WO1995005374A1 - Derive de cyclopentene heteroaromatique fusionne ayant une activite antagoniste de l'endotheline - Google Patents

Derive de cyclopentene heteroaromatique fusionne ayant une activite antagoniste de l'endotheline Download PDF

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WO1995005374A1
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Kiyofumi Ishikawa
Toshio Nagase
Toshiaki Mase
Takashi Hayama
Masaki Ihara
Masaru Nishikibe
Mitsuo Yano
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antagonistic activity against three kinds of endoselins (endoselin-1, endoselin-2 and endoselin-3), which are endogenous powerful bioactive peptides, a process for producing the same, and uses thereof. Things.
  • the compounds of the invention have a high affinity for least one of the receptors of Endoserin receptor subtypes ET A and ET B, by inhibiting the binding of endothelin, vasodilation, bronchodilation It has a smooth muscle relaxing action such as action, and is used in the pharmaceutical field, especially hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, acute renal failure, cardiomyocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, bronchial asthma It can be used as a therapeutic agent for gastric ulcer, diabetes mellitus, restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, multiple organ failure and dissemination caused by endotoxin, coagulation in ML tract and / or cyclosporine-induced renal disorder and hypertension.
  • Endoselin is a polypeptide consisting of 21 amino acids and is produced from human and porcine endothelial cells and has a strong vasoconstrictive action and a sustained and strong pressor action [Nature, 332 Vol. Pp. 411-415 (1988)].
  • endothelin is known to have three types of endoselins (endoselin-1, endoselin-2, and endoselin-3) in animals including humans as peptides of a family with similar structures.
  • endoselin-1, endoselin-2, and endoselin-3 are known to have both vasoconstrictor and pressor effects [Proceedings. National 'Academy' Ob 'Science (Proc. Natl. Acad. Sci. USA),
  • Endoserin is clinically used in patients with essential hypertension, patients with acute myocardial infarction, patients with pulmonary hypertension, patients with Reino's disease, diabetes, patients with atherosclerosis, and blood or airway lavage with asthma. It has been reported that the number is significantly higher than that in normal subjects [J. Hypertension), Vol. 12, p. 79 (1989), Journal "Bob” Vascular Medicine “and” No. 1 (J. Vascular Medicine Biology), Vol. 2, p. 207 (1990) Diabetologia, Vol. 33, pp. 306-310 (1990), Journal of 'American' Medical Association (J. Am. Med. Association), 264, 2868 (1990) and The Lancet, Vol. 2, 747-748 (1989) and 2, 1144-1147 (1990)].
  • Endothelin is an endogenous bioactive peptide, renin and atrial sodium diuretic hormone, endothelial cell-derived vasorelaxant (EDRF :), thromboxane A2, prostazacyclin, noradrenaline, angiotensin II and And the release of biologically active substances such as substance P [Biochemical 'and' Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res.Commun.), Vol. 157, No. 1164-page 1168 (1988), Biochemical 'and' Biophysical 'Research' Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), Vol. 155, pp.
  • substance P Biochemical 'and' Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res.Commun.), Vol. 157, No. 1164-page 1168 (1988), Biochemical 'and' Biophysical 'Research' Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), Vol. 155, pp.
  • Endothelin has also been found to promote the proliferation of rat vascular smooth muscle cells, suggesting a relationship with arterial thickening [Atherosclerosis. 78: 225-228. (1989)]. Furthermore, it is known that endothelin receptors are present in high concentrations not only in peripheral tissues but also in central tissues.Endothelin administered to the brain causes changes in animal behavior. It is also thought to have an important role in regulation [Neuroscience Letters. 97: 276-279 (1989)]. In particular, endoselin has been suggested to be one of the mediators of pain sensation [Life Sciences, Vol. 49, PL-61-PL-65 (1991)]. .
  • Endotoxin is one of the potential candidates for endogenous endoselin release. It has been found that when endotoxin is exogenously administered to animals or added to cultured vascular endothelial cells, the concentration of endothelin in the blood or culture supernatant is significantly increased, and Is considered to be one of the important mediators involved in endotoxin-induced diseases [Biochem. Biophys. Res. Commun. 161: 1220 (1989) and Acta Physiol. Scand., 137: 317 (1989)].
  • Endothelin receptors have at least two subtypes from previous studies, and endothelin exerts a vasoconstrictor effect on these two endothelin receptors. It is known to be mediated through body subtypes [Journal of 'Cardiopa' Schiyura and Pharmacol. (J. Cardiovasc. Pharmacol.), 17 (Suppl. 7), S119- S121 (1991)].
  • E down Doseri emissions receptor subtypes are Endoserin receptor having selectivity for comparison ET- 1 to Endoseri Nfua millimeter one peptidase de ET- 3 (ET A), the other is ET-1 and ET-3 are endoselin receptors (ETB) that have almost the same activity, and it has been shown that each of these receptor proteins is different [Nature, Vol. 348, No. 730-735 (1990)].
  • ET A receptors often the cardiovascular system
  • ET B receptors Is known to be distributed in a wide range of tissues, including brain, kidney, lung, heart, and blood vessels.
  • Endothelin is an endogenous bioactive substance that directly or indirectly (regulates the release of various endogenous substances) and continuously contracts or relaxes vascular and non-vascular smooth muscles.
  • hypersecretion are one of the causes of hypertension, pulmonary hypertension, Reino's disease, bronchial asthma, gastric ulcer, diabetes, arteriosclerosis, acute renal failure, myocardial infarction, angina, cerebral vasospasm and cerebral infarction Conceivable.
  • endoselin acts as an important mediator for diseases such as restenosis, benign prostatic hyperplasia, endotoxin shock or multi-organ failure caused by endotoxin, disseminated 1401 coagulation in the tube, and cyclosporine-induced renal impairment and hypertension. It has been suggested.
  • the Endoseri down receptors, ET A receptors and ET B receptors Body are known, together with the ET A receptor antagonists, ET B receptor antagonists are useful as pharmaceuticals.
  • some non-peptide compounds having an antagonistic action on endoselin receptor have already been disclosed in this field (for example, EP 0526708 Al, WO 9308799 Al), the present invention relates to a new and different compound. It has regulations structure, ET a receptors, the invention of a non-peptide compound having at least one strongly antagonistic activity against one of the ET B receptor, such a conventional against the various pathologies of the L To provide new treatments.
  • the present inventors synthesized various derivatives and examined their endothelin-antagonizing activity.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently any hydrogen atom on the aryl ring, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a d-Cs alkoxycarbonyl group, a mono or di alkylaminocarbonyl group, a force Rubamoi group, tetrazole - 5-I group, Mechirenjiokishi group, d-C 6 alkoxy group, C 2 - C 6 Arukeniruokishi group, mono- or di - C 6 Arukiruamino group, d-C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group and C 2 -C 6 alkynyl group (provided that the alkyloxy group, C 2 -C 6 alkenyloxy group, mono- or di-C 6 alkylamino group, C, -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl group (
  • A is an adjacent carbon -In combination with a carbon double bond, represents a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing any one to four heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (however, any on the heteroaromatic ring;!
  • alkyl Wakashi hydroxyl on Kuho alkylene which may be substituted C 3 - Ji 8 cyclo alkyl ⁇ amino group, alkyl or hydroxyl group optionally substituted on the alkylene
  • C 3 - Ji 8 cycloalkyl CC 6 Arukiruamino group alkyl Wakashi Ku is not hydroxyl group substituted on the alkylene N- (d-C 6 alkyl) -N- (C 3 -C 8 cycloalkyl) Amino group
  • Alkyl may be substituted with hydroxyl group N- (C, -C 6 alkyl) -N -(Aroyl) amino group, C 4 -C 7 cyclic imino group optionally substituted with hydroxyl group on alkylene, carboxy group, C, -C 6 alkoxycarbonyl group, formyl group, C 2 -C 6 alkanoyl group, Aroyl group, hydroxyl group,
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a 6 alkoxycarbonyl group means a alkoxycarbonyl two Le radical having a number 1-6 straight or branched alkoxy group having a carbon, such as main Bok Kishika Lupo group, an ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxyloxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl And a benzyl group.
  • the mono- or di-C 6 alkylaminocarbonyl group means an alkylamino group having one or two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, for example, Methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, tert-butyla Minocarbonyl group, pentylaminocarbonyl group, isopentylaminocarbonyl group, hexylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, ethylmethylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, isopropylmethylmethyl group Minocarbonyl group, dipropylaminocarbonyl group, ethylisopropylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbon
  • the C, -C 6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group. And a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • the C 2 -C 6 alkenyloxy group means an alkenyloxy group having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyloxy group, an aryloxy group, a 1- Examples include a propenyloxy group, an isopropenyloxy group, a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 2-pentenyloxy group, a 3-methynole-3-butenyloxy group, and a 2-hexenyloxy group.
  • the mono- or di-C ⁇ C 6 Arukiruamino group means a one or two with Arukiruamino group number 1-6 straight or branched alkyl group having a carbon on N, eg if Mechiruamino group, Echiruamino group , Propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, getylamino group, dipropyl Amino group, propylmethylamino group, ethylpropylamino group, diisopropylamino group, diisobutylamino group, ethylisobutylamino group, ditert-butylamino group, dipentylamino group, diisopen
  • the C, -C 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, Triethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2 -Dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1-ethyl-1
  • the C 2 -C 6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a toppropenyl group, an isoprene group. Oral, 3-butenyl, 2-butenyl, butenyl, 1-methizole-2-propanol, 1-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-:!-Ethenyl And 2-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 4-pentenyl group and the like.
  • C 2 - A C 6 alkynyl group, carbon atoms means a 2-6 straight-chain or branched Arukini group, specifically, Echiniru group, 1-propynyl, 2-propynyl, Examples thereof include a 1-butynyl group, a 2-butynole group, a 3-butynyl group, a methyl-2-propynyl group, and a 1-pentynyl group.
  • the hydroxy dC 6 alkylcarbonyl group means a linear or branched hydroxyalkyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, a hydroxymethylcarbonyl group and a 1-hydroxylethyl group.
  • C 6 alkylcarbonyl groups, C having aliphatic or aromatic ⁇ siloxy groups, - C 6 Ashirokishi C, - means C 6 alkylcarbonyl group, e.g.
  • Carboxy d The C 6 alkoxycarbonyl group, 3 carbon; carboxy d of 10 straight-chain or branched - means C 6 alkoxycarbonyl two group, for example the force Rupokishime butoxycarbonyl group, 1- Carboxyethoxycarbonyl group, 1-force lipoxypropoxycarbonyl group, tricarboxybutoxycarbonyl group, 2-carboxyethoxycarbonyl group, 2-carboxybutoxycarbonyl group, 2-carboxypentoxycarbonyl group, 3-carboxypropoxycarbonyl group, Examples thereof include a 3-carboxybutoxycarbonyl group, a 4-carboxypentoxycarbonyl group, a 3-carboxyhexyloxycarbonyl group, and a 2-carboxy-2-methylpropylpyroxycarbonyl group.
  • Carboxy C, - C 6 alkoxy force carbonyl - The C 6 alkoxycarbonyl group, a force having 6 to 16 linear or branched carbon Rubokishi d - C 6 alkoxy force Le Boniru - Cs alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group And represents, for example, carboxymethoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl, tricarboxypropoxycarbonylmethoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonylmethoxycarbonyl, 2-carboxyethoxycarbonyl Methoxycarbonyl group, 2-carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl group, 2-carboxypentoxycarbonylethoxycarbonyl group, 3-carboxypropoxycarbonylethoxycarbonyl group, 3-carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl group, 4-cal Kishipen Tokishika Lupo ethoxymethyl group,
  • the C 6 alkylsulfonylamino group means an alkylsulfonyl ⁇ Mi Roh carbonyl group having 1-6 linear or branched alkyl group carbon atoms, such as methylsulfonyl ⁇ Mi Bruno carbonyl group, Ethylsulfonylaminocarbonyl group, propylsulfonylaminocarbonyl group, isopropylsulfonylaminocarbonyl group, butylsulfonylaminocarbonyl group, isobutylsulfonylaminocarbonyl group, tert-butylsulfonylaminocarbonyl group And a pentylsulfonylaminocarbonyl group, an isopentylsulfonylaminocarbonyl group, a hexylsulfonylaminocarbonyl group and the like.
  • the d-C 6 alkylsulfonylamino group means an alkylsulfonylamino group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonylamino group and an ethylsulfonylamino group.
  • An arylsulfonylamino group is a cyclic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a complex containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • An arylsulfonylamino group having a ring system aromatic ring group for example, a phenylsulfonylamino group, a naphthylsulfonylamino group, a phenylsulfonylamino group, a pyridylsulfonylamino group, And a diamino group.
  • Aryl C) -C 6 alkylsulfonylamino group means a C 6 -C 14 cyclic hydrocarbon group on the alkynole of the C, -C 6 alkylsulfonylamino group defined above, or an oxygen atom,
  • the C 8 alkylthio group has a carbon number means one to six straight or branched alkyl group, a heteroarylthio group, specifically, methylthio group, Echiruchio group, Puropiruchi O group, isopropylthio group, Examples include a butylthio group, an isobutylthio group, a sec-isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group.
  • the 8 cycloalkylamino group, C 3 having 3 to 8 carbon atoms - means C 8 cycloalkyl Ruamino groups, such as cyclopropyl ⁇ amino group, cyclobutyl ⁇ amino group, cyclopentyl Rua Mi amino group, Cyclohexylamino group, cyclopentylamino group, cyclooctylamino group, 2-methylcyclopropylamino group, 1-methylcyclobutylamino group, 2-methylcyclopentylamino group, 2,2-dimethylaminocyclo Hexylamino group and the like.
  • C 8 cycloalkyl Ruamino groups such as cyclopropyl ⁇ amino group, cyclobutyl ⁇ amino group, cyclopentyl Rua Mi amino group, Cyclohexylamino group, cyclopentylamino group, cyclooctylamino group, 2-methylcyclopropylamino group
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl C, -C 6 alkylamino group means a cycloalkylalkylamino group having a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms on the alkyl of the dC 6 alkylamino group defined above.
  • cyclopropylmethylamino group cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclooctylmethylamino group, 1-cyclopropylethylamino Group, 2-cyclopropylethylamino group, 3-cyclopropylpropylamino group and the like.
  • N- (Ci-C 6 alkyl) -N- (C 3 -C 8 cycloalkyl) amino group is a compound having 4 to 15 carbon atoms:
  • N- (d-C 6 alkyl) -N- (C 3- C 8 cycloalkyl) means an amino group, such as N-methyl-N-cyclopropylamino group, N-methyl-N-cyclo Robutylamino group, N-methyl-N-cyclopentylamino group, N-methyl-N-cyclohexylamino group, N-methyl-N-cyclopentylamino group, N-methyl-N-cyclooctylamino group , N-ethyl-N-cyclopropylamino, N-butyl-N-cyclopropylamino, N-pentyl-N-cyclopropylamino, N-hexyl-N-cyclopropylamino And a N-ethyl-N-
  • N - (- C 6 alkyl) - N- (Aroiru) and Amino groups having 6 to 12 carbon N- (dC 6 alkyl) - refers N- (Aroiru) Amino group, such as N- methyl - N-benzoylamino group, N- (1-ethyl) -N-benzoylamino group, N- (1-propyl) -N-benzoylamino group, (1-butyl) - ⁇ -benzoylamino group, (1-pentinole) - ⁇ -benzoylamino group, ⁇ - (2-ethyl) - ⁇ -benzoylamino group, ⁇ - (2-propyl) - ⁇ -benzoylamino group, 3-butyl)- ⁇ -benzoylamino group, (4-pentyl) )- ⁇ -benzoylamino group, ⁇ -methyl- ⁇ -naphthylamino group, ⁇ -methyl
  • the C 7 cyclic I amino group means a number 4-7 of cyclic I amino group carbon,
  • the C 2 -C 6 alkanoyl group means a linear or branched alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, such as an acetyl group, a propanoyl group, a butyryl group, an isobutylyl group, an isopropanol group, Examples include an isoptyryl group, a pentanoyl group, and a hexanoyl group.
