SK125299A3

SK125299A3 - Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer

Info

Publication number: SK125299A3
Application number: SK1252-99A
Authority: SK
Inventors: Cynthia A Romerdahl
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-09
Publication date: 2001-12-03
Also published as: BG103729A; ID24283A; EP0969841A1; ZA982136B; AU744019B2; HRP980126A2; HUP0002249A3; BR9808263A; JP2001517220A; PL335688A1; CN1251991A; AU734696B2; HUP0002249A2; NO994426D0; NO994426L; WO1998041206A1; KR20000076252A; IL131666A0; US6030975A; CA2283732A1

Description

LIEČIVO NA ZABRÁNENIE RASTU SOLÍDNEHO TUMORU U ČLOVEKA A SPÔSOB JEHO VÝROBY

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia ďalej popísaných zlúčenín na výrobu liečiva na zabránenie rastu solídneho tumoru u človeka, ktorý je sprevádzaný zvýšenou tvorbou endotelínu, a spôsobu výroby tohto liečiva.

Doterajší stav techniky

Rakovina je choroba, ktorú možno liečiť mnohými potenciálne účinnými spôsobmi liečenia. Kvôli prevalencii rakoviny rôznych typov a závažnosti účinkov, ktoré rakovina môže mať, sú však potrebné účinnejšie spôsoby liečenia, najmä s menšími nežiaducimi vedľajšími účinkami ako majú v súčasnosti dostupné spôsoby liečenia.

Endotelín je peptid, ktorý je tvorený 21 aminokyselinami, a ktorý je syntetizovaný v cievnom endotele a je z neho uvoľňovaný. Endotelín sa vyskytuje víroch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Ako sa tu používa, odkazuje termín „endotelín,, alebo „ET„ na jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je silný vazokonstriktor a má mocný účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobená väzbou endotelínu na jeho receptor (Náture, 332, 411 -415 (1988), FEBS Letters, 231,440 - 444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 - 875 (1988)).

Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje perzistentnú vazokonstrikciu periférnych, renálnych a mozgových ciev, ktorá môže viesť k ochoreniu. V literatúre bolo oznámené, že zvýšené hladiny endotelínu sa zistili v plazme pacientov s hypertenziou, akútnym infarktom myokardu, pľúcnou hypertenziou, Raynaudovým syndrómom, aterosklerózou a v dýchacích cestách astmatikov (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J.

31294/B ···· ·· ·· ·· • · · • · ·· ··· • · ·· ·

Vascular Med. Biology, 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990)):

V súlade s tým by zlúčeniny, ktoré špecificky inhibujú väzbu endotelínu na receptor, tiež mohli antagonizovať rôzne vyššie uvedené fyziologické účinky endotelínu a byť teda hodnotnými liekmi. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad použité pri liečení hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, infarktu myokardu, angíny pectoris, akútneho zlyhania obličiek, nedostatočnosti obličiek, cerebrálnych vazospazmov, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálneho krvácania, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínom navodeného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastike, benígnej hyperplázie prostaty alebo hypertenzie alebo zlyhania obličiek zapríčinených ischémiou alebo intoxikáciou, ako je opísané vo WO 96/11914 a WO 95/26716, ktorých poznatky sú zahrnuté odkazmi ako celok.

Podstata vynálezu

Autori zistili, že isté deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I alebo la, ktoré sú inhibítormi receptorov endotelínu, sú tiež užitočné pri liečení rakoviny, ako je rakovina prostaty. Tieto deriváty kyseliny karboxylovej sú opísané tu a tiež vo WO 96/11914 a WO 95/26716, ktorých údaje sú tu zahrnuté odkazmi ako celok.

Predmetom tohto vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca la na výrobu liečiva na zabránenie rastu solídneho tumoru u človeka, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu.

31294/B

Ďalším predmetom tohto vynálezu je spôsob výroby liečiva na zabránenie rastu rastu solídneho tumoru u človeka, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu, kde zabránenie sa dosiahne stykom so zlúčeninou všeobecného vzorca la ako aktívnou látkou, pričom tento spôsob výroby spočíva v tom, že sa aktívna látka zmieša so spojivami, rozpúšťadlami, nosičmi, adjuvantmi a/alebo inými excipientmi známymi v odbore, a zmes sa formuluje metódami známymi vo farmaceutickej technológii.

Detailný opis vynálezu

Vynález sa vzťahuje na spôsob liečenia rakoviny u jednotlivca, napríklad človeka, u ktorého je rakovinou tumor, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu (napr. tumory prostaty, pľúc, pečene, prsníka, mozgu, žalúdka, hrubého čreva, endometria, semenníkov, štítnej žľazy, hypofýzy, močového mechúra, obličiek, pankreasu a mozgových plien). Liečením sa myslí inhibícia (čiastočná alebo úplná) tvorby solídneho tumoru, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu, zvratom vývoja solídneho tumoru, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu alebo znížením jeho ďalšej progresie podávaním jedincovi účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo všeobecného vzorca la, ako je opísané nižšie. Ako sa tu používa, pojem účinné množstvo je množstvo dostatočné na inhibíciu (čiastočnú alebo úplnú) rastu solídneho tumoru, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu, zvratom vývoja solídneho tumoru, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu alebo znížením jeho ďalšej progresie. V predloženom vynáleze je všeobecný vzorec la podskupinou všeobecného vzorca I.

Jednu alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca I a la možno podávať samotnú alebo s farmaceutický prijateľným nosičom alebo rozpúšťadlom vhodným pre požadovanú cestu podania. Podanie možno vykonať akýmkoľvek spôsobom, ktorý je bežný pre farmaceutické, výhodne onkologické látky, vrátane orálnych a parenterálnych prostriedkov ako sú subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, nazálne alebo rektálne.

31294/B alebo spreje. Tie sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Aktívne látky môžu na tento účel byť spracované s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú tabletové tmely, plnivá, konzervačné činidlá, tabletové dezintegračné činidlá, regulátory uvoľňovania, zmäkčovadlá, zvlhčovadlá, dispergátory, emulgátory, solventy, látky spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo • propelentné plyny (porovnaj H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technológie,

Thieme-Verlag, Stuttgart, 1981). Týmto spôsobom získané formy podávania normálne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných aktívnej látky.

Deriváty karboxylovej kyseliny užitočné pre spôsob podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

R²

(i) v ktorom

R je formylskupina, tetrazoiylskupina, kyanoskupina alebo skupina COOH alebo radikál, ktorý môže byť hydrolyzovaný na COOH a ostatné substituenty majú nasledujúce významy:

R² je vodík, hydroxyl, NH₂, NH(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), N(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)₂, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

X je dusík alebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo CR¹⁴ tvorí spolu s CR³ pať- alebo šesťčlenný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, a v ktorom v každom prípade

31294/B môže byť metylénová skupina nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -Nalkýlovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ je vodík, hydroxyl, NH₂, NH(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), N(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)₂, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -NH-O-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CR³ je napojená na CR¹⁴, ako je ukázané vyššie, aby sa získal päť- alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ a R⁵ (ktoré môžu byť identické alebo odlišné): fenyl, naftyl, ktoré môžu byť substituované jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto pozícii prostredníctvom priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylovej skupiny, atómu kyslíka, alebo síry alebo SO₂-, NH- alebo N-alkylové skupiny alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo jednu z nasledujúcich skupín, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

31294/B alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže niesť od 1 do 5 atómov halogénu a nesie jednu z nasledujúcich skupín: päťčlenný heteroaromatický kruh, ktorý obsahuje od 1 do 3 atómov dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť od 1 do 4 atómov halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo fenyl, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, z ktorých každá môže obsahovať jeden atóm kyslíka alebo síry a môže niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo jednu z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka valkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály na druhej strane môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá môže niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo jednu z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály na druhej strane môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

31294/B päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh, ktorý obsahuje od 1 do 3 atómov dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť od 1 do 4 atómov halogénu a/alebo jednu z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ a R⁵ tvoria, spolu so susediacim atómom uhlíka, troj- až šesťčlenný kruh, ktorý môže obsahovať jeden atóm kyslíka alebo síry a ktorý môže niesť od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka (presná citácia),

R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl alebo R⁵ je viazaný s R⁴ako je ukázané vyššie, aby sa vytvoril troj- až osemčlenný kruh,

R⁶ je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, kde každá z týchto skupín môže byť substituovaná raz alebo viackrát skupinami: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

31294/B alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl alebo fenyl alebo fenoxyskupina, ktoré sú substituované raz alebo viackrát, napríklad raz až trikrát, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloaikoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl alebo naftyl, každý z nich môže byť substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín; halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina, päť- alebo šesťčlenná heteroaromatické zložka obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktoré môžu niesť 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín; alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály, naopak môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, s tou výhradou, že R⁶ môže byť vodík iba keď Z nie je jednoduchá vazba,

Y je síra alebo kyslík alebo jednoduchá väzba a

Zje síra alebo kyslík alebo jednoduchá väzba.

31294/B

Vo zvláštnych vyhotoveniach sú deriváty karboxylovej kyseliny užitočné pre spôsob použitia podľa tohto vynálezu, zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ktoré sú podskupinou všeobecného vzorca (I):

t i

R —z—C—CH—y v ktorom

R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina alebo skupina COOH alebo radikál, ktorý môže byť hydrolyzovaný na COOH a ostatné substituenty majú nasledujúce významy:

R² je vodík, hydroxyl, NH2, NH(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), N(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)_2l halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

X je dusík alebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo CR¹⁴ tvorí spolu s CR³ päť- alebo šesťčlenný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, a v ktorom v každom prípade môže byť metylénová skupina nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -Nalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ je vodík, hydroxyl, NH_2l NH(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), N(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)₂, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -NH-O-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až

31294/B atómami uhlíka alebo CR³ je napojená na CR¹⁴, ako je ukázané vyššie, aby sa získal päť- alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ a R⁵ (ktoré môžu byť identické alebo odlišné): fenyl, naftyl, ktoré môžu byť substituované jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyano, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxy, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto pozícii prostredníctvom priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylovej skupiny, atómu kyslíka, alebo síry alebo SO₂-, NH- alebo N-alkylovej skupiny alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo

R⁶ je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, kde každá z týchto skupín môže byť substituovaná raz alebo viackrát skupinami: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, fenyl alebo fenyl alebo fenoxyskupina, ktoré sú substituované raz alebo viackrát, napríklad raz až trikrát, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

31294/B fenyl alebo naftyl, každý z nich môže byť substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina, päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická zložka obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktoré môžu niesť 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín- alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, s tou výhradou, že R⁶ môže byť vodík iba keď Z nie je jednoduchá väzba,

Y je síra alebo kyslík alebo jednoduchá väzba a

Zje síra, kyslík, -SO-, -SO2- alebo jednoduchá väzba.

Zlúčeniny a medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I a la, ako je IV a VI, môžu mať 1 alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diasteroizomérov alebo ich zmesí. Použitie enantiomérne čistej zlúčeniny ako aktívnej látky je výhodné.

Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov kyseliny karboxylovej na výrobu liekov, najmä na výrobu inhibítorov receptora endotelínu.

31294/B

Vynález sa ďalej týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (IV) v enantiomérne čistej forme. Je známa enantioselektívna epoxidácia olefínu dvoma fenylovými substituentmi (J. Org. Chem. 59, 4378 - 4380 (1994)).

Príprava zlúčenín podľa tohto vynálezu, kde Zje síra alebo kyslík, začína zepoxidov IV, ktoré sa získajú konvenčným spôsobom, napríklad ako je opísané v J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vydanie, str. 862 a str. 750, 1983, z ketónov všeobecného vzorca (II) alebo olefínov všeobecného vzorca (III):

Deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) môžu byť pripravené reakciou epoxidov všeobecného vzorca (IV) (napr. s R = COOR¹⁰) s alkoholmi alebo tiolmi všeobecného vzorca (V), kde R⁶ a Z majú význam uvedený vyššie.

* ^v ·» «ju

W

R⁴—Z C-CH-OK

Aby sa toto vykonalo, zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa zahrejú so zlúčeninami všeobecného vzorca V, v molárnom pomere okolo 1 : 1 až 1 : 7, výhodne 1 na 3 molárne ekvivalenty, na 50 až 200 °C, výhodne na 80 až 150 °C.

31294/B

Reakcia môže tiež prebiehať v prítomnosti rozpúšťadla Na tento účel môžu byť použité všetky rozpúšťadlá, ktoré sú k reagentom inertné.

Príkladmi takýchto rozpúšťadiel alebo riedidiel sú voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť v každom prípade substituované chlórom, ako je hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, etylchlorid a trichlóretylén, étery ako je diizopropyléter, dibutyléter, metyl-íerc-butyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, ketóny ako je acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, nitrily ako je acetonitril a propionitril, alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, butanol a etylénglykol, estery ako je etylacetát a amylacetát, amidy ako je dimetylformamid, dimetylacetamid a Nmetylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny ako je dimetylsulfoxid a sulfolan, bázy ako je pyridín, cyklické močoviny ako je 1,3-dimetylimidazolidín-2-ón a 1,3-dimetyl3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidón.

Reakcia výhodne prebieha pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.

Prítomnosť katalyzátora môže byť výhodná. Vhodnými katalyzátormi sú silné organické a anorganické kyseliny a Lewisove kyseliny. Ich príkladmi sú, medzi inými, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová, bór-trifluórideterát a alkoholáty titaničité.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde R⁴ a R⁵ sú cykloalkyl, môžu byť tiež pripravené vystavením zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde R⁴ a R⁵ sú fenyl, naftyl alebo fenyl- alebo naftylsubstituované ako bolo opísané vyššie, nukleárnej hydrogenácii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI možno získať v enantiomérne čistej forme tak, že sa vychádza z enantiomérne čistých zlúčenín všeobecného vzorca IV a podrobia sa reakcii spôsobom opísaným pre zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Je ďalej možné získať enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca VI vykonaním klasického štiepenia racemátu na diastereoizoméme zlúčeniny

31294/B všeobecného vzorca VI použitím enantiomérne čistých báz ako sú brucín, strychnín, chinín, chinidín, cínchonidín, cínchonín, yohimbín, morfín, dehydroabietylamín, efedrín (-), (+), deoxyefedrín (+), (-), treo-2-amino-1-(pnitrofenyl)-1,3-propándiol (+), (-), treo-2-(N,N-dimetylamino)-1-(p-nitrofenyl)-1,3propándiol (+), (-), a-(2-naftyl)etylénamín (+), (-), aminometylpinán, N.N-dimetyl1-fenyletylamín, N-metyl-1-fenyletylamín, 4-nitrofenyletylamín, pseudoefedrín, norefedrín, norpseudoefedrín, deriváty aminokyselín a deriváty peptidov.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, kde Y je kyslík a zvyšné substituenty majú významy uvedené pod všeobecnými vzorcami (I) a (la), môžu byť pripravené napríklad reakciou derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI), kde substituenty majú uvedené významy, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII):

(z) v ktorom

R¹⁵ je halogén alebo R¹⁶-SO2-, v ktorom R¹⁶ môže byť alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl. Reakcia výhodne prebieha v jednom z vyššie uvedených inertných rozpúšťadiel s prídavkom vhodnej bázy, t.j. bázy, ktorá deprotonuje medziprodukt (VI) pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú známe, niektoré z nich možno kúpiť alebo ich možno pripraviť všeobecne známym spôsobom.

Ako bázu je možné používať alkalický kov alebo hydrid kovu alkalických zemín, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín ako je hydroxid sodný

31294/B alebo draselný, organokovová zlúčenina ako je butyllítium alebo amid alkalického kovu ako je diizopropylamid lítia.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, kde Y je síra a zvyšné substituenty majú význam uvedený pod všeobecnými vzorcami (I) a (la), môžu byť pripravené napríklad reakciou derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VIII), ktorú možno získať známym spôsobom zo zlúčenín všeobecného vzorca (VI), a v ktorých majú substituenty vyššie uvedené významy, so zlúčeninami všeobecného vzorca (IX), v ktorom R² a R³ a X majú významy uvedené pod všeobecnými vzorcami (I) a (la).

