NO311801B1 - Nye hydroksykarboksylsyre-derivater og deres anvendelse - Google Patents

Nye hydroksykarboksylsyre-derivater og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO311801B1
NO311801B1 NO19984717A NO984717A NO311801B1 NO 311801 B1 NO311801 B1 NO 311801B1 NO 19984717 A NO19984717 A NO 19984717A NO 984717 A NO984717 A NO 984717A NO 311801 B1 NO311801 B1 NO 311801B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
acid derivatives
hydroxycarboxylic acid
compounds
hydroxy
Prior art date
Application number
NO19984717A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984717L (no
NO984717D0 (no
Inventor
Dagmar Klinge
Wilhelm Amberg
Ernst Baumann
Andreas Kling
Hartmut Riechers
Liliane Unger
Mannfred Raschack
Stefan Hergenroeder
Sabine Schult
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO984717L publication Critical patent/NO984717L/no
Publication of NO984717D0 publication Critical patent/NO984717D0/no
Publication of NO311801B1 publication Critical patent/NO311801B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye a-hydroksykarboksylsyre-derivater og
deres anvendelse.
Endotelin er et peptid som er oppbygget av 21 aminosyrer og syntetiseres og frigis av vaskulær endotel. Endotelin eksisterer i tre isoformer, ET-1, ET-2 og ET-3. I det følgende betyr «endotelin» eller «ET» én eller alle isoformer av endotelin. Endotelin er ein sterk vasokonstriktor og har en sterk effekt på kar-tonusen. Det er kjent at denne vasokonstriksjon forårsakes av bindingen av endotelin på dets reseptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 og Biochem. Biofys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Forhøyet eller abnormal frigjøring av endotelin forårsaker en vedvarende kar-kontraksjon i perifere, renale og cerebrale blodkar, noe som kan føre til sykdommer. Som angitt i litteraturen er endotelin involvert i en rekke sykdommer, så som hypertoni, myokardinfarkt, hjertesvikt, nyresvikt, pulmonær hypertoni, Raynaud-syndrom, cerebrale vasospasmer, aterosklerose, slaganfall, benign prostatahypertrofi og astma (Japan J. Hypertension 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207
(1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 11 (1990), N. Engl. J.
Med, 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328,1732 (1993), Nefron 66, 373 (1994), Strake 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996).
En forbindelse som har formel A
er nevnt i den europeiske patentsøknad P 44 36 851,8 (side 32, forbindelse I-28). Denne forbindelse kan imidlertid ikke fremstilles ved den fremstillingsprosess som er nevnt i denne patentsøknad.
Forbindelser med formelen B hvor R3 kan være for eksempel fenyl og R2 og R<4 >kan være hydrogen eller CrC4-alkyl, er beskrevet i europeisk patent nr. 0 347 811 B1 som susbtanser med herbicid virkning.
Gjenstand for oppfinnelsen er a-hydroksykarboksylsyre-derivatene med formel I hvor R står for eksempel for en gruppe
hvor R<1> betyr en rest OR10, hvor R<10> er:
hydrogen, kationet av et alkalimetall så som litium, natrium, kalium, eller kationet av et jordalkalimetall så som kalsium, magnesium og barium, samt
fysiologisk akseptabelt alkylammoniumion eller ammoniumionet, C3-C8-cykloalkyl;
Ci-Cs-alkyl;
CH2-fenyl,
W betyr nitrogen;
R<2> er Ci-C4-alkyl, CrC4-alkoksy,
X er nitrogen eller CH;
R<3> kan være hydrogen, C1-C4 - alkyl, CrC4 - alkoksy eller CF3; og R2 og R3 kan
være like eller forskjellige;
Y er nitrogen;
R<4> erfenyl;
R<5> kan ha den samme betydning som R<4>;
R<6> er eventuelt med hydroksy substituert Ci-C8-alkyl, eller
Forbindelsene og også mellomproduktene for deres fremstilling II, kan ha ett eller flere asymmetriske substituerte karbonatomer. Slike forbindelser kan foreligge i form av de rene enantiomerer eller rene diastereomerer eller som blandinger av disse. Foretrukket er anvendelsen av en enantiomer-ren forbindelse som virkestoff.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre anvendelsen av de ovenfor nevnte karb-oksylsyrederivater for fremstilling av legemidler, særlig for fremstilling av hemmende preparater for endotelin-reseptorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved omsetning av et hydroksy-karboksylsyrederivat II hvor substituentene har den angitte betydning, med forbindelser med den generelle formel III,
hvor R<17> betyr halogen eller R<18> -S02-, hvor R<18> kan være CrC4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl eller fenyl.
Reaksjonen finner fortrinnsvis sted i et inert fortynningsmiddel under tilsetning av en egnet base, dvs. en base som deprotonerer mellomproduktet II, ved en temperatur i området fra romtemperatur til kokepunktet for løsemidlet.
