KR20000076252A - 카르복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 암치료로서의 용도 - Google Patents

카르복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 암치료로서의 용도 Download PDF

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스타르크, 카르크
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Abstract

본 발명은 본원에서 기술된 바와 같이, 유효량의 화학식(I) 또는 화학식(Ia)의 화합물을 개인에게 투여하므로써 개인에게서 엔도텔린이 상승된 종양(예를 들어, 전립선, 폐, 간, 가슴, 뇌, 위, 자궁내막, 고환, 갑상선, 뇌하수체, 방광, 신장, 췌장 및 뇌막의 종양)인 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

카르복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 암치료로서의 용도 {NOVEL CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE IN TREATING CANCER}
암은 많은 효과적인 치료가 가능할 수 있는 질병이다. 그러나, 다양한 유형의 암의 만연과 암이 가질 수 있는 심각한 영향으로 인해, 보다 효과적인 치료법, 특히 현재 이용되는 치료 형태보다는 부작용이 덜한 치료법이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 신규 카르복실산 유도체, 이의 제조 방법 및 엔도텔린이 상승되므로써 포유 동물, 예를 들어 사람의 암치료에의 용도에 관한 것이다.
엔도텔린은 21개의 아미노산으로 이루어지며 혈관 내피에 의해 합성되고 방출되는 펩티드이다. 엔도텔린 세가지의 이소형, 즉, ET-1, ET-2 및 ET-3로 존재한다. 본원에서 사용된 용어 "엔도텔린" 또는 "ET"는 엔도텔린 이소형 중 하나 또는 전부를 나타낸다. 엔도텔린은 효력있는 혈관수축제이며, 혈관 긴장상태에 효력있는 영향을 미친다. 이러한 혈관수축은 엔도텔린과 이의 수용체와의 결합에 의한 것으로 공지되어 있다[참조: Nature, 332, (1988) 411-415; FEBS Letters, 231, (1988) 440-444 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988) 868-875].
엔도텔린의 증가되거나 비정상적인 방출은 말초, 신장 및 대뇌 혈관에서의 지속적인 혈관수축을 일으켜 질병을 유발시킬 수도 있다. 문헌에서는 상승된 수준의 엔도텔린이 고혈압, 급성 심근 경색, 폐고혈압, 레이노병, 아테롬성 동맥 경화증을 앓는 환자의 혈장 및 천식 환자의 기도에서 발견된 것으로 보고되어 있다[참조: Japan J. Hypertension, 12, (1989) 79, J. Vasculalr Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868].
따라서, 특별하게 엔도텔린의 수용체와의 결합을 억제하는 물질은 또한 엔도텔린의 상기 언급된 다양한 생리학적 효과를 중화시켜야 하며, 이에 따라 귀중한 약제가 될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 협심증, 급성 신장 질환, 신장 기능 부전, 대뇌 혈관경련증, 대뇌 국소빈혈, 지주막하출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 내독소 쇼크, 내독소 유도 기관 질환, 혈관내 응고병, 혈관성형술 후 재발협착증, 양성 전립선 증식, 국소빈혈 또는 중독에 의한 고혈압 또는 신장 질환의 치료에 사용될 수 있다[참조: WO96/11914 및 WO95/26716, 본원에서 참고문헌으로 인용됨].
본 발명자들은 엔도텔린 수용체 억제제인 화학식(I) 또는 (Ia)의 특정 카르복실산 유도체가 전립선 암과 같은 암을 치료하는 데 유용함을 발견하였다. 이러한 카르복실산 유도체가 본원 및 본원에서 참고문헌으로 인용된 WO96/11914 및 WO95/26716에 기재되어 있다.
본 발명은 예를 들어 사람 개개인에게서 엔도텔린이 상승된 종양(예를 들어, 전립선, 폐, 간, 가슴, 뇌, 위, 자궁내막, 고환, 갑상선, 뇌하수체, 방광, 신장, 췌장 및 뇌막의 종양)인 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료라는 것은 개인에게 하기 기재되는 유효량의 하나 이상의 화학식(I) 및/또는 화학식(Ia)을 투여하므로써, 엔도텔린이 상승된 충실성 종양의 형성을 억제(부분적으로 또는 전체적으로)하여, 엔도텔린이 상승된 충실성 종양의 전개를 역전시키거나, 후속 진행을 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 유효량은 엔도텔린 상승된 충실성 종양의 성장을 억제(부분적으로 또는 전체적으로)하고, 엔도텔린이 상승된 충실성 종양의 전개를 역전시키거나 후속 진행을 감소시키기에 충분한 양이다. 본 발명에서, 화학식(Ia)은 화학식(I)의 서브그룹이다.
화학식(I) 및 (Ia)의 하나 이상의 화합물은 단독으로 투여되거나 목적하는 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 경구 및 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 또는 직장내와 같은 비경구 방법을 포함하는 약제, 바람직하게는 종양제에 통상적인 방법에 의할 수 있다.
사람과 같은 포유 동물에 투여되는 투여량은 화학식(I) 또는 (Ia)의 화합물의 유효량을 포함한다. 특정 조건 또는 치료 방법에 대해, 투여량은 공지된 방법을 사용하여 시험에 의해 결정될 수 있으며, 생활성, 독성 분포, 투여 방법, 수용자의 연령, 성, 건강 상태 및 체중, 증상의 특성 및 정도, 치료 회수, 다른 요법의 투여 및 바람직한 효과와 같은 요인에 따라 좌우될 것이다.
화학식(I) 또는 (Ia)의 화합물의 일반적인 일일 투여량은 경구 투여에 의해 kg 체중당 약 0.5 내지 약 5000mg이 될 것이며, 비경구 투여에 의해 kg 체중당 약 0.1 내지 약 1000mg이 될 것이다. 비경구적으로 투여되는 일 구체예에서, 일일 투여량은 kg 체중당 약 50 내지 약 500mg일 것이다. 비경구적으로 투여되는 특정 구체예에서, 일일 투여량은 kg 체중당 약 100 내지 약 300mg(예를 들어, kg 체중당 100, 150 또는 220mg)일 것이다.
신규 화합물은 통상적인 고체 또는 액체 약제 형태, 예를 들어 피복되지 않거나 (필름) 피복된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌제, 용액, 연고, 크림 또는 분무제로서 사용될 수 있다. 이러한 형태는 통상적인 방법으로 제조된다. 이러한 목적으로 활성 물질이 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 산화방지제 및/또는 추진 기체와 같은 통상적인 약제 보조제와 함께 가공될 수 있다[참조: H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991]. 이러한 방법으로 얻어진 투여 형태는 일반적으로 0.1 내지 90중량%의 활성 물질을 함유한다.
