CZ290684B6 - Léčivo s obsahem derivátů karboxylové kyseliny - Google Patents

Léčivo s obsahem derivátů karboxylové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ290684B6
CZ290684B6 CZ19962873A CZ287396A CZ290684B6 CZ 290684 B6 CZ290684 B6 CZ 290684B6 CZ 19962873 A CZ19962873 A CZ 19962873A CZ 287396 A CZ287396 A CZ 287396A CZ 290684 B6 CZ290684 B6 CZ 290684B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
group
alkyl
och
Prior art date
Application number
CZ19962873A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287396A3 (en
Inventor
Ernst Dr. Baumann
Uwe Josef Dr. Vogelbacher
Joachim Dr. Rheinheimer
Dagmar Dr. Klinge
Hartmut Dr. Riechers
Burkhard Dr. Kroger
Siegfried Dr. Bialojan
Claus Dr. Bollschweiler
Volfgang Dr. Werner
Liliane Dr. Unger
Manfred Dr. Raschack
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ287396A3 publication Critical patent/CZ287396A3/cs
Publication of CZ290684B6 publication Critical patent/CZ290684B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I pro přípravu léčiva, tj. antagonistů endothelinových receptorů. Léčivo je použito pro léčení hypertenze, renální nedostatečnosti a restenózy po angioplastice.ŕ

Description

Léčivo s obsahem derivátů karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů karboxylové kyseliny jakožto léčiv určených k brždění endothelinových receptorů.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid na bázi 21 aminokyselin, syntetizovaný a uvolňovaný vaskulámím endothelem. Endothelin existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím textu znamená výraz „endothelin“ nebo „ET“ jednu z forem endothelinu nebo všechny formy. Endothelin je mocný vazokonstriktor a má silný vliv na cévní tonus. Je známo, že tato vazokonstrikce je způsobována vázáním endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, str. 411 až 415, 1988; FEBS Letters, 231, str. 440 až 444, 1988; a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, str. 868 až 875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje setrvávající kontrakci cév v periferních, ledvinových a mozkových krevních cévách, což může vést k onemocnění. Jak je známo z literatury, zjistil se zvýšený obsah endothelinu v plazmě u pacientů s vysokým krevním tlakem, s akutním infarktem myokardu, s plicní hypertonií, s Raynaudovým syndromem, a aterosklerózou a u astmatiků v dýchacích cestách (Japan J. Hypertension, 12, str. 79, 1989; J. Vascular Med. Biology, 2, str. 207, 1990; J. Am. Med. Association, 264, str. 2868, 1990).
V souladu stím by měly sloučeniny, vykazující inhibici specifického vázání endothelinu na receptor, také antagonizovat shora uvedené různé fyziologické vlivy endothelinu a tak představovat hodnotná léčiva.
Nyní se s překvapením zjistilo, že určité deriváty karboxylové kyseliny jsou dobrými brzdicími látkami pro receptory endothelinu.
Předložený vynález se proto týká použití derivátů karboxylové kyseliny pro výrobu léčiv brzdících receptory endothelinu.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I
kde znamená
R formylovou skupinu, skupinu COOH nebo na skupinu COOH hydrolyzovatelnou skupinu,
- 1 CZ 290684 B6
R2 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X atom dusíku nebo skupinu CR14 kde znamená R14 atom vodíku nebo spolu s R’ tvoří tří až čtyřčlennou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve které je vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,
R3 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s R14, jak shora uvedeno, pětičlenný nebo šestičlenný kruh,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy halogenu, a jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího pětičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, která může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a jeden až pět atomů halogenu, a/nebo jednu skupinu volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
- 2 CZ 290684 B6 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R4 a R5 spolu se sousedním atomem uhlíku tvoří tří až osmičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a je substituován jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo R’ spolu s R4, jak shora uvedeno, vytváří tří až osmičlenný kruh,
R6 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány, jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu a fenylovou nebo fenoxyskupinu substituovanou jednou nebo několika například až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy
- 3 CZ 290684 B6 uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxvskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y atom síry nebo atom ky slíku nebo jednoduchou vazbu,
Z atom síry nebo atom kyslíku.
Deriváty karboxylové kyseliny podle vynálezu obecného vzorce I se připravují tak, že se vychází z epoxidů obecného vzorce IV, které se připravují o sobě známým způsobem (například J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vydání, str. 862 a 750, 1983), z aldehydů popřípadě z ketonů obecného vzorce II nebo z olefinů obecného vzorce III
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se připravují tak, že se epoxidy obecného vzorce IV (kde znamená například R skupinu COOR10) nechávají reagovat s alkoholy nebo s thioly obecného vzorce V, kde má R6 a Z shora uvedený význam
IV + R6ZH
V
R4
I
-----> R6 - Z - C - CH - OH
I
R5 R
VI
- 4 CZ 290684 B6
Za tímto účelem se zahříváním udržuje na teplotě 50 až 200 °C, s výhodou na teplotě 80 až 150 °C sloučenina obecného vzorce IV s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce V, například s 1,2 až 7, s výhodou 2 až 5 molekvivalenty sloučeniny obecného vzorce V.
Reakce se také může provádět v přítomnosti ředidla. Jakožto ředidla je možno používat rozpouštědel, která jsou inertní k reakčním složkám.
Jakožto taková rozpouštědla popřípadě ředidla se příkladně uvádějí voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, popřípadě chlorované, jako jsou například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylenchlorid, trichlorethylen, ether, například diizopropylether, dibutylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran; ketony, například aceton, methylethylketon, methyl izopropylketon a methylizobutylketon; nitrily, například acetonitril a propionitril; alkoholy, například methanol, ethanol izopropanol, butanol a ethylenglykol; estery, například ethylacetát, amylacetát; amidy kyselin, například dimethylformamid a dimethylacetamid; sulfoxidy a sulfony, například dimethylsulfoxid a sulfolan a zásady, například pyridin.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla popřípadě rozpouštědlové směsi.
Výhodná může být přítomnost katalyzátoru. Jakožto katalyzátory přicházejí v úvahu silné organické a anorganické kyseliny jakož také Lewisovy kyseliny. Jakožto příklady se uvádějí kyselina sírová, chlorovodíková, trifluoroctová, bortrifluoridetherát a alkoholáty titaničité.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y atom kyslíku a zbylé symboly mají shora uvedený význam, se mohou například připravovat tak, že se derivát kyseliny obecného vzorce VI, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII,
VI +
kde znamená R15 atom halogenu nebo skupinu R16-SO2-, kde znamená R16 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu. Reakce se provádí s výhodou v některém ze shora uvedených inertních ředidel za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která působí deprotonizaci meziproduktu obecného vzorce VI, při teplotě od teploty místnosti po teplotu varu použitého rozpouštědla.
Jakožto zásady se může používat hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou například hydrid sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitanu například alkalického kovu, jako jsou například uhličitan sodný nebo draselný, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou například hydroxid sodný nebo draselný, organokovové sloučeniny, jako je například butyllithium, nebo alkylamidu, jako je například lithiumdiizopropylamid.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y atom síry a zbylé symboly mají shora uvedený význam, se mohou například připravovat tak, že se deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII, získatelné o sobě známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce VI,
- 5 CZ 290684 B6 kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX, kde R, R aX mají shora uvedený význam.
VIII
Reakce se provádí s výhodou v některém ze shora uvedených ředidel za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která působí deprotonizaci meziproduktu obecného vzorce IX, při teplotě od teploty místnosti po teplotu varu použitého rozpouštědla.
Jakožto zásady se kromě shora uvedených zásad může používat také zásad organických, jako jsou terciární aminy, například triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundekan.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou připravovat také tak, že se vychází zodpovídající karboxylové kyseliny, to je ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 hydroxylovou skupinu a tato karboxylová kyselina se nejdříve převádí o sobě známým způsobem na svoji aktivovanou formu, například na halogenid, anhydrid nebo imidazolid, který se pak nechává reagovat s odpovídající hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce HOR10. Tato reakce se může provádět v obvyklých rozpouštědlech a často vyžaduje přidání zásady, přičemž přicházejí v úvahu shora uvedené zásady. Tyto oba stupně se mohou například zjednodušit tak, že se nechává reagovat karboxylová kyselina v přítomnosti činidla odštěpujícího vodu, například karbodiimidu, s hydroxylovou sloučeninou.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou připravovat také tak, že se vychází ze solí odpovídající karboxylové kyseliny, to je ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu obecného vzorce COR1 a R1 skupinu obecného vzorce OM, kde znamená M kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationtu kovu alkalické zeminy. Tyto soli se mohou nechávat reagovat s četnými sloučeninami obecného vzorce R’-A, přičemž znamená A uvolňovanou skupinu, například atom halogenu jako chloru, bromu, jodu, nebo atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou substituovanou arylsulfonylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu, například toluensulfonylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu nebo jinou rovnocennou uvolňovanou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce R’-A s reaktivním substituentem A jsou o sobě známé nebo se mohou připravovat pro pracovníka v oboru snadným způsobem. Tato reakce se může provádět v obvyklých rozpouštědlech a s výhodou se provádí za přísady zásady, například shora uvedené.