•f

R

Reakcia výhodne prebieha v jednom z vyššie uvedených inertných rozpúšťadiel s prídavkom vhodnej bázy, t.j. bázy, ktorá deprotonuje medziprodukt (IX), pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.

Ako bázu je možné použiť, okrem tých uvedených vyššie, organické bázy, ako je trietylamín, pyridín, imidazol alebo diazabicykloundecén.

Deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (Via) (Z vo všeobecnom vzorci (VI) = priama väzba) môžu byť pripravené reakciou epoxidov všeobecného vzorca IV s kuprátmi všeobecného vzorca (XI):

R* ₄ a !

ÍZv7 R, Cu(OI}ĽÍ2 -->- R —c-CH— ΟΞ

I, ¹

P. R fxil (via/

31294/B

Kupráty možno pripraviť ako je opísané vTetrahedron Letters 23, 3755 (1982).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (la) možno tiež pripraviť tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, t.j. zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la), v ktorých R je COOH a ich počiatočnou konverziou konvenčným spôsobom na aktivovanú formu, ako je halogenid, anhydrid alebo imidazolid a potom reakciou naposledy uvedeného s príslušnou hydroxyzlúčeninou HOR¹⁰. Túto reakciu možno vykonávať v bežných rozpúšťadlách a často vyžaduje pridanie bázy, pričom v tomto prípade sú vhodné tie, ktoré boli uvedené vyššie. Tieto dva kroky možno tiež zjednodušiť, napríklad tým, že sa karboxylovej kyseline umožní pôsobiť na hydroxyzlúčeninu za prítomnosti dehydratačného činidla ako je karbodiimid.

Ďalej je tiež možné, aby zlúčeniny všeobecného vzorca I boli pripravené tak, že sa vychádza zo solí zodpovedajúcich karboxylových kyselín, t.j. zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la), v ktorých R je COR¹ a R¹ je OM, kde M môže byť katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalických zemín. Tieto soli možno nechať reagovať s mnohými zlúčeninami všeobecného vzorca R¹-A, kde A je bežná nukleofilná odštiepiteľná skupina, napríklad halogén, ako je chlór, bróm a jód alebo arylsulfonylskupina alebo alkylsulfonylskupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, alkylovou skupinou alebo haloalkylovou skupinou, ako je toluénsulfonylskupina a metylsulfonylskupina, alebo iná ekvivalentná odštiepiteľná skupina. Zlúčeniny všeobecného vzorca R¹-A s reaktívnym substituentom A sú známe alebo ich možno ľahko získať pri všeobecných znalostiach odborníka. Túto reakciu možno vykonávať v konvenčných rozpúšťadlách a výhodne prebieha s prídavkom bázy, pričom v tomto prípade sú vhodné tie, ktoré boli uvedené vyššie.

Skupina R vo všeobecnom vzorci (I) a (la) môže byť veľmi rôzna. Napríklad R je skupina

O

31294/B v ktorej

R¹ má nasledujúce významy;

a) vodík,

b) sukcínimidyloxyskupina,

c) päťčlenná heteroaromatická skupina viazaná atómom dusíka, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorá môže niesť 1 alebo 2 atómy halogénu, najmä fluóru a chlóru a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín;

alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1-butyl a 2-butyl, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä haloalkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ako je fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1-fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór-2,2-difluóretyl, 2,2-dichlór-2-fluóretyl, 2,2,2trichlóretyl a pentafluóretyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä haloalkoxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ako je difluórmetoxy-, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy-, 1-fluóretoxy-, 2-fluóretoxy-, 2,2-difluóretoxy-, 1,1,2,2tetrafluóretoxy-, 2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-1,1,2-trifluóretoxy- a pentafluóretoxy, najmä trifluórmetoxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxy-, etoxy-, propoxy-, 1-metyletoxy-, butoxy-, 1-metylpropoxy-, 2-metylpropoxy-, 1,1-dimetyletoxy-, najmä metoxy-, etoxy- a 1-metyletoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka ako je metyltio-, etyltio-, propyltio-, 1-metyletyltio-, butyltio-, 1-metylpropyltio-, 2-metylpropyltio-, 1,1dimetyletyltio-, najmä metyltio- a etyltioskupina,

d) R¹ je ďalej skupina o ⁷

31294/B v ktorej m je 0 alebo 1 a

R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť identické alebo odlišné, majú nasledujúce významy: vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je uvedené vyššie, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, ako je 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metyl-2propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-2butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1etyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-etyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,1 -dimetyl-2-butenyl, 1,1 -dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1-etyl-2-butenyl,

1- etyl-3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trietyl-2-propenyl, 1etyl-1-metyl-2-propenyl a 1-etyl-2-metyl-2-propenyl, najmä 2-propenyl, 2butenyl, 3-metyl-2-butenyl a 3-metyl-2-pentenyl, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka ako je 2-propinyl, 2-butinyl, 3butinyl, 1-metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-metyl-3-butinyl,

2- metyl-3-butinyl, 1-metyl-2-butinyl, 1,1 -dimetyl-2-propinyl, 1-etyl-2-propinyl, 2hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, 1-metyl-2-pentinyl, 1-metyl-3-pentinyl, 1metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4-pentinyl, 4metyl-2-pentinyl, 1,1-dimetyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-3-butinyl, 2,2-dimetyl-3butinyl, 1-etyl-2-butinyl, 1-etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl, 1-etyl-1-metyl-2propinyl, výhodne 2-propinyl, 2-butinyl, 1-metyl-2-propinyl a 1-metyl-2-butinyl, najmä 2-propinyl,

31294/B cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, kde tieto alkylové, cykloalkylová, alkenylové a alkinylové skupiny môžu každá niesť 1 až 5 atómov halogénu, najmä fluóru alebo chlóru a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín:

alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je uvedené vyššie, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenyltioskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyltioskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkenylové a alkinylové časti prítomné v týchto skupinách výhodne majú vyššie uvedené významy, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je najmä metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-metyletylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-metylpropylkarbonyl, 2-metylpropylkarbonyl, 1,1dimetyletylkarbonyl, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 1-metyletoxykarbonyl, butoxykarbonyl, 1-metylpropoxykarbonyl, 2-metylpropoxykarbonyl, 1,1dimetyletoxykarbonyl, alkenylkarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka valkinylovej časti, alkenyloxykarbonylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, kde alkenylový a alkinylový radikál sú výhodne definované tak, ako je upresnené vyššie, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo viackrát, napríklad raz až trikrát, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je 2-fluórfenyl, 3chlórfenyl, 4-brómfenyl, 2-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 231294/B trifluórmetylfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-trifluóretoxyfenyl, 2-metyltiofenyl, 2,4dichlórfenyl, 2-metoxy-3-metylfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2-nitro-5-kyanofenyl, 2,6-difluórfenyl, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je najmä dimetylamino-, dipropylamino-, N-propyl-N-metylamino-, N-propyl-Netylamino-, diizopropylamino-, N-izopropyl-N-metylamino-, N-izopropyl-Netylamino-, N-izopropyl-N-propylaminoskupina,

R⁷ a R⁸ ďalej sú fenyl, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými, napríklad 1 až 3, z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je detailne uvedené vyššie, alebo R⁷ a R⁸ spolu tvoria alkylénový reťazec so 4 až 7 atómami uhlíka, ktorý je uzatvorený za vytvorenia kruhu a je nesubstituovaný alebo substituovaný, napríklad substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a môže obsahovať heteroatóm zvolený zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry alebo dusíka ako je -(CH₂)4-, -(CH₂)5-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)3-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)_3i -NH-(CH₂)₃-,

-CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-(CH₂)₃-,

e) R¹ je ďalej skupina (O)_kII ₀

-O-(CH₂)p-S-R⁹ v ktorej k je 0, 1 a 2, p je 1, 2, 3 a 4 a

R⁹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová

31294/B skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ako je detailne uvedené vyššie,

f) R¹ je ďalej radikál OR¹⁰, v ktorom R¹⁰ je:

vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík alebo katión kovu alkalických zemín, ako je vápnik, horčík a bárium alebo z hľadiska životného prostredia kompatibilný organický amónny ión, ako je terciárna alkylamónna skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo amóniový ión, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je uvedené vyššie, ktorá môže niesť 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä metyl, etyl, propyl, 1metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2trimetylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1-etyl-2-metyl-propyl, ktorá môže niesť 1 až 5 atómov halogénu, najmä fluóru a chlóru a/alebo jednu z nasledujúcich skupín:

alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonylová skupina, kde aromatické radikály môžu naopak niesť v každom prípade 1 až 5 atómov halogénu a/alebo 1 až 3 z nasledujúcich skupín: nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je detailne uvedené vyššie,

31294/B alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je uvedené vyššie, ktorá môže niesť 1 až 5 atómov halogénu, najmä fluóru a/alebo chlóru, a ktorá nesie jednu z nasledujúcich skupín: päťčlenná heteroaromatické skupina obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka alebo päťčlenná heteroaromatická skupina obsahujúca atóm dusíka a atóm kyslíka alebo síry, ktorá môže niesť 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín:

nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom obzvlášť je možné uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl1-pyrazolyl, 4-metyl- 1-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-1-pyrazolyl, 3-fenyl-1-pyrazolyl, 4fenyl-1-pyrazolyl, 4-chlór-1-pyrazolyl, 4-bróm-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol1- yl, 1-benzotriazolyl, 3-izopropyl-5-izoxazolyl, 3-metyl-5-izoxazolyl, 2-oxazolyl,

2- tiazolyl, 2-imidazolyl, 3-etyl-5-izoxazolyl, 3-fenyl-5-izoxazolyl, 3-ŕerc-butyl-5izoxazolyl, alkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá v pozícii 2 nesie jednu z nasledujúcich skupín: alkoxyiminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinyloxyiminoskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, haloalkenyloxyiminoskupina s až 6 atómami uhlíka alebo benzyloxyiminoskupina, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, u ktorých je možné, aby naopak niesli 1 až 5 atómov halogénu,

R¹⁰ je ďalej fenylový radikál, ktorý môže niesť 1 až 5 atómov halogénu a/alebo 1 až 3 z nasledujúcich skupín: nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až atómami uhlíka, ako je detailne uvedené vyššie,

31294/B päťčlenná heteroaromatická skupina, ktorá je spojená cez atóm dusíka, obsahuje 1 až 3 atómy dusíka a môže niesť 1 alebo 2 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín:

alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom obzvlášť možné je uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl-1pyrazolyl, 4-metyl-1-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-1-pyrazolyl, 3-fenyl-1-pyrazolyl, 4fenyl-1-pyrazolyl, 4-ch lór-1-pyrazolyl, 4-bróm-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol1-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlór-1-imidazolyl,

R¹⁰ je ďalej skupina /

-N = C \

R¹² v ktorej

R¹¹ a R¹², ktoré môžu byť identické alebo odlišné, sú:

alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom tieto radikály môžu niesť alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenylový radikál, ako je detailne uvedené vyššie, fenyl, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými, napríklad jednou až troma, z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1

31294/B až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kde tieto radikály sú najmä tými, ktoré boli uvedené vyššie alebo

R¹¹ a R¹² spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 až 12 atómami uhlíka, ktorý môže niesť 1 až 3 alkylové skupiny a obsahovať heteroatóm zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, ako je detailne uvedené pre R⁷ a R⁸,

g) R¹ ďalej je skupina

O

II n

-NH-S-R¹³

II o

v ktorej

R¹³ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom tieto radikály môžu niesť alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo fenylovú skupinu, ako je uvedené vyššie, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je detailne uvedené vyššie,

h) R¹ je skupina

O ¹¹ 13

CHz-S-R¹³

II

O v ktorej

R¹³ má vyššie uvedený význam.

R môže ďalej byť: tetrazolylskupina alebo kyanoskupina. V špecifickom vyhotovení sú deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, buď ako čisté enantioméry a čisté diastereoizoméry alebo ako ich zmesi také, kde substituenty majú nasledujúce významy.

31294/B

R² je vodík, hydroxyl, N(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka>2. alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a atóm halogénu uvedené v detaile pre R¹, najmä chlór, metyl, metoxy-, etoxy-, difluórmetoxy- a trifluórmetoxyskupina,

X je dusík alebo CR¹⁴, kde

R¹⁴ je vodík alebo alkylová skupina alebo CR¹⁴ tvoria spolu s CR³ päťalebo šesťčlenný alkylénový alebo alkenylénový kruh a v ktorom v každom prípade môže byť metylénová skupina nahradená kyslíkom alebo sírou, ako je -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂-O-, najmä vodík, -CH₂-CH₂-O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O- alebo

-C(CH₃)=C(CH₃)-S,

R³ je vodík, hydroxyl, N(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka>2, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a atóm halogénu uvedeného R¹, najmä chlór, metyl, metoxy-, etoxy-, difluórmetoxy-, trifluórmetoxyskupina, alebo je napojená na R¹⁴, ako je uvedené vyššie, aby sa získal päť- alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ a R⁵ je fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jednou alebo viacerými, napríklad 1 až 3 z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, najmä ako je uvedené pre R⁷ a R⁸ a napríklad 3-hydroxyfenyl, 4dimetylaminofenyl, 2-merkaptofenyl, 3-metoxykarbonylfenyl, 4-acetylfenyl, 1naftyl, 2-naftyl, 3-bróm-2-naftyl, 4-metyl-1 -naftyl, 5-metoxy-1 -naftyl, 631294/B trifluórmetyl-1-naftyl, 7-chlór-1-naftyl, 8-hydroxy-1-naftyl alebo R⁴ a R⁵ tvoria spolu so susediacim atómom uhlíka troj- až šesťčlenný kruh, ktorý môže obsahovať atóm kyslíka alebo síry a ktorý je nesubstituovaný alebo nesie, v závislosti od veľkosti kruhu, od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je všeobecne i podrobne uvedené vyššie, a fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto-pozíciách priamou väzbou, metylénskupina, etylénskupina alebo etenylénskupina, atóm kyslíka alebo síry alebo skupiny SO2-, NH- alebo N-alkyl alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka,

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je špecificky uvedené pre R¹, ktorá môže niesť od 1 do 5 atómov halogénu, ako je fluór, chlór, bróm, jód, najmä fluór a chlór a/alebo jednu z nasledujúcich skupín: alkoxyskupina, alkyltioskupina, kyanoskupina, alkylkarbonylskupina, alkoxykarbonylskupina, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylskupina, ako je všeobecne i detailne uvedené pre R¹, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je uvedené vyššie, ktorá môže niesť 1 až 5 atómov halogénu, ako je uvedené vyššie, obzvlášť fluóru a chlóru a ktorá nesie päťčlenný heteroaromatický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené vyššie pre R¹, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, najmä cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, najmä cykloalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom je možné, aby metylénová skupina na nasýtenom i nenasýtenom kruhu bola nahradená atómom kyslíka alebo síry, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydrof uranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, cyklopropenyl, dihydrofuranyl, dihydrotienyl, dihydropyranyl, dihydrotiopyranyl, kde cykloalkylová a cykloalkylénová skupina môžu byť substituované 1 až 5 atómami halogénu, ako

31294/B je uvedené vyššie, obzvlášť fluórom alebo chlórom a/alebo jednou z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina, ako je všeobecne i detailne uvedené vyššie, aikenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, ako je uvedené pre R¹, ktoré môžu niesť od 1 do 5 atómov halogénu, ako je uvedené vyššie, najmä fluóru a chlóru a/alebo jedna z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonylová skupina ako je všeobecne i detailne uvedené vyššie, päť- alebo šesťčlenná heteroaomatická skupina, ako je furyl, tienyl, pyryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, napríklad 2furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 3izotiazolyl, 4-izotiazolyl, 5-izotiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 2-pyrolyl, 3pyrolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxa2,4-diazolyl, oxa-3,4-diazolyl, tia-2,4-diazolyl, tia-3,4-diazolyl (presná citácia) a triazolyl, kde heteroaromatický kruh môže niesť od 1 do 5 atómov halogénu, ako je uvedené vyššie, najmä fluór alebo chlór a/alebo jednu z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

31294/B fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina, ako je všeobecne i detailne uvedené vyššie,

R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, ako je detailne uvedené vyššie pre R⁴,

R⁶ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je detailne uvedené vyššie, pričom je možné, aby tieto skupiny boli v každom prípade substituované raz alebo viackrát: halogénom, hydroxylom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxykarbonylovou skupinou, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl alebo fenoxyskupina, ako je detailne uvedené vyššie, fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je uvedené detailne pre R⁷ a R⁴,

31294/B päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická skupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, a ktoré môžu niesť 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonylová skupina, pričom je možné, aby fenylové radikály naopak niesli 1 až 5 atómov halogénu a/alebo 1 až 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je detailne uvedené pre R⁴,

Y je síra, kyslík alebo jednoduchá väzba a

Zje síra, kyslík, -SO-, -SO2- alebo jednoduchá väzba.

