下面结合实施例更详细地说明本发明,但本发明并不仅限于这些实施例。实施例16-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(化合物1)(1)2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸
在吡啶-2,3-二羧酸酐(1.0g,6.7mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中,于-78℃下滴加4-甲氧苯基镁化溴在四氢呋喃中的溶液(0.89M,8.0ml,7.1mmol)。在同温度下搅拌1小时后,加入饱和氯化铵水溶液(20ml)以停止反应,用1N盐酸稀释混合物,然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层,蒸去溶剂,将所得的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/氯仿∶甲醇=10/1)进行纯化,得到无色固体的2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(479mg)。(2)2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯
将氯化亚砜(11.0ml)加入2-(4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(475mg,1.85mmol)中,90℃下加热搅拌2小时。减压浓缩反应液,将残渣溶解在无水四氢呋喃中。减压浓缩该溶液,并在减压下干燥残渣。将残渣溶解在无水四氢呋喃(6.0ml)—无水乙醚(1.0)混合溶剂中,并加入按文献记载的方法[J.Am.Chem.Soc.68,1386-1388(1946)]制备的镁基丙二酸二乙酯(2.0M乙醚溶液,1.0ml),在45℃下反应1.5小时。加入1N盐酸(10ml)以停止反应后,用水稀释混合物,再用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得2-(4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯,该化合物可直接用于下面的反应而不需进一步的纯化。(3)6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
在(2)所得的2-(4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羰基丙二酸二乙酯中加入5%碳酸钠水溶液(10ml),加热回流10分钟。放冷后,滗去上清液。用水稀释该水层,再用乙酸乙酯萃取。另外,在残渣中加入水,加热回流,放冷后,用饱和氯化钠水溶液稀释后,用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将得到的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=3∶1→2∶1→1∶1)进行纯化,得到橙色油状物6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(215mg)。(4)6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
冰冷下,往6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(208mg,0.67mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中滴加3,4-亚甲二氧苯基镁化溴(1.08M四氢呋喃溶液,0.8ml,0.86mmol),同温下搅拌30分钟。往反应液中加入1N盐酸(10ml)以停止反应,用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=2∶1)进行纯化,得到黄色泡状物6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(160mg)。(5)6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
往6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(130mg)在乙醇(4.0ml)中的溶液中加入浓硫酸(2滴)和10%Pd-C(60mg),氢气氛围下,在常温常压下激烈搅拌。反应结束后,用硅藻土滤去催化剂,将滤液和洗液合并,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行纯化,得到淡黄色油状物6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(23mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.69(3H,t,J=7.2Hz),3.46(2H,q,J=7.2Hz),3.78(3H,s),3.88(1H,t,J=7.6Hz),4.70(1H,d,J=7.6Hz),4.79(1H,d,J=7.6Hz),5.94(1H,d,J=1.5Hz),5.95(1H,d,J=1.5Hz),6.76-6.88(5H,m),7.17(1H,dd,J=4.8Hz,7.6Hz),7.34(2H,d,J=8.9Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),8.51(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.45(Merck公司产品,硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=1∶1)实施例2(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(化合物2)
往由实施例1得到的6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(20mg,0.048mmol)在甲醇(1.0ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.2ml),室温下搅拌18溶液调至酸性,用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后,用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,得到淡黄色固体(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(16mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.15(1H,t,J=10.1Hz),3.73(3H,s),4.52(1H,d,J=10.1Hz),4.53(1H,d,J=10.1Hz),6.01(2H,s),6.77(1H,dd,J=1.7Hz,7.7Hz),6.84-6.91(4H,m),7.15-7.26(4H,m),8.33(1H,d,J=4.1Hz)
Rf值:0.22(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
化合物2是1∶1的对映体混合物(外消旋体)。可通过使用光学活性柱的反相高速液相层析(Daicel化学工业公司产品,手性OD-R,4.6mm×250mm,流速:1.0ml/min,0.1%TFA—水/0.1%TFA—乙腈=75/25,柱温:40℃)将这些对映体分离。
保留时间:化合物2-对映体A:9.8分
化合物2-对映体B:12.1分
下述实施例3~18的化合物可按与实施例1和2同样的方法合成。实施例36-乙氧羰基-5,7-二苯基环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例4(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例56-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例6(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H21O4N+H)+计):
计算值:376.1549
测定值:376.15361H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.33(1H,dd,J=9.6Hz,10.0Hz),
3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.63(1H,d,J=9.6Hz),4.71(1H,d,
J=9.6Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.12
(1H,dd,J=4.6Hz,8.6Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,
J=8.8Hz),7.21-7.30(1H,m),8.46(1H,dd,J=1.4Hz,4.6Hz)
Rf值:0.29(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例76-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例8(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例96-乙氧羰基-7-(3,4-亚甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例10(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亚甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
熔点:195~205℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H19O5N+H)+计):
计算值:390.1341
测定值:390.13381H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.30(1H,dd,J=9.8Hz,10.1Hz),
3.82(3H,s),4.61(1H,d,J=9.7Hz),4.68(1H,d,J=10.1Hz),
5.92(2H,s),6.68(1H,d,J=1.3Hz),6.74(1H,dd,J=1.3Hz,
7.9Hz),6.79(1H,d,J=7.9Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,
dd,J=4.9Hz,7.7Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=
1.6Hz,7.7Hz),8.48(1H,dd,J=1.6Hz,4.9Hz)
Rf值:0.25(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)实施例116-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例12(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C22H19O3N+H)+计):
计算值:346.1443
测定值:346.14441H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.38(1H,t,J=9.8Hz),3.78(3H,
s),4.68(1H,d,J=9.8Hz),4.73(1H,d,J=9.8Hz),6.89(2H,
d,J=8.8Hz),7.12(1H,dd,J=4.9Hz,8.6Hz),7.19(2H,d,J=
8.8Hz),7.20-7.40(6H,m),8.47(1H,dd,J=1.5Hz,4.9Hz)
Rf值:0.36(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例136-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例14(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例156-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例16(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例176-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例18(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C22H17O4N+H)+计):
计算值:360.1236
测定值:360.12251H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.35(1H,t,J=9.7Hz),4.63(1H,
d,J=9.7Hz),4.75(1H,d,J=9.7Hz),5.97(2H,s),6.72(1H,
d,J=1.7Hz),6.77(1H,dd,J=1.7Hz,8.0Hz),6.81(1H,d,J=
8.0Hz),7.14(1H,dd,J=5.5Hz,8.3Hz),7.20-7.40(6H,m),8.48
(1H,dd.J=1.7Hz,5.5Hz)
Rf值:0.47(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
下述实施例19和20的化合物可用吡啶-3,4-二羧酸酐作为原料代替吡啶-2,3-二羧酸酐,按与实施例1和2同样的方法合成。实施例19(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亚甲二氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-c]吡啶
熔点:190-192℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H19O5N+H)+计):
计算值:390.1341
测定值:390.13541H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.18(1H,t,J=10.2Hz),3.75(3H,s),4.54(1H,d,J=10.2Hz),4.60(1H,d,J=10.2Hz),6.02(2H,s),6.79-6.82(2H,m),6.89(1H,s),6.89-6.94(1H,m),6.93(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,s),8.38(1H,d,J=4.8Hz),12.41(1H,s)
Rf值:0.49(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇=8∶1)实施例20(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-c]吡啶
熔点:187℃(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H19O5N+H)+计):
计算值:390.1341
测定值:390.13471H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.18(1H,t,J=10.6Hz),3.76
(3H,s),4.55(1H,d,J=10.6Hz),4.59(1H,d,J=10.6Hz),6.01
(2H,s),6.79(1H,dd,J=1.7Hz,8.1Hz),6.82-6.90(3H,m),6.93
(2H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,s),8.38(1H,
d,J=4.6Hz)
下述实施例21-24的化合物可用相应的6-取代吡啶-2,3-二羧酸酐或其保护体作为原料,按与实施例1和2同样的方法合成。实施例21(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25O6N+H)+计):
计算值:448.1760
测定值:448.17781H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.68(2H,
sext,J=7.2Hz),3.21(1H,t,J=9.3Hz),3.81(3H,s),4.00-4.18
(2H,m),4.51(1H,d,J=9.3Hz),4.64(1H,d,J=9.3Hz),5.94
(2H,s),6.56(1H,d,J=8.0Hz),6.70(1H,s),6.71-6.80(2H,
m),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.19(2H,
d,J=8.7Hz)
Rf值:0.44(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1):实施例22(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
熔点:192-194℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H21O5N+H)+计):4041H-NMR(300MHz,DMSO-D6,δppm):2.35(3H,s),3.08(1H,t,
J=10.0Hz),3.74(3H,s),4.46(2H,t,J=10.0Hz),6.00(2H,s),
6.75(1H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz),6.81(1H,d,J=1.6Hz),6.87-6.91
(3H,m),7.04(1H,d,J=7.8Hz),7.11-7.17(3H,m),
Rf值:0.29(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)实施例23(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例24(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例25(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物
往由实施例2得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(27.3mg,0.0701mmol)在氯仿-甲醇(10∶1)(2.8ml)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(24.1mg,0.14mmol),室温下搅拌9小时。减压浓缩反应液,将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=30∶1∶1)进行纯化,所得的固体用二氯甲烷(20ml)/水(2ml)进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩溶液,得到淡紫色粉末(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物(21.9)。
熔点:130-134℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H19O6N+H)+计):406
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.24(1H,t,J=5.1Hz),3.77(3H,
s),4.87(1H,d,J=5.1Hz),5.01(1H,d,J=5.1Hz),5.91(2H,
s),6.65-6.61(2H,m),6.67-6.73(1H,m),6.82-6.88(2H,m),
7.10-7.16(2H,m),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.31(1H,dd,J=6.4
Hz,7.8Hz),8.20(1H,d,J=6.4Hz)
Rf值:0.28(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=30∶1∶1)实施例26(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例2得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(27.3mg,0.0701mmol)、HOBT·H2O(10.7mg,0.0700mmol)和氯化铵(7.5mg,0.14mmol)悬浮在DMF(0.70ml)中,冰冷下加入EDCI·HCl(16.1mg,0.084mmol),再加入TEA(20μL,0.14mmol),室温下搅拌3.5小时。往反应悬浮液中加入二氯甲烷(0.70ml),室温下再搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合液,将残渣溶解于乙酸乙酯中。用水(2ml)和饱和食盐水(2ml)洗涤该溶液,再用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)进行纯化,得到无色粉末(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(25.5mg)。
熔点:200-203℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H20O4N2+H)+计):3891H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.01(1H,t,J=10.1Hz),3.80
(3H,s),4.67(1H,d,J=10.1Hz),4.69(1H,d,J=10.1Hz)4.91
(1H,brs),5.23(1H,brs),5.94-6.00(2H,m),6.72-6.74(1H,m),
6.79-6.82(2H,m),6.88-6.94(2H,m),7.09-7.15(1H,m),7.18
-7.23(2H,m),7.28-7.34(1H,m),8.44-8.48(1H,m)
Rf值:0.66(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例27(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺酰氨羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例2得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(23.4mg,0.0601mmol)、甲磺酰胺(14.4mg,0.151mmol)和DMAP(8.8mg,0.72mmol)溶解在DMF(0.60ml)中,冰冷下加入EDCI·HCl(40.4mg,0.21mmol),室温下搅拌78小时。真空泵减压下蒸去溶剂,将残渣分配在乙酸乙酯-水中。用乙酸乙酯萃取水层,合并有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。将残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)进行纯化,得到无色粉末(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺酰氨羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(17.0mg)。
熔点:113-118℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H22O6N2S+H)+计):4671H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.06(1H,t,J=10.1Hz),3.21
(3H,s),3.81(3H,s),4.69(2H,d,J=10.0Hz),5.95-6.05(2H,
m),6.68-6.86(3H,m),6.90-6.98(2H,m),7.12-7.16(1H,m),
7.16-7.22(2H,m),7.28-7.34(1H,m),8.44-8.50(1H,m)
Rf值:0.58(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例28(5RS,6SR,7SR)-6-(4-异丙苯磺酰氨羰基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
使用4-异丙苯磺酰胺,按与实施例27相同的方法合成。
熔点:104-110℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C32H30O6N2S+H)+计):5711H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.31(6H,d,J=6.9Hz),2.94(1H,
t,J=10.2Hz),3.04(1H,sept,J=6.9Hz),3.82(3H,s),4.51(1H,
d,J=10.2Hz),4.54(1H,d,J=10.2Hz),5.95-6.02(2H,m),6.57
(1H,d,J=1.7Hz),6.62(1H,dd,J=1.7Hz,8.0Hz),6.77(1H,d,
J=8.0Hz),6.84-6.92(2H,m),6.96-7.04(2H,m),7.08-7.14(1H,
m),7.24-7.30(1H,m),7.40-7.46(2H,m),7.87-7.93(2H,m),
8.42-8.46(1H,m)
Rf值:0.69(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例296-羧基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
使用实施例1-(4)中所得的6-乙氧羰基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶,按与实施例2相同的方法合成。1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.88(3H,s),5.90-5.95(2H,m),
6.74(1H,d,J=8.1Hz),6.97(1H,d,J=2.2Hz),7.00-7.05(3H,
m),7.16(1H,dd,J=4.9Hz,7.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.5Hz 7.6
Hz),8.55(1H,dd,J=1.5Hz,4.9Hz)实施例30(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)2-(2-苄氧基-4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羧酸
在-78℃下,用5分钟往吡啶-2,3-二羧酸酐(1.92g,12.9mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入由2-苄氧基-4-甲氧苯基溴(3.77g,12.9mmol)和BuLi(1.6M己烷溶液,8.85ml,14.2mmol)在-78℃下制成的2-苄氧基-4-甲氧苯基锂在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。将混合液升温至室温,搅拌2小时。减压浓缩反应液,将残渣用1N盐酸-乙酸乙酯分配。用1N盐酸洗涤乙酸乙酯层,再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂,将所得的残渣溶解在1N氢氧化钠水溶液中,用乙酸乙酯和氯仿洗涤。用浓盐酸将水层调至酸性,用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机层,再用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂,将所得的残渣用氯仿和氯仿-乙醚重结晶,得到无色固体2-(2-苄氧基-4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸(2.03g)。(2)6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用由(1)得到的2-(2-苄氧基-4-甲氧苯基羰基)-3-吡啶羧酸,按与实施例1-(2)~(5)同样的方法得到6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(3)6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
冰冷下,往由(2)得到的6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(15mg,0.035mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入氢化钠(1.60mg,0.040mmol)在DMF(1.0ml)中的悬浮液,冰冷下,搅拌30分钟,再在室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入溴乙酸乙酯(5.74μL,0.052mmol),室温下搅拌12小时,再在50℃下加热搅拌3.5小时。往反应液中加入1N盐酸,用氯仿-水分配。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后,用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂,将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行纯化,得到淡黄色固体6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(8.8mg)。(4)往由(3)得到的6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(8.8mg,0.017mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(41.4μL,0.17mmol),室温下搅拌3天。用水稀释反应液,用乙酸乙酯洗涤。将水层用1N盐酸调至pH2-3,用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂,用真空泵干燥残渣,得到橙色粉末(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(4.9mg)。
熔点:154-156℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H21O8N+H)+计):
计算值:464.1345
测定值:464.13561H-NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD=4/1,δppm):3.66(1H,t,J=
10.3Hz),3.80(3H,s),4.60(2H,ABq,J=16.4Hz,Δν=47.0Hz),
4.67(1H,d,J=10.3Hz),5.10(1H,d,J=10.3Hz),5.97(2H,s),
6.50(1H,d,J=2.5Hz),6.55(1H,dd,J=2.5Hz,8.3Hz),6.76(1H,
s),6.80(2H,s),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,dd,J=5.5Hz,
7.7Hz),7.48(1H,td,J=1.4Hz,7.7Hz),8.32(1H,dd,J=1.4Hz,
5.5Hz)
Rf值:0.24(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例31(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-7-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用吡啶-3,4-二羧酸酐,按与实施例30同样的方法合成。实施例32(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用由实施例30-2得到的6-乙氧羰基-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例2同样的方法合成。实施例33(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用2-[(叔丁基)(二甲基)甲硅烷氧基]乙基溴,按与实施例30-(3)、(4)同样的方法合成实施例34(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-甲氨乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将由实施例33得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶按常法转换成相应的对甲苯磺酸酯,将该对甲苯磺酸酯与甲胺反应,生成甲氨基化合物,再与实施例2同样,水解酯基,合成(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-甲氨乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。
下述实施例35-45的化合物可按与上述同样的方法合成。实施例35(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例36(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-丙基环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例37(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-异丁基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例386-羧基-7-羟基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶实施例396-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-2-丙基环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶实施例40(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羟基-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例41(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羟基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例42(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例43(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[4-(2-甲氨乙氧基)苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例44(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羟甲苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例45(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(3-噻吩基)环戊烯并[1,2-b]吡啶实施例46(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫杂二唑-4-基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用在实施例26合成的(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按文献记载的方法(J.Med.Chem.36,2485-2493(1993))合成标题化合物。实施例47(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用在实施例26合成的(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按文献记载的方法(J.Med.Chem.35,3691-3698(1992))合成标题化合物。