  • An arylo group is: an aromatic ring of a! To tricyclic hydrocarbon or a heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Aroyl group having a group for example, benzoyl group, naphthoinole group, pyridylcarbonyl group, chenylcarbonyl group, furylcarbonyl group, thia
  • Examples include a zolylcarbonyl group, an oxazolylcarbonyl group, an imidazolylcarbonyl group, and a quinolylcarbonyl group.
  • 3 to 8 cycloalkyl groups mean cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl And cyclooctyl groups.
  • a cycloalkyl CC 6 alkyl group means a alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 3 to 8 Shikuroa alkyl group carbon atoms, for example Shikuropuropi Rumechiru group, 1-cyclopropyl-E Butyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylpropyl, 3-cyclopropylpropyl, 4-cyclopropylbutyl, 5-cyclopropylpentyl, 6-cyclopropylhexyl, cyclobutylmethyl, Examples thereof include a 1-cyclobutylethyl group, a 2-cyclobutylethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, and a cyclooctylmethyl group.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently any of a hydrogen atom on Ariru ring, Ha androgenic atom, hydroxyl group, amino group, carboxy groups, C ⁇ C 6 alkoxycarbonyl group, Ji mono- or di, - C 6 alkyl ⁇ amino group, a force Rubamoiru group, Te Torazo Ichiru - 5-I group, Mechirenjiokishi group, d-C s alkoxy groups, C 2 - C 6 ⁇ Rukeniruokishi group, mono- or di - ⁇ Arukiruamino groups, C , -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group and C 2 -C 6 alkynyl group (provided that the C, -C 6 alkoxy group, C 2 -C 6 alkenyloxy group, mono- or di-Ci- C 6 alkylamino group,
  • C 2 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl and C 2 -C 6 alkynyl are phenyl, pyridyl, imidazolyl, hydroxyl, d-c 6 alkoxy, amino, mono- or di-C 6 alkylamino group, arsenate Dorokishi C, - C 6 alkylcarbonyl alkenyl group, d-Cs Ashirokishi C, - C 6 alkylcarbonyl group, a carboxy C, - C 6 ⁇ alkoxycarbonyl group, carboxy d - C 6 alkoxycarbonyl two Le d - c 6 alkoxide aryloxycarbonyl group, d-c 6 alkoxycarbonyl group, a mono- or di - 6 alkylaminocarbonyl group, a force Rubamoiru group, C, - C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, tetrazole I
  • a phenyl group, a phenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, a benzofuranyl group or a dihydrobenzofuranyl group which may be substituted by four substituents.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C 6 alkoxycarbonyl group means a alkoxycarbonyl two Le radical having a number 1-6 straight or branched alkoxy group having a carbon, such as main Tokishika Lupo group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl Group, isopropoxycarbonyl group, butoxyloxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group And the like.
  • the mono- or di-, C 6 alkylaminocarbonyl group means an alkylamino group having one or two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N.
  • the C 6 alkoxy group, carbon atoms means a 1-6 straight-chain or branched an alkoxy group, specifically, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, iso-propoxy, Butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the C 2 -C 6 alkenyloxy group means an alkenyloxy group having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyloxy group, an aryloxy group, and a 1-pro Examples thereof include a dihydroxy group, an isopropenyloxy group, a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a 2-pentenyloxy group, a% methyl-3-butenyloxy group, and a 2-hexenyloxy group.
  • the mono- or di-C 6 alkylamino group means an alkylamino group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, for example, a methylamino group, an ethylamino group, Propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, getylamino group, Dipropylamino group, propylmethylamino group, ethylpropylamino group, diisopropylamino group, diisobutylamino group, ethylisobutylamino group, ditert-butylamino group, dipentylamino group, diisopentylamino group,
  • the d-C 6 alkyl group, carbon number means the 1-6 linear or branched alkyl group, specifically, methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl Group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2- Examples include dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, and triethy
  • a C 2 -C 6 alkenyl group is a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • the C 2 -C 6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, ethynyl group, tripropynyl group, 2-propynyl group, -Butynyl group, 2-pentinole group, 3-butynyl group, trimethyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group and the like.
  • the hydroxy C, -C 6 alkylcarbonyl group means a linear or branched hydroxyalkyl carbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, a hydroxymethylcarbonyl group, a 1-hydroxy group.
  • the ci-Cs Ashirokishi dC 6 alkylcarbonyl group means a dC 6 Ashirokishi dC 6 alkyl carbonylation Le group having an aliphatic or aromatic ⁇ siloxy group, e.g. ⁇ cetyl O carboxymethyl group,: -!
  • Carboxy - Ji and 6 alkoxycarbonyl group, 3 carbon means 10 linear or branched carboxy CC 6 alkoxy force Lupo two group, for example the force Rupokishime butoxycarbonyl group, 1-carboxyethoxy Carbonyl, carboxypropoxycarbonyl, 1-carboxybutoxycarbonyl, 2-carboxyethoxycarbonyl, 2-carboxybutoxycarbonyl, 2-carboxypentoxycarbonyl, 3-carboxypropoxycarbonyl, 3-carboxybutoxy Examples thereof include a carbonyl group, a 4-carboxypentoxycarbonyl group, a 3-carboxyhexyloxycarbonyl group, and a 2-carboxy-2-methylpyroxycarbonyl group.
  • C-wide C 6 alkylsulfonylaminocarbonyl group means an alkylsulfonylaminocarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylsulfonylaminocarbonyl group, ethyl Sulfonylaminocarbonyl, propylsulfonylaminocarbonyl, isopropylsulfonylaminocarbonyl, butylsulfonylaminocarbonyl, isobutylsulfonylaminocarbonyl, tert-butylsulfonylaminocarbonyl, pentylsulfonylaminocarbo Nyl group, isopentyl sulfo Examples thereof include a nilaminocarbonyl group and a hexylsulfonylaminocarbonyl group.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently an arbitrary hydrogen atom on the aromatic ring is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a methylenedioxy group, a d-C 6 alkoxy group, a C 2 -C 2 6 Arukeniruokishi group, mono- or di - C 6 Arukiruamino group, d-C 6 alkyl group, C 2 - C 6 alkenyl group and C 2 - C 6 alkynyl group (provided that the - C 6 alkoxy group, C 2 -A C 6 alkenyloxy group, a mono or dialkyl 6 alkylamino group, a d-c 6 alkynole group, a c 2 -c 6 alkynole group and a c 2 -c 6 alkynyl group are a phenyl group, a pyridyl group, imidazolyl group, a hydroxy
  • R ′, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C, C 6 alkyl group, or R 1 and R 2 or R 2 and R 3 combine to form a single bond Is shown.
  • the d-C 6 alkyl group, carbon number means the 1-6 linear or branched ⁇ alkyl group, specifically, methyl group, Echiru group, a propyl group, isopropoxy port Pill, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl Group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3- Methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethyl Propyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together represent a single bond means that the compound represented by the general formula [I] is represented by the following general formula [P] or general formula [] Means that the compound is
  • Ar ′, Ar 2 , A, R 1 and R 3 have the above-mentioned meaning.
  • Y is the formula: - CO- R 4 (wherein, R 4 is a hydroxyl group, an amino group, d-Ce alkoxy groups, Ji mono- or di, - C e Arukiruamino groups, - C 6 alkylsulfonyl ⁇ Mi amino group, or any hydrogen atoms on ⁇ Li Ichiru ring may be substituted by d-C 6 alkyl group, a ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group or ⁇ Li Ichiru Ji ⁇ C 6 alkylsulfonylamino group ) a group represented by, S0 3 H, P0 3 H 2, Te Bok Razoru 5-I group, 2-Okiso - 3H- 1, 2, 3, 5- O key Sachi thiadiazole-4-I group or 5-Oxo-4H-1,2,4-oxaziazol-3-yl group.
  • the d-C 6 alkoxy group has a carbon number of :! Means up to 6 linear or branched alkoxy groups, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert -Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the mono- or di- 6- alkylamino group means an alkylamino group having one or two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, such as a methylamino group and an ethylamino group.
  • C-wide C 6 alkylsulfonylamino group means an alkylsulfonylamino group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylsulfonylamino group and ethylsulfonylamino group.
  • Any hydrogen atom on the aryl ring may be substituted with a d-C 6 alkyl group.
  • An arylsulfonylamino group is a compound in which any hydrogen atom on the aryl ring is d-C 6 (6 )
  • alkylsulfonylamino group for example, benzylsulfonylamino group, phenylethylsulfonylamino group, phenylpropylsulfonylamino group, 1-methyl-2-phenylethylsulfonylamino group, phenylbutyl Sulfonylamino group, phenylpentylsulfonylamino group, phenylhexylsulfonylamino group, Naphthylmethylsulfonylamino, naphthylethylsulfonylamino, naphthylpropylsulfonylamino, phenylmethylsulfonylamino, pyridylmethylsulfonylamino, furylmethylsulfonylamino, phenylenyl Tylsulfonylamino, pyridyleth
  • A is a 5- or 6-membered heteroaromatic containing any one to four heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in combination with an adjacent carbon-carbon double bond. shows a ring (provided that optional 1 or 2 hydrogen atoms on the complex-aromatic ring, 7K group, an amino group, dC 6 alkoxy group, dC 6 Arukiruchio group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, optionally mono- young Shikuwaji be hydroxyl group substituted on the alkyl, -.
  • alkyl or hydroxyl group optionally substituted on the alkylene C 3 - C 8 cycloalkyl group, alkyl or Alkylene may be substituted by a hydroxyl group C 3 -C 8 cycloalkyl d -C 6 Alkylamino group, alkyl or alkylene may be substituted by a hydroxyl group N- (d-C 6 alkyl) - N- (C 3 - C 8 cycloalkyl)
  • a Amino group, a hydroxyl group on the alkyl may be substituted N- (d- C 6 alkyl) - N-(Aroiru) ⁇ amino group, an optionally C 4 -C 7 cyclic even hydroxyl group substituted on the alkylene Imino group, forces Rupokishi group, dC 6 alkoxycarbonyl group, formyl group, C 2 -C 6 Arukanoi group, Aroiru group, or a hydroxyl group optionally substituted on the
  • the C, -C 6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group.
  • C, - The C 8 Arukiruchio group, carbon atoms means a 1-6 straight-chain or branched alkyl thio group include a methylthio group, Echiruchio group, Puropiruchi O group, isopropylthio group Butylthio group, isobutylthio group, sec-isobutylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, hexylthio group and the like.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • 6 alkylamino group means an alkylamino group having 1 or 2 linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms on N, which may be substituted with a hydroxyl group on the alkyl, For example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group , Acetylamino, dipropylamino, propylmethylamino, ethylpropylamino, diisopropylamino, diisobutylamino, ethylisobutylamino, ditert-buty
  • Alkyl or optionally hydroxyl group substituted on the alkylene C 3 - C 8 Sik port A Arukiruamino group, carbon atoms and may hydroxyl group substituted on the alkyl or alkylene 3-8 C 3 - C 8
  • a cycloalkylamino group for example, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclooctylamino group, a 2-methylcyclopropylamino group, Examples thereof include a 1-methylcyclobutylamino group, a 2-methylcyclopentylamino group, and a 2,2-dimethylcyclohexylamino group.
  • Alkyl or alkylene may be substituted by a hydroxyl group.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl C, -C 6 alkylamino group refers to an alkyl or alkylene having 4 to 14 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group.
  • alkylamino group means, for example, a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, a cyclopentylmethylamino group, a cyclohexylmethylamino group, a cycloheptylmethylamino group, a cyclooctylmethylamino group, A 1-cyclopropylethylamino group, a 2-cyclopropylethylamino group, a 3-cyclopropylpropylamino group, a 2-cyclobutylethylamino group, a 2-cyclopentylethylamino group, and the like.
  • Hydroxyl on the alkyl or alkylene may be substituted N-(C-Ce alkyl) - N--
  • the (C 3 C 8 cycloalkyl) Amino group, hydroxyl group on the alkyl or ⁇ alkylene is substituted by N- (dC 6 alkyl) -N- (C 3 -C 8 cycloalkyl) amino group having 4 to 15 carbon atoms, such as N-methyl-N-cyclopropylamino, N- Methyl-N-cyclobutylamino, N-methyl-N-cyclopentylamino, N-methyl-N-cyclohexylamino, N-methyl-N-cyclopentylamino, N-methyl-N -Cyclooctylamino, N-ethynole-N-cyclopropylamino, N-butynole-N-cyclopropylamino, N-pentynole -N-cycl
  • N- (C, -C 6 alkyl) -N- (aroyl) amino group which may be substituted by a hydroxyl group on the alkyl is a group of 6 to 12 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group on the alkyl.
  • Hydroxyl on the alkylene may be substituted by - The C 7 cyclic imino group, Ryo A cyclic imino group having 4 to 7 carbon atoms, which may be substituted by a hydroxyl group on the alkylene, such as 1-pyrrolidinyl group, 2-methylpyrrolidino group, 2,5-dimethylpyrrolidino group, piperidino Groups, 2-methylbiperidino group, 2,6-dimethylbiperidino group, morpholino group, thiomorpholino group, piperazino group, 4-methylbiperazino group, hexamethyleneimino group and the like.
  • a hydroxyl group on the alkylene such as 1-pyrrolidinyl group, 2-methylpyrrolidino group, 2,5-dimethylpyrrolidino group, piperidino Groups, 2-methylbiperidino group, 2,6-dimethylbiperidino group, morpholino group, thiomorpholin
  • the C 6 alkoxycarbonyl group means a alkoxycarbonyl two Le radical having a number 1-6 straight or branched alkoxy group having a carbon, such as main Tokishika Lupo group, an ethoxycarbonyl group, a propoxy Carbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butyloxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl And the like.
  • the C 2 -C 6 alkanoyl group means a linear or branched alkanol group having 2 to 6 carbon atoms, such as an acetyl group, a propanoyl group, a butyryl group, an isobutylyl group, an isopropanol group, Disoptyryl group, pentazyl group, hexanoyl group and the like.
  • An arylo group is an aromatic hydrocarbon having 1 to 3% or a heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Aroyl group having a ring group such as benzoyl group, naphthoinole group, pyridylcarbonyl group, chenylcarbonyl group, furylcarbonyl group, thiazolylcarbonyl group, oxazolylcarbonyl group, imidazolylcarbonyl And a quinolylcarbonyl group.
  • C The C 6 alkyl group, carbon number means 1 to 6 straight or branched alkyl group, specifically, methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethyl Examples thereof include a propyl group, a 1-ethyl-2-methylpropyl group, and a propyl group
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl And cyclooctyl groups.
  • the C 2 -C 6 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, Isopropanol, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-2-propanol, 1-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-1- Examples include ethenyl group, 2-methylen-2-propenyl group, 2-methyl-topropenyl group, and 4-pentenyl group.