본 발명의 방법에 유용한 카르복실산 유도체는 하기 화학식(I)의 화합물이다:
(I)
상기 식에서,
R은 포르밀, 테트라졸릴, 시아노, COOH 기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이고;
X는 질소 또는 CR14이고, R14는 수소 또는 C1-5-알킬이거나, CR14는 CR3과 함께, 하나 또는 두개의 C1-4-알킬기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각각의 경우에 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 NC1-4-알킬에 의해 치환될 수 있으며,
R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오 또는 상기 기재된 바와 같이 CR14와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 형성하는 CR3이고;
R4및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸렌기, 산소 또는 황원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기, 또는 C3-C7-시클로알킬을 통해 오르토 위치에서 함께 결합되는 페닐 또는 나프틸이고,
R4는 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C10-알킬(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다);
1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하고, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오 및/또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가지며, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-C10-알킬;
각각이 하나의 산소 또는 황원자를 함유할 수 있으며, 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가질 수 있는 C3-C12-시클로알킬 또는 C3-C12-시클로알케닐(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다);
각각이 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가질 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다);
1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다)이고;
R4및 R5는 인접 탄소 원자와 함께 하나의 산소 또는 황원자를 함유할 수 있고, C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있는 3- 내지 8원 고리를 형성하고,
R5는 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시알킬, C1-C4-알킬티오알킬, 페닐이거나 R5는 상기 기재된 바와 같이 R4와 결합되어 3- 내지 8원 고리를 형성하며,
R6는 수소; 각각이 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-8-알킬카르보닐알킬, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, 페닐 또는 페녹시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬(여기에서, 페닐 또는 페녹시는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어, 1회 내지 3회 치환된다);
각각이 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 부분(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다)이고, 단, R6는 Z이 단일 결합이 아닌 경우에만 수소일 수 있고;
Y는 황 또는 산소 또는 단일 결합이고;
Z는 황 또는 산소 또는 단일 결합이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 카르복실산 유도체는 하기 화학식(I)의 서브그룹인 화학식(Ia)의 화합물이다:
상기 식에서,
R은 포르밀, 테트라졸릴, 시아노, COOH 기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이고;
X는 질소 또는 CR14이고, R14는 수소 또는 C1-5-알킬이거나, CR14는 CR3과 함께, 하나 또는 두개의 C1-4-알킬기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각각의 경우에 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 NC1-4-알킬에 의해 치환될 수 있으며,
R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오 또는 상기 기재된 바와 같이 CR14와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 형성하는 CR3이고;
R4및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸렌기, 산소 또는 황원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기, 또는 C3-C7-시클로알킬을 통해 오르토 위치에서 함께 결합되는 페닐 또는 나프틸이고,
R6는 수소; 각각이 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-8-알킬카르보닐알킬, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, 페닐 또는 페녹시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬(여기에서, 페닐 또는 페녹시는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어, 1회 내지 3회 치환된다);
각각이 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 부분(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다)이고, 단, R6는 Z이 단일 결합이 아닌 경우에만 수소일 수 있고;
Y는 황 또는 산소 또는 단일 결합이고;
Z는 황, 산소, -SO-, -SO2- 또는 단일 결합이다.
화학식(I) 및 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 화합물 및 화학식(IV) 및 (VI)와 같은 중간물질은 하나 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 활성 물질로서 거울상 이성질체계 순수한 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 약제를 제조하기 위한, 특히 엔도텔린 수용체 억제제를 제조하기 위한 상기 언급된 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 거울상이성질체 순수형으로 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 올레핀과 두개의 페닐 치환기와의 거울상선택성 에폭시화가 공지되어 있다[참조; J. Org. Chem. 59, 1994, 4378-4380].
Z이 황 또는 산소인 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은 에폭사이드(IV)로부터 출발하여 하기 케톤(II) 또는 올레핀(III)으로부터 문헌(J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., 1983, page 862 and page 750)에서 기재된 바와 같은 통상적인 방법으로 얻어진다:
화학식(VI)의 카르복실산 유도체는 화학식(IV)(예를 들어, R = COOR10)의 에폭사이드를 R6및 Z이 상기 기재된 바와 같은 의미를 가지는 화학식(V)의 알코올 또는 티올과 반응시켜 제조될 수 있다:
이와 같이 수행하기 위해, 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 약 1:1 내지 1:7의 몰비, 바람직하게는 1 내지 3 몰당량으로 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서 가열한다.
상기 반응은 또한 희석제의 존재하에서 일어날 수 있다. 사용되는 시제에 대한 불활성인 모든 용매가 이러한 목적에 사용될 수 있다.
이러한 용매 또는 희석제의 예로는 물, 염소화될 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소(예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 클로라이드 및 트리클로로에틸렌), 에테르(예를 들어, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸이소부틸 케톤), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트 및 아밀 아세테이트), 아미드(예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-피롤리돈), 술폭사이드 및 술폰(예를 들어, 디메틸 술폭사이드 및 술폴란), 염기(예를 들어, 피리딘), 고리형 우레아(예를 들어, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2(1H)-피리미디논)이 있다.
상기 반응은 0 ℃ 내지 용매 또는 용매의 혼합물의 비점에서 수행되는 것이 바람직하다.
촉매가 존재하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 촉매는 강한 유기산 및 무기산 및 루이스 산이다. 이의 예로는 특히 황산, 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 및 티탄(IV) 알코올레이트가 있다.
R4및 R5가 시클로알킬인 화학식(VI)의 화합물은 또한 R4및 R5가 페닐, 나프틸, 또는 상기 기재된 바와 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식(VI)의 화합물을 핵 수소화처리하므로써 제조될 수 있다.
화학식(VI)의 화합물은 화학식(IV)의 거울상이성질체계 순수 화합물로부터 출발하여 이들 화합물을 화학식(V)의 화합물에 대해 기재된 방법으로 반응시키므로써 거울상이성질체계 순수 형태로 얻어질 수 있다.
또한, 적합한 거울상이성질체계 순수 염기, 예를 들어, 부루신, 스트리키닌,퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 요힘빈, 모르핀, 디히드로아비에틸아민, 에페드린(-), (+), 데옥시에페드린(+), (-), 트레오-2-아미노-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올(+), (-), 트레오-2-(N,N-디메틸아미노)-1-(p-니트로페닐)-1,3-프로판디올(+), (-), α-(2-나프틸)에틸아민(+), (-), 아미노메틸피난, N,N-디메틸-1-페닐에틸아민, N-메틸-1-페닐에틸아민, 4-니트로페닐에틸아민, 슈도에페드린, 노르에페드린, 노르슈도에페드린, 아미도산 유도체, 펩티드 유도체를 사용하여 화학식(VI)의 라세믹 또는 부분이성질체 화합물을 전통적인 라세믹 분해 방법을 수행하므로써 화학식(VI)의 거울상이성질체계 순수 화합물을 수득할 수 있다.
Y가 산소이고, 나머지 치환기가 화학식(I) 및 (Ia)에 기재된 바와 같은 의미를 가지는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 치환기가 상기 기재된 의미를 가지는 화학식(VI)의 카르복실산 유도체를 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R15는 수소 또는 R16-SO2-이고, R16은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다.
상기 반응은 중간물질(VI)을 탈양성자화시키는 염기인 적합한 염기를 첨가하면서 상기 언급된 불활성 희석제중 하나 중에서 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도 범위에서 일어나는 것이 바람직하다.
화학식(VII)의 화합물은 공지되어 있으며, 일부는 그대로 사용되거나, 일반적으로 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
염기로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물(예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘), 알칼리 금속 탄산염과 같은 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 유기금속 화합물(예를 들어, 부틸리튬), 또는 알칼리 금속 아미드(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드)를 사용할 수 있다.
Y가 황이고, 나머지 치환기가 화학식(I) 및 (Ia)에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 화학식(VI)의 화합물로부터 공지된 방법으로 수득될 수 있으며, 치환기가 상기 기재된 의미를 가지는 화학식(VIII)의 카르복실산 유도체를 R2, R3및 X가 화학식(I) 및 (Ia)에 기재된 의미를 가지는 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
상기 반응은 중간물질(IX)를 탈양성자화시키는 염기인 적합한 염기를 첨가하면서 상기 언급된 불활성 희석제중 하나 중에서 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도 범위에서 일어나는 것이 바람직하다.
염기로서 상기 기재된 염기 이외에, 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸 또는 디아자비시클로운데센과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다.
화학식(VIa)(화학식 VI에서 Z는 직접 결합임)의 카르복실산 유도체는 화학식(IV)의 에폭사이드를 하기 화학식(XI)의 카르레이트와 반응시켜 제조될 수 있다:
카프레이트는 문헌(Tetrahedron Letters, (1982), 3755)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식(I) 및 (Ia)의 화합물은 또한 R이 COOH인 화학식(I) 및 (Ia)의 화합물로 상응하는 카르복실산으로부터 출발하여, 먼저 이들 화합물을 통상적인 방법으로 할라이드, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성화 형태로 전환시킨 후, 전환된 화합물을 적합한 히드록시 화합물 HOR10과 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응은 통상적인 용매 중에서 수행될 수 있으며, 염기의 첨가를 필요로 하는 경우가 있으며, 이러한 경우에 상기 언급된 염기가 적합하다. 이러한 두 단계는 또한 예를 들어 카르복실산을 카르보디이미드와 같은 탈수화제의 존재하에 히드록시 화합물에 작용하도록 하는 것과 같이 단순화될 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 상응하는 카르복실산의 염, 즉, R이 COR1이고, R1이 OM이고, M이 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온의 등가물일 수 있는 화학식(I) 및 (Ia)의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이들 염은 A가 통상적인 핵탈리성 이탈기, 예를 들어, 염소, 불소, 요오드와 같은 할로겐, 또는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아릴- 또는 알킬술포닐, 예를 들어, 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐, 또는 다른 동등한 이탈기인 식 R1-A의 많은 화합물과 반응할 수 있다. 반응성 치환기 A를 가지는 식 R1-A의 화합물은 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 쉽게 얻을 수 있다. 이러한 반응은 통상의 용매중에서 수행될 수 있으며, 염기를 첨가하는 것이 유리할 수 있으며, 이러한 경우에 염기는 상기 언급된 것들이 적합하다.
