HRP980126A2 - Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer - Google Patents

Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer

Info

Publication number
HRP980126A2
HRP980126A2 HR08/818,622A HRP980126A HRP980126A2 HR P980126 A2 HRP980126 A2 HR P980126A2 HR P980126 A HRP980126 A HR P980126A HR P980126 A2 HRP980126 A2 HR P980126A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methyl
alkoxy
alkylthio
Prior art date
Application number
HR08/818,622A
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia A Romerdahl
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP980126A2 publication Critical patent/HRP980126A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Stanje tehnike
Rak je bolest za koju je postoje mnoge mogućnosti učinkovitih liječenja. Međutim, zbog prevladavanja različitih tipova raka i njegovih ozbiljnih učinaka, potrebna su učinkovitija liječenja, posebno ona s manje sporednih učinaka od zasada raspoloživih oblika liječenja.
Kratki opis izuma
Ovaj izum odnosi se na nove derivate karboksilne kiseline, njihovu proizvodnju i upotrebu za liječenje raka s povišenim endotelinom, u sisavaca, na primjer čovjeka.
Endotelin je peptid izgrađen od 21 amino kiseline, kojeg sintetizira i oslobađa vaskularni endotel. Endotelin postoji u tri izomerna oblika, ET-l, ET-2 i ET-3. Kako se ovdje rabi, pojam "endotelin" ili. "ET" odnosi se na jedan ili na sve izomerne oblike endotelina.
Endotelin je jaki vazokonstriktor i snažno djeluje na tonus krvnih žila. Poznato je, da tu vazokonstrikciju uzrokuje vezanje endotelina na njegov receptor (Nature, 332, (1988) 411-415; FEBS Letters, 231, (1988) 440-444 i Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (198 8 ) 868-875).
Povišeno ili nenormalno oslobađanje endotelina uzrokuje trajnu kontrakciju žila u perifernim, renalnim i cerebralnim krvnim žilama, koja može dovesti do bolesti. Iz literature je poznato da su povišene razine endotelina nađene u plazmi pacijenata s hipertenzijom, akutnim miokardijalnim infarktom, plućnom hipertenzijom, Raynaudovim sindromom, aterosklerozom i u dišnim putovima astmatičara (Japan J. Hypertension, 12, (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868).
S tim u skladu, tvari koje specifično inhibiraju vezanje endotelina na receptor, moraju također antagonizirati razne gore spomenute fiziološke učinke endotelina i stoga moraju biti dragocjeni lijekovi. Na primjer, spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti za liječenje hipertenzija, plućne hipertenzije, miokardijalnog infarkta, angine pektoris, akutnog otkazivanja bubrega, renalne insuficijencije, cerebralnih vazospazmi, cerebralne ishemije, subarahnoidnih krvarenja, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičkog šoka, otkazivanja organa izazvanog endotoksinom, intravaskularne koagulacije, restenoze nakon angioplastije, benigne hiperplazije prostate, ili hepertenzije ili otkazivanja bubrega uzrokovanog ishemijom ili intoksikacijom kako je opisano u WO 96/11914 i WO 95/26716, od koja su obadva svojim sadržajem ovdje uključeni kao reference.
Mi smo pronašli da se određeni derivati karboksilne kiseline formule I ili Ia, koji su inhibitori endotelin receptora, mogu upotrijebiti za liječenje raka, kao što je rak prostate. Ti su derivati karboksilne kiseline ovdje opisani, a također i u WO 96/11914 i WO 95/26716, od kojih su obadva svojim sadržajem ovdje uključeni kao reference.
Opis izuma u pojedinostima
Izum se odnosi na metodu za liječenje raka u osobe, na primjer čovjeka, pri čemu rak je tumor s povišenim endotelinom (npr. tumori prostate, pluća, jetre, dojke, želuca, debelog crijeva, endometrija, testisa, tiroide, hipofize, mjehura, bubrega, pankreasa i moždane opne) . Pod liječenjem se misli na inhibiciju (djelomičnu ili potpunu) stvaranja tvrdih tumora s povišenim endotelinom, reverziju razvoja tvrdog tumora s povišenim endotelinom ili smanjenje njegove daljnje progresije davanjem pojedincu učinkovite količine jednog ili više spojeva formule I i/ili formule Ia, kako je dolje opisano. Kako se ovdje rabi, pojam učinkovite količine odnosi se na količinu koja je dovoljna za inhibiciju (djelomičnu ili potpunu) rasta tvrdog tumora s povišenim endotelinom, reverziju razvoja tvrdog tumora s povišenim endotelinom ili smanjenje njegove daljnje progresije. U predloženom izumu spojevi formule Ia su podskupina spojeva formule I.
Jedan ili više spojeva formule I i Ia mogu se dati sami ili s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili sa sredstvom za razrjeđivanje prikladnim za željeni način aplikacije. Davanje se može provesti na bilo koji način uobičajen za farmakološka, ponajprije onkološka sredstva, uključiv oralni i parenteralni način, kao subkutano, intravenski, intramuskularno, intraperitonealno, nazalno ili rektalno.
Doziranje koje se daje sisavcu, kao čovjeku, uključuje učinkovitu količinu spoja formule I ili formule Ia. Za posebnu metodu liječenja doziranje se može odrediti empirijski primjenom poznatih metoda i ovisit će o faktorima kao što je biološko djelovanje, profil toksilčnosti, način davanja, starosti, spol, zdravlje i tjelesna težina primaoca, te o naravi i proširenosti simptoma, učestalosti liječenja, davanju drugih terapija, i željenom učinku.
Tipična dnevna doza spoja formule I ili formule Ia bit će od približno 0,5 do pribl. 5000 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod oralnog davanja i od pribl. 0,1 do pribl. 1000 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod parenteralnog davanja. U jednoj izvedbi, pri čemu je davanje parenteralno, dnevna doza se kreće od 50 do 500 miligrama po kilogramu tjelesne težine. U posebnoj izvedbi, pri čemu je davanje parenteralno, dnevna doza se kreće od pribl. 100 do pribl 300 miligrama po kilogramu tjelesne težine (tj. 100, 150 ili 220 miligrama po kilogramu tjelesne težine).
Novi spojevi mogu se upotrijebiti u uobičajenim krutim ili tekućim farmaceutskim oblicima, npr. kao neprevučene ili (filmom) prevučene tablete, kapsule, puderi, granule, čepići, otopine, pomasti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvode na uobičajen način. U tu svrhu aktivne tvari mogu se preraditi s konvencionalnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, regulatori tecivosti, plastifikatori, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulugatori, otapala, sredstva za usporavanje oslobađanja, antioksidanti i/ili potisni plinovi (vidi H. Sucker et al.. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Oblici davanja, dobiveni na taj način, sadrže normalno od 0,1 do 90 mas. o aktivne tvari.
Derivati karboksilne kiseline, koji se mogu upotrijebiti po metodi prema izuma su spojevi formule I:
[image]
u kojoj
R predstavlja formil, tetrazolil, cijano, COOH skupinu ili radikal koji može hidrolizirati u COOH, a preostali supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 predstavlja vodik, hidroksil, NH2, NH(Cl-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-alkiltio;
X je dušik ili CRl4, gdje R14 predstavlja vodik ili C1-5-alkil, ili CRl4 zajedno sa CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-C4-alkilne skupine i u kojem u svakom slučaju metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, -NH ili -NC1-4-alkilom;
R3 predstavlja vodik, hidroksil, NH2, NH(C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, halogen, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, -NH-O-C1-4-alkil, C1-C4-alkiltio ili je CR3 povezan na CRl4 kako je gore navedeno, tako da tvore petero- ili šesteročlani prsten;
R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju :
fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, C1-C4-alkiltio, amino, C1-C4-alkilamino ili C1-C4-dialkilamino; ili
fenil ili naftil, koji su povezani zajedno u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisika, sumpora ili SO2-, NH- ili N-alkilne skupine, ili C3-C7-cikloalkila; ili
R4 predstavlja Cl-C10-alkil koji može nositi od jednog do pet halogenih atoma i/ili jedan od slijedećih radikala: C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, cij ano, C1-C8-alkilkarbonil, Cl-C8-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi od jednog do pet halogenih atoma i/ili od jednog do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
Cl-C10-alkil koji može nositi od jednog do pet halogenih atoma i jedan od slijedećih radikala: peteročlani heteroaromatski prsten koji sadrži od jednog do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika i koji može nositi od jednog do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili fenil;
C3-C12-cikloalkil ili C3-C12-cikloalkenil, koj i može sadržavati jedan atom kisika ili sumpora i može nositi od jednog do pet halogenih atoma i/ili jedan od slijedećih radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, cijano, Cl-C8-alkilkarbonil, Cl-C8-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ili fenil-karbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi od jednog do pet halogenih atoma i/ili od jednog do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil, od kojih svaki može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan od slijedećih radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, cijano, Cl-C8-alkilkarbonil, Cl-C8-alkoksi-karbonil, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi od jednog do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
petero- ili šesteročlani heteroaromatski prsten koji sadrži od jednog do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika i koji može nositi od jednog do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi od jednog do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio;
R4 i R5 zajedno sa susjednim ugljikovim atomom tvore tro- do osmeročlani prsten koji može sadržavati atom kisika ili sumpora i koji može nositi od jednog do tri slijedeća radikala: C1-C4-alkil, halogen, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi i/ili C1-C4-alkiltio [sic];
R5 predstavlja vodik, C1-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil, Cl-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi-alkil, C1-C4-alkiltioalkil, fenil ili je R5 povezan na R4 kako je gore navedeno i tvori tro- do osmeročlani prsten;
R6 predstavlja vodik, Cl-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednom ili više puta s halogenim, nitro, cijano, Cl-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkilkarbonilom, Cl-C4-alkoksi-karbonilom, C3-C8-alkil-karbonilalkilom, Cl-C4-alkilamino, di- Cl-C4-alkilamino, fenilom, ili fenilom ili fenoksi koji je supstituiran jednom ili više puta, na primjer jednom do tri puta s halogenim, nitro, cijano, Cl-C4-alkilom, Cl-C4-haloalkilom, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, fenoksi Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilamino, Cl-C4-dialkilamino, metilen-dioksi ili etilendioksi;
petero- ili šesteročlana heteroaromatska skupina koja sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika, koja može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio;
pod uvjetom da R6 može biti vodik samo ako Z nije jednostruka veza;
Y je sumpor ili kisik ili jednostruka veza;
Z je sumpor ili kisik ili jednostruka veza.
