JP2001517220A

JP2001517220A - 新規カルボン酸誘導体、その製造法、およびこれを癌の治療に使用する方法

Info

Publication number: JP2001517220A
Application number: JP54057398A
Authority: JP
Inventors: ローマーダール，シンシア，エイ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-09
Publication date: 2001-10-02
Also published as: BG103729A; ID24283A; EP0969841A1; ZA982136B; AU744019B2; HRP980126A2; SK125299A3; HUP0002249A3; BR9808263A; PL335688A1; CN1251991A; AU734696B2; HUP0002249A2; NO994426D0; NO994426L; WO1998041206A1; KR20000076252A; IL131666A0; US6030975A; CA2283732A1

Abstract

(57)【要約】エンドセリンの調節が行われる腫瘍としての癌（例えば、前立腺、肺、肝臓、胸、脳、胃、結腸、子宮内膜、睾丸、甲状腺、脳下垂体、膀胱、腎臓、膵臓および髄膜）の腫瘍）を治療するために、本明細書に記載の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を有効量で個体に投与し、癌を治療する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】新規カルボン酸誘導体、その製造法、およびこれを癌の治療に使用する方法［発明の背景］癌は多くの潜在的に有効な処置が可能な病である。しかしながら様々な種類の癌が存在することと、および効果の重大性により、更に効果的な治療、特に現在行われているよりも副作用の少ない治療が必要とされている。［発明の要約］本発明は、新規カルボン酸、およびエンドセリン（endothelin）放出量を変化させる哺乳類の癌、例えばヒトの癌を治療する、新規カルボン酸、その製造法および使用法に関する。エンドセリンは２１個のアミノ酸から成るペプチドであり、これは血管内皮細胞で合成され、放出される。エンドセリンはＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３の３種の形態(isoform)で存在する。本明細書において、「エンドセリン」または「ＥＴ」とはエンドセリンの１種あるいはすべての形態を意味するものとする。エンドセリンは強力な血管収縮因子であり、血管の状態に顕著な効果を与える。このような血管収縮はエンドセリンがそのレセプターに結合することにより生ずることは公知である(Nature、332、(1988)411-415、FEBS letters、231、（1988） 440-444、Biochem．Biophys．Res．Commum.、154、(1988)868-875)。エンドセリンの放出が増加するか、あるいは異常となることにより、末梢、腎臓、および大脳の各血管が持続的に収縮し、これにより病気になることがある。高血圧、深刻な心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、粥状硬化症、気道喘息の患者の血漿中に高レベルのエンドセリンが検出された旨、文献により報告されている（Japan J．Hypertension、12、（1989）79 J．Vascular Med．Biology 2（ 1990）207、J．Am．Med．Association 264（1990）2868）。従って、エンドセリンがレセプターに結合することを特異的に阻止する物質は、上記のような種々のエンドセリンの生理学的作用に抗し、貴重な薬剤となるはずである。例えば本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、深刻な肝臓疾患、腎不全、脳血管攣縮、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、喘息、粥状硬化症、菌体内毒素ショック、菌体内毒素誘発器官疾患、血管内凝固、血管形成術後のレステノシス(restenoisis)、胆道前立腺過形成、またはイスケミアまたは酔い（intoxication）による高血圧または腎不全の治療に使用されることが国際特許出願公開第９６／１１９１４および同第９５／２６７１６号各公報に記載されている。上記公報のすべてを参照のためにここに組み込むものとする。本発明者等は、エンドセリンレセプターの阻害剤である式Ｉまたは式Ｉａの特定のカルボン酸誘導体が更に前立腺癌等の癌の治療に有効であることを見出した。このようなカルボン酸誘導体は本明細書、並びに国際特許出願公開第９６／１１９１４および同第９５／２６７１６号各公報に記載されている。［発明の詳細な説明］本発明は、個体、例えばヒトの癌を治療する方法に関する。癌は、エンドセリン放出量変化を行う腫瘍である（例えば前立腺、肺、肝臓、胸、脳、胃、結腸、子宮内膜、睾丸、甲状腺、脳下垂体、腎臓、膵臓、髄膜の腫瘍）。治療するという用語は、個体に、有効量の１種類以上の上記式Ｉおよび／または式Ｉａの化合物を投与することにより、エンドセリンが調節される塊状腫瘍の形成を部分的または完全に阻害すること、エンドセリンが調節される塊状腫瘍の発育を逆行させること、その更なる進行を抑制することを意味する。本明細書において有効量とは、エンドセリンが調節される塊状腫瘍の形成を部分的または完全に阻害するか、エンドセリンが調節される塊状腫瘍の発育を逆行させるか、或いはその更なる進行を抑制するために十分な量を意味する。本発明において式Ｉａは式Ｉの下位分類に相当する。式ＩおよびＩａの１種類以上の化合物は単独で投与しても、または薬学的に容認され、所望の投与形態に適する担体または希釈剤と共に投与してもよい。投与は薬学的、好ましくは腫瘍学的薬剤に慣用のいずれかの手段、例えば口径および非口径的手段、例えば皮下、静脈、筋肉、腹膜腔内、鼻腔、直腸を介した手段により行われる。上記のように、哺乳類、例えばヒトに投与される投与量には、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉａの化合物が含まれる。処置の特定条件または方法により、投与量は経験的に公知方法を用いて決定され、生物学的活性、毒性形態(toxity pr ofile)、投与手段、レシピエントの年齢、健康状態、体重、症状の性質および度合い、治療の頻度、他の療法による薬剤投与、所望の効果等の要因により決定される。式Ｉの化合物の一般的な一日の投与量は、口径投与で体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約５０００ｍｇ、非口径投与で体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇである。投与を非口径手段により行う場合の一実施の形態では、一日あたり体重１ｋｇあたり、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇとされる。非口径手段による投与の特に好ましい実施の形態においては、１日の投与量は、体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ〜３００ｍｇ（例えば体重１ｋｇあたり１００、１５０、２２０ｍｇ）とされる。新規化合物は、公知の固体または液体の薬剤投与形態、例えば非被覆または（フィルム）、被覆タブレット（錠剤）、カプセル、粉状、粒状、座薬、液体（溶液）、軟膏、クリームまたはスプレーで投与される。これらの活性物質は公知方法で製造される。このため、これらの活性物質は、慣用の製薬助剤、例えばタブレット結合剤、充填剤、保存剤、タブレット崩壊剤(disintegrants)、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、持効性薬剤、酸化防止剤および／または噴射剤ガスとともに加工される(H．Suecher等著、Pharmazeutische Techn ologie、Thieme-Verlag、シュトゥットガルト、１９９１)。この様に得られた投与形態には、約０．１重量％〜約９０重量％の有効物質が含まれるのが一般的である。本発明の方法で有用なカルボン酸誘導体は式Ｉで表され、式中Ｒがホルミル、テトラゾリル、シアノ、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯＨに加水分解可能な基を、Ｒ²が水素、ヒドロキシル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを、Ｘが窒素、ＣＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-5アルキル）を意味するか、またはＣＲ¹⁴がＣＲ³と共に、１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基により置換されてもよく、メチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨまたは−ＮＣ₁−Ｃ₄アルキルにより代替されてもよい５員または６員アルキレンまたはアルケニレン環を形成してもよく、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルチオを意味するか、または上記のようにＣＲ³がＣＲ¹⁴に結合して５員または６員環を形成していてもよく、Ｒ⁴およびＲ⁵が（同一または異なっていてもよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはＣ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノのうちの１個以上により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、、またはオルト位の直接結合またはメチレン、エチレン、エテニレン、酸素、硫黄またはＳＯ₂−、ＮＨ−またはＮ−アルキル基またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを介して結合するフェニルまたはナフチルを意味するか、またはＲ⁴が、１個から５個のハロゲン原子および／またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有してもよく、このフェニル基が更に１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、１個〜５個のハロゲン原子を有していてもよく、１個〜３個の窒素原子および／または硫黄または酸素原子を有し且つ１個〜４個のハロゲン原子および／または１個〜２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオおよび／またはフェニルを有してもよい５員ヘテロ芳香族環を有してもよい、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル（いずれも１個の酸素または硫黄原子を有していてもよく、１個〜５個のハロゲン原子、および／またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよく、このフェニルが更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有していてもよい）、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₃−Ｃ₆アルキニル（いずれも１個〜５個のハロゲン原子および／またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルのいずれかを有していてもよく、このフェニルが更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有していてもよい）、または５員または６員のヘテロ芳香族環（１個〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄および酸素原子を有し、かつ１個のハロゲン原子および／または１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよく、このフェニル基が更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有していてもよい）を意味するか、またはＲ⁴とＲ⁵とが、隣接する炭素原子と共に１個の酸素または硫黄原子を有してもよく、更に１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい３員〜８員環状基を形成し、Ｒ⁵が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオアルキル、フェニルを意味するか、または上記のようにＲ⁵がＲ⁴と結合して３員〜８員の環状基を形成してもよく、Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（いずれも１回以上ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈アルキルカルボニルアルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、フェニル、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオにより１回以上置換されているフェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよい）、フェニルまたはナフチル（いずれも１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシによって置換されていてもよい）、または１個〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有し、１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよく、このフェニルが更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁ −Ｃ₄アルキルチオを有していてもよい５員または６員のヘテロ芳香族基、Ｚが単短結合ではない場合のみＲ⁶が水素であってもよく、Ｙが硫黄、酸素または単結合を意味し、Ｚが硫黄、酸素または単結合を意味する、化合物である。