화학식(I) 및 (Ia)에서 라디칼 R은 매우 광범위하게 다양할 수 있다. 예를 들어, R은 하기 기이며,
상기 기에서, R1은 하기 의미를 갖는다:
a) 수소;
b) 숙신이미딜옥시;
c) 1 또는 2개의 할로겐 원자, 특히 불소 및/또는 염소, 및/또는 하기 라디칼 중 1 또는 2개를 가질 수 있는, 질소 원자에 의해 결합된 5원 헤테로방향족 부분, 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸 및 트리아졸릴:
메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸, 2-부틸과 같은 C1-C4-알킬;
C1-C4-할로알킬, 특히 C1-C2-할로알킬, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸;
C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-할로알콕시, 예를 들어, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시, 특히, 트리플루오로메톡시;
C1-C4-알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메톡시에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 특히, 메톡시, 에톡시, 1-메틸에톡시;
C1-C4-알킬티오, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 특히 메틸티오 및 에틸티오;
d) R1은 또한 하기 라디칼이다:
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고,
R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C8-알킬, 특히 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬; C3-C6-알케닐, 예를 들어, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 특히 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 3-메틸-2-펜테닐;
C3-C6-알키닐, 예를 들어, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 바람직하게는 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 및 1-메틸-2-부티닐, 특히 2-프로피닐;
C3-C8-시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틸이고, 여기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소, 및/또는 하기 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기를 가질 수 있다:
상기 언급된 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시; C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알케닐티오, C3-C6-알키닐옥시, C3-C6-알키닐티오(여기에서, 이들 라디칼에 존재하는 알케닐 및 알키닐 성분은 바람직하게는 상기 기재된 의미를 갖는다);
C1-C4-알킬카르보닐, 예를 들어, 특히 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 1-메틸에틸카르보닐, 부틸카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐, 2-메틸프로필카르보닐, 1,1-디메틸에틸카르보닐;
C1-C4-알콕시카르보닐, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 1-메틸프로폭시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐;
C3-C6-알케닐카르보닐, C3-C6-알키닐카르보닐, C3-C6-알케닐옥시카르보닐 및 C3-C6-알키닐옥시카르보닐(여기에서, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 바람직하게는 상기 상세히 기재된 바와 같이 정의된다);
비치환되거나 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 치환된 페닐, 예를 들어, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로에톡시페닐, 2-메틸티오페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시-3-메틸-페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-니트로-5-시아노페닐, 2,6-디플루오로페닐;
디-C1-C4-알킬아미노, 예를 들어, 특히, 디메틸아미노, 디프로필아미노, N-프로필-N-메틸아미노, N-프로필-N-에틸아미노, 디이소프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-에틸아미노, N-이소프로필-N-프로필아미노;
R7및 R8은 또한 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 하기 라디칼, 즉, 특히 상기 언급된 바와 같은, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나,
R7및 R8은 함께 폐쇄되어 고리를 형성하고, 비치환되거나, 예를 들어, C1-C4-알킬에 의해 치환되며, 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 C4-C7-알킬렌 사슬, 예를 들어, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-이고;
e) R1은 또한 하기 기이며:
상기 기에서,
k는 0, 1 및 2이고, p는 1, 2, 3 및 4이고, R9은 특히 상기 기재된 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
f) R1은 또한 라디칼 OR10(여기에서, R10은 수소, 알칼리 금속의 양이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리 토금속의 양이온(칼슘, 마그네슘, 및 바륨), 또는 환경적으로 상용성인 유기 암모늄 이온(예를 들어, C1-C4-알킬-암모늄 또는 암모늄 이온)이다);
1 내지 3개의 C1-C4-알킬기를 가질 수 있는, 상기 언급된 바와 같은 C3-C8-시클로알킬;
1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 및/또는 염소, 및/또는 하기 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 C1-C8-알킬, 예를 들어, 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필;
특히 상기 언급된 바와 같은, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C4-알킬카르보닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐(여기에서, 방향족 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 및/또는 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다);
1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 및/또는 염소를 가질 수 있으며, 1 내지 4개의 할로겐 원자, 및/또는 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 부분 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 또는 황원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 부분, 바람직하게는 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 3-이소프로필-5-이속사졸릴, 3-메틸-5-이속사졸릴, 2-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 3-에틸-5-이속사졸릴, 3-페닐-5-이속사졸릴, 3-t-부틸-5-이속사졸릴을 가지는, 상기 언급된 바와 같은 C1-C8-알킬;
2 위치에 C1-C4-알콕시이미노, C3-C6-알키닐옥시이미노, C3-C6-할로알케닐옥시이미노 또는 벤질옥시이미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가지는 C2-C6-알킬기;
C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기(이들 기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있다);
R10은 또한 특히 상기 언급된 바와 같은, 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있는 페닐 라디칼;
질소 원자를 통해 연결되고, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며, 1 또는 2개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5원 헤테로방향족 부분, 바람직하게는 1-피라졸릴, 3-메틸-1-피라졸릴, 4-메틸-1-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-피라졸릴, 3-페닐-1-피라졸릴, 4-페닐-1-피라졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-브로모-1-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-벤조트리아졸릴, 3,4-디클로로-1-이미다졸릴이고;
R10은 또한 하기 기이고:
상기 식에서,
R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 특히 상기 언급된 바와 같은 C1-C8-알킬, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오(이들 라디칼은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및/또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼을 가질 수 있다);
할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼(이들 라디칼은 특히 상기 언급된 것들이다)에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나,
R11및 R12는 함께 특히 R7및 R8에 대해 언급된 바와 같은, 1 내지 3개의 C1-C4-알킬기를 가질 수 있으며 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 C3-C12-알킬렌 사슬을 형성하며;
g) R1은 또한 하기 라디칼이며:
상기 라디칼에서,
R13은 특히 상기 언급된 바와 같은 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬(이들 라디칼은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및/또는 페닐 라디칼을 가질 수 있다)이거나;
특히 상기 언급된 바와 같은, 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
h) R1은 하기 라디칼이고:
상기 라디칼에서
R13은 상기 언급된 의미를 갖는다;
R은 또한 테트라졸릴 또는 시아노일 수 있다.