U posebnim izvedbama, derivati karboksilne kiseline koji se mogu upotrijebiti po metodi prema izuma su spojevi formule Ia koji su podskupina spojeva formule I:
[image]
u kojoj
R predstavlja formil, tetrazolil, cijano, COOH skupinu ili radikal koji može hidrolizirati u COOH, a drugi supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 je vodik, hidroksil, NH2, NH(Cl-C4-alkil), N(Cl-C9-alkil)2, halogen, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio;
X je dušik ili CRl4, gdje R14 predstavlja vodik ili C1-5-alkil, ili CRl4 zajedno sa CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije Cl-C4-alkilne skupine i u kojem u svakom slučaju metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, -NH ili –NC1-4-alkilom;
R3 predstavlja vodik, hidroksil, NH2, NH(Cl-C4-alkil), N(Cl-C4-alkil)2, halogen, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, -NH-O-C1-4-alkil, Cl-C4-alkiltio ili je CR3 povezan na CRl4, kako je gore navedeno, tako da tvore petero- ili šesteročlani prsten;
R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju :
fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, fenoksi, Cl-C4-alkiltio, amino, Cl-C4-alkilamino ili Cl-C4-dialkilamino; ili
fenil ili naftil, koji su povezani zajedno u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, atoma kisika ili sumpora ili SO2, NH ili N-alkilne skupine ili C3-C7-cikloalkila;
R6 predstavlja vodik, Cl-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednom ili više puta s halogenim, nitro, cijano, Cl-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4alkilkarbonilom, Cl-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkilkarbonilalkilom, Cl-C4-alkilamino, di-Cl-C4-alkilamino, fenilom, ili fenilom ili fenoksi koji je supstituiran jednom ili više puta, na primjer jednom do tri puta, s halogenim, nitro, cij ano, Cl-C4-alkilom, Cl-C4-haloalkilom, Cl-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C9-haloalkoksi, fenoksi, Cl-C4-alkiltio, C1-C4-alkilamino, Cl-C4-dialkilamino, metilendioksi ili etilendioksi;
petero- ili šesteročlana heteroaromatska skupina, koja sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika, koja može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali također mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala:
Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio;
pod uvjetom da R6 može biti vodik samo ako Z nije jednostruka veza;
Y je sumpor ili kisik ili jednostruka veza;
Z je sumpor, kisik, -SO-, -S02- ili jednostruka veza. Spojevi i intermedijati za pripravljanje spojeva formula I i Ia, kao što su IV i VI, mogu imati jedan ili više asimetrično supstituiranih ugljikovih atoma. Takovi spojevi mogu biti u obliku čistih enantiomera ili čistih diastereomera ili njihovih smjesa. Pri upotrebi kao aktivne tvari, prednost se daje upotrebi enantiomerno čistog spoja.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu gore navedenih derivata karboksilnih kiselina za proizvodnju lijekova, naročito za proizvodnju inhibitora endotelin receptora.
Izum se nadalje odnosi na proizvodnju spojeva opće formule IV u enatiomerno čistom obliku. Enantioselektivna epoksidacija olefina s dva fenilna supstituenta je poznata (J. Org. Chem. 59, 1994, 4378-4380).
Pripravljanje spojeva prema izumu, gdje Z predstavlja sumpor ili kisik, započinje od epoksida IV, koji se dobivaju na uobičajen način, na primjer kako je opisao u J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. izdanje, 1983, str. 862 i str. 750, iz ketona II ili olefina III:
[image]
Derivati karboksilne kiseline opće formule VI mogu se proizvesti reakcijom epoksida opće formule IV (npr. s R = COOR10) s alkoholima ili tiolima opće formule V u kojoj R6 i Z imaju gore navedena značenja.
[image]
Da bi se to provelo, spoj opće formule IV zagrije se sa spojem formule V, u molarnom omjeru od pribl. l:l do 1:7, ponajprije 1 do 3 mol ekvivalenta, na 50-200°C, ponajprije 80-150°C.
Reakcija se također može provesti u prisutnosti sredstva za razrjeđivanje. U tu svrhu mogu se upotrijebiti sva otapala koja su inertna prema reagentima.
Primjeri takovih otapala, odnosno sredstava za razrjeđivanje jesu voda, alifatski, aliciklički i aromatski ugljikovodici, koji po potrebi mogu biti klorirani, kao heksan, cikloheksan, petrol eter, nafta, benzen, toluen, ksilen, metilen klorid, kloroform, tetraklorugljik, etil klorid i trikloretilen, eteri, kao diizopropil eter, dibutil eter, metil terc.butil eter, propilen oksid, dioksan i tetrahidrofuran, ketoni kao aceton, metil etil keton, metil izopropil keton i metil izobutil keton, nitrili kao acetonitril i propionitril, alkoholi kao metanol, etanol, izopropanol, butanol i etilen glikol, esteri kao etil acetat, amidi kao dimetilformamid, dimetilacetamid i N-metil-pirolidon, sulfoksidi i sulfoni, kao dimetil sulfoksid i sulfolan, baze kao piridin, cikličke uree kao 1,3-dimetilimidazolidin-2-on i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinon .
Reakcija se odvija ponajprije pri temperaturi u rasponu od 0°C do vrelišta otapala ili mješavine otapala.
Prisutnost katalizatora može biti korisna. Prikladni katalizatori su jake organske ili anorganske kiseline i Lewisove kiseline. Njihovi primjeri, između ostalih, jesu sumporna kiselina, klorovodična kiselina, trifluoroctena kiselina, p-toluensulfonska kiselina, borov trifluorid eterat i titanovi(IV) alkoholati.
Spojevi formule VI, u kojoj R4 i R5 predstavljaju cikloalkil, mogu se također proizvesti podvrgavanjem hidrogeniranju spojeva formule VI, u kojoj R4 i R5 predstavljaju fenil, naftil, ili fenil ili naftil supstituiran kako je gore opisano.
Spojevi formule VI mogu se dobiti u enantiomerno čistom obliku ako se krene od enantiomerno čistih spojeva formule IV i njihovom reakcijom na opisan način sa spojevima formule V.
Enantiomerno čisti spojevi formule VI mogu se dobiti, nadalje, provedbom klasičnog rastavljanja racemata na racemične ili diastereomerne spojeve formule VI upotrebom prikladnih enantiomerno čistih baza kao što je brucin, strihnin, kinin, kinidin, kinkonidin, kinkonin, johimbin, morfin, dehidroabijetilamin, efedrin (-), (+), deoksi-efedrin (+), (-), treo-2-amino-1-(p-nitrofenil)-l,3-propandiol (+), (-), treo-2- (N,N-dimetilamino)-1-(p-nitro-fenil)-l,3-propandiol (+), (-), α-(2-naftil)etilamin (+), (-), aminometilpinan, N,N-dimetil-1-feniletilamin, N-metil-1-feniletilamin, 4-nitrofeniletilamin, pseudo-efedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, derivati amino kiselina, derivati peptida.
Spojevi prema izumu u kojima Y predstavlja kisik, a preostali supstituenti imaju značenja navedena za formule I i Ia, mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata karboksilne kiseline opće formule VI, u kojoj supstituenti imaju značenja navedena za spojeve opće formule VII
[image]
u kojoj R15 predstavlja halogen ili R16-S02-, gdje R16 može biti Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil ili fenil. Reakcija se odvija ponajprije u jednom od gore spomenutih inertnih sredstava za razrjeđivanje s dodatkom prikladne baze, to jest baze koja deprotonira intermedijat VI, u temperaturnom području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Spojevi formule VII su poznati, neki od njih se mogu kupiti ili se mogu proizvesti na općenito poznat način.
Kao baza također se može upotrijebiti hidrid alkalijskog metala ili zemno alkalijskog metala kao natrijev hidrid, kalijev hidrid, ili kalcijev hidrid, karbonat kao karbonat alkalijskog metala, na primjer natrijev ili kalijev karbonat, hidroksid alkalijskog metala ili zemno alkalijskog metala kao natrijev ili kalijev hidroksid, organometalni spoj kao butil-litij, ili amid alkalijskog metala kao litijev diizopropilamid.
Spojevi prema izumu u kojim Y predstavlja sumpor, a preostali supstituenti imaju značenja navedena za formule I i Ia, mogu se proizvesti, na primjer, reakcijom derivata karboksilne kiseline opće formule VIII, koji se mogu dobiti na poznat način iz spojeva opće formule VI u kojoj supstituenti imaju gore navedena značenja, sa spojevima opće formule IX, u kojoj R2, R3 i X imaju značenja navedena za formule I i Ia.
[image]
Reakcija se odvija ponajprije u jednom od gore spomenutih inertnih sredstava za razrjeđivanje s dodatkom prikladne baze, to jest baze koja deprotonira intermedijat IX, u temperaturnom području od sobne temperature do vrelišta otapala.
Kao baza, osim gore spomenutih baza, mogu se upotrijebiti organske baze kao trietilamin, piridin, imidazol ili diazabicikloundekan.
Derivati karboksilne kiseline formule VIa (Z u formuli VI je izravna veza) mogu se proizvesti reakcijom eposkida formule IV s kupratima formule XI:
[image]
Kuprati se mogu proizvesti kako je opisano u Tetrahedron Letters 23, (1982) 3755.
Spojevi formula I i Ia mogu se također proizvesti počevši od odgovarajuće karboksilne kiseline, to jest spojeva formule I i Ia u kojoj R predstavlja COOH, najprije njegovom pretvorbom na uobičajen način u aktivirani oblik, kao što je halid, anhidrid ili imidazol, i zatim reakcijom potonjeg s odgovarajućim hidroksi spojem HOR10. Ta se reakcija može provesti na uobičajen način i često zahtjeva dodatak baze, u kojem slučaju su prikladne one gore spomenute. Ta se dva stupnja također mogu pojednostavniti, na primjer, tako da se karboksilnu kiselinu pusti djelovati na hidroksi spoj u prisutnosti sredstva za dehidrataciju kao što je karbodiimid.
K tome, spoj formule I također se može proizvesti počevši od soli odgovarajuće karboksilne kiseline, to jest od spoja formule I ili Ia u kojoj Rl predstavlja COR1, a Rl je OM, gdje M može biti kation alkalijskog metala ili ekvivalent kationa zemno alkalijskog metala. Te soli mogu reagirati s mnogim spojevima formule R1-A u kojoj A predstavlja uobičajenu nukleofilnu otpusnu skupinu, na primjer halogen kao klor, brom, jod ili aril- ili alkil-sulfonil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s halogenim, alkilom ili haloalkilom, kao što je toluen-sulfonil i metilsulfonil, ili druga ekvivalentna otpusna skupina.
Spojevi formule Rl-A s reaktivnim supstituentom A su poznati ili se mogu lako dobiti na osnovi općeg znanja stručnjaka. Ta se reakcija može provesti u uobičajenim otapalima i prednosno se odvija s dodatkom baze, u kojem slučaju su prikladne one gore spomenute.