  • the C 6 alkyl group means a alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 3 to 8 Shikuroa alkyl group carbon atoms, for example Shikuropuropi Rumechiru group, 1-cyclopropyl Ethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclopropylpropyl group, 3-cyclopropylpropyl group, 4-cyclopropylbutyl group, 5-cyclopropylpentyl group, 6-cyclopropylhexyl group, cyclobutylmethyl group A 1-cyclobutylethyl group, a 2-cyclobutylethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a cyclooctylmethyl group, and the like.
  • C 2 - A C 6 alkynyl group, carbon atoms means a 2-6 straight-chain or branched Arukini group, specifically, Echiniru group, 1-propynyl, 2-propynyl, Examples thereof include a toptinyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, and a 1-pentynyl group.
  • the heteroaromatic ring include a furan ring, a pyrrol ring, a thiophene ring, a diazo ring, a thiazole ring, an oxazolyl ring, a pyridine ring, a diazine ring, and a triazine ring.
  • the A-force is combined with an adjacent carbon-carbon double bond to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic ring or an N-oxide ring thereof (however, Any 1-2 hydrogen atoms on the containing aromatic ring represents a hydroxyl group, an amino group, d - C 6 alkoxy group, d-C 6 alkylthio group, an optionally mono or even hydroxyl group substituted on the alkyl di Ci - C 6 Arukiruamino group, an alkyl or alkylene onto water group which may be substituted C 3 - C 8 cycloalkyl ⁇ amino group, an alkyl Wakashi Ku can optionally be substituted with a hydroxyl group on the alkylene c 3 - c 8 consequent opening alkyl c, - c 6 Arukiruamino group, a hydroxyl group on the alkyl or alkylene may be substituted N- (d- C 6 alkyl) - N-
  • novel heteroaromatic fused cyclopentene derivative represented by the general formula [I] of the present invention can be produced by the method described below.
  • a 1 represents A or a synthetic equivalent thereof, and R represents a C, -C 6 alkyl group.
  • Met represents a metal
  • a 1 is as defined above] a compound represented by, THF, Et 2 0, in a solvent such as dimethyl Tokishetan, - at 100 ° Celsius to room temperature, halogenated
  • THF trifluoride
  • Et 2 a solvent
  • aroyl or aryaryl nitrile a compound represented by, THF, Et 2 0, in a solvent such as dimethyl Tokishetan, - at 100 ° Celsius to room temperature, halogenated
  • the compound [VII] is obtained by subjecting the ⁇ -position to halogen-metal exchange with the corresponding -halogencarboxylic acid by using 2 equivalents of a metal reagent, or by replacing the ⁇ -position hydrogen atom of hydroluonic acid with 2 equivalents. It is prepared by direct metallization using an amount of a strong base.
  • a metal reagent and the strong base to be used include BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi, LDA, sodium metal, and lithium metal.
  • [VIII] is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride or salted oxalil at -40X; React with an activating agent such as CDI in a non-aqueous solvent such as mouth form, THF and DMF at -20 ° C to room temperature.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or salted oxalil at -40X
  • an activating agent such as CDI
  • a non-aqueous solvent such as mouth form, THF and DMF at -20 ° C to room temperature.
  • the activated form of the carboxylic acid thus produced that is, acid chloride, imidazolide, active ester, etc. is put in a suitable solvent such as ether, THF and the like at -100 ° C to 50 ° C.
  • C is reacted with 1 to 5 equivalents of magnesium malonic acid diester, malonic acid monoester magnesium salt or acetate lithium enolate, etc.
  • the compound [VI] can be produced by heating in an aqueous solution of an inorganic base such as sodium carbonate or by reacting with an acid such as hydrochloric acid, acetic acid or silica gel at 0 ° C. to room temperature.
  • an inorganic base such as sodium carbonate
  • an acid such as hydrochloric acid, acetic acid or silica gel
  • an organic magnesium reagent such as a Grignard reagent, an organic lithium reagent, an organic zinc reagent and the like are preferable.
  • the obtained compound [XIV] is subjected to i) a conversion reaction of a synthetic equivalent to a desired functional group, ii) deprotection of a protecting group, etc., if necessary, and further to methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile.
  • an inorganic base such as NaOH or KOH or an acid such as HC1 or TFA in a water-containing solvent such as the above
  • the compound of the present invention wherein R ′ is a hydroxyl group in the general formula [I] is obtained. Can be manufactured.
  • the compound [XIV] is reacted with a reducing agent such as triethylsilane in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride-ethyl ether complex, or a metal powder such as zinc or iron at -78 ° C to 0 ° C. Acetic acid, hydrochloric acid, etc. to react to the force of the ester, or, once the ester is hydrolyzed, the hydroxyl group is reduced and the ester
  • a reducing agent such as triethylsilane in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride-ethyl ether complex, or a metal powder such as zinc or iron at -78 ° C to 0 ° C.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride-ethyl ether complex
  • a metal powder such as zinc or iron
  • R 31 represents a d-C 6 alkyl group, and Met has the above-mentioned meaning
  • an organometallic reagent represented by the following formula:
  • R 1 ′ represents a d-C 6 alkyl group, and Met has the above-mentioned meaning.
  • Compound [XIV] is reacted with Pd-in the presence of an appropriate acid such as acetic acid, sulfuric acid, or perchloric acid.
  • R 21 represents a d-C 6 alkyl group, and X represents a leaving group
  • the compound having a substituent having the above-mentioned meaning on a heteroaromatic ring formed by combining A and an adjacent carbon-carbon double bond is a starting material [ ⁇ [VII] and [X] can be synthesized by the methods 1) to 4) above using compounds having a substituent on the heteroaromatic ring, but synthesized by the following methods. Is also possible.
  • X represents a leaving group
  • a 1 and R have the above-mentioned meanings.
  • a suitable inert solvent such as methanol, THF, getyl ether, benzene, and toluene
  • nitrogen or Alkyl mercaptides such as methyl mercaptide and aryl mercaptides such as phenyl mercaptide are acted on under an inert gas stream such as argon,
  • P represents a protecting group
  • a 1 .Ar ", Ar 2) , R and Z have the above-mentioned meaning.
  • Compound [XXVIII] is reacted with a nucleophile such as an organolithium reagent, an amide lithium, a mercaptide or an alkoxide in an inert solvent such as THF or getyl ether at ⁇ 100 ° C. to room temperature to form a compound on a heteroaromatic ring.
  • a nucleophile such as an organolithium reagent, an amide lithium, a mercaptide or an alkoxide in an inert solvent such as THF or getyl ether at ⁇ 100 ° C. to room temperature to form a compound on a heteroaromatic ring.
  • the compound [I] of the present invention can be produced by performing a substitution reaction with a sulfonyl group in the above and then performing the above-mentioned various reactions.
  • a heteroaromatic ring formed by combining A and an adjacent carbon-carbon double bond has at least one nitrogen atom, and has an amino group on the heteroaromatic ring.
  • a mono- or di-C 6 alkylamino group optionally substituted with a hydroxyl group on the alkyl, or a hydroxyl group substituted on the alkyl or alkylene; Which may be C 3 - C 8 cycloalkyl group, an alkyl or hydroxyl group on the alkylene may be substituted C 3 - 0 8 cycloalkyl d-C 6 Arukiruamino group, a hydroxyl group on the alkyl or alkylene is substituted which may be N- (d- C 6 ⁇ alkyl) - N- (C 3 - C 8 cycloalkyl) amino group, a hydroxyl group on the alkyl may be substituted N- (d- C 6 alkyl) _N- (A
  • a 2 represents A or a synthetic equivalent thereof, wherein the heteroaromatic ring has at least one nitrogen atom, and Ar ", Ar 21 , R] 1 , R 21 , R 31 and R Has the above-mentioned meaning] with an oxidizing agent such as metabenzo-perbenzoic acid and sodium periodate in a solvent such as dichloromethane and chloroform at ⁇ 40 ° C. to room temperature.
  • an oxidizing agent such as metabenzo-perbenzoic acid and sodium periodate in a solvent such as dichloromethane and chloroform at ⁇ 40 ° C. to room temperature.
  • the corresponding heterocyclic N-oxide is prepared, and then the N-benzoinole of the tertiary amine is added with a solvent such as chloroidion-thionyl or penta-chloridized phosphorus-free solvent or an aldehyde such as benzene or toluene.
  • a solvent such as chloroidion-thionyl or penta-chloridized phosphorus-free solvent or an aldehyde such as benzene or toluene.
  • An imidyl halide separately prepared by reacting at room temperature to a reflux temperature in an active solvent (when the primary amine as a raw material of the imidyl halide has a hydroxyl group as a substituent, the hydroxyl group is an acetyl group, Suitable for benzyl, benzoyl, etc.
  • R 41 represents a C, -C 6 alkyl group which may be substituted with a protected hydroxyl group, and A 2 , Ar 11.
  • Ar 21 , R ", R 21 , R 31 and R are the same as defined above.
  • the imidyl halide is used in an amount of 5 to 30 equivalents with respect to the N-oxide, and the reaction conditions are 10 to 50 equivalents of potassium hydrogen carbonate and fluoride. It is preferable that an inorganic base such as cesium coexist.
  • the compound [I] of the present invention is produced by performing an alkylation of an NH group by an intramolecular or intermolecular nucleophilic substitution reaction or an intramolecular or intermolecular reductive alkylation, an aionization of an NH group, and the above-mentioned various reactions. can do.
  • the nucleophilic substitution reaction uses a bulky strong base such as lithium hexamethyldisilazide or LDA to react alkyl halides such as alkyl bromides and alkyl chlorides in solvents such as THF and ether at -78 ° C to room temperature. It is desirable to make it.
  • alkyl halides such as alkyl bromides and alkyl chlorides
  • solvents such as THF and ether at -78 ° C to room temperature. It is desirable to make it.
  • the substitution reaction is performed in the molecule, the hydroxyl group at a desired position may be converted into a leaving group such as halide, and the reaction may be performed in the same manner as described above.
  • formalin, acetate aldehyde, etc. are reacted in the presence of a reducing agent such as formic acid and sodium cyanoborohydride.
  • the reaction temperature is preferably from -20 to the boiling point of the solvent.
  • a hydroxyl group at a desired position may be selectively oxidized and converted into an aldehyde or the like, and then subjected to a reaction similar to the intermolecular reaction.
  • reaction intermediates and the target compound in the above-mentioned production method are per se known purification methods (eg, For example, it can be purified by recrystallization, reprecipitation, distribution operation, normal phase or reverse phase chromatography or ion exchange chromatography).
  • Porcine aortic smooth muscle tissue was homogenized with polytron at 4 ° C in 10 mM MOPS pH 7.4 buffer. Sucrose was added to the homogenate to a concentration of 20%, centrifuged at 1000 xg for 15 minutes, and the supernatant was further centrifuged at 10,000 xg for 15 minutes. The supernatant was further centrifuged at 90,000 xg for 40 minutes, and the obtained precipitate was suspended in 5 mM HEPES / Tris pH 7.4 buffer to prepare a membrane fraction so as to have a concentration of 25 mgZml.
  • This suspension may contain (A) unlabeled endothelin-1 (for non-specific binding) at a final concentration of 0.2 ⁇ M, (B) buffer A (for total binding), or (C) a final concentration of To each of the test compounds having 1.1 ⁇ ⁇ , 41 were added, and to each of them, 40 l of 125 1-endoselin-1 (12000 to: L8000 cpm) was added.
  • the mixture was incubated at 25 ° C for 4 hours, filtered through a glass filter GFZC, washed with 5 mM HEPES / Tris pH 7.4 (containing 0.3% bovine serum albumin), and the amount of radioactivity on the glass filter was measured. From the measurement, the inhibition rate D (%) of 125 1-endoserin-1 binding in 1.1 M of the compound of the present invention was determined by the following formula.
  • Compound 2 Enanchioma A which is one embodiment 2 of the representative compounds of the invention inhibited 99% at a concentration of binding a 1.1 M of E down Doseri in to the ET A receptor.
  • Endothelin binding inhibition test to ET B receptor Porcine cerebellum was homogenized with Polytron in lOmM MOPS pH 7.4 buffer at 4 ° C. Sucrose was added to the homogenate to a concentration of 20%, centrifuged at lOOOXg for 15 minutes, and the supernatant was further centrifuged at lOOOOOXg for 15 minutes. The supernatant was further centrifuged at 90,000 ⁇ g for 40 minutes, and the obtained precipitate was suspended in 5 mM HEPES / Tris pH 7.4 buffer to prepare a membrane fraction to 3.3 mgZml.
  • This suspension contains (A) unlabeled endothelin-1 (for non-specific binding) at a final concentration of 0.2 ⁇ M, (B) buffer A (for total binding), or (final concentration of 1.1 ⁇ M). become the test compound to give a respective 4 mu 1 pressurized, further each 125 l Endoserin - 1.
  • One compound 2 of Example 2 is representative compounds of the present invention - Enanchioma A is a bond Endoserin to ET B receptors inhibited 80% at a concentration of 1.1 M.
  • Human neuroblast cell line (SK-N-MC cells) and human heart cells
  • This membrane fraction was separated into O.lmM PMSF, 1-pstatin, 2 ⁇ l-leoptin, ImM1, 10-phenanthroline, ImMEDTA, 10 / z M CaCl 2 , 10 ⁇ M MgCl 2 and 0.1
  • a test compound or a solvent (1% DMSO) was added to a total volume of 0.4 ml of 50 mM Tris / HCl buffer (pH 7.4) containing bovine serum albumin, and the mixture was incubated with 125 tendoserin-1. Four hours later, a cooled 5 mM HEPES / Tris buffer (pH 7.4, buffer A) containing 0.3% ⁇ serum albumin was added to the reaction solution.
  • Bound and unbound 125 1-end serine-1 were separated using a Kettmann GFZC glass filter. After filtration, the filter was washed with buffer A and the amount of radioactivity on the glass filter was measured using a gamma counter. Non-specific binding was determined in the presence of 200 nM endoselin. At 1.1 ⁇ concentration, the binding inhibition rate (%) of the test compound to 125 1-endoselin-1 was measured.
  • Enanchioma A of Compound 2 of Example 2 is representative compounds of the present invention compounds, 125 1 Endoserin of for ET A and ET B receptors - 1 binding, respectively Inhibition was 99% and 80%.
  • Compound 2 of Example 2 which is one of the representative compounds of the present invention, is 0.1 M to 10 M
  • the dose-response curve of endoselin-1 was significantly shifted to the right, without affecting its maximal response.
  • the compound alone did not show any action on the above-mentioned blood vessel specimen.
  • the compound of the present invention showed a remarkable antagonism against endoselin contraction in the above-mentioned vascular sample.
  • the SD male rats (8 weeks old, n 3) were pre-treated with carotid artery power, fasted after recovery from surgery, and used for the experiment.
  • Compound 2 of Example 2 which is one of the representative compounds of the present invention, was suspended in 0.5% MC, and this suspension was forcibly administered to the stomach using a garbage so that the concentration became 10 mgZKg.
  • Ethanol 401 was added to the plasma 101 to remove proteins, 0.2% TFA 40 ⁇ 1 was added to the cooled centrifuged supernatant 40 ⁇ 1 and mixed, and this was analyzed by HPLC. The concentration of compound 2-enantiomer A of Example 2 was measured.