V ďalšom vyhotovení sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a la, buď ako čisté enantioméry a čisté diastereoizoméry alebo ako ich zmes také, kde substituenty majú nasledujúce významy:

R² je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

X je dusík alebo CR¹⁴, kde

R¹⁴ je vodík alebo alkylová skupina alebo CR¹⁴ tvorí spolu s CR³ štvoralebo päťčlenný alkylénový alebo alkenylénový kruh ako je-CH2-CH₂-O-, CH=CH-O-, CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH₂-O-, najmä vodík, -CH₂-CH₂-O-, CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O- alebo -C(CH₃)=C(CH₃)-S,

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená pre R¹ alebo je spojená s R¹⁴ ako je uvedené vyššie, aby sa získal päť- alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ a R⁵ je fenyl (identický alebo odlišný), ktorý môže byť raz alebo viackrát, napríklad raz až trikrát, substituovaný nasledujúcimi skupinami.

31294/B halogén, nitroskupina, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

R⁴ a R⁵ sú fenylové skupiny, ktoré sú spolu spojené v orto-pozíciách priamou väzbou, metylénskupina, etylénskupina alebo etenylénskupina, atóm kyslíka alebo síry alebo skupiny SO₂, NH alebo N-alkyl, alebo

R⁴ a R⁵ sú cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka,

R⁶ je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín môže byť substituovaná raz alebo viackrát: halogénom, hydroxylom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická zložka obsahujúca atóm dusíka a/alebo atóm síry alebo kyslíka, ktoré môžu niesť 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonylová skupina, pričom je možné, aby fenylové radikály na druhej strane niesli od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

31294/B

Y je síra, kyslík alebo jednoduchá väzba a

Z je síra, kyslík, -SO-, -SO₂- alebo jednoduchá väzba.

Prospešné účinky zlúčenín sa môžu ukázať v nasledujúcich testoch:

Vyhodnotenie biologickej aktivity in vivo

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť ďalej testované ktoroukoľvek z rôznych preklinických skúšok na prorakovinovú aktivitu in vivo.

Napríklad ľudské tumory, ktoré rástli na bezsrstých myšiach, sa môžu transplantovať novému myšiemu príjemcovi použitím fragmentov tumoru, ktoré sú veľké asi 50 mg. Deň transplantácie je označený ako deň 0. O 5 až 15 dní neskôr sa myši vystavia pôsobeniu testovanej zlúčeniny podanej ako intravenózna alebo intraperitoneálna injekcia, každá dávka je podaná skupine s 5 až 10 myšami. Zlúčeniny sa podávajú denne buď 5, 10 alebo 15 dní v dávkach od 0,1 až 1 000 mg/kg telesnej hmotnosti.

Priemery tumorov a telesnej hmotnosti sa merajú periodicky. Hmota tumoru sa vypočíta z priemerov zmeraných Vernierovým posuvným meradlom podľa vzorca:

(dĺžka x šírka) / 2 = mg hmotnosti tumoru.

Stredné hmotnosti tumoru sa vypočítajú pre každú liečenú skupinu vo vzťahu k tumorom neliečenej skupiny. Model DU-145 je špecifickým príkladom tohto typu skúšky a je opísaný nižšie.

Model DU-145

Fragmenty ľudského tumoru prostaty (HTB 81), ktoré rástli na bezsrstých myšiach, boli subkutánne implantované pomocou trocharu do chrbtovej časti nového myšieho bezsrstého príjemcu, ako je v odbore dobre známe. Deň implantácie je označený ako deň 0.

31294/B

Liečenie bolo začaté v 11. deň po implantácii použitím zlúčeniny 1-1 z tabuľky I. V každej liečenej skupine, v ktorej spôsob podávania a podávané množstvo (mg/kg telesnej hmotnosti) sú opísané v tabuľke XI, bolo 6 myší. Zlúčenina 1-1 bola podávaná raz denne 10 dní a začalo sa, ako sa konštatovalo skôr, v 11 deň po implantácii (Q1D x 10 : 11).

Tabuľka IX ukazuje, že všetky liečené skupiny odpovedali na podávanie zlúčeniny 1-1, čo je dokázané znížením strednej hodnoty hmotnosti tumoru (MTW) % T/C.

Tabuľka IX - Použitie zlúčeniny 1-1 v modeli tumoru prostaty DU-145

Dávka	Dni, za ktoré hmotnosť tumoru = 1 000 mg	Stredná hmotnosť tumoru v 33. deň (mg)	MTW % T/C
Kontrola	32,6	1 232	100,0
100 mg/kg IV, Q1Dx 10 : 11	39,3	561	45,54
150 mg/kg IV, Q1Dx 10:11	37,4	793	64,37
150 mg/kg IP, Q1Dx 10 : 11	59,3	407	33,04
220 mg/kg IP, Q1Dx 10 : 11	50,9	470	38,15

Receptorové väzbové štúdie

Pre väzbové štúdie sa použijú klonované ľudské CHO bunky exprimujúce ETa receptor a mozočkové membrány morčiat s viac ako 60 % ETb receptormi v porovnaní s ETa receptormi.

CHO bunky exprimujúce ET_A receptor sa pestujú v médiu Fi₂obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu, 100 jednotiek/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyjú PBS a 5 minút inkubujú v PBS obsahujúcom 0,05

31294/B % trypsínu. Potom sa vykoná neutralizácia pomocou média F12 a bunky sa zhromaždia odstredením pri 300 x g. Aby sa dosiahla lýzia buniek, peleta sa krátko premyje lytickým pufrom (5 mM Tris HCI, pH 7,4 s 10 % glycerolom) a potom sa 30 minút inkubujú pri koncentrácii 10⁷ buniek/ml lytického pufra pri 4 ’C. Membrány sa odstredia pri 20 000 x g počas 10 minút a peleta sa skladuje v kvapalnom dusíku.

Mozočky morčiat sa homogemzujú v Potter-Elvejhemovom homogenizéri a membrány sa získajú diferenciálnym odstredením pri 1 000 x g počas 10 minút a opakovaným odstredením supernatantu pri 20 000 x g počas 10 minút.

Väzbové štúdie

Pre väzbové štúdie receptorov ET_A a ETe sa membrány suspendujú v inkubačnom pufre (50 mM Tris HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCI_2l 40 gg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 gg proteínu na skúšobnú zmes a inkubujú sa s 25 pM (¹²⁵l)-ETi (štúdia receptora ETÄ) alebo 25 pM (¹²⁵I)-RZ3 (štúdie receptora ETb) za prítomnosti a neprítomnosti testovanej látky pri 25 ’C. Nešpecifická väzba sa stanoví pomocou 10'⁷ M ET_b Po 30 minútach sa voľný a viazaný rádioligand oddelí filtráciou cez filtre zo sklenených vláken GF/B (Whatman, Anglicko) na zberači buniek Skatron (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa premyjú ľadovým pufrom Tris HCI, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikuje použitím kvapalinového scintilačného čítača Packard 2200 CA.

Hodnoty K, uvedené v tabuľke A sa stanovia nelineárnou regresnou analýzou s použitím programu LIGAND.

Tabuľka A ukazuje účinok zlúčenín všeobecného vzorca I ako K, (mol/liter) stanovenú v experimentoch.

31294/B

Tabuľka A

K, (mol/liter)

Zlúčenina	ET-A	ET-B
4,42	2,5 x 10’'	3,0x10'^b
4,58	1,6 x 10’'	4,7 x 10'^tí

Funkčný in vitro skúšobný systém na hľadanie antagonistov receptora endotelínu (podtyp A)

Tento skúšobný systém je funkčná, na bunkách založená skúška receptorov endotelínu. Ak sú isté bunky stimulované endotelínom 1 (ET1), vykazujú vzostup intracelulárnej koncentrácie vápnika. Tento vzostup môže byť meraný v intaktných bunkách naplnených farbivom citlivým na vápnik.

1-fibroblasty, ktoré sú izolované z krýs, a v ktorých bol detegovaný subtyp A receptora endogénneho endotelínu, boli naplnené fluorescentným farbivom Fúra 2-an nasledujúcim spôsobom: bunky boli po trypsinizácii resuspendované v pufri A (120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1,5 mM MgCI₂, 1 mM CaCI₂, 25 mM HEPES, 10 mM glukóza, pH 7,4) na hustotu 2 x 10⁶/ml a 30 minút v tme inkubované s Fúra 2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) pri 37 °C. Bunky boli potom dvakrát premyté pufrom A a resuspendované na 2 x 10⁶/ml.

Flurescenčný signál z 2 x 10⁵ buniek na ml s Ex/Em 380/510 bol zaznamenávaný nepretržite pri 30 °C. K bunkám boli pridané testované látky a, po trojminútovej inkubácii, ET1 a bola stanovená maximálna zmena fluorescencie. Odpoveď buniek na ET1 bez predchádzajúceho pridania testovanej látky bola použitá ako kontrola a bola určená ako rovná 100 %.

Tabuľka B ukazuje účinok niektorých látok všeobecného vzorca I ako IC50 (mol/liter) stanovený v experimentoch.

31294/B

Tabuľka B

Zlúčenina	IC₅o (mol/liter)
4,42	7,4x 10'^z
4,58	1,0x 1O'^Ď

Testovanie antagonistov ET in vivo • Samce krýs SD s hmotnosťou 250 až 300 g boli anestetizované amobarbitalom, zavedené na umelú ventiláciu, vagotomizované a bola im preťatá miecha. Karotída a jugulárna véna boli katetrizované.

U kontrolných zvierat viedlo podanie 1 pg/kg ET1 k výraznému vzostupu krvného tlaku, ktorý pretrvával po dlhšiu dobu.

Zvieratá použité v teste dostali 5 minút pred podaním ET1 i.v. injekciu testovaných zlúčenín (1 ml/kg) Na stanovenie schopnosti antagonizovať ET1 bol porovnaný vzostup krvného tlaku u zvierat použitých v teste s tlakom u kontrolných zvierat.

Náhla smrť u myší navodená endotelínom 1

Princípom testu je zabrániť náhlej smrti spôsobenej u myší endotelínom, ktorá je pravdepodobne navodená konstrikciou koronárnych ciev tým, že sa im vopred podá antagonista receptoru endotelínu. Intravenózna injekcia 10 ' nmol/kg endotelínu v objeme 5 ml na kg telesnej hmotnosti vedie k smrti zvierat v priebehu niekoľkých minút.

I

Smrteľná dávka endotelínu 1 je v každom prípade stanovená na malej skupine zvierat. Pokiaľ je testovaná látka podaná intravenózne, podanie injekcie endotelínu 1, ktorá je u referenčnej skupiny smrteľná, prebehne zvyčajne 5 minút potom. U iných spôsobov podania je čas pred podaním predĺžený tam, kde je to vhodné, až na niekoľko hodín.

31294/B

Pomer prežitia sa zaznamená a stanovia sa účinné dávky, ktoré ochránia 50 % zvierat (ED 50) pred endotelínom navodenou srdcovou smrťou počas 24 hodín alebo dlhšie.

Funkčný test antagonistov receptora endotelínu na cievach

Segmenty králičej aorty sa po počiatočnom napätí 2 g a relaxačnom čase 1 hodina v Krebs-Henseleitovom roztoku pri 37 °C a pH 7,3 až 7,4 vopred indukujú kontaktom s K⁺. Po premytí sa zostrojí diagram dávky účinku až do maximálnej hodnoty.

Potenciálne antagonisty endotelínu sa podajú k iným prípravkom z rovnakej cievy 15 minút pred začatím vynášania diagramu závislosti účinku od dávky endotelínu. Účinky endotelínu sa kalibrujú ako % kontrakcie navodenej K⁺. Účinné antagonisty endotelínu vedú k posunu v diagrame účinku na dávke endotelínu doprava.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metyl-[2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionát] g (19,6 mmol) metyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu] sa rozpustí v 50 ml absolútneho metanolu a pri 0 ’C sa pridá 0,1 ml trifluorid-bóreterát. Zmes sa 2 hodiny mieša pri 0 °C a pri teplote miestnosti ďalších 12 hodín. Roztok sa oddestiluje, zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje roztokom hydrogénuhliČitanu sodného a vodou a vysuší síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla destiláciou zostane 5,5 g (88 %) svetložltého oleja.

31294/B

Príklad 2

Metyl-[2-hydroxy-3-fenoxy-3,3-difenylpropionát] g (19,6 mmol) metyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu] a 5,6 g (60 mmol) fenolu sa spolu zahrievajú na 100 °C 6 hodín. Odstránením nadbytočného fenolu destiláciou za vysokého podtlaku a vyčistením odparku chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/etylacetát sa získa 4,9 g (77 %) svetložltého oleja.

Príklad 3

Metyl-[2-(4,6-dimetoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropionát]

2,86 g (10 mmol) metyl-[2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionátu] sa rozpustí v 40 ml dimetylformamidu a pridá sa 0,3 g (12 mmol) hydridu sodného. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimetoxy-2metylsulfonylpyrimidínu. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa vykoná opatrná hydrolýza pomocou 10 ml vody, pH sa upraví na 5 kyselinou octovou a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za vysokého podtlaku. Zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu, premyje vodou a vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa zmieša s 10 ml éteru a výsledná zrazenina sa odfiltruje odsávaním. Po vysušení zostane 3,48 g (82 %) bieleho prášku.

Príklad 4

Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová

2,12 g (5 mmol) metyl-[2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropionátu] sa rozpustí v 50 ml dioxánu, pridá sa 10 ml 1N roztoku KOH a zmes sa 3 hodiny mieša pri 100 °C. Roztok sa zriedi 300 ml vody a extrahuje etylacetátom, aby sa odstránil nezreagovaný ester. Vodná fáza sa potom

31294/B upraví riedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla destiláciou sa zvyšok zmieša so zmesou esteru s hexánom a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje odsatím. Po vysušení zostane 1,85 g (90 %) bieleho prášku.

Teplota topenia: 167 °C.

Príklad 5

2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropionát sodný

1,68 g (4 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropiónovej sa rozpustí v 4 ml 1N roztoku NaOH a 100 ml vody. Roztok sa lyofilizuje a sodná soľ použitej karboxylovej kyseliny sa získa kvantitatívne.

g (34,9 mmol) metyl-[2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionátu] sa rozpustí v zmesi 50 ml metanolu a 50 ml ľadovej kyseliny octovej, pridá sa 1 ml RuO(OH)₂ vdioxáne a v autokláve sa pri 100 °C 30 hodín vykonáva hydrogenácia pomocou H₂ pri tlaku 10 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje, zmes sa odparí, zmieša sa s éterom a premyje sa roztokom NaCl. Organická fáza sa vysuší a odparí. Získa sa 10,1 g metyl-(3,3-dicyklohexyl-2-hydroxy-3metoxypropionátu] ako olej.

Príklad 7

Metyl-[2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyltio)-3-metoxy-3,3-difenylpropionát]

7,16 g (25 mmol) metyl-[2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionátu] sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, pridajú sa 3 g (30 mmol) tríetylamínu a za miešania sa prikvapká 3,2 g (28 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa pri teplote miestnosti mieša 2 hodiny, premyje sa vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpusti v DMF a po kvapkách sa pri 0 °C pridá do suspenzie 12,9 g (75 mmol) 4,6dimetoxypyrimidín-2-tiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 100

31294/B ml DMF. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti a pri 60 °C ďalšie 2 hodiny sa zmes vleje do 1 litra ľadovej vody a výsledná zrazenina sa odfiltruje odsávaním. Po vysušení zostane 3,19 g (29 %) bieleho prášku.