Eksempler på slike løsemidler eller fortynningsmidler er vann, alifatiske, alicykliske og aromatiske hydrokarboner, som i hvert tilfelle eventuelt kan være klorert, som foreksempel heksan, cykloheksan, petroleter, ligroin, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylklorid og trikloretylen; etere, som foreksempel diisopropyleter, dibutyleter, metyl-tert.-butyleter, propylenoksyd, dioksan og tetrahydrofuran; ketoner, som foreksempel aceton, metyletylketon, metylisopropylketon og metylisobutylketon; nitriler, som foreksempel acetonitril og propionitril; alkoholer, som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, butanol og etylenglykol; estere, som for eksempel etylacetat og amylacetat; syreamider, som for eksempel dimetylformamid og dimetylacetamid; sulfoksyder og sulfoner, som for eksempel dimetylsulfoksyd og sulfolan; baser, som for eksempel pyridin, N-metylpyrrolidon; cykliske ureatyper som 1,3-dimetylimidazolidin-2-on og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra 0°C til kokepunktet for løsemidlet eller blandingen av løsemidler.
Som base kan det anvendes et alkali- eller jordalkalimetallhydrid som natriumhydrid, kaliumhydrid eller kalsiumhydrid, et karbonat som alkalimetallkar-bonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, en metallorganisk forbindelse som butyllitium eller et alkaliamid som litiumdiisopropylamid eller litiumamid eller tertiære aminer, f.eks. trietylamin, pyridin, 4-N,N-dimetylaminopyridin, imidazol eller diazo-bicykloundekan.
Forbindelser med formel II kan fremstilles på kjent måte.
For eksempel kan forbindelser med formel II kan fremstilles ved overføring av et nitril med formel IV i et nitril V ved alkylering ved hjelp av en base og en forbindelse R<6->K,
som for eksempel beskrevet i Ca. J. of Chem. 47 (1969) 1587 ff, hvor K er en utgående gruppe så som halogen, tosylat, mesylat eller triflat.
Nitrilene V blir deretter redusert til aldehyder VI som beskrevet i Synth. Comm.
19 (1989) 355 ff. eller J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 4577 ff. Reduksjonsmidler som kan anvendes er metallhydrider så som LiAIH4 eller (n-Bu)2A1H.
Aldehydene VI omdannes ved kjente metoder (som beskrevet, for eksempel i Chem. Pharm. Bull. 37(1989) 2570-2), i de tilsvarende cyanohydriner VII: Cyanohydriner VII kan ved hydrolyse, for eksempel med vandig HCI eller ved hjelp av Pinner-metoden med HCI-gass i alkohol R<10>OH, overføres i a-hydrok-sykarboksylsyrederivater II hvor
Forbindelser II kan også fremstilles ved diazotering av et aminosyrederivat VIII ved kjente metoder, f.eks. med natriumnitritt og vandig svovelsyre og hydrolysering til hydroksysyrederivatet II som for eksempel beskrevet i Syntese (1987), 479-80.
Aminosyrederivater VIII kan for eksempel fremstilles i en Strecker-reaksjon fra aldehydene VI, f.eks. som beskrevet i Angew. Chem. Int. Ed. 26 (1987), 557 ff.
Dessuten kan forbindelser VIII fremstilles ved omsetning av en forbindelse IX med en Grignard-forbindelse X og hydrolysering av produktet XI med syre til VIII, som beskrevet i Liebigs Ann. (1977) 1174-1182: Forbindelser II kan videre syntetiseres ved elektrofil oksydasjon av karboksyl-syrederivater XII, f.eks. med oksygen etter deprotonering, som beskrevet i Tetrahedron Letters 21 (1975) 1731-4 eller med Davis-reagens
som beskrevet i J. Org. Chem. 47 (1982) 1775-77.
Forbindelser XII kan fremstilles ved omsetning av en egnet fosfonatforbindelse XIII med en karbonylforbindelse XIV i en Wittig-Horner-reaksjon til umettet forbindelse XV.
Forbindelse XV kan deretter ved en metode fra Chem. Ber. 64 (1931) 1493 ff. med R<5->H i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator så som aluminumtriklorid omdannes til karboksylsyrederivatet XVI.
Forbindelser I kan også fremstilles ved omsetning av cyanohydrin VII med forbindelser III til nitriler XVII.
Reaksjonen finner fortrinnsvis finner sted et inert løsemiddel under tilsetning av en egnet base som beskrevet tidligere.
Forbindelser XVII kan deretter omdannes på kjent måte, for eksempel ved omsetning med syrer så som saltsyre eller svovelsyre, med eller uten tilsetning av alkoholer, til forbindelser av type I.