好ましい実施の形態において、本発明の方法で有用なカルボン酸誘導体は、式Ｉの下位分類である式Ｉａで表され、式中Ｒがホルミル、テトラゾリル、シアノ、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯＨに加水分解される基、Ｒ²が水素、ヒドロキシル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを、Ｘが窒素またはＣＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₅アルキル）を意味するか、またはＣＲ¹⁴はＣＲ³と共に１個〜２個のＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換されてもよく、各場合においてメチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨまたは−ＮＣ₁−Ｃ₄アルキルにより代替されていてもよい５員または６員のアルキレンまたはアルケニレン環を形成し、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオを意味するか、または上記のようにＣＲ³がＣＲ¹⁴と結合して５員または６員環を形成してもよく、Ｒ⁴とＲ⁵（同一であっても、異なっていてもよい）がフェニルまたはナフチル（１個以上の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはＣ₁−Ｃ₄ ジアルキルアミノにより置換されていてもよい）、またはフェニルまたはナフチル（オルト位に直接結合、またはメチレン、エチレン、エテニレン基、酸素、硫黄原子、またはＳＯ₂、ＮＨまたはＮ−アルキルまたはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを介して結合する）、Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（いずれも１回以上ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈アルキルカルボニルアルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、フェニル、または１回以上、例えば１回〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオにより置換されていてもよいフェニルまたはフェノキシ、フェニルまたはナフチル（いずれも１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシにより置換されていてもよい）、１個〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有し、１個〜４個のハロゲン原子および／または１個または２個の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有してもよく、このフェニル基が更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい５員または６員のヘテロ芳香族部分を意味し、Ｚが単結合を意味しない場合Ｒ⁶が水素であってもよく、Ｙが硫黄、酸素または単結合を意味し、Ｚが硫黄、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または単結合を意味する化合物である。式ＩおよびＩａの化合物の製造に用いられる化合物および中間体、例えばＩＶおよびＶＩは、１個以上の非対称に置換された炭素原子を有してもよい。これらの化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマー、またはこれらの混合物である。エナンチオマーとして純粋な化合物を有効物質として使用するのが好ましい。本発明は、更に薬剤を製造するため、特にエンドセリンレセプター阻害剤を製造するために上記カルボン酸誘導体を使用する方法に関する。本発明は更に、エナンチオマーとして純粋な形状の式ＩＶの化合物の製造に関する。２個のフェニル置換基を有するオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシド化する方法は公知である(J．Org．Chem．59、1994、4378-4380)。本発明による、Ｚが硫黄または酸素を意味する化合物の製造は、エポキシドＩＶから出発する（エポキシドＩＶは、ケトンＩＩまたはオレフィンＩＩＩから、 J．March、Advanced Organic Chemistry、第２版、1983、862ページおよび750ページの記載等により、公知方法で得られる）。一般式ＶＩのカルボン酸誘導体は、一般式ＩＶ（例えばＲ＝ＣＯＯＲ¹⁰）のエポキシドを、式Ｖで表され、式中Ｒ⁶およびＺが上述の意味を有するアルコールまたはチオールと反応させることにより製造される。これを行うためには、一般式Ｉの化合物を式Ｖの化合物と共に、モル比約１：１〜１：７、好ましくは１〜３モル当量で、５０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃に加熱する。反応は、希釈剤の存在下に行われる。反応体に対して不活性の全溶媒がこの目的に使用可能である。このような溶媒または希釈剤の例は、水、脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素（これらはそれぞれ塩素化されていてもよい）、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテル、例えばジィソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトン、ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エステル類、例えば酢酸エチルおよび酢酸アミル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、スルホキシドおよびスルホン類、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホラン、塩基、例えばピリジン、環式尿素、例えば１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである。反応は、０℃〜溶媒または溶媒混合物の沸点までの温度で行われるのが好ましい。触媒を用いるのも場合により有利である。適する触媒は、強有機および無機酸、およびルイス酸である。これらの例は、特に硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ボロントリフルオリドエテラートおよびチタン（ＩＶ）アルコラートである。式ＶＩで表され、式中Ｒ⁴およびＲ⁵がシクロアルキルを意味する化合物は、上記のように、式ＶＩで表され、Ｒ⁴およびＲ⁵がフェニル、ナフチル、上記置換フェニルまたは置換ナフチルを核水素化(nuclear hydrogenation)に付すことによっても得られる。式ＶＩの化合物は、エナンチオマー的に純粋な式ＩＶの化合物から出発し、これらを上記の方法で式Ｖの化合物と反応させることにより、エナンチオマーとして純粋な形態で得られる。或いは、式ＶＩのラセミ化合物またはジアステレオマー化合物について、適するエナンチオマーとして純粋な塩基、例えばブルシン、ストリクニシン、キノリン、キノリジン、シンコニジン、シンコニン、ヨヒンビン、モルホリン、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン（−）、（＋）、デオキシエフェドリン（＋）、（−）、スレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋）、（−）、スレオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１− （ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋）、（−）、α− （２−ナフチル）エチルアミン（＋）、（−）、アミノメチルピナン、Ｎ，Ｎ− ジメチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルアミン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、アミノ酸誘導体、ペプチド誘導体を用いて古典的なラセミ分割を行うことにより式ＶＩのエナンチオマーとして純粋な化合物を得ることも可能である。Ｙが酸素を意味し、他の置換基が一般式ＩおよびＩａに関して上述した意味を有する本発明の化合物は、例えば一般式ＶＩで表され、式中の置換基が上述の意味を有するカルボン酸誘導体と、一般式ＶＩＩで表され、式中Ｒ¹⁵がハロゲンまたはＲ¹⁶−ＳＯ₂−（Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルまたはフェニル等である）を意味する化合物とを反応させることにより得られる。反応は、上記いずれかの不活性希釈剤中、中間体ＶＩを脱プロトン化する適当な塩基を添加して、室温から溶媒の沸点までの温度で行われるのが好ましい。式ＶＩＩの化合物は公知であり、このうち数種類は市販されており、或いは公知方法により製造可能である。塩基としてアルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、または炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、有機金属化合物、例えばブチルリチウム、アルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドを使用することができる。本発明の、Ｙが硫黄であり、他の置換基が一般式ＩおよびＩａに関して上述した意味を有する化合物は、例えば一般式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体（一般式ＶＩの化合物から公知方法により得られ、置換基が上記意味を有する）と、一般式ＩＸで表され式中Ｒ²、Ｒ³およびＸが一般式ＩおよびＩａについて上述した意味を有する化合物とを反応させることにより得られる。反応は、上記いずれかの不活性希釈剤中、中間体ＩＸを脱プロトン化する適当な塩基を添加して、室温から溶媒の沸点までの温度で行われるのが好ましい。塩基としては、上記塩基の他に、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、またはジアゾビシクロウンデセン等の有機塩基を用いてもよい。式ＶＩａのカルボン酸誘導体（式ＶＩ中Ｚ＝直接結合）は、式ＩＶのエポキシドを式ＸＩの銅酸塩と反応させることにより製造可能である。銅酸塩はTetrahedron Letters 23、（1982）3755に記載のように製造可能である。式ＩおよびＩａの化合物は、対応のカルボン酸、すなわち式ＩおよびＩａにより示されＲがＣＯＯＨを意味する化合物から出発し、これらをまず慣用の方法で活性状態、例えばハロゲン化物、無水物またはイミダゾール等に変換し、次いでこれを適当な水酸化物ＨＯＲ¹⁰と反応させることによっても製造可能である。この反応は通常の溶媒中、必要に応じて塩基（上記の塩基が好ましい）を添加して行われる。これらの２行程は、例えばカルボン酸を脱水剤、例えばカルボジイミドの存在下にヒドロキシ化合物に作用させることによっても行われる。更に、対応のカルボン酸の塩から、すなわち式ＩおよびＩａで表されＲがＣＯＲ¹、Ｒ¹がＯＭ（Ｍはアルカリ金属カチオンまたは当量のアルカリ土類金属カチオンを意味する）を意味する化合物から出発しても製造可能である。これらの塩は、式Ｒ¹−Ａで示され、Ａが公知の求核的（nucreofugic）脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素、またはアリールスルホニル、アルキルスルホニル（各基は無置換であっても、或いはハロゲン、アルキルまたはハロアルキル、例えばトルエンスルホニルおよびメチルスルホニルにより置換されていてもよい）または他の等価の脱離基を意味する多くの化合物と反応可能である。