WO2002064573A1 - Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten - Google Patents

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WO2002064573A1
WO2002064573A1 PCT/EP2001/001608 EP0101608W WO02064573A1 WO 2002064573 A1 WO2002064573 A1 WO 2002064573A1 EP 0101608 W EP0101608 W EP 0101608W WO 02064573 A1 WO02064573 A1 WO 02064573A1
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alkoxy
halogen
alkylthio
carboxylic acid
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Wilhelm Amberg
Georg Kettschau
Andreas Kling
Manfred Raschack
Stefan Hergenröder
Liliane Unger
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Abbott Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a peptide made up of 21 amino acids that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or “ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vaso-
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is used in a number of
  • ET A and ETg receptor are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 3_4J 732 (1990)). Therefore, substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin
  • the selective blocking of the ET A subtype can be particularly advantageous in certain cases.
  • endothelin receptor antagonists which contain a triazine building block has already been described, inter alia, in WO 95/26717, WO 96/11914, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97 / 09953 and WO 98/58916.
  • the object was therefore to provide new compounds which have even more advantageous properties with regard to their usability as pharmaceuticals, in particular a pronounced selectivity for the human ET A receptor.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion,
  • R 7 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C,-C 4 alkoxy, Mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups .
  • C 2 -C 6 alkynyl, or phenyl substituted by one or more, for example, can be substituted one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C alkyl, C ⁇ -C4 halo-alkyl, hydroxy C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ,
  • R9 is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, these radicals being a C ⁇ -C4 alkoxy, C ⁇ -C 4 - Can carry alkylthio and / or a phenyl radical as mentioned under c), Phenyl which may be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C alkoxy, C! -C 4 -alkylthio, mercapto, amino, NH (-CC 4 alkyl), N (-C 4 -alkyl) 2 ,
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , amino, hydroxy,
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy,
  • R 6 is hydrogen, -CC 8 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylcarbonyl, C 3 -Cs-alkylcarbonylalkyl, N (Ci ⁇ alkyl) 2,
  • Phenyl or naphthyl each of which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, C ⁇ ⁇ C4 haloalkoxy , Phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or dioxomethylene or dioxoethylene,
  • a sulfur or oxygen is
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine, triethylamine or piperazine;
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkyl can be linear or branched such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chlorine -2, 2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ C 4 -haloalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoro-ethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-tri-fluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • Ci-C ⁇ -alkyl can be linear or branched, e.g. Methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl, 2-butyl, n-hexyl, 3-methyl-l-pentyl, 4- Methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-hexyl, n-octyl;
  • C 2 -C 6 ⁇ alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1- Butenyl, 2-butenyl, l-penten-3-yl, l-hexen-5-yl;
  • C 2 -C 6 ⁇ alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-4-yl or 1- hexyne-3-yl;
  • C ⁇ ⁇ C 4 alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-Dirnethylethoxy;
  • C 1 -C 4 -Alkylthio can be linear or branched such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dirnethylethylthio;
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 3 -C 6 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-0xo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs). Preference is given to those prodrugs in which the release takes place under conditions which prevail in certain body compartments, for example in the stomach, intestine, bloodstream, liver.
  • prodrugs are those compounds in which the radical R 1 in formula (I) is in masked form and the activation to "drug” generates a COOH function for R 1 .
  • the masking of certain chemical groups of a compound as a prodrug is a process familiar to the person skilled in the art (see, for example, "A Textbook of Drug Design and Development” by Krogsgard-Larsen and Bundgaard, Harvwood Academic Publishers).
  • the compounds and also the intermediates for their preparation, e.g. II and IV, can have one or more asymmetric substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. Preference is given to using an enantiomerically pure compound as the active ingredient.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compound (I).
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for endothelin receptors.
  • Preferred is the use of compounds which block the ET A receptor subtype with high selectivity.
  • ET A antagonists with high selectivity those antagonists whose affinity for the ET A receptor is at least a hundred times higher than their affinity for the ET ß receptor.
  • Preferred compounds are those whose affinity difference to the two receptors is at least 400.
  • Another object of the invention is the use of a combination of carboxylic acid derivatives I according to claim 1 and one or more active substances, selected from inhibitors of the renin-angiotensin system, beta blockers, diuretics, calcium antagonists and VEGF-blocking substances for the treatment of high blood pressure.
  • Another object of the invention is the use of a structural fragment of formula VII
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1, as a structural constituent of compounds having a selective ET A receptor antagonistic effect.
  • Selective ET A receptor antagonists are described in this context compounds to human ET A receptor lOOfach, preferably 250 times, more preferably 400-fold affinity as to human ET B receptor. The affinity is determined as described below under the binding test.
  • Compounds of general formula III are either known or can e.g. can be synthesized by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • enantiomerically pure compounds of the formula IV can be obtained by carrying out a classic racemate resolution with suitable enantiomerically pure bases with racemic or diastereomeric compounds of the formula IV.