熔点:251-255℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H19O5N3+H)+计):
计算值:430.1403
测定值:430.14001H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.32(1H,t,J=10.8Hz),3.74
(3H,s),4.53(1H,d,J=10.8Hz),4.60(1H,d,J=10.8Hz),6.02
(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.3Hz,7.8Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),
6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,d,J=2.3Hz),7.18(2H,d,
J=8.7Hz),7.25(1H,dd,J=4.7Hz,7.7Hz),7.31(1H,d,J=
7.7Hz),8.39(1H,d,J=4.7Hz),12.56(1H,brs)
Rf值:0.21(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇=20∶1)实施例48(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用在实施例26合成的(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按文献记载的方法(J.Org.Chem.56,2400-2404(1991))合成标题化合物。
熔点:264-266℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H19O5N3+H)+计):
计算值:414.1566
测定值:414.15611H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.71(3H,s),3.86(1H,t,J=10.9Hz),4.63(1H,d,J=10.9Hz),4.71(1H,d,J=10.9Hz),6.00(2H,s),6.66(1H,dd,J=1.7Hz,8.0Hz),6.85(1H,d,J=1.7Hz),6.85(2H,d,J=8.6Hz),6.85(1H,d,J=8.0Hz),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,dd,J=4.6Hz,7.7Hz),7.30(1H,dd,J=1.8Hz,7.7Hz),8.40(1H,dd,J=1.8Hz,4.6Hz)
Rf值:0.23(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇=10∶1)实施例49(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将由实施例(2)得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的钠盐(30mg,0.073mmol)溶解在DMF(1ml)中,加入甲醇(15μL)。冰冷下,加入EDCI·HCl(21mg)和DMAP(2mg),室温下将反应液搅拌12小时后,用乙酸乙酯和10%柠檬酸分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,硫酸镁干燥,减压下蒸去溶剂,得到无色粉末的标题化合物(20.2mg)。
熔点:140-141.5℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H21O6N+H)+计):
计算值:404.1498
测定值:404.15101H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.27(1H,t,J=10.0Hz),3.64
(3H,s),3.80(3H,s),4.59(1H,d,J=10.0Hz),4.67(1H,d,J=
10.0Hz),5.92-6.01(2H,m),6.66-6.83(3H,m),6.90(2H,d,J=
8.5Hz),7.09-7.20(1H,m),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,
d,J=7.9Hz),8.46(1H,d,J=4.6Hz)
Rf值:0.42(Merck公司产品,硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=1∶1)实施例50(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
将在实施例30-(1)中合成的2-(2-苄氧基-4-甲氧苯羰基)-3-吡啶羧酸(15.3g,42.1mmol)悬浮在DMF(110ml)中,冰冷下加入CDI(10.3g),将混合物在冰冷下搅拌1.5小时,再在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯-水分配反应液。然后用乙酸乙酯萃取水层,合并有机层,用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后,硫酸镁干燥。蒸去溶剂,将所得的固体溶解在无水THF(350ml)中,将溶液冷却至-78℃。再在该溶液中,于-78℃下,滴加由乙酸叔丁酯(14ml)和LDA(1.7M,61ml)在-78℃制备而成的乙酸叔丁酯的烯醇锂盐在THF(100ml)中的溶液。将反应液在-78℃下搅拌15分钟后,加入1NHCl(500ml)。用乙酸乙酯萃取混合物,然后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂,将所得的残渣溶解在二氯甲烷中,加入硅胶(Wako gel C-200,140g),室温下搅拌混合物。滤去硅胶,用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液,然后浓缩,将所得的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/二氯甲烷∶丙酮=100∶1~50∶1)进行纯化,得到橙红色固体)5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(9.83g)。(2)5-羟基-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
在-78℃下,往5-氧代-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(10.8g,25.5mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加3,4-亚甲二氧基苯基镁化溴在THF中的溶液(1.0M,28.0ml)。在-78℃下搅拌45分钟后,加入饱和氯化铵水溶液(300ml),将混合物升温至室温。用水和乙酸乙酯分配反应液,用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥后,减压下蒸去溶剂。用乙酸乙酯-己烷将残渣重结晶,得到橙红色固体5-羟基-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(11.1g)。(3)(5RS,6RS,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
冰冷下,往5-羟基-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(11.4g,20.1mmol)在THF(100ml)-乙醇(100ml)中的溶液中加入锌粉(9.87g)。冰冷下,往该悬浮液中滴加盐酸-二噁烷(4N,45.3ml)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)以停止反应,滤去生成的沉淀。用乙酸乙酯充分洗涤和萃龋萘淀。合并滤液、洗液和萃取液,用饱和氯化钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥。用乙酸乙酯-己烷将残渣重结晶,得到淡黄色固体(5RS,6RS,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(9.38g)。(4)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
往(5RS,6RS,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(6.96g,12.6mmol)在叔丁醇(60ml)-1,4-二噁烷(60ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.15g),60℃下搅拌8小时。将反应液用水-乙酸乙酯分配,用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层,用饱和氯化钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂,用乙醚-己烷将残渣重结晶,得到无色结晶(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(6.07g)。(5)(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在氩气氛下,往(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(2.68g,4.86mmol)在THF(25ml)-1,4-二噁烷(25ml)中的溶液中加入钯黑的水悬浮液(5ml),在氢气氛下室温搅拌12小时。滤去催化剂,减压下浓缩滤液,用乙酸乙酯-己烷将残渣重结晶,得到无色结晶(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(2.11g)。(6)(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例30-(3)同样的方法合成。(7)(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
冰冷下,往(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(15mg,0.027mmol)中加入TFA(1ml),室温下搅拌1.5小时。减压下蒸去TFA,得到淡黄色固体的标题化合物(12mg)。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25O8N+H)+计):
计算值:492.1659
测定值:492.16511H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.20(3H,t,J=7.1Hz),3.77(3H,
s),3.84(1H,t,J=10.3Hz),4.01-4.18(2H,m),4.36(1H,d,J=
15.5Hz),4.46(1H,d,J=15.5Hz),4.70(1H,d,J=10.3Hz),5.02
(1H,d,J=10.3Hz),5.95(1H,d,J=1.4Hz),5.97(1H,d,J=1.4
Hz),6.33(1H,d,J=2.2Hz),6.48(1H,dd,J=2.2Hz,8.2Hz),6.78
(1H,d,J=8.5Hz),6.84(1H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,
d,J=8.2Hz),7.53(1H,dd,J=5.7Hz,7.7Hz),7.81(1H,d,J=
7.7Hz),8.39(1H,d,J=5.7Hz)
Rf值:0.32(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例51(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
0℃下,往在实施例50-(6)得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(263mg,0.480mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入6N氢氧化钠(500μL),室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂,将残渣用3N盐酸调至酸性,用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥后,减压下蒸去溶剂,得到(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(248mg)。(2)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
室温下,往(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(64mg,0.123mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入CDI(20mg),搅拌1小时。室温下,往该溶液中加入5-氨基四唑(11mg),再在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应液,再用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤,硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂,将残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)进行纯化,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(73.1mg)。(3)室温下,将(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(四唑-5-基氨羰基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(61mg)和苯硫基甲烷(0.15ml)在TFA(3ml)中的溶液搅拌1小时。蒸去溶剂,将残渣用乙醚重结晶,得到无色粉末的标题化合物(39.2mg)。
熔点:>220℃(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H22O7N6+H)+计):
计算值:531.1628
测定值:531.16541H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.57(1H,t,J=10.2Hz),3.72
(3H,s),4.56(1H,d,J=10.2Hz),4.82(1H,d,J=14.8Hz),4.93
(1H,d,J=10.2Hz),4.97(1H,d,J=14.8Hz),5.98(2H,d,J=
2.6Hz),6.50-6.60(2H,m),6.75-6.90(3H,m),7.15-7.33(3H,
m),8.56(1H,brs),12.43(1H,brs)
Rf值:0.29(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例52(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲酰甲氧基-4-甲氧苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例26同样的方法,将实施例51-(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶与氯化铵缩合,接着,用TFA除去叔丁基,合成标题化合物。
熔点:138-139.5℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H22O7N2+H)+计):
计算值:463.1505
测定值:463.15011H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.37(1H,t,J=10.0Hz),3.74
(3H,s),4.40(2H,s),4.53(1H,d,J=10.0Hz),4.90(1H,d,J=
10.0Hz),6.00(2H,s),6.51(1H,d,J=2.9Hz),6.52(1H,dd,J=
2.9Hz,8.2Hz),6.77(1H,dd,J=1.6Hz,7.8Hz),6.83(1H,d,J=
1.6Hz),6.89(1H,d,J=7.8Hz),7.10(1H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,
dd,J=4.6Hz,7.5Hz),7.23(1H,dd,J=1.9Hz,7.5Hz),7.26(1H,
brs),7.41(1H,brs),8.25(1H,dd,J=1.9Hz,4.6Hz)
Rf值:0.37(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例53(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰氨羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例27同样的方法,将实施例51-(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶与甲磺酰胺缩合,接着,用TFA除去叔丁基,合成标题化合物。
熔点:143.5-145℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H24O9N2+H)+计):
计算值:541.1280
测定值:541.12821H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.10(3H,s),3.49(1H,t,
J=10.2Hz),3.73(3H,s),4.49(2H,ABq,J=16.3Hz,Δν=61.3
Hz),4.51(1H,d,J=10.2Hz),4.77(1H,d,J=10.2Hz),5.99(2H,
s),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.53(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),6.79
(1H,dd,J=1.9Hz,8.0Hz),6.86(1H,d,J=1.9Hz),6.87(1H,d,
J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.14-7.24(2H,m),8.31(1H,
d,J=4.9Hz)
Rf值:0.27(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=4∶1)实施例54(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例50-(6)同样的方法,将实施例50-(5)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶与溴乙腈反应,得到(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(2)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氰基甲氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例48同样的方法合成。(3)室温下,将(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶在TFA中反应1.5小时,合成标题化合物。
熔点:155-158℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H21O6N5+H)+计):
计算值:488.1570
测定值:488.15671H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.60(1H,dd,J=9.5Hz,10.6Hz),
3.67(3H,s),4.65(1H,d,J=9.5Hz),5.36(1H,d,J=10.6Hz),
5.45(1H,d,J=15.3Hz),5.68(1H,d,J=15.3Hz),6.00(2H,s),
6.41(1H,d,J=1.9Hz),6.44(1H,dd,J=1.9Hz,8.5Hz),6.71(1H,
d,J=1.6Hz),6.73(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.83(1H,d,J=
7.9Hz),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=4.9Hz,7.6Hz),
7.46(1H,d,J=7.6Hz),8.54(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.26(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例55(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(其中的一个对映体)(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
往实施例50-(5)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(98.2mg,0.213mmol)、碳酸钾(48.8mg)、KI(1.6mg)在甲基·乙基酮(1.5ml)中的溶液中加入2-溴丁酸甲酯(33μL),加热回流19.5小时。将反应液用水-乙酸乙酯分配,用饱和氯化钠洗涤有机层后,再用硫酸钠干燥。蒸去溶剂,将所得的残渣用硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=3∶1)和制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶丙酮=30∶1)进行分离纯化,分别得到无色非晶形固体的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶对映体中的一个(56.2mg)和另一个(38.8mg)。(2)冰冷下,将(1)中得到的对映体中的一个(56.2mg,0.100mmol)溶解在TFA(2ml)中,冰冷~室温下,将该溶液搅拌3.5小时。蒸去TFA后,用饱和碳酸氢钠水溶液中和残渣,再用1N盐酸将其调至pH5左右。用乙酸乙酯萃取该悬浮液,然后用饱和氯化钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥。蒸去溶剂,将所得的残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶丙酮=4∶1)进行纯化,得到无色非晶形固体的标题化合物中的一个对映体(45.3mg)。
熔点:85-123℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H27O8N+H)+计):
计算值:506.1815
测定值:506.18031H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.56(3H,t,J=7.4Hz),1.34-1.76
(2H,m),3.67(3H,s),3.76(3H,s),4.05(1H,t,J=10.5Hz),4.51
(1H,dd,J=5.1Hz,8.1Hz),4.60(1H,d,J=10.5Hz),4.72(1H,
d,J=10.5Hz),5.96(2H,s),6.33(1H,d,J=2.3Hz),6.51(1H,
dd,J=2.3Hz,8.3Hz),6.79(1H,d,J=7.7Hz),6.83(1H,d,J=
1.6Hz),6.84(1H,dd,J=1.6Hz,7.7Hz),7.07(1H,dd,J=4.9Hz,
7.6Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),8.39(1H,
d,J=4.9Hz)
Rf值:0.25(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶丙酮=3∶1)实施例56(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一个对映体)
按与实施例55-(2)同样的方法,将实施例55-(2)中得到的对映体中的另一个(38.8mg,0.0691mmol)进行反应,得到无色非晶形固体的标题化合物的另一个对映体(31.5mg)。
熔点:94-102℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H27O8N+H)+计):
计算值:506.1815
测定值:506.17901H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.85-2.01
(2H,m),3.22(1H,t,J=10.0Hz),3.71(3H,s),3.75(3H,s),4.61
(1H,t,J=6.6Hz),4.69(1H,d,J=10.0Hz),5.09(1H,d,J=10.0
Hz),5.94(1H,d,J=2.0Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,
d,J=2.1Hz),6.50(1H,dd,J=2.1Hz,8.3Hz),6.71(1H,s),6.77
(2H,s),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,dd,J=5.1Hz,7.4Hz),
7.33(1H,d,J=7.4Hz),8.48(1H,d,J=5.1Hz)
Rf值:0.26(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶丙酮=4∶1)实施例57(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(其中的一个对映体)
按与实施例30-(4)同样的方法,将实施例55中得到(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(其中的一个对映体)进行反应,得到标题化合物。
熔点:151-154℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25O8N+H)+计):
计算值:492.1658
测定值:492.16461H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.92-2.08
(2H,m),3.78(3H,s),3.81(1H,dd,J=9.9Hz,11.4Hz),4.72(1H,
d,J=9.9Hz),4.90(1H,dd,J=5.8Hz,6.3Hz),5.24(1H,d,J=
11.4Hz),6.00(2H,s),6.51(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),6.58(1H,
d,J=2.3Hz),6.70(1H,d,J=1.7Hz),6.77(1H,dd,J=1.7Hz,
7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),7.20(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),
7.23(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=7.5Hz),8.24(1H,d,J=
4.8Hz)
Rf值:0.32(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例58(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧丙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一个对映体)
按与实施例57同样的方法合成。
熔点:141-144℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25O8N+H)+计):
计算值:492.1658
测定值:492.16391H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.51-1.83
(2H,m),3.33(1H,t,J=10.8Hz),3.76(3H,s),4.62(1H,d,J=
10.8Hz),4.68(1H,dd,J=5.4Hz,6.9Hz),4.96(1H,d,J=10.8Hz),
5.95(1H,d,J=1.6Hz),5.97(1H,d,J=1.6Hz),6.38(1H,d,J=
2.0Hz),6.52(1H,dd,J=2.0Hz,8.4Hz),6.64(1H,d,J=1.7Hz),
6.73(1H,dd,J=1.7Hz,7.9Hz),6.79(1H,d,J=7.9Hz),7.09(1H,
d,J=8.4Hz),7.18(1H,dd,J=4.8Hz,7.7Hz),7.36(1H,d,J=
Rf值:0.25(Merck公司产品,硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例59(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例55同样的方法得到对映体比为2∶1的无色固体的标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H27O8N+H)+计):
计算值:506.1815
测定值:506.18171H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.01,1.53(3H,2d,J=6.5Hz,
J=6.6Hz),1.18(3H,t,J=7.3Hz),3.24,3.93(1H,2t,J=10.0Hz,
J=10.5Hz),3.74(3H,s),4.08-4.24(2H,m),4.52-4.78,5.08(3H,
m,d,J=10.0Hz),5.95(2H,s),6.30(1H,d,J=2.1Hz),6.50(1H,
dd,J=2.1Hz,8.2Hz),6.69-6.90(3H,m),6.97-7.38(3H,m),
8.37,8.47(1H,2d,J=5.1Hz,J=4.6Hz)
Rf值:0.36(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例60(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例59中合成的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(2∶1的对映体混合物),按与实施例57同样的方法合成对映体比为2∶1的无色固体的标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23O8N+H)+计):
计算值:478.1502
测定值:478.15211H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.26,1.62(3H,2d,J=7.0Hz),
3.38,3.75(1H,t+dd,J=10.5Hz,J=9.9Hz,11.2Hz),3.75,3.77
(3H,2s),4.60,4.71(1H,2d,J=10.5Hz,J=9.9Hz),4.83,5.03
(1H,2q,J=7.0Hz),4.92,5.25(1H,2d,J=10.5Hz,J=11.2Hz),
5.95,5.96,6.00(2H,d,J=1.9Hz,d,J=1.9Hz,s),6.38-6.87(5H,
m),7.08-7.41(3H,m),8.40,8.28(1H,2d,J=4.9Hz)
Rf值:0.27,0.17(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例61-63(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(实施例61)(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-[2-(2-羰基乙氧羰基)乙氧基]-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(实施例62)(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7\|[2-[2-[2-(2-羰基乙氧羰基)乙氧羰基]乙氧基]-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(实施例63)
这3个化合物可按与实施例55-(1)、(2)同样的方法,通过将实施例50-(5)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶与β-丙醇酸内酯反应,然后分别通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)进行分离纯化而加以合成。实施例61
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23O8N+H)+计):
计算值:478.1502
测定值:478.14911H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.53-2.77(2H,m),3.23(1H,
t,J=9.6Hz),3.77(3H,s),4.10-4.21(2H,m),4.63,5.08(1H×2,
d×2,J=9.6Hz),5.91-5.96(2H,m),6.42-6.52(2H,m),6.63-
6.80(3H,m),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,dd,J=4.8Hz,
7.7Hz),7.34(1H,d,J=7.7Hz),8.46(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.44(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)实施例62
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H27O10N+H)+计):
计算值:550.1713
测定值:550.16961H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.45-2.76(4H,m),3.16(1H,
t,J=9.4Hz),3.77(3H,s),4.08-4.31(3H,m),4.53-4.70(1H,
m),4.66,5.16(1H×2,d×2,J=9.4Hz),5.92-5.96(2H,m),6.43-
6.51(2H,m),6.65-6.81(3H,m),6.84(1H,d,J=8.9Hz),7.18
(1H,dd,J=5.0Hz,7.6Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,
J=5.0Hz)
Rf值:0.47(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)实施例63
高分辨FAB-MS(m/e,以(C32H31O12N+H)+计):
计算值:622.1925
测定值:622.19381H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.50-2.90(6H,m),3.03(1H,
t,J=9.3Hz),3.78(3H,s),4.09-4.54(6H,m),4.63,5.16(1H×2,
d×2,J=9.3Hz),5.92-5.96(2H,m),6.44-6.53(2H,m),6.64
(1H,s),6.66-6.80(2H,m),6.91(1H,d,J=9.2Hz),7.15(1H,
dd,J=4.9Hz,7.6Hz),7.33(1H,d,J=7.6Hz),8.53(1H,d,J=
4.9Hz)