Radikal R u formulama I i Ia može biti vrlo različit. Na primjer R je skupina
[image]
u kojoj Rl ima slijedeća značenja:
a) vodik;
b) sukcinimidiloksi;
c) peteročlana heteroaromatska skupina povezana s dušikovim atomom, kao pirolil, pirazolil, imidazolil i triazolil, koji može nositi jedan ili dva halogena atoma, posebno fluora i klora i/ili jedan ili dva slijedeća radikala:
Cl-C4-alkil kao metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-propil, 1-butil, 2-butil;
Cl-C4-haloalkil, posebno Cl-C2-haloalkil kao fluor-metil, difluormetil, trifluormetil, klordifluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluor-etil, 2,2-diklor-2-fluoretil, 2,2,2-trikloretil i penta-fluoretil;
Cl-C4-haloalkoksi, posebno Cl-C2-haloalkoksi kao difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluormetoksi, 1-fluoretoksi, 2-fluoretoksi, 2,2-difluoretoksi, l,l,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksi i pentafluoretoksi, ponajprije trifluor-metoksi;
Cl-C4-alkoksi, kao metoksi, etoksi, propoksi, 1-metil-etoksi, butoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi, 1,1-dimetiletoksi, posebno metoksi, etoksi i 1-metiletoksi;
Cl-C4-alkiltio kao metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metil-propiltio, 1,1-dimetiletiltio, posebno metiltio i etiltio;
d) Rl je nadalje radikal
[image]
gdje m je 0 ili l, a R7 i R8, koji mogu biti jednaki ili različiti, imaju slijedeća značenja: vodik, Cl-C4-alkil, posebno Cl-C4-alkil kao što je gore spomenuti; C3-C6-alkenil kao što je 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-2-propenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, l,l-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 1-etil-2-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil, posebno 2-propenil, 2-butenil, 3-metil-2-butenil i 3-metil-2-pentenil;
C3-C6-alkinil kao 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-metil-2-propinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-metil-3-butinil, 2-metil-3-butinil, 1-metil-2-butinil, l,l-dimetil-2-propinil, 1-etil-2-propinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, 1-metil-2-pentinil, 1-metil-2-pentinil, 1-metil-3-pentinil, 1-metil-4-pentinil, 2-metil-3-pentinil, 2-metil-4-pentinil, 3-metil-4-pentinil, 4-metil-2-pentinil, l,l-dimetil-2-butinil, l,l-dimetil-3-butinil, 1,2-dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil, 1-etil-2-butinil, 1-etil-3-butinil, 2-etil-3-butinil i 1-etil-1-metil-2-propinil, ponajprije 2-propinil, 2-butinil, 1-metil-2-propinil i 1-metil-2-butinil, a posebno 2-propinil;
C3-C8-cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil, cikloheksil i cikloheptil, ciklooktil, pri čemu svaka od alkilnih, cikloalkilnih, alkenilnih i alkinilnih skupina može nositi jedan do pet halogenih atoma, posebno fluora ili klora i/ili jednu ili dvije slijedeće skupine:
Cl-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-halo-alkoksi, kako je gore spomenuto, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkeniltio, C3-C6-alkiniloksi, C3-C6-alkiniltio, pri čemu alkenilni i alkinilni konstituenti prisutni u ovim radikalima imaju ponajprije gore navedena značenja;
Cl-C4-alkilkarbonil kao što je posebno metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, 1-metiletilkarbonil, butil-karbonil, 1-metilpropilkarbonil, 2-metilpropilkarbonil, l,l-dimetiletilkarbonil;
Cl-C4-alkoksikarbonil kao metoksikarbonil, etiloksi-karbonil, propiloksikarbonil, 1-metiletoksikarbonil, butiloksikarbonil, 1-metilpropiloksikarbonil, 2-metil-propiloksikarbonil, l,l-dimetiletoksikarbonil;
C3-C6-alkenilkarbonil, C3-C6-alkinilkarbonil, C3-C6-alkeniloksikarbonil i C3-C6-alkiniloksikarbonil, pri čemu su alkenilni i alkinilni radikali definirani ponajprije kako je u pojedinostima gore navedeno;
fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta, na primjer jednom do tri puta, s halogenim, nitro, cijano, Cl-C4-alkilom, Cl-C4-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio, kao što je 2-fluorfenil, 3-klorfenil, 4-bromfenil, 2-metilfenil, 3-nitrofenil, 4-cijanofenil, 2-trifluormetilfenil, 3-metoksifenil, 4-trifluoretoksifenil, 2-metiltiofenil, 2,4-diklorfenil, 2-metoksi-3-metil-fenil, 2,4-dimetoksifenil, 2-nitro-5-cijanofenil, 2,6-difluorfenil;
di-Cl-C4-alkilamino kao, posebno, dimetilamino, dipropilamino, N-propil-N-metilamino, N-propil-N-etil-amino, diizopropilamino, N-izopropil-N-metilamino, N-izopropil-N-etilamino, N-izopropil-N-propilamino;
R7 i R8 mogu nadalje biti supstituirani s jednim ili više, na primjer s jednim do tri, radikala iz slijedeće skupine : halogen, nitro, cijano, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio, kako je gore posebno spomenuto;
ili R7 i R8 zajedno tvore Cl-C4-alkilenski lanac koji može biti zatvoren u oblik prstena, koji nije supstituiran ili je supstituiran, na primjer sa C1-C4-alkilom, i može sadržavati heteroatom odabran iz skupine koju čine kisik, sumpor ili dušik, kao -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-;
e) Rl može nadalje biti skupina
[image]
u kojoj k je 0, 1 i 2, p je l, 2, 3, i 4, a R9 je Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili nesupstituirani ili supstituirani fenil, kako je posebno gore navedeno;
f) Rl može nadalje biti radikal OR10, gdje R10 predstavlja:
vodik, kation alkalijskog metala kao litija, natrija, kalija ili kation zemno alkalijskog metala kao kalcija, magnezij a i barija ili organski amonijev ion koji jekompatibilan s okolinom, kao tercijarni Cl-C4-alkil-amonij ili amonijev ion;
C3-C8-cikloalkil kako je gore navedeno, koji može nositi jednu do tri Cl-C4-alkilne skupine;
Cl-C8-alkil kao što je, posebno, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metil-butil, 1,2-dimetilpropil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetil-propil, 1-etilpropil, heksil, 1-metilpentil, 2-metil-pentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, l,l-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-etil-2-metilpropil, koji može nositi jedan do pet halogenih atoma, posebno fluora i klora i/ili jedan od slijedećih radikala:
Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio, cijano, Cl-C4-alkil-karbonil, C3-C8-cikloalkil, Cl-C4-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu aromatski radikali također mogu nositi u svakom slučaju jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio, kako je gore spomenuto u pojedinostima;
Cl-C4-alkil, kako je gore spomenuto, koji može nositi jedan do pet halogenih atoma, posebno fluora i/ili klora, i može nositi jedan od slijedećih radikala: peteročlanu heteroaromatsku skupinu koja ima jedan do tri dušikova atoma, ili peteročlanu heteroaromatsku skupinu koja ima dušikov atom i kisikov atom ili sumporni atom, koja može nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala:
nitro, cijano, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4alkoksi, fenil, Cl-C4-haloalkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio . Posebno se mogu spomenuti 1-pirazolil, 3-metil-1-pirazolil, 4-metil-1-pirazolil, 3,5-dimetil-1-pirazolil, 3-fenil-1-pirazolil, 4-fenil-1-pirazolil, 4-klor-1-pirazolil, 4-brom-1-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimid-azolil, 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il, 1-benzotriazolil, 3-izopropil-5-izoksazolil, 3-metil-5-izoksazolil, 2-oksazolil, 2-tiazolil, 2-imidazolil, 3-etil-5-izoksazolil, 3-fenil-5-izoksazolil, 3-terc.butil-5-izoksazolil;
C2-C6-alkilna skupina koja u položaju 2 nosi jedan od slijedećih radikala: Cl-C4-alkoksiimino, C3-C6-alkiniloksi-imino, C3-C6-haloalkeniloksiimino ili benziloksiimino;
C3-C6-alkenilna ili C3-C6-alkinilna skupina, pri čemu i te skupine također mogu nositi jedan do pet halogenih atoma;
Rl0 može biti, nadalje, fenilni radikal koji nosi jedan do pet halogenih atoma i/ili jedan do tri slijedeća radikala: nitro, cijano, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi,
Cl-C4-haloalkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio, kako je gore posebno navedeno;
peteročlana heteroaromatska skupina koja je povezana preko dušikovog atoma, koja sadrži jedan do tri dušikova atoma i može nositi jedan ili dva halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-halo-alkil, Cl-C4-alkoksi, fenil, Cl-C4-haloalkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio. Posebno se mogu spomenuti 1-pirazolil, 3-metil-1-pirazolil, 4-metil-1-pirazolil, 3,5-dimetil-1-pirazolil, 3-fenil-1-pirazolil, 4-fenil-1-pirazolil, 4-klor-1-pirazolil, 4-brom-1-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimid-azolil, 1,2,4-triazol-1-il, metil-1,2,4-triazol-1-il, imidazolil;
R10 je nadalje skupina
[image]
u kojoj R11 i R12, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaj u:
Cl-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-ciklo-alkil, pri čemu ti radikali mogu također nositi Cl-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio i/ili nesupstituirani ili supstituirani fenilni radikal, kako je gore posebno spomenuto;
fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran jednom ili više puta, na primjer jednom do tri puta, sa slijedećim radikalima: halogen, nitro, cijano, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio, pri čemu su ti radikali posebno oni gore spomenuti;
ili R11 i R12 zajedno tvore C3-C12-alkilenski lanac koji može nositi jedan do tri Cl-C4-alkilne skupine i sadrži heteroatom iz skupine koju čine kisik, sumpor i dušik, kako je gore posebno navedeno za R7 i R8.
g) R1 je nadalje radikal
[image]
gdje R13 predstavlja:
Cl-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-ciklo-alkil kako je gore posebno navedeno, pri čemu ti radikali mogu nositi Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio i/ili fenilni radikal kako je gore navedeno:
fenil, nesupstituiran ili supstituiran, kako je posebno gore navedeno.
h) Rl je radikal
[image]
gdje R13 ima gore spomenuto značenje.
R nadalje može biti tetrazolil ili cijano.
