

o

O

ο

ό

Ó

ó

Ó

Ž

ô

ó

ύ

Ó

I

T

I

T

I

x

X

ο

o

z

o

z

o

I

x

ζ

z

o

z

o

z

ζ

z

ο

Furyl

>» c Φ ŕ- 1

^:enyl-

enyl-O-

e-Fenyl

1

2-Furyl

1

1 >» o

Fenyl

e-Fenyl-

enyl-

Fenyl

nyl-

CM

CM 1 o

LL· 1

LL

>* f“

φ

azo

a

φ

2

LL

φ

φ LL 1

φ

O

φ

2

Φ

X

2

O 1 M^-

Φ

2

Ω_

LL

2

O

1—

O

H

o

O

S

O

LU

CM

CO

4

co

4

CO

4

ιό

cô

co

CM

>.

3,4-Di-CI-Fenyl-

4-NC-Fenyl-

4-HO-Fenyl-

Etyl

Metyl

|3,5-Di-Me-Fenyl-

1 >. c Φ LL 1 z CM X CO

1 >. C Φ LL 1 o CQ LL 1 ’í

3,4-Di-OMe-Fenyl

1 >. C Φ LL 1 O 1 CO LL O 4

Metyl

3-SMe-4-OEt-Fen

4-MeNH-Fenyl-

Sc*

>.

>* c

Φ

c

Φ | |

.c

Φ

>»

>.

>»

>.

>»

>.

o

>.

LL

>»

1

c

11

c

o

c

φ

Φ

><

Φ

1

Φ

LL

O

LL

CM

LL

CO

LL

CO x

in x CM

I

T

I

T

I

T

I

o

X

I

O

X

Ο

o

ο

o

υ

o

u

o

CO

r-

CO

o>

o

CM

CO

xŕ

LO

(O

b.

CO

Oi

o

m

in

CO

(0

CO

(0

CO

(0

CO

h-

1

V

1

V

1

’F

1

ο	o	ω	o	o	ω	o	o	o	o
φ		φ		Φ	φ	UJ	Φ s	>> c	Φ
ο	o	2	x	2	2	O	o	2 ύ
ό	ó	ó	O	ó	ó	o	o	>
I	I	x	x	x	x	x	x	X	x
ο	o	o	o	o	o	o	o	O	o
ζ	z	z	z	z	z	z	z	z	z
ζ	z	z	z	z	z	z	z	z	z
^:enyl-		exyl-					x	>«
LL·							Φ	c
Me-4-0Me-	Et-Fenyl	OMe-Cyklo	Furyl-	i-Propyl-	yklopropyl-	yklopentyl-	Me-Cyklohí	-i-Propyl-Fe	enyl-
CO	CO		CO		O	O	CO	M	U-
>»
c	>»
φ	c
s o	Φ *5. x
Ό C	O	Έ*
'Φ	c	ZJ
letyl	'φ £·	LL CO			Č“
S m·	ω	Φ 2	etyl	etyl	-Tiei	etyl	&	&
CO	co’	CM	2	2	CM	2	LU	LU	LU
		>.
		C					>»
		Φ					C
		LL					Φ LL 1
>.	>>	CO ĽL	>.	>.	>»			>>
c	c	o	c	c	C	c	o	C	C
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
LL	U-	CO	LL	LL	LL	LL	M	LL	LL
	in
T	x CM
o	O	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	o	O	o	o	O	o
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
	CM	CO	't	ID	CO	h-	CO	O)	o
1^	N	b-	ľ'-	r-	1^			h-	co
1		1	1	1	^7	1	1	1	T*” 1

Tabuľka II

<	o	o	o	o	o	0	0	0	0
	Φ		Φ	Φ	Φ 5;	Φ
	s	Φ	z>					LL
	o 1 o	s 1 o	o	o	0	0 1 0	Ld	x	O
σ	o	o	0	Ó	0	O
	I	I	I	I	x	x		x	X
N	o	o	o	o	0	0	Z	0	O
>	z	z	z	z	z	z	Z	z	Z
x	z	z	z	z	z	z	z	z	z
					1 >.
			1 >>		c		1 >%	1 >»	1 >«
				Φ	1 >s
			c		LL	c	c	c
			Φ	1	>*	c	Φ	Φ	Φ
			Ll	Φ	U-	LL	u.
			φ	Φ	0	LL	Φ	Φ	φ
	>.	>7		LL	Q_	ύ	s		S
CM	c Φ	c Φ	O	LL		LL	0	O	O
CC	LL	LL	M^-	CO		M·	M^-	M-
							*CM X
					1		0
					x		x
					0 1 x 0		0
	Σ·	Σ'		>» Q_		11 O _cm	5·	Σ'
		O	M CM	Σ'	T
	Φ	Φ	Q_	X	Φ	0	φ	φ
x	2	S	LLJ	1	0	Σ	Σ	2
	CO	CO	«J	co	CO	CO	CO
	_Q N	Q y	n b!	n N	n N	-Q N	n N	CJ	CJ
	=cfl	=ca	:C0	^:c0	^:c0	^!C0	=C0	i	x
Q	>	>	>	>	>	>	>	0	0
in
£Ľ	>»	>»	>»	>,	>»	>.	>»	>»	>»
	c	c	C	c	c	C	C	c	c
M-	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
OC	U-	LL	U-	LL	LL	LL	LL	LL	U-
							CO
	T	I	X	X	X	X	Z	X	x
	o	o	O	O	0	0	0	0	0
	O	o	O	o	0	0	0	0	0
OC	O	o	O	o	0	0	0	0	0
ó		CJ	CO 1		m	CO	1^	CO	O)
z	1	1	1	1	1		1