Príklad 8

Metyl-[2-hydroxy-3,3-difenylbutyrát]

1,5 g (5,9 mmol) metyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionátu] rozpusteného v 10 ml absolútneho éteru sa po kvapkách pridá do roztoku kuprátu, ktorý sa pripraví zo 635 mg (7 mmol) kyanidu meďnatého rozpusteného v 10 ml absolútneho éteru a 8,14 ml (13 mmol) 1,6 N roztoku metyllítia a ochladí sa na 78 °C. Roztok sa pri -78 °C mieša 1 hodinu a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Následne sa nariedi 100 ml éteru a 100 ml vody a éterová fáza sa premyje riedenou kyselinou citrónovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli zmesou cyklohexán/etylacetát, aby sa získalo 250 mg (16 %) svetložltého oleja.

Príklad 9

Kyselina 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová

91,11 g (0,5 mmol) benzofenónu a 45,92 g (0,85 mmol) metoxidu sodného sa suspenduje v 150 ml metyl-ŕerc-butyléteru (MTB) pri teplote miestnosti. Po ochladení na -10 °C sa pridá 92,24 g (0,85 mmol) metylchlóracetátu takým spôsobom, že vnútorná teplota narastie na 40 °C, pričom sa stále chladí v kúpeli s teplotou -10 °C. Zmes sa potom mieša bez chladenia 1 hodinu pri vlastnej teplote. Po pridaní 250 ml vody a krátkom miešaní sa vodná fáza oddelí. MTB fáza sa premyje 250 ml riedeného roztoku chloridu sodného Potom, čo sa rozpúšťadlo zamení za metanol (250 ml), sa pridá roztok 1 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 1 ml metanolu pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša pri vlastnej teplote 1 hodinu a potom sa zahreje

31294/B k spätnému toku. Zatiaľ čo sa oddestilováva metanol, pridá sa po kvapkách 400 g 10 % roztoku hydroxidu sodného a nakoniec sa pridá 60 ml vody. Metanol sa oddestilováva, kým teplota pri dne nádoby nedosiahne 97 °C. Po ochladení na 55 °C sa pridá 190 ml MTB a zmes sa potom okyslí na pH 2 pomocou asi 77 ml koncentrovanej HCl. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vodná fáza oddelí a organická fáza sa odparí oddestilovaním 60 ml MTB. Produkt sa kryštalizuje pridaním 500 ml heptánu a pomalým ochladením na teplotu miestnosti. Hrubozrnný kryštalický pevný produkt sa odfiltruje odsatím, premyje heptánom a suší sa dovtedy, kým jeho hmotnosť nie je konštantná vo vákuovej sušičke pri 40 °C.

Výťažok: 108,9 g (80 %), HPLC: viac ako 99,5 % plochy.

Príklad 10

Kyselina S-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová (rozštiepenie racemátu metylesterom L-prolínu)

148,8 g (0,826 mmol) 30 % roztoku metanolátu sodného v metanole sa po kvapkách pridá k 240 g (0,826 mmol) 57 % roztoku hydrochloridu metylesteru L-prolínu v metanole pri teplote miestnosti a pridá sa 2,4 I MTB a 225 g (0,826 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej. Potom, čo sa oddestiluje 2 680 mol zmesi MTB/metanol, pričom sa po kvapkách zároveň pridalo 2,4 I MTB, sa zmes pomaly ochladí na teplotu miestnosti, kryštály (kyseliny R-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej x metylester L-prolínu) sa odfiltrujú odsatím a zrazenina sa premyje 150 ml MTB. Filtrát sa odparí oddestilovaním 1,5 litra MTB a pridá sa 1,0 I vody. pH sa upraví na 1,2 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti a po miešaní a oddelení fáz sa vodná fáza oddelí a extrahuje 0,4 I MTB. Spojené organické fázy sa extrahujú 0,4 I vody. Zvyšok po tom, čo sa odstráni stripovaním MTB, sa rozpustí v 650 ml toluénu pod spätným tokom a produkt sa kryštalizuje očkovaním a pomalým ochladením. Filtráciou odsatím, premytím toluénom a vysušením v podtlakovej sušiarni sa získa 78,7 g kyseliny S-231294/B hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej (výťažok 35 % vztiahnuté na racemát).

Chirálna HPLC: 100 % čistota

HPLC: 99,8 %.

Príklad 11

Kyselina S-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová (rozštiepenie racemátu pomocou (S)-1 -(4-nitrofenyl)-etylamínu)

30,5 g (0,184 mmol) (S)-1-(4-nitrofenyl)etylamínu sa pridá k 100 g (0,368 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej v 750 ml acetónu a 750 ml MTB pod spätným tokom, zmes sa naočkuje, varí pod spätným tokom 1 hodinu a pomaly sa ochladí na teplotu miestnosti ku kryštalizácii. Kryštály (kyseliny S-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej x (S)-1-(4-nitrofenyl)etylamín) sa odfiltrujú odsatím a premyjú sa MTB. Zvyšok sa suspenduje v 500 ml vody a 350 ml MTB a potom sa pH pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s teplotou miestnosti upraví na 1,2 a po miešaní a oddelení fáz sa vodná fáza oddelí a extrahuje sa 150 ml MTB. Spojené organické fázy sa extrahujú 100 ml vody. Oddestiluje sa 370 ml MTB a potom sa za varu pod spätným tokom pridá 390 ml n-heptánu a zmes sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti, zatiaľ čo produkt kryštalizuje. Filtráciou odsatím, premytím nheptánom a vysušením v podtlakovej sušiarni sa získa 35,0 g kyseliny S-2hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropiónovej (výťažok 35 %, vztiahnuté na racemát).

Chirálna HPLC: 100 % čistota.

HPLC: 99,8 %.

Príklad 12

Benzyl-3-metoxy-2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidín-2-yloxy)-3,3difenylpropiónát

31294/B

24,48 g (90 mmol) kyseliny 3-metoxy-3,3-difenyl-2-hydroxypropiónovej sa rozpustí v 150 ml DMF a pridá sa 13,7 g (99 mmol) uhličitanu draselného. Suspenzia sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridá 10,7 ml (90 mmol) benzylbromidu a zmes sa mieša 1 hodinu, počas ktorej teplota narastie na 32 °C.

K tejto zmesi sa po sebe pridá 24,84 g (180 mmol) K₂CO₃ a 20,52 g (90 mmol) 2-metánsulfonyl-4-metoxy-6,7-dihydro-5H-O-cyklopentapyridimínu a zmes sa 3 hodiny mieša pri 80 °C.

Obsah fliaš sa kvôli vyvinutiu nariedi asi 600 ml H₂O a opatrne sa okyslí koncentrovanou HCI a pridá sa 250 ml etylacetátu. Vyzráža sa 31,4 g čistého produktu a odfiltruje sa.

Etylacetátová fáza sa oddelí od matečnej tekutiny, vodná fáza sa znova extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa odparia. Olejový zvyšok (19 g) sa vyčistí chromatografiou (cyklohexán/etylacetát = 9/1), aby sa získalo ďalších 10,5 g čistého produktu.

Celkový výťažok: 41,9 g (82,2 mmol) = 91 %.

Teplota topenia: 143 až 147 °C.

MS: MH⁺ = 511.

Príklad 13

Kyselina 3-metoxy-2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidín-2-yloxy)3,3-difenylpropiónová g (78,4 mmol) benzyl-(3-metoxy-2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyrimidín-2-yloxy)-3,3-difenylpropionátu sa rozpustí v 400 ml zmesi etylacetát/metanol (4:1), pridá sa asi 500 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %) a zmes sa vystaví vodíkovej atmosfére, kým už nie je pohlcovaný ďalší plyn. Katalyzátor sa odfiltruje, roztok sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z éteru

31294/B

Príklad 14

Etyl-[2S-3,3-difenyloxirán-2-karboxylát]

2,57 g (10,2 mmol) etyl-3,3-difenylakrylátu a 464 mg 4-fenylpyridín-Noxidu sa rozpustí v 24 ml metylchloridu a pridá sa 432 mg (6,5 % molárnych) (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-ŕerc-butylsalicylidén)-1,2-cyklohexándiaminomangánchloridu. Zatiaľ čo sa roztok chladí na ľade, pridá sa 6,4 ml 12 % roztoku chlórnanu sodného a zmes sa pri chladení na ľade mieša 30 minút a pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa vodou nariedi na 200 ml, extrahuje sa éterom, vysuší a odparí. Získa sa 2,85 g bezfarebného oleja. Prečistením MPLC (cyklohexán : etylacetát = 9 : 1) sa získa 1,12 g oleja s enantiomérnym pomerom okolo 8 :1 v prospech S konfigurácie.

¹H- = NMR (CDCI₃) δ = 1,0 (t, 3H), 3,9 (m, 3H), 7,3 (m, 10H).

Príklad 15

2-metyltio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidín-4-ol

46,9 g (330 mmol) metyl[cyklopentanón-2-karboxylátu] a 53,5 g (192 mmol) sulfátu S-metylizotiomočoviny sa po sebe pridá k 29,6 g (528 mmol) KOH v 396 ml metanolu a zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, okyslí sa 1N kyselinou chlorovodíkovou a nariedi vodou. Kryštály, ktoré vypadnú, sa odfiltrujú odsatím a vysušia. Získa sa 20 g kryštálov

Príklad 16

4-chlór-2-metyltio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidín

255 ml oxychloridu fosforečného sa pridá k 20 g (110 mmol) látky z príkladu 15 a zmes sa 3 hodiny mieša pri 80 °C. Oxychlorid fosforečný sa odparí, k odparku sa pridá ľad a kryštály, ktoré vypadnú, sa odfiltrujú odsatím. Získa sa 18,5 g hnedastej sušiny.

31294/B

Príklad 17

4-metoxy-2-mety ltio-6,7-d ihyd ro-5 H-cyklopentapyrim id í n

18,05 g (90 mmol) 4-chlór-2-metyltio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidínu sa rozpustí sa v 200 ml metanolu. Pri 45 °C sa po kvapkách pridá 16,7 g metoxidu sodného (ako 30 % roztok vmetanole) a zmes sa 2 hodiny mieša. Roztok sa odparí, vyberie etylacetátom a okyslí riedenou kyselinou chlorovodíkovou a etylacetátový extrakt sa odparí. Zostane 15,5 g oleja.

¹H NMR (DMSO) δ = 2,1 (kvintet, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,8 (dt, 4H), 3,9 (s, 3H) ppm.

Príklad 18

2-metyltio-4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin g (76,2 mmol) 4-metoxy-2-metyltio-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyrimidínu sa rozpustí v 160 ml zmesi ľadovej kyseliny octovej/metylénchlorid (1 : 1) a pridá sa 1,3 g volframanu sodného. Pri teplote 35 °C sa po kvapkách pridá 17,5 ml (170 mmol) 30 % roztok H2O2. Zmes sa potom nariedi 500 ml vody a 100 ml metylénchloridu a organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí. Zostane 14 g oleja, ktorý kryštalizuje z éteru.

¹H NMR (CDCI3) δ = 2,2 (kvintet, 2H), 3,0 (dt, 4H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 3H) ppm.

Príklad 19

1-benzénsulfonyl-3-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-metoxy-4,4-difenyl-2butanón

0,37 g (2,4 mmol) fenylmetylsulfónu sa rozpusti v 10 ml suchého THF a potom sa pri -70 °C po kvapkách pridajú 2 ekvivalenty butyllítia (2,94 ml, 1,6 M

31294/B roztok v hexáne). Po 1 hodine sa pri -70 °C po kvapkách pridá 1 g (2,4 mmol) metyl-[2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenyl-propionátu] rozpustený v 5 ml THF. Reakčná zmes sa potom 1 hodinu mieša pri -70 “C a 1 hodinu pri -10 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti.

Kvôli vyvinutiu sa po kvapkách pridá 10 ml nasýteného roztoku NH₄CI, vykoná sa dôkladná extrakcia etylacetátom a spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom NaCI a vysušia Na2SO₄. Zvyšok získaný po sušení a zahustení sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (n-heptán/etylacetát 15 % -> 30 %) a následnou MPLC na silikagéli (acetonitril/H₂O + TFA), ako produkt sa získa 0,3 g bieleho amorfného prášku.

Príklad 20

3,3-difenyloxirán-2-karbonitril

3,1 g (54,9 mmol) metoxidu sodného sa suspenduje v 20 ml suchého THF a potom sa pri -10 °C pridá po kvapkách zmes 5 g (27,4 mmol) benzofenónu a 4,2 g (54,9 mmol) chlóracetonitrilu.

Reakčná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri -10 °C, potom sa vleje do vody a niekoľkokrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia Na2SO₄ a odparia sa a zvyšok sa vyčistí chromatografiou na silikagéli (nheptán/etylacetát).

Výťažok: 1,2 g (20 %).

¹H NMR (CDCI₃) δ = 3,9 (s, 1 H), 7,4 až 7,5 (m, 10H) ppm.

Príklad 21

2-hyd roxy-3-metoxy-3,3-d ifenylpropionitril

6,5 g (29,4 mmol) 3,3-difenyloxiran-2-karbonitrilu sa rozpustí v 60 ml etanolu a pri 0 °C sa pridajú asi 2 ml roztoku trifluorid-bóreterátu Zmes sa pri 0

31294/B °C mieša ďalšiu hodinu a potom pri teplote miestnosti cez noc. Kvôli vyvinutiu sa nariedi dietyléterom a premyje nasýteným roztokom NaCl a organická fáza sa vysuší Na₂SO₄ a odparí sa. Zvyšok obsahuje 7,3 g bieleho amorfného prášku, ktorý sa priamo použije v nasledujúcich reakciách.

¹H NMR (CDCI₃) δ = 2,95 (široký s, OH), 3,15 (s, 3H), 5,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.

Príklad 22

2-(4₁6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropionitril

7,3 g (28,8 mmol) 2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionitrilu sa rozpustí v 90 ml DMF a pridajú sa 4 g (28,8 mmol) K₂CO₃ a 6,3 g (28 mmol) 2metánsulfonyl-4,6-dimetoxypyrimidínu. Zmes sa mieša asi 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa znova premyjú H₂O, vysušia a odparia sa. Týmto spôsobom získaný zvyšok sa vyčisti chromatografiou na silikagéli (n-heptán/etylacetát).

Výťažok: 6,9 g bieleho amorfného prášku.

FAB-MS: 392 (M+H⁺), ’ZHZ-NMR (CDCI₃) δ = 3,3 (s, 3H), 4,95 (s, 6H), 5,85 (s, 1 H). 6,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.

Príklad 23

5-[1-(4_l6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-metoxy-2,2-difenyletyl]-1H-tetrazol

0,5 g (1,13 mmol) nitrilu sa rozpustí v 10 ml toluénu a po sebe sa pridá 85 mg (1,3 mmol) NaN₃ a 460 mg (1,4 mmol) Bu₃SnCI a potom sa zmes zahrieva pod spätným chladičom asi 40 hodín. Po ochladení nasleduje nariedenie etylacetátom a premytie 10 % vodným roztokom KF a roztokom NaCl. Po vysušení MgSO₄ a odparení zostane 1,0 g žltého oleja, ktorý sa vyčisti chromatografiou na silikagéli (n-heptán/ etylacetát)

31294/B

Odparením frakcií sa získa 60 mg 1H-tetrazolu a 110 mg 1metyltetrazolu, oba ako amorfné biele sušiny.

5-[1-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-metoxy-2,2-difenyletyl]-1H-tetrazol Elektrospray-MS: 435 (M + H⁺), ¹H NMR (CDCb): δ (ppm) 3,28 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 7,25 až 7,40 (m, 10H), 7,50 (s, 1H).

5-[1-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-metoxy-2,2-difenyletyl]-1-metyltetrazol Elektrospray-MS: 471 (M + H⁺) ¹H NMR (CDCb): δ (ppm) 3,0 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 7,30 až 7,40 (m, 11 H).

Príklad 24

Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metylsulfinyl-3,3-difenylpropiónová

1,2 g (2,9 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metyltio3,3-difenylpropiónovej sa vpraví do 15 ml ľadovej kyseliny octovej pri 0 °C a po kvapkách sa pridá 294 μΙ 30 % H₂O₂. Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, vleje sa do vody, extrahuje CH₂CI₂ a premyje sa roztokom tiosíranu sodného a roztokom chloridu sodného. Po vysušení sa izoluje 1 g látky v podobe bielej peny.

