NO310497B1

NO310497B1 - Pyrimidin- eller triazin-karboksylsyrederivater, hvilke kan anvendes som legemidler

Info

Publication number: NO310497B1
Application number: NO19964121A
Authority: NO
Inventors: Ernst Baumann; Uwe Josef Vogelbacher; Joachim Rheinheimer; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Burkhard Kroeger; Siegfried Bialojan; Claus Bollschweiler; Wolfgang Wernet; Liliane Unger; Manfred Raschack
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2001-07-16
Also published as: CN1070701C; CA2186784C; SI9520048A; NZ283333A; WO1995026716A1; CA2186784A1; GR3036606T3; DE59509537D1; HU9602695D0; EP0752854A1; PL316563A1; DK0752854T3; HRP950115B1; CZ290684B6; BR9507231A; RU2163808C2; TW382594B; KR100365629B1; KR970702042A; NO964121D0

Abstract

Oppfinnelsen vedrører anvendelse av karboksylsyrederivater med formel (I), hvori. R er en formylgruppe, en COH-gruppe eller en rest som kan hydrolyseres under dannelse av COOH; X er nitrogen eller CR14, hvori Rer hydrogen, eller sammen med R, danner en 3- til 4-leddet alkylen- eller alkenylen-kjede i hver av hvilke en metylgruppe kan være erstattet med oksygen; Y er svovel eller oksygen eller en enkelt-binding; Z er svovel eller oksygen; og de andre substituentene har de betydninger som er gitt i beskrivelsen. Disse derivater kan anvendes for fremstilling av legemidler.

Description

Beskrivelse

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en kjemisk forbindelse til bruk som terapeutikum.

Endotelin er et peptid som er sammensatt av 21 aminosyrer og som syntetiseres og frigjøres av vaskulært endotel. Endotelin eksisterer i tre isoformer, ET-1, ET-2 og ET-3. I det følgende betegner "endotelin" eller "ET" én eller alle isoformer av endotelin.

Endotelin er en potent vasokonstriktor og har sterk virkning på kartonus. Det er kjent at denne vaso-konstriksjon blir forårsaket av bindingen av endotelin til sin reseptor (Nature 332 (1988) 411-415; FEBS Letters 231 (1988) 440-444, og Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 0988) 868-875).

Forhøyet eller unormal frigjøring av entotelin forårsaker en vedvarende kar-kontraksjon i perifere, renale og cerebrale blodkar, som kan lede til sykdommer. Som rapportert i litteraturen, ble det funnet forhøyet plasmanivå av endotelin hos pasienter med hypertoni, akutt myokardialt infarkt, pulmonær hypertoni, Raynaud's syndrom,

aterosklerose og i luftveiene hos astmatikere (Japan J. Hypertensjon \ 2 (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2 (1990) 207, J. Am. Med. Association 264 (1990) 2868).

Følgelig skulle substanser som spesifikt inhiberer bindingen av endotelin til reseptoren, også motvirke de ovennevnte forskjellige fysiologiske virkninger av endotelin og følgelig være verdifulle medikamenter.

Det ble nå funnet at bestemte karboksylsyrederivater er gode inhibitorer for entodelinreseptorer.

Denne opprinnelse vedrører en kjemisk forbindelse til bruk som terapeutikum som har den generelle formel I

hvor R er en gruppe CO2H, og de øvrige substituenter har følgende betydning: R2 halogen, Ci-Gt-alkyl, Ci-C4-alkoksy;

X nitrogen eller CR<14>, hvorved R<14> betyr hydrogen eller sammen med R<3> danner en 3-til 4-leddet alkylen eller alkenylenkjede, hvor eventuelt en metylengruppe er erstattet med oksygen;

R<3> halogen, Ci-C4-alkyl, C|-C4-alkoksy, eller R<3> er bundet til R<14> som angitt ovenfor

under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring;

R<4> en Q-Cio-alkylgruppe som kan bære en fenylrest;

fenyl eller naftyl, som kan være substituert med én av følgende rester: halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-halogenalkoksy, fenoksy, Ci-C4-alkyltio, amino, C|-C4-alkylamino eller C1-C4-dialkylamino;