Forbindelser med formel I kan oppnås i enantiomer-ren form ved å starte fra enantiomere forbindelser II, som kan fremstilles ved klassisk racematspaltning eller ved enantioselektive synteser (som for eksempel Ren Appl. Chem., 55 (1983) 1799 et ff.; Heiv. Chim. Acta, 71 (1988) 224 et ff.; J. Am. Chem. Soc, f 70(1988) 1547-1557; Chem. Eng. News (1989) 25-27) i enantiomer-ren og eventuelt diastereomer-ren form og omsetning av disse forbindelser II med III som beskrevet ovenfor. En annen mulighet for å oppnå enantiomer-rene forbindelser med formel I er klassisk racematspaltning av racemiske eller diastereomere forbindelser I med egnede enantiomer-rene baser som f.eks. brucin, stryknin, kinin, kinidin, kinchonidin, kinchonin, yohimbin, morfin, dehydroabietylamin, efedrin (-), (+), deoksyefedrin (+), (-), threo-2-amino-1-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (+), (-), threo-2-(N,N-dimetylamino)-1-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (+), (-) threo-2-amino-1-fenyl-1,3-propandiol (+), (-), a-metylbenzylamin (+), (-), a-(1-naftyl)etylamin (+), (-), a-(2-naftyl)etylamin (+), (-), aminometylpinon, N,N-dimetyl-1-fenyletylamin, N-metyl-1-fenyletylamin, 4-nitrofenyletylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, aminosyrederivater og peptidderivater.
Foretrukne forbindelser med formel I, både som rene enantiomerer og rene diastereomerer eller som blanding derav, er de hvor
R er en karboksylsyre,
slike hvori R6 betyr Ci-C8-alkyl, eventueltsubstituert med OH, slike hvori X betyr CH, og slike hvori minst én av restene R<2>, R<3> betyr CrC4-alkyl.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt terapeutisk potential for behandlingen av hypertoni, pulmonalt høytrykk, myokardinfarkt, angina pectoris, akutt nyresvikt, nyreinsuffisiens, cerebrale vasospasmer, zerebral iskemi, subaraknoidalblødninger, migrene, astma, aterosklerose, endotoksisk sjokk, endotoksinindusert organsvikt, intravaskulær koagulasjon, restenose etter angioplasti, benign prostata-hyperplasi, iskemisk nyresvikt og nyresvikt forårsaket av intoksikasjon eller hypertoni, samt kreftsykdommer, og særlig prostatakrebs og hudkreft.
Den gode virkning av forbindelsene lar seg vise i de følgende forsøk:
Reseptorbindingsstudier
For bindungsstudier ble klonede humane ETA-reseptor-uttrykkende CHO-celler og marsvin-lillehjerne-membraner med > 60 % ETB sammenliknet med ETA-reseptorer.
Membranpreparering
De ETA-reseptor-uttrykkende CHO-celler fikk formere seg i Fi2-medium med 10 % føtalt kalveserum, 1 % glutamin, 100 E/ml penicillin og 0,2 % streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05 % trypsinholdig PBS i 5 min. Deretter ble det nøytralisert med Fi2-medium og cellene ble samlet ved sentrifugering ved 300 x g. For lysis av cellene ble pelleten kort vasket med lysis-buffer (5 mM tris-HCI, pH 7,4 med 10 % glycerol) og deretter inkubert i en konsentrasjon på 10<7> celler/ml lysisbuffer i 30 min. ved 4°. Membranene ble sentrifugert ved 20 000 x g i 10 min. og pelleten lagret i flytende nitrogen.
Marsvin-lillehjemer ble homogenisert i en Potter-Elvejhem-homogenisator og utvunnet ved differensiell sentrifugering i 10 min. ved 1 000 x g og gjentatt sentrifugering av det overstående i 10 min. ved 20 000 x g.
Bindingstester
For ETA- og ETe-reseptorbindingstesten ble membranene suspendert i inkubasjonsbuffer (50 mM tris-HCI, pH 7,4 med 5 mM MnCI2, 40 ug/ml bacitracin og 0,2 % BSA) i en konsentrasjon på 50 ug protein pr. testblanding og inkubert ved 25°C med 25 pM [125JJ-ET"! (ETA-reseptortest) eller 25 pM [125J]-RZ3 (ETB-reseptortest) i nærvær og i fravær av testsubstans. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt med 10"<7> M ETV Etter 30 min. ble den frie og den bundne radioligand fraskilt ved filtrering over GF/B glassfiberfilter (Whatman, England) på en Skatron-cellesamler (Skatron, Lier, Norge) og filtrene ble vasket med iskald tris-HCI-buffer, pH 7,4 med 0,2 % BSA. Den radioaktivitet som var samlet på filtrene ble kvantifisert med en Packard 2200 CA væske-scincillasjonsteller.
Funksjonelt in vitro testsystem for å søke etter endotelinreseptor (subtype A)-antagonister
Dette testsystem er en funksjonell, cellebasert test for endotelinreseptorer. Bestemte celler viser, dersom de blir stimulert med endotelin 1 (ET1), en stigning i den intracellulære kalsiumkonsentrasjon. Denne stigning kan måles i intakte celler som er belastet med kalsium-sensitive farvestoffer.