특정 구체예에서, 순수 거울상이성질체 및 순수 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 화학식(I)의 카르복실산 유도체의 치환기는 하기 의미를 갖는다:
R2는 R1에 대해 상세히 언급된 바와 같은 수소, 히드록실, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오기 및 할로겐 원자, 특히, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시;
X는 질소 또는 CR14이고,
R14는 수소 또는 알킬이거나, CR14는 CR3와 함께, 각각의 경우에 메틸렌기가 산소 또는 황에 의해 치환될 수 있는 4- 또는 5원 알킬렌 또는 알킬렌 고리를 형성하고, 예를 들어, CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O, 특히 수소, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S이고;
R3는 R1에 대해 상세히 언급된 바와 같은 수소, 히드록실, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오기 및 할로겐 원자, 특히, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이거나, 상기 언급된 바와 같이 R14에 연결되어 5- 또는 6원 고리를 형성하고;
R4및 R5는 특히 R7및 R8에 대해 언급된 바와 같은, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 예를 들어, 3-히드록시페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 2-메르캅토페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-아세틸-페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 3-브로모-2-나프틸, 4-메틸-1-나프틸, 5-메톡시-1-나프틸, 6-트리플루오로메틸-1-나프틸, 7-클로로-1-나프틸, 8-히드록시-1-나프틸이거나, R4및 R5는 인접 탄소와 함께, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있으며 일반적으로 및 특히 상기에 언급된 바와 같이, 고리 크기에 따라 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 1 내지 3개의 라디칼을 가지거나 비치환되는 3- 내지 6원 고리를 형성하고;
R4및 R5는 함께 오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기, 또는 C3-C7-시클로알킬에 의해 결합되는 페닐 또는 나프틸이고,
R4는 1 내지 5개의 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 특히 불소 및 염소, 및/또는 R1에 대해 일반적으로 및 특히 언급된 바와 같은 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 페닐-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가질 수 있는 R1에 대해 특별하게 언급된 C1-C10-알킬;
상기 언급된 바와 같이 1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소를 가질 수 있으며, R1에 대해 상기 언급된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로방향족 고리를 가지는 상기 언급된 바와 같은 C1-C10-알킬;
포화되거나 불포화된 고리의 하나의 메틸렌기가 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있는, C3-C12-시클로알킬, 특히 C3-C7-시클로알킬, 또는 C3-C12-시클로알케닐, 특히, C4-C7-시클로알케닐, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 시클로프로페닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로티오피라닐(여기에서, 시클로알킬 및 시클로알케닐 라디칼은 상기 언급된 바와 같은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소, 및/또는 상기에서 일반적으로 및 특히 언급된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼에 의해 치환될 수 있다);
상기 언급된 바와 같이 1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소, 및/또는 상기에서 일반적으로 및 특히 언급된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가질 수 있는 R1에 대해 상기 언급된 바와 같은 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐;
5- 또는 6원 헤트아릴, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피르릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리이미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 예를 들어, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 옥사-2,4-디아졸릴, 옥사-3,4-디아졸릴, 티아-2,4-디아졸릴, 티아-3,4-디아졸릴 및 트리아졸릴(여기에서, 헤테로방향족 고리는 상기 언급된 바와 같이 1 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 및 염소, 및/또는 상기에서 일반적으로 및 특히 언급된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼을 가질 수 있다);
R5는 특히 R4에 대해 상기 언급된 바와 같은 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시알킬, C1-C4-알킬티오알킬 또는 페닐이고;
R6은 특히 상기 언급된 바와 같은 수소, C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬이고, 이들 라디칼은 각각의 경우에, 특히 상기 언급된 바와 같은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C6-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 페녹시에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며,
R6은 특히 R7및 R4에 대해 언급된 바와 같은, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 고리(여기에서, 페닐 라디칼은 특히 R4에 대해 언급된 바와 같이, 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다)이고;
Y는 황 또는 산소 또는 단일 결합이고;
Z는 황, 산소, -SO-, -SO2- 또는 단일 결합이다.
또 다른 특정 구체예에서, 순수 거울상이성질체 및 순수 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 화학식(I)의 카르복실산 유도체의 치환기는 하기 의미를 갖는다:
R2는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,
X는 질소 또는 CR14이고,
R14는 수소 또는 알킬이거나, CR14는 CR3와 함께, 4- 또는 5-원 알킬렌 또는 알킬렌 고리, 예를 들어, CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O, 특히 수소, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S를 형성하고;
R3는 R1에 대해 상세히 언급된 바와 같은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오기이거나, 상기 언급된 바와 같이 R14에 연결되어 5- 또는 6원 고리를 형성하고;
R4및 R5는 할로겐, 니트로, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸(동일하거나 상이함);
R4및 R5는 함께 오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 결합되는 페닐 또는 나프틸이거나,
R4및 R5는 C3-C7-시클로알킬이고;
R6은 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬이고, 이들 라디칼은 각각의 경우에, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며,
R6은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 부분(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다)이고;
Y는 황 또는 산소 또는 단일 결합이고;
Z는 황, 산소, -SO-, -SO2- 또는 단일 결합이다.
본 발명의 화합물의 유용한 효과가 하기 시험으로 나타날 수 있다:
시험관내 생활성 평가
본 발명은 화합물은 이후 생체내 항암 활성에 대해 여러 사전임상 검정으로 시험할 수 있다.
예를 들어, 털이 없는 마우스내 증식된 사람 종양은 크기가 약 50mg인 종양 단편을 사용하여 새로운 마우스 수용체에 이식될 수 있다. 이식되는 날은 0일로서 표시한다. 5 내지 15일 후, 마우스를 5 내지 10마리의 마우스 군에 각각의 투여량으로 정맥내 또는 복강내 주사로서 주어진 시험 화합물로 처리한다. 화합물을 5, 10 또는 15 동안 매일 0.1 내지 1000mg/체중 kg으로 투여된다.
종양 직경 및 체중을 주기적으로 측정한다. 종양 질량은 베르니어 캘리퍼(Vernier caliper) 및 하기 식으로 측정된 직경을 사용하여 계산한다:
(길이 x 폭2)/2 = 종양 중량(mg)
평균 중량은 처리되지 않은 대조군 종양과 비교하여 각각 처리군에 대해 계산한다. DU-145 모델은 이러한 검정 유형의 특정 예이며, 하기 기술된다.
DU-145 모델
털이 없는 마우스내 증식된 전립선(HTB 81)로부터의 사람 종양 단편을 당해 널리 공지되어 있는 바와 같이 투관침을 통해 새로운 털이 없는 수용체 마우스의 등부분에 피하 이식시켰다. 이식된 날을 0 일로서 표시하였다.
치료는 표 1의 화합물 I-1을 사용하여 이식 후 11일째에 개시하였다. 표 XI에 기술된 투여 형태 및 투여량(mg/체중 kg)을 사용하는 각각의 처리군에는 6마리의 마우스가 있다. 화합물 I-1을 앞서 언급한 바와 같이 이식 후 11일째에 수행되는 10일 동안 일일 일회 투여하였다(Q1D x 10:11).
표 IX는 모든 처리군이 화합물 I-1의 투여에 반응하였음을 보여주며, 이는 평균 종양 중량(MTW) 값(% T/C)의 감소로 입증되었다.
표 IX
DU-145 전립선 종양 모델에서 화합물 I-1 사용
수용체 결합 연구
검정 연구를 위해 ETA수용체와 비교되는 60% ETB보다 큰 클로닝된 사람 ETA수용체 발현 CHO 세포 및 구니아 피그 소뇌막을 사용하였다.
ETA수용체 발현 CHO 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 1% 글루타민, 100U/ml의 페니실린 및 0.2% 스트렙토마이신을 함유하는 F12배지(Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA)중에서 배양하였다. 48시간 후, 세포를 PBS로 세척하고, 5분 동안 0.05% 트립신 함유 PBS와 함께 인큐베이팅시켰다. 이후, F12배지로 중화시키고, 세포를 300 x g에서 원심분리하여 수집하였다. 세포를 용해시키기 위해, 펠릿을 용해 완충액(5mM Tris-HCl, 10% 글리세롤을 사용 pH 7.4)으로 가볍게 세척한 후, 30분 동안 4℃에서 107세포/ml의 용해 완충액 농도에서 인큐베이팅시켰다. 막을 10분 동안 20,000 x g에서 원심분시키고, 펠릿을 액체 질소 중에 저장하였다.
구니아 피그 소뇌를 포터-엘베헴(Potter-Elvejhem) 균질화기로 균질화시키고, 10분 동안 1000 x g에서 분획원심분리시켜 막을 얻고, 상청액을 10분 동안 20,000 x g에서 원심분리를 반복하였다.