  • suitable bases are e.g. 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
  • R 10 is halogen or R 1] -S0 2 -, wherein R 11 C ⁇ -C 4 -alkyl, C may be 4 -haloalkyl or phenyl.
  • Reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, i.e. a base, which brings about a deprotonation of the intermediate IV, takes place in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a suitable base i.e. a base, which brings about a deprotonation of the intermediate IV, takes place in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • R 1 is an ester
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and Trichlorethylene, ethers, such as, for example, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles, such as, for example, acetonitrile and propionitrile, acid amides, such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, Sulphoxides and sulphones, such as dimethyl sulphoxide and sulf
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and first of all incorporating them in an activated form, such as an acid halide, in the customary manner Anhydride or imidazolide transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 7 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base such as triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane to be considered.
  • a base such as triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 1 represents a group COOM
  • M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 7 -D where D is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally aryl- or alkylsulfonyl substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, for example Toluenesulfonyl and methylsulfonyl or other equivalent leaving group.
  • R 1 is a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 7 can also be a phenyl radical which is one to five
  • Halogen atoms / or may carry one to three and the following radicals: nitro, cyano, C 4 alkyl, C ⁇ -C -alkoxy 4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C-Al, C ⁇ -C4-alkylthio, NH (C ⁇ - C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups ,
  • -C-C 4 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or phenyl, which can be substituted by one or more, for example one to three of the following radicals : Halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio, NH (C ⁇ -C4 alkyl), N (C ⁇ -C4 alkyl) 2 ,
  • R 9 means:
  • Phenyl which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH ( C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, -CC 4 -alkyl, -C-C 4 -haloalkyl, -C-C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy;
  • R 6 is hydrogen
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen,
  • a sulfur or oxygen is
  • R 1 is a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 7 may furthermore be a phenyl radical which an / or to five halogen atoms and one to three of the following radicals: C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, NH (C ⁇ - C 4 alkyl), N (-C -C alkyl) 2 ;
  • Phenyl which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, -CC 4 alkyl, -C 4 -alkoxy.
  • the other substituents have the following meaning:
  • R 3 is hydrogen; C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • R 4 and R 5 are phenyl
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic renal failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, athma, athma, athma endotoxic shock, endotoxin-induced
  • Organ failure intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, erectile dysfunction, glaucoma, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, liver cirrhosis, contrast medium-induced kidney failure, acute pancreatitis, gastrointestinal ulcers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and calcium antagonists.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or also low molecular weight substances which can specifically inhibit VEGF release or receptor binding.
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of administration can also be different, for example the endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors can be administered parenterally.
  • the ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F ⁇ 2 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 M glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptoycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 M Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20) , binding assays
  • the membranes were incubated at 50 in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 5 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) ⁇ g protein per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ETi (ET A receptor test) or 25 pM [125J1-ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance. The non-specific binding was determined with 10 ⁇ 7 M ETi. To
  • a K + contracture is initially triggered on aortic segments of the rabbit after a preload of 2 g and a relaxation time of 1 h in Krebs-Henseleit solution at 37 ° C and a pH between 7.3 and 7.4. After washing out, an endothelin dose-response curve is drawn up to the maximum. 5
  • test animals were injected with the test compounds iv 30 min before the ETI administration (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals. 5 po - testing of ET antagonists:
  • mice Male normotonic rats weighing 250 to 350 g (Sprague Dawley, Janvier) are orally pretreated with the test substances. 10 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin 1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, 15 appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect 20 of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, 5 intraperotoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient is between about 0.5 and 50 mg / kg of body weight when given orally and between about 0.1 and 10 mg / kg of body weight when given parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary galenical 5 application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragées, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (cf. H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). 5
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the mixture was diluted with water (400 ml) and extracted with ether (2x).
  • the aqueous phase was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted again with ether, and the ethereal extracts obtained from the acid were dried with magnesium sulfate and evaporated.
  • the remaining oil (9.10 g; 30.5 mmol at 96% purity, 87% yield) was reacted without further purification.
  • Example 17 3-isopropoxy-2- (4-methoxy-6-methyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3, 3-diphenylpropionic acid (1-198)
  • Example 32 2- (4-ethyl-6-methylamino- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid (1-176)
  • receptor binding data were measured for the compounds listed below.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben.

Description

Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
5 Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
10 Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso-
15 konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res . Commun. , 154, 868-875, 1988).
20
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krank-
25 heiten involviert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardin- farkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vaso- spasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Athero- sklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2 , 207 (1990), J. Am. Med. Association 2≤4, 2868 (1990), Nature 344.
30 114 (1990), N. Engl . J. Med. 122, 205 (1989), N. Engl . J. Med. 328. 1732 (1993), Nephron ü, 373 (1994), Stroke 25., 904 (1994), Nature 1£5_, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research ££, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)).
35 Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETg-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990), Nature 3_4J 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren
40 und daher wertvolle Pharmaka darstellen. Wegen der unterschiedlichen physiologischen Funktionen der beiden Rezeptorsubtypen kann die selektive Blockierung des ETA-Subtypen in bestimmten Fällen besonders vorteilhaft sein.