  • UV (276nm) At 1 and 8 hours after oral administration of compound 2 of Example 2 which is a representative compound of the present invention, its active form, enantiomer A, contained 8.77 ⁇ 3.52 ⁇ g / ml in plasma and 0.37 g / ml in 2.11 soil. Were present.
  • the compound of the present invention was shown to have remarkable oral absorbability and blood persistence.
  • the compound of the present invention has an excellent endothelin antagonism against the endothelin receptor, is useful as a vasodilator and a bronchodilator in the field of pharmaceuticals, and has hypertension, pulmonary hypertension, Reino-disease, Acute renal failure, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, bronchial asthma, gastric ulcer, diabetes, restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, multi-organ failure due to endotoxin, It can be used as a therapeutic agent for disseminated intravascular coagulation and renal damage or hypertension induced by no or cyclosporine. When used as a therapeutic agent for such diseases, the compounds of the present invention can be used alone or in combination with other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention can be mixed with a solid or liquid excipient carrier known in the art and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration, oral administration or external administration.
  • a pharmaceutical preparation suitable for parenteral administration, oral administration or external administration.
  • the pharmaceutical preparation include liquid preparations such as injections, inhalants, syrups and emulsions, solid preparations such as tablets, capsules and granules, and external preparations such as ointments and suppositories.
  • these preparations may contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters or surfactants, if necessary.
  • the additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, and talc.
  • the dose of the compound of the present invention as an endoserine antagonist varies depending on the administration method, the age and weight of the patient, and the condition of the patient to be treated.
  • a typical administration method for an adult is oral administration or parenteral administration. Yes, 0.1 to L00 mg / kg body weight per day for oral administration to adult patients, and O.OlOmgZKg body weight per day for parenteral administration.
  • Example 1 Example 1
  • reaction solution was diluted with water, washed with dimethyl ether and ethyl acetate, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (5RS, 6SR, 7SR) -6-carboxy-5- (3,4-methylenedione).
  • Xyphenyl) -7- (4-methoxyphenyl) cyclopenteno [1,2-b] pyridine (16 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Compound 2-enantiomer B 12.1 minutes
  • the following compounds of Examples 3 to 18 were synthesized in the same manner as in Examples 1 and 2.
  • Example 2 The compound of Example 2 below was synthesized in the same manner as in Examples 1 and 2, using the corresponding 6-substituted pyridine-2,3-dicarboxylic anhydride or its protected product as a raw material.
  • the compound was synthesized in the same manner as in Example 27 using 4-isopropylbenzenesulfonylamide.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with 1N hydrochloric acid-ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and washed with ethyl acetate and chloroform.
  • the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a 4N aqueous sodium hydroxide solution (41.4 ⁇ l, 0.17 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the reaction was diluted with water and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 2-3 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried using a vacuum pump.
  • Example 35 The following compounds of Examples 35 to 45 were synthesized by the same method as described above.
  • Example 35 The following compounds of Examples 35 to 45 were synthesized by the same method as described above.
  • the mixture was extracted with acetic acid Echiru, the organic layer was washed with saturated NaHCO 3 water, and washed ⁇ with saturated aqueous NaCl, and dried over M g S0 4.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methylene chloride, silica gel (Cocogel C-200, 140 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the silica gel was filtered off and washed with methylene chloride and ethyl acetate.
  • the reaction was quenched by the addition of saturated NaHCO 3 aqueous (300 ml) and acetic acid Echiru (100 ml), it was filtered off the resulting precipitate. The precipitate was sufficiently washed with ethyl acetate and extracted. The filtrate, combined washings and extracts were washed with saturated aqueous NaCl, and dried over MgSO 4.
  • Example 55- (2) The other diastereomer (38.8 mg, 0.0691 mmol) obtained in Example 55- (2) was reacted in the same manner as in Example 55- (2) to give the other diastereomer (31.5 mg ) of the title compound. Obtained as a colorless amorphous solid.
  • Example 72 6-ethoxycarbonyl-7-oxo-2- (2-trimethylsilylethoxymethoxymethyl) -5- (3,4-methylenedioxyphenyl) cyclopentane obtained in (6) Using 1,3-dieno [1,2-b] pyridine and 4-methoxy-2-methoxymethoxyphenylbromide, the same method as in Example 72- (7), (8) was used to obtain ( 5RS, 6RS, 7SR) -6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-7- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -5- (3,4-methylenedioxyphenyl) [1,2-b] pyridine was synthesized.
  • Example 74- (5RS, 6RS, 7SR) obtained in (1)-2-ethylamino-methyl-6-ethoxycarbonyl-7- (2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2 using 5- (3,4-methylenedioxyphenyl) cyclopenteno [1,2-b] pyridine.
  • High Resolution FAB- MS (m / e, as + (C 28 H 28 N 2 0 8 + H)):
  • the dimethyl 6-phenylthiopyridine-2,3-dicarboxylate obtained in (1) was converted into the corresponding acid anhydride by a conventional method, and then treated in Example 30- (1), 50- (1), (2 ) To give the same reaction as in 5-hydroxy-2-phenylthio-6-tert-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -7- (4-meth Toxipenyl) cyclopentene-1,3-dieno [2,1-b] pyridine was obtained.
  • Ethyldiisopropylamine (0.99 ml) was added to a solution of 1,3-dieno [2,1-b] pyridine (647 mg, 1.14 mmol) in anhydrous methylene chloride (lml), and the mixture was cooled on ice. To this, trimethylsilylethoxymethyl chloride (0.61 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 water, and dried over MgSO 4.
  • Example 78 The following compounds of Examples 78 to 81 were synthesized in the same manner as in Example 77.
  • Example 78
  • the compound of Examples 85 and 86 below is 5- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) -2-phenylsulfonyl-6-tert-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylenedioxyphenyl)- 7- (4-Methoxyphenyl) cyclopent-1,3-dieno [2,1-b] pyridine instead of 6-ethoxycarbonyl-5- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) —2-phenylsulfonyl—7—
  • Compounds were synthesized in the same manner as in (4), (5), Examples 50- (3) to (6), and Example 30- (4).
  • the phenyl) cyclopenteno [1,2-b] pyridine was hydrolyzed under ice-cooling in the same manner as in Example 87- (6) to synthesize the title compound.

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Description

明 細 書 ェンドセリン拮抗活性を有する複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体 技術分野
本発明は、内在性の強力な生理活性べプチドである 3種のェンドセリン（ェ ンドセリ ン- 1、 ェンドセリン- 2及びェンドセリン- 3) に対する拮抗作用を有 する新規化合物、 その製造法及びその用途に関するものである。
本発明の化合物は、 ェンドセリン受容体サブタイプ ETA及び ETBの少なく ともいずれか一方の受容体に対して高い親和性を有し、 エンドセリンの結合 を阻害することにより、 血管拡張作用、 気管支拡張作用等の平滑筋弛緩作用 を有し、 医薬の分野、 特に高血圧、 肺高血圧、 レイノ一病、 急性腎不全、 心 筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、 胃潰瘍、糖 尿病、 再狭窄、 前立腺肥大、 エンドトキシンショック、 エンドトキシンを起 因とする多臓器不全や播種' ML管内凝固及び/又はシクロスポリン誘発の腎 障害や高血圧等の治療剤として利用できる。
背景技術
ェンドセリ ンは 21個のァミノ酸から成るポリぺプチドであり、 ヒ ト、 ブタ の内皮細胞より産生され、 強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を 有する [ネィチヤ— （Nature),第 332巻、第 411頁-第 415頁 （1988年）参 照]。 また、 エンドセリンには、 構造の類似したファミリ一ペプチドとして、 3種のェンドセリン （ェンドセリン- 1,ェンドセリン- 2，ェンドセリン- 3) が 人を含む動物で存在していることが知られ、 これらのペプチドは、 いずれも 血管収縮作用及び昇圧作用を有することが知られている [プロシーディング. ナショナル 'アカデミー'ォブ 'サイエンス （Proc. Natl. Acad. Sci. USA),
86, 2863- 2867 (1989) 参照]。
ェンドセリ ンは、 臨床上、 本態性高血圧患者、 急性心筋梗塞患者、 肺高血 圧患者、 レイノ一病患者、 糖尿病患者、 ァテローム性動脈硬化症患者の血中 及び喘息患者の血中或は気道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加し ている こ とが報告されて いる [日本高血圧学会誌 （Japan . J . Hypertension)，第 12巻，第 79頁 （1989年）、 ジャーナル 'ォブ 'バスキュ ラー ·メディシン'アンド'ノくィォロジ一 (J. Vascular Medicine Biology), 第 2巻，第 207頁 (1990年）、 ダイアベトロジァ （Diabetologia),第 33巻，第 306頁-第 310頁 （1990年）、 ジャーナル ·ォブ 'アメ リカン ' メディカル · アソシエーション （J. Am. Med. Association),第 264巻，第 2868頁 (1990 年） 及びザ 'ランセッ ト （The Lancet),第 2巻，第 747頁-第 748頁 （1989 年） 及び第 2巻,第 1144頁-第 1147頁 （1990年） 参照]。
また、 実験的脳血管攣縮モデルにおいて、 脳血管のェンドセリンに対する 感受性の増加 [日本脳循環代謝学会 （Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol.)、 第 1巻、第 73頁 （1989年)]、 急性腎不全モデルにおけるェンド セリ ン抗体による腎機能の改善 [ジャーナル ·ォブ · クリニカル ·ィンべス ティゲーション （J. Clin. Invest) , 第 83巻、 第 1762頁-第 1767頁 （1989 年)]、 及び胃潰瘍モデルにおけるェンドセリン抗体による胃潰瘍発生の抑制 [第 19回 日本実験潰瘍研究会抄録，第 50頁 （1991年)] 等が報告されてい ることより、 エンドセリンはクモ膜下出血後の脳血管攣縮及び急性腎不全の 原因物質のひとつとして考えられている。
更にェンドセリンは血管内皮細胞のみならず、 気管上皮細胞、 或は腎実質 細胞からも遊離されることが明らかとなっている [フエブス ' レターズ (FEBS Letters) ,第 255巻、第 129頁-第 132頁 （1989年） 及びフヱブス · レターズ （FEBS Letters) . 第 249巻、 第 42頁-第 46頁 （1989年）]。
ェンドセリンは、 内因性生理活性べプチドであるレニン及び心房性ナトリ ゥム利尿ホルモン、 更には内皮細胞由来の血管弛緩因子 （EDRF：)、 トロンボ キサン A2、 プロスタザイクリン、 ノルァドレナリン、 アンジォテンシン II及 びサブスタンス P等の生理活性物質の遊離を調節していることも見出された [バイオケミカル 'アンド 'バイオフィジカル · リサーチ · コミュニケーショ ンズ (Biochem. Biophys. Res. Commun.)、第 157巻、第 1164頁-第 1168 頁（1988年）、バイオケミカル'アンド 'バイオフィジカル'リサーチ'コミュ ニケーションズ （Biochem. Biophys. Res. Commun.)、 第 155巻、 第 167 頁-第 172頁 （1989年）、 プロシーディング 'ォブ ·ザ'ナショナル 'ァカデ ミ一'ォブ 'サイエンス ·ォブ 'ユーエスェ一 （Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 第 85巻、 第 9797頁-第 9800頁 （1989年）、 ジャーナル 'ォブ ' カルジォバ スキユラ一 'ファーマコロジー （J. Cardiovasc. Pharmacol.)、第 13卷、第 S89頁-第 S92頁（1989年）、 日本高血圧学会誌（Japan. J. Hypertension) , 第 12巻、 第 76頁 （1989年） 及びニュー ロサイエンス · レターズ (Neuroscience Letters) ,第 102巻、第 179頁-第 184頁 （1989年)]。 その 他、 消化管平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する [フエブス - レ ターズ （FEBS Letters)、第 247巻、第 337頁-第 340頁 （1989年）、 ョ一口 ピアン'ジャーナル'ォブ ·ファーマコロジー （Eur. J. Pharmacol.)、第 154 巻、第 227頁-第 228頁 （1988年）及びバイオケミカル.アンド.バイオフィ ジカノレ · リサーチ · コ ミ ュニケーショ ンズ （Biochem . Biophys. Res.