ο	o	o	o	o
φ

ο	Φ			Φ
X	2		Φ	s
ζ	w	LLl	s	o
ό	ô	Ó	ô	ó
X	x	I	x	x
ο	o	o	o	o
ζ	z	z	z	z
ζ	z	z	z	z
1 >*
c
φ
LL		1
Φ 2	>. c	>. c	>» c	>» c
Ο 1	Φ LL	Φ LL·	Φ LL	Φ LL
Q	Φ	CO LL·	1 Φ	o
	s	o	Σ	x
co	CO		co	CO
		CM
		X		CM
	1 CM	O 1		X o
έ* f“	X o	x ω		CM X o ó o o
yklopei	CM X o ó	x o 1 CO x	é*
Ο	x	o	LU	x
CM	CM	CM	CM	CM
x	x	X	X	X
O	o	o	o	O
>.				>
c	c	c	c	c
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
LL	LL	LL	LL	LL
X	X	X	X	X
O	O	o	O	O
o	o	o	o	o
o	o	o	o	o
o	T“	CM	CO	M-
1	1	1	^7

Príklad 24:

Vyššie opísaný test viazania sa použil na meranie dát viazania receptorov pre nižšie uvedené zlúčeniny.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Údaje viazania na receptor (hodnoty K,)

Zlúčenina	ET_a [nM]
1-180	83
1-102	130
1-109	133
I-23	5
1-147	14

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát karboxylovej kyseliny vzorca I

R4 H

X-Q

Y

R3—A-C-C-O

R5 R1

R2 kde R¹ je tetrazolyl alebo skupina kde R má nasledujúci význam:

a) radikál OR⁶, v ktorom R^e je:

vodík, katión alkalického kovu, katiónu kovu alkalickej zeminy, fyziologicky tolerovaný organický amónny ión, napríklad terciárne 0,-0^ alkylamónium alebo amóniový ión;

C₃-C_B-cykloalkyl, C,-C_B-alkyl, CH₂-fenyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C,-C₄-alkyl, CrC^haloalkyl, hydroxyl, Q-C.-alkoxy, merkapto, C,-C₄alkyltio, amino,

NHíCrCralkyl), NÍC.-C.-alkyl)^

C₂-C₆-alkenyl alebo C₃-C_e-alkinyl, pričom tieto skupiny zasa môžu niesť jeden až päť halogénových atómov;

R⁶ môže byť aj fenyl, ktorý môže niesť jeden až päť halogénových atómov a/alebo jeden až tri z nasledujúcich radikálov: nitro, kyano, C,46

C₄-alkyl, C,-C₄-haloalkyl, hydroxyl, CX.-alkoxy, merkapto, C,-C₄-alkyltio, amino,

Nl-X-C.-alkyl), N(CX.-alkyl),,;

b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je pripojený cez atóm dusíka, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže niesť jeden až dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve CX^alkyl alebo dve C,C₄-alkoxy skupiny;

c) skupina (O)_k

II

-O-(CH₂)p—S-R7 kde k nadobúda hodnoty 0,1 a 2, p hodnoty 1,2,3 a 4, a R⁷ je

CrC.-alkyl, C₃-C₈-cykloalkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až troma z nasledujúcich radikálov:

halogén, nitro, kyano, C,-C₄-alkyl, C,-C₄-haloalkyl, hydroxyl, C,-C₄-alkoxy, CrC.-alkyltio, merkapto, amino,

NHtCX.-alkyl), N(C,-C₄-alkyl)₂;

d) radikál

N-S-R8

H II kde R⁸ je

C₁-C₄-alkyl, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkinyl, C₃-C_e-cykloalkyl, pričom tieto radikály môžu niesť C,-C₄-alkoxy, C^C^alkyltio a/alebo fenylový radikál, ako bolo uvedené pod c);

fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným až troma z nasledujúcich radikálov: halogén, nitro, kyano, C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, hydroxyl, C,-C₄-alkoxy, C^C^alkyltio, merkapto, amino, NH^-C^alkyl), NÍC^C^ alkyl)₂