Skupina R v obecném vzorci I je v široké míře obměnitelná. Symbol R znamená například skupinu obecného vzorce
O
II
C-R1 kde znamená R1
a) atom vodíku;
- 6 CZ 290684 B6
b) sukcinimidyloxyskupinu;
c) přes atom dusíku vázanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jako je například skupina pyrrolylová, pyrazolylová, imidazolylová a triazolylová. které mohou být substituovány jedním až dvěma atomy halogenu, zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou až dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, 1-propylová,
2- propylová, 2-methyl-2-propylová, 2-methyl- 1-propylová. 1-butylová, 2-butylová, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je skupina fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, chlordifluormethylová, dichlorfluormethylová, trichlormethylová, 1-fluorethylová, 2-fluorethylová, 2,2-difluorethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2-chlor-2.2-difluorethylová, 2,2dichlor-2-fluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová a pentafluorethylová skupina, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště halogenalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina. chlordifluormethoxyskupina, 1-fluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina, 2.2-di-fluorethoxyskupina, 1,1,2,2tetrafluorethoxyskupina, 2,2,2-tri-fluorethoxyskupina, 2-chlor-l, 1,2-trifluorethoxyskupina a pentafluorethoxyskupina a zvláště trifluormethoxyskupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2methylpropoxyskupina, 1,1-dimethylethoxyskupina, zvláště však methoxyskupina, ethoxyskupina a 1-methylethoxyskupina, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, 1-methylethylthioskupina, butylthioskupina, 1-methylpropylthioskupina, 2methylpropylthioskupina, 1,1-dimethylethylthioskupina, zvláště methylthioskupina a ethylthioskupina,
d) skupinu obecného vzorce
R7
I s -(O)m-N---R8 kde znamená m 0 nebo 1 a R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, shora jmenovanou, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina 2-propenylová, 2-butenylová,
3- butenylová, l-methyl-2-propenylová, 2-methyl-2-propenylová, 2-pentenylová, 3pentenylová, 4-pentenylová, l-methyl-2-butenylová, 2-methyl-2-butenylová, 3-methyl-
2- butenylová, l-methyl-3-butenylová, 2-methyl-3-butenylová, 3-methyl-3-butenylová, l,l-dimethyl-2-propenylová, l,2-dimethyl-2-propenylová, l-ethyl-2-propenylová, 2hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová, 5-hexenylová, l-methyl-2-pentenylová, 2methyl-2-pentenylová, 3-methyl-2-pentenylová, 4-methyl-2-pentenylová, 3-methyl-3pentenylová, 4-methyl-3-pentenylová, l-methyl-4-pentenylová, 2-methyl-4-pentenylová,
3- methyl-4-pentenylová, 4-methyMl-pentenylová, l,l-dimethyl-2-butenylová, 1,1— dimethyl-3-butenylová, l,2-dimethyl-2-butenylová, l,2-dimethyl-3-butenylová, 1,3dimethyl-2-butenylová, l,3-dimethyl-3-butenylová, 2,2-dimethyl-3-butenylová, 2,3— dimethyl-2-butenylová, 2,3-dimethyl-3-butenylová, l-ethyl-2-butenylová, 1—ethyl—3— butenylová, 2-ethyl-2-butenylová, 2-ethyl-3-butenylová, 1,1,2-trimethyl-2-propenylová, 1 -ethyl-l-methyl-2-propenylová a l-ethyl-2-methyl-2-propenylová, zvláště však skupina 2-propenylová, 2-butenylová, 3-methyl-2-butenylová a 3-methyl-2-pentenylová skupina,
- 7 CZ 290684 B6 alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina 2-propinylová, 2-butinylová, 3butinylová, l-methyl-2-propinylová, 2-pentinylová. 3-pentinylová, 4-pentinylová, 1methyl-3-butinylová, 2-methyl-3-butinylová, l-methyl-2-butinylová, l,l-dimethyl-2propinylová, l-ethyl-2-propinylová, 2-hexinylová. 3-hexinylová, 4-hexinylová, 5hexinylová, l-methyl-2-pentinylová, l-methyl-3-pentinylová. 1-methyM-pentinylová, 2-methyl-3-pentinylová, 2-methyl-4-pentinylová. 3-methyl-4-pentinylová, 4-methyl-2pentinylová, l,l-dimethyl-2-butinylová, l,l-dimethyl~3-butinylová, 1,2-dimethyl-3butinylová, 2,2-dimethyl-3-butinylová, l-ethyl-2-butinylová. l-ethyl-3-butinylová, 2ethyl-3-butinylová a l-ethyl-l-methyl-2-propinylová skupina, zvláště však skupina 2propinylová, 2-butinylová, l-methyl-2-propinylová. l-methyl-2-butinylová a především 2-propinylová skupina, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až pěti substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru a/nebo jedním až dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou shora definovány, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylthioskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylthioskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkenylové a alkinylové podíly mají s výhodou shora uvedený význam, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, zvláště skupinu methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, 1-methylethylkarbonylovou, butylkarbonylovou, 1-methylpropylkarbonylovou. 2-methylpropylkarbonylovou a 1,1— dimethylethylkarbonylovou skupinu, alkoxylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, zvláště skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propyloxykarbonylovou, 1-methylethoxykarbonylovou, butyloxykarbonylovou, 1-methylpropyloxykarbonylovou, 2-methylpropyloxykarbonylovou a 1,1-dimethylethoxykarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylkarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxykarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkenylový a alkinylová podíl má s výhodou shora uvedený význam, fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substituenty, například jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupinu 2-fluorfenylovou, 3chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-nitrofenylovou, 4-kyanofenylovou, 2-trifluormethylfenylovou, 3-methoxyfenyIovou, 4-trifluorethoxyfenylovou, 2methylthiofenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2-methoxy-3-methylfenylovou, 2,4dimethoxy-2-nitro-5-kyanofenylovou a 2,6-difluorfenylovou skupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako zvláště dimethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, N-propyl-N-methylaminoskupinu, N-propyl-Nethylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, N-izopropyl-N-methylaminoskupinu, Nizopropyl-N-ethylaminoskupinu, N-izopropyl-N-propylaminoskupinu, fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substituenty, například jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například shora uvedeno,
- 8 CZ 290684 B6 nebo spolu dohromady tvoří R7 a R8 kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylenovou skupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, který může obsahovat heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jako je skupina -(CH2)4- -ÍCH2)5-, 4CH2)6- -<CH2)7, -(CH2)2-O-(CH2)2-, 4CH2)2-S-(CH2)3-, 4CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-(CH2)3-;
e) skupinu obecného vzorce
T
-O-(CH2)p-S-R9 kde znamená ,.k 0, 1 nebo 2, p 1, 2, 3 a 4 a R9 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, přičemž jsou tyto skupiny blíže shora objasněny,
f) R1 znamená dále skupinu OR10, kde znamená R10, atom vodíku, kation alkalického kovu jako lithia, sodíku, draslíku nebo kation kovu alkalické zeminy, jako vápníku, hořčíku a barya a nebo pro okolí nezávadný organický amoniový iont, jako terciární alkylamoniovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amoniový iont, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku shora objasněnou, substituovanou popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je zvláště skupina methylová, ethylová, propylová, 1-methylethylová, butylová, 1-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,1— dimethylethylová, pentylová, 1-methylbutylová, 2-methylbutylová, 3-methylbutylová, 1,2— dimethylpropylová, 1,1-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, 2-methylpentylová, 3-methylpentylová, 4-methylpentylová,
1.2- dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová,
2.2- dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 1,1,2-trimethylpropylová, 1,2,2-trimethylpropylová, 1-ethylbutylová, 2-ethylbutylová, l-ethyl-2-methylpropylová, které mohou být substituovány až pěti atomy halogenu, zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou z následujících skupin, jako je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylová skupina, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž aromatické podíly těchto skupin jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak jsou shora objasněny, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, shora objasněnou, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, zvláště fluoru a chloru a následujícími skupinami ze souboru zahrnujícího pětičlennou heteroaromatickou skupinu, obsahující až tři atomy dusíku nebo pětičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku nebo síry, substituovanou popřípadě jedním až čtyřmi atomy halogenu a/nebo jednou až dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Především se uvádějí skupina 1-pyrazolylová, 3
- 9 CZ 290684 B6 methyl-1-pyrazolylová, 4-methyl-l-pyrazolylová, 3,5-dimethyl-l-pyrazolylová, 3-fenyl1-pyrazolylová, 4-fenyl-l-pyrazolylová, 4-chlor-l-pyrazolylová, 4-brom-l-pyrazolylová. 1-imidazolylová, 1-benzimidazoylová, 1,2,4-triazol-l-ylová, 3-methyl-l,2,4-triazol-l-ylová, 5-methyl-l,2,4-triazol-l-ylová, 1-benztriazolylová, 3-izopropylizoxazol-5ylová, 3-methylizoxazol-5-ylová, oxazol-2-ylová, thiazol-2-ylová, imidazol-2-ylová, 3ethylizoxazol-5-ylová, 3-fenylizoxazol-5-ylová a 3-terc.-butylizoxazol-5-ylová skupina, alkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je v poloze 2 substituována alkoxyiminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinyloxyiminoskupinou s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkenyloxyiminoskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo benzyloxyiminoskupinou, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, které jsou substituovány jedním až pěti atomy halogenu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například shora uvedeno;
přes atom dusíku vázanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku, substituovanou jedním až dvěma atomy halogenu a/nebo jedním až dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Především se uvádějí skupina 1-pyrazolylová, 3-methyl-l-pyrazolylová, 4-methyll-pyrazolylová, 3,5-dimethyl-l-pyrazolylová, 3-fenyl-1-pyrazolylová, 4-fenyl-l-pyrazolylová, 4-chlor-l-pyrazolylová, 4-brom-1-pyrazolylová, 1-imidazolylová, 1-benzimidazolylová, 1,2,4-triazol-l-ylová, 3-methyl-l,2,4-triazol-l-ylová, 5-methyl-l,2,4triazol-l-ylová, 1-benztriazolylová, 3,4-dichlorimidazol-l-ylová, dále znamená skupinu kde znamená R11 a R12 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, jak obzvláště shora uvedeno, fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika, například jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak například shora uvedeno;
nebo R11 a R12 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a mající heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jak je objasněno v případě skupin symbolu R7 a R8,
g) skupinu obecného vzorce
-10CZ 290684 B6
O
II 13
NH-S-R d II o kde znamená R13 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou shora objasněny a které jsou popřípadě substituovány alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, jak například shora uvedeno.