U posebnoj izvedbi derivati karboksilne kiseline opće formule I, kao čisti enantiomeri i kao čisti diastereomeri ili kao njihova smjesa, su oni u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 predstavlja vodik, hidroksil, N(Cl-C4-alkil)2, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio skupine i halogene atome spomenute gore u pojedinostima za Rl, posebno klor, metil, metoksi, etoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi;
X je dušik ili CRl4 gdje
R14 predstavlja vodik ili alkil, ili CRl4 zajedno sa CR3 tvori četvero- ili peteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten u kojem, u svakom slučaju, metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom ili sumporom, kao što je -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O, posebno vodik, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O - ili -C(CH3)=C(CH3)-S;
R3 predstavlja vodik, hidroksil, N(Cl-C4-alkil)2, C1-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio skupine i halogene atome spomenute za R1, posebno klor, metil, metoksi, etoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi ili je povezan na R14, kako je gore navedeno tako da se dobije petero- ili šesteročlani prsten;
R4 R5 predstavljaju fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više, na primjer s jednim do tri, od slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, merkapto, amino, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilamino, di-Cl-C4-alkilamino, Cl-C4-alkilkarbonil, Cl-C4-alkoksikarbonil; posebno kako je spomenuto za R7 i R8, i, ili na primjer 3-hidroksifenil, 4-dimetilamino-fenil, 2-merkptofenil, 3-metoksikarbonilfenil, 4-acetil-fenil, 1-naftil, 2-naftil, 3-brom-2-naftil, 4-metil-1-naftil, 5-metoksi-1-naftil, 6-trifluormetil-1-naftil, 7-klor-1-naftil, 8-hidroksi-1-naftil; ili R4 i R5 zajedno sa susjednim ugljikovim atomom tvore tročlani do šesteročlani prsten koji može sadržavati kisikov ili sumponi atom i koji nije supstituiran ili nosi jedan do tri, ovisno o veličini prstena, slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio kako je gore spomenuto općenito i posebno; i
fenil ili naftil, koji su povezani zajedno u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisika, sumpora ili S02-, NH- ili N-alkilne skupine, ili C3-C7-cikloalkila; ili
R4 predstavlja Cl-C10-alkil kako je posebno navedeno za Rl, koji može nositi od jednog do pet halogenih atoma kao fluora, klora, broma, joda, posebno fluora i klora i/ili jedan od slijedećih radikala: alkoksi, altiltio, cijano, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, fenil-karbonil kako je spomenuto općenito i posebno za Rl;
Cl-C10-alkil kako je gore spomenuto, koji može nositi od jednog do pet halogenih atoma kako je gore spomenuto, posebno fluora ili klora, i nosi peteročlani heteroaromatski prsten koje nije supstituiran ili je supstituiran, kako je spomenuto općenito i posebno za Rl;
C3-C12-cikloalkil, posebno C3-C7-cikloalkil, ili C3-C12 cikloalkil, posebno C4-C7-cikloalkenil, pri čemu jedna metilenska skupina u zasićenom ili nezasićenom prstenu može biti nadomještena s kisikom ili atomom sumpora, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetra-hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, ciklopropenil, di-hidrofuranil, dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrotio-piranil, pri čemu cikloalkilni i cikloalkenilni radikali mogu biti supstituirani s jednim do pet halogenih atoma kako je gore spomenuto, posebno s fluorom ili klorom, i/ili s jednim od slijedećih radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio, cijano, Cl-C8-alkilkarbonil, Cl-C8-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kako je gore spomenuto općenito i posebno;
C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil kako je gore spomenuto za Rl, koji nosi od jednog do pet halogenih atoma kako je gore spomenuto, posebno fluora ili klora, i/ili jedan od slijedećih radikala: C1-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio, cijano, Cl-C8-alkilkarbonil, Cl-C8-alkoksi-karbonil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kako je gore spomenuto općenito i posebno;
petero- ili šesteročlani heteroaril kao furil, tienil, piril, pirazolil, imidazolil, triazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadi-azolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, na primjer 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 3-izoksalil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, oksa-2,4-diazolil, oksa-3,4-diazolil, tia-2,4-diazolil, tia-3,4-diazolil (sic) i triazolil, pri čemu heteraromatski prstenovi mogu nositi od jednog do pet halogenih atoma kako je gore spomenuto, posebno fluora ili klora, i/ili jedan do tri slijedeća radikala:
Cl-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio, cijano, nitro, C1-C8-alkilkarbonil, Cl-C8-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kako je gore spomenuto općenito i posebno;
R5 predstavlja vodik, Cl-C4-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil, C1-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi-alkil, Cl-C4-alkiltioalkil ili fenil kako je gore spomenuto kao posebno za R4;
R6 predstavlja Cl-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil kako je gore posebno spomenuto, pri čemu svaki od tih radikala u svakom slučaju može biti supstituiran jednom ili više puta s halogenim, hidroksilom, nitro, cijano, Cl-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-halo-alkoksi, Cl-C4-alkilkarbonilom, hidroksikarbonilom, C1-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkilkarbonilom, hidroksikarbonilom, Cl-C4-alkoksikarbonilom, Cl-C4-alkilamino, di-Cl-C4-alkilamino ili s nesupstituiranim ili supstituiranim fenilom ili fenoksi, kako je posebno gore spomenuto;
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, fenoksi, Cl-C4-alkiltio, C4-alkilamino ili Cl-C4-dialkilamino, kako je gore spomenuto posebno za R7 i R4;
petero- ili šesteročlana heteroaromatska skupina koja sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika i koja može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-halo-alkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio, kako je gore spomenuto posebno za R4;
Y je sumpor, kisik ili jednostruka veza;
Z je sumpor, kisik, -SO-, -S02- ili jednostruka veza.
U slijedećoj izvedbi, spojevi formule I i Ia, kao čisti enantiomeri i kao čisti diastereomeri ili kao njihova smjesa, su oni u kojima supstituenti imaju slijedeća značenja:
R2 je Cl-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi;
X je dušik ili CRl4 gdje
Rl4 predstavlja vodik ili alkil, ili CRl4 zajedno sa CR3 tvori četvero- ili peteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten kao što je -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2O, posebno vodik, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, -CH=C(CH3)-O- ili-C(CH3)=C(CH3)-S;
R3predstavlja C1-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio skupine spomenute za Rl, ili je povezan na R14 kako je gore navedeno, tako da tvore petero- ili šesteročlani prsten;
R4 i R5 (jednaki ili različiti) predstavljaju fenil koji može biti supstituiran s jednim ili više, na primjer s jednim do tri, od slijedećih radikala: halogen, nitro, hidroksil, Cl-C4-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio ili
R4 R5 predstavljaju fenilne skupine koje su povezane zajedno u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, kisika, sumpora ili S02, NH ili N-alkilne skupine; ili
R4 i R5 predstavljaju C3-C7-cikloalkil;
R6 predstavlja Cl-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu ti radikali mogu biti supstituirani jednom ili više puta s halogenim, hidroksilom, nitro, cijano, Cl-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, Cl-C4-alkiltio;
fenil ili naftil, koji može biti supstituiran s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, fenoksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilamino ili Cl-C4-dialkilamino;
petero- ili šesteročlana heteroaromatska skupina koja sadrži dušikov atom i/ili atom sumpora ili kisika i koja može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, gdje fenilni radikali također mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio;
Y je sumpor, kisik ili jednostruka veza;
Z je sumpor, kisik, -SO-, -S02- ili jednostruka veza.
Koristan učinak spojeva može se pokazati slijedećim ispitivanjima:
ISPITIVANJE BIOLOŠKOG DJELOVANJA IN VIVO
Spojevi ovog izuma mogu se nadalje ispitati bilo kojim od različitih predkliničkih pokusa za antikancerozno djelovanje in vivo.
Na primjer, humani tumori koji su rasli u bezdlakim miševima mogu se transplantirati u nove miševe primaoce upotrebom fragmenta tumora veličine pribl. 50 mg. Dan transplantacije označi se kao dan 0. Pet do petnaest dana kasnije miševi se liječe s ispitnim spojevima datim intravenskom ili intraperitonealnom injekcijom, u skupinama po pet do deset miševa za svaku dozu. Spojevi se daju dnevno 5, 10 ili 15 dana dozom od 0,1-1000 mg/kg tjelesne težine.
Periodično se mjere promjeri tumora i tjelesne težine. Masa tumora izračuna se pomoću promjera izmjerenog s Vernierovim kaliperom i formule:
(duljina x širina2)/2 = mg težine tumora
Prosječne težine tumora izračunaju se su za svaku liječenu skupinu u usporedbi s neliječenim kontrolnim tumorima. Model DU-145 je specifičan primjer ovog tipa ispitivanja i opisan je u nastavku.
MODEL DU-145
Fragmenti humanog tumora prostate (HBT 81), koji su rasli u bezdlakim miševima, implantirani su subkutano via trochar u leđnu stranu novog miša primaoca, kako je dobro poznato u struci. Dan implantacije označen je kao dan 0.
Liječenje je započeto na dan 11 nakon implantacije upotrebom spoja I-1 iz tablice I. U svakoj liječenoj skupini bilo je 6 miševa, pri čemu su načini davanja i date količine (mg/kg tjelesne težine) navedene u tablici XI. Spoj I-1 dat je jednom dnevno tijekom 10 dana započevši, kako je prethodno rečeno, na dan 11 nakon implantacije (Q1D x 10:11).
Tablica IX pokazuje da su sve liječene skupine odgovorile na davanje spoja I-l, što se vidi po smanjenju vrijednosti %T/C prosječne težine tumora (MTW).
Tablica IX
Upotreba spoja I-1 u modelu DU-145 tumora prostate
[image]
PROUČAVANJE VEZANJA RECEPTORA
Za proučavanje vezanja upotrijebljene su klonirane CHO-stanice koje umnažaju ETA receptor i cerebralne membrane zamorca sa > 60% ETB u usporedbi s ETA receptorima .
CHO stanice koje umnažaju ETA receptor rasle su u F12 mediju koji je sadržavao 10% fetalnog telećeg seruma, 1% glutamina, 100 U/ml penicilina i 0,2% streptomicina (Gibco BRL, Gaitherburg, MD SAD). Nakon 48 sati stanice su isprane s PBS-om i inkubirane 5 minuta s PBS-om koji je sadržavao 0,05% tripsina. Nakon toga je neutralizacija provedena s medijem F12 i stanice su skupljene centrifugiranjem pri 300 x g. Za lizu stanica talog je kratko ispran s puferom za lizu (5 mM Tris HCI, pH 7,4 s 10% glicerola) i zatim su inkubirane pri koncentraciji od 107 stanica/ml pufera za lizu 30 minuta pri 4°C. Membrane su centrifugirane 10 minuta pri 20.000 g i talog je pohranjen u tekućem dušiku.
Mali mozak zamorca homogeniziran je u Potter-Elvejhemovom homogenizeru i membrane su dobivene diferencijalnim centrifugiranjem 10 minuta 1000 x g i ponovnim centrifugiranjem 10 minuta pri 20.000 x g.
ISPITIVANJA VEZANJA
Za ispitivanje vezanja ETA i ETB receptora, membrane se suspendiraju u inkubacijskom puferu (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 μg/ml bacitracina i 0,2% BSA) pri koncentraciji od 50 μg proteina po ispitnoj smjesi i inkubiraj u pri 25°C s 25 pM [125J]-ETl (ispitivanje ETA receptora) ili 25 pM [l25J]-RZ3 (ispitivanje ETB receptora) u prisutnosti i odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje određuje se s 10-7 M ETl. Nakon 30 minuta razdvoje se slobodan i vezani radioligand filtriranjem preko filtra od staklenih vlakana GF/B (Whatman, Engleska) na skupljaču stanica Skatron (Skatron, Lier, Norveška) i filtar se ispere s ledeno hladnim puferom tris-HCI, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivnost skupljena na filterima kvantitativno se odredi pomoću scintilacijskog brojača za tekućine Packard 2200 CA.
Ki vrijednosti navedene u tablici A određene su nelinearnom regresijkom analizom primjenom programa LIGAND.
U tablici A vidi se učinak spojeva formule I kao Ki
[mol/l] određen u pokusima.