45 Die Herstellung und Verwendung von Endothelin-Rezeptor- antagonisten, die einen Triazin-Baustein enthalten, wurde bereits u.a. in WO 95/26717, WO 96/11914, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/09953 und WO 98/58916 beschrieben.
Die Substanzen sind jedoch hinsichtlich ihrer Eigenschaften, wie beispielsweise Affinität, Selektivität, sowohl innerhalb der ET-Rezeptoren als auch gegenüber anderen Rezeptoren noch nicht voll zufriedenstellend.
Es bestand daher die Aufgabe, neue Verbindungen bereitzustellen, die hinsichtlich ihrer Brauchbarkeit als Arzneimittel noch vorteilhaftere Eigenschaften besitzen, insbesondere eine ausgeprägte Selektivität für den humanen ETA-Rezeptor .
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
Figure imgf000003_0001
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
O II
C—R ι
R a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion,
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Eine C2-Ce-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können,
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ,
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cι-C4-Alkyl oder ein bis zwei Cι-C4-Alkoxy- gruppen tragen kann,
c) eine Gruppe
Figure imgf000004_0001
mit k = 0 , 1 und 2 , p = 1, 2 , 3 und 4 und
R8 Cι-C-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2,
d) ein Rest
O
II
—N S—R9
H II O
R9 C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl , C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können, Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, C!-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ,
R2 Cι-C4-Alkyl,
R3 Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , Amino, Hydroxy,
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy,
R6 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl , C3-Cs-Alkylcarbonylalkyl, N(Ci^-Alkyl) 2,
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen,
A Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol- amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperazin;
C3-Cβ-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; Cχ-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl , 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2, 2, 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2, 2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2, 2 , 2-Trichlorethyl oder Pentafluor- ethyl ;
Cι~C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Ci-Cβ-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, n-Hexyl, 3-Methyl-l-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-hexyl, n-Octyl;
C2-C6~Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, l-Penten-3-yl, l-Hexen-5-yl;
C2-C6~Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl oder l-Hexin-3-yl;
Cι~C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dirnethylethoxy;
Cι-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dirnethylethyl- thio;
Cι-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C3-Cβ-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) . Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Eine bevorzugte Ausführungsform für "Prodrugs" sind solche Verbindungen, bei denen der Rest R1 in Formel (I) in maskierter Form vorliegt und die Aktivierung zum "Drug" eine COOH-Funktion für R1 erzeugt. Die Maskierung von bestimmten chemischen Gruppen einer Verbindung als Prodrug ist ein dem Fachmann geläufiges Verfahren (siehe beispielsweise "A Textbook of Drug Design and Development" Krogsgard-Larsen and Bundgaard, Harvwood Academic Publishers) .
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver- wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträgliche Salze der Verbindung (I) .
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin- rezeptoren. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen, die mit hoher Selektivität den ETA-Rezeptorsubtyp blockieren.
Als ETA-Antagonisten mit hoher Selektivität bezeichnen wir hier solche Antagonisten, deren Affinität zum ETA-Rezeptor mindestens hundertfach höher ist als ihre Affinität zum ETß-Rezeptor. Bevorzugt sind solche Verbindungen, deren Affinitätsunterschied zu den beiden Rezeptoren mindestens 400 beträgt.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen A Schwefel oder Sauerstoff ist (IV) , kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Kombination aus Carbonsäurederivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, Betabiockern, Diuretika, Calcium- antagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen zur Behandlung von Bluthochdruck. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines strukturellen Fragments der Formel VII
Figure imgf000008_0001
worin die Reste R1, R2, R3 , R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als struktureller Bestandteil von Verbindungen mit selektiver ETA-Rezeptor antagonistischer Wirkung.
Selektive ETA-Rezeptor Antagonisten sind in diesem Zusammenhang Verbindungen, die gegenüber humanem ETA-Rezeptor lOOfach, bevor- zugt 250fach, besonders bevorzugt 400fach affiner sind als gegenüber humanem ETB-Rezeptor. Die Affinität wird dabei wie weiter unten unter Bindungstest beschrieben, ermittelt.
Figure imgf000008_0002
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel IV kann man in enantiomerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in WO 98/09953 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eignen sich z.B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt .
Figure imgf000009_0001
In Formel V bedeutet R10 Halogen oder R1]—S02-, wobei R11 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die
Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Ist R1 ein Ester, so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe hergestellt werden.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt .
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs- mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei- spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert .-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl- pyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethyl- sulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden. Entsprechende Herstellverfahren finden sich z.B. in US 3268528 sowie bei R. Hirt, H. Nidecker und R. Berchtold, Helv. Chim. Acta 3_3_, 1365, (1950), R.L.N. Harris, Aust. J. Chem. 3_4, 623, (1981) und J. Kobe, B. Stanovnik und M. Tisler, Monatsh. Chem. 101. 724 (1970) . Exemplarische Arbeitsvorschriften für die Synthese von Verbindungen der Formel V befinden sich im Experimentellen Teil.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d.h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu- nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden HydroxylVerbindung HÖR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl- verbindung einwirken läßt .