결합 검정
ETA및 ETB수용체 결합 검정을 위해, 막을 검정 혼합물 당 50㎍의 단백질 농도로 인큐베이션 완충액(50mM Tris-HCl, 5mM MnCl2를 사용하여 pH를 7.4, 40㎍/ml; 박시트라신 및 0.2% BSA)에 현탁시키고, 25℃에서 시험물질의 존재 및 부재하에 25pM[125I]-ET1(ETA수용체 검정) 또는 25pM[125I]-RZ3(ETB수용체 검정)와 함께 인큐베이팅시켰다. 비특이적 결합을 10-7M ET를 사용하여 측정하였다. 30분 후, 유리 및 결합 방사성리간드를 스카트론 세포 수집기(Skatron, Lier, Norway)상의 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman, England)를 통해 여과하여 분리시키고, 필터를 빙냉된 Tris-HCl 완충액(0.2% BSA를 사용하여 pH 7.4)으로 세척하였다. 필터상에 수집된 방사성물질을 팩커드 2200 CA 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다.
표 A에 기재된 Ki값은 LIGAND 프로그램을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 측정된 것이다.
표 A는 상기 실험에서 측정된 Ki[몰/l]로서 화학식(I)의 화합물의 효과를 보여준다.
표 A Ki[몰/l]
화합물 ET-A ET-B
4.42 2.5 X 10-7 3.0 X 10-6
4.58 1.6 X 10-7 4.7 X 10-6
엔도텔린 수용체(아류형 A) 길항제를 조사하기 위한 기능적 시험관내 검정 시스템
본 검정 시스템은 엔도텔린 수용체에 대한 기능적, 세포 기재 검정이다. 특정 세포가 에도텔린 1(ET1)로 자극받는 경우, 이들 세포는 세포내 칼슘 농도가 증가하는 것으로 나타난다. 이러한 증가는 칼슘 민감성 염료가 도입된 손상되지 않은 세포에서 측정될 수 있다.
쥐로부터 분리되고, 아류형 A의 내인성 엔도텔린 수용체가 검출된 1-섬유아세포에 하기와 같은 형광성 염료 푸라 2-안(Fura 2-an)을 도입시켰다: 트립신 처리후, 세포를 완충액 A(120mM NaCl, 5mM KCl, 1.5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 25mM HEPES, 10mM 글루코스, pH 7.4) 중에서 2 x 106/ml의 농도로 현탁시키고, 푸라 2-암(2μM), 플루로닉스 F-127(0,04%) 및 DMSO(0.2%)와 함께 암실에서 30분 동안 인큐베이팅시켰다. 이후, 세포를 완충액 A로 2회 세척하고, 2 x 106/ml로 재현탁시켰다.
Ex/Em 380/510을 사용하여 ml 당 2 x 105/ml 세포로부터 형광 신호를 30℃에서 지속적으로 기록하였다. 시험 물질과 이후 3분 동안 인큐베이션시킨 후, ET1을 세포에 첨가하고, 형광의 최대 변화를 측정하였다. 시험 물질의 사전 첨가가 없는 ET1에 대한 세포 반응을 대조군으로 사용하고, 100%으로 정하였다.
표 B는 실험에서 측정된 IC50[몰/l]로서 화학식(I)의 일부 화합물의 효과를 나타낸다.
표 B
화합물 IC50[몰/l]
4.42 7.4 X 10-7
4.58 1.0 X 10-6
ET 길항제의 생체내 시험
체중이 250 내지 300g인 암컷 SD 쥐를 아모바르비탈로 마취시키고, 인위적으로 통기시키고, 미주신경절단시키고, 치사시켰다. 경동맥과 경정맥을 카테테르화시켰다.
대조표준 동물에서, 1㎍/kg ET1의 정맥내 투여가 장기간 동안 유지되는 혈압의 현저한 상승을 초래하였다.
시험 동물에 ET1의 투여 5분 전에 시험 화합물(1ml/kg)을 정맥내 주입하였다. ET 길항성을 측정하기 위해, 시험 동물내 혈압 상승을 대조표준 동물의 것과 비교하였다.
엔도텔린-1-유도된 마우스의 급사
시험 원리는 엔도텔린에 의해 마우스에 야기되는 돌연성 심장사의 억제이며, 이러한 심장사는 엔도텔린 수용체 길항제를 사용하는 사전 처리에 의한, 관상 동맥의 수축에 의한 것일 것이다. kg 체중당 5ml 부피의 엔도텔린 10nmol/kg의 정맥내 주입은 동물을 수분내에 치사시킨다.
소군의 동물에 대해 각 경우에 치사량의 엔도텔린-1을 표시해둔다. 시험 물질이 정맥내 투여되는 경우, 기준군에 치명적인 엔도텔린-1 주입은 보통 5분 후에 발생한다. 또 다른 형태의 투여의 경우, 적합게는 수 시간으로 투여전 시간이연자된다.
생존률을 기록하고, 24 시간 또는 그 이상 동안 엔도텔린 유도된 심장사로부터 동물의 50%(ED 50)을 보호하는 유효 투여량을 기록한다.
엔도텔린 수용체 길항제에 대한 혈관 기능 시험
토끼 대동맥의 단편을 2g의 초기 응력과 37℃ 및 pH 7.3-7.4의 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액 중에서 1시간 동안의 완화 시간 후, 먼저 K로 수축을 유도하였다. 세척 후, 최대까지 엔도텔린 투여량-효과 플롯을 구성하였다.
가능성 있는 엔도텔린 길항제를 엔도텔린 투여량-효과 플롯을 개시하기 15전에 동일 혈관의 다른 제제에 투여하였다. 엔도텔린의 효과를 K+유도 수측의 %로 검정하였다. 유효 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 투여량-효과 플롯에서의 오른쪽 이동을 초래하였다.
화학식(Ia)의 화합물의 합성예
실시예 1
메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
5g(19.6mmol)의 메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트를 50ml의 무수 메탄올중에 용해시키고, 0℃에서 0.1ml의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 용액 출구를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 중탄산나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증류시켜 용매를 제거한 후, 5.5g(88%)의 엷은 황색 오일이 잔류하였다.
실시예 2
메틸 2-히드록시-3-페녹시-3,3-디페닐프로피오네이트
5g(19.6mmol)의 메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 및 5.6g(60mmol)의 페놀을 함께 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 과량의 페놀을 고진공하에서 증류시켜 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 4.9g(77%)의 엷은 황색 오일을 얻었다.
실시예 3
메틸 2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
2.86g(10mmol)의 메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐-프로피오네이트를 40ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.3g(12mmol)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 2.2g(10mmol)의 4,6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 10ml의 물을 사용하여 조심스럽게 가수분해를 수행시키고, pH를 아세트산을 사용하여 5로 조정하고, 용매를 고진공하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 100ml의 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 10ml의 에테르와 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입여과시켰다. 건조 후, 3.48g(82%)의 백색 분말이 잔류하였다.
실시예 4
2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산
2.12g(5mmol)의 2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트를 50ml의 디옥산에 용해시키고, 10ml의 1N KOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 300ml의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응 에스테르를 제거하였다. 이후 수성상을 희석된 염산으로 pH 1-2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 에스테르/헥산 혼합물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과시켰다. 건조 후, 1.85g(90%)의 백색 분말이 잔류하였다.
비점: 167℃
실시예 5
나트륨 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐-프로피오네이트
1.68g(4mmol) 또는 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산을 4ml의 1N NaOH + 100ml의 물에 용해시켰다. 용액을 냉동 건조시켜, 사용된 카르복실산의 나트륨염을 정량적으로 수득하였다.
10g(34.9mmol)의 메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트를 각각 50ml의 메탄올 및 빙초산에 용해시키고, 디옥산중의 1ml의 RuO(OH)2를 첨가하고, 수소화를 100바아하에 100℃에서 30시간 동안 오토클레이브에서 H2로 수행하였다. 촉매를 여과시켜내고, 혼합물을 농축시키고, 에테르와 혼합하고, NaCl 용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 10.1g의메틸 3,3-디시클로헥실-2-히드록시-3-메톡시프로피오네이트가 오일로 수득되었다.