1-Bindevevsceller som var blitt isolert fra rotter og hvor det var blitt påvist en_ endogen endotelinreseptor av A-subtype, ble belastet med fluorescensfarvestoffet Fura 2-an som følger: Etter trypsinering ble cellene resuspendert i buffer A (120 mM
NaCI, 5 mM KCI, 1,5 mM MgCI2, 1 mM CaCI2, 25 mM HEPES, 10 mM glukose, pH 7,4) inntil en densitet på 2 x 10<6>/ml og inkubert i 30 min. ved 37°C i mørke med Fura 2-am (2 uM), Pluronics F-127 (0,04 %) og DMSO (0,2 %). Deretter ble cellene vasket to ganger med buffer A og resuspendert til 2 x 10<6>/ml.
Fluorescens-signaletfra 2 x 10<5> celler pr. ml ved Ex/Em 380/510 ble ved 30°C registrert kontinuerlig. Testsubstansene ble satt til cellene, og etter en inku-basjonstid på 3 min. ET1 ble den maksimale endring i fluorescensen bestemt. Cellenes respons på ET1 uten tilsetning av en testsubstans på forhånd tjente som kontroll og ble satt lik 100 %.
Testing av ET-antagonister i vivo
Mannlige SD-rotter med vekt 250 - 300 g ble narkotisert med amobarbital, fikk kunstig åndedrett, og ble vagotomisert og despinalisert. Arteria carotis og vena jugularis ble katetisert.
I kontrolldyr fører intravenøs administrering av 1 ug/kg ET1 til en tydelig blodtrykkstigning, som bibeholdes over et lengre tidsrom.
Testdyrene fikk en i.v.-injeksjon av testforbindelsene (1 ml/kg) 5 min. før administrering av ET1. For bestemmelse av de ET-antagonistiske egenskaper ble blodtrykkstigningen i testdyrene sammenliknet med blodtrykkstigningen i kontroll-dyrene.
Endotelin-1-indusert »plutselig død» for mus
Testprinsippet besetår i hemning av den plutselige hjertedød for mus forårsaket av endotelin, og som sannsynligvis er betinget av sammentrekning av koro-narkarene, ved forbehandling med endotelin-reseptorantagonister. Etter intravenøs injeksjon av 10 nmol/kg endotelin i et volum på 5 ml/kg kroppsvekt dør dyrene i løpet av få minutter.
Den letale endotelin-1-dosis etterprøves i hvert tilfelle på et lite dyrekollektiv. Dersom testsubstansen administreres intravenøst, finner i de fleste tilfeller den for kontrollgruppen letale endotelin-1-injeksjon sted 5 minutter senere. Ved andre administreringsmåter forlenges tidene før administrering, eventuelt opptil flere timer.
Overlevelsesgraden noteres og den effektive dose, som beskytter 50 % av — dyrene (ED 50) i 24 timer eller lenger mot endotelin-indusert hjertedød, blir bestemt.
Funksjonell kartest for endotelin-reseptorantagonister
På aortasegmenter fra kanin blir det etter en for-spenning på 2 g og en relaksasjonstid på 1 time i Krebs-Henseleit-løsning ved 37°C og en pH-verdi mellom. 7,3 og 7,4 først utløst en K<+->kontraktur. Etter utvasking blir det laget en endotelin-dosisvirkningskurve opptil maksimum.
Potensielle endotelin-antagonister blir administrert til andre preparater i det samme kar 15 minutter før begynnelsen av endotelin-dosisvirkningskurven. Virk-ningene av endotelinet blir beregnet i % av K<+->kontrakturen. Ved virksomme endotelin-antagonister opptrer høyreforskyvning av endotelin-dosisvirkningskurven.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte administreres oralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperotonealt). Administrering kan også finne sted med damper eller spray gjennom nese-hals-området.
Doseringen avhenger av pasientens alder, tilstand og vekt, samt av admi-nistreringsmåten. Vanligvis utgjør den daglige virkestoffdosis mellom ca. 0,5 og 50 mg/kg legemsvekt ved oral administrering og mellom ca. 0,1 og 10 mg/kg legemsvekt ved parenteral administrering.
De nye forbindelser kan anvendes i de vanlige galeniske faste eller flytende former, f.eks. som tabletter, filmtabletter, kapsler, pulvere, granulater, dragéer, suppositorier, løsninger, salver, kremer eller spray. Disse fremstilles på vanlig måte. Virkestoffene kan bearbeides med de vanllige galeniske hjelpemidler så som tablett-bindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablett-sprengmidler, flytreguleringsmidler, myknere, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgatorer, løse-midler, retarderingsmidler, antioksydanter og/eller drivgasser (se. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). De således oppnådde anvendelsesformer inneholder normalt virkestoffet i en mengde på 0,1 til 90 vekt%.