Rf值:0.54(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)实施例64(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(其中的一个对映体)(1)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例55-(1)同样的方法,将实施例50-(5)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶与按文献记载的方法(J.Med.Chem.,28,1447-1453,(1985))由O-苄基丝氨酸制备的2-溴-3-苄氧基丙酸甲酯反应,将粗生成物通过硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=3∶1~2∶1~1∶1)进行分离纯化,合成(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的各对映体和(5RS,65R,7SR)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(2)用(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的其中的一个对映体,按与实施例55-(2)同样的方法合成标题化合物。
熔点:73-76℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.37(1H,t,J=10.0Hz),3.69
(3H,s),3.75(3H,s),3.87(2H,d,J=5.0Hz),4.51(1H,d,J=
12.1Hz),4.56(1H,d,J=12.1Hz),4.65(1H,d,J=10.0Hz),4.88
(1H,t,J=5.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),5.92(1H,d,J=1.3
Hz),5.94(1H,d,J=1.3Hz),6.36(1H,d,J=2.3Hz),6.53(1H,
dd,J=2.3Hz,8.4Hz),6.72-6.80(3H,m),7.07(1H,d,J=8.4Hz),
7.10(1H,dd,J=4.5Hz,7.7Hz),7.18-7.40(6H,m),8.46(1H,
d,J=4.5Hz)
Rf值:0.35(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例65(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一个对映体)
按与实施例64-(2)同样的方法,由实施例64-(1)中合成的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的另一个对映体合成标题化合物。
熔点:75-78℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.37(1H,dd,J=3.6Hz,9.9Hz),3.55(1H,dd,J=5.4Hz,9.9Hz),3.70(1H,t,J=10.4Hz),3.70(3H,s),3.75(3H,s),4.35(1H,d,J=12.2Hz),4.42(1H,d,J=12.2Hz),4.59(1H,d,J=10.4Hz),4.77(1H,dd,J=3.6Hz,5.4Hz),4.85(1H,d,J=10.4Hz),5.92(2H,s),6.32(1H,d,J=2.3Hz),6.52(1H,dd,J=2.3Hz,8.5Hz),6.72(1H,d,J=7.9Hz),6.83(1H,d,J=7.9Hz),6.88(1H,s),7.03(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),7.17-7.38(7H,m),8.36(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.39(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例66(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例64-(2)同样的方法,由实施例64-(1)中合成的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶合成标题化合物。
熔点:147-150℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.60(1H,t,J=10.0Hz),3.67
(3H,s),3.72(3H,s),4.57(1H,d,J=10.0Hz),4.80(1H,d,J=
10.0Hz),5.01(1H,d,J=2.1Hz),5.66(1H,d,J=2.1Hz),5.94
(1H,d,J=1.4Hz),5.95(1H,d,J=1.4Hz),6.47(1H,d,J=2.5
Hz),6.65(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.71-6.79(3H,m),7.09(1H,
dd,J=4.9Hz,7.6Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.25(1H,d,J=
7.6Hz),8.40(1H,d,J=4.9
Rf值:0.22(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=95∶5)
下述实施例67、68的化合物可通过使用钯黑作为催化剂,将相应的苄醚化合物氢解而加以合成。实施例67(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(其中的一个对映体)
熔点:108-110℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25O9N+H)+计):
计算值:508.1607
测定值:508.16021H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.31(1H,t,J=9.6Hz),3.75(3H,
s),3.76(3H,s),3.99(1H,dd,J=4.2Hz,12.3Hz),4.10(1H,dd,
J=2.2Hz,12.3Hz),4.63(1H,d,J=9.6Hz),4.79(1H,dd,J=2.2
Hz,4.2Hz),5.29(1H,d,J=9.6Hz),5.96(2H,s),6.28(1H,d,
J=2.3Hz),6.52(1H,dd,J=2.3Hz,8.5Hz),6.70(1H,s),6.74
(1H,d,J=7.9Hz),6.78(1H,d,J=7.9Hz),7.07(1H,d,J=8.5
Hz),7.14(1H,dd,J=4.9Hz,7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),8.43
(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.47(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例68(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一个对映体)
熔点:113-115℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25O9N+H)+计):
计算值:508.1608
测定值:508.1579
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.48(1H,t,J=9.9Hz),3.66-3.80
(2H,m),3.69(3H,s),3.75(3H,s),4.55(1H,d,J=9.9Hz),4.77
(1H,dd,J=3.0Hz,6.3Hz),5.07(1H,d,J=9.9Hz),5.94(2H,s),
6.31(1H,d,J=2.0Hz),6.52(1H,dd,J=2.0Hz,8.5Hz),6.73-6.76
(3H,m),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,dd,J=5.0Hz,7.7Hz),
7.29(1H,d,J=7.7Hz),8.45(1H,d,J=5.0Hz)
Rf值:0.41(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
下述实施例69-71的化合物可通过将相应的甲酯化合物碱水解而加以合成。实施例69(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(其中的一个对映体)
熔点:158-163℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23O9N+H)+计):
计算值:494.1451
测定值:494.14521H-NMR(300MHz,ァセトン-d6,δppm):3.79(3H,s),3.898(1H,
dd,J=10.2Hz,11.3Hz),3.900(1H,dd,J=4.6Hz,12.0Hz),3.99
(1H,dd,J=3.0Hz,12.0Hz),4.68(1H,d,J=10.2Hz),5.03(1H,
dd,J=3.0Hz,4.6Hz),5.28(1H,d,J=11.3Hz),6.03(2H,s),6.58
(1H,dd,J=2.3Hz,8.4Hz),6.62(1H,d,J=2.3Hz),6.86-6.92
(3H,m),7.31(1H,dd,J=5.0Hz,7.6Hz),7.39-7.42(2H,m),8.24
(1H,d,J=5.0Hz)
Rf值:0.25(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例70(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一个对映体)
熔点:139-142℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23O9N+H)+计):
计算值:494.1451
测定值:494.14541H-NMR(300MHz,ァセトン-d6,δppm):3.58(1H,t,J=9.7Hz),
3.75-3.81(1H,dd,J=5.6Hz,11.9Hz),3.78(3H,s),3.97(1H,
dd,J=3.0Hz,11.9Hz),4.67(1H,d,J=9.7Hz),5.03(1H,dd,J=
3.0Hz,5.6Hz),5.17(1H,d,J=9.7Hz),6.01(2H,s),6.55(1H,
dd,J=2.4Hz,8.4Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),6.82-6.89(3H,m),
7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,dd,J=5.0Hz,7.6Hz),7.39(1H,
d,J=7.6Hz),8.32(1H,d,J=5.0Hz)
Rf值:0.20(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例71(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧乙烯氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
熔点:144-147℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H21O8N+H)+计):
计算值:476.1345
测定值:476.13601H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.72(1H,t,J=10.4Hz),3.75
(3H,s),4.68(1H,d,J=10.4Hz),5.23(1H,d,J=10.4Hz),5.41
(1H,s),5.99(2H,s),6.09(1H,s),6.58(1H,d,J=2.4Hz),6.61
(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.70(1H,d,J=1.6Hz),6.76(1H,dd,
J=1.6Hz,7.9Hz),6.82(1H,d,J=7.9Hz),7.216(1H,d,J=8.1
Hz),7.225(1H,dd,J=5.1Hz,7.7Hz),7.41(1H,d,J=7.7Hz),
8.31(1H,d,J=5.1Hz)
Rf值:0.46(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例72(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯
按常法,用HCl-甲醇将按与实施例1-(1)同样的方法制备而成的6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)-2-羧酸酯化成甲酯。(2)6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物
冰冷下,往6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.75g,5.85mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入mCPBA(1.73g)。室温下,搅拌混合物20小时后,用硫代硫酸钠水溶液停止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物,然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后,硫酸镁干燥,减压下蒸去溶剂,得到6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物(1.57g)。(3)6-羟甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯
冰冷下,往6-甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)-2-甲氧羰基吡啶N-氧化物(1.56g,4.95mmol)在DMF(15ml)中的溶液中加入三氟醋酸酐(7ml),室温下,搅拌混合物18小时。减压下,蒸去多余的三氟醋酸酐,将残渣用水-乙酸乙酯分配。然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,再用硫酸镁干燥后,减压下蒸去溶剂,得到6-羟甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.72g)。(4)6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯
室温下,往6-羟甲基-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.71g,4.50mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液中加入乙基二异丙胺(3.9ml)和2-三甲基硅基乙氧甲基氯(2.4ml),室温下,搅拌混合物17小时。将反应液用水和乙酸乙酯分配,然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,再用硫酸钠干燥后,减压下,蒸去溶剂。将残渣通过MPLC(Merck公司产品,Lobar层析柱,硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=3∶1~1∶1)进行纯化,得到6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.44g)。(5)6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸
通过在甲醇中将6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸甲酯碱水解,合成6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸。(6)6-乙氧羰基-7-氧代-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶
冰冷下,往6-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-3-(3,4-亚甲二氧苯基羰基)吡啶-2-羧酸(1.27g,2.94mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入CDI(950mg),室温下,搅拌混合物5小时。冰令下,往该混合物中加入乙基丙二酸镁(2.6g)。室温下搅拌该混合物63小时后,冰冷下,加入3N盐酸(10ml),室温下,搅拌混合物30分钟。用二氯甲烷萃取混合物,然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层、硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂,将所得的残渣溶解在二氯甲烷(20ml)中,加入硅胶Wako C-200(10g),室温下搅拌混合物4小时。滤取硅胶,用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液,减压下蒸去溶剂,将残渣通过硅胶柱层析(Merck公司产品,硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=3∶1)进行纯化,得到橙红色固体6-乙氧羰基-7-氧代-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(556mg)。(7)(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例50-(2)、(3)同样的方法,由6-乙氧羰基-7-氧代-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊-1,3-二烯[1,2-b]吡啶合成(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(8)(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
室温下,往(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-(2-三甲基硅基乙氧甲氧甲基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(34mg,0.059mmol)在10%HCl-MeOH中的溶液搅拌15小时。蒸去溶剂后,将残渣用饱和氯化钠水溶液-乙酸乙酯分配,然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂,将残渣通过制备性薄层层析(Merck公司产品,硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行纯化,得到(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(17mg)。(9)按与实施例2同样的方法,由(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶合成标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H21O6N+H)+计):
计算值:420.1447
测定值:420.14571H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.30(1H,t,J=9.5Hz),3.81(3H,
s),4.60(1H,d,J=9.5Hz),4.70(2H,s),4.71(1H,d,J=9.5Hz),
5.97(2H,s),6.70(1H,brs),6.75(1H,d,J=7.9Hz),6.80(1H,
d,J=7.9Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),7.09(1H,d,J=7.8Hz),
7.17(2H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz)
Rf值:0.28(Merck公司产品,硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例73(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧甲基-6-羧基7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例72-(6)所得的6-乙氧羰基-7-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基甲基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶和4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基溴,按与实施例72-(7),(8)同样的方法,合成了(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(2)(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟甲基-5-(3,4-亚基二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用(1)中得到的(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-2-羟甲基-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例30-(3)同样的方法,合成了(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(3)(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在(2)中得到的(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(17mg,0.031mmol)的氯仿(1ml)溶液中,于冰冷下加入亚硫酰氯(20μl),将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂后,将残渣减压干燥,得(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(14mg)。
(4)将(3)中所得的(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(14mg,0.025mmol)溶解于乙醇钠—乙醇溶液(1.1M,10ml)中,将此溶液于室温下搅拌16小时。在反应液中加水(2ml),将混合物再在室温下搅拌18小时后,在反应液中加入1NHCl,用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,Na2SO4干燥后,减压蒸去溶剂,得标题化合物(8.4mg)。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H27NO9+H)+计):
计算值522.1764
测定值522.17851H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):1.18(3H,t,J=7.1Hz)
3.54(2H,q,J=7.1Hz),3.68(1H,t,J=10.0Hz),3.79(3H,s),
4.45-4.55(3H,m),4.63(1H,d,J=10.0Hz),4.74(1H,d,J=16.2
Hz),4.95(1H,d,J=10.0Hz),6.00(2H,s),6.57(1H,dd,J=2.4
Hz,8.3Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),6.82-6.93(3H,m),7.22(1H,
d,J=8.3Hz),7.34-7.40(2H,m)
Rf值:0.60(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例74(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
(1)将实施例73-(3)中得到的(5RS,6RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-氯甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(30mg,0.053mmol)溶于乙胺-THF溶液(21%,4ml),室温下搅拌6小时后,蒸去溶剂。将残渣用pTLC(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)分离精制,得(5RS,6RS,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(17.1mg)和(5RS,6RS,7SR)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1.2mg)。
(2)用(1)中所得到的(5RS,6RS,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例2同样的方法合成标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H20N2O3+H)+计):
计算值548,2397
测定值548,23961H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.13(3H,t,J=7.3Hz),1.23
(3H,t,J=7.2Hz),3.04(2H,q,J=7.2Hz),3.17(1H,t,J=9.9Hz),
3.23-3.33(2H,m),3.76(3H,s),4.23(2H,s),4.36(1H,d,J=
14.6Hz),4.44(1H,d,J=14.6Hz),4.60(1H,d,J=9.9Hz),5.04
(1H,d,J=9.9Hz),5.90(2H,s),6.48(1H,d,J=2.3Hz),6.55(1H,
dd,J=2.3Hz,8.1Hz),6.70(1H,s),6.74-6.80(2H,m),6.99(1H,
d,J=8.1Hz),7.24(1H,d,J=7.9Hz),7.35-7.40(1H,m)
Rf值:0.43(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例75(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例74-(1)所得的(5RS,6RS,7SR)-2-乙氨基甲基-6-乙氧羰基-7-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例2同样的方法合成标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H28N2O8+H)+计):
计算值521.1924
测定值521.19391H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.06
(2H,q,J=7.2Hz),3.56(1H,t,J=10.0Hz),3.75(3H,s),4.17
(1H,d,J=15.4Hz),4.19(2H,s),4.28(1H,d,J=15.4Hz),4.56
(1H,d,J=10.0Hz),4.71(1H,d,J=10.0Hz),5.92(2H,s),6.42
(1H,d,J=2.2Hz),6.49(1H,dd,J=2.2Hz,8.2Hz),6.71(1H,s),
6.75-6.81(2H,m),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,d,J=7.6
Hz),7.27-7.31(1H,m)
Rf值:0.22(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例76(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用6-丙氧基吡啶-2,3-羧酸酐,按与实施例30-(1)、50-(1)-(6)和30-(4)同样的方法,合成标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H27NO9+H)+计):
计算值522.1764
测定值522.17691H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.72(2H,
sext,J=7.2Hz),2.96(1H,t,J=9.6Hz),3.81(3H,s),4.02-4.22
(2H,m),4.52(1H,d,J=16.1Hz),4.61(1H,d,J=9.6Hz),4.67
(1H,d,J=16.1Hz),5.22(1H,d,J=9.6Hz),5.92,5.94(1H×2,
d×2,J=1.9Hz),6.37(1H,d,J=2.3Hz),6.53(1H,dd,J=2.3Hz,
8.6Hz),6.59(1H,d,J=8.4Hz),6.63-6.79(3H,m),7.06(1H,
d,J=8.4Hz),7.20(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.31(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)实施例77(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)6-苯硫基吡啶-2,3-二羧酸二甲酯
在K2CO3(8.29g)的无水DMF悬浊液中,于氮气流下加入苯硫酚(3.08ml),室温下搅拌10分钟。在此混合物中加入6-氯吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(6.89g,30.0mmol)的无水DMF(10ml)溶液,将混合物于80℃下搅拌30分钟,100℃下搅拌1小时。放冷后,将反应液以水—乙酸乙酯进行分配,有机层水洗后,以MgSO4干燥。将蒸去溶剂后的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶二氯甲烷=1∶1→二氯甲烷)进行精制,得无色粉状6-苯硫基吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(6.07g)。(2)5-羟基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
将(1)中得到的6-苯硫基吡啶-2,3-二羧酸二甲酯按常规方法转换成相应的酸酐后,进行与实施例30-(1)、50-(1)、(2)同样的反应,得到5-羟基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶。(3)5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
在(2)中得到的5-羟基-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(647mg,1.14mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中,加入乙基二异丙胺(0.99ml),将混合液冷却于冰浴上,向其中滴入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.61ml),将混合物在室温下搅拌2小时。反应液以二氯甲烷稀释、饱和NaHCO3水溶液洗涤后,用MgSO4干燥。减压浓缩溶剂,所得残渣用柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶二氯甲烷=1∶3→1∶10)精制,得淡黄色油状物5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶594mg。(4)5(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
在(3)中得到的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(593mg,0.850mmol)的氯仿(40ml)溶液中,加入mCPBA(323mg),室温下搅拌12小时。将反应液用氯仿-5%NaHCO3进行分配,有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤后,用MgSO4干燥。减压蒸去溶剂,所得残渣用干装快速层析(Merck公司制硅胶60/二氯甲烷)精制,得淡黄色粉末5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(554mg)。(5)2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
在(4)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯碘酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(100mg,0.137mmol)的THF(2.5ml)溶液中,于-78℃下滴入乙基锂-THF溶液(0.10M,1.64ml),-78℃下搅拌1.5小时。在-78℃下,在反应液中加入10%柠檬酸,用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗净,用MgSO4干燥。减压蒸去溶剂,所得残渣用pTLC(Merck公司制硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=3∶1)精制。得2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(25.6mg)。(6)2-乙基-5-羟基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
在(5)中所得的2-乙基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(52mg,0.084mmol)的甲醇(2ml)溶液中,于冰浴冷却下滴加10%HCl-甲醇(0.2ml),将混合物在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗净,MgSO4干燥。减压蒸去溶剂,得2-乙基-5-羟基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(45mg)。
(7)用(6)中所得的2-乙基-5-羟基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶,按与实施例50-(3)、(4)、(7)同样的操作,合成标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H23NO9+H)+计):
计算值418.1654
测定值418.16361H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.21(3H,t,J=7.6Hz),2.65-2.86
(2H,m),3.15(1H,t,J=9.2Hz),3.73(3H,s),4.52,4.75(1H×2,
d×2,J=9.2Hz),5.94(2H,s),6.71(1H,s),6.64-6.87(2H,m),
6.81(2H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.13(2H,d,J=
8.4Hz),7.24(1H,d,J=7.9Hz)
Rf值:0.26(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)
以下的实施例78-81中的化合物系按实施例77同样的方法合成。实施例78(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-环丙基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
98~100℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23NO5+H)+计):
计算值430.1654
测定值430.16401H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.75-0.95(4H,m),1.95-2.05
(1H,m),3.19(1H,t,J=9.5Hz),3.80(3H,s),4.53(1H,d,J=
9.5Hz),4.67(1H,d,J=9.5Hz),5.95(2H,ABq,J=1.5Hz),6.69
(1H,d,J=1.6Hz),6.73(1H,dd,J=1.6Hz,7.8Hz),6.78(1H,d,
J=7.8Hz),6.86(2H,d,J=9.1Hz),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.15