Príklad 25

Kyselina 2-(4₁6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metylsulfonyl-3,3-difenylpropiónová

0,6 g (1,45 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3metylsulfinyl-3,3-difenylpropiónovej sa vpraví do 15 ml ľadovej kyseliny octovej pri teplote miestnosti a po kvapkách sa pridá 294 μΙ 30 % H₂O₂. Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, po ďalšie 3 hodiny sa zahrieva na 50 °C, vleje

31294/B sa do vody a premyje roztokom tiosíranu sodného a roztokom chloridu sodného. Po vysušení sa izoluje 400 mg ako biela zrazenina.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke I môžu byť pripravené podobným spôsobom.

31294/B σ>

n-

»a

Tabuľka I

O 0

cô

167

81 (rozkl)

182

168

r*.

N

O

W

o

0

o

>

O

o

O

o

w

o

CM

*rt

X

x

X

p.

X

x

X

x

X

x

o 1

u 1

x

o

O

o

O

rt

x

n CĹ

<u

d)

ω

0)

(D

Φ

d>

dJ

d)

oc

d)

Σ

s

S

s

S

s

x

Σ

5

O

o

O

o

z

O

M

(U

<u

d)

03

d)

d>

«u

d)

S

5

Σ

S

Σ

2

5

Σ

S

2

O

o

O

o

O

(M

CM

(N

CN

x

X

x

o

o,

x

O

n I

o 1

o

o 1

CĹ

o 1

CN O

(N O

CN O

ω

CN

>» n

(N

CN

CM

CN

X

>*

>»

>*

o

><

o 1

o

CL

Q.

1

u.

1

O

ω

Φ

x

>s

O

ω

x

Q_

Q.

E

o

ώ

N

E

o

C

é

n

CĹ

9

CĹ

>x

>»

>*

>»

>A

>»

>*

>»

c

C

c

C

c

C

c

d)

ω

d)

Ä

d)

Ä

dl

<u

Φ

Ä

d)

~CĹ

ω

Q)

5

X

x

2

O

o

O

o

T“

OJ

m

V

CM t

co

1

lO 1

CO 1

Γγ

00

O) 1

1

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

O o

173

m

136

N

O

o

O

o

1

O

o

>-

O

o

O

o

O

o

X

I

x

X

x

X

x

X

o 1

X

x

o

O

o

O

o

O

o

O

x o

O

o

-CH

CO x o

cr

(1)

(D

(M X

ω

d}

OJ

(U

«u

d)

d]

d)

x

d)

dJ

UJ

o

5

s

S

UJ

s

o 1

s

5

o

O

o

O

o

0

o

M CĹ

(D

(U

<D

(D

d)

d}

d)

(U

v

υ

d)

«u

Úl

S

Ϊ»

S

s

2

LU

2

s

S

5

S

s

2

S

O

o

O

o

0

o

O

o

O

o

O

CM

X

o

CM

0 a:

pyi

CM X o 1 M X

X o <M x o

CM X

CM CM

Imetyl

Ifenyl

>»

>*

>» Q.

a

1 x

o

X o 1 o

CL

>N Q_

*>» Q. O

utyl

□ J3 1

opro

a) x: o

O Q. O

Ó rt <*»

o CM CO

CM X o

opro

>s

O h. Q. Q

jd-u

n-bi

izob

qozí

terc

cykli

cykl·

U

x o

(CH

HO-

o I

θ'

X

d) E

C Ä

>» c Ä

>* c ω

N 1 Ν'

n

CĹ

í

CĹ

>»

>*

>»

>s

>*

>»

>*

>»

>*

>»

c

C

c

C

c

C

Φ

a>

<1>

fl)

d)

(U

d)

(U

d)

d>

d}

d)

ω

d)

.d)

d>

u—

**—

k

d)

x

:>

x

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

Ν'

m

CO

r-

00

cn

o

v-

Od

CO

Ν'

ΙΛ

CO

h-

oo

cn

o

Od

V 1

1

τ- ι

1

CN 1

CN

CN 1

CO 1

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

O 0

N

O

o

O

o

O

o

>-

o

ω

o

X

I

x

X

x

X

x

X

o

O

o

O

o

υ

o

O

o

O

*»

CĹ

Φ

(1)

v

d)

(U

<D

(U

d)

<U

<u

(U

d)

v

d)

ω

s

5

S

s

5

s

S

2

o

O

o

O

o

O

M

fl>

a>

0)

d)

(U

ω

v

ω

d)

tu

d)

tu

d)

d>

di

d)

5

2

O

c

>»

“>,

Ä

>»

Φ

c

x

Φ

o

>1

QĹ

e-S-fenyl

e-O-fenyl

t-fenyl

e-fenyl

l-fenyl

r-fenyl

-fenyl

>N C Ä t n X

>s C Φ **— i O

O-fenyl

dimetoxyf

•metyléndi

5-trimetox

>» N

l-benzyl

r-benzyl

-benzyl

5

2

in

2

υ

CQ 1

LL 1

LL

□ 1

z 1

x 1

Ν·_

xr

xŕ

L· Φ

O 1

m 1

u. 1

xr

xj·

n

CN

CO

xr

CO

CN

co

vi

CO

n

CN

co

xr

n

x

9

x

*>»

>»

*>N

>»

>1

>%

“>»

Ss

*>%

>N

>»

c

C

c

C

c

Φ

<1)

(1)

Φ

(1)

d)

Φ

d)

ω

,<U

QJ

ω

**F-»

OĹ

X

T

x

X

x

X

x

O

o

O

o

O

o

O

o

ó

CO

in

<n

r*.

CO

<31

o

CN

n

xr

m

(O

>

CO

σι

o

CO 1

c?

co 1

CO 1

co 1

CO 1

Ν’

T

XT

xr 1

N-

xr 1

1

T

xr

m 1

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

O o

163-165 (rozklad)

N

o

O

o

O

o

>

o

O

o

O

o

X

I

X

x

I

X

I

x

I

x

o

O

o

□

υ

a

O

o

υ

□

Q

υ

o

Q

o

Oj

x

O

o

1 OJ

1

*1 a:

CH-

-CH

ÍO I o

II

OJ

0)

x

Φ

0)

(1)

Φ

φ

Φ

v

φ

Φ

φ

-CH

Φ

x

Φ

5

o

Σ

s

2

5

Új

s

Σ

2

Lli

s

5

z

s

u

5

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

ó

O

M CĹ

Φ

φ

(U

<u

Φ

0)

φ

Q)

φ

Φ

φ

Φ

φ

S

Σ

S

ω

S

ÚJ

s

S

s

Σ

5

s

S

O

o

O

o

O

o

O

o

>%

>,

N

>x

>%

Q)

N

nzyl

N

C

r·

C 0) rs

Ibei

>» X O

CĹ

Me-benzyl

Et-benzyl

izopropylbe

>% Q. 2 Q. Ol O z

Me-5-propy

Me-2-propy

4-metyléndi

etyl

propyl

->> d)

CM

n

M^-

CM

5Γ

CO

E

Φ

E

C

c

E

n

>»

CC

c

fenyl

>»

k

>* c

>» c

O-fe

e-O-fe

fény

c Q)

c Ä

c <u 1

Ä

1

1 Q)

1 <D

1 <u

M Ll

n LL

o

>% C

>s C

>» c

C

>* c

>» c

>* c

>s C

c

ĽL_

LL

o

2

S

2

s

o

a

z

Ä

φ

Ä

Φ

Ä

φ

Ä

Φ

xŕ

4

xr

M^-

co

CO

4·

(U

CC

x

X

x

s

x

X

x

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

r—

CM

CO

m

<0

h*

CO

O)

O

T

CM

CO

xr

m

CO

h*

00

cn

in 1

m 1

in 1

m 1

CO 1

CO i

CO 1

CO

CO 1

CD

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

O o

193-194 (rozklad)

126 (rozklad)

N

O

o

w

o

O

o

O

>

o

O

CZ)

O

o

O

ω

o

O

X

O-CH=CH-C i

x o

CH

x o

CH

x o

CH

CH j

CH

x o

Z

o 1 fSI x o 1 OJ x o ó

o 1 OJ x o 1 OJ x o 1 o

·) OĹ

OMe

ta 5 O

OMe

OEt

LLI O

NH-OMe

n LL O O

n LL O

n Li. O

0) S

N x

OMe

0)

OMe

D od

metyl

etyl

metyl

etyl

n-propyl

metyl ______1

metyl

benzyl

metyl

o x 9 x

>, c Ä k O z 1

3-CI-fenyl

2-F-fenyl

2-Me-O-fenyl

3,4-dimetoxyfenyl

3,4-metyléndioxy- fenyl

>. c Ä 1 n LU O 1 Q.

fenyl

p-Me-O-fenyl

fenyl

3,4-dimetoxyfenyl

fenyl

X

HO

OH

HO

OH

HO

x O

OH

HO

OH

OMe

x O

OH

HO

OH

o

T“ h- 1

CM r^· 1

CO ιγ

M^- ιγ

LO Γγ

CO Γγ

r*- Γγ

CO r*. 1

O) r-. 1

O 00 1

00 1

04 00 1

CO 00

’T OO 1

m 00 I

CO 00

00

294/B ’t m

Tabuľka I (pokračovanie)

11 (°C)

118

149-151 (rozklad)

157 (rozklad)

N

o

O

o

O

o

O

o

w

>

O

o

O

o

O

o

ω

X

n x

o

o 1

CH

o 1 o

CH

O

O 1 x Q

x o 1 CM

1 CM X o 1

x o

O 1 X

o 1 X

□ 1 CM

ϋ 1 CM

a 1 CM

υ 1 CM

II

o u

o

a 1

I

X

*7)

x

II

1

o

o 1 CM

*>

x

o

x

CM

1 (N

1 CM

CM

cĺ

o

x

X

x

o II X

o

X

I

X

x

n x

o

II X

Φ

u 1

o 1

d)

o 1

CO x

υ

p.

b

υ

u

O

o

2

I

x

<u

(U

2

x

o

ž

ώ

o

ó

O

ώ

O

o

2

LU

2

O

o

N

CĹ

CO

w

0)

υ

Q)

(U

>s

(U

<D

<u

x

s

2

0)

(U

<D

2

ώ

3«

2

<u

(U

2

o

O

o

O

s

S

2

O

E

<D

O

2

UJ

2

O

o

CĹ

>»

>s

“>*

>%

3«

>»

X

>*

>»

“>>

>»

>*

(U

q3

qS

ω

(D

(U

a>

Φ

<D

ώ

Φ

ώ

<u

Φ

<u

<D

E

X

E

n

CĹ

9

“>>

>*

LĹ

c

“>> c

>* c

>^ c

c

F-fenyl

>* c

>^ c

>» c

*>» c

>* c

>» c

>N C

*>» c

x (U C o -X

x <u -C o X

*>» c

Ä

1

Φ

Ä

ú'

čT”

J)

~CĹ

x

o

O

o

O

o

O

o

<\l

CO

O“

m

(O

o

00

O)

O

CN

CO

m

CO

N.

00

<35

o

CO 1

00 1

cn

o 1

σ> 1

O) 1

ω 1

O) 1

o 1

σ> 1

T“

τ- ι

V“ 1

1

τ- ι

T“ 1

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

11 (°C)

134

N

CO

ω

o

ω

o

O

w

O

o

O

o

>

O

ω

o

co

o

O

o

CO

o

O

o

CO

o

X

I

x

X

x

X

x

o

O

o

υ

z

o

O

o

υ

o

Z

z

υ

U

o

n

OC

Λ

n

cn

I

x

I

x

n

u_

cn

x

I

x

u.

x

cn

o

u.

ĽL

O

x

o

O

X

o

x

O

o

a

O

o

υ

o

O

o

M

oĺ

cn

Λ

cn

n

cn

X

x

X

x

o

LL

o

a

o

x

o

O

o

O

o

O

o

O

o

có

c

0 QĹ

ropí

>»

>^

utyl

Q.

(U

2?

>s

>» Q.

Q. O

>*

Σ

>» C (D

Σ·

4*4

o 3

5k N

Φ

>*

P

a.

.a

Φ

φ -Q

E

ω

Q.

T—

ω

E

>*

c

Ä

T CĹ

irfenyl

>» c £ Ό

mfenyl

tylfenyl

toxyfenyl

ofenyl

Iroxyfenyl

uórmetylfe

letylamino

>»

•o □

Ξ

•2

>»

>*

*>*

me

L.

>*

t Ό

“>s

“>%

c

o

-Q

c

C

c

C

c

-C

c

Ä

(U

Ä

1 CM

CO

1

Ä

1 CM

CO

M-

Φ

CM

CO

M*

Ä

CM

=CH

ÍM

CM

CM X

CM

CM I

m x lO

CM

cn

O

««—s cn

o

T?

o

S»

n x

<n X

m X CM

X O

CM X o 1

cn X

cf) I

(CH

o 11

(CH

o II

o w

-fen

m X

(CH

x

a

X

o

O

z

x

o

z

Z

z

T

o

Z

o

O

o

O

z

o

O

CO

cn

o

CM

co

xr

m

CO

r*-

CO

CD

O

CM

CO

M·

LO

o

T“

T—

V“

CM

T“ 1

τ- ι

T““

v

1

Τ- ι

1

⁷

1

⁷

1

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

11 (°C)

N

O

o

O

o

ω

O

o

ω

o

>

ω

o

w

O

o

0

o

O

o

ω

o

X

x

X

x

X

I

X

x

I

x

X

x

O

z

O

o

ϋ

o

ϋ

o

O

z

o

ϋ

□

O

o

CM

1 CM

I

X

o

CM

QĹ

X

co

n

(O

CO

co

CO

(0

<o

o 1

x

o 1

x

LL

co

x

o

C)

o

u

ĽL

LL

o

x

o

O

o

O

o

M

n

co

n

o

CO

<0

<o

CO

n

<0

CO

x

>S

x

rt

x

I

x

o

c

o

u

o

LL

o

O

o

O

Ä

O

ϋ

O

o

O

o

0 or

ietoxy-etyl

>^

“>»

>>

“>»

>*

Ίχ

azolyl

>N

uórfenyl

hlórfenyl

irômfenyl

azolyl

e

c

C

U

X3

4^

c

1 CM

Φ

Ä

<1) M—

Q)

£

Ä

Φ

CM

Ä

CM

CO

M-

Ä

n

a:

_

T x

>»

“>»

“>>

“>»

>»

1 m CM

lórfeny

c 't ;O

ómfen

>»

etylfen

>»

X

ZJ

£

>*

>»

E

C

c

C

c

ϋ

C

o

.Ω

c

Ä

Φ

Φ M—

Ä

Φ u—

1

Ä

CM

n

Ä

£

Ä

CM

w

CM

x

CM

x

CO X

m

CO X

o

CO x

iO

X

o.

CO x

x CM

o

x o 1

X CM

o

ž

x

T

x

o

O

Z

x

o

O

z

o

O

o

O

o

CO

r-

00

CD

o

CM

CO

M

m

CO

h*

00

CD

o

CM

CO

<j

CM

CO

M*

M·

M

M-

ST

Ύ

1

τ- ι

Ύ

1

τ- ι

v 1

⁷

τ- ι

1

τ- ι

I

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

(□□) n

168 (rozkl)

N

O

o

O

o

O

ω

O

o

ω

w

o

w

>

o

O

o

w

O

o

ω

w

o

ω

X

x

o

x

o

x

X

x

o

CM X

O

CM X

o

CM X

z

Z

o

z

o

O

o

1 CM X

z

o

CM X

o 1

o X

CO

o

CO

o

CO

I

CO

<o

CO

x

CM

x

CM

x

o

u.

<0

x

u.

CO

o

C)

X

o

X

o

1 o 1

LL

O

x

o

u.