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d.h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substi- tuiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R7-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914. beschrieben, hergestellt werden; weitere Her- Stellvorschriften können der chemischen Fachliteratur entnommen werden und finden sich z.B. in Synthesis 767 (1993) und in J. Org. Chem. 5_6_, 2395, (1991). Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 eine Gruppe
O
II
C—R ι
in der R folgende Bedeutung hat :
a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C6-Cycloalkyl, Cι-C4-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf
Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι~C-Al- koxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cι-C4-Alkyl- oder ein bis zwei Cι-C-Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe
Figure imgf000011_0001
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl , C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2.
d) ein Rest
0
— N S — R
H
worin R9 bedeutet :
Cι-C-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cχ-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, Cι~C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Cι-C4-Alkyl;
R3 Wasserstoff;
Cι-C8-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogen- alkoxy;
R6 Wasserstoff;
Ci-Cg-Alkyl, C3-C6~Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen- alkoxy, Cι-C-Alkylcarbonyl ,N(Cι-C4-Alkyl)
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen,
Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , C1-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogen- alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl ) , N (Cι-C4-Alkyl ) 2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
A Schwefel oder Sauerstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 eine Gruppe
O
I I
C-R #
in der R folgende Bedeutung hat :
a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C5-C6-Cycloalkyl, Cι-C4-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy; R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C -Alkyl) 2 ;
b) ein Rest
O
—N S—R9
H
O worin R9 bedeutet :
Cι-C-Alkyl;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy. Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Cι-C4-Alkyl ;
R3 Wasserstoff; Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2.
R4 und R5 Phenyl
R6 Cι-C8-Alkyl
A Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem
Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio- plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Erektionsstörung, Glaucoma, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Leberzirrhose, Kontrast- mittel-induziertes Nierenversagen, akuter Pankreatitis, gastro- intestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-AngiotensinSystems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calcium- Antagonisten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die eine VEGF-Freisetzung oder die Rezeptorbindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endothelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver- abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ET- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX Fι2-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 M Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Strepto ycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt .
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 M Tris-HCL Puffer, pH 7,4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20). Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 5 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J] -ETi (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J1-ET3 (ETB-Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~7 M ETi bestimmt. Nach
10 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch
Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde
15 mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert .
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
20 An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt. 5
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis- wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten
30 kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs- kurve .
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
5 Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Aminobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert .
0 In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ETI zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
5 Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl-Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen. 5 p.o. - Testung der ET-Antagonisten:
Männliche 250 bis 350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 10 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, 15 Appl. Vol. 0,5 ml/kg) bzw. ETI (0,3 μg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung 20 der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, 5 intraperotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg- 30 liehe Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen 5 Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- 0 Stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . 5 Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%. Synthesebeispiele :
Beispiel 1:
2 , 4-Dichloro-6-ethyl- [1,3,5] -triazin
Eine Lösung von Cyanurchlorid (23,1 g; 125 mmol) in Toluol (200 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre innerhalb von 20 Minuten mit einer 2-molaren Lösung von Ethyl- magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (100 ml; 200 mmol) versetzt. Dabei stieg die Temperatur allmählich auf 15°C an; nach vollendeter Zugabe wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt . Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser (40 ml) abgebrochen; nachfolgend wurde Magnesiumsulfat (40 g) zugesetzt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der verbliebene Rückstand mit Hexan digeriert. Nach erneutem Abfiltrieren vom Ungelösten und Entfernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt. Es fielen 8,8 g (49,4 mmol; 40 % Ausbeute) des öligen Produktes an.
Beispiel 2 :
2-Chloro-4-ethyl-6-methyl- [1 , 3,5] -triazin
Eine Lösung von 2 , 4-Dichloro-6-methyl- [1, 3 , 5] -triazin (10,0 g; 50,2 mmol bei 82 % Reinheit lt. HPLC; Synthese erfolgte analog zu Beispiel 1) in Dichloromethan (300 ml) wurde bei -15°C über einen Zeitraum von 5 Minuten mit einer 2-molaren Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (38 ml, 76 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei -10°C bis 0°C gerührt; danach wurde die Umsetzung durch vorsichtige Zugabe von Wasser (50 ml) abgebrochen. Nach Zugabe von Magnesiumsulfat (100 g) wurde vom Ungelösten abfiltriert und das Solvens wurde abgedampft. Es blieb ein Öl (7,3 g) zurück, aus dem durch Flash- Chromatographie 370 mg des gewünschten Produktes gewonnen werden konnten (1,61 mmol bei 69 % Reinheit lt. HPLC; 3,2 % Ausbeute).
Beispiel 3 :
2-Chloro-4-ethyl-6-methoxy-[l, 3,5] -triazin
Eine Lösung von 2, 4-Dichloro-6-ethyl-[l, 3 , 5] -triazin (1,20 g; 6,01 mmol bei 89 % Reinheit lt. HPLC) in absolutem Methanol (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrogen- carbonat (605 mg; 7,21 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 50°C gerührt . Danach wurde das Methanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Ether (100 ml) aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein rohes Öl (998 mg; 3,79 mmol bei 66 % Reinheit lt. HPLC; 63 % Ausbeute) , das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde (die Folgeumsetzung erfolgte analog zu Beispiel 9) .