(1H,d,J=8.0Hz),7.16(2H,d,J=9.1Hz)
Rf值:0.51(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例795RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H29NO5+H)+计):
计算值460.2124
测定值460.21271H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.86(3H,t,J=6.8Hz),1.24-1.38
(4H,m),1.57-1.70(2H,m),2.69-2.77(2H,m),3.17(1H,t,J=
9.4Hz),3.78(3H,s),4.54(1H,d,J=9.4Hz),4.73(1H,d,J=
9.4Hz),5.95(2H,ABq,J=1.4Hz),6.69(1H,d,J=1.5Hz),6.75
(1H,dd,J=1.5Hz,7.8Hz),6.78(1H,d,J=7.8Hz),6.85(2H,d,
J=8.7Hz),6.99(1H,d,J=7.7Hz),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.21
(1H,d,J=7.7Hz)
Rf值:0.47(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例806-羧基-5-羟基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H23NO6+H)+计):
计算值458.1604
测定值458.16181H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.47(2H,q,J=7.3Hz),2.86(2H,
t,J=7.3Hz),3.88(3H,s),4.90-5.10(2H,m),5.75-6.00(3H,
m),6.71(1H,d,J=7.6Hz),6.89-7.10(5H,m),7.45(1H,d,J=
7.6Hz),7.76(2H,d,J=7.8Hz)
Rf值:0.42(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例81(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO5+H)+计):
计算值444.1811
测定值444.18051H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.34-2.48(2H,m),2.74-2.93
(2H,m),3.19(1H,t,J=9.6Hz),4.55,4.73(1H×2,d×2,J=
9.6Hz),3.79(3H,s),4.90-5.06(2H,m),5.71-5.90(1H,m),5.91-
6.00(2H,m),6.69(1H,s),6.71-6.81(2H,m),6.86(2H,d,J=
8.6Hz),6,99(1H,d,J=8.0Hz),7.15(2H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,
d,J=8.0Hz)
Rf值:0.25(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)实施例82(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶
将实施例77-(4)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(100mg,0.14mmol)、18-冠醚-6(7.1mg)的苯(1ml)溶液加到用氢化钠(7.3mg)和丙硫醇(19μl)配制的丙硫醇盐的苯(1ml)溶液中,在氮气氛围下,室温下搅拌19小时。在反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=9∶1→3∶1)精制,得褐色固体5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶(19mg)。
(2)用(1)中所得的5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-丙硫基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶,按与实施例77-(5)、(6)同样的方法合成标题化合物。
mp62~65℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO5+H)+计):
计算值464.1532
测定值464.15411H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.55(2H,
sext,J=7.4Hz),2.80(1H,dt,J=13.7Hz,7.4Hz),3.08(1H,dt,
J=13.7Hz,7.4Hz),3.27(1H,t,J=8.8Hz),3.79(3H,s),4.53(1H,
d,J=8.8Hz),4.65(1H,d,J=8.8Hz),5.94(2H,brs),6.68(1H,
s),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.77(1H,d,J=7.8Hz),6.86(2H,
d,J=8.3Hz),6.99(1H,d,J=8.2Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz)
7.18(2H,d,J=8.3Hz)
Rf值:0.32(Merck公司制硅胶60F254/乙烷∶乙酸乙酯=1∶1)
以下实施例83、84的化合物采用氨基化锂代替烷基锂,按与实施例77同样的方法加以合成。实施例83(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp92~100℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H26N2O5+H)+计):
计算值447.1920
测定值447.19021H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.61(2H,
sext,J=7.2Hz),2.97(1H,t,J=8.3Hz),3.08(2H,t,J=7.2Hz),
3.64(3H,s),4.33(1H,d,J=8.3Hz),4.63(1H,d,J=8.3Hz),
5.93(2H,s),6.33(1H,d,J=8.7Hz),6.63-6.76(3H,m),6.79(2H,
d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz)
Rf值:0.56(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例84(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp48~50℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H28N2O5+H)+计):
计算值473.2077
测定值473.2078
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.50-1.70(6H,m),3.15(1H,
dd,J=9.1Hz,9.5Hz),3.30-3.50(4H,m),3.81(3H,s),4.48(1H,
d,J=9.1Hz),4.60(1H,d,J=9.5Hz),5.94(2H,ABq,J=1.4Hz),
6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.71(1H,s),6.76(2H,s),7.07(1H,d,
J=8.6Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),6.87(2H,d,J=8.8Hz)
Rf值:0.23(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)
以下实施例85、86的化合物,采用6-乙氧羰基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3二烯并[2,1-b]吡啶代替5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-2-苯磺酰基-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-b]吡啶,按与实施例77-(4)、(5)、实施例50-(3)-(6)和实施例30-(4)同样的方法加以合成。实施例85(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-四氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:123~128℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H29NO8+H)+计):
计算值520.1971
测定值520.1968
1H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.28-
1.40(2H,m),1.55-1.65(2H,m),2.78(2H,dd,J=7.7Hz,7.8Hz),
3.53(1H,t,J=9.9Hz),3.77(3H,s),4.33(1H,d,J=16.0Hz),
4.53(1H,d,J=16.0Hz),4.55(1H,d,J=9.9Hz),4.91(1H,d,
J=9.9Hz),5.92(2H,s),6.50(1H,d,J=2.4Hz),6.56(1H,dd,
J=2.4Hz,8.4Hz),6.76-6.83(3H,m),7.13(1H,d,J=8.4Hz),
7.21(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.9Hz)
Rf值:0.18(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)实施例86(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:166~168.5℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H28N2O8+H)+计):
计算值521.1924
测定值521.19451H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):0.91(3H,t,J=7.4Hz),
1.58(2H,sept,J=7.4Hz),3.00-3.32(1H,br),3.18(2H,brt,
dt-like,J=7.4Hz),3.51(1H,t,J=9.0Hz),3.77(3H,s),4.52
(1H,d,J=9.0Hz),4.67(2H,ABq,J=16.1Hz,Δν=54.0Hz),
5.03(1H,d,J=9.0Hz),5.99(2H,s),6.50(1H,d,J=8.4Hz),
6.54(1H,dd,J=2.3Hz,8.5Hz),6.61(1H,d,J=2.3Hz),6.82(2H,
s),6.84(1H,s),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz)
Rf值:0.68(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例87(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶
用3-(3,4-亚甲二氧基苯基羰基)吡啶-2-羧酸,按与实施例72-(6)同样的方法,合成6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(2)6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶
于-100℃下,在4-甲氧基-3-硝基苯基溴(472mg)的THF(24ml)溶液中缓缓滴入苯基锂的环己烷-乙醚溶液(7∶3)(1.8M,1.11ml)。于-100℃下,在此溶液中加入(1)中所得到的6-乙氧羰基-7-氧代-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(500mg,1.55mmol)的THF(24ml)溶液。将反应液经1小时升温至-78℃,加水,用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗净后,MgSO4干燥,减压蒸除溶剂。残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=1∶1→2∶3→1∶2)精制,得到6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(758g)。(3)7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶
在(2)中得到的6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(715mg,1.50mmol)的AcOEt(2ml)悬浮液中,于0℃下加入TEA(1.25ml)、Ac2O(0.85ml)和DMAP(110mg),室温下搅拌15分钟,50℃搅拌2小时。将反应液用水稀释,用盐酸调至pH4以后,用AcOEt提取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,MgSO4干燥。蒸去溶剂后的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷:AcOEt=2∶1→1∶1→2∶3)精制,得到7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(753mg)。(4)7-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶
在(3)中所得的7-乙酰氧基-6-乙氧羰基-7-(2-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(750mg,1.45mmol)、锌粉(1.43g)的THF(25ml)-EtOH(25ml)悬浮液中,于-78℃下滴加4N HCl-二噁烷(10.9ml),于-78℃下搅拌1小时。将反应液约经2小时升温至室温,加入饱和NaHCO3水溶液。滤去不溶物,用AcOEt洗涤。将滤液和洗液用水-AcOEt分配,有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后,用MgSO4干燥。蒸去溶剂后的残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶AcOEt=2∶1→1∶1→2∶3)精制,得到-7-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(355mg)。(5)6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在(4)中得到的7-(2-氨基-4-甲氧基苯基-6-乙氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[1,2-b]吡啶(150mg,0.35mmol)的THF(3ml)溶液中,加入TEA(1.75ml)和溴乙酸叔丁酯(1.75ml),加热回流16小时。放冷后,将反应液用水稀释,用盐酸调至弱酸性后,用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后,用MgSO4干燥。蒸去溶剂后的残渣用pTLC(Merck公司制硅胶60F254/己烷∶AcOEt=2∶1)分离精制,得到(5RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(33mg)和(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(20mg)。
(6)在(5)中得到的(5RS,7SR)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(33mg,0.06mmol)的甲醇(0.4ml)-二噁烷(0.4ml)溶液中,于冰冷却下加入6N NaOH(0.1ml),室温下搅拌16小时。蒸去溶剂后的残渣用水一AcOEt分配,水层用盐酸调至PH4。此水层用AcOEt提取,有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,MgSI4干燥。蒸去溶剂后的残渣从AcOEt—己烷中再沉淀,得到无色固体标题化合物(15.3mg)。
mp:152~155℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H22N2O7+H)+计):
计算值463.1506
测定值463.15121H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):3.47(1H,t,J=9.4Hz),
3.78(3H,s),3.80-3.95(2H,m),4.62(1H,d,J=9.4Hz),4.92(1H,
d,J=9.4Hz),5.95(2H,s),6.16(1H,d,J=2.2Hz),6.32(1H,
dd,J=2.2Hz,8.4Hz),6.78-6.82(3H,m),6.88(1H,d,J=8.4Hz),
7.22(1H,dd,J=5.0Hz,7.8Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),8.36(1H,
d,J=5.0Hz)
Rf值:0.68(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例88(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例87-(5)中所得的(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氨基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶按与实施例87-(6)同样的方法,在冰浴冷却下加水分解,合成标题化合物。
mp:113-117℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.04(3H,t,J=7.2Hz),3.69-3.92
(1H,m),3.76(3H,s),3.86(2H,q,J=7.2Hz),3.94-4.89(2H,
m),4.86(1H,d,J=9.6Hz),5.21(1H,d,J=9.9Hz),5.92-5.93
(2H,m),6.22(1H,d,J=2.5Hz),6.32(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),
6.47(1H,d,J=1.8Hz),6.54(1H,dd,J=1.8Hz,8.0Hz),6.72(1H,
d,J=8.0Hz),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,dd,J=5.0Hz,
7.3Hz),7.52(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d-like,J=5.0Hz)
Rf值:0.44(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=5∶1)
以下实施例89-93的化合物系采用吡啶-2,3-二羧酸酐,按与实施例76同样的方法加以合成。实施例89(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.48(1H,t,J=9.4Hz),4.88(1H,
d,J=9.4Hz),5.04(1H,d,J=9.4Hz),5.91(1H,d,J=1.4Hz),
5.91(1H,d,J=1.4Hz),6.67(1H,d,J=1.7Hz),6.74(1H,d,J=
8.0Hz),6.80(1H,dd,J=1.7Hz,8.0Hz),7.24(1H,dd,J=4.9Hz,
7.8Hz),7.37(1H,dd,J=5.2Hz,7.8Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),
7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.54(1H,d,J=7.8Hz),8.56(1H,d,J=
5.2Hz),8.62(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.25(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例90(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:211~212℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C22H18FNO3+H)+计):
计算值364.1350
测定值364.13471H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.21(1H,t,J=9.9Hz),3.78
(3H,s),4.69(2H,d,J=9.9Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.00-
7.45(4H,m),7.12(1H,td,J=1.3Hz,7.9Hz),7.16(2H,d,J=
8.8Hz),7.28(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),8.34(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.51(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例91(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:193~195℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H21NO4+H)+计):
计算值376.1550
测定值376.1541
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.36(1H,t,J=9.6Hz),3.77(3H,
s),3.79(3H,s),4.65(1H,d,J=9.6Hz),4.72(1H,d,J=9.6Hz),
6.80-6.90(3H,m),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.11-7.15(1H,m),
7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.23-7.33(2H,m),8.47(1H,td,J=1.3
Hz,4.8Hz)
Rf值:0.54(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例92(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:234~236℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C22H16FNO4+H)+计):
计算值378.1142
测定值378.1139
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.29(1H,t,J=10.0Hz),4.62
(1H,d,J=10.0Hz),4.75(1H,d,J=10.0Hz),5.98(2H,s),6.71
(1H,d,J=1.3Hz),6.77(1H,dd,J=1.3Hz,7.9Hz),6.81(1H,d,
J=7.9Hz),7.03-7.25(5H,m),7.33(1H,d,J=7.6Hz),8.49(1H,
d-like,J=4.7Hz)
Rf值:0.42(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例93(5RS,6RS,7RS)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:194~197℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H21NO4+H)+计):
计算值376.1549
测定值376.15471H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.48(1H,t,J=9.6Hz),3.67(3H,
s),3.75(3H,s),4.73(1H,d,J=9.6Hz),4.94(1H,d,J=9.6Hz),
6.82-6.97(4H,m),7.06-7.19(4H,m),7.24-7.31(2H,m),8.43
(1H,d-like,J=5.0Hz)
Rf值:0.38(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例94(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:161~163℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H21N3O8+H)+计):
计算值504.1407
测定值504.13801H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.28(1H,t,J=10.1Hz),3.76
(3H,s),4.51(1H,d,J=10.1Hz),4.79(1H,d,J=13.1Hz),4.85
(1H,d,J=10.1Hz),5.09(1H,d,J=13.1Hz),6.00(2H,s),6.58
(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),6.69(1H,dd,J=1.7Hz,8.0Hz),6.75
(1H,d,J=2.4Hz),6.79(1H,d,J=1.7Hz),6.86(1H,d,J=8.0
Hz),7.11(1H,d.J=8.4Hz),7.15(1H,dd,J=4.9Hz,7.3Hz),7.21
(1H,d,J=7.3Hz),8.29(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.18(Merck公司制硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇=10∶1)实施例956-羧基-5-羟基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并(2,1-d)嘧啶(1)4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯
在按文献记载的方法(Chem.Pharm.Bull.,1972,20,1513-1521)制备的嘧啶-4,5-二羧酸二乙酯(1.46g,6.52mmol)的THF(30ml)溶液中,于-78℃下滴入4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(1.25M,5.47ml)。将反应液于-78℃下搅拌30分钟后,于-78℃下加入1N HCl,用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后,用MgSO4干燥。减压蒸去溶剂,所得残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/CHCl3)精制,得到淡黄色油状物4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯)(1.57g)。(2)4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸
在(1)中得到的4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.63g,5.70mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入4N NaOH(4ml),室温下搅拌15小时。在反应液中加水,使析出的固体溶解后,蒸去甲醇。水层用AcOEt洗涤后,用2N HCl调至pH2,用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后,用Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂,将所得残渣从AcOEt/己烷=1/1中结晶,得到黄色固体4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸(1.06g)。(3)6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-d]吡啶
用(2)中所得的4-(4-甲氧基苯基羰基)嘧啶-5-羧酸,按与实施例72-(6)同样的方法,合成了6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-d]吡啶(4)用(3)中得到的6-乙氧羰基-5-氧代-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-d]吡啶,按与实施例1-(4)和实施例29同样的方法合成了标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H21N2O6+H)+计):
计算值405.1087
测定值405.10831H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.89(3H,s),5.95(1H,d,J=
1.4Hz),5.96(1H,d,J=1.4Hz),6.76(1H,d,J=8.1Hz),6.99(1H,
d,J=1.7Hz),7.02(1H,dd,J=1.7Hz,8.1Hz),7.05(2H,d,J=
8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.58(1H,s),9.18(1H,s)
Rf值:0.86(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例966-羧基-5-羟基-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊-1,3-二烯并[2,1-d]嘧啶
用2-丁基嘧啶-4,5-二羧酸二乙酯,按与实施例95同样的方法进行合成。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H24N2O6+H)+计):
计算值461.1713
测定值461.17091H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.36(2H,
sext,J=7.3Hz),1.74(2H,quint,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3
Hz),3.89(3H,s),5.94(2H,d,J=2.2Hz),6.74(1H,d,J=8.0Hz),
6.97(1H,s),7.00(1H,d,J=8.0Hz),7.02(2H,d,J=8.9Hz),
7.76(2H,d,J=8.9Hz),8.48(1H,s)
Rf值:0.82(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
以下实施例97、98的化合物,按与实施例57同样的方法进行合成。实施例97(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:135~138℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.84(3H,t,J=7.2Hz),1.20-1.53
(4H,m),1.82-2.07(2H,m),3.77(3H,s),3.81(1H,t,J=10.9
Hz),4.73(1H,d,J=10.9Hz),4.93(1H,dd,J=5.3Hz,6.7Hz),
5.23(1H,d,J=10.9Hz),6.00(2H,s),6.51(1H,dd,J=2.3Hz,
8.6Hz),6.58(1H,d,J=2.3Hz),6.71(1H,d,J=1.6Hz),6.77(1H,
dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),7.21(1H,dd,J=
4.9Hz,7.7Hz),7.24(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=7.7Hz),
8.26(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.67(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例98(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:130~133℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.83(3H,t,J=6.7Hz),1.10-1.80
(6H,m),3.36(1H,t,J=10.4Hz),3.74(3H,s),4.61(1H,d,J=
10.4Hz),4.71(1H,dd,J=4.7Hz,7.1Hz),4.96(1H,d,J=10.4Hz),
5.95-6.05(2H,m),6.39(1H,s),6.50(1H,d,J=8.0Hz),6.65(1H,
s),6.73(1H,d,J=8.9Hz),6.79(1H,d,J=8.9Hz),7.09(1H,
d,J=8.0Hz),7.17-7.27(1H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),8.38-
8.43(1H,m)
Rf值:0.45(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例99(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-[(E)-2-羧乙烯基]-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)5RS,6SR,7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例50-(5)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(299mg,0.650mmol)、DMAP(7.9mg)和TEA(0.45ml)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中,于冰冷却下滴入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(695mg)的二氯甲烷(3ml)溶液,在此温度下搅拌5分钟,再在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后,残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制,得到无色无定形固体(5RS,6SR,7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(410mg)。(2)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
将(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(411mg,0.650mmol)、乙酸钯(II)(15mg)、1,3-双(二苯膦基)丙烷(28mg)和丙烯酸甲酯(1.8ml)的DMF(6ml)-TEA(8ml)溶液在氩气氛围下加热回流24小时。从反应液中滤去催化剂,用乙酸乙酯洗净催化剂。滤液与洗液合并,减压蒸发,残渣用硅胶柱层析(Merck制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制,得到淡褐色无定形固体(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(147mg)。