反応性置換基Ａを有する式Ｒ１−Ａで示される化合物は公知であり、通常の専門的知識により簡単に製造される。この場合の反応は、公知溶媒中実施され、塩基の添加により反応を行うのが有利である。使用溶媒は上述のものとするのが好ましい。式ＩおよびＩａのＲは広範囲に変更可能である。例えば、Ｒはで表される。このＲ¹はａ）水素、ｂ）スクシンイミジルオキシ、ｃ）窒素原子により結合する５員ヘテロ芳香族部分、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾールおよびトリアゾリル（これらは１個〜２個のハロゲン原子、特にフッ素、および／または１個〜２個の以下の基、すなわちＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルを有してもよい）、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、特にＣ₁−Ｃ₂ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ −２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、特にＣ₁−Ｃ₂ハロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２− テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２− メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオおよびエチルチオを意味するか、ｄ）Ｒ¹が更に下式で表され、式中ｍが０または１を、Ｒ⁷およびＲ⁸（同一でも異なってもよい）水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、特に上述のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２− プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３− メチル−−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２− ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３ −ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２ −ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１ −メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、、１，２−ジメチル −３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３ −ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルおよび３−メチル−２−ペンテニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２− ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル− ４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２− ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル− ３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２− プロピニル、好ましくは２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルおよび１−メチル−２−ブチニル、特に２−プロピニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、シクロオクチル（これらのアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ１から５個のハロゲン原子、およびフッ素または塩素および／または１個または２個の以下の基、すなわち上述の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、更にＣ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルチオ（これらの基におけるアルケニルおよびアルキニル部分は上記意味を有するのが好ましい）有してもよい）、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、例えば特にメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１ −メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１，−ジメチルエチルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、１−メチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシカルボニルおよびＣ₃−Ｃ₆アルキニルオキシカルボニル（アルケニルおよびアルキニル基は上記定義を有するのが好ましい）、無置換または１回以上、例えば３回以上、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオにより置換されたフェニル、例えば２− フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、例えば特にジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ −エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ、またはＲ⁷およびＲ⁸は更に１回以上、例えば１回〜３回、ハロゲン、ニトロ、シアノ、特に上述の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオにより置換されていてもよいフェニルを意味するか、またはＲ⁷およびＲ⁸が共同で、閉じて環を形成し、無置換か、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換され、更に酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を有してもよいＣ₄−Ｃ₇アルキレン鎖、例えば−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｓ −（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₃−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、− ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ− （ＣＨ₂）−を形成か、ｅ）Ｒ¹は更に下式で表され、式中ｋが０、１または２、ｐが１、２、３または４であり、Ｒ⁹が、特に上述のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₆アルキニルまたは無置換または置換フェニルを意味する基、ｆ）Ｒ¹は更にＯＨ¹⁰で表され、Ｒ¹⁰が、水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのカチオン、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムのカチオン、または環境的に適合する有機アンモニウムイオン、例えばｔｅｒｔ−Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアンモニウムまたはアンモニウムイオン、１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を有してもよい上述のＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、例えば特にメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２ −ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２，−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３− ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２− ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１− エチル−２−メチルプロピル（これらの基は１個〜5個のハロゲン原子、特にフッ素、塩素および／または１個以上の基、すなわちＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニル（これらの芳香族基は更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のニトロ、シアノ、特に上述の、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい）、１個〜５個のハロゲン原子、特にフッ素および／または塩素を有してもよく、以下の基、すなわち１個〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロ芳香族部分、または窒素原子および酸素または硫黄原子を含み、１個〜４個のハロゲン原子および／または１個または２個の、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい５員ヘテロ芳香族部分、例えば特に１− ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４ −フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１− ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾール、３−イソプロピル−５−イソキサゾリル、３−メチル−５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、３−エチル−３−イソオキサゾリル、３−フェニル−５−イソキサゾリル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリルのいずれかを有するＣ₁−Ｃ₈アルキル、２位にＣ₁−Ｃ₄アルコキシイミノ、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルオキシイミノ、Ｃ₃− Ｃ₆ハロアルケニルオキシイミノまたはベンジルオキシイミノを有するＣ₂−Ｃ₆ アルキル基、またはＣ₃−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₃−Ｃ₆アルキニル（これらの基は更に１個〜５個のハロゲン原子を有してもよい）を意味し、Ｒ¹⁰は更に、１個〜５個のハロゲン原子、および／または１個〜３個のニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを有してもよいフェニル、特に上述のＣ₁−Ｃ₄ハロアルキルおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ、窒素原子を介して結合し、１個〜３個の窒素原子を有し、１個または２個のハロゲン原子および／または１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい５員ヘテロ芳香族部分、例えば特に１− ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル −１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１ −イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾリル、３，４−ジクロロ −１−イミダゾリルを意味し、またはＲ¹⁰は更に下式で表され、式中Ｒ¹¹およびＲ¹²が同一であっても異なってもよく、これらがそれぞれＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（これらの基は、例えば特に上述の、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオおよび／または無置換または置換のフェニル基を有してもよい）、１回以上、例えば１回〜３回、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ（これらの基は上述の基であると好ましい）により置換されていてもよいフェニルを意味するか、或いはＲ¹¹およびＲ¹²が共同で、Ｒ⁷およびＲ⁸に関して特に上記した、１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を有してもよく、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を有してもよいＣ₃−Ｃ₁₂アルキレン鎖を形成してもよい。