O

x

1 o

ĽL

O

o 1

O

o 1

O

o

O

o

O

o

O

N CĹ

CO

to

(O

co

CO

<o

CO

to

co

CO

X

x

I

x

CO

ĽL

x

o

C)

o

u_

O

x

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

ô

o

O

“>»

c Ä

inyl

o c

>>

Ä

0 X

>* o

o

lamí

yfen

+-· (D F

*>»

>%

“>*

N ro u c

N ro Ό P

ozbjä

>»

>%

>»

>*

imety

xcupÄ

ifluóri

ixazol

c

ω

<u

a>

c

1 CO

Q.

c

Ό

.C

O

Ä

E

Ä

n-

CN

Ä

CM

CO

Ν’

CN

>»

>% c

fen

n cĺ

oxyfenyl

enyl

Ä >, *·» <D

mino

9 CĹ

rfeny

>. e Ä

roxyf

E o

ro ro

<u

>%

‘O □

•O 3

C

“>>

>>

E

>»

>s

>»

>*

>x

>»

E

c

C

£

-t

Ό

c

C

co

Φ

4

I O

1

Ä

CN

co

CD

Ä

m x

CM

m x

CM CO

X «

o

CM <0

CĹ

X α

o t

CM *čo

x C)

u 1 CM

>>

III O

CM ‘’rt

x α

o CM

o

m

X

o

C

CM

m

X

o

u II

w

CO X

x CM

o

u II

ω

Ä

ro

-CH

x

x CM

o

o II

ω

z

x

o

O

z

x

Z

x

o

O

z

x

O

z

o

O

z

O

o

z

m

CO

r*-

CO

σ>

o

CN

CO

N*

m

(O

h*

CO

<7>

o

CN

CO

O

'’T

n-

o^-

5T

lO

in

ΙΌ

m

in

m

(O

CD

1

T“ 1

5

1

v^- 1

1

τ- ι

1

294/8

Tabuľka I (pokračovanie)

11 (°C)

142-143 191 °C

158-161 (rozklad)

T- oo T“

N

o

CM O ω

CM O OT

o

O

o

O

o

O

o

>

O

o

O

o

O

o

O

o

X

x

X

x

X

x

o

O

o

O

o

z

Z

O

tí

o

o 1 I

o

O

o

O

CM X

o

υ

o

*>

CM

CĹ

x

X

rt

o

n

rt

n

o

p

o

υ

o

x

1

X

x

fl)

1

fl)

1

a>

0)

fl)

I

o

x

O

o

Σ

x

s

x

5

2

Σ

s

o

a

ž

o

O

o

Z

O

o

N CĹ

CM

co X

rt X

X

Λ X

λ X

Q)

0)

a>

fl)

0)

CM d)

0)

a>

X

o

p.

tí

o

S

s

S

s

S

s

S

o

ž

o

O

o

O

o

O

z

O

CM

X

p

D

CM

X

2?

>1

3»

3*

o

(D

a>

0)

fl)

0)

<u

0)

o

0)

QJ

0)

fl)

E

s

S

UJ

x

S

s

S

>%

*>»

..

“>»

c

x

>s

“>*

“>»

0)

x

>»

9 /Y

0) J=

Φ x;

c (U

c Ä

c ω

MeO-

Ó

>> c

o

>* c

>» c

1 ĽL

1 LL

>% c

>X c

>» c

>% c

>s c

>X c

Ä

>» o

Φ

Ä

ω

CO

1 CO

CO

Ä

0)

>»

c

0)

Φ

X

Ä

S

CM O

o ω 1

co

p

x

I

x

I

x

o

O

o

O

o

O

o

z

o

XT

m

CO

h-

CO

O)

O

T“

CM

CO

m

CO

h*

00

m

O

CM

o

CO

h-

r*

ľ*-

r»

f**·

r-

h-

r-

r*-

N.

00

co

CO

1

τ- ι

TJ*

τ- ι

1

τ- ι

1

T“ I

1

τ- ι

1

294/B

Tabuľka I (pokračovanie)

O 0

167

122-139 (rozklad)

140-144 (rozklad)

169-177

119-135 (rozklad)

137-140 (rozklad)

150-152

169-170

N

O

o

O

o

O

>

O

o

O

o

O

X

x

X

x

O

o

O

o

I o

1 o

ύ

Ó

1 o

CM

CN

X

x

X

*>

o

υ

o

x

CN

X

(U

ω

<D

<υ

(D

o

<D

o 1 o 1

υ

u

ΙΛΙΟ

o

1 o 1

s o

Me

1 o 1

N

x

0)

v

<1)

v

0)

Q)

0)

2

S

s

2

(U

O

2

0

X

ω

(D

<D

ω

<0

(D

0)

(U

(D

Q)

v

(U

2

5

S

2

s

2

>»

k

c

>»

>s

<u

ω

>»

9 X

c Ä

1 (U

fen

Ä

fen

>x

>»

>>

>x

1

2

s

1

LL

1

C

c.

c

LL

1

LL

1

LL

Ä

ω kfr-.

ω

Ä

ω

o

E

Q.

E

CL

o

Me

>» C <u

N 2

CĹ

1

_

<u

ó' ω

>S

CN

**

O

N

CO

Φ

Na

CN X

z

a

1 x

E

x

X

o

Q 1

ω

z

Ž

O

o

O

o

CO

Tľ

m

CO

r-

00

σι

o

CN

co

Ό

00

CO

oo

00

oo

o>

σι

σ>

V

1

t

1

τ- ι

1

X“ 1

1

294/B *4 a:

□s o

<o

M /\ / o

Tabuľka II

—-1 (9.) 11

96-98

137-139

N

O

o

O

o

O

o

O

>

O

o

O

o

O

o

O

X

x

X

I

X

O

o

O

υ

o

Ol

X

0 CĹ

u 1

ω

Q)

ro

(U

0}

(D

ro

x

S

2

S

2

o 1

O

o

M

Dl

ω

(U

v

ω

ro

Q)

Φ

O

ω

O

o

2

O

*>*

opylfenyl

N X o 1 Ol X o t

opylmetyl

Q.

o

Q_

Q.

S*

>»

>%

>»

>*

>X

>»

o

N

n

O

ro

<D

ro

ω

®

Q. o

N

ben

>»

x

ro

E

N

Q.

ro

o

u

E

Ol

<

x

X

x

ro

o

ro

flj

o

O

o

D

II

n

.a

II

N >

x

X

x

N

X

x

X

o

O

ω

z

>

O

o

O

~CĹ

x

X

x

O

o

O

d

o

T

CM

n

CM

CO

M·

m

<o

1^-

CO

O)

η-

4(—

x

X

x

294/B

Tabuľka II (pokračovanie)

11 (°C)			147
N	O	O	O
>	O	O	O
X	-O-CH=CH-C	O 1 CM X o 1 CM X o 1 CM X o	O 1 CM X o 1 CM X o 1 <M X o
n cr
N x	OMe	OMe	OMe
0 cr	etyl	metyl	metyl
<	CM I o 1 CM X o	CM X o II «Ί X o	vazba
0£	HO	HO	OH
O	H-15	H-16	H-17

294/B

CN

CO >·

I x

u

Tabuľka IV

N

w

CO

w

o

O

o

ω

o

O

ω

>

w

O

w

O

o

O

M

O

o

CZ3

O

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

o

U

o

2

O

o

O

o

1 CN

X

u

QĹ

o

n

<n

n

CN T

cn

x

U_

rt

LL

υ

o

a

LL

O

x

o 1

LL

O

o

O

o

O

o

ó

O

N

n LL

Qí

x

X

x

cn U.

x

X

x

o

u

o

x

o

O

o

O

o

0

cc

>*

>k

>*

>>

>*

>k

>»

>k

>1

Q.

<11

(U

0)

CD

ω

Φ

<D

CD

(D

>k

o

ε

E

CD

a_

>*

>»

CL

Q.

(X

O

.. .

5s

>k

Q,

>k

Ω.

CD

<u

CD

o

>»

O

o

CD

<D

CD

O

E

N

ω

Q.

N

E

33

Q_

T

QĹ

rfenyl

Ίχ c t

mfeny

>>

“x

•o

•O

c

Č'

__

>%

>»

□

-C

Φ

QJ

>k

>»

c

C

k^

o

_Ω

t^·

c

C

Ä

(U k*»

Ä

CD k^a

CN

CO

CN

CO

CM

ro

Ä

CD kfr*

m X <0

x

-

CN

σι X

o II

X

o

O

cn X

n X

m x CN

X o

o II

o w

-fen

ro

CN X

x

o

x

o

O

z

x

z

x

z

VJ 1

X

o

O

o

x

z

O

294/B

Tabuľka IV (pokračovanie)

N

O

o

W

O

o

w

O

o

ω

O

>

O

ω

O

o

ω

O

o

w

o

w

ω

w

O

X

x

X

x

X

o

O

2

o

2

o

1 CM X

o

n

CM

o:

co

o

co

X

CO

o

co

CO

x

«

LL

o

IL

<O

x

X

x

Ll

X

□

C)

u

u.

O

X

LL

O

X

o

□

LL

O

o

O

υ

o

O

LJ 1

O

o

O

o

O

M

«0

co

n

CO

n

(0

CO

x

Ll

x

«

Ll

o

C)

t)

o

LL

O

I

u

υ

u

o

u

o

LL

O

o

O

o

Ó

o

O

M

o

π

7?

•CO

o

c

•flj

ω

•co

(D

u

ϋ

CL

0 o:

•CO c (Λ

sná

2«

c

2

Φ

5.

Q.

o.

E

P

>* a_

>» C ω CL

c Q.

pentyl

hexyl

propyl

yl-3-ρι

2

3»

>*

2?

2

o

C

ž*

>*

ž>

>»

>

2?

>%

Q.

.a

φ

a>

ω

Q.

CL

Ä

Φ

φ

(U

<u

Φ

φ

Φ

N

(Á

E

CO

O

o

u

E

2

*>»

“>N

o

CL

Q.

a:

2

>«

>*

>-

>»

>s

>»

>*

>»

>s

>s n

O

CD

Φ

ω

Φ

ω

ώ

Φ

<u

Φ

>»

g

o

Φ

N

E

fc

E

Φ

Q.

N

E

>%

c

3s

ylfen

inofe

9 X

“>» C

c

metoxyfen

•mtrofenyl

oxazolyl

-oxazolyl

izoxazolyl

>, o N ra x o N

>» c

-hydroxyfer

-trifluórmet

dimetylam

-imidazolyl

-pyrazolyl

ω

Ä

CN

CO

5T

CN

m

CO

”3“

ΙΌ

(D **»

CN

CO

sr

CN

CO

'‘T

x

CM n x o

x

CM n

x o

“>N

o III O

CM Ίο

x «9 O

o III o

I

x

C

CM

n I

m

X

o w

c

CM

CO X

n X

x

o

o 1

ω

(0

-CH

x CM

o

o 1

Ä t

ra

X o 1

o

2

x

2

x

o

U

2

x

2

x

o

O

2

O

o

O

2

O

o

294/B

Tbuľka IV (pokračovanie)

N

O

o

w

ω

o

O

o

O

o

ω

o

O

o

>

o

O

ω

w

O

o

O

o

O

w

ω

O

o

O

o

X

x

X

o

z

Z

υ

O

Z

υ

o

O

o

O

1 CM

x

X

o

n

CM

X

W

<0

cn

X

cn

n

o

cn LL

u.

x

o

x

I

O

x

o

1 o 1

u

□

o

O 1

o

O

o

υ

O

o

N or

en

cn

CO

cn

n

cn

rt

x

T

o

C)

o

ω

o

□

o

c

o

□

o

Ä

o

ω

ro

c

</)

£

OL

—ť

0

>»

IX

C

o

>.

u. ra

>x

ω >*

>»

x

ω

£

ν'

o

ri

•O □

<D

ro

Ό x:

Σ'

>»

>s

>»

>s

>»

>s

>%

>*

>1

>»

N ra

E

o

<d

ro

c

C

c

C

c

C

c

(D n

CN

1 CO

CN

E

ro

Ä

ro

Ä

CN

Q.

tx

>·

>*

25

>»

>*

cn

<n

cn

y Q.

<n

cn

(U

ω

v

ro

fl)

ro

x

O

x

E

o

x

N

o

T £X

>» CL

o

>»

Ό

Ό U- >»

Ό

>»

>%

>»

CL >%

>»

>%

>»

>>

>s

>»

>*

>»

>>

>»

cn

x

>»

c

C

Q.

Q_

Q.

c

I

f)

c

(D

d)

Φ

CN

CO

(1)

fl)

(1)

ro

f )

S?

U--

£.

uZ

N

CM

I

υ III O

ČX

CM *Ίη

CM

(CH

>»

ΙΛ

x

C

CM

cn X

X

o

O

Ä 1 x

ra

-CH

o

z

Ž

z

o

x

X

x

X

x

o

O

z

O

o

O

o

O

o

294/B

Tabuľka IV (pokračovanie)

N

o

co

o

O

o

CO

o

CO

O

o

O

co

O

o

O

co

o

O

o

CO

o

CO

o

X

I

x

X

x

X

x

X

x

o

O

Z

Q

o

ϋ

o

ϋ

o

ϋ

o

a

ϋ

z

Z

CM I

o

O

CM

X

co

CO

(0

X

o

CO

co

CO

I

x

u.

o

<n

Ll

n

x

LL

co

o

Ll

O

X

/*>

u_

O

I

o

□

o

LL

O

x

o

O

o

ó

L2

u

O

o

O

o

N X

n

co

n

CO

(0

o

x

CO LL

LL

x

(O

LL

o

ϋ

o

t)

x

o

u

ϋ

o

u

o

u

LL

O

x

o

O

o

O

a

o

O

o

O

o

O

ϋ

o

o x

Sk

>k

T*

Sk c

nyl

fen

c <L)

a)

Sk

Ä

>k X

Έ

t

E

o

2?

o

>*

>k

Ό

o

N

Sk

O

<u

>s

>»

>k

3

£

C

CO

>k

E

c

<«—

o

J3

C

c

Ä

<u

Ä

a)

Ä

CM

CO

Ä

CM

CO

>»

Sk

Q.

a.

X

pyl

2

>*

3»

>k

>k Q.

tí a.

>*

_>k

>k

2?

2r

2?

x

o

Q)

<u

a>

y

o

v

a>

G)

Q)

a>

ω

o

ω

Q

N

E

(U

Q.

N

t

E

tí

t

Sk

v X

“>*

nyl

c Ä

Sk

c

Ä

O

>k

c

rtj

.<D

u»

x

(U

tienyl

uórfi

hlóri

róm

enyl

Š¹

>»

Sk

-mety!

o a> E

iitrof

s*

^k

O

X)

43

e

c

C

0)

<u

ω

CM

CO

4

CM

cô

CM

CO

Ä

(D

Ä

CM

n

v

E

CN co

«n X (O

X

CN

m X

CH

X

CN co

x o

o 1 M

Sk

O III

CN “*7?

X u

o 1

Sk

111 O

m

x

o

c

CM

n X

in

x

o

c

CN

co X

x CN

o

o 1

w

H-fe

(0

-CH

x CM

o

o 1

CO 1

H-fe

(0

X M

x

o

O

z

I

z

x

o

U

z

x

z

1

o

O

o

z

o

O

o

ϋ

o

z

O

294/B

Tabuľka IV (pokračovanie)

N

O

w

o

O

ω

o

O

ω

w

O

o

>

o

O

ω

o

O

ω

w

O

o

O

ω

O

o

X

x

X

Z

z

Z

o

z

u

o

u

o

z

Z

z

1 CM

X

u

o

»>

CM

X

x

(0

n

<*)

X

n

o 1

n

Ll.

x

IL

n

o

Ll

<*>

uľ

O

x

o

Ll

□

x

Ll

O

x

O

o

O

o

O

o

UJ 1

O

o

M (Y

rt

<*»

CO

n

(0

«

n

M

n

M

en

x

rt

LL

X

x

X

x

o

t)

o

LL

O

x

o

O

o

O

o

O

o

>s

Ď OĹ

nofen

>»

etylfenyl

>* c

>*

>»

É

c Ä

>*

o

jd

>>

E

>s

o

<D

N CD

N (0

o N

>» (U

o

u. •o

o

N (0

2

n E

TJ C

a >*

3*

>»

>%

>»

E

Ό >»

3

(D X

IZOX

>»

C

1 V

Q.

c

Ό

£

O

c

4-

có

C\l

Ä

ω

Ä

CM

CO

CM

0)

ro »♦—

ň

>»

K

>*

>>

>»

>» Q.