(3)在(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯左)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(107mg,0.202mmol)中,于冰冷却下加入TFA(5ml),室温下搅拌2小时。将反应液浓缩后,残渣溶于0.5NNaOH,用乙醚洗涤。水层中加1N HCl,调节pH至5-6,用乙醚提取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,Na2SO4干燥后,减压蒸去溶剂,得到淡黄色粉状标题化合物(77.5mg)。
mp:180℃(分解)1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.03(1H,t,J=10.2Hz),3.83
(3H,s),4.77(1H,d,J=10.2Hz),5.27(1H,d,J=10.2Hz),5.95
(1H,d,J=1.9Hz),5.96(1H,d,J=1.9Hz),6.29(1H,d,J=15.4
Hz),6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.76(1H,dd,J=1.8Hz,7.9Hz),6.79
(1H,d,J=7.9Hz),7.00(1H,dd,J=2.3Hz,8.9Hz),7.03(1H,d,
J=8.9Hz),7.12(1H,d,J=2.3Hz),7.20(1H,dd,J=4.9Hz,7.9
Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz),8.32(1H,d,J=15.4Hz),8.54(1H,
d,J=4.9Hz)
Rf值:0.37(Merck公司制硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例100(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例99-(2)中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-d]吡啶(60mg,0.11mmol)的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中加入10%Pd-C(61mg),在氢气氛围和室温下搅拌。反应结束后,滤除催化剂,用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液,减压浓缩,得到淡褐色无定形固体(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(59mg)。
(2)用与实施例50-(7)同样的方法,合成标题化合物。
mp:95~103℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.52-2.80(2H,m),2.83-3.22
(2H,m),3.38(1H,t,J=9.9Hz),3.63(3H,s),3.77(3H,s),4.62
(1H,d,J=9.9Hz),4.96(1H,d,J=9.9Hz),5.97(1H,d,J=2.4
Hz),5.98(1H,d,J=2.4Hz),6.74-6.80(5H,m),6.84-7.00(1H,
m),7.11(1H,dd,J=4.7Hz,7.6Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),8.43
(1H,d,J=4.7Hz)
Rf值:0.36(Merck公司制硅胶60F254/乙烷∶丙酮=10∶1)实施例101(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例100中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例2同样的方法合成标题化合物。
mp:130~139℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.60-2.80(2H,m),2.98-3.26
(2H,m),3.43(1H,t,J=9.9Hz),3.76(3H,s),4.64(1H,d,J=
9.9Hz),5.04(1H,d,J=9.9Hz),5.98(1H,d,J=2.3Hz),5.99(1H,
d,J=2.3Hz),6.72-6.83(5H,m),6.90(1H,d,J=8.2Hz),7.19
(1H,dd,J=5.0Hz,8.1Hz),7.39(1H,dt,J=1.9Hz,8.1Hz),8.38
Rf值:0.43(Merck公司制硅胶60F254/二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例102(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
用甲基丙烯酸甲酯代替丙烯酸甲酯,按与实施例99-(2)同样的方法,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,为1-丙烯基异构体和2-丙烯基异构体的混合物。(2)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
用(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶的1-丙烯基异构体和2-丙烯基异构体的混合物,用与实施例100-(1)同样的方法合成(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶。
(3)用(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例100-(2)同样的方法合成标题化合物。
mp:86~88℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H27NO7+H)+计):
计算值490.1866
测定值490.18561H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.16(3H,d,J=6.3Hz),2.73-
2.86(2H,m),3.03-3.17(1H,m),3.32(1H,t,J=9.9Hz),3.59
(3H,s),3.74(3H,s),4.60(1H,d,J=9.9Hz),4.95(1H,d,J=
9.9Hz),5.96(1H,d,J=1.4Hz),5.97(1H,d,J=1.4Hz),6.72-6.81
(5H,m),6.90(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,dd,J=4.9Hz,7.6Hz),
7.31(1H,d,J=7.6Hz),8.45(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.38(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例103(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-6]吡啶(非对映异构体之一)
用实施例102-(3)中得到的(SRS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例2同样的方法合成标题化合物。
mp:138~141℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO7+H)+计):
计算值476.1709
测定值476.17171H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.30(3H,d,J=6.1Hz),2.68(1H,
dd,J=12.2Hz,13.2Hz),2.93(1H,ddq,J=5.7Hz,12.2Hz,6.1Hz),
3.29(1H,dd,J=5.7Hz,13.2Hz),3.65(1H,t,J=9.7Hz),3.76
(3H,s),4.65(1H,d,J=9.7Hz),5.02(1H,d,J=9.7Hz),6.01(2H,
s),6.73-6.84(5H,m),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,dd,J=
5.1Hz,7.7Hz),7.44(1H,d,J=7.7Hz),8.30(1H,d,J=5.1Hz)
Rf值:0.59(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例104(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例102-(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(1-丙烯基异构体和2-丙烯基异构体的混合物)以硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/氯仿∶乙酸乙酯=97∶3)分离精制所得的2-丙烯基异构体,以实施例100-(2)同样的方法合成标题化合物。
mp:97~100℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H25NO7+H)+计):
计算值488.1710
测定值488.17171H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.27-3.42(1H,m),3.65-3.85
(2H,m),3.65(3H,s),3.75(3H,s),4.58(1H,d,J=10.0Hz),
4.86(1H,d,J=10.0Hz),5.45(1H,s),5.96(2H,s),6.23(1H,
s),6.68-7.01(6H,m),7.12(1H,dd,J=4.7Hz,7.6Hz),7.30(1H,
d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=4.7Hz)
Rf值:0.12(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=95∶5)实施例105(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例104中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例2同样的方法合成标题化合物。
mp:150~153℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H23NO7+H)+计):
计算值474.1553
测定值474.15381H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.28(1H,t,J=9.6Hz),3.65(1H,
d,J=17.2Hz),3.75(3H,s),3.93(1H,d,J=17.2Hz),4.56(1H,
d,J=9.6Hz),5.06(1H,d,J=9.6Hz),5.46(1H,s),5.96(2H,
s),6.24(1H,s),6.65-6.94(6H,m),7.16(1H,dd,J=4.9Hz,7.6
Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),8.50(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.58(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例106(5RS,6RS,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例99-(2)中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-[(E)-2-甲氧羰乙烯基]-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶(108mg,0.204mmol)的丙硐(1.0ml)-水(0.5ml)溶液中,加入N-甲基吗啉N-氧化物(45mg)和四氧化锇的叔丁醇溶液(0.079mmol/ml,0.50ml),在氮气氛围和室温下搅拌22.5小时。加入1.5N亚硫酸钠水溶液,于室温下搅拌30分钟后,用水稀释反应液,AcOEt提取。有机层用10%柠檬酸水溶液、饱和NaCl洗涤后,Na2SO4干燥。将减压浓缩溶剂后所得残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=95∶5)分离精制,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的非对映异构体之一(75mg)和另一非对映异构体(21mg)。
(2)用(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的非对映异构体之一,用与实施例50-(7)同样的方法合成标题化合物。
mp:133~136℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO9+H)+计):
计算值508.1607
测定值508.16021H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):3.52(1H,t,J=9.5Hz),
3.82(6H,s),4.54(1H,brs),4.67(1H,d,J=9.5Hz),5.15(1H,
d,J=9.5Hz),5.50(1H,brs),5.99(2H,s),6.77(1H,s),6.78-
6.87(3H,m),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,dd,J=5.0Hz,
7.6Hz),7.37(1H,d,J=2.7Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),8.27(1H,
d,J=5.0Hz)
Rf值:0.53(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例107(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2-二羟基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
用实施例106-(1)中所得另一非对映异构体,按与实施例106同样的方法合成标题化合物。
mp:134~137℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO9+H)+计):
计算值508.1607
测定值508.15901H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):3.35(1H,t,J=9.9Hz),
3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.53(1H,d,J=2.0Hz),4.65(1H,d,
J=9.9Hz),5.03(1H,d,J=9.9Hz),5.63(1H,brs),5.98(1H,d,
J=1.4Hz),5.99(1H,d,J=1.4Hz),6.76(1H,s),6.78-6.86(3H,
m),6.89(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,dd,J=4.9Hz,7.7Hz),7.21
(1H,d,J=2.6Hz),7.40(1H,d,J=7.7Hz),8.30(1H,d,J=4.9
Hz)
Rf值:0.41(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
以下实施例108和109的化合物分别用实施例106和107的化合物、按与实施例2同样的方法进行合成。实施例108(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-1,2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:189~191℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23NO9+H)+计):
计算值494.1451
测定值494.14401H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.47(1H,t,J=10.1Hz),3.74
(3H,s),4.22(1H,brs),4.55(1H,d,J=10.1Hz),4.93(1H,d,
J=10.1Hz),5.41(1H,brs),6.02(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.9Hz,
8.6Hz),6.83(1H,dd,J=1.5Hz,8.0Hz),6.86-6.97(2H,m),7.09
(1H,d,J=8.6Hz),7.14-7.20(2H,m),7.24(1H,d,J=7.3Hz),
8.27(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.07(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例109(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-1,2-二羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:168~170℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23NO9+H)+计):
计算值494.1451
测定值494.14461H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):3.36(1H,t,J=9.9Hz),
3.84(3H,s),4.46(1H,d,J=2.4Hz),4.65(1H,d,J=9.9Hz),
5.05(1H,d,J=9.9Hz),5.68(1H,brs),5.98(1H,d,J=1.4Hz),
5.99(1H,d,J=1.4Hz),6.75(1H,s),6.80(1H,d,J=8.6Hz),
6.83(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,dd,J=2.9Hz,8.6Hz),6.89(1H,
d,J=8.6Hz),7.23(1H,dd,J=5.3Hz,7.8Hz),7.26(1H,d,J=
2.9Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),8.30(1H,d,J=5.3Hz)
Rf值:0.03(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例110(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
(1)3-(四氢吡喃氧基)-1-三丁基甲锡烷基-1-丙炔
在按文献记载的方法(J.Chem.Soc.Perkin I,1089(1992))制得的3-(四氢吡喃氧基-1-丙炔(2.00g,14.3mmol)的乙醚(20ml)溶液中,于-78℃下滴加丁基锂-己烷溶液(1.66M,8.60ml),在同样温度下搅拌30分钟。在此溶液中,于-78℃下滴加三丁基甲锡烷基氯(3.87ml)。将混合物在同样温度下搅拌1小时。在-78℃下加水使反应停止,将反应液升温至室温。分离有机层,用饱和NaCl洗涤后,用MgSO4干燥。蒸去溶剂,得3-(四氢吡喃氧基)-1-三丁基甲锡烷基-1-丙炔(6.13g)。(2)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b)吡啶
在Schlenk管中,在实施例99-(1)所得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(30mg,0.0505mmol)和(1)中所得的3-(四氢吡喃氧基)-1-三丁基甲锡烷基-1-丙炔的DMF(1ml)溶液中,于氮气流和室温下,加入氯化锂(7mg)和氯化钯(II)双三苯膦配合物(2mg)。将混合液于100℃下搅拌2小时后,冷却至室温,减压蒸去DMF。将残渣溶于AcOEt,在此溶液中加入40%KF水溶液(1ml),混合物于室温下搅拌30分钟。用助滤剂(Celite)过滤除去生成的三丁基甲锡烷基氟。合并滤液和洗液,用饱和NaCl洗涤,MgSO4干燥。减压蒸去溶剂,所得残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60F254/乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(17.2mg)。(3)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(31.0mg,0.0532mmol)的乙醇(0.5ml)溶液中,加入吡啶对甲苯磺酸盐(13mg),使混合物在室温下反应,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(18.4mg)。
(4)用(3)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-羟基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例50-(7)同样的方法合成了标题化合物。
mp:~200℃(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H21NO6+H)+计):
计算值444.1447
测定值444.14581H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.30(1H,t,J=9.9Hz),3.79
(3H,s),4.19(2H,s),4.62(1H,d,J=9.9Hz),5.08(1H,d,J=
9.9Hz),5.94(2H,s),6.77-6.82(3H,m),6.92(1H,dd,J=2.6Hz,
8.6Hz),7.02(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,
dd,J=4.9Hz,7.5Hz),7.38(1H,dt,J=1.9Hz,7.5Hz),8.29(1H,
dt,J=1.9Hz,4.9Hz)
Rf值:0.1(Merck公司制硅胶60F254/乙酸乙酯∶乙烷=1∶1)实施例111(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(Z)-(3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将按文献记载的方法(J.Org.Chem.,40.2265(1975))制备的3-(四氢吡喃氧基-1-丙烯基)三丁基锡(320mg)、实施例99-(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-三氯甲磺酰氧基氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(264mg,0.445mmol)、二氯化钯(II)双三苯膦配合物(25.8mg)。氯化锂(57.0mg)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(20mg)和DMF(2.2ml)加入Schlenk管中,充入氮气,在110℃油浴中加热搅拌17小时。将反应液放冷后减压浓缩,在残渣中加入乙醚(4ml)和40%氟化钙水溶液(2ml),将混合物于室温下搅拌30分钟,用Celite过滤除去不溶物,合并滤液和洗液,用40%KF、水和饱和NaCl洗涤后,用Na2SO4干燥。减压浓缩所得残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=2∶1)分离精制,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的(Z)-1-丙烯异构体(42.8mg)、(E)-1-丙烯异构体(57.7mg)及Z/E=1/2.4的混合物(150.5mg)。
(2)用(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的(Z)-丙烯异构体,用与实施例110-(3)和(4)同样的方法合成了标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23NO6+H)+计):
计算值446.1604
测定值446.15811H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.10(1H,t,J=10.0Hz),3.73
(3H,s),3.97(1H,ddd,J=1.2Hz,6.5Hz,13.3Hz),4.03(1H,ddd,
J=1.2Hz,6.5Hz,13.3Hz),4.50(1H,d,J=10.0Hz),4.74(1H,d,
J=10.0Hz),5.78(1H,td,J=6.5Hz,11.3Hz),6.00(2H,s),6.44-
6.54(1H,m),6.65(1H,d,J=2.7Hz),6.74(1H,dd,J=1.6Hz,
8.0Hz),6.79(1H,d,J=1.6Hz),6.80(1H,dd,J=2.7Hz,8.5Hz),
6.88(1H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,dd,
J=4.6Hz,7.7Hz),7.23(1H,d,J=7.7Hz),8.29(1H,d,J=4.6Hz)
Rf值:0.24(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=15∶1)实施例112(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-[(E)-(3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的(E)-丙烯异构体,用与实施例110-(3)和(4)同样的方法合成了标题化合物。
mp:~218~221℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H23NO6+H)+计):
计算值446.1604
测定值446.16211H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.18(1H,t,J=9.5Hz),3.79(3H,
s),4.12-4.26(2H,m),4.54(1H,d,J=9.5Hz),5.10(1H,d,J=
9.5Hz),5.94(1H,d,J=1.4Hz),5.95(1H,d,J=1.4Hz),6.07(1H,
td,J=5.7Hz,15.5Hz),6.67(1H,brs),6.71(1H,d,J=8.0Hz),
6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.66-6.86(1H,m),6.81(1H,dd,J=2.7
Hz,8.5Hz),6.91(1H,d,J=2.7Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.15
(1H,dd,J=4.8Hz,7.7Hz),7.33(1H,d,J=7.7Hz),8.47(1H,d,
J=4.8Hz)
Rf值:0.33(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例113(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-6]吡啶
用实施例111-(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的Z/E混合物,以钯黑作为催化剂进行加氢反应后,按与实施例110-(3)和(4)同样的方法,合成标题化合物。
mp:222~226℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO6+H)+计):
计算值448.1760
测定值448.17701H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):1.62-1.78(2H,m),2.48-2.86
(2H,m),3.19(1H,t,J=10.2Hz),3.33-3.50(2H,m),3.72(3H,
s),4.53(1H,d,J=10.2Hz),4.83(1H,d,J=10.2Hz),6.01(2H,
s),6.70(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz),6.74(1H,d,J=2.7Hz),6.78
(1H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz),6.86(1H,d,J=1.6Hz),6.90(1H,d,
J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,dd,J=4.6Hz,7.4
Hz),7.23(1H,td,J=1.4Hz,7.4Hz),8.30(1H,td,J=1.4Hz,4.6
Hz)
Rf值:0.12(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=15∶1)
以下实施例114和115的化合物,采用乙烯基三丁基锡,用与实施例111-(1)和实施例106同样的方法加以合成。实施例114(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2-二羟乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:140~144℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H23NO7+H)+计):
计算值450.1553
测定值450.15581H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):3.47(1H,t,J=9.9Hz),
3.56(1H,dd,J=8.0Hz,11.6Hz),3.79(3H,s),3.89(1H,dd,J=
4.4Hz,11.6Hz),4.64(1H,d,J=9.9Hz),5.09(1H,d,J=9.9Hz),
5.26(1H,brs),6.02(2H,s),6.79(1H,dd,J=2.5Hz,8.6Hz),
6.85-6.93(3H,m),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.20-7.26(2H,m),
Rf值:0.30(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例115(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2-二羟乙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:132~135℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H23NO7+H)+计):
计算值450.1553
测定值450.15631H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):3.50-3.80(3H,m),3.78
(3H,s),4.67(1H,d,J=9.2Hz),5.05-5.20(2H,m),6.01(2H,
s),6.80(1H,dd,J=3.1Hz,8.5Hz),6.87(3H,s),7.09-7.16(2H,
m),7.19(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),7.33(1H,d,J=7.5Hz),8.32
(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.27(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
在冰冷却至室温的温度下,在THF中,用二硼烷的二甲硫-THF溶液对实施例11-(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的Z/E混合物进行处理,再用35%过氧化氢处理,得到的羟基异构体混合物用与实施例110-(3)同样的方法脱去四氢吡喃基后,用制备TLC(Merck公司制硅胶60/氯仿∶乙酸乙酯=5∶2,乙酸乙酯)分离各异构体,然后,分别用与实施例110-(4)同样的方法进行处理,以上述方法合成以下实施例116-119的化合物。实施例116(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:115~120℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO7+H)+计):
计算值464.1709
测定值464.17161H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.88-2.17(2H,m),3.27(1H,
t,J=9.8Hz),3.65-3.75(2H,m),3.79(3H,s),4.59(1H,d,J=
9.8Hz),5.09(1H,d,J=9.8Hz),5.28-5.40(1H,m),5.94(2H,
s),6.74-6.84(4H,m),6.89(1H,d,J=8.5Hz),7.15(1H,d,J=
2.7Hz),7.25(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),7.39(1H,d,J=7.5Hz),
8.29(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.07(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例117(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:104~108℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO7+H)+计):
计算值464.1709
测定值464.17251H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.78-1.94(1H,m),1.94-2.13
(1H,m),3.45(1H,t,J=9.3Hz),3.67-3.92(2H,m),3.76(3H,
s),4.67(1H,d,J=9.3Hz),5.36(1H,m),5.47(1H,d,J=9.3Hz),
5.97(2H,s),6.63-6.84(5H,m),7.04(1H,brs),7.41(1H,dd,
J=5.5Hz,7.4Hz),7.68(1H,d,J=7.4Hz),8.41(1H,d,J=5.5Hz)
Rf值:0.10(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例118(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2,3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:115~120℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO7+H)+计):
计算值464.1709
测定值464.16991H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):2.73(1H,m),3.06(1H,dd,J=
9.5Hz,13.3Hz),3.30(1H,t,J=9.4Hz),3.44-3.76(2H,m),3.72
(3H,s),3.80-3.97(1H,m),4.52(1H,d,J=9.4Hz),5.20(1H,
d,J=9.4Hz),5.96(2H,s),6.66-6.80(5H,m),6.84(1H,d,J=
8.3Hz),7.21(1H,dd,J=5.3Hz,7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),
8.34(1H,d,J=5.3Hz)
Rf值:0.13(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例119(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2,3-二羟丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:208~212℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO7+H)+计):
计算值464.1709
测定值464.17221H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):2.40-2.75(1H,m),3.18