Commun.)、 第 159巻、 第 317頁-第 323頁 （1989年） 参照]。
またェンドセリンは、 ラッ ト血管平滑筋細胞の増殖を促進することが見出 され、 動脈肥厚との関連性が示唆されている [ァテロスク レローシス (Atherosclerosis). 第 78巻、 第 225頁-第 228頁 (1989年) 参照]。 更に、 エンドセリンの受容体は末梢組織ばかりではなく中枢組織にも高濃度に存在 することが知られており、 脳内に投与したェンドセリ ンが動物行動の変化を もたらすことから、 ェンドセリンは神経機能の調節に対しても重要な役割を 持っていると考えられている [ニューロサイエンス ·レターズ（Neuroscience Letters) . 第 97巻、 第 276頁-第 279頁 （1989年） 参照]。 特に、 ェンドセ リンは、痛覚のメデイエ一ターの一種であることが示唆されている [ライフ' サイェンシズ （Life Sciences) .第 49巻、第 PL- 61頁-第 PL- 65頁 (1991 年)]。
また、 ラッ 卜の冠状動脈内皮細胞をバルーンにて障害することにより動脈 内膜の肥厚が観察されるが、 ェンドセリ ンはこの内膜肥厚を顕著に増大する ことが報告されている [ジャーナル 'ォブ ' カルジォバスキユラ一 · ファー マコロジー （J. Cardiovasc. Pharmacol.)、 第 22巻、 第 355頁〜第 359頁 及び第 371頁-第 373頁 （1993年） 参照]。 この様に、 ェンドセリンは経皮血 管拡張術後の再狭窄に関与している可能性が示唆されている。
近年、 ヒ ト前立腺においてェンドセリ ン A及び B受容体が存在し、 ェンド セリンが強力な収縮作用を示すことが明らかになつてきた [ジャーナル 'ォ ブ.ゥロロジー （j. Urology) ,第 151巻、第 763頁-第 766頁 （1994年） 及 びモレキュラー 'ファーマコロジ一 （Molecular Pharmacol.)、第 45巻、第 306頁-第 311頁（1994年） 参照]。 この事は、 ェンドセリ ンがヒト前立腺肥 犬の病態生理において重要な因子の一つとして関与している可能性を示唆し ている。
一方、 エンドトキシンは内因性ェンドセリン遊離を促す有力な候補物質の 一つである。 エンドトキシンを外因的に動物に投与した際、 或は培養血管内 皮細胞に添加した際に、 血中或は培養上清中のエンドセリン濃度が顕著に上 昇することが見出されており、 ェンドセリンがェンドトキシンを起因とする 疾患に関与する重要なメデイエ一ターのひとつであると考えられている [バ ィオケミカル ' アンド 'バイオフィジカル · リサーチ · コミュニケーション ズ (Biochem. Biophys. Res. Commun.)、第 161巻、第 1220頁（1989年） 及びァクタ .フイジォロジカ.スカンジナビ力 （Acta Physiol. Scand.)、第 137巻、 第 317頁 （1989年)]。
更に、 シクロスポリンを培養腎細胞（LLC-PK1細胞） に添加した際に、ェ ンドセリンの分泌が著明に: ΐ進されることが報告されている [ョ一口ビアン' ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー （Eur. J. Pharmacol).第 180卷、第 191頁-第 192頁（1990年)]。 また、 シクロスポリンをラッ 卜に投与すると、 糸球体濾過量の減少及び血圧の上昇が観察され、 この時、 循環中のエンドセ リン量は顕著な上昇を示していた。 このシクロスポリン誘発の肾障害はェン ドセリンの抗体を投与することにより抑制される [キドニ一.ィンタ一ナショ ナル （Kidney Int.) . 第 37巻、第 1487頁-第 1491頁 （1990年）]。 このよ うに、 ェンドセリンがシクロスポリン誘発のこれら疾患に重要な役割を果た していることが示唆されている。
これらのエンドセリンによるさまざまな作用は、 生体内に広く分布するェ ンドセリン受容体とェンドセリンとの結合により生じることが知られている [ァメ リカン'ジャーナル'ォブ ·フィジオロジー （Am. J. Physiol.) ^第 256 巻、 第 R856頁-第 R866頁 （1989年） 参照]。
ェンドセリン受容体は今までの研究から少なくとも 2種類のサブタイプが 存在し、 エンドセリ ンによる血管収縮作用もこれら 2種のエンドセリ ン受容 体サブタイプを介して引き起こされることが知られている [ジャーナル ·ォ ブ 'カルジォパ 'スキユラ一 ·ファーマコロジ一 （J. Cardiovasc. Pharmacol.)、 第 17 (Suppl. 7) 巻、 第 S119頁-第 S121頁 （1991年） 参照]。 これらェン ドセリ ン受容体サブタイプの一方は、 エンドセリ ンフア ミ リ一ぺプチ ドの ET- 3に比べ ET- 1に選択性を有しているェンドセリン受容体 (ETA)であり、 他方は ET- 1と ET- 3でほぼ同等の活性を有するェンドセリン受容体 (ETB) であり、 これらそれぞれの受容体蛋白はそれぞれ異なることが示されている [ネィチヤ— （Nature), 第 348巻、 第 730頁-第 735頁 （1990年） 参照]。 また、 これらエンドセリンフアミ リーペプチド間の選択性の異なる 2種の ェンドセリン受容体サブタイプの組織内分布は異なっており、 ETA受容体は 心血管系に多いのに対して、 ETB受容体は脳、腎臓、肺、心臓、血管など広範 囲の組織に分布していることが知られている。
これらェンドセリン受容体へのェンドセリンの結合を特異的に阻害する物 質は、 上に述べたエンドセリンの種々の生理作用に拮抗し広範な分野で医薬 nとして有用であると考えられる。 しかしながら、 前述の如く、 エンドセリ ンの作用は組織によつて異なり、 ETA受容体、 ETB受容体の L、ずれか一方或 ヽ は両者を介して発現しているため、 さらに効果的にさまざまな疾患でのェン ドセリンの作用に拮抗するためには、 ETA、 ETB両受容体のいずれか一方或い は両者に対して強力な拮抗活性を有する非べプチド性化合物の発明が望まれ ている。
発明の開示
エンドセリンは直接的又は間接的 （種々の内因性物質の遊離を調節） に血 管性及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮或いは弛緩させる内在性の生理活 性物質であり、 その過剰生産や過剰分泌は高血圧症、 肺高血圧症、 レイノ一 病、 気管支喘息、 胃潰瘍、 糖尿病、 動脈硬化症、 急性腎不全、 心筋梗塞、 狭 心症、 脳血管攣縮及び脳梗塞の病因のひとつであると考えられる。 また、 再 狭窄、 前立腺肥大症、 エンドトキシンショ ック或はエンドトキシン起因の多 臓器不全、 播種 1401管内凝固等の疾患及びシクロスポリン誘発の腎障害や高 血圧に対してェンドセリンが重要なメディエーターとして働いていることが 示唆されている。 エンドセリ ンの受容体としては、 ETA受容体及び ETB受容 体が知られており、 ETA受容体拮抗物質とともに、 ETB受容体拮抗物質は、医 薬として有用である。 本分野においては、 既にェンドセリン受容体に対する 拮抗作用を有するいくつかの非べプチド性化合物が開示されているが （例え ば、 EP 0526708 Al, WO 9308799 Al)、本発明は、 これらとは異なる新 規構造を有し、 ETA受容体、 ETB受容体の少なくともいずれか一方に対して強 く拮抗活性を有する非ぺプチド性化合物の発明により、 上記の種々の病態に 対して従来にな L、新規な治療法を提供しょうとするものである。
本発明者らは、 前記の課題を解決するために、 種々の誘導体を合成し、 そ のエンドセリン拮抗活性を調べた結果、 一般式
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[式中、 Ar1及び Ar2は、 それぞれ独立して、 ァリール環上の任意の水素原子 、ハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 d- Csアルコキシカル ボニル基、 モノ若しくはジじ广^アルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 テトラゾール- 5-ィル基、 メチレンジォキシ基、 d- C6アルコキシ基、 C2 - C6アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ - C6アルキルァミノ基、 d- C6 アルキル基、 C2- C6アルケニノレ基及び C2- C6アルキニル基 （但し、該じ广^ァ ルコキシ基、 C2- C6アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ - C6アルキルァミ ノ基、 C,-C6アルキル基、 C2-C6アルケニル基及び C2-C6アルキニル基は、 フェ ニル基、 ピリジル基、 ィ ミダゾリル基、 水酸基、 C, - C6アルコキシ基、 ァミ ノ 基、 モノ若しくはジ - C6アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシ C广 C6アルキル力 ルボニル基、 d- C6ァシロキシ d- C6アルキルカルボニル基、 カルボキシ C, - C6アルコキシカルボニル基、 カルボキシ C, - C6アルコキシカルボニル d-c6アルコキシカルボニル基、 d - c6アルコキシカルボニル基、 モノ若しく はジじ ^アルキルァミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 d- C6アルキルス ルホニルァミノカルボニル基、テ卜ラゾール- 5-ィルァミノカルボニル基、 力 ルポキシ基、 S03H、 P03H2、 テ卜ラゾール- 5-ィル基、 2-ォキソ - 3H- 1， 2, 3， 5-ォキサチアジアゾール -4-ィル基及び 5-ォキソ -4H- 1， 2， 4-ォキサジ 了ゾール- 3 -ィル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてい てもよい （但し、 該置換基として水酸基及びカルボキシル基が選択された場 合、両者は合してラク トン環を形成していてもよい）） からなる群より選ばれ る 1〜4個の置換基により置換されていてもよい、 フヱニル基、 チェニル基、 ピリジル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基又はジヒドロべンゾフラニル 基を示し； R'、 R2及び R3は、 それぞれ独立して、 7K素原子、 水酸基又は C C6アルキル基を示すか、 或いは R1と R2又は R2と R3が合して単結合を示し； Yは式：- CO-R4 (式中、 R4は水酸基、 アミノ基、 d C6アルコキシ基、 モノ 若しくはジじ广 C6アルキルァミノ基、 d-Csアルキルスルホニルァミノ基、又 はァリ一ノレ環上の任意の水素原子が d- Ceアルキル基で置換されていてもよ い、 ァリ一ルスルホニルァミノ基若しくはァリ一ル C C6アルキルスルホ二 ルァミノ基を示す） で表される基、 S03H、 P03H2、 テトラゾール- 5 -ィル基、 2-ォキソ _ 3H- 1， 2, 3, 5-ォキサチアジアゾール -4-ィル基又は 5-ォキソ - 4H- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3-ィル基を示し； Aは、 隣接する炭素-炭素 2重結合と合して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 任意の 1〜4個のへテロ原子を含む 5又は 6員環の複素芳香環を示す（但し、該 複素芳香環上の任意の;!〜 2個の水素原子は、 水酸基、 アミノ基、 C C6アル コキシ基、 d-Csアルキルチオ基、ハロゲン原子、 シァノ基、 二卜口基、 アル キル上に水酸基が置換していてもよいモノ若しくはジ , - C6アルキルァ.ミノ 基、 アルキル若しくほアルキレン上に水酸基が置換していてもよい C3 -じ8シ クロアルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換して いてもよい C3-じ8シクロアルキル C C6アルキルァミノ基、 アルキル若しく はアルキレン上に水酸基が置換していてもよい N- (d - C6アルキル） - N- (C3- C8シクロアルキル） アミノ基、 アルキル上に水酸基が置換していてもよ い N- (C,- C6アルキル）- N- (ァロイル） アミノ基、 アルキレン上に水酸基 が置換していてもよい C4- C7環状ィミノ基、 カルボキシ基、 C, - C6アルコキシ カルボニル基、ホルミル基、 C2- C6アルカノィル基、ァロイル基、又は水酸基、 アミノ基、 C】 - C6アルコキシ基及びモノ若しくはジ 厂^アルキルァミノ基か らなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい、 C「 C6アル キル基、 C3- C8シクロアルキル基、 C3- C8シクロアルキル d - C6アルキル基、 C2 - C6アルケニノレ基若しくは C2-C6アルキニル基で置換されていてもよく、又 該複素芳香環が少なくとも 1個以上の窒素原子を含む時、 該窒素原子は酸化 されて N-ォキシド基を形成していてもよい）] で表される複素芳香環の縮合 したシクロペンテン誘導体又はその製薬上許容される塩が ETA受容体、 ETB 受容体の少なくともいずれか一方に対して強い拮抗活性を有することを見出 し、 本発明を完成した。
次に、 この明細書に記載されている各種略号の意味を以下に示す。
略号 略号の意味
Et ェチル
Me メチル
n Pr n -プロピル
r イソプロピル
n Bu n -ブチル
Bu tert-ブチル
Ph フエニル ，
Bzl ベンジル
c - Pent シク口ペンチノレ
CDI 1, Γ -カルボ二ルジィ ミダゾール
DCC N, Ν' -ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド
DMAP 4 - （ジメチルァミノ） ピリジン
DMF Ν, Ν-ジメチルホルムァミ ド
DMSO ジメチルスルホキシ ド
HMPA へキサメチルホスホリ ック トリアミ ド
mCPBA メタクロ口過安息香酸
NMP Ν-メチルピロリ ドン
N匪 Ν -メチルモルホリ ン
EDCI · HC1 1 -ェチル - 3- (3-ジメチルァミノプロピル）
カルボジィ ミ ド ·塩酸塩 HOBT · H20 1 -ヒ ドロキシ- 1H-ベンゾ卜リァゾール ·
一水和物
HOSu N-ヒ ドロキシスクシンィ ミ ド
TEA ト リェチルァミ ン
TFA トリフルォロ酢酸
THF テトラヒ ドロフラン
TsOH p -トルエンスルホン酸
Ts p -トルエンスルホニル
Z ベンジルォキシカルボニル
MOPS 3-モルホリノプロパンスルホン酸
HEPES 2- [4- (2 -ヒ ドロキシェチル） - 1 -ピペラジニル] エタンスルホン酸
Tris トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン PMSF フエニルメタンスルホニル フルオライ ド 次に、 この明細書において用いられる各種用語の定義を説明する。
本明細書において、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素を 意味する。
d - C6アルコキシカルボニル基とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分岐状の アルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ 卜キシカ ルポ二ル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブチルォキシカルボニル基、 イソブチルォキシカルボ二 ル基、 tert-ブチルォキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソ ペンチルォキシカルポ二ル基、 へキシルォキシ力ルポ二ル基等を挙げること ができる。
モノ若しくはジ - C6アルキルァミノカルボニル基とは、 炭素数 1~6個の 直鎖状又は分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミノ力 ルポ二ル基を意味し、 例えばメチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカル ボニル基、 プロピルァミノカルボニル基、 ィソプロピルァミノカルボニル基、 ブチルァミノカルボニル基、 ィソブチルァミ ノカルボニル基、 tert -ブチルァ ミノカルボニル基、 ペンチルァミノカルボニル基、 イソペンチルァミノカル ボニル基、 へキシルァミノカルボニル基、 ジメチルァミノカルボニル基、 ェ チルメチルァミノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボニル基、 イソプロピ ルメチルァミノカルボニル基、 ジプロピルァミ ノカルボニル基、 ェチルイソ プロピルアミノカルボニル基、 ジイソプロピルアミノカルボニル基、 ジブチ ルァミノカルボニル基、 ジィソブチルァミノカルボニル基、 ジ tert -プチルァ ミノカルボニル基、 ジペンチルァミノカルボニル基、 ェチルペンチルァミノ カルボニル基、 ジィソペンチルァミノカルボニル基、 ェチルへキシルァミノ 力ルポ二ル基等を挙げることができる。
C,- C6アルコキシ基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアルコキ シ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキ シ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
C2- C6アルケニルォキシ基とは、 炭素数 2〜6個の直鎖状又は分岐状のァル ケニル基を有するアルケニルォキシ基を意味し、 例えばビニルォキシ基、 ァ リルォキシ基、 1 -プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 2-ブテニ ルォキシ基、 3-ブテニルォキシ基、 2-ペンテニルォキシ基、 3-メチノレ- 3 -ブ テニルォキシ基、 2-へキセニルォキシ基等を挙げることができる。
モノ若しくはジ C广 C6アルキルァミノ基とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は 分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミノ基を意味し、例 えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルァ ミノ基、 プチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 tert -プチルァミノ基、 ペン チルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 プロ ピルメチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピアミノ基、 ジ ィソブチルァミノ基、 ェチルイソブチルァミノ基、 ジ tert -プチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチルァミノ基、 イソペンチルメチルァミノ 基、 ジへキシルァミ ノ基等を挙げることができる。