Beispiel 4:
2-Chloro-4-ethyl-6-methylamino- [1,3,5] -triazin
Zu einer Lösung von 2, 4-Dichloro-6-ethyl- [1, 3, 5] -triazin (2,00 g; 10,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde nach- einander Natriumhydrogencarbonat (1,08 g; 12,8 mmol) und Methylamin als 2-molare Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Wegen der großen Flüchtigkeit von Methylamin und um die Substitution auch des zweiten Chloratoms zu vermeiden, wurde die Methylaminlösung in Portionen von 1,1 Moläquivalenten zugegeben, die resultierende Mischung 1 bis 3 Stunden bzw. über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und der Umsatz per HPLC bestimmt. Nach fünfmaliger Zugabe von Methylaminlösung wie beschrieben war die Umsetzung praktisch vollständig und die Reaktion wurde durch Abdampfen aller flüchtigen Bestandteile abgebrochen. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen. Die etherische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels blieben 1,63 g (6,93 mmol bei 73 % Reinheit lt. HPLC; 65 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung zurück, die ohne weitere Reinigung analog zu Beispiel 9 weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 5 :
3-Ethoxy-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
Eine Lösung von 3 , 3-Diphenyl-oxiran-2-carbonsäurebenzylester (10,0 g; 30,3 mmol bei 92 % Reinheit) in wasserfreiem Ether (100 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre nacheinander mit absolutem Ethanol (10,0 ml) und Bortrifluorid- Etherat (3 bis 4 Tropfen) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ether/n-Hexan gereinigt; es fielen 6,60 g (17,5 mmol; 58 % Ausbeute) des reinen Hydroxy- esters an.
iH- MR (270 MHz, CDC13): 7,2-7,5 (m, 15H) ; 5,2 (d, 1H) ; 5,0 (s, 2H) ; 3,4 (m, 1H) ; 3,2 (m, 1H) ; 3,0 (d, 1H) ; 1,1 (t, 3H) . Beispiel 6:
2-Chloro-4, 6-diethyl- [1,3,5] -triazin
Zu einer Lösung von Cyanurchlorid (9,22 g; 50,0 mmol) in wasser- freiem Dichloromethan (500 ml) wurde bei -10 bis -20°C unter Stickstoffatmosphäre eine 2-molare Lösung von Ethylmagnesium- chlorid in THF (100 ml) getropft. Man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren und brach die Umsetzung durch vorsichtiges Zugeben von Wasser (30 ml) und-Magnesiumsulfat (30 g) ab. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde gründlich mit n-Hexan (500 ml) ausgezogen; nach Abfiltrieren vom Ungelösten und Eindampfen verblieben 6,3 g eines Rückstandes, der durch Flash-Chromatographie weiter gereinigt wurde. Es fielen 3,70 g (37 % Ausbeute bei 86 % Reinheit lt. HPLC) eines gelblichen Öls an.
iH-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,9 (q, 4H) ; 1,4 (t, 6H) . 13C-NMR (CDC13, 100 MHz): 182,7 (s) ; 171,1 (s) ; 32,0 (t) ; 11,6 (q) . ESI-MS: M+ = 171.
Beispiel 7 :
{S) -2-Hydroxy-3-ethoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure
Eine Lösung von (S) -2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure- methylester (10,0 g; 34,9 mmol; Synthese siehe WO 98/09953) in absolutem Ethanol (200 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (600 mg; 3,48 mmol) versetzt und 11 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Ethanol wurde abgedampft; der Rückstand wurde in Dioxan (50 ml) aufgenommen und zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,85 g; 46,2 mmol) in Wasser (50 ml) gegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur war die Umsetzung vollständig. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert (2x) . Die wäßrige Phase wurde mit ver- dünnter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert, und die aus dem Sauren erhaltenen etherischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl (9,10 g; 30,5 mmol bei 96 % Reinheit, 87 % Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Beispiel 8 :
(S) -2-Hydroxy-3-ethoxy-3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
Eine Lösung von {S) -2-Hydroxy-3-ethoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure (9,10 g; 30,5 mmol bei 96 % Reinheit) in Dimethylformamid (100 ml) wurde erst mit Kaliumcarbonat (4,63 g; 33,5 mmol) und dann über 10 Minuten mit Benzylbromid (5,73 g; 3,98 ml; 33,5 mmol) versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Zimmertemperatur war die Umsetzung vollständig, und die Reaktion wurde durch Verdünnen mit Wasser (700 ml) abgebrochen. Die Lösung wurde mit Ether extrahiert (3x) , und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen sowie über
Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde. Es fielen 10,2 g (27,1 mmol; 89 % Ausbeute) der reinen Zielverbindung an.