(1H,dd,J=4.2Hz,13.8Hz),3.34(1H,t,J=9.7Hz),3.57(1H,
dd,J=6.7Hz,11.3Hz),3.67(1H,dd,J=3.8Hz,11.3Hz),3.80(3H,
s),3.89-4.00(1H,m),4.62(1H,d,J=9.7Hz),4.99(1H,d,J=
9.7Hz),5.97(1H,d,J=1.4Hz),5.98(1H,d,J=1.4Hz),6.75(1H,
brs),6.76-6.84(4H,m),6.88(1H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,dd,
J=5.0Hz,7.6Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),8.31(1H,d,J=5.0Hz)
Rf值:0.13(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
以下实施例120~123的化合物是用实施例111-(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-四氢吡喃氧基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的(E)-丙烯基异构体(实施例120,121)和(Z)-丙烯基异构体(实施例122,123),用与实施例106-(1)和实施例111-(3),(4)同样的方法加以合成的。实施例120(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-6]吡啶(来自(E)丙烯基异构体的非对映异构体之一)
mp:127~129℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO8+H)+计):
计算值480.1658
测定值480.16521H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.32(1H,dd,J=9.2Hz,10.6Hz),
3.40-3.55(2H,m),3.64(3H,s),3.95-4.05(1H,m),4.49(1H,
d,J=9.2Hz),5.02-5.11(1H,m),5.25(1H,d,J=10.6Hz),5.94
(2H,s),6.61-6.68(2H,m),6.72-6.81(2H,m),6.88(1H,d,J=
8.9Hz),6.97(1H,d,J=2.0Hz),7.06(1H,dd,J=5.3Hz,7.6Hz),
7.32(1H,d,J=7.6Hz),8.22(1H,d,J=5.3Hz)
Rf值:0.19(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例121(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-6]吡啶(来自(E)丙烯基异构体的另一非对映异构体)
mp:143~146℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO8+H)+计):
计算值480.1658
测定值480.16601H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):3.34(1H,t,J=9.8Hz),
3.63(1H,dd,J=5.3Hz,11.6Hz),3.70(1H,dd,J=4.7Hz,11.6Hz),
3.83(3H,s),3.91(1H,ddd,J=4.7Hz,5.2Hz,5.3Hz),4.63(1H,
d,J=9.8Hz),5.11(1H,d,J=9.8Hz),5.21(1H,d,J=5.2Hz),
5.98(1H,d,J=1.4Hz),5.99(1H,d,J=1.4Hz),6.76(1H,s),
6.77-6.88(3H,m),6.89(1H,d,J=8.6Hz),7.13(1H,d,J=2.6
Hz),7.20(1H,dd,J=5.1Hz,7.7Hz),7.40(1H,td,J=1.4Hz,7.7
Hz),8.30(1H,td,J=1.4Hz,5.1Hz)
Rf值:0.19(Merck公司制硅胶60F254/氧仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例122(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(来自(Z)丙烯基异构体的非对映异构体之一)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO8+H)+计):
计算值480.1658
测定值480.16301H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.49(1H,t,J=10.0Hz),3.72-
3.94(3H,m),3.82(3H,s),4.69(1H,d,J=10.0Hz),5.22(1H,
d,J=6.3Hz),5.38(1H,d,J=10.0Hz),5.96(2H,s),6.80-6.88
(3H,m),6.89(1H,dd,J=2.8Hz,8.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),
7.25(1H,d,J=2.8Hz),7.53(1H,dd,J=5.5Hz,7.7Hz),7.72(1H,
d,J=7.7Hz),8.37(1H,d,J=5.5Hz)
Rf值:0.23(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例123(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1,2,3-三羟基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(来自(Z)丙烯基异构体的另一非对映异构体)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H25NO8+H)+计):
计算值480.1658
测定值480.16671H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):3.54(1H,t,J=9.6Hz),
3.75-3.95(3H,m),3.82(3H.s),4.73(1H,d,J=9.6Hz),5.05(1H,
d,J=7.6Hz),5.43(1H,d,J=9.6Hz),6.00(2H,s),6.78(1H,
brs),6.81(1H,dd,J=1.5Hz,8.0Hz),6.85(1H,d,J=8.0Hz),
6.87(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.15(1H,
d,J=2.7Hz),7.45(1H,dd,J=5.5Hz,7.6Hz),7.67(1H,d,J=
7.6Hz),8.42(1H,d,J=5.5Hz)
Rf值:0.26(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例124(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物
在实施例50-(4)中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(386mg,0.70mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中于0℃下经5分钟加入的CPBA(190mg)。将混合物于0℃下搅拌1.5小时,再在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释混合液,用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,MgSO4干燥。将减压浓缩所得的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/氯仿∶甲醇=50∶1→30∶1)精制,得(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物(345mg)。(2)(5RS,6SR,7SR-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物(224mg,0.395mmol)和CsF(1.82g)减压干燥,在氮气氛围下加入二氯甲烷(4.0ml)。在反应液中加入用常法从苯甲酸N-丙基酰胺和亚硫酰氯制得的N-丙基亚氨苄基氯(210mg),在加热回流下剧烈搅拌17小时。在反应液中加入饱和NaHCO3和水,室温下将混合物搅拌成均匀溶液后,用二氯甲烷提取。有机层用饱和NaCl洗涤,MgSO4干燥。减压浓缩所得残渣用MPL(Merck公司制硅胶60 lobar柱/二氯甲烷∶丙酮=100∶1→50∶1→30∶1)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶138mg。(3)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用(2)中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例64-(1)同样的方法,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的两个非对映异构体和(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶。
(4)用(3)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氧基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的非对映异构体之一,进行钯黑催化的去苄基反应,用TFA进行去叔丁基反应,用4N NaOH进行去甲基反应和去苯甲酰基反应,合成了标题化合物。
mp:183~188℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H30N2O9+H)+计):
计算值551.2030
测定值551.20571H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.54(2H,
sext,J=7.3Hz),2.99-3.13(2H,m),3.62(1H,t,J=8.7Hz),3.67
(3H,s),3.93-4.07(2H,m),4.63(1H,d,J=8.7Hz),4.83-4.93
(1H,m),5.43(1H,d,J=8.7Hz),5.97(2H,s),6.36-6.52(2H,
m),6.62-6.72(2H,m),6.78(1H,d,J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=
8.6Hz),7.36(1H,d,J=8.9Hz),7.74(1H,brs)
Rf值:0.47(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶ 1∶1)实施例125(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
用实施例124-(3)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的另一非对映异构体,按与实施例124-(4)同样的方法,合成了标题化合物。
mp:165~175℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H30N2O9+H)+计):
计算值551.2030
测定值551.20461H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):0.90(3H,t,J=7.4Hz),
1.56(2H,sext,J=7.4Hz),3.11-3.21(2H,m),3.26(1H,t,J=
8.2Hz),3.76(3H,s),3.83-4.04(2H,m),4.47(1H,d,J=8.2Hz),
4.91-4.99(1H,m),5.06(1H,d,J=8.2Hz),5.97(2H,s),6.41(1H,
d,J=8.5Hz),6.48-6.58(2H,m),6.80(3H,s),7.08(1H,d,J=
7.9Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz)
Rf值:0.27(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例126(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例124-(3)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,用TFA进行去叔丁基反应,用4N NaOH进行去甲基反应和去苯甲酰基反应,合成了标题化合物。
mp:165~169℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H28N2O8+H)+计):
计算值533.1924
测定值533.19401H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.55(2H,
sext,J=7.4Hz),3.03-3.17(2H,m),3.69(3H,s),3.70(1H,t,
J=8.0Hz),4.59(1H,d,J=8.0Hz),5.31(1H,brs),5.34(1H,d,
J=8.0Hz),5.98(2H,s),6.06(1H,brs),6.42-6.52(2H,m),6.59
(1H,d,J=2.2Hz),6.69-6.83(3H,m),7.11(1H,d,J=8.6Hz),
7.33(1H,d,J=8.9Hz),7.63(1H,brs)
Rf值:0.35(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例127(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例124-(2)中所得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(215mg,0.301mmol)的二噁烷(3ml)溶液中,加入4N NaOH(3ml)和溴化四丁基铵(97mg),100℃下搅拌22小时。用3N HCl将反应液调至酸性,用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,用Na2SO4干燥。减压浓缩,所得的残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(167mg)。(2)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在(1)中所得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-丙氨基-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(163mg,0.267mmol)的THF(3ml)溶液中,于-78℃下加入1M六甲基二硅氨基锂的THF溶液(290μl)。将混合液在相同温度下搅拌10分钟,在室温下搅拌30分钟。在室温下加入碘甲烷(18μl),将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液冷却于0℃,加3NHCl终止反应。反应液用AcOEt提取,有机层用水,饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,Na2SO4干燥。减压浓缩所得残渣用干装快速柱层析(Merek公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(152mg)。
(3)用(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-2-(N-丙基-N-甲氨基)-7-[2-苄氧基-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例50-(5)、(6)、(7)同样的方法合成标题化合物。
mp:55~57℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C31H34N2O8+H)+计):
计算值563.2393
测定值563.24171H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.82(3H,t,J=7.4Hz),1.21(3H,
t,J=7.1Hz),1.46-1.59(2H,m),2.95(3H,s),3.15(1H,t,J=
9.2Hz),3.15-3.27(1H,m),3.50-3.59(1H,m),3.77(3H,s),4.18
(2H,q,J=7.1Hz),4.46(1H,d,J=15.9Hz),4.53(1H,d,J=9.2
Hz),4.57(1H,d,J=15.9Hz),4.90(1H,d,J=9.2Hz),5.91-5.92
(2H,m),6.29(1H,d,J=8.6Hz),6.35(1H,d,J=2.3Hz),6.50
(1H,dd,J=2.3Hz.8.4Hz),6.71-6.77(3H,m),7.06(1H,d,J=
8.6Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz)
Rf值:0.66(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例128(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例127中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例2同样的方法加以合成。
mp:120~123℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H30N2O8+H)+计):
计算值535.2080
测定值535.21101H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.49-1.61
(2H,m),2.92(1H,t,J=9.0Hz),2.99(3H,s),3.19-3.29(1H,
m),3.50-3.60(1H,m),3.77(3H,s),4.45-4.60(3H,m),5.17(1H,
d,J=9.0Hz),5.90-5.91(2H,m),6.35-6.37(2H,m),6.47(1H,
d,J=2.3Hz),6.66(1H,s),6.68-6.74(2H,m),7.05(1H,d,J=
8.6Hz),7.11(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.30(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
以下实施例129、130的化合物,用与实施例127,128同样的方法合成。实施例129(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:194~196℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H24N2O8+H)+计):
计算值493.1611
测定值493.16221H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):2.62(3H,d,J=4.8Hz),3.04
(1H,t,J=8.5Hz),3.71(3H,s),4.30(1H,d,J=8.5Hz),4.36(1H,
d,J=16.4Hz),4.56(1H,d,J=16.4Hz),4.61(1H,d,J=8.5Hz),
5.96(2H,s),6.21(1H.d,J=8.3Hz),6.34(1H,d,J=4.8Hz),
6.46-6.49(2H,m),6.68(1H,d,J=8.2Hz),6.71(1H,s),6.82(1H,
d,J=7.6Hz),6.90-6.96(2H,m)
Rf值:0.46(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例130(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:153~156℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H26N2O8+H)+计):
计算值507.1767
测定值507.17591HNMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.03(6H,s),3.19-3.25(1H,m),3.76(3H,s),4.38-4.55(3H,m),4.86(1H,m),5.89(2H,s),6.47(1H,d,J=2.1Hz),6.53(1H,dd,J=2.1Hz,8.5Hz),6.61(1H,d,J=8.9Hz),6.72(1H,s),6.75(2H,s),7.03(1H,d,J=8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz)
Rf值:0.57(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶1∶1)实施例131(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-5叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例129所得的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基-2-甲氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(64.1mg,0.13mmol)的乙酸叔丁酯(10ml)溶液中,加入70%过氯酸,直至溶液达到pH1-2,将混合物在室温下搅拌66小时。反应液用饱和NaHCO3中和,用AcOEt提取。有机层用Na2SO4干燥,减压浓缩溶剂所得残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60/氯仿∶甲醇=10∶1)精制,得到7-(2-羧甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)体的单叔丁酯各40mg、10mg。将它们用TFA进行去叔丁酯反应,合成标题化合物。
mp:190~192℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H32N2O8+H)+计):
计算值549.2237
测定值549.22531H-NMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.27(9H,s),2.95(3H,s),3.57
(1H,t,J=8.4Hz),3.84(3H,s),4.59(1H,d,J=8.4Hz),4.64(1H,
d,J=16.4Hz),4.80(1H,d,J=16.4Hz),5.17(1H,d,J=8.4Hz),
5.95(2H,s),6.62(1H,s),6.75-6.84(4H,m),7.09(1H,s),7.55
(1H,d,J=8.8Hz)
Rf值:0.55(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例132(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁基羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物
用溴乙酸叔丁脂,用与实施例50-(6)同样方法制备的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b],按实施例124-(1)同样的方法,合成(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物。(2)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)苄氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用从N-苄基苯甲酰胺制得的N-苄基亚氨苄基氯对(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶N-氧化物进行与实施例124-(2)同样的反应,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)苄氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(3)(5RS,6SR,7SR)-6叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯甲酰氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)苄氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶在50-60psi氢气氛围下,以钯黑为催化剂进行加氢分解,合成(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-2-(苯甲酰氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。
(4)用(3)中制得的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-(2-叔丁氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基-2-(苯甲酰氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例124-(4)同样的方法进行反应,合成标题化合物。
mp:204~206℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H22N2O8+H)+计):
计算值479.1454
测定值479.14581H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.70(1H,t,J=9.2Hz),3.77
(3H,s),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.61(1H,d,J=16.2Hz),4.78
(1H,d,J=16.2Hz),5.22(1H,d,J=9.2Hz),5.95(2H,s),6.54
(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),6.58(1H,d,J=2.2Hz),6.72-6.78
(3H,m),6.83(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.40
(1H,d,J=8.9Hz)
Rf值:0.48(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
用N-(3-苄氧丙基)-或N-(2-苄氧乙基)-亚氨苄基氯,按与实施例132同样的方法,合成以下实施例133~135的化合物。实施例133(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-[(N-苯甲酰基)-3-羟丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:127~132℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C35H32N2O8+H)+计):
计算值641.2135
测定值641.21311H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.71-1.89(2H,m),3.52(1H,
t,J=9.6Hz),3.52-3.58(2H,m),3.79(3H,s),4.00(2H,t,J=
6.9Hz),4.42(1H,d,J=16.2Hz),4.48(1H,d,J=9.6Hz),4.58
(1H,d,J=16.2Hz),4.77(1H,d,J=9.6Hz),5.89(2H,s),6.46
(1H,d,J=2.3Hz),6.53(1H,dd,J=2.3Hz,8.4Hz),6.68(1H,d,
Rf值:0.39(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例134(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:166~169℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H28N2O9+H)+计):
计算值537.1873
测定值537.18641H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.81(2H,quint,J=6.3Hz),
3.39(2H,t,J=6.3Hz),3.60-3.70(3H,m),3.78(3H,s),4.56(1H,
d,J=9.2Hz),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.76(1H,d,J=13.8Hz),
5.20(1H,d,J=10.0Hz),5.96(2H,s),6.53-6.57(2H,m),6.78-
6.86(4H,m),7.22(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,d,J=8.9Hz)
Rf值:0.33(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=30∶1∶1)实施例135(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧甲氧基4-甲氧基苯基)-2-(2-羟基乙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:200(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H26N2O9+H)+计):
计算值523.1717
测定值523.16871H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.35(2H,t,J=5.2Hz),3.43
(1H,t,J=9.6Hz),3.67(2H,t,J=5.2Hz),3.75(3H,s),4.48(1H,
d,J=9.6Hz),4.49(1H,d,J=15.8Hz),4.61(1H,d,J=15.8Hz),
5.09(1H,d,J=9.6Hz),5.91(2H,s),6.51(1H,dd,J=2.4Hz,
8.3Hz),6.53(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),6.74-6.77
(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.53(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=3∶1)
以下实施例136~144的化合物,用相应的芳基格氏试剂或芳基锂试剂,按实施例89同样的方法加以合成。实施例136(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:212~214℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H23NO5+H)+计):
计算值406.1654
测定值406.16581H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.35(1H,t,J=9.5Hz),3.76(3H,
s),3.77(6H,s),4.61(1H,d,J=9.5Hz),4.70(1H,d,J=9,5Hz),
6.40(3H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,dd,J=4.9Hz,
7.7Hz),7.16(2H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,td,J=1.4Hz,7.7Hz),
8.47(1H,td,J=1.4Hz,4.9Hz)
Rf值:0.33(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶=15∶1)实施例137(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:205~206℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H27NO5+H)+计):
计算值434.1968
测定值434.19531H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.79(2H,
sixt,J=7.2Hz),3.37(1H,t,J=9.7Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,
s),3.87(2H,t,J=7.2Hz),4.61(1H,d,J=9.7Hz),4.70(1H,d,
J=9.7Hz),6.40(3H,s),6.88(2H,d,J=8.4Hz),7.13(1H,dd,
J=4.9Hz,7.7Hz),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=7.7Hz),
8.47(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.42(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例138(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:220(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H21NO6+H)+计):
计算值420.1447
测定值420.14661H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.32(1H,t,J=9.6Hz),3.80(3H,
s),3.89(3H,s),4.60(1H,d,J=9.6Hz),4.69(1H,d,J=9.6Hz),
5.98(2H,s),6.42(1H,d,J=1.1Hz),6.46(1H,d,J=1.1Hz),
6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,dd,J=4.5Hz,7.4Hz),7.19(2H,
d,J=8.6Hz),7.33(1H,d,J=7.4Hz),8.48(1H,d,J=4.5Hz)
Rf值:0.47(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例139(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:79~80℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H27NO5+H)+计):
计算值482.1967
测定值482.19891H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.22(1H,t,J=9.3Hz),3.75(3H,
s),3.89(3H,s),4.55(1H,d,J=9.3Hz),4.71(1H,d,J=9.3Hz),
5.07(1H,d,J=13.1Hz),5.12(1H,d,J=13.1Hz),6.68(1H,d,
J=1.9Hz),6.77-6.88(2H,m),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.12-7.37
(9H,m),8.47(1H,d,J=4.8Hz)
Rf值:0.21(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)实施例140(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:127~129℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C23H21NO5+H)+计):
计算值392.1498
测定值392.15201H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):3.31(1H,t,J=9.8Hz),3.77(3H,