C, - C6アルキル基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1-メチルブチル基、 2-メチ ルブチル基、 1， 2-ジメチルプロピル基、 卜ェチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1-メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3 -メチルペン チル基、 1， 1-ジメチルブチル基、 1, 2-ジメチルブチル基、 2， 2-ジメチルブ チル基、 1-ェチルブチル基、 1， 1, 2-トリメチルプロピル基、 1， 2, 2-トリメ チルプロピル基、 1-ェチル -2-メチルプロピル基、 1-ェチル - 1-メチルプロピ ル基等が挙げられる。
C2- C6アルケニノレ基とは、 炭素数が 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルケニ ル基を意味し、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 卜プロぺニル基、 イソプ 口ぺニル基、 3-ブテニル基、 2-ブテニル基、 ブテニル基、 1-メチゾレ- 2 -プ 口ぺニル基、 1 -メチル - 1 -プロぺニル基、 1 -ェチル -：! -ェテニル基、 2-メチ ル- 2-プロぺニル基、 2-メチル - 1-プロぺニル基、 4-ペンテニル基等が挙げら れる。
C2- C6アルキニル基とは、 炭素数が 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキニ ル基を意味し、具体的には、 ェチニル基、 1-プロピニル基、 2-プロピニル基、 1 -プチ二ル基、 2 -プチ二ノレ基、 3-プチ二ル基、 メチル- 2 -プロピニル基、 1 - ペンチ二ル基等が挙げられる。
ヒ ドロキシ d-C6アルキルカルボニル基とは、 炭素数 2〜7個の直鎖状又は 分枝状のヒ ドロキシアルキルカルボ二ル基を意味し、 例えばヒ ドロキシメチ ルカルボニル基、 1-ヒ ドロキシェチルカルボニル基、 1-ヒ ドロキシプロピル カルボニル基、 1-ヒ ドロキシブチルカルボニル基、 1-ヒ ドロキシペンチルカ ルポ二ル基、 1-ヒ ドロキシへキシルカルボニル基、 2-ヒ ドロキシェチルカル ボニル基、 3-ヒ ドロキシプロピルカルボニル基、 2-ヒ ドロキシブチルカルボ ニル基、 4-ヒ ドロキシペンチルカルボニル基、 3-ヒ ドロキシへキシルカルボ ニル基、 2-ヒ ドロキシ- 2-メチルプロピルカルボニル基等が挙げられる。 d- C6ァシロキシ C,- C6アルキルカルボニル基とは、脂肪族又は芳香族のァ シロキシ基を有する C, - C6ァシロキシ C, - C6アルキルカルボニル基を意味し、 例えばァセチルォキシメチルカルボニル基、 1 -ァセチルォキシェチルカルボ ニル基、 2-ァセチルォキシェチルカルボニル基、 1-ァセチルォキシプロピル カルボニル基、 1 -ァセチルォキシブチルカルボニル基、 卜ァセチルォキシぺ ンチルカルボニル基、 1 -ァセチルォキシへキシルカルボニル基、 2-ァセチル ォキシプロピルカルボニル基、 プロピオニルォキシメチルカルボニル基、 1 - プロピオニルォキシェチルカルボニル基、 ブチリルォキシメチルカルボニル 基、 ペンタノィルォキシメチルカルボニル基、 へキサノィルォキシメチルカ ルポ二ル基、 ベンゾィルォキシメチルカルボニル基、 1 -ベンゾィルォキシェ チルカルボニル基、 2-ベンゾィルォキシェチルカルボニル基、 チェニルカル ボニルォキシメチルカルボニル基、 フルフリルォキシメチルカルボニル基、 ピリジルカルボニルォキシメチルカルボニル基、 ィ ミダゾリルカルボニルォ キシメチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシ d - C6アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 3〜； 10個の直鎖状 又は分枝状のカルボキシ d - C6アルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えば力 ルポキシメ トキシカルボニル基、 1-カルボキシエトキシカルボニル基、 1 -力 ルポキシプロポキシカルボニル基、 卜カルボキシブトキシカルボニル基、 2 - カルボキシェトキシカルボニル基、 2-カルボキシブトキシカルボニル基、 2- カルボキシペントキシカルボニル基、 3-カルボキシプロポキシカルボニル基、 3 -カルボキシブトキシカルボニル基、 4-カルボキシペン トキシカルボニル 基、 3-カルボキシへキシルォキシカルボニル基、 2-カルボキシ- 2-メチルプ 口ピルォキシカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシ C, - C6アルコキシ力ルボニル - C6アルコキシカルボニル基と は、 炭素数 6~16個の直鎖状又は分枝状の力ルボキシ d - C6アルコキシ力ル ボニル - Csアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばカルボキシメ トキシ カルボニルメ トキシカルボニル基、 1 -カルボキシエトキシカルボニルメ トキ シカルボニル基、卜カルボキシプロポキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 1-カルボキシブトキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2-カルボキシエト キシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2-カルボキシブトキシカルボニルェ トキシカルボニル基、 2-カルボキシペントキシカルボニルェトキシカルボ二 ル基、 3-カルボキシプロポキシカルボニルエトキシカルボニル基、 3-カルボ キシブトキシカルボニルエトキシカルボニル基、 4-カルボキシペン トキシカ ルポニルエトキシカルボニル基、 3-カルボキシへキシルォキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2-カルボキシ- 2-メチルプロピルォキシカルボニルメ トキシカルボニル基等が挙げられる。
C广 C6アルキルスルホニルアミノカルボニル基とは、炭素数 1〜6個の直鎖 状又は分岐状のアルキル基を有するアルキルスルホニルァミ ノカルボニル基 を意味し、 例えばメチルスルホニルァミ ノカルボニル基、 ェチルスルホニル ァミノカルボニル基、 プロピルスルホニルァミ ノカルボニル基、 イソプロピ ルスルホニルァミノカルボニル基、 ブチルスルホニルァミ ノカルボニル基、 ィソブチルスルホニルァミノカルボニル基、 tert -ブチルスルホニルァミノ力 ルボニル基、 ペンチルスルホニルァミノカルボニル基、 イソペンチルスルホ ニルァミノカルボニル基、 へキシルスルホニルァミノカルボ二ル基等を挙げ ることができる。
d- C6アルキルスルホニルァミノ基とは、 炭素数 1〜6個の直鎖状又は分岐 状のアルキル基を有するアルキルスルホニルアミノ基を意味し、 例えばメチ ルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァ ミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 プチルスルホニルァミノ基、 ィ ソブチルスルホニルァミノ基、 tert-ブチルスルホニルァミノ基、 ペンチルス ルホニルァミノ基、 イソペンチルスルホニルァミノ基、 へキシルスルホニル ァミノ基等を挙げることができる。
ァリールスルホニルァミ ノ基とは、 炭素数 6〜： 14個の環状炭化水素系、 又 は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ 原子を含む複素環系の芳香環基を有するァリ一ルスルホニルァミノ基を意味 し、例えば、 フヱニルスルホニルァミノ基、 ナフチルスルホニルァミノ基、 チ ェニルスルホニルァミノ基、 ピリジルスルホニルァミノ基、 フリルスルホ二 ルァミ ノ基等を挙げることができる。
ァリール C】-C6アルキルスルホニルアミノ基とは、上記で定義した C,- C6ァ ルキルスルホニルァミノ基のアルキノレ上に炭素数 6〜14個の環状炭ィ匕水素系、 又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテ 口原子を含む複素環系の芳香環基を有するァリールアルキルスルホニルアミ ノ基を意味し、 例えばべンジルスルホニルァミノ基、 フヱニルェチルスルホ ニルァミノ基、 フエニルプロピルスルホニルァミノ基、：! -メチル- 2 -フエニル ェチルスルホニルァミノ基、 フヱニルブチルスルホニルァミノ基、 フヱニル ペンチルスルホニルァミノ基、 フヱニルへキシルスルホニルァミノ基、 ナフ チルメチルスルホニルァミノ基、 ナフチルェチルスルホニルァミ ノ基、 ナフ チルプロピルスルホニルァミノ基、 チェ二ルメチルスルホニルァミ ノ基、 ピ リジルメチルスルホニルァミノ基、 フリルメチルスルホニルァミノ基、 チェ 二ルェチルスルホニルァミノ基、 ピリジルェチルスルホニルァミノ基、 フリ ルェチルスルホニルァミノ基、 チェニルプロピルスルホニルァミノ基、—ピリ ジルブチルスルホニルァミノ基、 フリルペンチルスルホニルァミノ基、 チェ ニルへキシルスルホニルァミノ基等を挙げることができる。
d - C8アルキルチオ基とは、 炭素数が 1~6個の直鎖状又は分岐状のアルキ ルチオ基を意味し、 具体的には、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチ ォ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 sec-イソブ チルチオ基、 tert -プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げ られる。
じ3-じ8シクロアルキルアミノ基とは、 炭素数 3〜8個の C3- C8シクロアルキ ルァミノ基を意味し、 例えばシクロプロピルァミノ基、 シクロブチルァミノ 基、 シクロペンチルァミ ノ基、 シクロへキシルァミノ基、 シクロペンチルァ ミノ基、 シクロォクチルァミノ基、 2-メチルシクロプロピルァミノ基、 1 -メ チルシクロプチルァミノ基、 2-メチルシクロペンチルァミノ基、 2, 2-ジメチ ノレシクロへキシルァミノ基等が挙げられる。
C3-C8シクロアルキル C,- C6アルキルァミノ基とは、前記で定義した d-C6 アルキルァミノ基のアルキル上に炭素数 3~8個のシクロアルキル基を有する シクロアルキルアルキルアミ ノ基を意味し、 例えばシクロプロピルメチルァ ミノ基、 シクロブチルメチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 シ クロへキシルメチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 シクロォク チルメチルァミノ基、 1ーシクロプロピルェチルァミ ノ基、 2—シクロプロピ ルェチルアミノ基、 3—シクロプロピルプロピルアミノ基等が挙げられる。
N- (Ci-C6アルキル）- N- (C3- C8シクロアルキル） ァミノ基とは、炭素数 4〜： 15個の N- (d - C6アルキル） - N- (C3- C8シクロアルキル） アミノ基を 意味し、 例えば N-メチル - N-シクロプロピルアミ ノ基、 N-メチル - N-シク ロブチルァミノ基、 N-メチル- N-シクロペンチルァミノ基、 N-メチル- N-シ ク口へキシルァミノ基、 N-メチル- N-シクロペンチルァミノ基、 N-メチル- N-シクロォクチルァミノ基、 N-ェチル -N-シクロプロピルァミ ノ基、 N-ブ チル- N-シクロプロピルァミノ基、 N-ペンチル - N-シクロプロピルァミ ノ 基、 N-へキシル -N-シクロプロピルァミノ基、 N-ェチル -N-シクロブチルァ ミノ基、 N-ェチル -N-シクロペンチルァミノ基、 N-プロピル- N-シクロプチ ルァミ ノ基、 N-ペンチル- N-シクロペンチルァミノ基等が挙げられる。
N - （ - C6アルキル） - N- (ァロイル） ァミノ基とは、 炭素数 6~12個の N- (d-C6アルキル） - N- (ァロイル） ァミノ基を意味し、例えば N-メチル- N-ベンゾィルァミノ基、 N- (1 -ェチル） - N-ベンゾィルァミノ基、 N- (1 - プロピル） - N -べンゾィルァミノ基、 （1 -プチル） - Ν -べンゾィルァミ ノ基、 (1 -ペンチノレ）- Ν-ベンゾィルァミノ基、 Ν- (2 -ェチル）- Ν -べンゾィルァミ ノ基、 Ν- (2-プロピル） -Ν-ベンゾィルァミノ基、 3 -プチル） - Ν -べンゾィ ルアミノ基、 （4 -ペンチル）- Ν-ベンゾィルァミノ基、 Ν-メチル- Ν-ナフ トイ ルァミノ基、 Ν-メチル- Ν-チェニルカルボニルァミノ基、 Ν-メチル- Ν-フリ ルァミノ基、 Ν-メチル- Ν-ピリジルカルボニルァミノ基、 Ν-メチル- Ν -ィ ミ ダゾィルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
C4- C7環状ィ ミノ基とは、 炭素数 4〜7個の環状のィ ミノ基を意味し、 例え ば、 1-ピロリジニル基、 2-メチルピロリジノ基、 2， 5-ジメチルピロリジノ基、 ピぺリジノ基、 2-メチルピぺリジノ基、 2， 6-ジメチルピぺリジノ基、 モルホ リノ基、 チオモルホリノ基、 ピペラジノ基、 4-メチルビペラジノ基、 へキサ メチレンイ ミノ基等を挙げることができる。
C2- C6アルカノィル基とは、 炭素数 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルカノ ィル基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロパノィル基、 プチリル基、 イソ プチリル基、 イソプロパノィル基、 ィソプチリル基、 ペンタノィル基、 へキ サノィル基等を挙げることができる。
ァロイル基とは、 ：!〜 3環性の環状炭化水素系、 又は酸素原子、 窒素原子及 び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む複素環系の芳 香環基を有するァロイル基を意味し、 例えば、 ベンゾィル基、 ナフ トイノレ基、 ピリジルカルボニル基、 チェニルカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チア ゾリルカルボニル基、 ォキサゾリルカルポ二ル基、 ィ ミダゾリルカルボニル 基、 キノ リルカルボ二ル基等を挙げることができる。
じ3_じ8シクロアルキル基とは、 炭素数が 3〜8個のシクロアルキル基を意味 し、具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。
C3- CBシクロアルキル C C6アルキル基とは、 炭素数が 3〜8個のシクロア ルキル基を有する炭素数 1〜6個のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピ ルメチル基、 1—シクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2— シクロプロピルプロピル基、 3—シクロプロピルプロピル基、 4ーシクロプロ ピルブチル基、 5—シクロプロピルペンチル基、 6—シクロプロピルへキシル 基、 シクロプチルメチル基、 1ーシクロブチルェチル基、 2—シクロプチルェ チル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチ ルメチル基、 シクロォクチルメチル基等を挙げることができる。
次に、 一般式 [I] において用いられている符号の意味を具体例を挙げて説 明することにより本発明を更に詳細に説明する。
Ar1及び Ar2は、 それぞれ独立して、 ァリール環上の任意の水素原子が、 ハ ロゲン原子、水酸基、 アミ ノ基、 カルボキシ基、 C广 C6アルコキシカルボニル 基、 モノ若しくはジじ, - C6アルキルァミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 テ トラゾ一ル - 5-ィル基、 メチレンジォキシ基、 d- Csアルコキシ基、 C2- C6ァ ルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ -^アルキルァミノ基、 C, - C6アルキル 基、 C2- C6アルケニル基及び C2- C6アルキニル基 （但し、 該 C, - C6アルコキ シ基、 C2- C6アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ Ci- C6アルキルァミノ基、
- C6アルキル基、 C2- C6アルケニル基及び C2- C6アルキニル基は、 フエニル 基、 ピリジル基、 ィ ミダゾリル基、 水酸基、 d- c6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ - C6アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシ C, - C6アルキルカルボ ニル基、 d-Csァシロキシ C, - C6アルキルカルボニル基、カルボキシ C,- C6ァ ルコキシカルボニル基、 カルボキシ d - C6アルコキシカルボ二ル d - c6アル コキシカルボニル基、 d- c6アルコキシカルボニル基、 モノ若しくはジ - 6 アルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 C,- C6アルキルスルホニルァ ミノカルボニル基、 テトラゾ一ル - 5-ィルァミノカルボニル基、 カルボキシ 基、 S03H、 P03H2、 テトラゾール- 5-ィル基、 2-ォキソ - 3H- 1， 2， 3， 5-ォ キサチアジアゾ一ル - 4-ィル基及び 5-ォキソ - 4H- 1， 2, 4-ォキサジァゾ一 ル - 3-ィノレ基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよ い （但し、 該置換基として水酸基及びカルボキシル基が選択された場合、 両 者は合してラク トン環を形成していてもよい）） からなる群より選ばれる 1〜
4個の置換基により置換されていてもよい、 フエニル基、 チェニル基、 ピリジ ル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基又はジヒ ドロベンゾフラ二ル基を示 す。
ここに、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素を意味する。
- C6アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 1〜6個の直鎖状又は分岐状の アルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカ ルポ二ル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブチルォキシカルボニル基、 イソブチルォキシカルボ二 ル基、 tert-ブチルォキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソ ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボ二ル基等を挙げること ができる。