R<5> hydrogen, C|«C4-alkyl eller fenyl;

R<6> Ci-Cg-alkyl, hvorved disse rester eventuelt kan være monosubstituert med: halogen, nitro, cyano, fenyl, eller fenyl som er substituert én gang, med halogen, nitro, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-halogenalkoksy eller Ci-C4-alkyltio;

fenyl eller naftyl som hver for seg kan være substituert med én eller to av følgende rester: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio,

Y oksygen;

Z oksygen.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen går ut ifra epoksydene IV som fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. som beskrevet hos J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. utgave, 1983, s. 862 og s. 750, fra aldehydene eller ketonene II eller olefinene

III:

Karboksylsyrederivater med den generelle formel VI kan fremstilles ved omsetning av epoksydene med den generelle formel IV (f.eks. med R = COOR<10>) med alkoholer eller tioler med den generelle formel V hvor R<6> og Z har den betydning som er nevnt i krav 1.

For dette formål blir forbindelser med den generelle formel IV oppvarmet med et overskudd av forbindelsene med formel V, f.eks. 1,2-7, fortrinnsvis 2-5 mol ekvivalenter, til en temperatur på 50-200°C, fortrinnsvis 80-150°C.

Omsetningen kan også foregå i nærvær av et fortynningsmiddel. For dette formål er det mulig å anvende alle løsningsmidler som er inerte overfor de anvendte reagenser.

Eksempler på slike løsningsmidler eller fortynningsmidler er vann, alifatiske, alicykliske og aromatiske hydrokarboner, som hver for seg eventuelt kan være klorert, som f.eks. heksan, cykloheksan, petroleter, ligroin, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylenklorid og trikloretylen, etere som f.eks. diisopropyleter, dibutyleter, propylenoksyd, dioksan og tetrahydrofuran, ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, metylisopropylketon og metylisobutylketon, nitriler som f.eks. acetonitril og propionitril, alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, butanol og etylenglykol, estere som f.eks. etylacetat og amylacetat, syreamider som f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid, sulfoksyder og sulfoner som f.eks. dimetylsulfoksyd og sulfolan, og baser som f.eks. pyridin.

Omsetningen gjennomføres derved fortrinnsvis i et temperaturområde mellom 0°C og kokepunktet for løsningsmiddelet eller løsningsmiddelblandingen.

Tilstedeværelsen av en reaksjonskatalysator kan være en fordel. Egnede katalysatorer for dette formål er sterke organiske og uorganiske syrer, så vel som Lewis syrer. Eksempler på disse er blant annet svovelsyre, saltsyre, trifluoreddiksyre, bortrifluorideterat og titan(IV)alkoholat.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse hvor Y er oksygen og de gjenværende substituenter har de betydninger som er angitt for den generelle formel I, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av karboksylsyrederivatene med den generelle formel VI, hvori

substituentene har de angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel VII

hvor R<15> er halogen eller R<16->S02-, hvor R<16> kan være Q-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl eller fenyl. Omsetningen finner sted fortrinnsvis i ett av de ovenfor nevnte inerte fortynningsmidler under tilsetning av en egnet base, dvs. en base som bevirker en deprotonering av mellomproduktet VI, i et temperaturområde fra romtemperatur inntil løsningsmiddelets kokepunkt.

Som base kan tjene et alkali eller jordalkalimetallhydrid som natriumhydrid, kaliumhydrid eller kalsiumhydrid, et karbonat som alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium eller kaliumkarbonat, et alkali eller jordalkalimetallhydroksyd som natrium eller kalium-hydroksyd, en metallorganisk forbindelse som butyllitium eller et alkaliamid som litium-diisopropylamid.

I tillegg til de ovenfor nevnte baser, er det også mulig å anvende organiske baser såsom tertiære aminer, f.eks. trietylamin, pyridin, imidazol eller diazabicykloundeken.