Se zřetelem na biologické působení jsou výhodnými deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde znamená
R2 pro význam symbolu R1 jednotlivě jmenovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atomy halogenu, zvláště atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, zvláště s výhodou methoxyskupinu,
X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená R14 atom vodíku nebo spolu s RJ čtyřčlennou až pětičlennou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve které je vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, jako je například skupina -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -ch2-ch2-ch2-o-, -ch=ch-ch2-o-, zvláště atom vodíku a skupinu vzorce -CH2-CH2-O-,
R3 pro význam symbolu R1 jednotlivě jmenovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atomy halogenu, zvláště atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo spolu se skupinou R14, jak shora uvedeno, znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh, zvláště s výhodou znamená R3 methoxyskupinu,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, definovanou jednotlivě v případě symbolu R1, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu a jodu, zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylkarbonylovou skupinu, jak byly obecně a zvláště v případě symbolu R1 specifikovány, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jak shora objasněno, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy halogenu, zvláště atomy fluoru a chloru a popřípadě substituovanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jak byly shora objasněny v případě symbolu R1, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, zvláště cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, zvláště cykloalkenylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž v nasyceném nebo nenasyceném kruhu může být jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydrothienylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrothiopyranylová, cyklopropenylová, dihydrofuranylová, dihydrothienylová, dihydropyranylová, dihydrothiopyranylová, přičemž cykloalkylová skupina popřípadě cykloalkenylová skupina je popřípadě
-11CZ 290684 B6 substituovaná jedním až pěti atomy halogenu, jak shora objasněno, zvláště atomy fluoru nebo chloru a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylkarbonylovou skupinu, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jak objasněno v případě skupiny symbolu R1, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy halogenu, jak shora uvedeno, zvláště atomy fluoru a chloru a nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylkarbonylovou skupinu, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, jako je skupina furylová, thienylová, pyrrolylová, pyrazolylová, imidazolylová, triazolylová, izoxazolylová, oxazolylová, izothiazolylová, thiazolylová, thiadiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazinylová, přičemž se příkladně uvádějí skupina 2-furanylová, 3furanylová, 2-thienylová, 3-thienylová, 3-izoxazolylová, 4-izoxazolylová, 5izoxazolylová, 3-izothiazolylová, 4—izothiazolylová, 5-izothiazolylová, 2-oxazolylová, 4oxazolylová, 5-oxazolylová, 2-thiazolylová, 4-thiazolylová, 5-thiazolylová, 2imidazolylová, 4-imidazolylová, 5-imidazolylová, 2-pyrrolylová. 3-pyrrolylová, 3pyrazolylová, 4-pyrazolylová, 5-pyrazolylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, oxa-2,4-diazolylová, oxa-3,4-diazolylová, thia-2,4-diazolylová, thia-3,4-diazolylová, a triazolylová, přičemž jsou heteroatomy substituovány jedním až pěti atomy halogenu, jak shora uvedeno, zvláště atomem fluoru a chloru a/nebo jedním až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a fenylkarbonylovou skupinu, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno,
R4 fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty, například jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je zvláště uvedeno v souvislosti s významem symbolu R7 a R8, přičemž se příkladně uvádějí skupina 3-hydroxyfenylová, 4dimethylaminofenylová, 2-merkaptofenylová, 3-methoxykarbonylfenylová, 4-acetylfenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 3-brom-2-naftylová, 4-methyl-l-naftylová, 5methoxy-l-naftylová, 6-trifluormethyl-l-nafitylová, 7-chlor-l-naftylová, 8-hydroxy-lnaftylová, nebo R4 a R5 spolu se sousedním atomem uhlíku tvoří tří až šestičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován podle velikosti kruhu jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno,
-12CZ 290684 B6
R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylovou skupinu, shora objasněnou v souvislosti s významem symbolu R4,
R6 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jak shora uvedeno, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu fenoxyskupinou, jak shora uvedeno, fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jak uvedeno zvláště v souvislosti s významem symbolu R7 a R4, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je uvedeno zvláště při objasňování významu symbolu R4,
Y atom síry, atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu,
Z atom síry nebo atom kyslíku.
Obzvláště výhodnými deriváty karboxylové kyseliny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 a R3 methoxyskupinu a X skupinu CH. Dále jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 a R3 methoxyskupinu, X skupinu CH, Y a Z atom kyslíku a R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená R1 skupinu OR10, kde znamená R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Obzvláště s výhodou znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom, jako je skupina furylová nebo thienylová.
Obzvláště s výhodou znamená R6 fenylovou skupinu popřípadě s jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
-13CZ 290684 B6
Příklady výhodných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce.
Obzvláště s výhodou se podle vy nálezu používá sloučenina 4.42 a 4.58 (příklad 10, tabulka IV).