ｇ）更にＲ¹は下式で示され、式中Ｒ¹³が、特に上述したＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル（これらの基は上述のＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオおよび／またはフェニルを有してもよい）、または特に上述した無置換または置換のフェニルを意味する基であるか、またはｈ）Ｒ¹が下式で表され、式中Ｒ¹³が上記定義を有し、Ｒが更にテトラゾリルまたはシアノを意味する基である。特に好ましい実施の形態において、一般式Ｉのカルボン酸誘導体は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマー、またはこれらの混合物として存在可能であり、これらの置換基は以下の意味を有する。すなわち、Ｒ²が水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、Ｒ¹に関して詳述したＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオおよびハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを、Ｘが窒素、ＣＲ¹⁴を意味し、このＲ¹⁴が水素またはアルキルを意味するか、またはＣＲ¹⁴がＣＲ³と共に、それぞれ、メチレン基が酸素、硫黄により置換されていてもよい４員〜５員アルキレンまたはアルケニレン、特に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｏ、特に水素、−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）− Ｓを意味し、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、Ｒ¹に関して上述の、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、またはハロゲン、例えば塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、または上記のようにＲ¹⁴に結合して５員または６員環を形成していてもよく、Ｒ⁴およびＲ⁵が、特にＲ⁷およびＲ⁸に関して上述した、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルのうちの１個以上により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、および例えば３−ヒドロキシフェニル、４− ジメチルアミノフェニル、２−メルカプトフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチル−１−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ブロモ−２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、５−メトキシ−１−ナフチル、６−トリフルオロメチル−１−ナフチル、７−クロロ−１−ナフチル、８−ヒドロキシ−１−ナフチルを意味するか、またはＲ⁴およびＲ⁵が隣接する炭素原子と共同で、酸素または硫黄原子を有してもよく、無置換または環の大きさにより１個〜３個の、上述のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオを有していてもよい３員〜６員環を形成してもよく、またはオルト位の直接結合またはメチレン、エチレン、エテニレン基、または酸素、硫黄またはＳＯ₂−、ＮＨ−またはＮ−アルキル基またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを介して結合するフェニルまたはナフチルを意味するか、またはＲ⁴がＲ¹に関して特別に記載したＣ₁−Ｃ₁₀アルキル（１個〜５個のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、沃素、特にフッ素、塩素、および／または一般的におよびＲ¹に関して上述したアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有してもよい）、上述のＣ₁−Ｃ₁₀アルキル（１個〜５個の上記のハロゲン原子、特にフッ素および塩素を有していてもよく、Ｒ¹に関して上述した無置換または置換の５員ヘテロ芳香族環を有してもよい）、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、特にＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、またはＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、特にＣ₄−Ｃ₇シクロアルケニル（飽和または不飽和環における１個のメチレン基が、酸素または硫黄原子により代替されていてもよい。）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロペニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル（これらのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は上記の１個〜５個のハロゲン原子、特にフッ素または塩素、および／または１個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよい）、Ｒ１に関して上述したＣ₃−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₃−Ｃ₆アルキニル（いずれも１個〜５個のハロゲン原子、特にフッ素および塩素、および／または１個の、上述の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよい）、または５員または６員のヘテロアリール、例えばフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、例えば２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２− オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５− ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサ−２，４− ジアゾリル、オキサ−３，４−ジアゾリル、チア−２，４−ジアゾリル、チア− ３，４−ジアゾリル、およびトリアゾリル、（このヘテロ芳香族環は１個〜５個の上述のハロゲン、例えばフッ素および塩素、および／または１個〜３個の、上述の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよい）を意味し、Ｒ⁵が水素、特にＲ⁴に関して上述した、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオアルキル、フェニルを意味し、Ｒ⁶が、特に上述した、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（いずれも１回以上、上述の、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、無置換または置換フェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよい）、フェニルまたはナフチル（いずれも１個以上、特にＲ⁷およびＲ⁴について記載した、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ¹−Ｃ⁴アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノによって置換されていてもよい）、または１個〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有し、１個〜４個のハロゲン原子および／または１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよく、このフェニルが更に１個〜５個の、特にＲ⁴に関して上述した、ハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄ アルキルチオを有していてもよく、Ｙが硫黄、酸素または単結合を意味し、Ｚが硫黄、酸素または−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または単結合を意味する。他の実施の形態において、式ＩおよびＩａの化合物は、純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーとして、またはこれらの混合物として存在し、その置換基は以下の意味を有する。すなわちＲ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｘが窒素、ＣＲ¹⁴を意味し、このＲ¹⁴が水素またはアルキルを意味するか、またはＣＲ¹⁴がＣＲ³と共に、４員〜５員アルキレンまたはアルケニレン環を形成し（特に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ −、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ Ｏ、特に水素、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ− 、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓ）、Ｒ³がＲ¹に関して上述した、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルチオを意味するか、または上記のようにＲ¹⁴に結合して５員または６員環を形成していてもよく、Ｒ⁴およびＲ⁵が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオのうちの１個以上、例えば１個〜３個により置換されていてもよいフェニル（同一であっても異なってもよい）、またはオルト位の直接結合またはメチレン、エチレン、エテニレン基、または酸素、硫黄またはＳＯ₂−、ＮＨまたはＮ−アルキル基を介して結合するフェニルを意味するか、またはＲ⁴およびＲ⁵がＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを意味し、Ｒ⁶が、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、またはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（いずれも１回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオにより置換されていてもよい）、フェニルまたはナフチル（いずれも１個以上、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノによって置換されていてもよい）、または窒素原子および／または硫黄または酸素原子を有し、および／または１個〜４個のハロゲン原子、および／または１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有していてもよく、このフェニルが更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよび／またはＣ₁ −Ｃ₄アルキルチオを有していてもよく、Ｙが硫黄、酸素または単結合を意味し、Ｚが硫黄、酸素または−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または単結合を意味する。上位化合物の有益な効果を以下の実験により示す。［生体内(in vivo)での生物学的活性の評価］本発明の化合物を、生体内抗癌活性についての種々の前臨床分析により更に試験に付してもよい。例えば、約５０ｍｇの大きさの腫瘍片を用いて、ヒトの腫瘍を無毛マウス中で成長させ、公知方法により新たなレシピエントマウスに移植した。移植の当日を０日とした。５〜１５日後、５〜１０匹のマウスから成るグループごとに服量を決め、マウスを被検化合物の静脈または腹膜腔内接種により処理した。体重ｋｇあたり０．１−１０００ｍｇの服量で５日、１０日または１５日間、化合物を毎日投与した。腫瘍の直径および体重を周期的に測定した。腫瘍質量をバ−ニア・カリパスにより測定した直径と、下式（長さｘ幅²）／２＝ｍｇ（腫瘍重量）を用いて計算した。各処理群の対照に対する平均腫瘍重量を計算した。ＤＵ−１４５モデルは、この種の方法の方法の具体例である。これを以下に記載する。［ＤＵ−１４５モデル］無毛マウス内で成長させた、ヒトの前立腺（ＨＴＢ８１）から得た腫瘍片を、公知方法におけるように新レシピタント無毛マウスの脊髄側に、トロッカーで皮下移植した。移植当日を０日とする。移植後１１日目に、表Ｉの化合物Ｉ−１を使用して処置を開始した。