Beispiel 9:
( S) -2- (4 , 6-Diethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-3 , 3- diphenyl-propionsäurebenzylester
Eine Lösung von ( S) -2-Hydroxy-3-ethoxy-3 , 3-diphenylpropions- äure-benzylester (5,80 g; 15,4 mmol) und 2-Chloro-4, 6-diethyl- [1, 3 , 5] -triazin (3,68 g; 18,5 mmol bei 86 % Reinheit) in Dirnethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (4,26 g; 30,8 mmol) versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser (700 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert (2x) . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde per Flash-Chromatographie gereinigt; es fielen 7,00 g (13,7 mmol; 89 % Ausbeute) des gewünschten Produktes an.
Beispiel 10:
( S) -2- (4 , 6-Diethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-3 , 3- diphenyl-propionsäure (1-160)
( S) -2- (4 , 6-Diethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-3 , 3- diphenyl-propionsäurebenzylester (7,00 g; 13,7 mmol) wurde in einer Mischung aus Ethylacetat (100 ml) und Methanol (100 ml) vorgelegt, mit 100 mg eines Palladium-Kohle-Hydrierkatalysator versetzt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff- Atmosphäre gerührt. Der nach Abfiltrieren vom Katalysator und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert; man erhielt 3,50 g (8,30 mmol; 61 % Ausbeute) der reinen Carbonsäure.
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,3-3,7 (m, 2H) ; 2,8 (q, 4H) ; 1,2-1,4 (m, 9H) . ESI-MS: M+ = 421. Unter Verwendung der in Beispiel 1-10 beschriebenen Methoden oder wie im Allgemeinen Teil beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 11:
2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-110)
!H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,8 (q, 4H) ; 1,3 (t, 6H) . ESI-MS: M+ = 407.
Beispiel 12 :
2- (4, 6-Dimethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-8)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ;
3.3 (s, 3H) ; 2,6 (s, 6H) . ESI-MS: M+ = 379.
Beispiel 13 :
3-Methoxy-2- (4-methoxy-6-methyl- [1, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3,3- diphenylpropionsäure (1-73 )
iH-N R (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,3 (s, IH) ; 4,0 (s, 3H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 2,5 (s, 3 H) . ESI-MS: M+ = 395.
Beispiel 14 : 2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-isopropoxy-3 , 3- diphenyl-propionsäure (1-88)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,6-7,8 (m, 2H) ; 7,2-7,5 (m, 8H) ;
6.4 (s,l H) ; 4,0 (sept, IH) ; 2,8 (q, 4H) ; 1,3 (t, 6H) ; 1,1 (d, 3H) ; 0,9 (d, 3H) .
ESI-MS: M+ = 435.
Beispiel 15 :
2- (4, 6-Diethyl- [1, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl-3-propoxy- propionsäure (1-48)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,2-3,5 (m, 2H) ; 2,8 (q, 4H) ; 1,7 (m app sext, 2H) ; 1,3 (t, 6H) ; 0,9 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 435. Beispiel 16:
3-Ethoxy-2-(4-methoxy-6-methyl-[l, 3, 5] -triazin-2-yloxy)-3 , 3- diphenylpropionsäure (1-32)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 4,0 (s, 3H) ; 3,2-3,7 (m, 2H) ; 2,5 (s, 3H) ; 1,3 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 409.
Beispiel 17: 3-Isopropoxy-2- (4-methoxy-6-methyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3- diphenylpropionsäure (1-198)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,6-7,7 (m, 2H) ; 7,2-7,5 (m, 8H) ; 6,4 (s, IH); 3,9-4,1 (m, 4H) ; 2,5 (s, 3H) ; 1,1 (d, 3H) ; 0,9 (d, 3H) . ESI-MS: M+ = 423.
Beispiel 18:
2- (4-Methoxy-6-methyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl-3- propoxypropionsäure (1-21)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,3 (s, IH) ; 4,0
(s, 3H) ; 3,2-3,6 (m, 2H) ; 2,5 (s, 3H) ; 1,7 (m app sext, 2H) ;
0,9 (t, 3H) .
ESI-MS: M+ = 423.
Beispiel 19 :
2- (4, 6-Dimethyl-[l, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-186)
iH- R (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,2-3,6 (m, 2H) ; 2,5 (s, 6H) ; 1,3 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 393.
Beispiel 20: 2- (4, 6-Dimethyl-[l, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3-isopropoxy-3, 3- diphenyl-propionsäure (1-92)
iH-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,6-7,7 (m, 2H) ; 7,3-7,5 (m, 8H) ; 6,4 (s, IH) ; 4,0 (sept, IH) ; 2,6 (s, 6H) ; 1,1 (d, 3H) ; 0,9 (d, 3H) . ESI-MS: M+ = 407. Beispiel 21:
2- (4, 6-Dimethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl-3-propoxy- propionsäure ((1-148)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,2-3,6 (m, 2H) ; 2,6 (s, 6H) ; 1,7 (m app sext, 2H) ; 0,9 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 407.