R' R4 1 R5 R6 R; r! X Y z
OH Fenyl í Methyl Methyl OCH, OCH, CH S s
OH Fenyl i Methvl Methyl OCH, OCH, CH 0 s
OCH, Fenyl 1 Methyl Methyl OCH, OCH, CH S s
OH Fenyl i—Propvl Methyl OCH, OCH, CH 0 0
OCH, 2-Fluorfenyl Ethvl Methyl OCH, OCH, CH 0 o
OC;HS 3-Chlorfenyl Propvl Methyl OCH, OCH, N 0 0
ON (CH,)2 4-Bromfenyl [ i-Propvl Methyl CF, CF, CH S o
ON=C(CH,)2 2-Thienyl | Methvl Methyl OCF, OCF, CH 0 s
HNSOiCsHj 3-Thienyl j Methvl Methyl CH, CH, CH 0 o
NHFenvI 2-Furyl ! Methyl Methyl Cl Cl CH 0 0
ONa 3-Furyl Methvl Methyl OCH, -OCHz-CH2 S o
O-CH2-C=CH Fenyl Ethvl Ethyl OCH, CF, CH 0 0
OH Fenyl Propvl Propyl OCH, OCF, CH 0 s
OCH, Fenyl | i-Propyl i-Propyl OCH, CH, CH 0 0
oc2h5 Fenyl | Methvl s-Butyl OCH, Cl CH S o
ON(CH,): 2-Methylfenyl 1 Methyl Methyl OCH, OCH, CH 0 0
ON(CH,): 3-Methoxyfenvl ' Methvl Methyl OCH, OCH, CH 0 o
ON=C(ČH,)2 4-Nitrofenyl i Methyl Methyl OCH, OCH, CH 0 o
NHFenvI 2-Oxazolyl I Methvl Methyl CF, CF, N s o
ONa 4-Oxazolyl I Methvl Propen-3-yl OCF, OCF, N 0 s
O-CHj-CsCH 5-Oxazolyl Methyl Propin-3-yl CH, CH, N 0 0
OH 3-Izoxazolyl Ϊ Methyl Cvklopentyl Cl Cl N 0 0
OCH, 4-Izoxazolyl ; Methyl Cvklohexyl OCH, -O-CH 2-CHz— 0 o
0C2H5 5-lzoxazolyl Methyl Cvklopropylmethyl OCH, CF, N s o
ON(CH,)2 Fenyl Methvl l-Fenylpropin-3-yl OCH, OCF, N 0 s
ON=C(CH,)2 2-Hydroxyfenvl Methyl Methyl OCH, CH, N 0 0
ONSO2CsHs 3-Trifluormethvlfenyl Methyl Methyl OCH, Cl N 0 o
NHFenyl 4-Dimethylaminofenyl Methvl Methyl OCH, OCH, CH s o
ONa 2-Imidazolyl Ethyl Methyl OCH, OCH, CH s s
O-CH2-CsCH 4-Imidazolyl Propyl Methyl OCH, OCH, N· s s
OH 3-Pyrazolyl i—Propvl Methyl CF, OCF, CH 0 s
OCH, 4-Pyrazolyl Methyl Methyl OCF, CF, CH 0 o
OC,H, Fenyl Methyl Trifluorethyl CH, OCF, CH 0 o
ON (CH,)2 Fenyl Methyl Benzyl Cl Cl CH 0 o
ON(CH,)2 Fenyl Methyl 2-Methoxyethyl OCH, -O-CHr-CHi- s o
ON=C(CH,)2 Fenylpropyl Methyl 3-Methoxykarbonyl OCH, CF, N s s
NH-Fenyl 2—Pyridyl Methyl 2-Chlorethyl OCH, OCF, N s s
ONa 3—Pyridyl Methyl Methyl OCH, CH, N 0 0
O-CH2-C=CH 4—Pyridyl Methyl Methyl OCH, Cl N 0 0
OCH, Fenyl CH, Fenyl OCH, OCH, CH 0 o
OH Fenyl CH, Fenyl OCH, OCH, CH 0 0
OH Fenyl CH, Fenyl OCH, -O-CHj-CHr- 0 o
OH Fenyl CH, Fenyl OCH, OCH, N 0 0
OH Fenyl CH, Fenyl OCH, OCH, CH s 0
OH Fenyl CH, Fenyl OCH, OCH, CH s s
OH Fenyl CH, Fenvl OCH, OCH, CH 0 s
OH Fenyl H Fenyl OCH, OCH, CH 0 0
OH Fenyl i—Propyl Fenyl OCH, OCH, CH 0 0
OH CH, CH, Fenyl OCH, OCH, CH 0 0
OH -<CH2)5- Fenyl Fenyl OCH, CH 0 0
OH Fenyl CH, 2-Thiazolyl OCH, OCH, CH 0 0
OH 2-Thienyl CH, Fenyl OCH, OCH, CH 0 o
OCH, 2-Fluorfenyl Ethyl Fenyl OCH, OCH, CH 0 0
OC2H5 3-Chlorfenyl Propyl Fenyl OCH, OCH, N 0 0
ON(CH,)2 4-Bromfenyl i-Propyl Fenyl CF, CF, CH s o
ON=C(CH,)2 2-Thienyl Methyl Fenyl OCF, OCF, CH 0 s
NH-SOr-CJl, 3-Thienyl Methyl Fenyl CH, CH, CH 0 0
NHFenyl 2-Furyl Methyl Fenyl Cl Cl CH 0 o
ONa 3-Furyl Methyl Fenyl OCH, -O-CHr-CHr- s 0
O-CH2=CH Fenyl Ethyl 2-Fluorfenyl OCH, CF, CH 0 o
OH Fenyl Propyl 3-Chlorfenyl OCH, OCF, CH 0 s
OCH, Fenyl i-Propyl 4-Bromfenyl OCH, CH, CH 0 o
OC2H5 Fenyl Methyl 4-Thiazolyl OCH, Cl CH s o
ON(CH,)2 2-Methoxyfenyl Methyl Fenyl OCH, OCH, CH 0 0
ON=C(CH,)2 3-Methoxyfenyl Methyl Fenyl OCH, OCH, CH 0 o
-14CZ 290684 B6
Tabulka - pokračování
R1 R4 R5 R6 R2 R' X Y z
NH-SO-C6H, 4-Nitrofenyl Methyl Fenyl OCH, OCH, CH O 0
NHFenyl Methyl Methyl Fenyl CF, CF, N s 0
ONa Methyl Methyl 2-Methylfenyl OCF, OCF, N 0 s
O-CH,-C=CH Methyl Methyl 3-Methoxyfenyl ch, CH, N 0 0
OH Methyl Methyl 4-Nitrofenyl Cl Cl N 0 0
OCH, Fenyl Methyl 3-Imidazolyi OCH, -O-CH2-CH2- 0 0
OC2H, Fenyl Methyl 4-lmidazolyl OCH, CF, N s 0
ON(CH,)2 Fenyl Methyl 2-Pyrazolyl OCH, OCF, N 0 s
ON=C(CH;)2 2-Hydroxyfenyl Methyl Fenyl OCH, CH, N 0 0
nh-so2-c6h5 3-TrifluormethyIfenyl Methyl Fenyl OCH, Cl N 0 0
NHFenyl 4-Dimethylaminofenyl Methyl Fenyl OCH, OCH, CH s 0
ONa 3-Imidazolyl Ethyl Fenyl OCH, OCH, CH s s
O-CH,-CsCH 4-Imidazolyl Propyl Fenyl OCH, OCH, N s s
OH 3-Pyrazolyl i-Propyl Fenyl CF, CF, CH 0 s
OCH, 4-Pyrazolyl Methyl Fenyl OCF, OCF, CH 0 0
OC2H, Fenyl Methyl 2-Dimethvlaminofenvl CH, CH, CH 0 0
ON(CH,)2 Fenyl Methyl 3-Hydroxyfenyl Cl Cl CH 0 0
ON-C(CH,)2 Fenyl Methyl 4-Trifluormethylfenvl OCH, -O-CHj-CH,- s 0
NH-SOj-CsH, Fenyl Methyl 2-Oxazolvl OCH, CF, N s s
NH-Fenyl 2—Pyridyl Methyl 4-Izoxazolvl OCH, OCF, N s s
ONa 3—Pyridyl Methyl Fenyl OCH, CH, N 0 0
o-ch2-c-ch 4—Pyridyl Methyl Fenyl OCH, Cl N 0 0
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu jsou novými farmaceutickými prostředky pro ošetřování vysokého krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, akutního selhání ledvin, nedostatečnosti ledvin, mozkového vazospasmu, mozkové ischemie, subarachoidálního krvácení, migrény, astma, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxinem navozeného selhání orgánů, intravaskulámí koagulace, restenózy po angioplastice a cyklosporinem navozeného selhání ledvin, popřípadě vysokého krevního tlaku.
Příznivé působení derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu dokládají následující testy.
Studie vazeb receptorů
K. vazebním studiím se nasazují klonované lidské buňky CHO, expresující receptory ETA, a membrány malého mozku morčat s >60 % ETb v porovnání s receptory ETA...
Příprava membrán
Buňky CHO, expresující receptory ETA, se namnoží v médiu Mj2 s 10 % zárodečného telecího séra, 1 % glutaminu, 100 E/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, Sp.st.a.). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a inkubují se po dobu 5 minut spolu s 0,05 % PBS obsahujícího trypsin. Nato se neutralizují médiem Mj2 a buňky se shromáždí odstředěním při 300 g. K lýzi buněk se pelety krátce promyjí lýzovým pufrem (5 mM TRIS-HC1 s hodnotou pH 7,4 s 10 % glycerinu) a pak se 30 minut inkubují při teplotě 4 °C v koncentraci 10 buněk/ml lýzového pufru. Membrány se odstřeďují 10 minut při 20 000 g a pelety se uskladní v tekutém dusíku.
Malé mozky morčat se homogenizují v homogenizátoru Potter-Elvejhem a získají se diferencovaným odstřeďováním při 1000 g po dobu 10 minut a po opětovném odstřeďování zbytku při 20 000 g po dobu 10 minut.
-15CZ 290684 B6
Vazební testy
K vazebnímu testu receptorů ETA_ a ETB_ se suspendují membrány v inkubačním pufru (50 mM TRIS-HC1, hodnota pH 7,4 s 5 mM chloridu manganatého, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 pg proteinu na zkušební vsázku a při teplotě 25 °C se inkubují s 25 pM [ 125J]— ETj (test receptorů ETa) nebo 25 pM [125J] - RZ3 (test receptorů ETB) v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky. Nespecifická vazba se stanoví při 10-7 M Elj. Po 30 minutách se oddělí volný a vázaný radioligand filtrací přes GF/B filtr se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) na Skatronově shromažďovači buněk (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledově studeným pufrem TRIS-HC1, s hodnotou pH 7,4 s 0,2 % BSA. Radioaktivita nahromaděná na filtrech se kvantifikuje scintilačním kapalinovým čítačem Packard 2200 CA.