실시예 7
메틸 2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일티오)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
7.16g(25mmol)의 메틸 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트를 50ml의 디클로메탄에 용해시키고, 3g(30mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 3.2g(28mmol)의 메탄-술포닐 클로라이드를 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 흡수시키고, 0℃에서 100ml의 DMF 중의 12.9g(75mmol)의 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 및 8.4g(100mmol)의 중탄산나트륨의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가로 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 빙수 1리터에 붓고, 형성된 침전물을 흡입여과시켰다. 건조후, 3.19g(29%)의 백색 분말이 잔류하였다.
실시예 8
메틸 2-히드록시-3,3-디페닐부티레이트
10ml의 무수 에테르에 용해된 1.5g(5.9mmol)의 메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트를, 10ml의 무수 에테르 및 8.14ml(13mmol)의 1.6N 메틸리튬 용액 중에 용해된 635mg(7mmol)의 시안화구리(I)로부터 제조되어 -68℃로 냉각된 쿠프레이트 용액에 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되게 하였다. 이후, 100ml의 에테르 및 100ml의 물로 희석시키고, 에테르 상을 희석된 시트르산 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제시켜, 250mg(16%)의 엷은 황색 오일을 얻었다.
실시예 9
2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산
91.11g(0.5mol)의 벤조페논 및 45.92g(0.85mol)의 나트륨 메톡사이드를 실온에서 150ml의 메틸 3차-부틸 에테르(MTB)에 현탁시켰다. 10℃로 냉각시킨 후, 92.24g(0.85mmol)의 메틸 클로로아세테이트를, 내부 온도가 40℃로 상승하고, 배스에서 -10℃로 계속 냉각하는 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 이후 1시간 동안 내인 온도에서 냉각시키지 않고 교반하였다. 250ml의 물을 첨가하고 간단히 교반한 후, 수성상을 분리시켰다. MTB 상을 250ml의 희석된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 메탄올(250ml)로 바꾼 후, 10ml의 메탄올 중의 1g의 p-톨루엔술폰산 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 내인 온도에서 교반하고, 이후 환류하에 가열하였다. 메탄올을 증류시키면서, 400g의 10% 농도의 수산화나트륨 용액을 적가하고, 끝으로 60ml의 물을 첨가하였다. 메탄올을 바닥 온도가 97℃가 될 때까지 증류시켰다. 55℃로 냉각시킨 후, 190ml의 MTB를 첨가하고, 혼합물을 약 77ml의 농축 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성상을 분리시키고, 유기상을 60ml의 MTB로 증류시켜 농축시켰다. 생성물을 500ml의 헵탄을 첨가하고, 서서히 실온으로 냉각시키므로써 결정화시켰다. 굵은 결정질 고체를 흡입 여과시키고, 헵탄으로 세척하고, 40℃에서 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켰다.
수율: 108.9g(80%), HPLC 〉 99.5% 범위
실시예 10
S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(L-프롤린 메틸 에스테르로 라세메이트 분해)
148.8g의 30% 농도의 메탄올계 나트륨 메탄올레이트 용액(0.826mol)을 240g의 57% 농도의 메탄올계 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 용액(0.826mol)에 실온에서 적가하고, 2.4ℓ의 MTB 및 225g(0.826mol)의 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산을 첨가하였다. 2680mol의 MTB/메탄올 혼합물을 증류시키면서 동시에 2.4ℓ의 MTB를 적가하고, 혼합물을 실온에서 서서히 냉각시키고, 결정(R-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 x L-프롤린 메틸 에스테르)을 흡입 여과하고, 고체를 150ml의 MTB로 세척하였다. 여액을 1.5ℓ의 MTB를 증류시키므로써 농축시키고, 1.0ℓ의 물을 첨가하였다. pH를 농축 염산을 사용하여 실온에서 1,2로 조정하고, 교반하고, 상을 분리시킨 후, 수성상을 분리하고, 0.4ℓ의 MTB로 추출하였다. 결합된 유기상을 0.4ℓ의 물로 추출하였다. MTB가 스트리핑된 후 잔류물을 650ml의 톨루엔에 환류하에 용해시키고, 생성물을 시이딩(seeding) 및 느린 냉각에 의해 결정화시켰다. 여과 및 흡입, 톨루엔으로의 세척 및 진공 오븐하에서의 건조로 78.7g의 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(라세메이트를 기준으로 수율 35%)을 얻었다.
키랄 HPLC : 100% 순수
HPLC: 99.8%
실시예 11
S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산((S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민으로 라세메이트 분해)
30.5g(0.184mol)의 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민을 750ml의 아세톤과 750ml의 MTB중의 100g(0.368mol)의 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산에 환류하에 첨가하고, 혼합물을 시이딩시키고, 1시간 동안 환류하에 비등시키고, 실온으로 서서히 냉각시켜 결정화시켰다. 결정(S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 x (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민)을 흡입 여과하고, MTB로 세척하였다. 잔류물을 500ml의 물 및 350ml의 MTB에 현탁시킨 후, 실온에서 농축 염산으로 pH를 1-2로 조정하고, 교반하고, 상을 분리시킨 후, 수성상을 분리해내고, 150ml의 MTB로 추출하였다. 결합된 유기상을 100ml의 물로 추출하였다. 370ml의 MTB를 증류시킨 후, 390ml의 n-헵탄을 환류하에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키면서 생성물을 결정화시켰다. 흡입 여과, n-헵탄으로의 세척 및 진공 오븐에서의 건조로 35.0g의 S-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(수율 라세메이트를 기준으로 하여 35%)을 얻었다.
키랄 HPLC : 100% 순수
HPLC: 99.8%
실시예 12
벤질 3-메톡시-2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트
24.48g(90mmol)의 3-메톡시-3,3-디페닐-2-히드록시프로피온산을 150ml의 DMF에 용해시키고, 13.7g(99mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 10.7ml(90mmol)의 벤질 브로마이드를 5분 동안에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 온도를 32℃로 올렸다.
이 혼합물에 24.84g(180mmol)의 K2CO3및 20.52g(90mmol)의 2-메탄술포닐-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다.
후처리를 위해, 플라스크의 내용물을 약 600ml의 H2O로 희석시키고, 농축 HCl로 조심스럽게 산성화시키고, 250ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 31.4g의 순수한 생성물이 침전되었고, 이를 여과하였다.
에틸 아테테이트 상을 모액으로부터 분리시키고, 수성상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 농축시켰다. 오일 잔류물(19g)을 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)로 정제하여 추가의 순수한 생성물 10.5g을 수득하였다.
총수율: 41.9g(82.2mmol) = 91%
융점 : 143-147℃
MS : MH+ = 511
실시예 13
3-메톡시-2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일-옥시)-3,3-디페닐프로피온산
40g(78.4mmol)의 벤질 3-메톡시-2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트를 400ml의 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)에 용해시키고, 약 500mg의 활상 카본(10%) 상의 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을, 흡수되는 기체가 더 이상 발생하지 않을 때까지 수소 분위기에 노출시켰다. 결정을 여과하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 에테르로부터 결정화시켰다.
실시예 14
에틸 2S-3,3-디페닐옥시란-2-카르복실레이트
2.57g(10.2mmol)의 에틸 3,3-디페닐아크릴레이트 및 464mg의 4-페닐피리딘 N-옥사이드를 24ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 432mg(6.5mol%)의 (S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(III) 클로라이드를 첨가하였다. 얼음중에서 냉각시키면서, 6.4ml의 12% 농도의 치아염소산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 30분 동안 얼음으로 냉각시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 용액을 200ml의 물로 희석하고, 에테르로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 2.85g의 무색 오일이 얻어졌다. MPLC(시클로헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 약 8:1 비율의 S 구조의 입체이성질체를 갖는 1.12g의 오일을 수득하였다.
1H- = NMR[CDCl3],
δ = 1.0(t, 3H); 3.9(m, 3H); 7.3(m, 10H)
실시예 15
2-메틸티오-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-올
46.9g(330mmol)의 메틸 시클로펜타논-2-카르복실레이트 및 53.5g(192mmol)의 S-메틸이소티오우레아 술페이트를 연속해서 396ml의 메탄올 중의 29.6g(528mmol)의 KOH에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N 염산으로 산성화시키고, 물로 희석하였다. 분리된 결정을 흡입 여과시키고, 건조시켰다. 20g의 결정을 수득하였다.