Tablica A Ki [mol/l]
[image]
SISTEM FUNKCIONALNIH POKUSA IN VITRO ZA ISPITIVANJE ANTAGONISTA ENDOTELIN
RECEPTORA (PODTIP A)
Ovaj sistem pokusa je funkcionalno ispitivanje receptora endotelina na osnovi stanica. Kad se određene stanice stimuliraju s endotelinom (ET1), one pokazuju povećanje koncentracije intracelularnog kalcija. To se povećanje može izmjeriti u neoštećenim stanicama dodatkom boje osjetljive prema kalciju.
1-fibroplastima, koji su bili izolirani iz štakora i u kojima je dokazan enogeni receptor endotelina podtipa A, dodana je fluoroscentna boja Fura 2-an kako slijedi: nakon tripsinizacije stanice su ponovno suspendirane u puferu A (120 mM NaCl, 5 mM KCl, l,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukoze, pH 7,4) do gustoće od 2 x 106/ml i inkubirane s Fura-2 (2 μM) , Pluronics F-127 (0, 04%) i DMSO (0,2%) 30 minuta pri 37°C u mraku. Zatim su stanice isprane dva puta s puferom A i ponovno suspendirane pri 2 x 106/ml.
Fuoroscentni signal od 2 x 105 stanica po ml s Ex/Em 380/510 kontinuirano je zapisivan pri 30°C. K stanicama su dodane ispitne tvari i, nakon inkubacije u trajanju 3 minute, ETI, i određena je maksimalna promjena boje. Odgovor stanica na ETl bez prethodnog dodatka ispitne tvari upotrijebljen je kao kontrola i izjednačen je sa 100%.
Tablica B pokazuje učinak nekih spojeva formule I kao IC50 [mol/1] određenu u polusima.
Tablica B
[image]
ISPITIVANJE ET ANTAGONISTA IN VIVO
Mužjaci SD štakora težine 250 - 300 g narkotizirani su s amobarbitalom, priključeni na umjetno disanje, vagotomizirani i despinalizirani. Arteria carotis i vena jugularis bile su katetezirane.
U skupini kontrolnih životinja intravensko davanje 1 μg/kg ETl dovelo je do jasnog porasta krvnog tlaka, koji se je održao tijekom duljeg perioda.
Pokusnim životinjama, 5 minuta prije davanja ETI, ubrizgani su ispitni spojevi i.v. (1 mg/kg). Za određivanje ET-antagonističkih svojstava porast krvnog tlaka pokusnih životinja bio je uspoređen s onim kod kontrolnih životinja.
IZNENADNA SMRT MIŠEVA INDUCIRANA S ENDOLINOM 1
Načelo ispitivanja je inhibicija iznenadne smrti uzrokovane u miševa s endotelinom, koja je vjerojatno inducirana konstrikcijom koronarnih krvnih žila, prethodnom obradom s antagonistima endotelin receptora. Intravenskom injekcijom od 10 nmola/kg endotelina u volumenu od 5 ml/kg tjelesne težine rezultiralo je smrću životinja za nekoliko minuta.
Letalna doza endotelina 1 ispitana je u svakom slučaju na maloj skupini životinja. Ako je ispitna tvar dana intravenski, injekcija endotelina l, koja je bila letalna u usporedbenoj skupini, obično je data 5 minuta kasnije . Pri drugačijem načinu davanja, vrijeme prije davanja odgovarajuće je produljeno sve do nekoliko sati.
Bilježen je omjer preživljavanja i određene su učinkovite doze koje zaštićuju 50% životinja (ED 50) od srčane smrti inducirane s endotelinom za 24 sata ili dulje.
FUNKCIONALNO ISPITIVANJE ANTAGONISTA ENDOTELIN RECEPTORA
NA KRVNIM ŽILAMA
Odsječci aorte zeca, nakon inicijalnog opterećenja s 2 g, relaksirani su 1 sat u Krebs-Henseleitovoj otopini pri 37°C i pH 7,3-7,4, najprije inducirani za kontrakciju s K+. Nakon ispiranja, konstruiran je dijagram učinka doze endotelina sve do maksimuma.
Mogući antagonisti endotelina dati su k drugim pripravcima iste krvne žile 15 minuta prije početka dijagrama učinkovitosti endotelina. Učinci endotelina su baždareni kao kontrakcije inducirane s o K+. Učinkoviti antagonisti endotelina rezultirali su pomakom na desno dijagrama učinka doze endotelina.
Primjeri sinteze spoja formule Ia
Primjer 1
Metil 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionat
5g (19,6 mmolova) metil 3,3-difenil-2,3-epoksipropionata otopi se u 50 ml apsolutnog metanola i pri 0°C doda se 0,1 ml bor trifluorid eterata . Smjesu se miješa 2 sata pri 0°C i još 12 sati pri sobnoj temperaturi. Hlapljivi sastoji otopine se izdestiliraju, ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s otopinom natrijevog bikarbonata i s vodom i osuši preko magnezijevog sulfata. Nakon odstranjivanja otapala destilacijom dobiveno je 5,5 g (88%) blijedo žutog ulja.
Primjer 2
Metil 2-hidroksi-3-fenoksi-3,3-difenilpropionat
5g (19,6 mmolova) metil 3,3-difenil-2,3-epoksi/propionata i 5,6 g (60 mmolova) fenola grije se zajedno 6 sati pri 100°C. Odstranjivanjem suviška fenola destilacijom u visokom vakuumu i čišćenjem ostatka kromatografijom na silika gelu s mješavinom heksan/etil acetata dobije se 4,9 g (77%) blijedo žutog ulja .
Primjer 3
Metil 2-(4,6-dimetoksi-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionat
2,86 g (10 mmolova) metil 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionata otopi se u 40 ml dimetilformamida i doda se 0,3 g (12 mmolova) natrijevog hidrida. Smjesu se miješa 1 sat i zatim se doda 2,2 g (10 mmolova) 4,6-dimetoksi-2-metilsulfonilpirimidina. Miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se oprezno izvrši hidrolizu s 10 ml vode, pH se namjesti na 5 s octenom kiselinom i otapalo se odstrani destilacijom pod visokim vakuumom. Ostatak se preuzme u 100 ml etil acetata, ispere s vodom i osuši preko magnezijevog sulfata, a otapalo se izdestilira. Ostatak se pomiješa s 10 ml etera i dobiveni talog se odfiltrira odsisavanjem, Nakon sušenja dobiveno je 3,48 g ( 82% ) bijelog praha.
Primjer 4
2-(4,6-dimetoksi-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina
2,12 g (5 mmolova) metil 2-(4,6-dimetoksi-pirimidin-2-iloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionata otopi se u 50 ml dioksana, doda se 10 ml 1N KOH, i smjesu se miješa 3 sata pri 100°C. Otopinu se razrijedi s 300 ml vode i ekstrahira s etil acetatom da se odstrani neizreagirani ester. Vodenu fazu se zatim namjesti na pH 1-2 s razrijeđenom solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata i odstranjivanja otapala destilacijom, ostatak se pomiješa s mješavinom ester/heksana i nastali talog se odfiltrira odsisavanjem. Nakon sušenja dobiveno je l,85 g (90 0) bijelog praha.
Talište 167°C.
Primjer 5
Natrijev 2-(4,6-dimetoksi-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionat
1,68 g (4 mmola) 2-(4,6-dimetoksi-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline otopi se u 4 ml 1N NaOH + 100 ml vode. Otopinu se osuši smrzavanjem i nastala sol upotrijebljene karboksilne kiseline je dobivena kvantitativno.
10 g (34,9 mmolova) 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenil-propionata otopi se u 50 ml svakog od metanola i ledene octene kiseline, doda se 1 ml RuO(OH)2 u dioksanu, i hidrogenira se 3 sata s H2 u autoklavu pri 100°C pod 100 bara. Katalizator se odfiltrira, smjesu se zgusne, pomiješa s eterom i ispere s NaCl, i organsku fazu se osuši i zgusne. Dobiveno je 10,1 g metil 3,3-diciklo-heksil-2-hidroksi-3-metoksipropionata kao ulja.
Primjer 7
Metil 2-(4,6-dimetoksi-pirimidin-2-iltio)-3-metoksi-3,3-difenilpropionat
7,16 g (25 mmolova) metil 2-hidroksi-3-metoksi-3, 3-difenilpropionata otopi se u 50 ml diklormetana, doda se 3 g (30 mmolova) trietilamina, i kap po kap uz miješanje doda se 3,2 g (28 mmolova) metan-sulfonil klorida. Smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne se pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u DMF i pri 0°C kap po kap doda se k suspenziji od 12,9 g (75 mmolova) 4,6-dimetoksi-pirimidin-2-tiola i 8,4 g (100 mmolova) natrijevog bikarbonata u 100 ml DMF-a. Miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim 2 sata pri 60°C, smjesu se prelije u 1 litru led-vode i dobiveni talog se odfiltrira odsisavanjem. Nakon sušenja preostalo je 3,19 g (29%) bijelog praha.
Primjer 8
Metil 2-hidroksi-3,3-difenilbutirat
l,5 g (5,9 mmolova) metil 3,3-difenil-2,3-epoksi-propionata otopljenog u 10 ml apsolutnog etera doda se kap po kap k otopini kuprata koju se pripravi iz 635 mg (7 mmolova) bakar (I) cijanida otopljenog u 10 ml apsolutnog etanola i 8,14 ml (13 mmolova) l,6 normalne otopine metil-litij a i zatim se ohladi na -78°C. Otopinu se miješa 1 sat pri -78°C i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Postupno se razrijedi sa 100 ml etera i 100 ml vode, fazu u eteru se ispere s razrijeđenom limunskom kiselinom, s otopinom natrijevog bikarbonata i osuši se preko magnezijevog sulfata. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu s mješavinom cikloheksan/etil acetata, čime se dobije 250 mg (160) blijedo žutog ulja.
Primjer 9
2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina
91,11 g (0, 5 mmola) benzofenona i 45,92 g (0,85 mola) natrijevog metoksida suspendira se u 150 ml metil terc-butil etera (MTB) pri sobnoj temperaturi. Kad se ohladi na -10°C doda se 92,24 g (0,85 mola) metil klor-acetata na takav način da vanjska temperatura poraste na 40°C, pri čemu se nastavi hladiti u kupelji pri -10°C. Zatim se smjesu miješa jedan sat bez hlađenja pri autogenoj temperaturi. Nakon dodatka 250 ml vode i kratkog miješanja, vodenu fazu se odvoji. Fazu u MTB-u se ispere s 250 ml razrijeđene otopine natrijevog klorida. Nakon zamjene otapala s metanolom (250 ml), pri sobnoj temperaturi doda se otopinu od 1 g p-toluensulfonske kiseline u 10 ml metanola . Smjesu se miješa jedan sat pri autogenoj temperaturi i zatim za zagrije do refluksa. Kad metanol izdestilira, kap po kap doda se 400 g l0%-tne otopine natrijevog hidroksida, i na kraju se doda 60 ml vode. Metanol se izdestilira kad temperatura dna dosegne 97°C . Kad se ohladi na 55°C doda se 1 90 ml MTB-a smjesu se zakiseli na pH 2 s pribl. 77 ml koncentrirane HCI. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, vodenu fazu se odvoji i organsku fazu se zgusne tako da se izdestilira 60 ml MTB-a. Proizvod kristalizira dodatkom pribl. 500 ml heptana i polaganim hlađenjem na sobnu temperaturu. Krupni kristali se odfiltriraju odsisavanjem, isperu s heptanom i osuše do konstantne težine u vakuumskoj peći pri 40°C.