表ＸＩに記載のように一定投与モードおよび投与量（体重１ｋｇあたりｍｇ）による各処理群に６個体のマウスを用いた。化合物Ｉ−１を、先に記載したように移植後１１日目から開始し、１日１回１０日間投与した(QID x 10:11)。表ＩＸに、％Ｔ／Ｃ平均腫瘍重量（ＭＴＷ）値の低下により示された、化合物Ｉ−ｌの投与に反応した全処理群を記載する。［レセプター結合に関する研究］クローンされたヒトＥＴ_Aレセプター発現ＣＨＯ細胞およびＥＴ_Aレセプターと比較して＞６０％ＥＴ_Aのモルモット小脳膜を、結合研究に用いた。ＥＴ_Aレセプター発現ＣＨＯ細胞を、１０％の子牛胎児の血清、１％のグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび０．２％のストレプトマイシン(Gibco BRL、ガイサースブルグ、ＭＤ、ＵＳＡ）を含むＦ₁₂培地で育成した。４８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳで５分間培養した。次いでＦ₁₂培地で中性化を行い、細胞を３００ｘｇでの遠心分離により収集した。細胞をカン散(lyze)するために、ペレットをカン散緩衝液（５ｍＭトリス− ＨＣｌ、１０％グリセロールによりｐＨ７．４）で短時間洗浄し、次いで４℃のカン散緩衝液１ｍｌあたり１０⁷細胞の濃度で３０分間培養した。膜を２００００xgで１０分間遠心分離し、ペレットを液体窒素中に保存した。モルモットの小脳をPotter-Elvejhemホモジナイザーで均質化し、１０分間の１０００xgの分画遠心分離、および上澄みの１０分間の２００００ｘｇの遠心分離を繰り返し行うことにより膜を得た。［結合の分析］ＥＴ_AおよびＥＴ_Bレセプター結合分析評価を行うために、メンブランを、培養緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ₂によりｐＨ７．４、４０μｇ／ｍｌ、バシトラシンおよび０．２％ＢＳＡ）に、分析混合物に対してタンパク質５０μｇの濃度で懸濁させ、２５℃にて被検物質の存在下および不存在下に２５ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＥＴ₁で培養（ＥＴ_Aレセプター分析）、または２５ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＲＺ₃で培養した（ＥＴ_Bレセプター分析）。非特殊結合は、１０^- ⁷ ＭＥＴ₁により求められた。３０分後、遊離した放射能配位子と結合した放射能配位子とを、ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター（Whatman、英国）により、スカトロン細胞コレクター（Skatron、Lier、ノルウェー）上で濾過分離し、フィルターを氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（０．２％ＢＳＡによりｐＨ７．４）で洗浄した。フィルター上に回収された放射能を、Packard 2200 CA液体シンチレーションカウンターを用いて定量した。表Ａに記載のＫ₁値を、LIGANDプログラムを用いた非線状回帰分析により測定した。表Ａにより、実験により測定されたＫ₁［モル／リットル］として、式Ｉの化合物の効果を示す。［エントセリンレセプター（サブタイプＡ）拮抗体を検出するための機能的生体分析評価］この分析システムは、エンドセリンレセプターについて機能的な細胞に基づく分析を行うものである。特定の細胞をエンドセリン１（ETI）で刺激すると、細胞内カルシウム濃度が増大する。この濃度増大は感カルシウム染料を装填された完全な細胞中で測定される。ラットから単離され、Ａサブタイプの内因性エンドセリンレセプターの検出される、１−線維芽細胞に、蛍光染料、Fra ２−anを以下のように装填する。トリプシン化を行った後の細胞を、緩衝液Ａ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのＣａＣｌ₂、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）中に２ｘ１０⁶／ｍｌの密度まで再懸濁させ、F ra ２−ａｍ（２μＭ）、Pluronics F-127（０．０４％）およびＤＭＳＯ（０．２％）により、３７℃で暗所にて３０分間培養した。次いで細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、２ｘ１０⁶／ｍｌで再懸濁した。Ex/Em 380/510によるｍｌあたり２ｘ１０⁵細胞から得られる蛍光シグナルを連続的に３０℃で記録した。被検物質と、３分間の培養後のＥＴ１を細胞に添加し、蛍光の最大変化を測定した。被検物質をあらかじめ添加していないＥＴ１に対する細胞の反応を対照として用い、これを１００％とした。式Ｉで示される数種類の化合物の効果を、実験により測定されたＩＣ₅₀［ｍｏｌ／ｌ］として表Ｂに示す。［生体内のＥＴ拮抗体の実験］重量２５０−３００ｇの雄のＳＤラットにアモバルビタルで麻酔をし、人工的に換気し、迷走神経を切断し、脊髄を除去した。頸動脈および頸静脈をカーテル法で処理した。対照動物に１μｇ／ｋｇのＥＴ１を静脈投与すると、血圧が顕著に上昇し、この状態が長時間継続した。被検動物には、ＥＴ１投与の前に、被検化合物（１ｍｇ／ｋｇ）を、静脈接種により５分間投与した。ＥＴ−拮抗性を測定するために、被検動物の血圧の上昇を対照動物における値と比較した。［マウスのエンドセリン−１−誘発突然死］この実験の方針は、エンドセリンによりマウスにもたらされる突然の心臓死を阻害することである。このエンドセリンによる心臓死は、恐らくエンドセリンレセプター拮抗剤での前処理による冠状静脈の収縮に誘発されるものであろうとされている。体重１ｋあたり５ｍｌの容量の１０ｎｍｏｌ／ｋｇのエンドセリンを静脈注射により施すと、数分間で動物が死亡するという結果が得られる。エンドセリン−１−の致死量を、動物の小群によりそれぞれ調べた。被検物質を静脈から投与する場合、対照グループで致死量となるエンドセリン−１の投与を、通常５分後に行う。他の投与形態を用いる場合には、投与前の時間を数時間延長するのが好ましい。生存率を記録し、５０％の動物が２４時間以上、エンドセリン−誘発心臓死から保護される有効服量（ＥＤ５０）を求めた。［エンドセリンレセプター拮抗剤についての血管機能実験］ウサギの大動脈切片（初期緊張２ｇ、緩和時間１時間、３７℃、ｐＨ７．３− ７．４のKrebs-Henseleit溶液中）を、まずＫ⁺により収縮させた。洗浄後、最高値までのエンドセリン効果プロットを作製した。潜在的なエンドセリン拮抗剤を、他の処理を行った同様の血管に、エンドセリン服量効果のプロット開始１５分前に投与した。エンドセリンの効果をＫ⁺誘発収縮の％として補正した。有効なエンドセリン拮抗剤はエンドセリン服量効果プロットの右に傾いているという結果が得られた。［式Ｉａの化合物の合成例］［実施例１］２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチル５ｇ（１９．６ｇ）の３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオン酸メチルを、５０ｍｌの無水メタノールに溶解し、０℃にて０．１ｍｌのボロントリフルオロエテラートを添加した。混合物を０℃にて２時間、室温にて更に１２時間攪拌した。溶液ベントを留去し、残留物を酢酸エチル中に採取し、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により、５．５ｇ（８８％）の淡黄色油状体を得た。［実施例２］２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチル５ｇ（１９．６ｇ）の３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオン酸メチルおよび５．６ｇ（６０ｍｍｏｌ）のフェノールを１００℃にて６時間加熱した。過剰のフェノールを高圧蒸留により留去し、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、４．９ｇ（７７％）の淡黄色油状体を得た。［実施例３］２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチル２．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルを、４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．３ｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンを添加した。室温にて２４時間攪拌した後、１０ｍｌの水により注意深く加水分解を行い、酢酸にてｐＨを５に調整し、溶媒を高圧下に留去した。残留物を１００ｍｌの酢酸エチルに採取し、水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥させ、溶媒を留去した。残留物を１０ｍｌのエーテルと混合し、得られた沈殿物を吸引濾過した。乾燥後、３．４８ｇ（８２％）の白色粉体が得られた。［実施例４］２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸２．１２ｇ（５ｍｍｏｌ）の２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルを、５０ｍｌのジオキサンに溶解し、１０ｍｌの１ＮＫＯＨ溶液を添加し、混合物を１００℃ にて３時間攪拌した。得られた溶液を３００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出して未反応エステルを除去した。水層のｐＨを希塩酸により１−２に調節し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をエステル／ヘキサン混合物と混合し、得られた沈殿を吸引濾過した。乾燥後、１．８５ｇ（９０％）の白色粉体が得られた。融点：１６７℃ ［実施例５］２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸ナトリウム１．６８ｇ（４ｍｍｏｌ）の２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸を、４ｍｌの１ＮＮａＯＨ+１００ｍｌの水に溶解した。溶液を冷凍乾燥し、使用したカルボン酸のナトリウム塩を定量的に得た。１０ｍｌ（３４．９ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルをそれぞれ５０ｍｌのメタノールと氷酢酸に溶解し、ジオキサン中の１ｍｌのＲｕＯ（ＯＨ）₂を添加し、Ｈ₂を用い１００℃、１００バールのオートクレーブ中で３０時間水素化を行った。触媒を濾過により除去し、混合物を濃縮し、エーテルと混合し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、得られた有機層を乾燥、濃縮した。１０．１ｇの３、３−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピオン酸メチルを油状体として得た。［実施例７］２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルチオ）−３−メトキシ−３，３ −ジフェニルプロピオン酸メチル７．１６ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、３．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを攪拌下に滴下した。混合物を室温にて２時間攪拌し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＦに採取し、１２．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）の４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオールと８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムとの、１００ｍｌのＤＭＦ中の懸濁液に０℃にて滴下した。室温にて２時間攪拌した後、６０℃にて更に２時間攪拌し、混合物を１リットルの氷水に注入し、得られた沈殿を吸引濾過した。乾燥後、３．１９ｇ（２９％）の白色粉体を得た。［実施例８］２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル酪酸メチル１０ｍｌの無水エーテル中に溶解した１．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の３，３− ジフェニル−２，３−エポキシプロピオン酸メチルを、１０ｍｌの無水エーテルに溶解した６３５ｍｇ（７ｍｍｏｌ）のシアン化銅（Ｉ）および８．１４ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）の１．６ｎのメチルリチウム溶液から調整し、−７８℃に冷却した状態の銅酸塩溶液に滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。