モノ若しくはジじ, - C6アルキルァミノカルボニル基とは、炭素数 1~6個の 直鎖状又は分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミノ力 ルポ二ル基を意味し、 例えばメチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカル ボニル基、 プロピルァミノカルボニル基、 ィソプロピルァミノカルボニル基、 プチルァミノカルボニル基、 ィソブチルァミノカルボニル基、 tert -プチルァ ミノカルボニル基、 ペンチルァミノカルボニル基、 イソペンチルァミノカル ボニル基、 へキシルァミノカルボニル基、 ジメチルァミノカルボニル基、 ェ チルメチルァミ ノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボニル基、 イソプロピ ルメチルァミノカルボニル基、 ジプロピルァミノカルボニル基、 ェチルイソ プロピルァミ ノカルボニル基、 ジィソプロピルァミノカルボニル基、 ジブチ ルァミ ノカルボニル基、 ジィソブチルァミノカルボニル基、 ジ tert -プチルァ ミノカルボニル基、 ジペンチルァミノカルボニル基、 ェチルペンチルァミ ノ カルボニル基、 ジイソペンチルァミノカルボニル基、 ェチルへキシルァミ ノ カルボ二ル基等を挙げることができる。 d - C6アルコキシ基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアルコキ シ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 ィソブ卜キシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキ シ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
C2- C6アルケニルォキシ基とは、 炭素数 2~6個の直鎖状又は分岐状のアル ケニル基を有するアルケニルォキシ基を意味し、 例えばビニルォキシ基、 ァ リルォキシ基、 1 -プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 2-ブテニ ルォキシ基、 3-ブテニルォキシ基、 2-ペンテニルォキシ基、 ％メチル - 3-ブ テニルォキシ基、 2-へキセニルォキシ基等を挙げることができる。
モノ若しくはジ - C6アルキルァミノ基とは、 炭素数 1〜6個の直鎖状又は 分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミノ基を意味し、例 えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルァ ミノ基、 ブチル了ミノ基、 ィソブチルァミノ基、 tert-プチルァミノ基、 ペン チルァミノ基、 ィソペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 プロ ピルメチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピアミノ基、 ジ ィソブチルァミノ基、 ェチルイソブチルァミノ基、 ジ tert -プチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチルァミノ基、 イソペンチルメチルァミノ 基、 ジへキシルァミノ基等を挙げることができる。
d- C6アルキル基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1-メチルブチル基、 2-メチ ルブチル基、 1， 2-ジメチルプロピル基、 1 -ェチルプロピル基、 へキシル基、 ィソへキシル基、 1 -メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペン チル基、 1, 1 -ジメチルブチル基、 1， 2-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブ チル基、 1 -ェチルブチル基、 1， 1， 2-トリメチルプロピル基、 1， 2， 2-トリメ チルプロピル基、 1-ェチル - 2 -メチルプロピル基、 卜ェチル - 1-メチルプロピ . ル基等が挙げられる。
C2- C6アルケニル基とは、 炭素数が 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルケニ ル基を意味し、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 1 -プロぺニル基、 イソプ 口ぺニル基、 3-ブテニル基、 2-ブテニル基、 卜ブテニル基、 1 -メチル - 2-プ 口ぺニル基、 1-メチル - 1 -プロぺニル基、 1 -ェチル - 1 -ェテニル基、 2-メチ ル- 2-プロぺニル基、 2-メチル- 1-プロぺニル基、 4-ペンテニル基等が挙げら れる。
C2-C6アルキニル基とは、炭素数が 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキニ ル基を意味し、具体的には、ェチニル基、卜プロピニル基、 2-プロピニル基、 1 -プチ二ル基、 2 -プチ二ノレ基、 3-プチ二ル基、卜メチル- 2-プロピニル基、 1- ペンチ二ル基等が挙げられる。
ヒ ドロキシ C,-C6アルキルカルボニル基とは、 炭素数 2〜7個の直鎖状又は 分枝状のヒ ドロキシアルキルカルボ二ル基を意味し、 例えばヒ ドロキシメチ ルカルボニル基、 1-ヒ ドロキシェチルカルボニル基、 1-ヒ ドロキシプロピル カルボニル基、 1-ヒ ドロキシブチルカルボニル基、 1-ヒ ドロキシペンチルカ ルポ二ル基、 1-ヒ ドロキシへキシルカルボニル基、 2-ヒ ドロキシェチルカル ボニル基、 3-ヒ ドロキシプロピルカルボニル基、 2-ヒ ドロキシブチルカルボ ニル基、 4-ヒ ドロキシペンチルカルボニル基、 3-ヒ ドロキシへキシルカルボ ニル基、 2-ヒ ドロキシ - 2-メチルプロピルカルボニル基等が挙げられる。
Ci-Csァシロキシ d-C6アルキルカルボニル基とは、脂肪族又は芳香族のァ シロキシ基を有する d-C6ァシロキシ d-C6アルキルカルボ二ル基を意味し、 例えばァセチルォキシメチルカルボニル基、 ：! -ァセチルォキシェチルカルボ ニル基、 2 -ァセチルォキシェチルカルボニル基、 1-ァセチルォキシプロピル カルボニル基、 卜ァセチルォキシブチルカルボニル基、 1 -ァセチルォキシぺ ンチルカルボニル基、 1-ァセチルォキシへキシルカルボニル基、 2-ァセチル' ォキシプロピルカルボニル基、 プロピオニルォキシメチルカルボニル基、 1 - プロピオニルォキシェチルカルボニル基、 プチリルォキシメチルカルボニル 基、 ペンタノィルォキシメチルカルボニル基、 へキサノィルォキシメチルカ ルポ二ル基、 ベンゾィルォキシメチルカルボニル基、 1-ベンゾィルォキシェ チルカルボニル基、 2-ベンゾィルォキシェチルカルボニル基、 チェニルカル ボニルォキシメチルカルボニル基、 フルフリルォキシメチルカルボニル基、 ピリジルカルボニルォキシメチルカルボニル基、 ィ ミダゾリルカルボニルォ キシメチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシ -じ6アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 3〜： 10個の直鎖状 又は分枝状のカルボキシ C C6アルコキシ力ルポ二ル基を意味し、 例えば力 ルポキシメ トキシカルボニル基、 1-カルボキシエトキシカルボニル基、 カ ルポキシプロポキシカルボニル基、 1-カルボキシブトキシカルボニル基、 2- カルボキシエトキシカルボニル基、 2-カルボキシブトキシカルボニル基、 2 - カルボキシペントキシカルボニル基、 3-カルボキシプロポキシカルボニル基、 3 -カルボキシブトキシカルボニル基、 4-カルボキシペントキシカルボニル 基、 3-カルボキシへキシルォキシカルボニル基、 2-カルボキシ - 2-メチルプ 口ピルォキシカルボニル基等が挙げられる。
力ルボキシ d- C6アルコキシ力ルポニル C C6アルコキシ力ルボニル基と は、 炭素数 6〜： 16個の直鎖状又は分枝状の力ルボキシ C「 C6アルコキシ力ル ボニル d- C6アルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばカルボキシメ トキシ カルボニルメ トキシカルボニル基、 1-カルボキシエトキシカルボニルメ トキ シカルボニル基、 1-カルボキシプロポキシカルボニルメ トキシカルボニル基、
1-カルボキシブトキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2-カルボキシエト キシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2-カルボキシブトキシカルボニルェ トキシカルボニル基、 2-カルボキシペントキシカルボニルェトキシカルボ二 ル基、 3-カルボキシプロポキシカルボニルエトキシカルボニル基、 3-カルボ キシブトキシカルボニルエトキシカルボニル基、 4-カルボキシペントキシカ ルポニルェトキシカルボニル基、 3-カルボキシへキシルォキシカルボニルメ トキシカルボニル基、 2-カルボキシ- 2-メチルプロピルォキシカルボニルメ トキシカルポニル基等が挙げられる。
C广 C6アルキルスルホニルアミノカルボニル基とは、炭素数 1〜6個の直鎖 状又は分岐状のアルキル基を有するアルキルスルホニルァミノカルボニル基 を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノカルボニル基、 ェチルスルホニル ァミノ.カルボニル基、 プロピルスルホニルァミノカルボニル基、 ィソプロピ ルスルホニルァミ ノカルボニル基、 ブチルスルホニルァミノカルボニル基、 ィソブチルスルホニルァミノカルボニル基、 tert -ブチルスルホニルァミノ力 ルボニル基、 ペンチルスルホニルァミノカルボ二ル基、 イソペンチルスルホ ニルァミノカルボニル基、 へキシルスルホニルァミノカルボ二ル基等を挙げ ることができる。
これらのうち、更に好ましい Ar1及び Ar2は、 それぞれ独立して、芳香環上 の任意の水素原子が、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 メチレンジォキシ 基、 d- C6アルコキシ基、 C2- C6アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジ - C6 アルキルァミノ基、 d- C6アルキル基、 C2- C6アルケニル基及び C2- C6アルキ ニル基（但し、該 - C6アルコキシ基、 C2- C6アルケニルォキシ基、 モノ若し くはジじ广 6アルキルァミノ基、 d - c6アルキノレ基、 c2-c6アルケニノレ基及び c2-c6アルキニル基は、 フヱニル基、 ピリジル基、 イミダゾリル基、水酸基、 C广 C6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ - アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシ d - c6アルキル力ルボニル基、 d - c6ァシロキシ d - c6アルキル力 ルポ二ル基、カルボキシ C广 C6アルコキシカルボニル基、カルボキシ d-Csァ ルコキシカルボニルじ,- C6アルコキシ力ルボニル基、 C,-C6アルコキシカルボ ニル基、 モノ若しくはジ - c6アルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル 基、 C广 C6アルキルスルホニルアミノカルボニル基、 テトラゾール - 5-ィルァ ミノカルボニル基、 カルボキシ基、 テトラゾール— 5-ィル基、 2-ォキソ - 3H- 1， 2， 3， 5-ォキサチアジアゾ一ノレ- 4-ィル基及び 5-ォキソ -4H- 1, 2, 4 -ォキ サジァゾ一ノレ- 3 -ィル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換され ていてもよい （但し、 該置換基として水酸基及びカルボキシル基が選択され た場合、両者は合してラク トン環を形成していてもよい）） からなる群より選 ばれる 1~4個の置換基により置換されていてもよい、 フエニル基、 チェニル 基又はジヒドロベンゾフラニル基である。
R'、 R2及び R3は、 それぞれ独立して、水素原子、水酸基又は C, - C6アルキ ル基を示すか、 或いは R1と R2又は R2と R3が合して単結合を示す。
ここに、 d- C6アルキル基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のァ ルキル基を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1 -メチルブチル 基、 2-メチルブチル基、 1， 2-ジメチルプロピル基、 1 -ェチルプロピル基、 へ キシル基、 イソへキシル基、 1 -メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3- メチルペンチル基、 1， 1-ジメチルブチル基、 1， 2-ジメチルブチル基、 2， 2- ジメチルブチル基、 1 -ェチルブチル基、 1， 1， 2-トリメチルプロピル基、 1， 2， 2-トリメチルプロピル基、 1-ェチル - 2-メチルプロピル基、 1-ェチル -卜 メチルプロピル基等が挙げられる。
R1と R2又は R2と R3が合して単結合を示すとは、一般式 [I] で表される化 合物のうち下記の一般式 [P] 又は一般式 [ ] で表される化合物である場合 を意味する。
Y [Γ]
Figure imgf000024_0001
ここに、 Ar'、 Ar2、 A、 R1及び R3は前記の意味を有する。
また、 Yは式： - CO- R4 (式中、 R4は水酸基、 アミノ基、 d- Ceアルコキシ 基、モノ若しくはジじ,- Ceアルキルァミノ基、 - C6アルキルスルホニルァミ ノ基、 又はァリ一ル環上の任意の水素原子が d- C6アルキル基で置換されて いてもよい、 ァリ一ルスルホニルァミノ基若しくはァリ一ルじ广 C6アルキル スルホニルアミノ基を示す）で表される基、 S03H、 P03H2、テ卜ラゾール -5- ィル基、 2-ォキソ - 3H- 1， 2, 3, 5-ォキサチアジアゾール -4-ィル基又は 5 - ォキソ - 4H- 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル基を示す。
ここに、 d- C6アルコキシ基とは、 炭素数が:！〜 6個の直鎖状又は分岐状の アルコキシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、イソプロポキシ基、ブ卜キシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert- ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
モノ若しくはジ -じ6アルキルァミノ基とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は 分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルアミノ基を意味し、例 えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルァ ミノ基、 プチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 tert -プチルァミノ基、 ペン チルァミノ基、 ィソペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 プロ ピルメチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピアミノ基、 ジ イソプチルァミノ基、 ェチルイソプチルァミノ基、 ジ tert -プチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチルァミノ基、 イソペンチルメチルァミノ 基、 ジへキシルァミノ基等を挙げることができる。
C广 C6アルキルスルホニルァミノ基とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分岐 状のアルキル基を有するアルキルスルホニルアミノ基を意味し、 例えばメチ ルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァ ミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 プチルスルホニルァミノ基、 ィ ソブチルスルホニルァミノ基、 tert -ブチルスルホニルァミノ基、 ペンチルス ルホニルァミノ基、 イソペンチルスルホニルァミノ基、 へキシルスルホニル アミノ基等を挙げることができる。
ァリ—ル環上の任意の水素原子が d - C6アルキル基で置換されていてもよ い、ァリ一ルスルホニルァミノ基とは、ァリール環上の任意の水素原子が d- C6アルキル基で置換されていてもよい、 炭素数 6〜14個の環状炭化水素系、 又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテ 口原子を含む複素環系の芳香環基を有するァリ一ルスルホニルァミノ基を意 味し、 例えば、 フヱニルスルホニルァミノ基、 ナフチルスルホニルァミノ基、 チェニルスルホニルァミノ基、 ピリジルスルホニルァミノ基、 フリルスルホ ニルァミノ基等、 又はそれらの芳香環上に Ci - C6アルキル基を有する置換基 を挙げることができる。
了リール環上の任意の水素原子が C C6アルキル基で置換されていてもよ い、ァリ一ル d-C6アルキルスルホニルァミノ基とは、上記で定義した d-C6 アルキルスルホニルァミノ基のアルキル上に炭素数 6〜： 14個の環状炭化水素 系、又は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個の ヘテロ原子を含む複素環系の芳香環基を有するァリールアルキルスルホニル アミノ基を意味し、 例えばべンジルスルホニルァミノ基、 フエ二ルェチルス ルホニルァミノ基、フエニルプロピルスルホニルァミノ基、 1-メチル- 2-フェ 二ルェチルスルホニルァミノ基、 フヱニルブチルスルホニルァミノ基、 フエ ニルペンチルスルホニルァミノ基、 フエニルへキシルスルホニルァミノ基、 ナフチルメチルスルホニルァミ ノ基、 ナフチルェチルスルホニルァミ ノ基、 ナフチルプロピルスルホニルァミノ基、チェニルメチルスルホニルァミノ基、 ピリジルメチルスルホニルァミ ノ基、 フリルメチルスルホニルァミノ基、 チ ェニルェチルスルホニルァミ ノ基、 ピリジルェチルスルホニルァミノ基、 フ リルェチルスルホニルァミノ基、 チェニルプロピルスルホニルァミ ノ基、 ピ リジルプチルスルホニルァミノ基、 フリルペンチルスルホニルァミノ基、 チ ェニルへキシルスルホニルァミノ基等、 又はそれらの芳香環上に d- C6アル キル基を有する置換基を挙げることができる。