Iskorištenje: 108,9 g (80 a), HPLC >99,5% površine.
Primjer 10
S-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (rastavljanje racemata s L-proplin metil esterom)
148,8 g 30%-tne metanolne otopine natrijevog metanolata (0,826 mola) doda se kap po kap pri sobnoj temperaturi k 240 g 57%-tne metanolne otopine L-prolin metil ester hidroklorida (0,826 mola) i zatim se doda 2,4 1 MTB-a i 225 g (0,826 mola) 2-hidroksi-3-metoksi-3, 3-difenilpropionske kiseline. Kad izdestilira 2680 molova mješavine MTB/metanola, pri čemu se istodobno kap po kap dodaje 2,4 1 MTB-a, smjesu se polako ohladi na sobnu temperaturu, kristali (R-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenil-propionska kiselina x L-prolin metil ester) se odfiltriraju odsisavanjem i krutu tvar se ispere sa 150 ml MTB-a. Filtrat se zgusne tako da se izdestilira 1,5 1 MTB-a i doda se 1,0 1 vode. pH se namjesti na 1,2 s koncentriranom solnom kiselinom pri sobnoj temperaturi i, nakon miješanja i odvajanja faza, vodenu fazu se odvoji i ekstrahira s 0,4 1 MTB-a. Sjedinjene organske faze se ekstrahiraju s 0,4 1 vode. Ostatak nakon izvlačenja MTB-a se otopi u 650 ml toluena pod refluksom i proizvod kristalizira nakon dodatka klice i polaganog hlađenja. Filtracijom odsisavanjem, ispiranjem s toluenom i sušenjem u vakuumskoj peći dobiveno je 78,7 g S-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline (iskorištenje 35% na osnovi racemata).
Kiralna HPLC: 100% čisto.
HPLC: 99,8%.
Primjer 11
S-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina (rastavljanje racemata sa (S)-1-(4-nitrofenil)etilaminom)
30,5 g (0,184 mola) (S)-l-(4-nitrofenil)etilamina doda se k 100 g (0,368 mola) 2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline u 750 ml acetona i 750 ml MTB-a pod refluksom, smjesi se doda klica kristala, prokuha se pod refluksom i nakon jednog sata se polako ohladi na sobnu temperaturu za kristalizaciju. Kristali (S-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionska kiselina x (S)-1-(4-nitrofenil)etilamin) se odfiltriraju odsisavanjem i isperu s MTB-om. Ostatak se ponovno suspendira u 500 ml vode i 350 ml MTB-a i zatim se pH namjesti na 1,2 s koncentriranom solnom kiselinom pri sobnoj temperaturi, i nakon miješanja i odvajanja faza, vodenu fazu se odvoji i ekstrahira sa 150 ml MTB-a. Sjedinjene organske faze se ekstrahiraju sa 100 ml vode. Izdestilira se 370 ml MTB-a i zatim se pod refluksom doda 390 ml n-heptana i smjesu se polako ohladi na sobnu temperaturu, pri čemu proizvod kristalizira. Filtracijom s odsisavanjem, ispiranjem s n-heptanom i sušenjem u vakuumskoj peći dobiveno je 35,0 g S-2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionske kiseline (iskorištenje 35% na osnovi racemata).
Kiralna HPLC: 100% čisto.
HPLC: 99,8%.
Primjer 12
Benzil 3-metoksi-2-(4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta-pirimidin-2-iloksi)-3,3-difenilpropionat
24,48 g (90 mmolova) 3-metoksi-3,3-difenil-2-hidroksipropionske kiseline otopi se u 150 ml DMF-a, i doda se 13,7 g (99 mmolova) kalijevog karbonata. Suspenziju se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se tijekom 5 minuta, kap po kap, doda 10,7 ml (90 mmolova) benzil bromida i smjesu se miješa 1 sat, tijekom čega temperatura poraste na 32°C.
K toj smjesi postupno se doda 24,84 g (l80 mmolova) K2C03 i 20,52 g (90 mmolova) 2-metansulfonil-4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidina i smjesu se miješa 3 sata pri 80°C.
Za obradu, sadržaj tikvice se razrijedi s pribl. 600 ml vode i oprezno se zakiseli s koncentriranom HCl i doda se 250 ml etil acetata. Filtracijom je dobiveno 31,4 g čistog istaloženog proizvoda.
Iz matičnice se odvoji fazu u etil acetatu, vodenu fazu se ponovno ekstrahira s etil acetatom i sjedinjene organske faze se zgusnu. Uljasti ostatak (19 g) se očisti kromatografijom (cikloheksan/etil acetat = 9/1) čime se dobije 10,5 g čistog proizvoda.
Ukupno iskorištenje: 41,9 g (82,2 mmola) = 91%.
Talište: 143-147°C.
MS: MH+ = 511
Primjer 13
3-metoksi-2-(4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin-2-iloksi)-3,3-difenilpropionska kiselina
40 g (78,4 mmolova) benzil 3-metoksi-2-(4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin-2-iloksi)-3,3-difenil-propionata otopi se u 400 ml etil acetat/metanola (4:1), doda se pribl. 500 mg paladija na aktivnom ugljenu (l0%) i smjesu se izloži atmosferi vodika sve do prestanka uzimanja plina. Katalizator se odfiltrira, otopinu se ispari i ostatak kristalizira iz etera.
Primjer 14
Etil 2S-3,3-difeniloksiran-2-karboksilat
2,57 g (10,2 mmolova) etil 3,3-difenilakrilata i 464 mg 4-fenilpiridin N-oksida otopi se u 24 ml metilen klorida i doda se 432 mg (6,5%) (S,S)-(+)-N,N' -bis(3,5-di-terc.butilsaliciliden)-1,2-cikloheksandiaminomangan(III) klorida . Uz hlađenje u ledu doda se 6,4 ml 12%-tne otopine natrijevog hipoklorita i smjesu se uz miješanje hladi u ledu 30 minuta i preko noći pri sobnoj temperaturi. Otopinu se razrijedi na 200 ml s vodom, ekstrahira s eterom, osuši i ispari. Dobiveno je 2,85 g bezbojnog ulja. Čišćenjem pomoću MPLC (cikloheksan:etil acetat = 9:1) dobiveno je 1,12 g ulja s omjerom enantiomera od 8:1 u korist S konfiguracije.
1H-NMR (CDCl3), δ = l,0 (t, 3H); 3,9 (m, 3H); 7,3 (m, l0H).
Primjer 15
2-metiltio-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin-4-ol
46,9 g (330 mmolova) metil ciklopentanon-2-karboksilata i 53,5 g (192 mmola) S-metilizotiourea sulfata postupno se doda k 29,6 g (528 mmolova) KOH u 396 ml metanola, smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zakiseli se s 1N solnom kiselinom i razrijedi s vodom. Izlučeni kristali se odfiltriraju odsisavanjem i osuše. Dobiveno je 20 g kristala.
Primjer 16
4-klor-2-metiltio-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin
255 ml fosfornog oksiklorida doda se k 20 g (110 mmolova) spoja iz primjera 15 i smjesu se miješa 3 sata pri 80°C. Fosforni oksiklorid se ispari, k ostatku se doda led i izlučeni kristali se odfiltriraju odsisavanjem. Dobiveno je 18,5 g smeđkaste krute tvari.
Primjer 17
4-metoksi-2-metiltio-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin
18,05 g (90 mmolova) 4-klor-2-metiltio-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidina otopi se u 200 ml metanola. Pri 45°C doda se, kap po kap, 16,7 g natrijevog metoksida (kao 30%-tne otopine u metanolu) i smjesu se miješa 2 sata. Otopinu se ispari, preuzme se u etil acetat i zakiseli s razrijeđenom solnom kiselinom i etil acetatni ekstrakt se ispari. Preostane 15,5 g ulja.
1H-NMR (DMSO), δ = 2,1 (kvintet, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,8 (dt, 4H); 3,9 (m, 3H) ppm.
Primjer 18
2-metiltio-4-metoksi-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidin
15 g (76,2 mmola) 4-metoksi-2-metiltio-6,7-dihidro-5H-ciklopentapirimidina otopi se u 160 ml ledena octena kiselina/metilen klorida (1:1) i doda se 1,3 g natrijevog volframata. Pri 35°C kap po kap doda se 17, 5 ml (170 mmolova) 30%-tne otopine H2O2. Zatim se smjesu razrijedi s 500 ml vode i 100 ml metilen klorida, organsku fazu se odvoji, osuši i ispari. Preostane l4 g ulja koje kristalizira iz etera.
1H-NMR (CDCl3), δ = 2,2 (kvintet, 2H); 3,0 (dt, 4H); 3,3 (s, 3H); 4,1 (s, 3H) ppm.
Primjer 19
1-benzensulfonil-3-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-4-metoksi-4,4-difenil-2-butanon
0,37 g (2,4 mmola) fenil metil sulfona otopi se u 10 ml suhog THF-a i zatim se pri -70°C kap po kap doda 2 ekv. butil-litija (2,94 ml; l,6 molarna otopina u heksanu).
Nakon 1 sata pri -70%C doda se kap po kap 1 g (2,4 mmola) metil 2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3,3-difenilpropionata otopljenog u 5 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se zatim miješa 1 sat pri -70°C i 1 sat pri -10°C i zatim se zagrije na sobnu temperaturu.
Za obradu doda se kap po kap 10 ml zasićene otopine NH4Cl, temeljito se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaCI i osuše preko Na2SO4. Ostatak dobiven nakon sušenja i zgušnjavanja se očisti kromatografijom na silika gelu (n-heptan/etil acetat 15% - 30%) i zatim pomoću MPLC na RP silika gelu (acetonitril/H20 + TFA); kao proizvod je dobiveno 0,3 g bijelog amorfnog praha.
Primjer 20
3,3-difeniloksiran-2-karbonitril
3,1 g (54,9 mmola) natrijevog metoksida suspendira se u 20 ml suhog THF-a i zatim se pri -10°C kap po kap doda mješavinu od 5 g (27,4 mmolova) benzofenona i 4,2 g (54,9 mmola) kloracetonitrila.
Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 2 sata pri -10°C, zatim se prelije u vodu i ekstrahira nekoliko puta s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 i zgusnu, a ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (n-heptan/etil acetat).
Iskorištenje: l,2 g (20%).
1H-NMR (CDCl3), δ = 3,9 (s, 3H); 7,4-7,5 (m, l0H) ppm.