R² je benzyl, benzyloxy, fenyl alebo fenoxy, v každom prípade voliteľne substituovaný; alebo päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, v každom prípade voliteľne substituovaný; alebo

C₃-C₈-cykloalkyl, voliteľne substituovaný;

R³ je vodík;

CrCe-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl alebo C₃-C₈-cykloalkyl, pričom každý z týchto radikálov môže byť substituovaný raz alebo viackrát nasledujúcimi: hydroxyl, merkapto, karboxyl, halogén, nitro, kyano, C_rC₄-alkoxy, C₃-C₆-alkenyloxy, C₃-C₆-alkinyloxy, C₁-C₄-alkyltio, C^C^ haloalkoxy, C^^-alkylkarbonyl, C^C^alkoxykarbonyl, (C,-0,,alkyl)NHkarbonyl, (C^C^alkyljjNkarbonyl, C₃-C₈-alkylkarbonylalkyl, amino, NH^-C^alkyl), N^-C^alkyl),,, fenoxy alebo fenyl, hetaryl, päť· alebo šesťčlenný, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom všetky uvedené aryly a hetaryly môžu byť voliteľne substituované; alebo fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný; alebo päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, v každom prípade voliteľne substituovaný;

R⁴ a R⁵ (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne) sú:

fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto polohách priamym spojením, metylénom, etylénom alebo etenylénom, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO₂₎ NH alebo N-alkyl; alebo

C₃-C₇-cykloalkyl;

X a Y (ktoré môžu byť totožné alebo rôzne):

dusík alebo metín; s podmienkou, že ak X = Y = metín, potom Z = dusík;

Z je dusík alebo CR¹⁰;

Q je dusík alebo CR¹¹; s podmienkou, že ak X = Y = Z = dusík, potom Q = CR¹¹;

R¹⁰ je vodík, halogén, hydroxyl, NH2, NH(C1-C4-alkyl), N^-C^alkyl)* C^C^ alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, CrC.-hydroxyalkyl, C^C^haloalkyl, Cr C4-alkoxy, C^C^haloalkoxy alebo C^C^alkyltio, alebo CR¹⁰ tvorí spolu s CR¹¹ 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma C^C^alkylmi a v ktorom v každom prípade jedna alebo viacero metylénových skupín môže byť nahradených kyslíkom, sírou, skupinou -NH alebo -N(C1-C₄-alkyl); alebo fenyl, voliteľne substituovaný;

R¹¹ je vodík, hydroxyl, NH₂, NH (C.,-C₄-alkyl), N^-C^alkyl)* halogén, C,-^alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C₃-C₆-alkenyloxy, C^-C^alkylkarbonyl, C₁-C₄-alkoxykarbonyl, C,-C₄-hydroxyalkyl, C^C^haloalkyl, C,-C₄-alkoxy, C,-C₄-haloalkoxy, -NH-O-C^Cralkyl, C,-C₄-alkyltio, C₃-C₈-cykloalkyl alebo CR¹¹ tvorí, ako je uvedené pod R¹⁰, spolu s CR¹⁰ 5- alebo 6-členný kruh;

fenyl alebo fenoxy, v každom prípade voliteľne substituovaný; alebo päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, v každom prípade voliteľne substituovaný;

A je síra alebo kyslík;

a fyziologicky tolerované soli a enantiomérne čisté a diastereomérne čisté formy.
2. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 na liečenie chorôb.
3. Použitie zlúčeniny I podľa nároku 1 ako antagonistu endotelínového receptora.
4. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny podľa nároku 1 na výrobu liekov na liečbu chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny endotelínu.
5. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny podľa nároku 1 na výrobu liekov na liečbu chorôb, pri ktorých endotelín prispieva k rozvoju a/alebo progresii.
6. Použitie derivátu karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 na liečbu chronického zlyhania srdca, restenózy, vysokého krvného tlaku, pulmonárnej hypertenzie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, cerebrálnej ischémie, astmy, benígnej hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty.
7. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1 a jeden alebo viac aktívnych zložiek vybraných spomedzi inhibítorov renín-angiotenzínového systému, napríklad renínové inhibítory, antagonisti angiotenzínu II, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), zmiešané inhibítory ACE/neutrálnej endopeptidázy (NEP), β blokátory, diuretiká, blokátory kalciového kanála a látky blokujúce VEGF.
8. Liekový prípravok na orálne, parenterálne alebo intraperitoneálne použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát karboxylovej kyseliny I podľa nároku 1 v jednej dávke popri konvenčných farmaceutických pomocných látkach.