Hodnoty K, se stanoví nelineární regresní analýzou s programem LIGAND.
V tabulce A je udán účinek sloučenin obecného vzorce I, zjištěný při uspořádání zkoušky jako hodnota Kj [mol/1].
Tabulka A
Sloučenina Kj [mol/1]
ET-A etb
4,42 2,5.10-7 3,0.10-6
4,58 1,6.10-7 4,7.10-4
Funkční systém testování in vitro k hledání antagonistů endothelinového receptorů (subtyp A)
Tento zkušební systém je funkčním testem receptorů endothelinu, založeným na buňkách. Určité buňky, jsou-li stimulovány endothelinem 1 (ET1), vykazují nárůst intracelulámí koncentrace vápníku. Tento nárůst lze měřit v intaktních buňkách, které byly naplněny barvivý citlivými na vápník.
Fibroblasty-1, izolované z krys, u kterých byl prokázán endogenní receptor endothelinu subtypu A se naplní fluorescenčním barvivém Fůra 2-anu takto: Po trypsinaci se buňky resuspendují v pufru A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1,0 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7,4) až do hustoty 2xl06/ml a v temnu se inkubují po dobu 30 minut při teplotě 37 °C sFura 2-anem (2μΜ), Pluronikem F-127 (0,04 %) a s dimethylsulfoxidem (0,2 %). Nato se buňky promyjí dvakrát pufrem A a resuspendují se na 2xl06/ml.
Fluorescenční signál 2xl05 buněk na ml se kontinuálně registruje při Ex/Em 380/510 při teplotě 30 °C. K. buňkám se přidají testovaní látky a po inkubační době tří minut s ET1 se stanoví maximální změna fluorescence. Odezva buněk na ET1 bez předchozího přidání testovací látky slouží jako kontrola a pokládá se za 100 %.
V tabulce B je udáno působení sloučenin obecného vzorce I jako hodnota IC50 [mol/1] zjištěné při daném uspořádání zkoušky.
Tabulka B
Sloučenina IC5o [mol/1]
4,42 7,4.10-7
4,58 1,0.10-6
Zkoušení antagonistů ET in vivo
-16CZ 290684 B6
Krysí samci SD o hmotnosti 250 až 300 g se narkotizují amobarbitalem, převedou se na umělé dýchání, vagotomizují a despinalizují se. Arteria carotis a véna jugularis se katetrují.
U kontrolních zvířat vede intravenózní dávka 1 pg/kg ET1 ke zřetelnému zvýšení krevního tlaku, který· setrvává po delší dobu.
Zkušebním zvířatům se injektují 5 minut před dávkou ET1 intravenózně testované sloučeniny (1 ml/kg). K určení antagonistických vlastností ET se porovnává zvýšení krevního tlaku zkušebních zvířat s kontrolními zvířaty.
„Náhlá smrt“ myší vyvolaná endothelinem El
Zkušební princip spočívá v zabrzdění náhlé srdeční smrti myši způsobené endothelinem, která je pravděpodobně způsobována zúžením věnčitých cév srdce, předběžným ošetřením receptářových antagonistů endothelinu. Po intravenózní injekci lOnmol/kg endothelinu v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti dochází v několika minutách ke smrti zvířat.
Letální dávka endothelinu 1 se zkouší vždy na malé skupině zvířat. Aplikuje-li se zkušební látka intravenózně, následuje většinou po 5 minutách v referenční skupině letální injekce endothelinu. U jiných způsobů aplikace se doby předběžných dávek prodlužují případně až na několik hodin.
Míra přežití se dokumentuje a stanoví se efektivní dávky, (ED 50), které ochrání 50 % zvířat po dobu 24 hodin nebo déle proti srdeční zástavě způsobené endothelinem.
Funkční žilový test pro endothelinové receptářové antagonisty
Na segmentech králičí aorty se po předepnutí silou 2 g a po jednohodinové době relaxace v roztoku Krebs-Henseleit při teplotě 37 °C a při hodnotě pH 7,3 až 7,4 napřed uvolní kontraktura K+. Po vymytí se sestaví křivka působení dávek endothelinu až po maximum.
Na jiných preparátech téže cévy se aplikují potenciální antagonisty endothelinu 15 minut před počátkem křivky působení dávek endothelinu. Účinky endothelinu se vypočtou jako procento kontraktury K+. Při účinných antagonistech endothelinu dochází k posunutí křivky působení dávek endothelinu doprava.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulámě, intraperitoneálně). Aplikace se může provádět také v podobě par nebo sprejů vdechovaných nosem.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta i na způsobu podávání. Denní dávka účinné látky je zpravidla 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.
Nových sloučenin se může používat v obvyklých galenických aplikačních formách v pevném nebo tekutém stavu, například v podobě tablet, filmem pokrytých tablet, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků, mastí, krémů a nebo sprejů. Ty se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky mohou přitom být zpracovány společně s obvyklými galenickými pomocnými prostředky, jako jsou tabletová pojivá, plnidla, konzervační prostředky, prostředky k lámání tablet, prostředky k regulaci tekutosti, změkčovadla, zesíťovací prostředky, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (H. Sucker a kol.: Pharmaceutische Technologie, Thieme Stuttgart, 1991). Takto získané aplikační formy obsahují účinnou látku v hmotnostním množství 0,1 až 90 %. Vynález je blíže objasněn následujícími příklady praktického provedení, ve kterých symbol Kj znamená konstantu vazby inhibitoru k enzymu a symbol IC50 znamená koncentraci inhibitoru, při které je 50 % enzymatické aktivity inhibováno.
-17CZ 290684 B6
Příklady provedení vynálezu
Syntéza sloučenin obecného vzorce IV
Příklad 1
3-Methoxy-3-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxymethylester kyseliny máselné
Ve 200 ml absolutního methanolu se rozpustí 19,5 g (88 mmol) 3-(3-methoxyfenyl)-2,3epoxymethylesteru kyseliny máselné a smísí se s 0.1 ml bortrifluoridetherátu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní destilací. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla zbude 21,1 g bleděžlutého oleje.
Výtěžek: 94 % teorie (diastereomemí směs 1:1).
Příklad 2
3-Benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxymethylester kyseliny máselné
Ve 150 ml benzylalkoholu se rozpustí 9,6 g (50 mmol) 3-fenyl-2,3-epoxymethylesteru kyseliny máselné a smísí se s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 50 °C a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Po neutralizaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se přebytečný benzylalkohol oddestiluje a zbytek se vy čistí bleskovou chromatografií na silikagelu selučním systémem n-hexan/ethylacetát 9:1. Po oddestilování rozpouštědla zbude 6,5 g bezbarvého oleje.
Výtěžek: 43 % teorie (diastereomemí směs 3:2).
Obdobně se získají všechny sloučeniny vyjmenované v tabulce I.
Tabulka I
Meziprodukty obecného vzorce VI, kde symbol R1 znamená CH3 R4
I
R—O—C—CH—OH
Ř5 COOCH3
číslo R6 R4 R’ DV’ T.t. °C
1.1 methyl 3-methoxyfenyl methyl 1:1 oleJ
1.2 benzyl fenyl methyl 3:2 olej
1.3 methyl 2-fluorfenyl methyl 1:1 olej
1.4 methyl 4-i-propylfenyl methyl
1.5 methyl 2-methylfenyl methyl 2:1 olej
1.6 methyl 3-methylfenyl methyl
1.7 methyl 4-methylfenyl methyl 3:2 olej
1.8 methyl 3-nitrofenyl methyl
1.9 methyl 4-bromfenyl methyl 3:1 olej
1.10 methyl 2-furyl methyl
-18CZ 290684 B6
Tabulka 1 - pokračování
číslo R6 R4 R’ DV’ T.t. °C
1.11 methyl 3-furyl methyl
1.12 methyl 2-thienyl methyl
1.13 methyl 3—thienyl methyl
1.14 methyl 2-pyridyl methyl
1.15 methyl 3—pyridyl methyl
1.16 methyl 4-pyridyl methyl
1.17 methyl 2-thiazolyl methyl
1.18 methyl 3-izoxazolyl methyl
1.19 methyl 4-imidazolyl methyl
1.20 methyl 2-pyrazolyl methyl
1.21 methyl 4-chlorfenyl methyl 2:1 olej
1.22 benzyl 3-methylfenyl methyl 1:1 olej
1.23 methyl 4-fluorfenyl methyl 1:1 olej
1.24 benzyl 4-bromfenyl methyl 1:1 olej
1.25 benzyl 4-chlorfenyl methyl 3:2 olej
1.26 benzyl 4-fluorfenyl methyl 1:1 olej
1.27 methyl fenyl ethyl 1:1 olej
1.28 methyl 3-nitrofenyl methyl 2:1 olej
1.29 ethyl 4-methylfenyl methyl 1:1 olej
1.30 benzyl 4-methylfenyl methyl 1:1 olej
1.31 benzyl fenyl ethyl 1:0 olej
1.32 4-fluorbenzyl fenyl methyl 1:1 olej
’ Poměr diastereomerů
Syntéza sloučenin obecného vzorce T.