次いでこれを１００ｍｌのエーテルと、１００ｍｌの水とで希釈し、エーテル層を希クエン酸、および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を、シロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２５０ｍｇ(１６％)の淡黄色油状体を得た。［実施例９］２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸９１．１１ｇ（０．５ｍｏｌ）のベンゾフェノンおよび４５．９２ｇ（０．８５ｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを、１５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）に室温にて懸濁させた。１０℃に冷却後、９２．２４ｇ（０．８５ｍｏｌ）のクロロ酢酸メチルを、内部温度を４０℃に上昇し、−１０℃の浴中で冷却を継続する方法で添加した。次いで混合物を自己加熱温度で冷却せずに１時間攪拌した。２５０ｍｌの水を添加し、短時間攪拌した後、水層を分離した。ＭＴＢ層を２５０ｍｌの希釈した塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒をメタノール（２５０ｍｌ）に変えた後、１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の１０ｍｌのメタノール中の溶液を室温にて添加した。混合物を自己加熱温度にて１時間攪拌し、次いで加熱還流した。メタノールを留去した後、４００ｇの１０％濃度水酸化ナトリウム溶液を滴下し、最後に６０ｍｌの水を添加した。メタノールを、底部温度が９７℃に達するまで留去した。５５℃に冷却した後、１９０ｍｌのＭＴＢを添加し、約７７ｍｌの濃塩酸によりｐＨ２に酸性化した。室温に冷却した後、水層を分離し、有機層を６０ｍｌのＭＴＢにより留去して濃縮した。生成物に５００ｍｌのヘプタンを添加して結晶化し、室温にゆっくりと冷却した。粗い結晶状固体を吸引濾過し、ヘプタンで洗浄し、４０℃の減圧炉中、一定重量に乾燥した。収量：１０８．９ｇ（８０％）、ＨＰＬＣ＞９９．５％領域。［実施例１０］Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｌ− プロリンメチルエステルによるラセミ分割）１．４８．８ｇの３０％濃度のナトリウムメタノラートメタノール溶液（０．８２６ｍｏｌ）を、５７％濃度の塩酸Ｌ−プロリンメチルエステルのメタノール溶液（０．８２６ｍｏｌ）に室温にて滴下し、２．４リットルのＭＴＢおよび２２５ｇ（０．８２６ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸を添加した。２６８０ｍｏｌのＭＴＢ／メタノール混合物を、２．４ｍｌのＭＴＢの同時滴下により留去した後、混合物をゆっくりと室温に冷却し、結晶（Ｒ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸ｘＬ−プロリンメチルエステル）を吸引濾過し、固体を１５０ｍｌのＭＴＢで洗浄した。１．５リットルのＭＴＢを留去して濾液を濃縮し、１．０リットルの水を添加した。室温にて、濃塩酸によりｐＨを１．２に調整し、攪拌と相分離の後、水層を分離し、０．４リットルのＭＴＢにて抽出した。有機層を合わせて０．４リットルの水で抽出した。ＭＴＢをストリップした後の残留物を還流下に６５０ｍｌのトルエンに溶解し、生成物を結晶種導入とゆっくりとした冷却により結晶化した。吸引濾過、トルエンでの洗浄、および減圧炉での乾燥により、７８．８ｇのＳ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸を得た（ラセミ体に対して収率３５％）。キラルＨＰＬＣ：１００％純粋ＨＰＬＣ：９９．８％。［実施例１１］Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンによるラセミ分割）３０．５ｇ（０．１８４ｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを、１００ｇ（０．３６８ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ− ３，３−ジフェニルプロピオン酸の７５０ｍｌのアセトンと７５０ｍｌのＭＴＢ中に還流下に添加し、結晶化のため、混合物に種結晶導入を行い、還流下に１時間沸騰させ、ゆっくりと室温に冷却した。結晶（Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸ｘ（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン）を吸引濾過し、ＭＴＢで洗浄した。残留物を５００ｍｌの水および３５０ｍｌのＭＴＢに懸濁させ、次いで濃塩酸にて室温でのｐＨを１．２に調整し、攪拌と相分離の後、水層を分離し、１５０ｍｌのＭＴＢにて抽出した。有機層を合わせて１００ｍｌの水で抽出した。３７０ｍｌのＭＴＢを留去し、次いで３９０ｍｌのｎ−ヘプタンを還流下に添加し、得られた混合物をゆっくりと室温に冷却し、生成物を結晶化した。吸引濾過、ｎ−ヘプタンでの洗浄、および減圧炉での乾燥により、３５．０ｇのＳ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３ −ジフェニルプロピオン酸を得た（ラセミ体に対して収率３５％）。キラルＨＰＬＣ：１００％純粋ＨＰＬＣ：９９．８％。［実施例１２］３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸ベンジル２４．４８ｇ（９０ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸を、１５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１３．７ｇ（９９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。次いで１０．７ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを５分間にわたり滴下し、混合物を１時間攪拌した。この間温度が32℃に上昇した。この混合物に、順に２４．８４ｇ（１８０ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃および２０．５２ｇ（９０ｍｍｏｌ）の２−メタンスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンを添加し、得られた混合物を８０℃にて３時間攪拌した。後処理として、フラスコの内容物を６００ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、濃塩酸で注意深く酸性化し、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加した。３１．４ｇの純粋な精製物が沈殿し、これを濾過した。酢酸エチル層を母液から分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機層を濃縮した。油状残留物（１９ｇ）をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、更に１０．５ｇの純粋な生成物を得た。総収量：４１．９ｇ（８２．２ｍｍｏｌ）＝９１％融点：１４３−１４７℃ ＭＳ：ＭＨ⁺＝５１１［実施例１３］３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸４０ｇ（７８．４ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６．７− ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸ベンジルを、４００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（４：１）に溶解し、活性炭（１０％）上の約５００ｇのパラジウムを添加し、混合物を水素雰囲気下に暴露し更に気体を取り込まない状態とした。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルから晶出させた。［実施例１４］２Ｓ−３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル２．５７ｇ（１０．２ｍｍｏ）の３，３−ジフェニルアクリル酸エチルおよび４６４ｍｇの４−フェニルピリジンンＮ−オキシドを２４ｍｌの塩化メチレンに溶解し、４３２ｍｇ（６．５ｍｏｌ％）の（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルサリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）塩化物を添加した。氷中で冷却しながら、６．４ｍｌの１２％濃度の次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間氷冷し、室温にて一晩冷却しながら攪拌した。この溶液を２００ｍｌの水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥、濃縮した。２．８５ｇの無色油状体が得られた。ＭＰＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製すると、Ｓ体を多く含む、エナンチオマー比約８：１の１．１２ｇの油状体が得られた。¹ Ｈ＝ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝１．０（ｔ、３Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１０Ｈ）［実施例１５］２−メチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール４６．９ｇ（３３０ｍｍｏｌ）のクロロペンタノン−２−カルボン酸メチルおよび５３．５ｇ（１９２ｍｍｏｌ）のＳ−メチルイソチオ尿素スルファートを、順次３９６ｍｌのメタノール中の２９．６ｇ（５２８ｍｍｏｌ）のＫＯＨに添加し、混合物を室温にて一晩攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、水で希釈した。分離した結晶を吸引濾過し、乾燥した。２０ｇの結晶が得られた。［実施例１６］４−クロロ−２−メチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン２５５ｍｌのオキシ塩化ホスホリルを２０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の実施例１５の生成物に添加し、混合物を８０℃にて３時間攪拌した。オキシ塩化ホスホラスを蒸発させ、残留物に氷を添加し、分離した結晶を吸引濾過した。１８．５ｇの褐色固体が得られた。［実施例１７］４−メトキシ−２−メチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン１８．０５ｇ（９０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンを２００ｍｌのメタノールに溶解した。４５℃で１６．７ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中の３０％濃度溶液として）を滴下し、混合物を２時間攪拌した。溶液を蒸発させ、酢酸エチルに採取し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル抽出物を蒸発させた。１５．５ｇの油状体が得られた。¹ Ｈ＝ＮＭＲ［ＤＭＳＯ］ δ＝２．１（五重線、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｄｔ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ［実施例１８］２−メチルチオ−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン１５ｇ（７６．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチルチオ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンを１６０ｍｌの氷酢酸／塩化メチレン（１：１）に溶解し、１．３ｇのタングステン酸ナトリウムを添加した。３５℃にて１７．５ｍｌ（１７０ｍｍｏｌ）の３０％濃度のＨ₂Ｏ₂溶液を滴下した。次いで混合物を５００ｍｌの水および１００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、有機層を分離し、乾燥、蒸発させた。１４ｇの油状体が得られ、これをエーテルから晶出させた。¹ Ｈ＝ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝２．２（五重線、２Ｈ）、３．０（ｄｔ．、４Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ［実施例１９］１−ベンゼンスルホニル−３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシ−４，４−ジフェニル−２−ブタノン０．