Beispiel 22: 2- (4-Ethoxy-6-methyl- [1 , 3 , 5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3- diphenylpropionsäure (1-99)
iH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,3 (s, IH) ; 4,4 (q, 2H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 2,5 (s, 3 H) ; 1,4 (t, 3 H) . ESI-MS: M+ = 409.
Beispiel 23 :
3-Ethoxy-2- (4-ethoxy-6-methyl- [1, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3- diphenyl-propionsäure (1-63)
iH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,3 (s, IH) ; 4,4
(q, 2H) ; 3,2-3,6 (m, 2H) ; 2,5 (s, 3H) ; 1,4 (t, 3H) ; 1,3 (t, 3H) .
ESI-MS: M+ = 423.
Beispiel 24:
3-Methoxy-2- (4-methyl-6-methylamino- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3,3- diphenylpropionsäure (1-128)
iH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7,8 (s br, IH) ; 7,2-7,5 (m, 10H) ; 6,3 (s, 0,15H); 6,2 (s, 0,85H); 3,35 (s, 2,6H); 3,30 (s, 0,4H);
3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H); 2,4 (s, 0,4H); 2,1 (s, 2,6H) .-
Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige
Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere.
ESI-MS: M+ = 394.
Beispiel 25:
3-Ethoxy-2- (4-methyl-6-methylamino- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3- diphenylpropionsäure (1-84)
iH-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,8 (s br, IH) ; 7,2-7,5 (m, 10H) ;
6,3 (s, 0,15H); 6,2 (s, 0,85H); 3,5-3,7 (m, 2H) ; 3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H); 2,4 (s, 0,4H); 2,1 (s, 2,6H); 1,2 (t, 3H).- Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere. ESI-MS: M+ = 408. Beispiel 26:
2- (4-Ethyl-6-methyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3- diphenyl-propionsäure (1-41)
iH- R (200 MHz, CDCl3): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,8 (q, 2H) ; 2,5 (s, 3H) ; 1,3 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 393.
Beispiel 27: 3-Ethoxy-2- (4-ethyl-6-methyl- [1, 3 , 5] -triazin-2-yloxy) -3,3- diphenyl-propionsäure (1-17)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,3-3,7 (m, 2H) ; 2,8 (q, 2H) ; 2,5 (s, 3H) ; 1,2-1,3 (m, 6H) . ESI-MS: M+ = 407.
Beispiel 28:
2- (4-Dimethylamino-6-methyl-[l, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-
3 , 3-diphenylpropionsäure ( 1-167)
XH-NMR (200 MHz, CDCl3) : 7,5 (m, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 8H) ;
6,1 (s, IH) ; 3,4 (s, 3H) ; 3,20 (s, 3H) ; 3,15 (s, 3H) ;
2,3 (s, 3H) .
ESI-MS: M+ = 408.
Beispiel 29:
2- (4-Dimethylamino-6-methyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-
3 , 3-diphenylpropionsäure (1-140)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,4-7,5 (m, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 8H) ; 6,3 (s, IH) ; 3,3-3,7 (m, 2H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,1 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) , 1,2 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 422.
Beispiel 30:
3-Ethoxy-2- (4-ethyl-6-methoxy- [1, 3 , 5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3- diphenyl-propionsäure (1-103)
!H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 4,0 (s, 3H) ; 3,2-3,6 (m, 2H) ; 2,8 (q, 2H) ; 1,2-1,3 (m, 6H) . ESI-MS: M+ = 423. Beispiel 31:
2- (4-Ethyl-6-methoxy-[l, 3 , 5]-triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3- diphenylpropionsäure (1-155)
iH- MR (200 MHz, CDC13 ) : 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,3 (s, IH) ;
4.0 (s, 3H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,8 (q, 2H) ; 1,3 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 409.
Beispiel 32: 2- (4-Ethyl-6-methylamino- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy- 3 , 3-diphenyl-propionsäure (1-176)
iH-NMR (200 MHz, CDCl3 ) : 7,8 (s br, IH) ; 7,2-7,6 (m, 10H) ;
6,3 (s, 0,15H); 6,2 (s, 0,85H); 3,35 (s, 2,6H); 3,30 (s, 0,4H); 3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H); 2,7 (q, 0,3H); 2,3 (q, 1,7H);
1,2 (t, 0,4H) ; 1,1 (t, 2,6H) .-
Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige
Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere.
ESI-MS: M+ = 408.
Beispiel 33:
3-Ethoxy-2- (4-ethyl-6-methylamino- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3- diphenylpropionsäure (1-126)
iH-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,2-7,7 (m, 11H) ; 6,3 (s, 0,15H);
6,2 (s, 0,85H); 3,3-3,6 (m, 2H) ; 3,0 (d, 0,4H); 2,8 (d, 2,6H); 2,7 (q, 0,3H); 2,3 (q, 1,7H); 0,9-1,3 (m, 6H).- Das Auftreten nicht ganzzahliger Integrationswerte für einige Signale resultiert aus dem Vorliegen zweier Rotamere. ESI-MS: M+ = 422.