Příklad 3
3-BenzyIoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-methylester kyseliny oxymáselné
Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 3 g (10 mmol) 3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxymethylesteru kyseliny oxymáselné (sloučeniny 1.2) a smísí se s 0,3 (12 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se hydrolyzuje opatrně s 10 ml vody, hodnota pH se nastaví kyselinou octovou na 5 a ředidlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se smísí s 10 ml methyl-terc.-butyletheru a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbudou 2,4 g bílého prášku.
Výtěžek: 55 % teorie (diastereomemí směs 1:1).
Teplota tání: 115 až 117 °C.
Příklad 4
3-Benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) kyseliny oxymáselné
Ve 20 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,4 g (3 mmol) 3-benzyloxy-3-fenyl2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methylesteru kyseliny oxymáselné (příklad 3) a smísí se s
3,7 g 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 60 °C a 12 hodin při
-19CZ 290684 B6 teplotě místnosti a ředidlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme do 100 ml vody. Nyní se extrahuje ethylacetátem k odstranění nezreagovaného esteru. Nato se vodná fáze nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a oddestilování rozpouštědla se zbytek smísí s malým množstvím 5 acetonu a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbude 1,2 g bílého prášku.
Výtěžek: 88 % teorie (diastereomemí směs 3:2).
Teplota tání: 165 °C (za rozkladu).
Příklad 5
3-Benzyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)thio]methylester kyseliny máselné
V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 11 g (25 mmol) 3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxymethylesteru kyseliny oxymáselné (sloučenina 1.2), přidá se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přikape do suspenze 12,9 g 20 (75 mmol) 4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve
100 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu dvou 2 hodin při teplotě místnosti a po dalších dvou hodinách při teplotě 60 °C se směs nalije do 1 1 ledové vody a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbude 3,2 g bílého prášku.
Výtěžek: 29 % teorie (diastereomemí směs 1:1).
Obdobně jako v uvedených příkladech se připraví sloučeniny uvedené v tabulce II, kde znamená Y vždy atom kyslíku s výjimkou sloučeniny číslo 2.3 a 2.4, kde znamená Y atom síry, ve sloupci I se uvádí číslo sloučeniny, v předposledním sloupci V je charakterizován poměr 30 diastereomerů a v posledním sloupci VI jsou uvedeny teploty tání ve °C (r. znamená za rozkladu).
Tabulka II
I. R6 R4 R5 R1 V VI
2.1 benzyl fenyl ch3 och3 1:1 115 až 117
2.2 benzyl fenyl ch3 OH 3:2 165 (r)
2.3 benzyl fenyl ch3 och3 1:1
2.4 benzyl fenyl ch3 OH
2.5 methyl 2-fluorfenyl ch3 och3 1:1 126 až 128
2.6 methyl 2-fluorfenyl ch3 OH 2:1 185 až 186
2.7 methyl 3-methoxyfenyl ch3 och3 1:0 131 až 132
(5:1) (93 až 95)
2.8 methyl 3-methoxyfenyl ch3 OH 1:0 187 až 189
2.9 methyl 4-i-propylfenyl ch3 och3
2.10 methyl 4-i-propylfenyl ch3 OH
2.11 methyl 2-methylfenyl ch3 och3 3:1 122 až 124
2.12 methyl 2-methylfenyl ch3 OH 1:1 135 až 137
2.13 methyl 3-methylfenyl ch3 och3 1:1 105 až 110
2.14 methyl 3-methylfenyl ch3 OH 1:1 130 až 132
2.15 methyl 4-methylfenyl ch3 och3 1:1 99 až 102
2.16 methyl 4-methylfenyl ch3 OH 1:1 145 až 147
2.17 methyl 4-bromfenyl ch3 och3 1:0 148 až 150
-20CZ 290684 B6
Tabulka II - pokračování
I. R6 Ř* R5 R1 V VI
2.18 methyl 4-bromfenyl ch3 OH 1:0 189 až 190
2.19 methyl 2-furyl ch3 och3
2.20 methyl 2-furyl ch3 OH
2.21 methyl 3-furyl ch3 och3
2.22 methyl 3-furyl ch3 OH
2.23 methyl 2-thienyl ch3 och3
2.24 methyl 2-thienyl ch3 OH
2.25 methyl 2—pyridyl ch3 och3 2:1 olej
2.26 methyl 2-pyridyl ch3 ONa 175 až 176
2.27 methyl 3—pyridyl ch3 och3
2.28 methyl 3—pyridyl ch3 OH
2.29 methyl 4-pyridyl ch3 och3
2.30 methyl 4—pyridyl ch3 OH
2.31 methyl 3-chlorfenyl ch3 och3
2.32 methyl 3-chlorfenyl ch3 OH
2.33 methyl 2—thiazolyl ch3 och3
2.34 methyl 2-thiazolyl ch3 OH
2.35 methyl 3-izoxazolyl ch3 och3
2.36 methyl 3-izoxazolyl ch3 OH
2.37 methyl 4-imidazolyl ch3 OCH3
2.38 methyl 4-imidazolyl ch3 OH
2.39 methyl 2-pyrazolyl ch3 OCH3
2.40 methyl 2-pyrazolyl ch3 OH
2.41 benzyl 4-chlorfenyl ch3 och3 1:1 112 až 114
2.42 benzyl 4-chlorfenyl ch3 OH
2.43 i-propyl 2-fluorfenyl ch3 och3 4:1 115 až 120
2.44 i-propyl 2-fluorfenyl ch3 OH 2:1 143 až 145
2.45 methyl 4-fluorfenyl ch3 och3 1:1 122 až 125
2.46 methyl 4—fluorfenyl ch3 OH 3:1 170 až 172
2.47 benzyl 3-methylfenyl ch3 och3 1:1 94 až 95
2.48 benzyl 3-methylfenyl ch3 OH 1:1 154 až 156
2.49 methyl 4-chlorfenyl ch3 och3 1:1 125 až 127
2.50 methyl 4-chlorfenyl ch3 OH 5:1 206 až 207
2.51 methyl fenyl c2h5 och3 1:0 95 až 100
2.52 methyl fenyl c2h5 OH 1:0 140 až 142
2.53 benzyl 4-fluorfenyl ch3 och3 1:1 95 až 98
2.54 benzyl 4-fluorfenyl ch3 OH 4:1 153 až 154
2.55 4-fluorbenzyl fenyl ch3 OCH3 1:0 152 až 153
2.56 4-fluorbenzyl fenyl ch3 OH 7:3 160 až 162
2.57 4-brombenzyl fenyl ch3 och3 9:1 158 až 160
2.58 4-brombenzyl fenyl ch3 OH 1:0 203 až 204
2.59 benzyl 2-fluorfenyl ch3 OCH3 1:0 129 až 130
2.60 benzyl 2-fluorfenyl ch3 OH 1:0 200 až 201
2.61 benzyl 4-bromfenyl ch3 och3 1:1 78 až 79
2.62 benzyl 4-bromfenyl ch3 OH 1:1 156 až 159
2.63 benzyl 4-methylfenyl ch3 och3 1:1 olej
2.64 benzyl 4-methylfenyl ch3 OH 4:1 158 až 159
2.65 benzyl fenyl ch3 och3 1:0 110 až 112
2.66 benzyl fenyl c2h5 OH 1:0 92 až 93
2.67 ethyl 4-methylfenyl c2h5 OCH3 1:0 117 až 119
-21CZ 290684 B6
Tabulka II - pokračování
I. R6 R4 R5 r' V VI
2.68 ethyl 4-methylfenyl ch3 OH 1:1 olej
2.69 methyl 2-furyl ch3 och3 1:1 olej
2.70 methyl 2-furyl H OH 1:1 olej
2.71 4-chlorbenzyl fenyl H OCH; 1:0 172 až 174
2.72 4-chlorbenzyl fenyl ch3 OH 1:0 60 až 61
2.73 2-butyl 4-bromfenyl ch3 OCH; 104 až 106
2.74 2-butyl 4-bromfenyl ch3 OH 1:0 153 až 154
2.75 n-propyl 4-fluorfenyl ch3 OCH; 9:1 119 až 120
2.76 n-propyl 4-fluorfenyl ch3 OH 9:1 104 až 105
2.77 methyl 3-nitrofenyl ch3 OCH; 1:1 101 až 102
2.78 methyl 3-nitrofenyl ch3 OH 1:1 165 až 172
2.79 methyl 4-trifluorfenyl ch3 OCH; 1:0 112 až 113
2.80 methyl 4-trifluofenyl ch3 OH 4:1 68 až 70
2.81 methyl 3-thienyl H OCH; 1:1 80 až 82
2.82 methyl 3-thienyl H OH 1:1 olej
2.83 4-chlorbenzyl fenyl ch3 OCH; 0:1 112 až 113
2.84 4-chlorbenzyl fenyl ch3 OCH; 0:1 60 až 61
2.85 methyl fenyl c2h5 och3 1:3 125 až 130
2.86 methyl fenyl c2h5 OH 0:1 133 až 135
2.87 benzyl 3-methoxyfenyl ch3 OCH; 3:1 86 až 87
2.88 benzyl 3-methoxyfenyl ch3 OH 1.0 155
2.89 benzyl 3-methoxyfenyl ch3 OH 0:1 138 až 140
2.90 2-fenethyl fenyl ch3 OH 1:0 147 až 149
2.91 methyl 3-furyl H OCH; 1:1 olej
2.92 methyl 3-furyl H OH 1:1 131 až 135
2.93 3-CF3-benzyl fenyl ch3 och3 2:1 151 až 152
2.94 3-CF3-benzyl fenyl ch3 OH 1:1 olej
2.95 2-fluorbenzol fenyl ch3 och3 2:1 170 až 173
2.96 2-fluorbenzol fenyl ch3 OH 1:0 160 až 162
2.97 2-fluorbenzyl fenyl ch3 OH 1:3 138 až 141
2.98 3-fluorbenzyl fenyl ch3 och3 1:1 81 až 86
2.99 3-fluorbenzyl fenyl ch3 OH 4:1 195 až 197
2.100 3-fluorbenzyl fenyl ch3 ONa 3:1 250 až 260
2.101 4-fluorbenzyl fenyl ch3 och3 1:1 112 až 115
2.102 4-fluorbenzyl fenyl ch3 OH
Syntéza sloučenin obecného vzorce VI:
Příklad 6
3-Fenoxy-3-fenyl-2-hydroxymethylester kyseliny oxymáselné
Společným zahříváním se na teplotě 100 °C po dobu 6 hodin udržuje 28,2 g (0,3 mol) fenolu a 19,2g (0,1 mol) 3-fenyl-2,3-methylesteru kyseliny epoxymáselné. Po oddestilování přebytečného fenolu ve vysokém vakuu a po chromatografickém vyčištění zbytku na silikagelu s elučním systémem hexan/ethylacetát se získá 17,9 g světle žlutého oleje.