３７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のフェニルメチルスルホンを１０ｍｌの乾燥したＴＨＦに溶解し、次いで−７０℃にて２当量のブチルリチウム（２．９４ｍｌ、１．６ｍｏｌヘキサン溶液）を滴下した。−７０℃にて１時間後、１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルを５ｍｌのＴＦＨに滴下した。次いで反応混合物を−７０℃にて１時間、および−１０℃にて１時間攪拌を行い、次いで室温に暖めた。後処理として、１０ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を滴下し、酢酸エチルによる抽出を行い、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。乾燥、濃縮後に得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１５→３０％）で精製し、次いでＲＰシリカゲルＭＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ＋ＴＦＡ）に付し、０．３ｇの白色非晶質粉体を生成物として得た。［実施例２０］３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボニトリル３．１ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに懸濁させ、次いで−１０℃にて５ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のベンゾフェノンと４．２ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）のクロロアセトニトリルとの混合物を滴下した。反応混合物を−１０℃で約２時間攪拌した後、水に注入し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。収量：１．２ｇ（２０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝３．９（ｓ、１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ［実施例２１］２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル６．５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボニトリルを６０ｍｌのメタノールに溶解し、０℃にて約２ｍｌのボロントリフルオリドエタノラート溶液を添加した。混合物を更に０℃で１時間、室温にて一晩攪拌した。後処理としてジエチルエーテルにより希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液にて洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮した。残留物は７．３の白色非晶質粉体を含み、これを次の反応に直接使用した。¹ Ｈ＝ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝２．９５（広幅ｓ、ＯＨ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、５．３（ｓ、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、１０）ｐｐｍ［実施例２２］２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３ −ジフェニルプロピオニトリル７．３ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリルを９０ｍｌのＤＭＦに溶解し、４ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃および６．３ｇ（２８ｍｍｏｌ）の２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジンを添加した。混合物を室温にて約１２時間攪拌し、水に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏで再度洗浄し、乾燥、濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ− ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。収量：６．９ｇの白色非晶質粉体ＦＡＢ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ⁺）¹ ＺＨＺ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］ δ＝３．３（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、６Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ［実施例２３］５−［１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−２−メトキシ− ２，２−ジフェニルエチル］−１Ｈ−テトラゾール０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のニトリルを１０ｍｌのトルエンに溶解し、８５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＮａＮ₃および４６０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＢｕ₂ ＳｎＣｌを順次添加し、次いで混合物を約４０時間環流した。冷却後酢酸エチルにより希釈し、１０％ＫＦ水溶液、およびＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄による乾燥、濃縮後、１．０ｇの黄色油状体が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。画分を濃縮すると、６０ｍｇの１Ｈ−テトラゾールおよび１１０ｍｇの１−メチルテトラゾールがそれぞれ非晶質白色固体として得られた。５−［１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−２−メトキシ− ２，２−ジフェニルエチル−１Ｈ−テトラゾールエレクトロスプレー−ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ（ｐｐｍ）３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、１０Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）５−［１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−２−メトキシ− ２，２−ジフェニルエチル］−１−メチルテトラゾールエレクトロスプレー−ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ（ｐｐｍ）３．０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、１１Ｈ）［実施例２４］２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルフィニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸１，２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルチオ−３，３−ジフェニルプロピオン酸を０℃にて１５ｍｌの氷酢酸に導入し、２９４μｌの３０％Ｈ₂Ｏ₂を滴下した。混合物を室温にて一晩攪拌し、水に注入し、ＣＨ₂Ｃｌ₂にて抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。乾燥後、１ｇの物質を白色フォームとして単離した。［実施例２５］２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ−３−メチルスルホニル− ３，３−ジフェニルプロピオン酸０．６ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルフィニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸を、１５ｍｌの氷酢酸に室温にて導入し、２９４μｌの３０％Ｈ₂Ｏ₂を滴下した。混合物を室温にて一晩攪拌し、５０℃に更に３時間加熱し、水に注入し、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。乾燥後、４００ｍｇの物質を白色固体として単離した。表Ｉに記載の化合物を同様の方法で製造した。［式ＶＩの化合物の合成］［実施例２６］３−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸メチル、１９．５ｇ（８８ｍｍｏｌ）の３−（３−メトキシフェニル）−２，３−エポキシ酪酸メチルを２００ｍｌの無水メタノールに溶解し、０．１ｍｌのボロントリフルオリドエテノラートを添加した。混合物を室温にて１２時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに取り込み、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、２１．１ｇの淡黄色物質を得た。収率：９４％（１：１ジアステレオマー混合物）［実施例２７］３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル９．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３−フェニル−２，３−エポキシ酪酸メチルを、１５０ｍｌのベンジルアルコールに溶解し、０．５ｍｌの濃硫酸を添加した。混合物を５０℃にて６時間攪拌し、室温に冷却した。重炭酸ナトリウム溶液で中性化した後、過剰のベンジルアルコールを高圧下に留去し、残留物を９：１のｎ− ヘキサン／酢酸エチルによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去した後、６．５ｇの無色油状体が得られた。収率：４３％（３：２ジアステレオマー混合物）同様の方法で表Ｖに記載のすべての化合物を製造した。［一般式Ｉの化合物の合成］［実施例２８］３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチル３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物１．１）を４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．３ｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンを添加した。混合物を室温にて２４時間攪拌し、次いで１０ｍｌの水で注意深く加水分解し、酢酸でｐＨ５に調製し、溶媒を高圧下に留去した。残留物を１００ｍｌの酢酸エチルに採取し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物に１０ｍｏｌのメチルｔ−ブチルエーテルを添加し、沈殿を吸引濾過した。残留物を乾燥させて、２．４ｇの白色粉体を得た。収率：５５％（１：１ジアステレオマー混合物）Ｍ．Ｐ．：１１５−１１７℃ ［実施例２９］３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸実施例３（３７）による１．４ｇ（３ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシ−３− フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチルを２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、３．７ｇの１０％ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を６０℃にて６時間、室温にて１２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１００ｍｌの水に採取した。混合物を酢酸エチルで抽出して未反応エステルを除去した。次いで水層を希塩酸によりｐＨ１−２に調整し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、少量のアセトンを残留物に添加し、沈殿を吸引濾過した。乾燥後、１．２ｇの白色粉体を得た。収率：８８％（３：２ジアステレオマー混合物）Ｍ．Ｐ．：１６５℃（分解）［実施例３０］３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）チオ］酪酸メチル１１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物１．１）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、攪拌下に３．