실시예 16
4-클로로-2-메틸티오-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
255ml의 오염화인을 20g(110mmol)의 실시예 15에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 오염화인을 증발시키고, 얼음을 잔류물에 첨가하고, 분리된 결정을 흡입 여과시켰다. 18.5g의 갈색 고체가 수득되었다.
실시예 17
4-메톡시-2-메틸티오-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
18.05g(90mmol)의 4-클로로-2-메틸티오-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘을 200ml의 메탄올에 용해시켰다. 45℃에서, 16.7g의 나트륨 메톡사이드(메탄올중의 30% 농도 용액으로서)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 희석된 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켰다. 15.5g의 오일이 잔류하였다.
1H- = NMR[DMSO],
δ = 2.1(quintet, 2H); 2.5(s, 3H);
2.8(dt, 4H); 3.9(s, 3H) ppm
실시예 18
2-메틸티오-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘
15g(76.2mmol)의 4-메톡시-2-메틸티오-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘을 160ml의 빙초산/메틸렌 클로라이드(1:1)에 용해시키고, 1.3g의 텅스텐산나트륨을 첨가하였다. 35℃에서, 17.5ml(170mmol)의 30% 농도의 H2O2용액을 적가하였다. 이후, 혼합물을 500ml의 물 및 100ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 증발시켰다. 14g의 오일이 잔류하였으며, 에테르로 결정화시켰다.
1H = NMR[CDCl3],
δ = 2.2(quintet, 2H); 3.0(dt., 4H);
3.3(s, 1H); 4.1(s, 3H) ppm
실시예 19
1-벤젠술포닐-3-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-4-메톡시-4,4-디페닐-2-부타논
0.37g(2.4mmol)의 페닐 메틸 술폰을 10ml의 무수 THF에 용해시킨 후, -70℃에서, 2당량의 부틸리튬(2.94ml; 헥산중의 1.6몰 용액)을 적가하였다. 1시간 후, -70℃에서, 5ml의 THF중에 용해된 1g(2.4mmol)의 메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트를 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안, 그리고 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온시켰다.
후처리를 위해, 약 10ml의 포화 NH4Cl 용액을 적가하고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출시키고, 결합된 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, NA2SO4상에서 건조시켰다. 건조 및 농축후 얻어진 잔류물을 실라카겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 15% → 30%)하여 정제하고, 이어서 RP 실리카겔 상에서 MPLC(아세토니트릴/H2O + TFA)하였다; 생성물로서 0.3g의 백색 무정형 분말을 얻었다.
실시예 20
3,3-디페닐옥시란-2-카르보니트릴
3.1g(54.9mmol)의 나트륨 메톡사이드를 20ml의 무수 THF 중에서 현탁시킨 후, -10℃에서, 5g(27.4mmol)의 벤조페논 및 4.2g(54.9mmol)의 클로로아세토니트릴의 혼합물을 적가하였다.
반응 혼합물을 약 2시간 동안 -10℃에서 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실라카겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)하여 정제하였다.
수율: 1.2g(20%)
1H = NMR[CDCl3],
δ = 3.9(s, 1H); 7.4-7.5(m, 10H) ppm
실시예 21
2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오니트릴
6.5g(29.4mmol)의 3,3-디페닐옥시란-2-카르보니트릴을 60ml의 메탄올에 용해시키고, 0℃에서, 약 2ml의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다.
잔류물을 7.3g의 백색 무정형 분말을 포함하였으며, 이 분말을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1H = NMR[CDCl3],
δ = 2.95(broad s, OH); 3.15(s, 3H),
5.3(s, 1H), 7.3-7.5(m, 10) ppm
실시예 22
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오니트릴
7.3g(28.8mmol)의 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오니트릴을 90ml의 DMF에 용해시키고, 4g(28.8mmol)의 K2CO3및 6.3g(28mmol)의 2-메탄술포닐-4,6-디메톡시피리미딘을 첨가하였다. 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 H2O로 다시 세척하고 건조하고, 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다
수율: 6.9g의 백색 무정형 분말
FAB-MS: 392(M+H+)
1ZHZ-NMR[CDCl3],
δ = 3.3(s, 3H); 4.95(s, 6H), 5.85(s, 1H);
6.3(s, 1H), 7.3-7.5(m, 10) ppm
실시예 23
5-[1-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-2-메톡시-2,2-디페닐-에틸]-1H-테트라졸
0.5g(1.3mmol)의 니트릴을 10ml의 톨루엔에 용해시키고, 85mg(1.3mmol)의 NaN3및 460mg(1.4mmol)의 Bu3SnCl를 연속적으로 첨가한 후, 혼합물을 40시간 동안 환류하에 첨가하였다. 냉각시킨 후, 에틸 에테르로 희석하고, 10% KF 수용액 및 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조 및 농축시킨 후, 1.0g의 황색 오일이 잔류하였으며, 이를 실라카겔 상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
상기 분획을 농축시켜각각 무정형 백색 고체로서 60mg의 1H-테트라졸 및 110mg의 1-메틸테트라졸을 얻었다.
5-[1-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-2-메톡시-2,2-디페닐에틸]-1H-테트라졸
전기분무-MS: 435(M+H+)
1H = NMR(CDCl3):
δ(ppm) 3.28(s, 3H), 3.85(s, 6H), 5.75(s, 1H), 7.25-7.40(m, 10H), 7.50(s, 1H)
5-[1-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-2-메톡시-2,2-디페닐에틸]-1H-메틸테르라졸
전기분무-MS: 471(M+H+)
1H = NMR(CDCl3):
δ(ppm) 3.0(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.80(s, 6H), 5.75(s, 1H), 7.30-7.40(m, 11H)
실시예 24
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸술피닐-3,3-디페닐프로피온산
1.2g(2.9mmol)의 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸티오-3,3-디페닐프로피온산을 0℃에서 15ml의 빙초산에 도입시키고, 294㎕의 30% 농도의 H2O2를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 건조 후, 1g의 물질이 백색 포움으로서 분리되었다.
실시예 25
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸술포닐-3,3-디페닐프로피온산
0.6g(1.45mmol)의 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메틸-술피닐-3,3-디페닐프로피온산을 15ml의 빙초산에 도입시키고, 294㎕의 30% 농도의 H2O2를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가 3시간 동안 50℃에서 가열하고, 물에 붓고, 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 건조 후, 400mg이 백색 포움으로서 분리되었다.
표 I에 기재된 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식(VI)의 화합물의 합성
실시예 26
메틸 3-메톡시-3-(3-메톡시페닐-2-히드록시부티레이트
19.5g(88mmol)의 메틸 3-(3-메톡시페닐)-2,3-에톡시부티레이트를 200ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 0.1ml의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증류시켜 용매를 제거한 후, 21.1g의 엷은 황색 물질이 잔류하였다.
수율 : 94%(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
실시예 27
메틸 3-벤질옥시-3-페닐-2-히드록시부티레이트
9.6g(50mmol)의 메틸 3-페닐-2,3-에폭시부티레이트를 150ml의 벤질 알코올에 용해시키고, 0.5ml의 농축 황산을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후, 과량의 벤질 알코올을 고진공하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 9:1의 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 증류시켜 용매를 제거한 후, 6.5g의 무색 오일이 잔류하였다.
수율: 43%(부분입체이성질체의 3:2 혼합물)
표 V에 기재된 모든 화합물이 유사한 방식으로 제조되었다.
표 V : R1= OCH3인 화학식(VI)의 중간물질
화학식(I)의 화합물의 합성
실시예 28
메틸 3-벤질옥시-3-페닐-2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)옥시부티레이트
3g(10mmol)의 메틸 3-벤질옥시-3-페닐-2-히드록시부티레이트(화합물 1.1)을 40ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.3g(12mmol)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 2.2g(10mmol)의 4,6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 10ml의 물로 조심스럽게 가수분해시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 5로 조정하고, 용매를 고진공하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 100ml의 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거하였다. 10mol의 메틸 t-부틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 흡입 여과하였다. 건조시켜, 2.4g의 백색 분말을 얻었다.