Forbindelser med formel I kan også fremstilles med utgangspunkt i de tilsvarende karboksylsyrer, dvs. forbindelser med formelen I hvor R<1> er hydroksyl, og først omdanner disse på konvensjonell måte til en aktivert form, som et halogenid, et anhydrid eller imidazolid, og deretter omsetter sistnevnte med en tilsvarende hydroksylforbindelse HOR<10.> Denne omsetning kan utføres i de konvensjonelle løsningsmidler og krever ofte tilsetning av en base, hvorved de ovenfor nevnte kommer i betraktning. Disse to trinn kan også forenkles, f.eks. ved å tillate karboksylsyren å virke på hydroksylforbindelsen i nærvær av et dehydreringsmiddel såsom et karbodiimid.

Forbindelser med formel I kan også fremstilles med utgangspunkt i saltene av de tilsvarende karboksylsyrer, dvs. fra forbindelser med formel I hvor R er COR<1> og R<1> er OM hvor M kan være et alkalimetallkation eller ekvivalenten av et jordalkalimetallkation.

Disse salter kan omsettes med mange forbindelser med formelen R<*->A hvor A er en vanlig nukleofugutgående gruppe, eksempelvis halogen som klor, brom, jod eller aryl- eller alkyl-sulfonyl eventuelt substituert med halogen, alkyl eller halogenalkyl, såsom toluensulfonyl og metylsulfonyl, eller en annen ekvivalentutgående gruppe. Forbindelser med formelen R'-A med en reaktiv substituent A, er kjent eller kan lett fremstilles ved anvendelse av vanlig ekspertkunnskap. Denne omsetning kan utføres i de konvensjonelle løsningsmidler, og foretas fordelaktig under tilsetning av en base, hvorved de ovenfor nevnte kommer i betraktning.

Eksempler på foretrukne forbindelser er oppført i den følgende tabell.

Forbindelsene 4.42 og 4.58 (eksempel 10, tabell 4) blir spesielt foretrukket anvendt ifølge denne opprinnelse. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt terapeutisk potensial for behandling av hypertoni, pulmonær hypertoni, myokardialt infarkt, angina pectoris, akutt nyresvikt, nyreinsuffisiens, cerebrale vaskospasmer, cerebral ischemi, subaraknoidale blødninger, migrene, astma, aterosklerose, endotoksisk sjokk, endotoksin-indusert organsvikt, intravaskulær koagulasjon, restenose etter angioplasti og cyklosporin-indusert nyresvikt eller hypertoni.

Den gode virkning av forbindelsene lar seg vise i følgende forsøk:

Reseptorbindingsstudier

For bindingsstudier ble det anvendt klonede humane ETA-reseptoruttrykkende CHO-celler og marsvinunge-lillehjernemembraner med > 60% ETs-reseptorer sammenlignet med ETA-reseptorer.

Preparering av membraner

De ETA-reseptoruttrykkende CHO-celler ble dyrket i Fi2-medium med 10% føtalt kalveserum, 1% glutamin, 100 E/ml penicillin og 0,2% streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05% trypsinholdig PBS i 5 minutter. Deretter ble det nøytralisert med F|2-medium, og cellene oppsamlet ved sentrifugering ved 300 x g. For lyse av cellene, ble pelleten kort vasket med lysebuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 med 10% glycerol) og deretter inkubert i en konsentrasjon av IO<7> celler pr. ml lysebuffer i 30 minutter ved 4°C. Membranene ble sentrifugert ved 20.000 x g i 10 minutter, og pelleten lagret i flytende nitrogen.

Lillehjerner fra marsvinunger ble homogenisert i potter-elvehjem-homogenosator, og gjenvunnet ved difTerensialsentrifugering i 10 minutter ved 1000 x g, og gjentatt sentrifugering av supernatanten i 10 minutter ved 20.000 x g.

Bindingstester

For ETA- og ETB-reseptorbindingstesten, ble membranene slemmet opp i inkuberingsbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 med 5 mM MnCl2,40 ug/ml bacitracin og 0,2% BSA) i en konsentrasjon på 50 jig protein pr. testblanding og inkubert ved 25°C med 25 pM [125J]-Et| (ETA-reseptortest) eller 25 pM [125J]-RZ3 (ETB-reseptortest) i nærvær og fråvær av testsubstans. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt med 10' M Et|. Etter 30 minutter, ble den frie og den bundede radioligand separert ved filtrering over GF/B glassfiberfilter (Whatman, England) på en Skatron-cellesamler (Skatron, Lier, Norge), og filterne vasket med iskald Tris-HCl-buffer, pH 7,4 med 0,2% BSA. Radioaktiviteten oppsamlet på filterne, ble kvantifisert ved anvendelse av en Packard 2200 CA væskeskintillasj onsteller.