Primjer 21
2-hidroksi-3-metoksi-3,3-difenilpropionitril
6,5 g (29,4 mmolova) 3,3-difeniloksiran-2-karbo-nitrila otopi se u 60 ml metanola i pri 0°C doda se pribl. 2 ml otopine borovog trifluorid eterata. Smjesu se miješa još 1 sat pri 0°C i zatim preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se razrijedi s dietil eterom i ispere sa zasićenom otopinom NaCl, organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i zgusne. Ostatak sadrži 7,3 g bijelog amorfnog praha koji je izravno upotrijebljen u slijedećoj reakciji.
1H-NMR (CDCl3), δ = 2,95 (široko s, OH); 3,15 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, l0H) ppm.
Primjer 22
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-metoksi-3,3-difenil-propionitril
7,3 g (28,8 mmolova) 2-hidroksi-3-metoksi-3, 3-di-fenilpropionitrila otopi se u 90 ml DMF-a i doda se 4 g (28,8 mmolova) K2CO3 i 6,3 g (28 mmolova) 2-metansulfonil-4,6-dimetoksipirimidina. Smjesu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se ponovno isperu s vodom, osuše i zgusnu. Ostatak dobiven na taj način se očisti se zatim kromatografijom na silika gelu (n-heptan/etil acetat).
Iskorištenje: 6,9 g bijelog amorfnog praha.
FAB-MS: 392 (M+H+)
lZHZ-NMR (CDCl3), δ = 3,3 (s, 3H); 4,95 (s, 6H); 5,85 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, l0H) ppm.
Primjer 23
5-[1-(4, 6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-2-metoksi-2,2-difenil-etil]-1H-tetrazol
0,5 g (l,3 mmola) nitrila otopi se u 10 ml toluena i zatim se uzastopce doda 85 mg (1,3 mmola) NaN3 i 460 mg (l,4 mmola) Bu3SnCl i zatim se smjesu refluktira pribl. 40 sati. Kad se ohladi razrijedi se s etil acetatom i ispere se s 10%-tnom vodenom otopinom KF i s otopinom NaCl. Nakon sušenja preko MgSO4 i zgušnjavanja preostane l,0 g žutog ulja, koje se očisti kromatografijom na silika gelu (n-heptan/etil acetat).
Zgušnjavanjem frakcija dobije se 60 mg 1H-tetrazola i ll0 mg 1-metiltetrazola, obadva u obliku bijele amorfne krute tvari.
5-[1-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-2-metoksi-2,2-difeniletilţ-lH-tetrazol]
Elektrosprej-MS: 435 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3,28 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,75 (s, 1H); 7,25-7,40 (m, l0H), 7,5 (s, 1H).
5-[l-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-2-metoksi-2,2-difeniletil]-1-metiltetrazol
Elektrosprej-MS: 471 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3,0 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,8(s, 6H); 5,75 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 11H).
Primjer 24
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-metilsulfinil-3,3-difenilpropionska kiselina
l,2 g (2,9 mmola) 2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil-oksi)-3-metiltio-3,3-difenilpropionske kiseline pri 0°C unese se u 15 ml ledene octene kiseline i kap po kap doda se 294 μl 30%-tnog H2O2. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, prelij e se u vodu, ekstrahira sa CH2Cl2 i ispere s otopinom natrijevog tiosulfata i NaCl. Nakon sušenja izoliran je 1 g tvari kao bijele pjene.
Primjer 25
2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidiniloksi)-3-metilsulfinil-3,3-difenilpropionska kiselina
0,6 g (l,45 mmola) 2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil-oksi)-3-metilsulfinil-3,3-difenilpropionske kiseline unese se pri sobnoj temperaturi u 15 ml ledene octene kiseline i kap po kap doda se 294 μl 30%-tnog H2O2. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, i grije se još 3 sata pri 50°C, prelije se u vodu i ispere s otopinom natrijevog tiosulfata i NaCl. Nakon sušenja izolirano je 400 mg bijele krute tvari.
Spojevi navedeni u tablici I mogu se proizvesti na isti način.
Tablica I
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
TABLICA II
[image]
[image]
TABLICA IV
[image]
[image] [image] [image]
Sinteza spojeva formule VI
Primjer 26
Metil 3-metoksi-3-(3-metoksifenil-2-hidroksibutirat
19,5 g (88 mmolova) metil 3-(3-metoksifenil)-2,3-epoksibutirata otopi se u 200 ml apsolutnog metanola i doda se 0,1 ml bor trifluorid eterata. Smjesu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi i otapalo se odstrani destilacijom. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s otopinom natrijevog bikarbonata i osuši preko natrijevog sulfata. Nakon odstranjivanja otapala destilacijom preostane 21,1 g blijedo žute tvari.
Iskorištenje: 94% (1:1 smjesa diastereomera).
Primjer 27
Metil 3-benziloksi-3-fenil-2-hidroksibutirat
9,6 g (50 mmolova) metil 3-fenil-2,3-epoksibutirata otopi se u 150 ml benzil alkohola i doda se 0,5 ml koncentrirane sumporne kiseline. Smjesu se miješa 6 sati pri 50°C i pusti se ohladiti na sobnu temperaturu. Nakon neutralizacije s otopinom natrijevog bikarbonata, suvišak benzil alkohola se odstrani destilacijom pod visokim vakuumom i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu s 9:1 n-heksan/etil acetatom. Nakon odstranjivanja otapala destilacijom dobiveno je 6,5 g bezbojnog ulja.
Iskorištenje: 43% (3:2 smjesa diastereomera).
Svi spojevi navedeni u tablici V proizvedeni su na sličan način.
Tablica V: Intermedijati formule VI sa R1 = OCH3
[image]
[image]
*Omjer diastereomera
Sinteza spojeva opće formule I:
Primjer 28
Metil 3-benziloksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)oksibutirat
3g (10 mmolova) metil 3-benziloksi-3-fenil-2-hidroksibutirata (spoj l.l) otopi se u 40 ml dimetil-formamida i doda se 0,3 g (12 mmolova) natrijevog hidrida . Smjesu se miješa 1 sat i zatim se doda 2,2 g ( 10 mmolova) 4,6-dimetoksi-2-metilsulfonilpirimidina. Smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se oprezno hidrolizira s 10 ml vode, pH se namjesti na 5 s octenom kiselinom i otapalo se odstrani destilacijom pod visokim vakuumom. Ostatak se preuzme u 100 ml etil acetata, ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i destilira da se odstrani otapalo. K ostatku se doda 10 ml metil t-butil etera i talog se odfiltrira odsisavanjem. Sušenjem je dobiveno 2,4 g bijelog praha.
Iskorištenje: 55% (1:1 smjesa diastereomera).
Talište: ll5-ll7°C.
Primjer 29
3-benziloksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)oksimaslačna kiselina
l, 4 g (3 mmola) metil benziloksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)oksibutirata (ranije primjer 3, sada primjer 37) otopi se u 20 ml metanola i 20 ml tetra-hidrofurana i doda se 3,7 g 10%-tne otopine NaOH. Smjesu se miješa 6 sati pri 60°C i zatim 12 sati pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani destilacijom pod smanjenim tlakom i ostatak se preuzme u 100 ml vode. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom da se odstrani neizreagirani ester. Vodenu fazu se zatim namjesti na pH 1-2 s razrijeđenom solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata i odstranjivanja otapala destilacijom, k ostatku se doda malu količinu acetona i talog se odfiltrira odsisavanjem. Sušenjem je dobiveno 1,2 g bijelog praha.
Iskorištenje: 88% (3:2 smjesa diastereomera).
Talište: 165°C (raspadanje).
Primjer 30
Metil 3-benziloksi-3-fenil-2-[(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)tio]butirat
11 g (25 mmolova) metil 3-benziloksi-3-fenil-2-hidroksibutirata (spoj l.l) otopi se u 50 ml diklormetana, doda se 3 g (30 mmolova) trietilamina i uz miješanje doda se kap po kap 3,2 g (28 mmolova) metansulfonil klorida. Smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u DMF i kao po kap doda se k suspenziji od 12,9 g (75 mmolova) 4,6-dimetoksi-pirimidin-2-tiola i 8,4 g (100 mmolova) natrijevog bikarbonata u 100 ml DMF-a pri 0°C. Miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim još 2 sata pri 60°C, zatim se smjesu prelije u 1 litru ledene vode i talog se odfiltrira odsisavanjem. Sušenjem je dobiveno 3,2 g bijelog praha.
Iskorištenje: 29% (l:l smjesa diastereomera).
Spojevi navedeni u tablici VI proizvedeni su na sličan način kao gornji primjeri.
TABLICA VI
[image]
[image] [image] [image]
Sinteza spojeva opće formule VI
Primjer 31
28,2 g (0,3 mmola) fenola i 19,2 g (0,1 mola) metil 3-fenil-2,3-epoksibutirata grije se zajedno 6 sati pri 1- - °C. Odstranjivanjem suvišnog fenola destilacijom u visokom vakuumu i čišćenjem ostatka smjese kromatografijom na silika gelu s heksan/etil acetatom dobije se 17,9 g blijedo žutog ulja.
Iskorištenje: 62,5%.
Primjer 32
Metil 3-(4-bromfenil)oksi-3-fenil-2-hidroksibutirat
51,9 g (0,3 mola) 4-bromfenola i 19,2 g (0,1 mola) metil 3-fenil-2,3-epoksibutirata miješa se 8 sati pri 100°C i 12 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja suvišnog fenola destilacijom ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, n-heksan/etil acetat 9:1), čime se dobije 7,2 g bijele krute tvari.
Iskorištenje: 20%.
Talište: 133-135°C.
Spojevi navedeni u tablici VII proizvedeni su na sličan način.
TABLICA VII: Intermedijati formule VI sa R1 = OCH3
[image]
[image]
Sinteza spojeva opće formule I
Primjer 33
Metil 3-fenoksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)-oksibutirat
4,4 g (15,4 mmolova) metil 3-fenoksi-3-fenil-2-hidroksibutirata (spoj l.l) otopi se u 40 ml DMF-a i doda se 0,46 g (18,4 mmolova) natrijevog hidrida. Smjesu se miješa 1 sat i zatim se doda 3,4 g (15,4 mmolova) 4,6-di-metoksi-2-metilsulfonilpirimidina. Smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se oprezno hidrolizira s 10 ml vode, pH se namjesti na 5 s octenom kiselinom i otapalo se odstrani destilacijom pod visokim vakuumom. Ostatak se preuzme u 100 ml etil acetata, ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani destilacijom. K ostatku se doda 10 ml metil t-butil etera i talog se odfiltrira odsisavanjem. Sušenjem je dobiveno 1,6 g bijelog praha.
Iskorištenje: 24,5%.
Talište 143-145°C.