Výtěžek: 62,5 %.
-22CZ 290684 B6
Příklad 7
3-(4-Bromfenyl)oxy-3-fenyl-2-hydroxymethy tester kyseliny oxymáselné
Při teplotě 100°C se míchá po dobu osmi hodin 51,9 g (0,3 mol) 4-bromfenolu a 19,2 g (0,1 mol) 3-fenyl-2,3-methylesteru kyseliny epoxymáselné a pak se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování přebytečného fenolu se zbytek čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (s elučním systémem n-hexan/ethylacetát 9:1). Získá se 7,2 g bílé pevné látky.
Výtěžek: 20 % teorie.
Teplota tání: 133 až 135 °C.
Obdobně se připraví sloučeniny vyjmenované v tabulce III.
Tabulka III
Meziprodukty obecného vzorce VI, kde symbol R1 znamená CH3
R—O—C—CH—OH l5 I
R COOCH3
číslo R6 R4 R5 T.t. °C
3.1 fenyl fenyl methyl olej
3.2 4-bromfenyl fenyl methyl 130 až 133
3.3 fenyl methyl methyl
3.4 fenyl fenyl i-propyl
3.5 2-fluorfenyl fenyl methyl
3.6 3-fluorfenyl fenyl methyl olej
3.7 4-fluorfenyl fenyl methyl olej
3.8 4-chlorfenyl fenyl methyl
3.9 4-nitrofenyl fenyl methyl
3.10 4-methylfenyl fenyl methyl olej
3.11 fenyl 2-fluorfenyl methyl
3.12 fenyl 3-methoxyfenyl methyl
3.13 fenyl 4-i-propylfenyl methyl
3.14 fenyl 2-methylfenyl methyl
3.15 fenyl 3-nitrofenyl methyl
3.16 fenyl 4-bromfenyl methyl
3.17 fenyl 2-furyl methyl
3.18 fenyl 2-thienyl methyl olej
3.19 fenyl 3-furyl methyl
3.20 fenyl 3-thienyl methyl
3.21 3-methylfenyl fenyl methyl olej
3.22 2-methylfenyl fenyl methyl olej
3.23 4-i-propylfenyl fenyl methyl olej
3.24 fenyl 4-chlorfenyl methyl olej
Syntéza sloučenin obecného vzorce I:
-23CZ 290684 B6
Příklad 8
3-Fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methylester kyseliny oxymáselné
Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 4,4 g (15,4 mmol) 3-fenoxy-3-fenyl-2-hydroxymethylesteru kyseliny oxymáselné (sloučenina 1.1) a smísí se s 0,46 g (18,4 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a pak se přidá 3,4 g (15,4 mmol) 4,6dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Po 24hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs opatrně hydrolyzuje 10 ml vody, kyselinou chlorovodíkovou se nastaví hodnota pH na 5 a rozpouštědlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se smísí s lOml methyl-terc.-butyletheru a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbude 1,6 g bílého prášku.
Výtěžek: 24,5 % teorie.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad 9
Kyselina 3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxymáselná
Ve 20 ml methanolu a 40 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,3 g 3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6dimethoxypyrimidin-2-yl)methylesteru kyseliny oxymáselné (příklad 8) a smísí se s 3,7 g 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 60 °C a 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme do 100 ml vody. Nezreagovaný ester se extrahuje ethylacetátem. Nato se hodnota pH vodné fáze nastaví na 1 až 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla zbude 1,0 g bílého prášku.
Výtěžek: 79,7 % teorie.
Teplota tání: 50 až 55 °C.
Příklad 10
3-Fenoxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)thio]methyIester kyseliny máselné
V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 7,2 g (25 mmol) 3-fenoxy-3-fenyl-2-methylesteru kyseliny hydroxymáselné a 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, promyj se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyjme do 100 ml dimethylformamidu a přikape se při teplotě 0 °C do suspenze 12,9 g (75 mmol) 4,6dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml dimethylformamidu. Po 2hodinovém míchání při teplotě místnosti a dalším 2hodinovém míchání při teplotě 60 °C se směs nalije do jednoho litru ledové vody a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbudou 4,2 g bílého prášku.
Výtěžek: 38 % teorie.
Obdobně jako podle uvedených příkladů se připraví sloučeniny uvedené v tabulce IV.