수율: 55%(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
융점: 115-117℃
실시예 29
3-벤질옥시-3-페닐-2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-옥시부티르산
1.4g(3mmol)의 메틸 3-벤질옥시-3-페닐-2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)옥시부티레이트 실시예 3(이제 37)을 20ml의 메탄올 및 20ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3.7g의 10% NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔류물을 100ml의 물에 흡수시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응 에스테르를 제거하였다. 이후, 수성상을 희석된 염산을 사용하여 pH 1-2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한 후, 소량의 아세톤을 잔류물에 첨가하여, 침전물을 흡입 여과하였다. 건조후, 1.2g의 백색 분말이 얻어졌다.
수율 : 88%(부분입체이성질체 3:2 혼합물)
융점 : 165℃(분해)
실시예 30
메틸 3-벤질옥시-3-페닐-2-[(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)티오]부티레이트
11g(25mmol)의 메틸 3-벤질옥시-3-페닐-2-히드록시부티레이트(화합물 1.1)을 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 3g(30mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 교반하면서 3.2g(28mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 DMF에 흡수시키고, 0℃에서 100ml의 DMF중의 12.9g(75mmol)의 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 및 8.4g(100mmol)의 중탄산나트륨의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가로 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1ℓ의 빙수에 붓고, 침전물을 흡입 여과하였다. 건조 후, 3.2g의 백색 분말을 얻었다.
수율: 29%(부분입체이성질체 1:1 혼합물)
표 VI에 명시된 화합물은 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조되었다.
화학식(VI)의 화합물의 합성
실시예 31
28.2g(0.3mol)의 페놀 및 19.2g(0.1mol)의 메틸 3-페닐-2,3-에폭시부티레이트를 함께 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 과량의 페놀을 고진공하에서 증류시켜 제거하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 17.9g의 엷은 황색 오일을 수득하였다.
수율: 62.5%
실시예 32
메틸 3-(4-브로모페닐)옥시-3-페닐-2-히드록시부티레이트
51.9g(0.3mol)의 4-브로모페놀 및 19.2g(0.1mol)의 메틸 3-페닐-2,3-에폭시부티레이트를 100℃에서 8시간 동안, 그리고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 과량의 페놀을 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 7.2g의 백색 고체를 얻었다.
수율 : 20%
융점 : 133-135℃
표 VII에 명기된 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다:
표 VII : R1= OCH3인 화학식(VI)의 중간물질
화학식(I)의 화합물의 합성
실시예 33
메틸 3-페녹시-3-페닐-2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-옥시부티레이트
4.4g(15.4mmol)의 메틸 3-페녹시-3-페닐-2-히드록시부티레이트(화합물 1.1)을 40mol의 DMF에 용해시키고, 0.46g(18.4mmol)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 3.4g(15.4mmol)의 4,6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 조심스럽게 10ml의 물로 가수분해 시키고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하고, 용맬르 고진공 하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 100ml의 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거하였다. 10ml의 메틸 t-부틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 흡입 여과시켰다. 건조 후, 1.6g의 백색 분말이 얻어졌다.
수율 : 24.5g
융점 : 143 - 145℃
실시예 34
3-페녹시-3-페닐-2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-옥시부티르산
1.3g의 메틸 3-페녹시-3-페닐-2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)옥시부티레이트 (실시예 6에서 42로 바뀜)를 20ml의 MeOH 및 40ml의 THF에 용해시키고, 3.7g의 10% NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안, 그리고 실온에서 12시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔류물을 100ml의 물에 흡수시켰다. 미반응 에스테를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 수성상을 희석 염산을 사용하여 pH 1-2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 제거한 후, 1.0g의 백색 분말을 얻었다.
수율: 79.7%
융점: 50-55℃
실시예 35
메틸 3-페녹시-3-페닐-2-[(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)티로]부티레이트
7.2g(25mmol)의 메틸 3-페녹시-3-페닐-2-히드록시부티레이트(화합물 1.1)를 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 3g(30mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 교반하면서 3.2g(28mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 100ml의 DMF에 흡수시키고, 0℃에서 100ml의 DMF중의 12.9g(75mmol)의 4,6-디메톡시피리미딘-2-티올 및 8.4g(100mmol)의 중탄산나트륨 현탁액에 적가하였다. 실온에서 2시간, 그리고, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1ℓ의 빙수에 부어, 침전물을 흡입 여과시켰다. 건조 후, 4.2g의 백색 분말을 얻었다.
수율 : 38%
표 VIII에 명기된 화합물은 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 36
수용체 결합 데이타를 하기 기재된 화합물에 대해 상기 기재된 결합 검정에 의해 평가하였다.
결과는 표 III에 기재된다.
표 III
수용체 결합 데이타(Ki값)
등가물
당해 기술자들은 단지 통상의 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 특정 구체예에 대해 많은 등가물이 있음을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 사람에게 하기 화학식(Ia)의 화합물을 엔도텔린이 상승된 충실성 종양의 증식을 억제시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하여 치료가 요구되는 사람에게서 암을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    R은 포르밀, 테트라졸릴, 시아노, COOH 기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
    R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이고;
    X는 질소 또는 CR14이고, R14는 수소 또는 C1-5-알킬이거나, CR14는 CR3과 함께, 하나 또는 두개의 C1-4-알킬기에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각각의 경우에 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 NC1-4-알킬에 의해 치환될 수 있으며,
    R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-4-알킬, C1-C4-알킬티오 또는 상기 기재된 바와 같이 CR14와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 형성하는 CR3이고;
    R4및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며) 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
    직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸렌기, 산소 또는 황원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기, 또는 C3-C7-시클로알킬을 통해 오르토 위치에서 함께 결합되는 페닐 또는 나프틸이고,
    R6는 수소; 각각이 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-8-알킬카르보닐알킬, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, 페닐 또는 페녹시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬(여기에서, 페닐 또는 페녹시는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어, 1회 내지 3회 치환된다);
    각각이 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
    1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 하나의 황 또는 산소 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼을 가질 수 있는 5- 또는 6원 헤테로방향족 부분(여기에서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자 및/또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및/또는 C1-C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼을 가질 수 있다)이고, 단, R6는 Z이 단일 결합이 아닌 경우에만 수소일 수 있고;
    Y는 황 또는 산소 또는 단일 결합이고;
    Z는 황, 산소, -SO-, -SO2- 또는 단일 결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물이, R이 COOH기이고, R2가 메톡시이고, R3가 메톡시이고, R4가 페닐이고, R5가 페닐이고, R6가 메틸이고, X가 CR14이고, R14가 H이고, Y가 산소이고, Z이 산소인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물이, R이 COOH기이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 페닐이고, R5가 페닐이고, R6가 메틸이고, X가 CR14이고, R14가 H이고, Y가 산소이고, Z이 산소인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물이, R이 COOH기이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 페닐이고, R5가 페닐이고, R6가 메틸이고, X가 CR14이고, R14가 H이고, Y가 산소이고, Z이 단일 결합인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 암이 전립선 암인 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 암이 전립선 암인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 암이 전립선 암인 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 암이 전립선 암인 방법.
  9. 엔도텔린이 상승된 충실성 종양의 증식을 억제시키기 위해 사람에게 투여하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(Ia)의 화합물의 용도.
  10. 엔도텔린이 상승된 충실성 종양이 있는 사람에게서 증식을 억제시키기 위한 약제를 제조하는 방법으로서, 약제의 필수 구성 성분으로서 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(Ia)의 화합물이 사용되는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 충실성 종양이 전립선, 폐, 간, 가슴, 뇌, 위, 자궁내막, 고환, 갑상선, 뇌하수체, 방광, 신장, 췌장 및 뇌막의 종양으로부터 선택되는 용도 또는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 충실성 종양이 전립선 암이 전립선 암인 용도 또는 방법.
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