s),3.89(3H,s),4.57(1H,d,J=9.8Hz),4.70(1H,d,J=9.8Hz),
6.77(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz),6.80(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,
d,J=8.1Hz),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,dd,J=4.9Hz,
7.0Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,td,J=1.3Hz,7.0Hz),
8.45(1H,td,J=1.3Hz,4.9Hz)
Rf值:0.30(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例141(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:144~148℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H20N2O3+H)+计):
计算值385.1552
测定值385.15401H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.51(1H,t,J=10.1Hz),3.79
(3H,s),4.75(1H,d,J=10.1Hz),5.04(1H,d,J=10.1Hz),6.12-
6.18(1H,m),6.90-6.96(3H,m),7.10(1H,dd,J=7.3Hz,8.1Hz),
7.16-7.25(4H,m),7.30-7.34(1H,m),7.36(1H,dd,J=1.0Hz,
8.1Hz),8.32-8.36(1H,m)
Rf值:0.42(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例142(5RS,6SR,7SR)-5-(6-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:128~134℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H20N2O3+H)+计):
计算值385.1552
测定值385.15701H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.27-3.35(1H,m), 3.79(3H,
s),4.69(1H,d,J=9.8Hz),4.73(1H,d,J=9.6Hz),6.43(1H,
dd,J=0.9Hz,3.2Hz),6.90(1H,dd,J=1.6Hz,8.1Hz),6.85-6.96
(2H,m),7.15-7.21(2H,m),7.22-7.28(1H,m),7.22(1H,d,
J=3.2Hz),7.37-7.43(1H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),8.30-8.34
(1H,m)
Rf值:0.29(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例143(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:~250℃(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H18N2O4+H)+计):
计算值399.1345
测定值399.13301H-NMR(300MHz,甲醇-d4,δppm):3.26(1H,t,J=9.9Hz),
4.60(1H,d,J=9.9Hz),4.77(1H,d,J=9.9Hz),5.94(2H,s),
6.40(1H,dd,J=0.85Hz,3.1Hz),6.75(1H,brs),6.79(1H,d,
J=7.9Hz),6.83(1H,dd,J=0.8Hz,7.9Hz),6.92(1H,dd,J=1.7
Hz,8.4Hz),7.21(1H,d,J=3.1Hz),7.27(1H,dd,J=4.9Hz,7.6
Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,td,J=1.4Hz,7.6Hz),7.43
(1H,brs),8.30(1H,td,J=1.4Hz,4.9Hz)
Rf值:0.42(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例144(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:215~217℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H21NO5+H)+计):
计算值404.1497
测定值404.15191H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.39(3H,t,J=7.0Hz),3.30(1H,
t,J=10.0Hz),4.00(2H,q,J=7.0Hz),4.60(1H,d,J=10.0Hz),
4.69(1H,d,J=10.0Hz),5.96(1H,d,J=1.4Hz),5.97(1H,d,
J=1.4Hz),6.71(1H,d,J=1.2Hz),6.76(1H,dd,J=1.2Hz,8.2
Hz),6.81(1H,d,J=8.2Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.11-7.13
(1H,m),7.16(2H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),8.48
(1H,d,J=5.0Hz)
Rf值:0.80(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例145(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例50-(5)中制得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶和4-氯甲基-1-三苯甲基咪唑,按实施例50-(6)同样的方法合成的imN-三苯甲基叔丁基醚,用4N HCl-二噁烷对其处理,合成了标题化合物的二盐酸盐。
mp:172~175℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H23N3O6+H)+计):
计算值486.1665
测定值486.16781H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):3.59(1H,t,J=10.3Hz),3.86
(3H,s),4.70(1H,d,J=10.3Hz),4.98(1H,d,J=11.9Hz),5.14
(1H,d,J=10.3Hz),5.23(1H,d,J=11.9Hz),5.98-6.03(2H,m),
6.18(1H,brs),6.65(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.73(1H,dd,
J=2.3Hz,8.4Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),6.85(1H,d,J=2.3Hz),
7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,brs),7.80(1H,dd,J=5.7Hz,
7.6Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),8.55(1H,d,J=5.7Hz),8.96(1H,
brs)
用α-溴-γ-丁内酯,按实施例55和56同样的方法,合成以下实施例146和147的化合物。实施例146(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-氧代-4,5-二氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:172~175℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H23NO8+H)+计):
计算值490.1502
测定值490.14991H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):1.80-1.96(1H,m),2.48-
2.60(1H,m),3.61(1H,t,J=10.2Hz),3.80(3H,s),4.18-4.30
(2H,m),4.63(1H,d,J=10.2Hz),4.87(1H,d,J=10.2Hz),5.19
(1H,t,J=8.3Hz),6.00(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
6.83(1H,d,J=8.0Hz),6.84(1H,d,J=2.4Hz),6.90(1H,dd,
J=1.7Hz,8.0Hz),6.93(1H,d,J=1.7Hz),7.20(1H,d,J=8.4Hz),
7.33(1H,dd,J=5.0Hz,7.6Hz),7.43(1H,td,J=1.4Hz,7.6Hz),
8.42(1H,td,J=1.4Hz,5.0Hz)
Rf值:0.34(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例147(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-氧代-4,5-二氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:170~173℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H23NO8+H)+计):
计算值490.1502
测定值490.15001H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):2.24-2.39(1H,m),2.81-
2.92(1H,m),3.50(1H,t,J=10.2Hz),3.79(3H,s),4.29-4.42
(2H,m),4.67(1H,d,J=10.2Hz),5.01(1H,d,J=10.2Hz),5.21
(1H,t,J=7.9Hz),6.01(2H,s),6.57(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),
6.79-6.87(4H,m),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,dd,J=5.2
Hz,7.7Hz),7.54(1H,td,J=1.3Hz,7.7Hz),8.43(1H,td,J=1.3
Hz,5.2Hz)
Rf值:0.36(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
以下实施例148和149的化合物,由相应实施例146和147的化合物的碱性水解而制成。实施例148(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO6+H)+计):
计算值508.1608
测定值508.1613
Rf值:0.26(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例149(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(1-羧基-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯基[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO9+H)+计):
计算值508.1608
测定值508.1602
Rf值:0.25(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例150(5RS, 6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例50-(5)中制得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(98.0mg,0.212mmol)和CsCO3(79.5mg)的DMF(2ml)悬浮液中,于0℃下加入按文献记载方法(Biochemistry,16,1964-1970(1977))制得的重氮甲基溴甲基酮(43mg)的DMF(1ml)溶液,将混合物在0℃~室温下搅拌12小时。在反应液中加入10%柠檬酸,用AcOEt提取。有机层用饱和NaCl洗涤后,用Na2SO2干燥,减压浓缩溶剂。残渣用制备TLC(Merck公司制硅酸60F254/乙烷∶乙酸乙酯=2∶3)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(64.4mg)。
(2)将(1)中所得的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-重氮甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(13.5mg,0.0249mmol)的乙酸(2.5ml)悬浮液于110℃加热搅拌30分钟。将反应液减压浓缩,残渣用制备TLC(Merck公司制硅胶60F254/己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(8.6mg)。用4N盐酸-二噁烷处理该酯,制得标题化合物。1H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):2.08(3H,s),3.46(1H,t,
J=10.1Hz),3.79(3H,s),4.64(1H,d,J=10.1Hz),4.65(1H,d,
J=16.6Hz),4.80(1H,d,J=16.6Hz),4.84(2H,s),4.97(1H,d,
J=10.1Hz),5.99(1H,d,J=1.5Hz),6.00(1H,d,J=1.5Hz),6.56-
6.59(2H,m),6.81-6.87(3H,m),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.17
(1H,dd,J=4.9Hz,7.6Hz),7.30(1H,td,J=1.3Hz,7.6Hz),8.35
(1H,td,J=1.3Hz,4.9Hz)实施例151(5RS,6SR,7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:100~101℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H26N2O5+H)+计):
计算值447.1919
测定值447.19271H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.17(3H,d,J=6.3Hz),1.20(3H,
d,J=6.3Hz),3.03(1H,t,J=8.6Hz),3.64(1H,sept,J=6.3Hz),
3.70(3H,s),4.40(1H,d,J=8.6Hz),4.59(1H,d,J=8.6Hz),
4.62(1H,brs),5.93(2H,ABq,J=1.4Hz,Δν=2.3Hz),6.28(1H,
d,J=8.4Hz),6.717(1H,d,J=6.1Hz),6.723(1H,d,J=6.1Hz),
6.74(1H,s),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,d,J=8.4Hz),
7.17(2H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.30(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)实施例1526-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,2-二烯并[1,2-b]吡啶和6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊-1,2-二烯并[2,1-b]吡啶(1∶2混合物)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H24N2O5+H)+计):
计算值445.1763
测定值445.17461H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.17(3H,d,J=6.5Hz),1.19(3H,
d,J=6.5Hz),3.72(1H,sept,J=6.5Hz),3.76+3.86(3H,s×2),
4.62+5.08(1H,brs×2),4.79+5.90(1H,s×2),6.02(2H,s),
6.22+6.26(1H,d×2,J=8.7Hz,J=8.6Hz),6.79(2H,ddd,J=
0.8Hz,2.1Hz,8.8Hz),6.91(1H,d,J=8.6Hz),6.98(1H,dd,J=
2.0Hz,8.6Hz),6.99(1H,d,J=2.0Hz),7.09(2H,ddd,J=0.8Hz,
2.1Hz,8.8Hz),7.35+7.70(1H,d×2,J=8.7Hz,J=8.6Hz)
Rf值:0.36,0.33(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=20∶1)实施例153(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用过量的甲基锂乙醚溶液,按与实施例77同样的方法加以合成。
mp:226~227℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C25H23NO5+H)+计):
计算值418.1654
测定值418.16521H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD,δppm):1.66(3H,s),2.49(3H,
s),3.40(1H,d,J=10.3Hz),3.81(3H,s),4.73(1H,d,J=10.3
Hz),5.95(2H,s),6.72(1H,s),6.73-6.90(2H,m),6.89(2H,
d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=6.3Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),
7.31(1H,d,J=6.3Hz)
Rf值:0.54(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例154(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例83同样的方法加以合成。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H26N2O5+H)+计):
计算值459.1920
测定值459.19101H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.84-2.03(4H,m),3.15(1H,
dd,J=8.6Hz,9.6Hz),3.28-3.44(4H,m),3.80(3H,s),4.49(1H,
d,J=8.6Hz),4.62(1H,d,J=9.6Hz),5.95(2H,ABq,J=1.4Hz,
Δν=3.3Hz),6.20(1H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,s),6.76(2H,
s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.05(1H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,
d,J=8.7Hz)
Rf值:0.40(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例155(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用按文献记载的方法(Synthsis,950-953(1988))制备的2,3-二氢-5-苯并呋喃基溴化镁,采用与实施例114同样的方法加以合成。
mp:235~237℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C24H19NO5+H)+计):计算值402.1341测定值402.13251H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):3.08-3.21(3H,m),4.42-4.56
(4H,m),6.01(2H,s),6.65-7.25(8H,m),8.33(1H,d,J=3.6Hz),
12.39(1H,brs)
Rf值:0.41(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例156(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-(3-羟基丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(1)(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在CsCO3存在下,在DMF中,用2-苄氧乙基溴处理实施例50-(5)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,得到(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(2)用(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-苄氧乙氧基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例124-(1),(2)和(4)同样的方法合成了标题化合物。
mp:168~173℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H30N2O8+H)+计):
计算值523.2080
测定值523.20841H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.70(2H,quint,J=6.2Hz),
3.07(1H,t,J=8.7Hz),3.20-3.37(2H,m),3.55(2H,t,J=5.0Hz),
3.65-3.80(2H,m),3.76(3H,s),3.91(1H,td,J=5.0Hz,10.0Hz),
4.06(1H,td,J=5.0Hz,10.0Hz),4.40(1H,d,J=8.7Hz),4.83
(1H,d,J=8.7Hz),5.88(2H,s),6.37(1H,dd,J=0.9Hz,8.5Hz),
6.48(1H,dd,J=2.4Hz,8.3Hz),6.53(1H,d,J=2.4Hz),6.70-6.78
(3H,m),6.98(1H,d,J=8.3Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz)
Rf值:0.32(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例157(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧苯基]-2-(N-甲基-3-羟基丙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用与实施例127-(2)同样的方法,对实施例156的合成中间体进行N-甲基化,然后用与实施例156-(2)同样的方法,合成了标题化合物。
mp:92~95℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H32N2O8+H)+计):
计算值537.2237
测定值537.22231H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):1.55-1.78(2H,m),2.95(3H,
s),3.13(1H,t,J=9.2Hz),3.33-3.47(3H,m),3.60-3.72(1H,
m),3.67(2H,t,J=5.1Hz),3.78(3H,s),3.86(1H,td,J=5.1Hz,
10.1Hz),4.08(1H,td,J=5.1Hz,10.1Hz),4.40(1H,d,J=9.2Hz),
4.78(1H,d,J=9.2Hz),5.91(2H,s),6.49(1H,dd,J=1.0Hz,
8.7Hz),6.50(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),6.55(1H,d,J=2.4Hz),
6.72-6.77(3H,m),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,dd,J=0.9
Hz,8.7Hz)
Rf值:0.49(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例158(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-环丙基氨基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
按与实施例83同样的方法加以合成。
mp:136~138.5℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C26H24N2O5+H)+计):
计算值445.1763
测定值445.17541H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.48-0.56(2H,m),0.68-0.76
(2H,m),2.37-2.46(1H,m),2.95(1H,t,J=8.3Hz),3.63(3H,
s),4.32(1H,d,J=8.3Hz),4.59(1H,d,J=8.3Hz),5.93(2H,
ABq,J=1.5Hz,Δν=2.1Hz),6.65-6.82(4H,m),6.77(2H,d,
J=8.7Hz),7.12(2H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,dd,J=0.9Hz,8.5
Hz)
Rf值:0.22(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=30∶1)实施例159(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例151化合物的前体叔丁酯在甲酸-甲醛混合物中100℃加热回流进行N-甲基化,然后开裂叔丁酯合成了标题化合物。
mp:94~96℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H28N2O5+H)+计):
计算值461.2078
测定值461.20781H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.05(3H,d,J=6.7Hz),1.11(3H,
d,J=6.7Hz),2.77(3H,s),3.14(1H,t,J=9.2Hz),3.81(3H,s),
4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.60(1H,d,J=9.2Hz),4.69(1H,sept,
J=6.7Hz),5.94(1H,d,J=1.4Hz),5.95(1H,d,J=1.4Hz),6.34
(1H,d,J=8.6Hz),6.71-6.76(3H,m),6.86(2H,d,J=8.8Hz),
7.06(1H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz)
Rf值:0.14(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=30∶1)实施例160(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基环丙基氨基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-(4-甲氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用与实施例159同样的方法进行合成。
mp:94~98℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H26N2O5+H)+计):
计算值459.1920
测定值459.19341H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.53-0.70(2H,m),0.70-0.90
(2H,m),2.38-2.47(1H,m),2.99(3H,s),3.17(1H,dd,J=8.9
Hz,9.5Hz),3.80(3H,s),4.49(1H,d,J=8.9Hz),4.61(1H,d,
J=9.5Hz),5.94(2H,ABq,J=1.5Hz,Δν=2.6Hz),6.72(1H,d,
J=1.1Hz),6.764(1H,d,J=1.1Hz),6.766(1H,s),6.83(1H,dd,
J=0.9Hz,8.6Hz),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.09(1H,dd,J=0.9
Hz,8.6Hz),7.22(2H,d,J=8.7Hz)
Rf值:0.32(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=30∶1)实施例161(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例100-(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧苯基]-环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例124-(1),(2)和(4)同样的方法,合成标题化合物。
mp:225~228℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C28H28N2O7+H)+计):
计算值505.1975
测定值505.19851H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.99(3H,t,J=7.2Hz),2.35-
3.43(6H,m),2.99(1H,t,J=8.9Hz),3.71(3H,s),4.32(1H,
d,J=8.9Hz),4.61(1H,d,J=8.9Hz),6.00(2H,s),6.22(1H,
d,J=8.3Hz),6.35(1H,t,J=5.6Hz),6.68-7.02(7H,m),12.22
(2H,brs)
Rf值:0.50(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例162(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例102-(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙烯基)-4-甲氧苯基]-环戊烯并[1,2-b]吡啶的2-丙烯基化合物,用与实施例124-(1),(2)和(4)同样的方法,合成标题化合物。
mp:144~148℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H30N2O7+H)+计):
计算值531.2131
测定值531.21121H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.56
(2H,sext,J=7.3Hz),3.06-3.19(3H,m),3.44-3.94(2H,m),3.74
(3H,s),4.42(1H,d,J=8.6Hz),4.85(1H,m),5.44(1H,brs),
5.92(2H,s),6.14(1H,brs),6.46(1H,d,J=8.4Hz),6.73-6.80
(5H,m),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.16(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.28(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
以下实施例163和164的化合物是将实施例162中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用钯黑加氢反应进行合成。实施例163(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:138~140℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H32N2O7+H)+计):
计算值533.2288
测定值533.22811H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.22
(3H,d,J=6.0Hz),1.55(2H,sext,J=7.3Hz),2.77-2.92(2H,
m),3.05-3.11(1H,m),3.13(2H,t,J=7.3Hz),3.15(1H,t,J=
9.1Hz),3.75(3H,s),4.44(1H,d,J=9.1Hz),4.86(1H,t,J=9.1
Hz),5.93(2H,s),6.48(1H,d,J=8.6Hz),6.73-6.80(5H,m),
6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.50(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例164(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
mp:93~96℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H32N2O7+H)+计):
计算值533.2288
测定值533.23141H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.33
(3H,d,J=8.6Hz),1.48(2H,sext,J=7.3Hz),2.56-2.70(1H,
m),2.74-2.90(1H,m),3.05-3.20(4H,m),3.75(3H,s),4.44(1H,
d,J=8.9Hz),4.75-4.95(1H,m),5.92(2H,s),6.46(1H,d,J=
8.9Hz),6.74-6.78(5H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),7.16(1H,
d,J=8.6Hz)
Rf值:0.35(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例165(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
用实施例102-(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧苯基]-环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对应异构体),采用实施例102-(3)和103的方法,合成标题化合物。
mp:125~127℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO7+H)+计):
计算值476.1709
测定值476.17191H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.14(3H,d,J=6.9Hz),2.60(1H,
dd,J=9.3Hz,12.7Hz),2.75-2.90(1H,m),3.18-3.26(2H,m),
3.76(3H,s),4.64(1H,d,J=9.5Hz),5.03(1H,d,J=9.5Hz),
5.95(1H,d,J=1.4Hz),5.96(1H,d,J=1.4Hz),6.69-6.88(6H,
m),7.15(1H,dd,J=4.9Hz,7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),8.44