Bestemmelsen av Kj-verdiene foregikk ved ikke-lineær regresjonsanalsye med LIGAND-program.

Tabell A viser virkningen av forbindelsene med formel I som Kj-verdi (mol/l) bestemt i eksperimentene.

Funksjonelt in vitro- testsvstem for søking etter endotelinreseptor ( undertype A)

- antagonister

Dette testsystem er en funksjonell cellebasert test for endotelinreseptorer. Når de stimuleres med endotelin 1 (Etl), vil bestemte celler vise en økning i den intracellulære kalsiumkonsentrasjon. Denne økning kan måles i intakte celler som er blitt tilført kalsiumfølsomme fargestoffer.

1-fibroblaster som er blitt isolert fra rotter og hvori det er blitt påvist en endogen endotelinreseptor av A-undertypen, ble tilført fluorescensfargestoffet Fura 2-an som følger:

Etter trypsinisering ble cellene resuspendert i buffer A (120 mM NaCl, 5 mM KC1,1,5 mM MgCl2,1 mM CaCl2,25 mM HEPES, 10 mM glukose, pH 7,4) til en tetthet på 2 x 10<6>/ml, og inkubert i 30 minutter ved 37°C i mørke med Fura 2-am (2 uM), Pluronics F-127 (0,04%) og DMSO (0,2%). Deretter ble cellene vasket to ganger med buffer A og resuspendert til 2 x 10<6>/ml. Fluorescenssignalet fra 2 x IO<5> celler pr. ml ved Ex/Em 380/510 ble registrert kontinuerlig ved 30°C. Testsubstansene ble tilsatt til cellene, og etter en inkuberingstid på . 3 minutter med ETI, ble den maksimale forandring av fluorescensen betemt. Cellenes respons på ETI uten tidligere tilsetning av en testsubstans, tjente som kontroll og ble satt lik 100%.

I tabell B er angitt virkningen av forbindelsene med formel I som ICso-verdi (mol/l) bestemt i eksperimentene.

Testing av ET- antagonistene in vivo

SD-hannrotter som veide 250-300 g, ble anestetistert med amobarbital, kunstig

ventilert, vagotomisert og despinalisert. Karotidarterien og Vena jugularis ble kateterisert.

I kontroUdyr fører intravenøs administrering av 1 ug/kg ETI til tydelig blodtrykk-stigning som holder seg over et lengre tidsrom. 5 minutter før administreringen av ETI, ble testforbindelsene injisert i.v. (1 ml/kg) til forsøksdyrene. For bestemmelse av de ET-antagonistiske egenskaper, ble blodtrykks-stigningen i forsøksdyrene sammenlignet med den for kontrolldyrene.

Endotelin- l- indusert " sudden death" hos mus

Testprinsippet består i hemmingen av plutselig hjertedød hos mus forårsaket av endotelin, sannsynligvis betinget av konstriksjon av hjertekransarteriene, ved forbehandling med endotelinreseptorantagonister. Intravenøs injeksjon av 10 nmol/kg endotelin i et volum på 5 ml/kg kroppsvekt, fører i løpet av få minutter til dyrenes død.

Den letale endotelin-1 dose blir kontrollert i hvert tilfelle på en liten gruppe dyr. Intravenøs administrering av testsubstansen etterfølges, vanligvis etter 5 minutter, av den letale endotelin-1 injeksjon i referansegruppen. Ved andre administreringsmåter vil tidene mellom dosene være lengre, eventuelt inntil flere timer.

Overlevingsraten blir dokumentert, og effektive doser for beskyttelse av 50% av dyrene (ED 50) mot endotelin-indusert hjertedød i 24 timer eller lengre blir bestemt.