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを滴下した。混合物を室温にて２時間攪拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＦに採取し、０℃にてＤＭＦ１００ｍｌ中の１２．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）の４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオールおよび８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの懸濁液に滴下した。室温にて２時間、６０℃にて２時間攪拌した後、混合物を１リットルの氷水に注入し、沈殿を吸引濾過した。乾燥により３．２ｇの白色粉体を得た。収率：２９％（１：１ジアステレオマー混合物）上記と同様の方法で表ＶＩに記載の化合物を製造した。［一般式ＶＩの化合物の合成］［実施例３１］２８．２ｇ（０．３ｍｏｌ）のフェノールおよび１９．２ｇ（０．１ｍｏｌ）の３−フェニル−２，３−エポキシ酪酸メチルを１００℃にて６時間加熱した。過剰のフェノールを高圧下に留去し、ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１７．９ｇの淡黄色油状体を得た。収量：６２．５％［実施例３２］３−（４−ブロモフェニル）オキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル５１．９ｇ（０．３ｍｏｌ）の４−ブロモフェノールおよび１９．２ｇ（０．１ｍｏｌ）の３−フェニル−２，３−エポキシ酪酸メチルを１００℃にて８時間、室温にて１２時間攪拌した。過剰のフェノールを留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）にて精製し、７．２ｇの白色固体を得た。収率：２０％Ｍ．Ｐ．：１３３−１３５℃ 同様の方法で表ＶＩＩに記載の化合物を得た。［一般式Ｉの化合物の合成］［実施例３３］３−フェノキシ−３−フェニル−２−（４，６−メトキシ−２−ピリミミジニル）−オキシ酪酸メチル４．４ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の３−フェノキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物１．１）を、４０ｍｏｌのＤＭＦに溶解し、０．４６ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加した。混合物を１時間攪拌し、次いで３．４ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンを添加した。混合物を室温にて２４時間攪拌し、１０ｍｌの水で注意深く加水分解を行い、酢酸にてｐＨを５に調整し、溶媒を高圧下に留去した。残留物を１００ｍｌの酢酸エチルに採取し、水で洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥させ、溶媒を留去した。１０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを残留物に添加し、沈殿を吸引濾過した。乾燥により、１．６ｇの白色粉体を得た。収率：２４．５％Ｍ．Ｐ．：１４３−１４５℃ ［実施例３４］３−フェノキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）−オキシ酪酸１．３ｇの３−フェノキシ−３−フェニル−２（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチル（実施例６を４２に変更）を２０ｍｌのＭｅＯＨおよび４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３．７ｇの１０％ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を６０℃にて６時間、室温にて１２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１００ｍｌの水に採取した。未反応エステルを酢酸エチルで抽出した。次いで希塩酸により水層をｐＨ１−２に調整し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより１．０ｇの白色粉体を得た。収率：７９．７％Ｍ．Ｐ．：５０−５５℃ ［実施例３５］３−フェノキシ−３−フェニル−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）チオ］酪酸メチル７．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）の３−フェノキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物１．１）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、攪拌下に３．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを滴下した。混合物を室温にて２時間攪拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を１００ｍｌのＤＭＦに採取し、０℃にて１００ｍｌのＤＭＦ中の１２．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）の４，６− ジメトキシピリミジン−２−チオールおよび８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの懸濁液に滴下した。室温にて２時間、６０℃にて更に２時間攪拌した後、混合物を１リットルの氷水に注入し、沈殿を吸引濾過した。乾燥により４．２ｇの白色粉体を得た。収率：３８％上記実施例と同様の方法で表ＶＩＩＩに記載の化合物を製造した。［実施例３６］下表に記載の化合物に関するレセプター結合データを、上述の結合分析評価により測定した。結果を表ＩＩＩに記載する。等価物当業者には慣用の実験法を用いて、本発明の上述の好ましい実施形態の多くの等価物を認識または確認することができると考えられる。これらの等価物は本発明に包含されるものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月２３日（１９９９．４．２３）【補正内容】請求の範囲４．式Ｉａの化合物のＲがＣＯＯＨ基、Ｒ²がメチル、Ｒ³がメチル、Ｒ⁴がフェニル、Ｒ⁵がフェニル、Ｒ⁶がメチル、ＸがＣＲ¹⁴、Ｒ¹⁴がＨ、Ｙが酸素、およびＺが単結合を意味する、請求項１に記載の方法。５．癌が前立腺癌である、請求項１に記載の方法。６．癌が前立腺癌である、請求項２に記載の方法。７．癌が前立腺癌である、請求項３に記載の方法。８．癌が前立腺癌である、請求項４に記載の方法。９．エンドセリンの放出量を変化させる塊状腫瘍の成長を阻害するためのヒトに対する投与用の、請求項１〜４のいずれかに記載の式１ａの化合物の使用法。１０．塊状腫瘍が、前立腺、肺、肝臓、胸、脳、胃、結腸、子宮内膜、睾丸、甲状腺、脳下垂体、膀胱、腎臓、膵臓および髄膜の各腫瘍から選択される、請求項９に記載の使用法。１１．塊状腫瘍が前立腺癌である、請求項１０に記載の使用法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 251/30 Ｃ０７Ｄ 251/30 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉａで表され、式中Ｒがホルミル、テトラゾリル、シアノ、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯＨに加水分解可能な基を、Ｒ²が水素、ヒドロキシル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを、Ｘが窒素、ＣＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-5アルキル）を意味するか、またはＣＲ¹⁴がＣＲ³と共に、１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル基により置換されてもよく、メチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨまたは−ＮＣ₁−Ｃ₄アルキルにより代替されてもよい５員または６員アルキレンまたはアルケニレン環を形成してもよく、Ｒ³が水素、ヒドロキシル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルチオを意味するか、または上記のようにＣＲ³がＣＲ¹⁴に結合して５員または６員環を形成していてもよく、Ｒ⁴およびＲ⁵が（同一または異なっていてもよい）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはＣ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノのうちの１個以上により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル、またはオルト位の直接結合またはメチレン、エチレン、エテニレン、酸素、硫黄またはＳＯ₂−、ＮＨ−またはＮ−アルキル基またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルを介して結合するフェニルまたはナフチルを意味するか、またはＲ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（いずれも１回以上、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈アルキルカルボニルアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、フェニル、または１回以上、例えば１回〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₄ アルキルチオにより置換されたフェニルもしくはフェノキシにより置換されていてもよい）、フェニルまたはナフチル（いずれも１個以上の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシにより置換されていてもよい）、１個〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有し、１個〜４個のハロゲン原子および／または１個または２個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボニルを有してもよく、このフェニル基が更に１個〜５個のハロゲン原子および／または１個〜３個のＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシおよび／またはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオを有してもよい５員または６員のヘテロ芳香族部分を意味し、Ｚが単結合を意味しない場合のみ、Ｒ⁶が水素であってもよく、Ｙが硫黄、酸素または単結合を意味し、Ｚが硫黄、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または単結合を意味する化合物を、エンドセリンの放出量を変化させる塊状腫瘍の成長を阻害するために十分な量でヒトに投与することを特徴とする、治療の必要なヒトの癌の治療方法。２．式Ｉａの化合物のＲがＣＯＯＨ基、Ｒ²が−ＯＭｅ、Ｒ³が−ＯＭｅ、Ｒ⁴ がフェニル、Ｒ⁵がフェニル、Ｒ⁶がメチル、ＸがＣＲ¹⁴、Ｒ¹⁴がＨ、Ｙが酸素、およびＺが酸素を意味する、請求項１に記載の方法。３．式Ｉａの化合物のＲがＣＯＯＨ基、Ｒ²がメチル、Ｒ³がメチル、Ｒ⁴がフェニル、Ｒ⁵がフェニル、Ｒ⁶がメチル、ＸがＣＲ¹⁴、Ｒ¹⁴がＨ、Ｙが酸素、およびＺが酸素を意味する、請求項１に記載の方法。４．式Ｉａの化合物のＲがＣＯＯＨ基、Ｒ²がメチル、Ｒ³がメチル、Ｒ⁴がフェニル、Ｒ⁵がフェニル、Ｒ⁶がメチル、ＸがＣＲ¹⁴、Ｒ¹⁴がＨ、Ｙが酸素、およびＺが単結合を意味する、請求項１に記載の方法。５．癌が前立腺癌である、請求項１に記載の方法。６．癌が前立腺癌である、請求項２に記載の方法。７．癌が前立腺癌である、請求項３に記載の方法。８．癌が前立腺癌である、請求項４に記載の方法。９．エンドセリンの放出量を変化させる塊状腫瘍の成長を阻害するためのヒトに対する投与用の、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉａの化合物の使用法。１０．薬剤の主成分として請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉａの化合物を使用することを特徴とする、エンドセリンの放出量を変化させる塊状腫瘍の成長を阻害するための薬剤の製造法。１１．塊状腫瘍が、前立腺、肺、肝臓、胸、脳、胃、結腸、子宮内膜、睾丸、甲状腺、脳下垂体、膀胱、腎臓、膵臓および髄膜の各腫瘍から選択される、請求項９に記載の使用法または請求項１０に記載の製造法。１２．塊状腫瘍が前立腺癌である、請求項１１に記載の使用法または製造法。