(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.40(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例166(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
用3-甲氧丙烯-1-基三丁基锡,采用与实施例113同样的方法加以合成。
mp:78~82℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H27NO6+H)+计):
计算值462.1917
测定值462.19241H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.80-2.00(2H,m),2.20-3.00
(2H,m),3.20(3H,s),3.29-3.48(3H,m),3.79(3H,s),4.63(1H,
d,J=9.9Hz),4.97(1H,d,J=9.9Hz),5.97(1H,d,J=1.4Hz),
5.98(1H,d,J=1.4Hz),6.74(1H,brs),6.75(1H,d,J=8.1Hz),
6.76(1H,brs),6.78(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.80(1H,d,J=
7.9Hz),6.89-6.95(1H,m),7.11(1H,dd,J=4.9Hz,7.6Hz),7.30
(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.40(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=15∶1)实施例167(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-乙酰氧甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
(1)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例100-(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,用与实施例2同样的方法,合成(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。
(2)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(151mg,0.292mmol)的THF(1.5ml)溶液中,于-10℃下,加入TEA(45μl)的THF(1ml)溶液,接着加入氯甲酸丙酯(39μl)的THF(1ml)溶液,将混合液于0℃下搅拌1小时。在此反应液中加入2%重氮甲烷-乙醚溶液(4ml),搅拌10小时。在反应液中加入乙酸(0.5ml)后减压浓缩,残渣用干装快速柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1)精制,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(78.3mg)。
(3)用(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,采用与实施例150-(2)同样的方法,合成标题化合物。
mp:94~100℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H27NO8+H)+计):
计算值518.1815
测定值518.18371H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):2.06(3H,s),2.65-3.25
(4H,m),3.42(1H,t,J=9.8Hz),3.77(3H,s),4.63(1H,d,J=
9.8Hz),4.69(2H,s),4.95(1H,d,J=9.8Hz),6.01(2H,s),6.75
(1H,dd,J=2.6Hz,8.5Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),6.84-6.90
(3H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),
7.31(1H,td,J=1.6Hz,7.5Hz),8.35(1H,td,J=1.6Hz,4.8Hz)
Rf值:0.55(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例168(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羟甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例167中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-乙酰氧甲基羰乙基)-4-甲氧苯基]-6-羧基-5-(3,4-亚甲二氧苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶在二噁烷中用4N K2CO3进行处理,合成标题化合物。
mp:116~125℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO7+H)+计):
计算值476.1709
测定值476.17011H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):2.65-3.00(3H,m),3.05-
3.25(1H,m),3.41(1H,t,J=9.9Hz),3.77(3H,s),4.10(1H,
d,J=8.6Hz),4.13(1H,d,J=8.6Hz),4.63(1H,d,J=9.9Hz),
4.96(1H,d,J=9.9Hz),6.02(2H,s),6.75(1H,dd,J=2.8Hz,
8.5Hz),6.82(1H,d,J=2.8Hz),6.84-6.90(3H,m),7.05(1H,
d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J=4.7Hz,7.7Hz),7.32(1H,td,J=
1.4Hz,7.7Hz),8.35(1H,td,J=1.4Hz,4.7Hz)
Rf值:0.29(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例169(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
在实施例167-(2)中得到的((5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-重氮甲基羰乙基)-4-甲氧基苯基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶的甲醇溶液中,于100℃下加入苯甲酸银的三乙胺溶液。生成的生成物用TFA处理,然后进行碱性水解,合成标题化合物。
mp:110~113℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H21NO7+H)+计):
计算值490.1866
测定值490.18951H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.96(3H,d,J=6.3Hz),2.12(1H,
dd,J=9.4Hz,13.8Hz),2.37-2.42(1H,m),2.49(1H,dd,J=10.2
Hz,13.8Hz),2.56(1H,dd,J=9.2Hz,13.6Hz),2.88(1H,dd,J=
5.8Hz,13.6Hz),3.44(1H,d,J=9.8Hz),3.77(3H,s),4.66(1H,
d,J=9.8Hz),5.01(1H,d,J=9.8Hz),5.98(1H,d,J=1.3Hz),
5.994(1H,d,J=1.3Hz),6.69-6.96(6H,m),7.13(1H,dd,J=
4.9Hz,7.8Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.47(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例170(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例102-(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]-环戊烯并[1,2-b]吡啶,采用实施例167-(1)、(2)和实施例169同样的方法,合成标题化合物。
mp:98~101℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C27H25NO7+H)+计):
计算值476.1709
测定值476.17071H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.84-2.10(2H,m),2.35-2.48
(2H,m),270-2.91(2H,m),3.34(1H,dd,J=7.9Hz,9.6Hz),3.77
(3H,s),4.64(1H,d,J=9.6Hz),5.06(1H,d,J=9.9Hz),5.97(2H,
s),6.71-6.89(6H,m),7.13(1H,dd,J=4.9Hz,7.7Hz),7.33(1H,
d,J=7.7Hz),8.45(1H,d,J=4.9Hz)
Rf值:0.40(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
以下实施例171-175的化合物,采用与实施例161同样的方法加以合成。实施例171(5RS,6SR,7SR)-2-异丙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
mp:149~152℃1H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):1.10(3H,d,J=6.3Hz),1.13
(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.5Hz),2.80-3.00(2H,m),
3.10-3.17(1H,m),3.29(1H,dd,J=8.9Hz,9.5Hz),3.75(3H,
s),3.75-3.87(1H,m),4.47(1H,d,J=8.9Hz),4.90(1H,d,J=
9.5Hz),5.20(1H,brs),6.00(2H,s),6.38(1H,d,J=8.5Hz),
6.72-6.88(5H,m),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.08(1H,d,J=
8.5Hz)
Rf值:0.40(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例172(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:176℃(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H32N2O8+H)+计):
计算值549.2237
测定值549.22171H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.57
(2H,sext,J=7.2Hz),2.58-3.38(4H,m),3.14(2H,t,J=7.2Hz),
3.74(3H,s),3.66-3.88(2H,m),4.40-4.50(1H,m),4.91-5.04
(1H,m),5.91(2H,s),6.52(1H,d,J=7.8Hz),6.68-6.83(5H,
m),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.44(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=5∶1)实施例173(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例174(5RS,6SR,7SR)-2-异丁氨基-6-羧基-7-[2-2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.91(6H,d,J=6.6Hz),1.31(3H,
d,J=6.3Hz),1.72-1.88(1H,m),2.62(1H,t,J=12.5Hz),2.87
(2H,d,J=6.6Hz),2.88-3.02(1H,m),3.29-3.40(1H,m),3.49
(1H,t,J=9.2Hz),3.75(3H,s),4.49(1H,d,J=9.2Hz),4.86(1H,
d,J=9.2Hz),5.99(2H,s),6.28(1H,d,J=8.8Hz),6.68(1H,
d,J=2.5Hz),6.75-6.87(4H,m),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.18
(1H,d,J=8.8Hz)
Rf值:0.67(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例175(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-环戊基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:154~156℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.35-
2.03(8H,m),2.55-2.70(1H,m),2.85-3.01(1H,m),3.21-3.35
(1H,m),3.47(1H,t,J=9.2Hz),3.63-3.75(1H,m),3.75(3H,
s),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.85(1H,d,J=9.2Hz),5.98(2H,
s),6.32(1H,d,J=8.6Hz),6.67(1H,d,J=2.4Hz),6.75-6.85(4H,
m),6.98(1H,d,J=8.6Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.48(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例176(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
将实施例163中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶在甲醇中用重氮甲烷进行处理生成二甲酯后,按与实施例160同样的方法合成标题化合物。
mp:90~95℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.77(3H,t,J=7.4Hz),1.22(3H,
d,J=6.6Hz),1.47(2H,sext,J=7.4Hz),2.80-3.13(3H,m),2.90
(3H,s),3.18(1H,t,J=8.7Hz),3.30(2H,t,J=7.4Hz),3.76(3H,
s),4.53(1H,d,J=8.7Hz),4.97(1H,d,J=8.7Hz),5.94(2H,
s),6.29(1H,d,J=8.6Hz),6.69-6.80(5H,m),6.92(1H,d,J=
9.2Hz),7.06(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.54(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)
以下实施例177-179的化合物以与实施例176同样的方法进行合成。实施例177(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)异丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例178(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)乙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例179(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-羟丙基)4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:158~162℃1H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.76(3H,t,J=7.4Hz),1.46
(2H,sext,J=7.4Hz),2.90(3H,s),2.80-3.80(8H,m),3.75(3H,
s),4.45(1H,d,J=8.0Hz),4.68-5.02(1H,m),5.90(2H,s),6.38
(1H,d,J=8.6Hz),6.68-6.86(5H,m),6.90(1H,d,J=8.6Hz),
7.05(1H,d,J=8.5Hz)
Rf值:0.49(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=5∶1)实施例180(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)4-甲氧基苯基]-2-(N,N-二乙氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例161中得到的(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶在甲醇中用重氮甲烷—乙醚溶液处理,得到二甲酯化合物,然后,将此化合物在乙腈中与乙醛和氰基氢化硼钠反应,合成标题化合物。
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H32N2O7+H)+计):
计算值533.2288
测定值533.22811H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.05(6H,t,J=6.9Hz),2.58-2.85
(2H,m),3.06-3.22(2H,m),3.17(1H,t,J=8.3Hz),3.29-3.48
(4H,m),3.78(3H,s),4.53(1H,d,J=8.3Hz),4.96(1H,d,J=
8.3Hz),5.94(2H,s),6.31(1H,d,J=8.6Hz),6.68-6.81(5H,m),
6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.61(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)
以下实施例181~183的化合物,用与实施例180同样的方法加以合成。实施例181(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
高分辨FAB-MS(m/e,以(C31H34N2O7+H)+计):
计算值547.2444
测定值547.24631H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.78(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,
t,J=6.9Hz),1.48(2H,sext,J=7.4Hz),2.57-2.86(2H,m),3.07-
3.47(7H,m),3.77(3H,s),4.53(1H,d,J=8.6Hz),4.94(1H,
d,J=8.6Hz),5.94(2H,s),6.27(1H,d,J=8.6Hz),6.67-6.82(5H,
m),6.93(1H,d,J=8.3Hz),7.05(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.66(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶1∶1)实施例182(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[NN-二乙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例183(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例184(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)(1)(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羟丁氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例102-(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]-环戊烯并[1,2-b]吡啶,采用与实施例133同样的方法,用N-(4-苯甲酰氧基丁基)亚氨苄基氯进行处理,然后将得到的二元酸用实施例134同样方法与重氮甲烷反应,得到(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羟基丁氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶
(2)将(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羟基丁氨基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶与氯化钌(II)三(三苯膦)配合物的二噁烷溶液在封管中于150-200℃加热得到的2-吡咯烷基化合物进行碱性水解,合成标题化合物。
mp:121~138℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.20-1.30(3H,m),1.82-1.96
(4H,m),2.65(1H,dd,J=9.4Hz,13.5Hz),2.92-2.99(1H,m),
3.25(1H,t,J=9.1Hz),3.24-3.37(4H,m),3.43(1H,dd,J=
6.3Hz,13.5Hz),3.75(3H,s),4.48(1H,d,J=9.1Hz),4.98(1H,
d,J=9.1Hz),5.96(2H,s),6.29(1H,d,J=8.6Hz),6.67(1H,
d,J=2.6Hz),6.73-6.80(4H,m),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.12
(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.50(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例185(5RS,6SR,7SR)-2-异丁基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
用按实施例85同样的方法得到的2-异丁基-6-乙氧羰基-7-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按实施例102和103同样的方法进行合成。1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.80(3H,d,J=6.6Hz),0.81(3H,
d,J=6.6Hz),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.85(1H,m),2.55
(2H,d,J=7.3Hz),2.62(1H,dd,J=12.5Hz,13.3Hz),2.88-3.03
(1H,m),3.37(1H,dd,J=5.7Hz,13.3Hz),3.61(1H,t,J=9.7Hz),
3.76(3H,s),4.59(1H,d,J=9.7Hz),4.99(1H,d,J=9.7Hz),
6.00(2H,s),6.71(1H,d,J=2.7Hz),6.76-6.87(4H,m),6.93(1H,
d,J=8.6Hz),7.03(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,dd,J=1.1Hz,
7.9Hz)
Rf值:0.50(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)
以下实施例186和187的化合物,用与实施例185同样的方法进行合成。实施例186(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丁基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
mp:107~110℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.18-1.35
(2H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.40-1.56(2H,m),2.55-2.72
(3H,m),2.88-3.02(1H,m),3.36(1H,dd,J=5.6Hz,13.1Hz),
3.60(1H,t,J=9.7Hz),3.75(3H,s),4.58(1H,d,J=9.7Hz),4.99
(1H,d,J=9.7Hz),6.00(2H,brs),6.70(1H,d,J=2.7Hz),6.775
(1H,d,J=1.4Hz),6.785(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.81(1H,
dd,J=1.4Hz,7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=
8.6Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz)
Rf值:0.40(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例187(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-环戊基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例188(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)异丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
用与实施例176同样的方法加以合成。实施例189(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(乙基)异丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
用与实施例180同样的方法加以合成。实施例190(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
将实施例120-(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶用碱使甲氧基羰基水解再经苯甲酰化,转变成苄氧羰基,然后用TFA切断叔丁氧基羰基,用CsCO3和碘甲烷转变为甲氧基羰基,最后用钯炭接触氢解,合成标题化合物。
mp:85~87℃1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,d,J=6.4Hz),2.66(1H,
t,J=12.9Hz),2.89-3.01(1H,m),3.32(1H,dd,J=5.5Hz,
12.9Hz),3.62(1H,t,J=9.8Hz),3.65(3H,s),3.77(3H,s),4.63
(1H,d,J=9.8Hz),5.03(1H,d,J=9.8Hz),6.01(2H,s),6.73-
6.96(6H,m),7.23(1H,dd,J=5.0Hz,7.7Hz),7.44(1H,td,J=
1.3Hz,7.7Hz),8.28(1H,d,J=5.0Hz)
Rf值:0.72(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例191(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
用与实施例172同样的方法进行合成。
mp:192℃(分解)
高分辨FAB-MS(m/e,以(C30H32N2O8+H)+计):
计算值549.2237
测定值549.22521H-NMR(300MHz,CD3OD,δppm):0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.56
(2H,sext,J=7.2Hz),2.68-3.38(4H,m),3.06-3.19(2H,m),3.74
(3H,s),3.51-3.90(2H,m),4.40-4.52(1H,m),4.69-5.05(1H,
m),5.90(2H,s),6.36-6.51(1H,m),6.66-7.00(6H,m),7.12-
7.23(1H,m)
Rf值:0.42(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=5∶1)实施例192(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-3-羟丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)丙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(另一非对映异构体)
用与实施例176同样的方法进行合成。实施例193(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(甲基)乙氨基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用与实施例176同样的方法进行合成。
mp:119~124℃
高分辨FAB-MS(m/e,以(C29H30N2O7+H)+计):
计算值519.2131
测定值519.21221H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.01(3H,t,J=7.0Hz),2.58-2.87
(2H,m),2.91(3H,s),3.01-3.24(2H,m),3.17(1H,t,J=8.6Hz),
3.42(2H,q,J=7.0Hz),3.77(3H,s),4.53(1H,d,J=8.6Hz),
4.96(1H,d,J=8.6Hz),5.94(2H,s),6.32(1H,d,J=8.6Hz),
6.68-6.80(5H,m),6.91(1H,d,J=8.6Hz),7.09(1H,d,J=8.6Hz)
Rf值:0.23(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶1)实施例194(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(来自羧丙基的非对映异构体之一)
用仲丁胺的外消旋体,采用与实施例161同样的方法进行合成。
mp:147~153℃1H-NMR(300MHz,丙酮-d6,δppm):0.82+0.87(3H,t×2,J=
7.5Hz),1.06+1.10(3H,d×2,J=7.4Hz),1.21(3H,d,J=6.3Hz),
1.13-1.61(2H,m),2.82-3.01(2H,m),3.08-3.16(1H,m),3.275
+3.284(1H,t×2,J=9.2Hz),3.58-3.70(1H,m),3.75(3H,s),
4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.89(1H,d,J=9.2Hz),5.23(1H,brs),
6.00(2H,s),6.40(1H,d,J=8.2Hz),6.73-6.89(5H,m),7.05(1H,
d,J=7.5Hz),7.08(1H,d,J=8.2Hz)
Rf值:0.45(Merck公司制硅胶60F254/氯仿∶甲醇=10∶1)实施例195(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基]-2-丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)
(1)(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
用实施例102-(2)中得到的(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-[2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基]环戊烯并[1,2-b]吡啶,采用与实施例124-(1)和(2)同样的方法合成N-苯甲酰基二酯,将此化合物在二噁烷溶剂中在室温下与4NNaOH反应,得到(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶。(2)用(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-[N-(苯甲酰基)丙氨基]-6-叔丁氧羰基-5-(3,4\|亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶,按与实施例169同样的方法合成标题化合物。实施例196(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧羰基-7-[2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶
将实施例99-(1)中得到的(5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-6-叔丁氧羰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(100mg,0.169mmol)和LiCl(21mg)在氮气流下加入Schlenk管中,向混合物中加入按文献方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1339-1340(1986),Tetrahedron,47,5901(1991))制得的(2-甲氧羰基-2-丙烯基)三丁基锡(131mg)的DMF(1.5ml)溶液,再加入氯化钯(II)二-三苯膦配合物(6mg),将混合物于100℃下加热搅拌15小时。向反应液中加入AcOEt(3ml)和40%KF水溶液(1ml),将混合物剧烈搅拌10分钟。用硅藻土滤除生成的沉淀,合并滤液和洗液,用水洗涤后用MgSO4干燥。减压蒸去溶剂后得到的残渣用硅胶柱层析(Merck公司制硅胶60/己烷∶AcOEt=2∶1)精制,合成标题化合物(85.7mg)。实施例197(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧苯基]-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b)]吡啶(非对映异构体之一)
用与实施例171同样的方法加以合成。
以下实施例198-200的化合物,按与实施例162和163同样的方法加以合成。实施例198(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-叔丁氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例199(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基]-2-异丙氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)实施例200(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-[2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基]-2-环己基氨基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)环戊烯并[1,2-b]吡啶(非对映异构体之一)工业实用性
本发明的芳杂环稠合环戊烯衍生物对内源性生物活性肽内皮素具有强的拮抗作用,因此它们不仅作为对内皮素所涉及的血管收缩和支气管收缩具有拮抗作用的药物是有用的,而且作为对人的高血压症、肺高血压症、雷诺氏病、支气管哮喘、动脉硬化症、急性肾功能不全、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑血管痉挛、胃溃疡和糖尿病的治疗药物也是有用的。同时,作为再狭窄症、前列腺肥大症、内毒素性休克、内毒素引起的多脏器功能不全或弥漫性血管内凝血,特别是环孢子菌素诱发的肾功能障碍和高血压等的治疗药,也是有用的。