Funksjonell kartest for endotelin- reseptorantagonister

Til å begynne med induseres en kontraksjon ved K<+> i segmenter av kaninaorta etter en forspenning på 2 g og en relaksasjonstid på 1 time i Krebs-Henseleit-løsning ved 37°C og pH 7,3-7,4. Etter utvasking konstrueres en endotelindoseresponskurve opp til et maksimum.

Potensielle endotelinantagonister administreres til andre preparater av det samme kar 15 minutter før starten av endotelindoseresponskurven. Virkningene av endotelinet blir beregnet i prosent av den K<+->induserte kontraksjon. Effektive endotelinantagonister forårsaker en høyere forskyvning i endotelindoseresponskurven.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres på vanlig måte oralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt). Administreringen kan også foregå med damper eller spray gjennom nese-svelg-rommet.

Doseringen er avhengig av pasientens alder, tilstand og vekt og av administrerings-måten. Som regel vil den daglige dose av aktiv substans være ca. 0,5-50 mg/kg legemsvekt ved oral administrering og mellom ca. 0,1 og 10 mg/kg legemsvekt ved parenteral administreirng.

De nye forbindelser kan anvendes i de vanlige faste eller flytende farmasøytiske former, f.eks. ikke-belagte eller filmbelagte tabletter, kapsler, pulvere, granulater, dragéer, stikkpiller, løsninger, salver, kremer eller spray. Disse fremstilles på vanlig måte. For dette formål kan de aktive substanser bearbeides med konvensjonelle farmasøytiske hjelpemidler såsom tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablett-disintegreringsmidler, flyt-reguleringsmidler, mykgjøringsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, løsningsmidler, retarderingsmidler, antioksidanter og/eller drivgasser (sammenlign H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Anvendelsesformene fremstilt på denne måte, vil vanligvis inneholde fra 0,1 til 90 vekt-% av den aktive substans.

S<y>nteseeksem<p>ler

Syntese av forbindelser med den generelle formel VI

Eksempel 1

S- Metoksv- S- O- metoksvfenvn^- hvdroksvsmørsvremetvlester

19,5 g (88 mmol) 3-(3-metoksyfenyl)-2,3-epoksysmørsyremetylester løses i 200 ml absolutt metanol og tilsettes 0,1 ml bortrifluorideterat. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur, og løsningsmiddelet destilleres av. Resten tas opp i eddiksyreester, vaskes med natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, blir det tilbake 21,1 g av en svakt gul olje.

Utbytte: 94% (diastereomerblanding 1:1).

Eksempel 2

3- Benzvloksv- 3- fenvl- 2- hvd^ oksvsmørsvremetvlester

9,6 g (50 mmol) 3-fenyl-2,3-epoksysmørsyTemetylester løses i 150 ml benzylalkohol og tilsettes 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Det røres om i 6 timer ved 50°C og avkjøles til romtemperatur. Etter nøytralisering med natriurnhydrogenkarbonatløsning, blir overskuddet av benzylalkohol fjernet ved destillasjon under høyvakuum, og resten renset ved flashkromatografi på silikagel med 9:1 n-heksan:eddiksyreester. Etter fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, blir det tilbake 6,5 g av en fargeløs olje.

Utbytte: 43% (diastereomerblanding 3:2).

Alle forbindelsene nevnt i tabell 1 ble fremstilt på lignende måte.

Syntese av forbindelser med den generelle formel I

Eksempel 3

3- Benzvloksv- 3- fenvl- 2-( 4, 6- dimetoks\ pvrimidin- 2- vnoksvsmørsvre- metvlester

3 g (10 mmol) 3-benzyloksy-3-fenyl-2-hydroksysmørsyremetylester (forbindelse 1.2) ble løst i 40 ml dimetylformamid og tilsatt 0,3 g (12 mmol) natriumhydrid. Man rører i 1 time og tilsetter deretter 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimetoksy-2-metylsulfonylpyrimidin. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur, blir det forsiktig hydrolysert med 10 ml vann, med eddiksyre innstilt en pH-verdi på 5, og løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon i høyvakuum. Resten tas opp i 100 ml eddiksyreester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, og løsningsmiddelet fjernes ved destillasjon. Resten blir tilsatt 10 ml metyl-t-butyleter, og det dannede bunnfall suget av. Etter tørking, blir det tilbake 2,4 g av et hvitt pulver.