Oppfinnelsen angår videre kombinasjonen av forbindelser med formel I med inhibitorer av renin-angiotensin-systemet (RAS). RAS-inhibitorer er beskrevet i for eksempel EP 634 175.
Kombinasjonene er egnet for behandling av slike sykdommer somogså forbindelser med formel I alene er virksomme mot, spesielt for behandling av hypertoni og kronisk hjertesvikt.
Syntese-eksempler
Eksempel 1
2,2-Difenylpropionaldehyd
50,0 g (0,241 mol) 2,2-difenylpropionitril ble oppløst i 200 ml absolutt dietyleter og 74,2 ml av en én-molar løsning av LiAIH4 i eter ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter tilbakeløpskokt i én time og omrørt ved romtemperatur i
16 timer.
Deretter ble 29 ml vann tilsatt, den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket med MgS04 og løsemidlet ble avdrevet under redusert trykk. Det ble oppnådd 52,1 g av et oljeaktig råprodukt som straks ble omsatt videre
Eksempel 2
2-Hydroksy-3,3-difenylbutyronitril
42,3 g (0,201 mol) 2,2-difenylpropionaldehyd ble oppløst i 230 ml TH F og 41,4 g (0,217 mol) p-toluensulfonsyre ble tilsatt. Deretter ble 14,09 g (0,217 mol) KCN i 60 ml vann tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter oppvarmet på 40°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til omtrent 30% under redusert trykk, tatt opp i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket to ganger med natriumdisulfittløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på silikagel med n-heptan/etylacetat (20:1). Det ble oppnådd 41,2 g (86%) 2-hydroksy-3,3-difenylbutyronitril.
<1>H-NMR[CDCI3],
5= 1,9 (s, 3H);2,7(d, 1H);5,1 (d, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 10H)
Eksempel 3
Etyl-2-hydroksy-3,3-difenylbutyrat
1,0 g (4,2 mmol) 2-hydroksy-3,3-difenylbutyronitril ble oppløst i 10 ml etanol og 10 ml kons. HCI ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer og deretter ble løsemidlet avdrevet under redusert trykk og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med 10% NaOH, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. 0,8 g (67%) produkt ble oppnådd.
<1>H-NMR[CDCI3],
8 = 0,9 (t, 3H); 1,8 (s, 3H); 3,0 (d, 1H); 3,9 (q, 2H); 5,0 (d, 1H); 7,1 - 7,4 (m, 10H)
Eksempel 4
2-Hydroksy-3,3-difenylbutyramid
10,0 g (42,2 mmol) 2-hydroksy-3,3-difenylbutyronitril ble oppløst i 500 ml metanol (abs.) og det ble ved 5 - 10°C ført inn HCI i 3 timer. Blandingen ble deretter omrørt ved 5°C i 3 timer og ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble 200 ml 6 molar HCI tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet ble omkrystallisert fra en etylacetat/heptan-blandjng. 2,5 g (23%) 2-hydroksy-3,3-difenylbutyramid ble oppnådd som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 5
Etyl-2-hydroksy-3,3-difenylbutyrat
2,15 g (8,4 mmol) 2-hydroksy-3,3-difenylbutyramid ble oppløst i 15 ml etanol, 15 ml kons. HCI ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 40 timer. Løsemidlet ble avdrevet under redusert trykk og resten ble tatt opp i vann. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de samlede organiske faser ble vasket to ganger med 10% natriumhydroksydløsning. Tørring med MgS04 og avdriving av løsemidlet under redusert trykk resulterte i 1,75 g (73%) etyl-2-hydroksy-3,3-difenylbutyrat.
Eksempel 6
2-Hydroksy-3,3-difenylsmørsyre
1,75 g (6,2 mmol) etyl-2-hydroksy-3,3-difenylbutyrat ble oppløst i 10 ml TH F og en oppløsning av 0,23 g (9,3 mmol) LiOH i 6 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ved 40°C i 4 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, tatt opp i vann og vasket med etylacetat. Dette ble etterfulgt av surgjøreing med HCI og ekstraksjon tre ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfaser ble tørket over MgS04 og løsemidlet ble avdrevet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel med CH2CI2/MeOH (2:1). 0,80 g (50%) 2-hydroksy-3,3-difenylsmørsyre ble oppnådd.