Q. O

ž*

>s

>L

>>

ž¹

>*

bi

«

v

ro

u

0)

(U

>*

O

ro

E

ro

Q.

E

>»

nyl

c £

>s

Ä

o c

T CĹ

c ω

(U

E

>.

>s

F

ro

o

>*

_>*

>>

>»

ydrox

ifluóri

imety

N ro XJ p

mdaz

O N (Q u. >*

yrazo

>*

>»

>» g O

>» g c

>> g uľ >»

Q)

c

JZ

TO

1 CO

1 TÍ

Q.

c

Q.

E

Ä

(U

Ä

CM

CO

sr

CO

Ä

CM

CO

4·

CM

in X (0

x o

(M

Lf) X L0

x C)

DĹ

m

CM n x

X o

o CM o

nyl

III O 1 CM

rt X

m

CM **rt x

X o

O 1 CM o

myl

III O 1 CM

r> x

x

o

o 1

ω

Ä

CD

-CH

x CM

o

o 1

w

Ä

CD

-CH

x

o

z

x

z

x

o

U

z

x

z

O

o

O

z

O

o

z

o

O

294/B

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca VI

Príklad 26

Metyl-[3-metoxy-3-(3-metoxyfenyl)-2-hydroxybutyrát]

19,5 g (88 mmol) metyl-3-(3-metoxyfenyl)-2,3-epoxybutyrátu sa rozpustí v 200 ml absolútneho metanolu a pridá sa 0,1 ml trifluorid-bóreterátu. Zmes sa pri teplote miestnosti mieša 12 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou, zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší sa síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla destiláciou zostane 21,1 g svetložltej látky.

Výťažok: 94 % (zmes diastereomérov 1:1).

Príklad 27

Metyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrát]

9,6 g (50 mmol) metyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyrátu] sa rozpustí v 150 ml benzylalkoholu a pridá sa 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa 6 hodín mieša pri 50 ’C a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti. Po neutralizácii roztokom hydrogenuhličitanu sodného sa nadbytočný benzylalkohol odparí destiláciou za vysokého podtlaku a zvyšok sa vyčistí okamžitou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi n-hexán/etylacetát 9 : 1. Po odstránení rozpúšťadla destiláciou zostane 6,5 g bezfarebného oleja Výťažok: 43 % (zmes diastereomérov 3:2).

Všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke V boli pripravené podobným spôsobom.

Tabuľka V: Medziprodukty zlúčenín všeobecného vzorca VI s R¹=OCH3 R*

R^s—O—C—CS-OE

L ¹ r cooch₃

294/B

—ζ—	R”	-Ŕ*	R³	DR*	11 (°C)
1 1	metyl	3-metoxyfenyl	metyl	1 1	olej
1 2	benzyl	fenyl	metyl	32	olej
1 3	metyl	2-fluórfenyl	metyl	1 1	olej
1 4	metyl	4-izopropylfenyl	metyl
1 5	metyl	2-metylfenyl	metyl	2 1	olej
1 6	metyl	3-metylfenyl	metyl
1 7	metyl	4-metylfenyl	metyl	32	olej
1 8	metyl	3-mtrofenyl	metyl
1.9	metyl	4-brómfenyl	metyl	3Ί	olej
1 10	metyl	2-furyl	metyl
1 11	metyl	3-furyl	metyl
1 12	metyl	2-tienyl	metyl
1 13	metyl	3-tienyl	metyl
1 14	metyl	2-pyridyl	metyl
1 15	metyl	3-pyridyl	metyl
1 16	metyl	4-pyridyl	metyl
1 17	metyl	2-tiazolyl	metyl
1 18	metyl	3-izoxazolyl	metyl
1 19	metyl	4-imidazolyl	metyl
1 20	metyl	2-pyrazolyl	metyl
1 21	metyl	4-chlórfenyl	metyl	2 1	olej
1 22	benzyl	3-metylfenyl	metyl	1 1	olej
1 23	metyl	4-fluórfenyl	metyl	1 1	olej
1 24	benzyl	4-brómfenyl	metyl	1 1	olej
1 25	benzyl	4-chlórfenyl	metyl	32	olej
1.26	benzyl	4-fluórfenyl	metyl	1 1	olej
1 27	metyl	fenyl	etyl	1 1	olej
1 28	metyl	3-mtrofenyl	metyl	2 1	olej
1 29	etyl	4-metylfenyl	metyl	1 1	olej
1 30	benzyl	4-metylfenyl	metyl	1 1	olej
1 31	benzyl	fenyl	etyl	10	olej
1 32	4-fluórbenzyl	fenyl	metyl	1 1	olej

* pomer diastereoizomérov

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I

294/B

Príklad 28

Metyl-3-[benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrát] g (10 mmol) metyl-3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrátu (zlúčenina

1.1) sa rozpustí v 40 ml dimetylformamidu a pridá sa 0,3 g (12 mmol) hydridu sodného. Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa pridá 2,2 g (10 mmol) 4,6dimetoxy-2-metylsulfonylpyrimidínu. Zmes sa pri teplote miestnosti mieša 24 hodín a potom sa opatrne hydrolyzuje 10 ml vody, pH sa upraví na 5 pomocou kyseliny octovej a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za vysokého podtlaku. Zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným a destiluje, aby sa odstránili rozpúšťadlá. K zvyšku sa pridá 10 ml metyl-terc-butyléteru a zrazenina sa odfiltruje odsatím. Vysušením sa získa 2,4 g bieleho prášku.

Výťažok: 55 % (zmes diastereomérov 1:1).

Teplota topenia· 115 až 117 °C.

Príklad 29

Kyselina metyl-3-benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrová

1,4 g (3 mmol) metyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoxy-2pyrimidinyl)oxybutyrátu] z príkladu 3 (teraz 37) sa rozpustí v 20 ml etanolu a 20 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 3,7 g 10 % roztok NaOH. Zmes sa 6 hodín mieša pri 60 °C a 12 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie 100 ml vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom, aby sa odstránil nezreagovaný ester. Vodná fáza sa potom upraví na pH 1 až 2 pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým a odstránení rozpúšťadla destiláciou sa k zvyšku pridá malé množstvo acetónu a zrazenina sa odfiltruje odsatím Sušením sa získa 1,2 g bieleho prášku.

Výťažok. 88 % (zmes diastereomérov 3:2).

Bod topenia: 165 °C (rozklad).

294/B

Príklad 30

Metyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)tio]butyrát] g (25 mmol) metyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrátu] (zlúčenina

1.1) sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, pridajú sa 3 g (30 mmol) trietylamínu a za miešania sa po kvapkách pridá 3,2 g (28 mmol) metánsulfonylchloridu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, premyje sa vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie DMF a po kvapkách sa pridá k suspenzii 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoxypyrimidín-2-tíolu a

8,4 g (100 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 100 ml DMF pri 0 °C. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti a po ďalších 2 hodinách miešania pri 60 °C sa zmes vleje do 1 litra ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje odsatím. Sušením sa získa 3,2 g bieleho prášku.

Výťažok: 29 % (zmes diastereomérov 1:1).

Zlúčeniny špecifikované v tabuľke VI boli pripravené podobným spôsobom ako vo vyššie uvedených príkladoch

294/B r«η

-eí o

I o

QĹ

Tabuľka VI

O 0

115-117

165 (rozklad)

126-128

185-186

131-132 (93-95)

187-189

122-124

135-137

105-110

130-132

99-102

145-147

Diastereoméry

r™

CN CO

3“

CN

1 0(5.1)

O

CO

V

T“

V

x

o X O o

x o

o x o O

x O

n X O o

x O

n X O o

x O

n X O o

OH

n X O o

OH

o X O o

OH

n X O o

x O

>

o

O

ω

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

n Qí

metyl

v CC

fenyl

2-fluórfenyl

3-metoxyfenyl

4-izopropylfenyl

2-metylfenyl

3-metylfenyl

4-metylfenyl

D a:

benzyl

metyl

CN

CN CN

CO CN

CN

m CN

CO CN

h* CN

CO CN

ω CN

2 10

2 11

2 12

2 13

2 14

2 15

2 16

294/B

O 0

148-150

189-190

olej

175-176

Diastereoméry

O

o

CM

x

n T O o

X O

n X O o

I O

n X O o

X o

n X O o

X o

n X O o

ONa

n X O o

X O

n X O o

X O

n X o o

x O

n X o o

X O

n X O o

X o

n X o o

x O

>

o

O

o

O

o

0

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

n cd

metyl

T x

4-brómfenyl

2-furyl

3-furyl

2-tienyl

2-pyridyl

3-pyndyl

3-pyridyl

4-pyridyl

3-chlórfenyl

2-tiazolyl

3-izoxazolyl

4-imidazolyl

“z

metyl

o

2 17

2 18

2 19

2 20

2 21

2 22

2 23

2 24

2 25

2 26

2 27

2 28

2 29

2 30 _i

2 31

2 32

2 33

2 34

2 35

2 36 l

2 37

2 38

294/B

11 (°C)

112-114

115-120 L. .

143-145

122-125

170-172

94-95

154-156

125-127

206-207

95-100

140-142

95-98

153-154

152-153

160-162

158-160

203-204

129-130

200-201

£?

cu

E

o

S?

cu

ω

(D

□

T-

V

x—

V“

X“

x-

T“

X-

o

X“

X

o

CO

x-

o

T-

M

CM

v

CO

x—

m

V

M

h-

en

X“

k

rt

n

O

Λ

n

x

X

x

ϋ

X

o

X

C)

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

>-

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

n CĹ

>»

2?

>H

2?

>%

2?

>S

>>

>t 4·«

>X

etyl

>s

>>

>*

2?

cu

fl)

Cl,

fl)

ω

(U

ω

(U

ω

0)

cu

(U

CU

cu

Φ

cu

Φ

E

a>

E

>»

S*

“>* c

inyl

>» c

nyl

>» c

nyl

enyl

snyl

>> c

>* c

nyl

u

o

Ä

CD

CU

CD

CU

Ä

(D

CD

cu

raz

N CD

*fc s

•o

•t o

órfi

o

Órfl

Q>

CD

t *o

TŽ •o

>»

“t o

t •o

>*

t o

>*

>%

JZ

X

3

□

3

E

-C

JZ

>»

3

>X

3

Q.

o

u

u—

C

u

o

c

CM

CN

4*

’Sj-

CM

4

CO

cô

4

Ä

4

Ä

CM

CN

0

izyl

>s

>*

CĹ

>» N

N C

>»

>s

C Φ

bei

metyl

>»

>,

Q. O

do

metyl

>s

*>s

metyl

>s

u. •O

-Q u. •O

E

>»

mety

N C Φ X)

N C CD A

O. o N

Q. O N

benz

mety

benz

4-flu<

3 1 M-

4-brč

benz

o

O

CM

CO

ΙΩ

CO

r*.

00

o>

O

CM

CO

M-

m

(O

h-

00

σ>

O

co

m-

M-

m·

M^-

M*

M^-

n-

m

in

n

m

CO

CN

294/B

11 (°C)

78-79

156-158

olej

158-159

110-112

92-93

117-119

olej

172-174

60-61

104-106

153-154

119-120

104-105

101-102

165-172

112-113

O 1 CO CO

80-82

olej

&

.<u

E

o

OJ

V

ω

(D

Q

T-

T“

T-

V

o

T“

V

V“

o

1“

v-

T

o

<-

T-

T“

«-

N

T“

»-

T“

05

v^-

Ν’

v

X

<*»

«

(4

rt

«

n

M

X

x

I

x

X

x

X

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

x

o

X

o

x

o

x

o

x

o

O

o

O

o

O

o

O

>

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

n x

Σ'

“>»

>»

2

Σ'

3*

>»

>s

2«

s*

Σ'

Σ’

>s

Σ'

Q)

0)

ä>

a>

>t

CD

a>

ω

aj

a>

aj

ω

aj

a)

OJ

0)

E

OJ

a>

E

I

x

E

t

E

fc

E

X

x

>»

*>»

>»

>%

>»

>%

>»

—

c

x

c

ω

(D

Ä

Q)

(D

0)

(U

t

E 2 .Q

E '2 JD

>* a> E

metyl

>» c

nyl

metyl

a

-furyl

>» c

>* c

bróm

-fluórf

-nitrof

-trifluč

trifluč

-tienyl

N^-

n·

4

sr

4“

ω **—

Ν’

N

CM

CN

Ä

*s?

Ν’

N*

Ν’

N*

CO

Ν’

Ν'

CO

o

>»

cr

N

C

ω

<u

N

>5 N

>» N

>X N

>N N

N

13 u. <3 £

hlórb

utyl

ropyl

>s

>%

>»

>>

>»

C

ω

?,5

υ

JD

a.

Q.

aj

a>

aj

ai

aj

cu

0) d

(D 13

a) X)

(D 13

a> 13

(U X)

aT

aľ

E

1 Ν’

CN

1 CN

1 C

C

E

o

CN

CO

Ν'

ΙΌ

CO

h*

CO

05

o

CN

CO

N

in

CO

h*

00

05

O

T

CN

CD

CO

h*

r^.

h*

r*

r*.

h-

r-

N-

CO

00

CM

294/B

Ô 0 +-»

112-113

60-61

125-130

133-135

86-87

155

138-140

147-149

olej

131-135

151-152

olej

170-173

160-162

138-141

81-86

195-197

250-260

112-115

ŕ

•cu

E

O

£

<1>

ω

(Q

Q

T-

V

CO

5-

v

o

T-

O

T“

T-

v

o

CO

T-

V“

o

O

i-

ô

CO

>-

o

t—

T

CN

T“

šr

CO

QĹ

n

cn

n

cn

<n

n

cn

x

<0

x

o

C)

o

x

¢)

X

x

o

x

o

x

o

X

x

o

x

Z

o

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

>

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

ft QĹ

Σ

“>s

S·

š*

Σ

>k

Σ

Σ'

45*

Σ·

.&*

>«

Ίχ 4-_f

x «J

Q)

(D

>s

(D

Q)

0)

(U

(D

0)

<D

<u

(D

<D

E

<u

ω

E

x

E

fc

E

x

>k

χ

c

oĺ

Ä

>k

>*

>k

x

o

χ

“>k

“x

x

(U E

met

>»

&

>k

>N

X

>%

>k

X

>k

X

c

k^

c

Q)

o

G)

Φ

CO

1 CO

ω

cô

CO

<D

ω

Q)

0)

Q)

íl)

<D

a>

(D

«5.

k*z

H-

U

u

</)

ω

c

0

•4)

•<u

X

>\

>k

X

OĹ

N

c

>»

C

c

C

G)

(p

ω «Ω

ω

Q)

(D

<D

(D

<u

ω

<D

(D

JQ

XI

.Q

XI

X)

X3

.Q

JO

X3

benzyl

1

L_

»2_

4-chló

metyl

benzy

c ω u- 1 CM

>. Φ E

metyl

cn Ll υ 1 CO

ĽL O 1 CO

2-fluó

3-fluó

4-fluó

o

T—

CM

CO

m

CO

r*

00

O)

O

CM

CO

un

(O

ιχ

oo

σ>

O

o

oo

CO

00

oo

00

cn

<31

cn

V

T—

CN

CM

CN

CM

294/B

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca VI

Príklad 31

28,2 g (0,3 mol) fenolu a 19,2 g (0,1 mol) metyl[3-fenyl-2,3epoxybutyrátu] sa spolu 6 hodín zahrievajú pri 100 °C. Odstránením nadbytočného fenolu destiláciou za vysokého podtlaku a vyčistením zvyšku chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/etylacetát sa získa 17,9 g svetložltého oleja.

Výťažok: 62,5 %.

Príklad 32

Metyl-[3-(4-brómfenyl)oxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrát]

51,9 g (0,3 mol) 4-brómfenolu a 19,2 g (0,1 mol) metyl[3-fenyl-2,3epoxybutyrátu] sa 8 hodín miešajú pri 100 °C a 12 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení nadbytočného fenolu destiláciou za vysokého podtlaku sa zvyšok vyčistí okamžitou chromatografiou (silikagél, zmes n-hexán/etylacetát 9:1), aby sa získalo 7,2 g bielej zrazeniny.

Výťažok: 20 %.

Teplota topenia: 133 až 135 °C.

Zlúčeniny špecifikované v tabuľke VII boli pripravené podobným spôsobom.