Utbytte: 55% (diastereomerblanding 1:1).

Smp.: U5-117°C.

Eksempel 4

3- Benzvloksv- 3- fenvl- 2-( 4, 6- dimetoksvpvrimidin- 2- vl) oksvsmørsvre

1,4 g (3 mmol) 3-benzyloksy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoksypyirmidin-2-yl)-oksysmørsyremetylester (eksempel 3) blir løst i 20 ml metanol og 20 ml tetrahydrofuran og tilsatt 3,7 g 10% NaOH-løsning. Man rører i 6 timer ved 60°C og i 12 timer ved romtemperatur, fjerner løsningsmiddelet ved destillasjon i vakuum og opptar resten i 100 ml vann. Blandingen ekstraheres med eddiksyreester for fjerning av ikke omsatt ester. Den vandige fase justeres deretter til pH 1-2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eddiksyreester. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, blir resten tilsatt litt aceton, og det dannede bunnfall suget av. Etter tørking blir det tilbake 1,2 g av et hvitt pulver.

Utbytte: 88% diastereomerblanding 3:2.

Smp.: 165°C (dekomponering).

Eksempel 5

3- benzvloksv- 3- fenvl- 2- r( 4, 6- dimetoks\^ vrimidin- 2- vl) tiolsmørsvremetylester

11 g (25 mmol) 3-benzyloksy-3-fenyol-2-hydroksysmørsyremetylester (forbindelse 1.2) blir løst i 50 ml diklormetan, tilsatt 3 g (30 mmol) trietylamin og under omrøring tildryppet 3,2 g (28 mmol) metansulfonsyreklorid. Man rører i 2 timer ved romtemperatur, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper i vakuum. Resten blir tatt opp i DMF og ved 0°C tildryppet til en suspensjon av 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoksypyirmidin-2-tiol og 8,4 g (100 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml DMF. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur og ytterligere 2 timer ved 60°C, heller man blandingen opp i 1 liter isvann og suger av det oppståtte bunnfall. Etter tørking blir det tilbake 3,2 g av et hvitt pulver.

Utbytte: 29% (diastereomerblanding 1:1).

Forbindelsene angitt i tabell 2, ble fremstilt på lignende måte som eksemplene ovenfor.

Syntese av forbindelsen med den generelle formel VI

Eksempel 6

3- Fenoksv- 3- fenvl- 2- hvdroksysmørsvremetvlester

28,2 g (0,3 mol) fenol og 19,2 g (0,1 mol) 3-fenyl-2,3-epoksysmørsyremetylester blir oppvarmet sammen i 6 timer til 100°C. Etter fjerning av overskuddet av fenol ved destillasjon i høyvakuum og kromatografisk rensing av resten på silikagel med heksan:-eddiksyreesterblanding, får man 17,9 g av en svakt gul olje.

Utbytte: 62,5%.

Eksempel 7

3-( 4- Bromfenvnoksv- 3- fenvl- 2- hvd! roksvsmørsvremetvlester

51,9 g (0,3 mol) 4-bromfenol og 19,2 g (0,1 mol) 3-fenyl-2,3-epoksysmørsyre-metylester blir omrørt i 8 timer ved 100°C og i 12 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av overskuddet av fenol ved destillasjon, blir resten renset ved hjelp av flashkromatografi (silikagel, n-heksan:eddiksyreester 9:1). Man får 7,2 g av et hvitt fast stoff.

Utbytte: 20%.

Smp.: 133-135°C.