<1>H-NMR[DMSO-d6],
5= 1,75 (s,3H); 4,85 (s, 1H); 5,5 (s, bred, 1H)); 7,1-7,4 (m, 10H), 12,2 (s, bred, 1H)
Eksempel 7
2-(4,6-Dimetyl-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenylsmørsyre
0,29 g (9,5 mmol) NaH ble anbrakt i DMF, og under nitrogen ble 0,80 g (3,15 mmol) 2-hydroksy-3,3-difenylsmørsyre i 3 ml DMF ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble 0,45 g (3,15 mmol) 4,6-dimetyl-1,2-klor-pyrimidin i 4 ml DMF tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur (RT) i 16 timer. Etter at løsemidlet var blitt avdrevet under redusert trykk ble resten tatt opp i vann, surgjort med HCI og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over MgSCv og løsemidlet ble avdrevet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel med CH2CI2/metanol (10:1). 0,37 g (32%) 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenyl-smørsyre med smeltepunkt 225-230°C ble oppnådd. <1>H-NMR[DMSO-d6],
6 = 1,95 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 5,95 (s, 1H)); 6,8 (s, 1H); 7,0 - 7,45 (m, 10 H)
Forbindelsen ble fraksjonert i sine to enantiomerer ved racematspalting (se Tabell 2).
Eksempel 8
Mety l-2-hyd roksy-3,3-d ifenylbutyrat
15,0 g (63,3 mmol) 2-hydroksy-3,3-difenylbutyronitril ble oppløst i 250 ml absolutt metanol og ved 30 - 50°C ble HCI ført inn inntil metning. Blandingen ble deretter tilbakeløpskokt i 72 timer og deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i vann. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat; de samlede organiske faser ble tørket over MgS04, løsemidlet ble avdrevet under redusert trykk og resten ble kromatografert på silikagel med n-heptan/etylacetat (20:1). 1,2 g (7%) metyl-2-hydroksy-3,3-difenylbutyrat ble oppnådd. <1>H-NMR[CDCI3]
8 = 1,8 (s, 3H); 2,95 (d, 1H); 3,45 (s, 3H)); 5,0 (d, 1H); 7,1 - 7,4 (m, 10 H)
Eksempel 9
Metyl-2-(4,6-dimetoksy-2-pyrimidinyloksy)-3,3-d ifenylbutyrat
1,2 g (4,4 mmol) metyl-2-hydroksy-3,3-difenylbutyrat ble oppløst i 10 ml absolutt DMF og under nitrogen ble 1,2 g (8,8 mmol) K2C03 og 0,97 g (4,4 mmol) 2-_ metansulfonyl-4,6-dimetoksypyrimidin tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den ble deretter inndampet og resten ble tatt opp i vann og
ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over MgSCv og konsentrert. 1,8 g råprodukt ble oppnådd og ble omsatt videre uten rensing.
<1>H-NMR [CDCb]
6 = 2,0 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,9 (s, 6H)); 5,75 (d, 1H); 5,8 (s, 1H); 7,1 -7,3 (m, 10H)
Eksempel 10
2-(4,6-Dimetoksy-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenylsmørsyre
1,8 g (4,4 mmol) metyl-2-(4,6-dimetoksy-2-pyrimidinyl-oksy)-3,3-difenylbutyrat ble oppløst i 25 ml dioksan og 26,5 ml (26,5 mmol) av en 1M KOH-løsning ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 90°C i 6 timer. Blandingen ble deretter konsentrert, tatt opp i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etanol. 1,12 g (65%) 2-(4,6-dimetoksy-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenyl-smørsyre med smeltepunkt 229-234°C ble oppnådd.
<1>H-NMR [DMSO-d6]
5= 1,9 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 5,85 (s, 1H)); 5,95 (s, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 12,5 (s, bred, 1H)
Eksempel 11
2,2-Difenylbutyronitril
173 ml (0,259 mol) av en 1,5 M løsning av LDA i THF ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 50,0 g (0,259 mol) difenylacetonitril i 500 ml THF (abs.) ved -78°C under argon, og blandingen ble deretter omrørt ved -30°C i én time. Deretter ble det ved -78°C tilsatt 28,23 g (0,259 mol) etylbromid. Blandingen fikk nå romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Deretter ble 80 ml fosfatbuffer (pH 7) tilsatt og blandingen ble inndampet. Resten ble tatt opp i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over MgS04 og løsemidlet ble avdrevet under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på silikagel med n-heptan/eddiksyre (20:1). 38,2 g (67%) 2,2-difenylbutyronitril ble oppnådd.
Eksempel 12
2,2-Difenylbutyraldehyd
21,1 g (95 mmol) 2,2-difenylbutyronitril ble oppløst i 100 ml toluen og ved - 78°C under nitrogen ble 95 ml (95 mmol) av en 1 M løsning av diisobutyl-aluminumhydrid tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter ble 60 ml en blanding av mettet ammoniumkloridløsning og 2 N
H2S04 i forholdet 2:1 tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på silikagel med diklormetan. 19,0 g (89%) 2,2-, difenylbutyraldehyd ble oppnådd som en lys olje.