Tabuľka VII: Medziprodukty všeobecného vzorca VI s R¹ = OCH3

I

R’—O C — CH—OH

L ^!

Ŕ⁵ COOCH3

294/B

Tabuľka VII

~č~	R^b	Ŕ*	R³	11. (°C)
3 1	fenyl	fenyl	metyl	olej
3.2	4-brómfenyl	fenyl	metyl	130-133
33	fenyl	metyl	metyl
34	fenyl	fenyl	izopropyl
35	2-fluórfenyl	fenyl	metyl
3.6	3-fluórfenyl	fenyl	metyl	olej
37	4-fluórfenyl	fenyl	metyl	olej
3.8	4-chlórfenyl	fenyl	metyl
39	4-nitrofenyl	fenyl	metyl
3 10	4-metylfenyl	fenyl	metyl	olej
3.11	fenyl	2-fluórfenyl	metyl
3 12	fenyl	3-metoxyfenyl	metyl
3 13	fenyl	4-i-propylfenyl	metyl
314	fenyl	2-metylfenyl	metyl
3 15	fenyl	3-mtrofenyl	metyl
3 16	fenyl	4-brómfenyl	metyl
3 17	fenyl	2-furyl	metyl
3 18	fenyl	2-tienyl	metyl	olej
3 19	fenyl	3-furyl	metyl
3 20	fenyl	3-tienyl	metyl
3 21	3-metylfenyl	fenyl	metyl	olej
3 22	2-metylfenyl	fenyl	metyl	olej
3 23	4-izopropylfenyl	fenyl	metyl	olej
3 24	fenyl	4-chlórfenyl	metyl	olej

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I

Príklad 33

Metyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrát]

4,4 g (15,4 mmol) metyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrátu] (zlúčenina

1.1) sa rozpustí v 40 ml DMF a pridá sa 0,46 g (18,4 mmol) hydridu sodného.

294/B

Zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa pridá 3,4 g (15,4 mmol) 4,6-dimetoxy-2metylsulfonylpyrimidínu. Zmes sa pri teplote miestnosti mieša 24 hodín a potom sa opatrne hydrolyzuje 10 ml vody, pH sa upraví na 5 pomocou kyseliny octovej a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za vysokého podtlaku. Zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu, premyje sa vodou, vysuší síranom sodným a oddestiluje, aby sa odstránili rozpúšťadlá. K zvyšku sa pridá 10 ml metyl-ŕerc-butyléteru a zrazenina sa odfiltruje odsatím. Vysušením sa získa 1,6 g bieleho prášku. Výťažok: 24,5 %.

Teplota topenia: 143 až 145 °C.

Príklad 34

Kyselina 3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrová

1,3 g metyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrátu (príklad 6 sa zmení na 42) sa rozpustí v 20 ml MeOH a 40 ml THF a pridá sa 3,7 g 10 % roztoku NaOH. Zmes sa 6 hodín mieša pri 60 °C a 12 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie 100 ml vody. Nezreagovaný ester sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa potom upraví na pH 1 až 2 pomocou riedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým a odstránení rozpúšťadla destiláciou sa získa 1,0 g bieleho prášku.

Výťažok: 79,7 %.

Teplota topenia. 50 až 55 °C.

Príklad 35

Metyl-[3-fenyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyl)tio]butyrát]

7,2 g (25 mmol) metyl[3-fenyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrátu] (zlúčenina 1 1) sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, pridajú sa 3 g (30 mmol) trietylamínu a za miešania sa po kvapkách pridá 3,2 g (28 mmol) metánsulfonylchloridu

294/B

Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, premyje sa vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie 100 ml DMF a po kvapkách sa pridá k suspenzii 12,9 g (75 mmol) 4,6dimetoxypyrimidín-2-tiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 100 ml DMF pri 0 °C. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti a po ďalších 2 hodinách miešania pri 60 °C sa zmes vleje do 1 litra ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje odsatím. Sušením sa získa 4,2 g bieleho prášku.

Výťažok: 38 %.

Zlúčeniny špecifikované v tabuľke VIII boli pripravené podobným spôsobom ako vo vyššie uvedených príkladoch.

Tabuľka VIII o —

o —

T^-	R“	Ŕ³	R^a	R'	Y	t.t. (’C)
4.1	fenyl	fenyl	metyl	och₃	0	100-103
4.2	fenyl	fenyl	metyl	OH	0	50-55
43	fenyl	fenyl	metyl	och₃	s
44	fenyl	fenyl	metyl	OH	s
45	fenyl	fenyl	izopropyl	och₃	0
46	fenyl	fenyl	izopropyl	OH	0
4 7	fenyl	metyl	metyl	OCH₃	0
48	fenyl	metyl	metyl	OH	0
49	4-brómfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	130-135
4 10	4-brómfenyl	fenyl	metyl	OH	0	155-160
4 11	2-fluórfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	128-134
4 12	2-fluórfenyl	fenyl	metyl	OH	0	170-171
4 13	3-fluórfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	85-90
4 14	3-fluórfenyl	fenyl	metyl	OH	0	167-169
4 15	4-fluórfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	115-116
4 16	4-fluórfenyl	fenyl	metyl	OH	0	122-125

294/B

δ~	R^b	-Ŕ’-	R³	R¹	Y	t.t (’C)
4 17	4-chlórfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	olej
4 18	4-chlórfenyl	fenyl	metyl	OH	0	94-98
4 19	4-metylfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	100-114
4 20	4-metylfenyl	fenyl	metyl	OH	0	olej
4 21	4-mtrofenyl	fenyl	metyl	OCH₃	O
4 22	4-nitrofenyl	fenyl	metyl	OH	0
4.23	fenyl	2-fluórfenyl	metyl	och₃	0	130-132
4 24	fenyl	2-fluórfenyl	metyl	OH	0	194-195
4 25	fenyl	3-metoxyfenyl	metyl	och₃	0	olej
4 26	fenyl	3-metoxyfenyl	metyl	OH	0	olej
4.27	fenyl	4-izopropylfenyl	metyl	OCH₃	0
4.28	fenyl	4-izopropylfenyl	metyl	OH	0
4 29	fenyl	4-brómfenyl	metyl	OCH₃	0	129-131
4 30	fenyl	4-brómfenyl	metyl	OH	0	olej
4.31	fenyl	2-furyl	metyl	OCH₃	0
4 32	fenyl	2-furyl	metyl	OH	0
4 33	fenyl	3-furyl	metyl	och₃	0
4 34	fenyl	3-furyl	metyl	OH	0
4 35	fenyl	2-tienyl	metyl	OCH₃	0
4.36	fenyl	2-tienyl	metyl	OH	0
4 37	fenyl	3-tienyl	metyl	OCH₃	0
4.38	fenyl	3-tienyl	metyl	OH	0
4 39	3-metylfenyl	fenyl	metyl	OCH₃	0	155
4 40	3-metylfenyl	fenyl	metyl	OH	0	100-101
4 41	4-izopropylfenyl	fenyl	metyl	OCH₃	0	130-131
4.42	4-izopropylfenyl	fenyl	metyl	OH	0	230
4.43	fenyl	4-chlórfenyl	metyl	OCH₃	0	143-144
4 44	fenyl	4-chlórfenyl	metyl	OH	0	90-92
4 45	fenyl	2-metylfenyl	metyl	och₃	0	179-180
4 46	fenyl	2-metylfenyl	metyl	OH	0
4 47	2-metylfenyl	fenyl	metyl	OCH₃	0	95-114
4 48	2-metylfenyl	fenyl	metyl	OH	0	80-85
4 49	fenyl	4-metylfenyl	metyl	och₃	0	110-112
4 50	fenyl	4-metylfenyl	metyl	OH	0	156-157
4 51	fenyl	3-metylfenyl	metyl	och₃	0	olej
4 52	fenyl	3-metylfenyl	metyl	OH	0	158-160

294/B

-7T~	R°	-Ŕ³	R³	R¹	Y	t.t (’C)
4 53	4-metoxyfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	157-158
4 54	4-metoxyfenyl	fenyl	metyl	OH	0	106-107
4 55	fenyl	4-fluórfenyl	metyl	och₃	0	160-165
4 56	fenyl	4-fluórfenyl	metyl	OH	0	99-100
4 57	4-metyltiofenyl	fenyl	metyl	och₃	0	160-163
4 58	4-metyltiofenyl	fenyl	metyl	OH	0	248-250
4 59	4-t-butylfenyl	fenyl	metyl	och₃	0	106-110
4.60	4-t-butylfenyl	fenyl	metyl	OH	0	250
4 61	fenyl	fenyl	etyl	och₃	0	115-117
4 62	fenyl	fenyl	etyl	OH	0	84-85
4 63	4-acetoxyfenyl	fenyl	metyl	OCH₃	0	157-159
4 64	4-hydroxyfenyl	fenyl	metyl	OH	0	80-90

Príklad 36

Údaje o väzbe na receptor boli merané väzbovou štúdiou opísanou vyššie pre zlúčeniny, ktoré sa uvádzajú ďalej.

Výsledky sú uvedené v tabuľke III.

Tabuľka III Údaje o väzbe na receptor (hodnoty K,)

Zlúčenina	ET_a (nM)	ET_b (nM)
I-2	6	34
I-29	86	180
I-5	12	160
I-4	7	2500
I-87	1	57
I-89	86	9300
1-103	0,4	29
1-107	3	485
1-12	19	1700
I-26	23	2000
I-23	209	1100

294/B

Zlúčenina	ET_a (nM)	ET_b (nM)
I-47	150	1500
I-60	33	970
I-96	0.6	56
II-3	107	7300
11-1	28	2300

Ekvivalenty

Odborník v odbore zistí alebo bude môcť s pomocou nie viac ako rutinného experimentovania zistiť veľa ekvivalentov k špecifickým vyhotoveniam vynálezu tu opísaného. Takéto ekvivalenty sú zahrnuté v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca la n ‘ v ktorom

R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina alebo skupina COOH alebo zvyšok, ktorý je prípadne hydrolyzovaný na COOH,

R² je vodík, hydroxyskupina, -NH₂, -NH- (alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), -N-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika)₂, halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

X je dusík alebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo CR¹⁴ tvorí spolu s CR³ päť- alebo šesťčlenný alkylénový

A alebo alkenylénový kruh, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo dvoma ₄ alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, a v ktorom v každom prípade je metylénová skupina pripadne nahradená kyslíkom, sírou,

-NH alebo -N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka),

R³ je vodík, hydroxyskupina, -NH₂, -NH-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), -N-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)_2l halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -NH-O-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka),

31 294/B ·· • · ·· · ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · φ ··· · • · · · · · • ·· ·· ·· · alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CR³ je viazaný na CR¹⁴, ako je uvedené vyššie, aby sa získal päť- alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ a R⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, sú:

fenyl alebo naftyl, ktoré sú prípadne substituované aspoň jedným z nasledujúcich zvyšov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupína s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto pozícii prostredníctvom priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka, alebo síry alebo SO2, NH- alebo N-alkylovej skupiny alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo

R⁶ je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, kde každá z týchto skupín je prípadne substituovaná aspoň jedným z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, fenyl alebo fenyl alebo fenoxyskupina, ktoré sú substituované aspoň raz halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

31 294/B ·· • · · • · ···· • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ·· ·· • · ·· · fenyl alebo naftyl, pričom každý z nich je prípadne aspoň raz substituovaný týmto zvyškom^- halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina, päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická časť obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktoré prípadne nesú 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich zvyškov; alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové zvyšky prípadne nesú od 1 do 5 atómov halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

Y je síra alebo kyslík alebo jednoduchá väzba a

Z je síra, kyslík, -SO-, -SO2- alebo jednoduchá väzba, za predpokladu, že R⁶ môže byť vodík iba keď Z nie je jednoduchá väzba, na výrobu liečiva na zabránenie rastu solídneho tumoru u človeka, u ktorého je zvýšená tvorba endotelínu.
2. Použitie podľa nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca la je R COOH skupina, R² je -OMe, R³ je -OMe, R⁴ je fenyl, R⁵ je fenyl, R⁶ je metyl, R¹⁴je vodík, Y je kyslík a Z je kyslík.

31 294/B ···· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · ·· · · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·
3. Použitie podľa nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca la je R COOH skupina, R² je metyl, R³ je metyl, R⁴ je fenyl, R⁵ je fenyl, R⁶ je metyl, R¹⁴je vodík, Y je kyslík a Z je kyslík.
4. Použitie podľa nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca la je R COOH skupina, R² je metyl, R³ je metyl, R⁴ je fenyl, R⁵ je fenyl, R⁶ je metyl, R¹⁴je vodík, Y je kyslík a Z je jednoduchá väzba.
5. Použitie podľa nároku 1, kde solídnym tumorom je tumor prostaty.
6. Použitie podľa nároku 2, kde solídnym tumorom je tumor prostaty.
7. Použitie podľa nároku 3, kde solídnym tumorom je tumor prostaty.
8. Použitie podľa nároku 4, kde solídnym tumorom je tumor prostaty.
9. Spôsob výroby liečiva na zabránenie rastu solídneho tumoru u človeka, v ktorom je zvýšená tvorba endotelínu, obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca la ako aktívnu látku, vyznačujúci sa tým, že sa aktívna látka zmieša so spojivami, rozpúšťadlami, nosičmi, adjuvantmi a/alebo inými excipientmi známymi v odbore, a zmes sa formuluje metódami známymi vo farmaceutickej technológii, kde zlúčenina má všeobecný vzorec la

Λ “ v ktorom

R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupma alebo skupina COOH alebo zvyšok, ktorý je prípadne hydrolyzovaný na COOH,

31 294/B ·· • · · • · ···· · ·· ·· • ·· · · · · • · · · ·· • · · · · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··

R² je vodík, hydroxyskupina, -NH_2l -NH- (alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), -N-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)_2l halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, * X je dusík alebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo CR¹⁴ tvorí spolu s CR³ päť- alebo šesťčlenný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, a v ktorom v každom prípade je metylénová skupina prípadne nahradená kyslíkom, sírou, -NH alebo -N(alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka),

R³ je vodík, hydroxyskupina, -NH_2l -NH-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), -N-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)_2l halogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -NH-O-(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CR³ je viazaný na CR¹⁴, ako je uvedené vyššie, aby sa získal päť- alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ a R⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, sú:

fenyl alebo naftyl, ktoré sú prípadne substituované aspoň jedným z nasledujúcich zvyšov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina * s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú spolu spojené v orto pozícii prostredníctvom priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka, alebo síry alebo SO_2l NH- alebo N-alkylovej skupiny alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo

31 294/B ···· ·· ·· ·· • a· · · · · ··· • · · · ·· · · • · · ···· · · ·· ··· ·· ·· ·· *

R⁶ je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, kde každá z týchto skupín je prípadne substituovaná aspoň jedným z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, fenyl alebo fenyl alebo fenoxyskupina, ktoré sú substituované aspoň raz halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl alebo naftyl, pričom každý z nich je pripadne aspoň raz substituovaný týmto zvyškom: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénaikylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina, päť- alebo šesťčlenná heteroaromatická časť obsahujúca 1 až 3 atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, ktoré prípadne nesú 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 alebo 2 z nasledujúcich zvyškov: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénaikylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyl, fenoxyskupina alebo fenylkarbonyl, kde fenylové zvyšky prípadne nesú od 1 do 5 atómov

31 294/B ···· • · ··

• ·· • • • ·· ·· • · · ·· • e • · • • ·· • • • • · • • ··· ·· ·· ·· ·

halogénu a/alebo od 1 do 3 z nasledujúcich skupín: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

Y je síra alebo kyslík alebo jednoduchá väzba a

Z je síra, kyslík, -SO-, -SO₂- alebo jednoduchá väzba, za predpokladu, že R⁶ môže byť vodík iba keď Z nie je jednoduchá väzba.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába liečivo na zabránenie rastu tumoru prostaty, pľúc, pečene, prsníka, mozgu, žalúdka, hrubého čreva, endometria, semenníka, štítnej žľazy, hypofýzy, močového mechúra, obličiek, pankreasu a mozgových plien.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa vyrába liečivo na zabránenie rozvoja rakoviny prostaty.