Forbindelsene vist i tabell 3, ble fremstilt på lignende måte:

Syntese av forbindelser med den generelle formel I

Eksempel 8

3- Fenoksv- 3- fenyl- 2-( 4. 6- dimetoksvpyrimidin- 2- vl) oksvsmørsvre- metvlester

4,4 g (15,4 mmol) 3-fenoksy-3-fenyl-2-hydroksysmørsyre-metylester (forbindelse 1.1) blir løst i 40 ml dimetylformamid og tilsatt 0,46 g (18,4 mmol) natriumhydrid. Man rører i 1 time og tilsetter deretter 3,4 g (15,4 mmol) 4,6-dimetoksy-2-metylsulfonyl-pyrimidin. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur hydrolyseres forsiktig med 10 ml vann, innstilles med eddiksyre på en pH-verdi på 5, og løsningsmiddelet destilleres av i høyvakuum. Resten tas opp i 100 ml eddiksyreester, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet destilleres av. Resten tilsettes 10 ml metyl-t-butyleter og det dannede bunnfall suges av. Etter tørkingen blir det tilbake 1,6 g av et hvitt pulver.

Utbytte: 24,5%.

Smp.: 143-145°C.

Eksempel 9

3 - Fenoksv- 3 - fenvl- 2-( 4, 6- dimetoksvpvrimidin- 2- vl) oksvsmørs yre

1,3 g 3-fenoksy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoksypyrimidin-2-yl)oksysmørsyremetylester (eksempel 8) blir løst i 20 ml MeOH og 40 ml tetrahydrofuran, og tilsatt 3,7 g 10% NaOH-løsning. Man rører i 6 timer ved 60°C og i 12 timer ved romtemperatur, fjerner løsnings-middelet ved destillasjon i vakuum og opptar resten i 100 ml vann. Ikke omsatt ester blir ekstrahert med eddiksyreester. Deretter innstiller man vannfasen med fortynnet saltsyre på pH 1-2 og ekstraherer med eddiksyreester. Etter tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmiddelet ved destillasjon, blir det tilbake 1,0 g av et hvitt pulver.

Utbytte: 79,7%.

Smp.: 50-55°C.

Eksempel 10

3- Fenoksv- 3- fenvl- 2- r( 4<6- dimetoksvpvrimidin- 2- vl>) tiolsmørsvremetvlester

7,2 g (25 mmol) 3-fenoksy-3-fenyl-2-hydroksysmørsyremetylester løses i 50 ml diklormetan, tilsettes 3 g (30 mmol) trietylamin og tildryppes under omrøring 3,2 g (28 mmol) metansulfonsyreklorid. Man omrører i 2 timer ved romtemperatur, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper i vakuum. Resten tas opp i 100 ml DMF og tildryppes ved 0°C til en suspensjon av 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetyoksypyrimidin-2-tiol og 8,4 g (100 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml DMF. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur og ytterligere 2 timer ved 60°C, heller man blandingen opp i 1 liter isvann og suger av det oppståtte bunnfall. Etter tørking blir det tilbake 4,2 g av et hvitt pulver.

Utbytte: 38%.

Forbindelsene angitt i tabell 4, ble fremstilt på lignende måte som eksemplene ovenfor.

Claims

Kjemisk forbindelse til bruk som terapeutikum, karakterisert ved at den har formelen hvor R er en gruppe CO2H, og de øvrige substituenter har følgende betydning: R2 halogen, Ci-Gi-alkyl, Ci-C4-alkoksy; X nitrogen eller CR<14>, hvorved R<14> betyr hydrogen eller sammen med R<3> danner en 3-

til 4-leddet alkylen eller alkenylenkjede, hvor eventuelt en metylengruppe er erstattet med oksygen; R<3> halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, eller R<3> er bundet til R14 som angitt ovenfor

under dannelse av en 5- eller 6-leddet ring; R<4> en Ci-Cio-alkylgruppe som kan bære en fenylrest;

fenyl eller naftyl, som kan være substituert med én av følgende rester: halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-halogenalkoksy, fenoksy, Ci-C4-alkyltio, amino, C|-C4-alkylamino eller Q-C4-dialkylamino; R<5> hydrogen, C|-C4-alkyl eller fenyl; R<6> Q-Cg-alkyl, hvorved disse rester eventuelt kan være monosubstituert med: halogen, nitro, cyano, fenyl, eller fenyl som er substituert én gang, med halogen, nitro, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-halogenalkoksy eller Ci-C4-alkyltio; fenyl eller naftyl som hver for seg kan være substituert med én eller to av følgende rester: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio, Y oksygen; Z oksygen.