Eksempel 13
2-Hydroksy-3,3-difenylvaleronitril
17,4 g (91,6 mmol) p-toluensulfonsyre H20 og deretter 5,9 g (91,6 mmol) KCN i 25 ml vann, ble ved 35°C satt til en oppløsning av 19,09 g (84,8 mmol) 2,2-difenylbutyraldehyd i 97 ml THF (abs.). Blandingen ble deretter omrørt ved 40°C i 4 timer og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet til 1/3 av volumet, vann ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fase ble deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat og de samlede organiske faser ble vasket med 10% natriumdisulfittløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på silikagel med n-heptan/eddiksyre (20:1). 19,5 g (92%) 2-hydroksy-3,3-difenylvaleronitril ble oppnådd som en lys olje.
<1>H-NMR [CDCI3]
5 = 0,7 (t, 3H); 2,2 - 2,5 (m, 3H); 5,25 (d, 1H); 7,1 - 7,4 (m, 10 H)
Eksempel 14
2-(4,6-Dimetoksy-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenylvaleronitril
7,0 g (27,9 mmol) 2-hydroksy-3,3-difenylvaleronitril ble oppløst i 100 ml DMF (abs.) og under nitrogen ble 7,57 g (55,7 mmol) kaliumkarbonat og 6,1 g (27,9 mmol) 2-metansulfonyl-4,6-dimetoksypyrimidin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket over MgS04 og løsemidlet ble avdampet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel med n-heptan/etylacetat (20:1). 8,8 g (81%) produkt ble oppnådd.
<1>H-NMR[CDCI3]
5 = 0,8 (t, 3H); 2,45 (dq, 2H); 3,95 (s, 6H), 5,8 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 10 H)
Eksempel 15 2-(4,6-Dimetoksy-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenylvaleriansyre
0,5 g (1,3 mmol) 2-(4,6-dimetoksy-2-pyrimidinyl-oksy)-3,3-difenylvaleronitril ble oppløst i 5 ml etanol og etter tilsetning av 5 ml kons. HCI ble blandingen tilbakeløpskokt i 3 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede etylacetatfaser ble tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble kromatografert ved hjelp av MPLC på reversfasemateriale med acetonitril/vann som eluent. 0,17 g (32%) 2-(4,6-dimetoksy-2-pyrimidinyloksy)-3,3-difenylvaleransyre med smeltepunkt 78-87°C ble oppnådd.
<1>H-NMR [DMSO-de]
5 = 0,7 (t, 3H); 2,2-2,55 (m, 2H); 3,85 (s, 6H); 5,9 (s, 2H), 70-74 (m, 10H);
12,7 (s, bred, 1H)
De eksempler som er angitt i den følgende tabell 1 kan fremstilles ved hjelp av de innledningsvis beskrevne fremgangsmåter:
Eksempel 16
Reseptorbindingsdata er målt ved hjelp av bindingstesten beskrevet i det foregående for forbindelsene angitt nedenfor.
Resultatene er vist i Tabell 2.

Claims (7)

1. a-Hydroksykarboksylsyre-derivater med formel I karakterisert ved at R står for en gruppe hvor R<1> betyr en rest OR<10>, hvor R<10> er: hydrogen, kationet av et alkalimetall så som litium, natrium, kalium, eller kationet av et jordalkalimetall så som kalsium, magnesium og barium, samt fysiologisk akseptabelt alkylammoniumion eller ammoniumionet, C3-C8-cykloalkyl; Ci-C8-alkyl; CH2-fenyl, W betyr nitrogen;R<2> er CrC4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, X er nitrogen eller CH;R<3> kan være hydrogen, CrC4 - alkyl, CrC4 - alkoksy eller CF3; og R2 og R<3> kan være like eller forskjellige; Y er nitrogen; R<4> er fenyl; R<5> kan ha den samme betydning som R<4>; R<6> er eventuelt med hydroksy substituert CrC8-alkyl, eller
2. a-Hydroksykarboksylsyre-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr COOH.
3. a-Hydroksykarboksylsyre-derivater ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at R6 betyr C-i-Ca-alkyl, eventuelt substituert med OH.
4. a-Hydroksykarboksylsyre-derivater ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at X betyr CH.
5. (x-Hydroksykarboksylsyre-derivater ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at minst én av restene R2, R<3> betyr Ci-C4-alkyl.
6. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 - 5 for fremstilling av medikamenter for behandling av hypertoni, pulmonalt høytrykk, aktutt og kronisk nyresvikt, kronisk hjertesvikt, cerebral ischemi, restenose etter angioplasti, prostatakreft.
7. Anvendelse av en kombinasjon av en forbindelse ifølge krav 1-5 med en renin-angiotensin-system (RAS) -inhibitor for fremstilling av medikamenter for behandling av hypertoni, pulmonalt høytrykk, aktutt og kronisk nyresvikt, kronisk hjertesvikt, cerebral ischemi, restenose etter angioplasti, prostatakreft.