Primjer 34
3-fenoksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)-oksimaslačna kiselina
l,3 g metil 3-fenoksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil ) oksibutirat (primjer 6 promijenjen je u primjer 42) otopi se u 20 ml MeOH i 40 ml THF-a, i doda se 3,7 g 10%-tne otopine NaOH . Smjesu se miješa 6 sati pri 60°C i 12 sati pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani destilacijom pod smanjenim tlakom i ostatak se preuzme u 100 ml vode. Neizreagirani ester se ekstrahira s etil acetatom. Vodenu fazu se namjesti na pH 1-2 s razrijeđenom solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Sušenjem preko magnezijevog sulfata i odstranjivanjem otapala destilacijom dobiven je 1 g bijelog praha.
Iskorištenje: 79,7%.
Talište: 50-55°C.
Primjer 35
Metil 3-fenoksi-3-fenil-2[(4,6-dimetoksi-2-pirimidinil)tio]butirat
7,2 g (25 mmolova) metil 3-fenoksi-3-fenil-2-hidroksibutirata (spoj 1.1) otopi se u 50 ml diklormetana, doda se 3 g (30 mmolova) trietilamina i uz miješanje doda se kap po kap 3,2 g (28 mmolova) metansulfonil klorida. Smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 100 ml DMF-a i kap po kap doda se k suspenziji od 12,9 g (75 mmolova) 4,6-di-metoksipiridin-2-tiola i 8,4 (100 mmolova) natrijevog bikarbonata u 100 ml DMF-a pri 0°C. Miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim još 2 sata pri 60°C i zatim se smjesu prelije u 1 litru led-vode i talog se odfiltrira odsisavanjem. Sušenjem je dobiveno 4,2 g bijelog praha.
Iskorištenje: 38%.
Spojevi navedeni u tablici VIII proizvedeni su na sličan način kao gornji primjeri.
TABLICA VIII
[image]
[image] [image]
Primjer 36
Podaci o vezanju receptora izmjereni su ispitivanjem gore opisanog vezanja za dolje navedene spojeve. Rezultati su prikazani u tablici III.
TABLICA III
Podaci vezanja receptora (Ki vrijednosti)
[image]
Ekvivalenti
Stručnjak će prepoznati ili primjenom samo rutinskih pokusa moći utvrditi mnoge ekvivalente za ovdje opisane specifične izvedbe izuma. Takovi ekvivalenti smatraju se sadržajem slijedećih patentnih zahtjeva.

Claims (8)

1. Metoda za liječenje raka u ljudi kojima je potrebno liječenje, naznačena time, da se uključuje davanje spoja formule Ia količinom dovoljnom za inhibiciju rasta tvrdog tumora s povišenim endotelinom, pri čemu spoj formule Ia je: [image] u kojoj R predstavlja formil, tetrazolil, cijano, COOH skupinu ili radikal koji može hidrolizirati u COOH, a drugi supstituenti imaju slijedeća značenja: R2 je vodik, hidroksil, NH2, NH(Cl-C4-alkil), N(Cl-C4-alkil)2, halogen, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio; X je dušik ili CRl4, gdje R14 predstavlja vodik ili C1-5-alkil, ili CRl4 zajedno sa CR3 tvori petero- ili šesteročlani alkilenski ili alkenilenski prsten koji može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine i u kojem u svakom slučaju metilenska skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, -NH ili -NCl-4-alkilom; R3 predstavlja vodik, hidroksil, NH2, NH(Cl-C4-alkil), N(Cl-C4-alkil)2, halogen, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, -NH-O-C1-4-alkil, Cl-C4-alkiltio ili je CR3 povezan na CRl4, kako je gore navedeno, tako da tvore petero- ili šesteročlani prsten; R4 i R5 (koji mogu biti jednaki ili različiti) predstavljaju: fenil ili naftil, koji mogu biti supstituirani s jednim ili više slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, fenoksi, Cl-C4-alkiltio, amino, Cl-C4-alkilamino ili Cl-C4-dialkilamino; ili fenil ili naftil, koji su povezani zajedno u orto položajima preko izravne veze, metilenske, etilenske ili etenilne skupine, atoma kisika ili sumpora ili SO2, NH ili N-alkilne skupine ili C3-C7-cikloalkila; R6 predstavlja vodik, Cl-C8-alkil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil ili C3-C8-cikloalkil, pri čemu svaki od tih radikala može biti supstituiran jednom ili više puta s halogenim, nitro, cijano, Cl-C4-alkoksi, C3-C6-alkeniloksi, C3-C6-alkiniloksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkilkarbonilom, Cl-C4-alkoksikarbonilom, C3-C8-alkil-karbonilalkilom, Cl-C4-alkilamino, di-Cl-C4-alkilamino, fenilom, ili fenilom ili fenoksi koji je supstituiran jednom ili više puta, na primjer jednom do tri puta, s halogenim, nitro, cijano, Cl-C4-alkilom, Cl-C4-haloalkilom, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi ili Cl-C4-alkiltio; fenil ili naftil, od kojih svaki može biti supstituiran s jednim ili slijedećih radikala: halogen, nitro, cijano, hidroksil, amino, Cl-C4-alkil, Cl-C4-halo-alkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-haloalkoksi, fenoksi, Cl-C4-alkiltio, Cl-C4-alkilamino, Cl-C4-dialkilamino, metilen-dioksi ili etilendioksi; petero- ili šesteročlana heteroaromatska skupina, koja sadrži jedan do tri dušikova atoma i/ili jedan atom sumpora ili kisika, koja može nositi jedan do četiri halogena atoma i/ili jedan ili dva slijecieća radikala: Cl- C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, Cl-C4-alkiltio, fenil, fenoksi ili fenilkarbonil, pri čemu fenilni radikali također mogu nositi jedan do pet halogenih atoma i/ili od jedan do tri slijedeća radikala: Cl-C4-alkil, Cl-C4-haloalkil, Cl-C4-alkoksi, Cl-C4-halo-alkoksi i/ili Cl-C4-alkiltio; pod uvjetom da R6 može biti vodik samo ako Z nije jednostruka veza; Y je sumpor ili kisik ili jednostruka veza; Z je sumpor, kisik, -SO-, -SO2- ili jednostruka veza.
2. Metoda prema zahtjevu l, naznačena time, da u spoj u formule Ia R predstavlja COOH, R2 je OMe, R3 je OMe, R4 je fenil, R5 je fenil, R6 je metil, X je CH2, Y je kisik i Z je kisik.
3. Metoda prema zahtjevu l, naznačena time, da u spoj u formule Ia R predstavlja COOH, R2 je metil, R3 je metil, R4 je fenil, R5 je fenil, R6 je metil, X je CH2, Y je kisik i Z je kisik.
4. Metoda prema zahtjevu l, naznačena time, da u spoju formule Ia R predstavlja COOH, R2 je metil, R3 je metil, R4 je fenil, R5 je fenil, R6 je metil, X je CH2, Y je kisik i Z je kisik.
5. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da se radi o raku prostate.
6. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, da se radi o raku prostate.
7. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da se radi o raku prostate.
8. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, da se radi o raku prostate.
HR08/818,622A 1997-03-14 1998-03-10 Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer HRP980126A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/818,622 US6030975A (en) 1997-03-14 1997-03-14 Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980126A2 true HRP980126A2 (en) 1998-12-31

Family

ID=25225984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/818,622A HRP980126A2 (en) 1997-03-14 1998-03-10 Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6030975A (hr)
EP (1) EP0969841A1 (hr)
JP (1) JP2001517220A (hr)
KR (1) KR20000076252A (hr)
CN (1) CN1251991A (hr)
AU (2) AU734696B2 (hr)
BG (1) BG103729A (hr)
BR (1) BR9808263A (hr)
CA (1) CA2283732A1 (hr)
HR (1) HRP980126A2 (hr)
HU (1) HUP0002249A3 (hr)
ID (1) ID24283A (hr)
IL (1) IL131666A0 (hr)
NO (1) NO994426L (hr)
NZ (1) NZ337557A (hr)
PL (1) PL335688A1 (hr)
SK (1) SK125299A3 (hr)
WO (1) WO1998041206A1 (hr)
ZA (1) ZA982136B (hr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19850301A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
US7566452B1 (en) * 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
US6545048B1 (en) * 1999-06-29 2003-04-08 California Institute Of Technology Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity
KR20020075797A (ko) * 2000-02-16 2002-10-05 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 엔도텔린 유발성 질환 치료제
WO2002064573A1 (de) * 2001-02-14 2002-08-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
CN1568999A (zh) * 2003-07-14 2005-01-26 南宁枫叶药业有限公司 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂
US20080262006A1 (en) 2007-02-02 2008-10-23 Harbeson Scott L Selective endothelin type-a antagonists
US9018411B2 (en) 2009-12-07 2015-04-28 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
CN102276536B (zh) * 2011-06-10 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN103709106A (zh) * 2013-12-06 2014-04-09 石家庄博策生物科技有限公司 一种立体选择性制备安立生坦的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5382569A (en) * 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
CA2072390A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-02 Philip D. Stein Endothelin analogues with alpha-amine substitution at residue 20
CA2072395A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-02 John T. Hunt Bicyclic endothelin analogues
AU3968193A (en) * 1992-03-26 1993-10-21 Gensia, Inc. In vivo peptide therapy
JPH07505890A (ja) * 1992-04-22 1995-06-29 ワーナー−ランバート・コンパニー エンドセリンアンタゴニスト
US5550110A (en) * 1992-04-22 1996-08-27 Warner-Lambert Company Endothelin Antagonists II
WO1994003483A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-17 Chiron Corporation Endothelin receptor-binding compounds
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
EP0714897B1 (en) * 1993-08-18 2001-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaromatic cyclopentene derivative having endothelin-antagonist activity
KR960703901A (ko) * 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)
DE4411225A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel
WO1996006095A1 (en) * 1994-08-19 1996-02-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
WO1996011927A1 (en) * 1994-10-12 1996-04-25 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
DE19533023B4 (de) * 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU706940B2 (en) * 1995-01-27 1999-07-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19614542A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614534A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19636046A1 (de) * 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002249A2 (hu) 2001-05-28
BR9808263A (pt) 2000-05-16
HUP0002249A3 (en) 2001-11-28
ZA982136B (en) 1999-09-13
NO994426D0 (no) 1999-09-13
NZ337557A (en) 2001-08-31
PL335688A1 (en) 2000-05-08
BG103729A (en) 2000-04-28
CN1251991A (zh) 2000-05-03
CA2283732A1 (en) 1998-09-24
ID24283A (id) 2000-07-13
AU744019B2 (en) 2002-02-14
WO1998041206A1 (en) 1998-09-24
KR20000076252A (ko) 2000-12-26
SK125299A3 (en) 2001-12-03
NO994426L (no) 1999-11-12
IL131666A0 (en) 2001-01-28
EP0969841A1 (en) 2000-01-12
JP2001517220A (ja) 2001-10-02
US6030975A (en) 2000-02-29
AU734696B2 (en) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE42477E1 (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and use
JP4769742B2 (ja) カルボン酸誘導体を有する医薬組成物
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
HRP980126A2 (en) Novel carboxilic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US6004988A (en) Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
MXPA99008224A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20020310

Year of fee payment: 5

ODBI Application refused