Beispiel 34:
2- (4-Dimethylamino-6-ethyl-[l, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy- 3 , 3-diphenylpropionsäure ( 1-27 )
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 8H) ;
6.1 (s, IH) ; 3,3 (s, 3H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,1 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 1,2- (t, 3H) .
ESI-MS: M+ = 422. Beispiel 35:
2- (4-Dimethylamino-6-ethyl-[l, 3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-
3, 3-diphenylpropionsäure (1-120)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 8H) ; 6,3 (s, IH); 3,3-3,7 (m, 2H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,1 (s, 3H) ; 2,7 (q, 2H) ; 1,1-1,3 (m, 6H) . ESI-MS: M+ = 436.
Beispiel 36:
2- (4, 6-Dipropyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-44)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,5-7,6 ( , 2H) ; 7,2-7,5 (m, 8H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,7 (dd, 4H) ; 1,8 (m app sext, 4H) ; 0,9 (t, 6 H) . ESI-MS: M+ = 435.
Beispiel 37: 2- (4, 6-Dipropyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-ethoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-58)
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,2-7,6 (m, 10H) ; 6,4 (s, IH) ; 3,3-3,7 (m, 2H) ; 2,7 (dd, 4H) ; 1,8 (m app sext, 4H) ; 1,3 (t, 3H) ; 0,9 (t, 6H) .
ESI-MS: M+ = 449.
Beispiel 38:
2- (4-Ethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-115)
lH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 8,8 (s, IH) ; 7,3-7,6 (m, 10H) ; 6,3 (s, IH) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,8 (q, 2H) ; 1,3 (t, 3H) . ESI-MS: M+ = 379.
Beispiel 39:
3-Ethoxy-2- (4-ethyl- [1 , 3 , 5] -triazin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-171)
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 8,8 (s, IH) ; 7,2-7,6 (m, 10H) ;
6,3 (s, IH) ; 3,2-3,7 (m, 2H) ; 2,8 (q, 2H) ; 1,2-1,4 (m, 6H) . ESI-MS: M+ = 393. Beispiel 40:
2- ( 4 , 6-Diethyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3- ( 3 , 4-dimethoxy- phenoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure ( 1-3 )
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,7-7,8 (m, 2H; ) , 7,2-7,5 (m, 8H) ; 6,3-6,7 (m, 3H) ; 6,2 (s, IH) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,5 (s, 3H) ; 2,8 (q, 4H) ; 1,2 (t, 6H) . ESI-MS: M+ = 529.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
> o
Figure imgf000031_0001
w
Figure imgf000032_0001
ω -
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
U
Figure imgf000036_0001
0
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Gemäß dem im Allgemeinen Teil beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungs- daten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)
Figure imgf000038_0001

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäurederivate der Formel I
Figure imgf000039_0001
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
O
II
C —R ,
R a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C -Alkylammonium oder das Ammoniumion,
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy, Mercapto, Cι-C-Alkylthio, Amino,
NH(Cι-C4-Alkyl) , N(C!-C4-Alkyl) 2 ,
Eine C2-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogen- atome tragen können,
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy,
Cι-C-Alkoxy, Mercapto, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH (Cι-C -Alkyl) , N(Ci-C4-Alkyl) 2 , b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cι-C4-Alkyl oder ein bis zwei Cι-C4-Alkoxygruppen tragen kann,
c) eine Gruppe
Figure imgf000040_0001
mit k = 0 , 1 und 2 , p = 1, 2, 3 und 4 und
R8 Cι-C-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halo- genalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cχ-C-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C-Alkyl) , N(C!-C4-Alkyl) 2,
d) ein Rest
N- S-R' H
R9 Cι-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl , C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen
Cι-C-Alkoxy-, Cι-C-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können,
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro,
Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C!-C4-Alkyl) , N(Cι-C -Alkyl) 2, R2 Cι-C -Alkyl ,
R3 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , Amino, Hydroxy,
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy,
Cι-C-Halogenalkoxy,
R6 Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι~C-Alkylthio, Cχ-C4-Halogen- alkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl , C3-Cg-Alkylcarbonylalkyl, N(C1-C4-Alkyl)2,
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C -Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι~C4-Alkyl- thio, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen,
A Schwefel oder Sauerstoff.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß. Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo- thelin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt.
6. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch- druck, akutem/chronischen Nierenversagen, Erektionsstörungen, Leberzirrhose, zerebraler Ischämie, benigner Prostatahyper- plasie, Prostatakrebs und akuter Pankreatitis .
7. Verwendung einer Kombination aus Carbonsäurederivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, Betabiockern, Diuretika, Calciu antagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen zur Behandlung von Bluthochdruck.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
9. Verwendung eines strukturellen Fragments der Formel VII
Figure imgf000042_0001
worin die Reste R1 , R2 , R3 , R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als struktureller Bestandteil von Verbindungen mit selektiver ET^-Rezeptor antagonistischer
Wirkung.
Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel I
Figure imgf000043_0001
wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben.
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