-24CZ 290684 B6
Tabulka IV
Př. č. R6 R4 R5 R Y T.t. [°C]
4.1 fenyl fenyl methyl OCH3 0 100 až 103
4.2 fenyl fenyl methyl OH 0 50 až 55
4.3 fenyl fenyl methyl OCH3 s
4.4 fenyl feny methyl OH s
4.5 fenyl fenyl i-propyl OCH3 0
4.6 fenyl fenyl i-propyl OCHj 0
4.7 fenyl methyl methyl OCH, 0
4.8 fenyl methyl methyl OH 0
4.9 4-bromfenyl fenyl methyl och3 0 130 až 135
4.10 4-bromfenyl fenyl methyl OH 0 155 až 160
4.11 2-fluorfenyl fenyl methyl och3 0 128 až 134
4.12 2-fluorfenyl fenyl methyl OH 0 170 až 171
4.13 3-fluorfenyl fenyl methyl och3 0 85 až 90
4.14 3-fluorfenyl fenyl methyl OH 0 167 až 169
4.15 4-fluorfenyl fenyl methyl och3 0 115 až 116
4.16 4-fluorfenyl fenyl methyl OH 0 122 až 125
4.17 4-chlorfenyl fenyl methyl och3 0 olej
4.18 4-chlorfenyl fenyl methyl OH 0 94 až 98
4.19 4-methylfenyl fenyl methyl och3 0 100 až 114
4.20 4-methylfenyl fenyl methyl OH 0 olej
4.21 4-nitrofenyl fenyl methyl och3 0
4.22 4-nitrofenyl fenyl methyl OH 0
4.23 fenyl 2-fluorfenyl methyl och3 0 130 až 132
4.24 fenyl 2-fluorfenyl methyl OH 0 194 až 195
4.25 fenyl 3-methoxyfenyl methyl och3 0 olej
4.26 fenyl 3-methoxyfenyl methyl OH 0 olej
4.27 fenyl 4-i-propylfenyl methyl och3 0
4.28 fenyl 4-i-propylfenyl methyl OH 0
4.29 fenyl 4-bromfenyl methyl och3 0 129 až 131
4.30 fenyl 4-bromfenyl methyl OH 0 olej
4.31 fenyl 2-furyl methyl och3 0
4.32 fenyl 2-furyl methyl OH 0
4.33 fenyl 3-furyl methyl och3 0
4.34 fenyl 3-furyl methyl OH 0
4.35 fenyl 2-thienyl methyl OCH3 0
4.36 fenyl 2-thienyl methyl OH 0
4.37 fenyl 3-thienyl methyl och3 0
4.38 fenyl 3-thienyl methyl OH 0
4.39 3-methylfenyl fenyl methyl och3 0 155
4.40 3-methylfenyl fenyl methyl OH 0 100 až 101
4.41 4-i-propylfenyl fenyl methyl och3 0 130 až 131
4.42 4-i-propylfenyl fenyl methyl OH 0 230
4.43 fenyl 4-chlorfenyl methyl och3 0 143 až 144
4.44 fenyl 4-chlorfenyl methyl OH 0 90 až 92
4.45 fenyl 2-methylfenyl methyl och3 0 179 až 180
4.46 fenyl 2-methylfenyl methyl OH 0
4.47 2-methylfenyl fenyl methyl och3 0 95 až 114
4.48 2-methylfenyl fenyl methyl OH 0 80 až 85
4.49 fenyl 4-methylfenyl methyl och3 0 110 až 112
4.50 fenyl 4-methylfenyl methyl OH 0 156 až 157
-25CZ 290684 B6
Tabulka IV - pokračování
Př. č. R6 Ř2 R5 R Y T.t. [°C]
4.51 fenyl 3-methylfenyl methyl och3 0 olej
4.52 fenyl 3-methylfenyl methyl OH 0 158 až 160
4.53 4-methoxyfenyl fenyl methyl och3 0 157 až 158
4.54 4-methoxyfenyl fenyl methyl OH 0 106 až 107
4.55 fenyl 4-fluorfenyl methyl och3 0 160 až 165
4.56 fenyl 4-fluorfenyl methyl OH 0 99 až 100
4.57 4-methylthio- fenyl methyl och3 0 160 až 163
fenyl
4.58 4-methylthio- fenyl methyl OH 0 248 až 250
fenyl
4.59 4-terc.butyl- fenyl methyl och3 0 106 až 110
fenyl
4.60 4-terc.butyl- fenyl methyl OH 0 250
fenyl
4.61 fenyl fenyl ethyl och3 0 115 až 117
4.62 fenyl fenyl ethyl OH 0 84 až 85
4.63 4-acetoxy- fenyl methyl OCH3 0 157 až 159
fenyl
4.64 4-hydroxyfenyl fenyl methyl OH 0 80 až 90
Průmyslová využitelnost
Použití derivátů karboxylové kyseliny jakožto účinných látek pro výrobu léčiv určených k brždění endothelinových receptorů.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde znamená
    R formylovou skupinu, skupinu COOH nebo na skupinu COOH hydrolyzovatelnou skupinu,
    R2 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -26CZ 290684 B6
    X atom dusíku nebo skupinu CR14, kde znamená R14 atom vodíku nebo spolu s R3 tvoří tří až čtyřčlennou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve které je vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,
    R3 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s R14, jak je shora uvedeno, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh,
    R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy halogenu, a jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího pětičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, která může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a jeden až pět atomů halogenu, a/nebo jednu skupinu volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě
    -27CZ 290684 B6 skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    R4 a R5 spolu se sousedním atomem uhlíku tvoří tří až osmičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a je substituován jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo R3 spolu s R4, jak shora uvedeno, vytváří tří až osmičlenný kruh,
    R6 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu a fenylovou nebo fenoxyskupinu substituovanou jednou nebo až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -28CZ 290684 B6 halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Y atom síry nebo atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu,
    Z atom síry nebo atom kyslíku, pro přípravu léčiva.
  2. 2. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu antagonistů endothelinových receptorů.
  3. 3. Použití derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze, renální nedostatečnosti a restenózy po angioplastice.
CZ19962873A 1994-03-31 1995-03-23 Léčivo s obsahem derivátů karboxylové kyseliny CZ290684B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4411225A DE4411225A1 (de) 1994-03-31 1994-03-31 Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ287396A3 CZ287396A3 (en) 1997-04-16
CZ290684B6 true CZ290684B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=6514334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962873A CZ290684B6 (cs) 1994-03-31 1995-03-23 Léčivo s obsahem derivátů karboxylové kyseliny

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5840722A (cs)
EP (1) EP0752854B1 (cs)
JP (2) JP4001622B2 (cs)
KR (1) KR100365629B1 (cs)
CN (1) CN1070701C (cs)
AT (1) ATE204471T1 (cs)
AU (1) AU695193B2 (cs)
BR (1) BR9507231A (cs)
CA (1) CA2186784C (cs)
CZ (1) CZ290684B6 (cs)
DE (2) DE4411225A1 (cs)
DK (1) DK0752854T3 (cs)
ES (1) ES2162916T3 (cs)
FI (1) FI118589B (cs)
GR (1) GR3036606T3 (cs)
HR (1) HRP950115B1 (cs)
HU (1) HU228063B1 (cs)
IL (1) IL113137A (cs)
NO (1) NO310497B1 (cs)
NZ (1) NZ283333A (cs)
PL (1) PL179580B1 (cs)
PT (1) PT752854E (cs)
RU (1) RU2163808C2 (cs)
SI (1) SI9520048A (cs)
TW (1) TW382594B (cs)
UA (1) UA44734C2 (cs)
WO (1) WO1995026716A1 (cs)
ZA (1) ZA952614B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19536891A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
HUP0004935A3 (en) * 1997-09-04 2001-12-28 Basf Ag Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists
DE19743143A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
CN1278251A (zh) 1997-10-31 2000-12-27 Basf公司 新的带酰胺侧链的羧酸衍生物及其制备方法和作为内皮素受体拮抗剂的用途
DE19806438A1 (de) * 1998-02-17 1999-08-19 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19809144A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-09 Basf Ag Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
DE19809635A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
EP2118073A2 (en) * 2007-02-02 2009-11-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Selective endothelin type-a antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003210A1 (en) * 1988-11-18 1990-05-18 Susumu Tsushima Anti-hyperendothelinemia agent
EP0517215B1 (en) * 1991-06-07 1998-09-02 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine or triazine derivative, process for preparing the same and herbicide using the same
DE4313412A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO310497B1 (no) 2001-07-16
HU9602695D0 (en) 1996-11-28
IL113137A (en) 1999-10-28
JP4001622B2 (ja) 2007-10-31
TW382594B (en) 2000-02-21
GR3036606T3 (en) 2001-12-31
JPH09510984A (ja) 1997-11-04
CA2186784C (en) 2007-02-20
DE4411225A1 (de) 1995-10-05
FI963885A0 (fi) 1996-09-27
NZ283333A (en) 1997-02-24
FI963885L (fi) 1996-11-26
PT752854E (pt) 2002-02-28
MX9604448A (es) 1997-07-31
BR9507231A (pt) 1997-09-16
US5840722A (en) 1998-11-24
CZ287396A3 (en) 1997-04-16
JP2007131645A (ja) 2007-05-31
KR970702042A (ko) 1997-05-13
PL316563A1 (en) 1997-01-20
WO1995026716A1 (de) 1995-10-12
IL113137A0 (en) 1995-06-29
RU2163808C2 (ru) 2001-03-10
NO964121D0 (no) 1996-09-27
SI9520048A (en) 1997-02-28
HRP950115A2 (en) 1997-10-31
EP0752854A1 (de) 1997-01-15
AU695193B2 (en) 1998-08-06
EP0752854B1 (de) 2001-08-22
PL179580B1 (pl) 2000-09-29
ES2162916T3 (es) 2002-01-16
CN1070701C (zh) 2001-09-12
CA2186784A1 (en) 1995-10-12
NO964121L (no) 1996-11-26
JP4769742B2 (ja) 2011-09-07
DK0752854T3 (da) 2001-10-08
ZA952614B (en) 1996-09-30
CN1148807A (zh) 1997-04-30
AU2135695A (en) 1995-10-23
DE59509537D1 (de) 2001-09-27
UA44734C2 (uk) 2002-03-15
HU228063B1 (en) 2012-09-28
KR100365629B1 (ko) 2003-04-10
HRP950115B1 (en) 2001-12-31
HUT75305A (en) 1997-05-28
ATE204471T1 (de) 2001-09-15
FI118589B (fi) 2008-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4512106B2 (ja) 薬剤学的組成物
JP4769742B2 (ja) カルボン酸誘導体を有する医薬組成物
EP0892786B1 (de) Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
KR20000076252A (ko) 카르복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 암치료로서의 용도
EP0862550B1 (de) Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
MXPA96004448A (en) Use of carboxylic acid derivatives comomedicamen
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150323