NO19984717A 1996-04-12 1998-10-09 Nye hydroksykarboksylsyre-derivater og deres anvendelse NO311801B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19614533A DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1996-04-12 Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1997/001688 WO1997038981A1 (de) 1996-04-12 1997-04-04 NEUE α-HYDROXYSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984717L NO984717L (no) 1998-10-09
NO984717D0 NO984717D0 (no) 1998-10-09
NO311801B1 true NO311801B1 (no) 2002-01-28

Family

ID=7791117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984717A NO311801B1 (no) 1996-04-12 1998-10-09 Nye hydroksykarboksylsyre-derivater og deres anvendelse

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6686369B1 (no)
EP (1) EP0892787B1 (no)
JP (1) JP2000508326A (no)
KR (1) KR20000005369A (no)
AR (1) AR007767A1 (no)
AT (1) ATE242770T1 (no)
AU (1) AU731579B2 (no)
BG (1) BG102868A (no)
BR (1) BR9708608A (no)
CA (1) CA2250757A1 (no)
CO (1) CO4900040A1 (no)
DE (2) DE19614533A1 (no)
HR (1) HRP970198A2 (no)
HU (1) HUP9901312A3 (no)
ID (1) ID16501A (no)
IL (1) IL126350A0 (no)
NO (1) NO311801B1 (no)
NZ (1) NZ332096A (no)
PL (1) PL329241A1 (no)
SK (1) SK134498A3 (no)
TR (1) TR199802039T2 (no)
TW (1) TW425383B (no)
UA (1) UA49884C2 (no)
WO (1) WO1997038981A1 (no)
ZA (1) ZA973097B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000057642A (ko) 1996-12-18 2000-09-25 스타르크, 카르크 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
NZ502642A (en) * 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
DE19743681A1 (de) * 1997-10-02 1999-04-08 Knoll Ag Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
DK1023067T4 (da) 1997-10-17 2011-12-12 Ark Therapeutics Ltd Anvendelse af inhibitorer af renin-angiotensin-systemet til behandling af hypoxi eller svækket metabolisk funktion
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
DK1243262T3 (da) 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
KR20070007931A (ko) 2004-04-16 2007-01-16 쉬바르츠파르마에이지 만성 두통의 예방 및 치료를 위한 펩티드 화합물의 용도
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
EA014055B1 (ru) 2004-08-27 2010-08-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами
US20100022568A1 (en) * 2006-04-13 2010-01-28 Actelion Pharmaceeuticals Ltd. Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
TWI397417B (zh) 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
WO2011022694A2 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 University Of Tennessee Research Foundation, The Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4035758A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901312A3 (en) 2000-06-28
TR199802039T2 (xx) 1999-01-18
NZ332096A (en) 2000-01-28
HRP970198A2 (en) 1998-04-30
WO1997038981A1 (de) 1997-10-23
PL329241A1 (en) 1999-03-15
ID16501A (id) 1997-10-02
DE19614533A1 (de) 1997-10-16
NO984717L (no) 1998-10-09
ATE242770T1 (de) 2003-06-15
HUP9901312A2 (hu) 1999-08-30
EP0892787A1 (de) 1999-01-27
CA2250757A1 (en) 1997-10-23
ZA973097B (en) 1998-10-12
KR20000005369A (ko) 2000-01-25
DE59710272D1 (de) 2003-07-17
AU2636597A (en) 1997-11-07
EP0892787B1 (de) 2003-06-11
US6686369B1 (en) 2004-02-03
SK134498A3 (en) 1999-03-12
JP2000508326A (ja) 2000-07-04
BG102868A (bg) 1999-11-30
AU731579B2 (en) 2001-04-05
NO984717D0 (no) 1998-10-09
CO4900040A1 (es) 2000-03-27
BR9708608A (pt) 1999-08-03
UA49884C2 (uk) 2002-10-15
IL126350A0 (en) 1999-05-09
AR007767A1 (es) 1999-11-24
TW425383B (en) 2001-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311801B1 (no) Nye hydroksykarboksylsyre-derivater og deres anvendelse
NO311025B1 (no) Aminosyrederivater, legemiddel inneholdende dem og anvendelse som endotelinantagonister
KR20000068446A (ko) 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도
NO310497B1 (no) Pyrimidin- eller triazin-karboksylsyrederivater, hvilke kan anvendes som legemidler
NO311802B1 (no) Nye karboksylsyre-derivater og deres anvendelse
HRP980560A2 (en) New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists
JP2001506243A (ja) 複素環式カルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用
HRP980331A2 (en) New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists
JP2001514254A (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
NO310651B1 (no) Karboksylsyrederivater
TW555749B (en) Novel carboxylic acid derivatives with 4,5-substituted pyrimidine ring, their preparation and pharmaceutical preparation comprising the same
JP2001523671A (ja) 新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
JP2002505324A (ja) 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
CZ326198A3 (cs) Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
MXPA00007417A (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed eta
MXPA99001995A (en) New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta /

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003