Aは、 隣接する炭素 -炭素 2重結合と合して、窒素原子、酸素原子及び硫黄 原子からなる群より選ばれる任意の 1〜4個のへテロ原子を含む 5又は 6員環 の複素芳香環を示す （但し、 該複素芳香環上の任意の 1~2個の水素原子は、 7K酸基、 アミノ基、 d- C6アルコキシ基、 d-C6アルキルチォ基、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 ニトロ基、 アルキル上に水酸基が置換していてもよいモノ若 しくはジ。,- ^アルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基 が置換していてもよい C3- C8シクロアルキルアミノ基、 アルキル若しくはァ ルキレン上に水酸基が置換していてもよい C3- C8シクロアルキル d - C6アル キルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよ い N- (d- C6アルキル） - N- (C3- C8シクロアルキル） アミノ基、 アルキル 上に水酸基が置換していてもよい N- (d- C6アルキル） - N- (ァロイル） ァ ミノ基、アルキレン上に水酸基が置換していてもよい C4-C7環状ィミノ基、力 ルポキシ基、 d- C6アルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 C2-C6アルカノィ ル基、 ァロイル基、又は水酸基、ァミノ基、 d-C6アルコキシ基及びモノ若し くはジ -^アルキルァミノ基力、らなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置 換されていてもよい、 C,- C6アルキル基、 C3-じ8シクロアルキル基、 C3- C8シ クロアルキル d - C6アルキル基、 C2- C6アルケニル基若しくは C2 - C6アルキ ニル基で置換されていてもよく、 又該複素芳香環が少なくとも 1個以上の窒 素原子を含む時、該窒素原子は酸化されて N-ォキシド基を形成していてもよ い)。
ここに、 C,- C6アルコキシ基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状の アルコキシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 ィソプロポキシ基、 ブトキシ基、ィソブトキシ基、 sec-ブ卜キシ基、 tert- ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
C,- C8アルキルチォ基とは、 炭素数が 1〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキ ルチオ基を意味し、 具体的には、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチ ォ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 sec-イソブ チルチオ基、 tert -プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げ られる。
ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素を意味する。
アルキル上に水酸基が置換していてもよいモノ若しくはジ -。6アルキル アミノ基とは、 アルキル上に水酸基が置換していてもよい、 炭素数 1〜6個の 直鎖状又は分岐状のアルキル基を N上に 1又は 2個有するアルキルァミノ基 を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミ ノ基、 ィ ソプロピルァミノ基、 プチルァミノ基、 ィソブチルァミノ基、 tert -プチルァ ミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジ メチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァ ミノ基、 プロピルメチルァミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピ アミノ基、 ジィソブチルァミノ基、 ェチルイソブチルァミノ基、 ジ tert-プチ ルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジイソペンチルァミノ基、 イソペンチル メチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基等を挙げることができる。
アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい C3- C8シク 口アルキルァミノ基とは、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換し ていてもよい炭素数 3〜8個の C3- C8シクロアルキルァミノ基を意味し、 例え ばシクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミ ノ 基、 シクロへキシルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロォクチルァ ミノ基、 2-メチルシクロプロピルアミノ基、 1-メチルシクロブチルアミノ基、 2 -メチルシクロペンチルァミノ基、 2， 2-ジメチルシクロへキシルァミノ基等 が挙げられる。
アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい C3 - C8シク 口アルキル C,- C6アルキルァミノ基とは、 アルキル若しくはアルキレン上に 水酸基が置換していてもよい炭素数 4〜14個の C3- C8シクロアルキル d - C6 アルキルアミノ基を意味し、 例えばシクロプロピルメチルァミノ基、 シクロ ブチルメチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 シクロへキシルメ チルァミノ基、 シクロへプチルメチルァミノ基、 シクロォクチルメチルアミ ノ基、 1ーシクロプロピルェチルァミノ基、 2—シクロプロピルェチルァミノ 基、 3—シクロプロピルプロピルァミノ基、 2—シクロブチルェチルァミノ基、 2—シクロペンチルェチルァミノ基等が挙げられる。
アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい N- (C- Ce アルキル）- N- (C3- C8シクロアルキル） ァミノ基とは、 アルキル若しくはァ ルキレン上に水酸基が置換していてもよい炭素数 4~ 15個の N- (d-C6アル キル）- N- (C3-C8シクロアルキル） アミノ基を意味し、例えば N-メチル -N- シクロプロピルァミノ基、 N-メチル -N-シクロブチルァミノ基、 N-メチル- N -シクロペンチルァミノ基、 N-メチル- N-シク口へキシルァミノ基、 N-メ チル - N-シクロペンチルァミノ基、 N-メチル - N-シクロォクチルァミノ基、 N-ェチノレ- N-シクロプロピルァミノ基、 N-ブチノレ- N-シクロプロピルァミノ 基、 N-ペンチノレ - N-シクロプロピルァミノ基、 N-へキシル -N-シクロプロピ ルァミノ基、 N-ェチル -N-シクロブチルァミノ基、 N -ェチル -N-シクロペン チルァミノ基、 N-プロピル- N-シクロブチルァミノ基、 N -ペンチル- N-シク 口ペンチルァミノ基等が挙げられる。
アルキル上に水酸基が置換していてもよい N- (C, - C6アルキル） - N- (ァ ロイル） アミノ基とは、 アルキル上に水酸基が置換していてもよい炭素数 6〜 12個の N- (d - C6アルキル）- N- (ァロイル） ァミノ基を意味し、 例えば N- メチル - N -べンゾィルァミ ノ基、 N- α -ェチル） - N-ベンゾィルァミノ基、 Ν- (卜プロピル） -Ν-ベンゾィルァミノ基、 （1 -プチル）- Ν-ベンゾィルアミ ノ基、 （卜ペンチル）- Ν-ベンゾィルァミノ基、 Ν- (2 -ェチル）- Ν -べンゾィ ルァミ ノ基、 Ν- (2-プロピル） - Ν-ベンゾィルァミノ基、 3 -プチル） - Ν-ベ ンゾィルァミノ基、 （4 -ペンチル）- Ν-ベンゾィルァミノ基、 Ν-メチル- Ν-ナ フ トイルァミノ基、 Ν-メチル -Ν -チェニルカルボニルァミノ基、 Ν-メチル- Ν -フリルアミノ基、 Ν-メチル- Ν -ピリジルカルボニルアミノ基、 Ν-メチル- Ν-ィ ミダゾィルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
アルキレン上に水酸基が置換していてもよい - C7環状イ ミノ基とは、 了 ルキレン上に水酸基が置換していてもよい炭素数 4〜7個の環状のィ ミノ基を 意味し、 例えば、 1-ピロリジニル基、 2-メチルピロリジノ基、 2， 5-ジメチル ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 2-メチルビペリジノ基、 2， 6-ジメチルビペリ ジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ピペラジノ基、 4-メチルビペラ ジノ基、 へキサメチレンイ ミノ基等を挙げることができる。
d - C6アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 1〜6個の直鎖状又は分岐状の アルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカ ルポ二ル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 ブチルォキシカルボニル基、 イソブチルォキシカルボ二 ル基、 tert-ブチルォキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソ ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボ二ル基等を挙げること ができる。
C2 - C6アルカノィル基とは、 炭素数 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルカノ ィル基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロパノィル基、 プチリル基、 イソ プチリル基、 イソプロパノィル基、 ィソプチリル基、 ペンタツィル基、 へキ サノィル基等を挙げることができる、
ァロイル基とは、 1〜3璟性の環状炭ィ匕水素系、 又は酸素原子、 窒素原子及 び硫黄原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む複素環系の芳 香環基を有するァロイル基を意味し、 例えば、 ベンゾィル基、 ナフ トイノレ基、 ピリジルカルボニル基、 チェニルカルボニル基、 フリルカルボニル基、 チア ゾリルカルボ二ル基、 ォキサゾリルカルボニル基、 イ ミダゾリルカルボニル 基、 キノ リルカルボ二ル基等を挙げることができる。
C, - C6アルキル基とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 tert -ペンチル基、 1-メチルブチル基、 2-メチ ルブチル基、 1， 2-ジメチルプロピル基、 1 -ェチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1-メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペン チル基、 1， 1 -ジメチルブチル基、 1， 2-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブ チル基、 1-ェチルブチル基、 1， 1， 2-トリメチルプロピル基、 1， 2， 2-トリメ チルプロピル基、 1-ェチル -2-メチルプロピル基、卜ェチル - 1 -メチルプロピ ル基等が挙げられる。
C3-C8シクロアルキル基とは、 炭素数が 3~8個のシクロアルキル基を意味 し、具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。
C2 - C6アルケニル基とは、 炭素数が 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルケニ ル基を意味し、 具体的には、 ビニル基、 ァリル基、 1-プロぺニル基、 イソプ 口ぺニル基、 3-ブテニル基、 2-ブテニル基、 1-ブテニル基、 1-メチル - 2-プ 口ぺニル基、 1-メチル - 1 -プロぺニル基、 1 -ェチル- 1 -ェテニル基、 2-メチ ノレ - 2-プロぺニル基、 2 -メチル-卜プロぺニル基、 4-ペンテニル基等が挙げら れる。
C3- C8シクロアルキル - C6アルキル基とは、 炭素数が 3〜8個のシクロア ルキル基を有する炭素数 1〜6個のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピ ルメチル基、 1—シクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2 - シクロプロピルプロピル基、 3—シクロプロピルプロピル基、 4ーシクロプロ ピルブチル基、 5—シクロプロピルペンチル基、 6—シクロプロピルへキシル 基、 シクロプチルメチル基、 1ーシクロブチルェチル基、 2—シクロプチルェ チル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチ ルメチル基、 シクロォクチルメチル基等を挙げることができる。
C2- C6アルキニル基とは、 炭素数が 2〜6個の直鎖状又は分岐状のアルキニ ル基を意味し、具体的には、 ェチニル基、 1-プロピニル基、 2-プロピニル基、 卜プチ二ル基、 2 -プチ二ル基、 3 -プチニル基、 1-メチル- 2-プロピニル基、 1- ペンチニル基等が挙げられる。
また、 Aにおいて、 隣接する炭素-炭素 2重結合と合して、 窒 原子、 酸素 原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる任意の 1〜4個のへテロ原子を含む 5又は 6員環の複素芳香環の具体例としては、 フラン環、 ピロ一ル環、 チォ フェン環、 ジァゾ一ル環、 チァゾール環、 ォキサゾ一ル環、 ピリジン環、 ジ アジン環、 トリアジン環等が挙げられる。
これらのうち、 更に好ましくは、 A力^ 隣接する炭素 -炭素 2重結合と合し て、 5又は 6員環の含窒素芳香環、 又はこれらの N-ォキシド環 （但し、 該複 素芳香環上の任意の 1~2個の水素原子は、 水酸基、 アミノ基、 d - C6アルコ キシ基、 d- C6アルキルチオ基、アルキル上に水酸基が置換していてもよいモ ノ若しくはジ Ci - C6アルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水 酸基が置換していてもよい C3- C8シクロアルキルァミノ基、 アルキル若しく はアルキレン上に水酸基が置換していてもよい c3- c8シク口アルキル c, - c6 アルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していて もよい N- (d- C6アルキル） - N- (C3 - C8シクロアルキル） アミノ基、 アル キル上に水酸基が置換していてもよい N- (d- C6アルキル）- N- (ァロイル） アミノ基、アルキレン上に水酸基が置換していてもよい C4- C7環状ィミノ基、 又は水酸基、ァミノ基、 C广 C6アルコキシ基及びモノ若しくはジ - アルキ ルァミノ基からなる群より選ばれる 1~3個の置換基で置換されていてもよ い、 d - C6アルキル基、 C3- C8シクロアルキル基、 C3- C8シクロアルキル Ci - C6アルキル基、 C2- C6アルケニル基若しくは C2- C6アルキニル基で置換され ていてもよい） を示す基である場合である。
本発明の一般式 [I] で表される新規複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体 は、 以下に述べる方法により製造することができる。
1) 一般式
Figure imgf000031_0001
[式中、 A1は A又はその合成等価体を示し、 Rは C, - C6アルキル基を示す] で 表される /S-ケトエステル誘導体を、 ベンゼン、 トルエン等の適当な溶媒中、 ピペリジン-酢酸等の存在下、- 20 °C〜溶媒の沸点温度において、 一般式
Ar21 - CHO [m]
[式中、 Ar21は Ar2又はその合成等価体を示す] で表されるアルデヒ ドと反応 させることにより、 一般式
Figure imgf000032_0001
[式中、 Ar2'， A1及び Rは前記の意味を有する] で表される 2-プロペナ一-卜誘 導体を製造する。
次いで、 TFA、 濃硫酸、 過塩素酸、 ポリリン酸等のプロトン酸、 四塩化チ タン、 四塩化スズ、 塩化アルミニウム等のルイス酸存在下、 ベンゼン、 トル ェン等の溶媒中、- 20°C〜溶媒の沸点温度において、 フリ一デルクラフツ型の 環化反応を行うことにより、 化合物 [IV] を一般式
Figure imgf000032_0002
[式中、 Ar21， A1及び Rは前記の意味を有する] で表されるシクロべ： 導体へと変換し、 さらに、 DDQ酸化、臭素化-脱臭化水素化等の適当な脱水素 反応を行うことにより、 一般式
Figure imgf000032_0003
[式中、 Ar21， A1及び Rは前記の意味を有する]で表される化合物を製造する ( 2) 化合物 [IV] は以下の方法により製造することも可能である。
Figure imgf000033_0001
一 Met
[式中、 Metは金属を示し、 A1は前記の意味を有する] で表される化合物を、 THF、 Et20、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 - 100 °C〜室温にて、ハロゲン化 ァロイル又はァリール二トリル等と反応させることにより、 一般式
Figure imgf000033_0002
[式中、 Ar21及び A1は前記の意味を有する]で表されるカルボン酸誘導体を製 造する。
ここで、化合物 [VII] は、相当する -ハロゲンカルボン酸に対して 2等量 の金属試薬を用いて β -位をハロゲン-金属交換するか、 力ルポン酸の β位水 素原子を 2等量の強塩基を用いて、 直接金属化することにより調製される。 用いる金属試薬及び強塩基としては BuLi、 sec - BuLi、 tert - BuLi、 LDA、金 属ナトリウム、 金属リチウム等が挙げられる。
次に [VIII] のカルボキシル基を活性化するために、 [VIII] を塩化チォニ ル、塩ィ匕ォキサリル等のハロゲン化剤と- 40X；〜 100°Cで反応させる力、、ある いはクロ口ホルム、 THF、 DMF等の非水溶媒中- 20°C〜室温にて CDI等の活 性化剤と反応させる。 ここで生じたカルボン酸の活性化体、即ち酸クロリ ド、 ィミダゾリ ド、活性エステル等をエーテル、 THF等の適当な溶媒中- 100°C〜 50。Cで 1〜5当量のマグネシウムマロン酸ジエステル、 マロン酸モノエステル マグネシウム塩又は酢酸エステルリチウムエノレート等と反応させ、 一般式
Figure imgf000034_0001
[式中、 Dは H、- COOR、- COOMet又は- COOHを示し、 Ar21, A'、 R及び Met は前記の意味を有する] で表される/ 3-ケト酢酸誘導体へと変換し、引き続き 炭酸ナトリゥム等の無機塩基の水溶液中で加熱するか又は塩酸、 酢酸、 シリ 力ゲル等の酸と 0 °C〜室温で反応させることで、 化合物 [VI] を製造するこ とができる。
又、 化合物 [VIII] は、 一般式
Figure imgf000034_0002
[式中、 A1は前記の意味を有する] で表されるジカルボン酸無水物あるいは、 一般式
Figure imgf000034_0003
[Xは脱離基を示し、 A1及び Rは前記の意味を有する] で表されるジカルボン 酸モノエステル誘導体に対して、 THF、 Et20等の溶媒中、- 100 °C〜室温に て、 一般式 Ar^ - Met [ΧΠ]
[式中 Ar21及び Metは前記の意味を有する]で表される有機金属試剤を反応さ せることにより製造することができる。 用いる有機金属試薬としては、 グリ ニヤ—ル試薬等の有機マグネシゥム試剤、 有機リチウム試剤や有機亜鉛試剤 などが好ましい。
3)化合物 [VI] に対し、 THF、 Et20、 ジメ トキシエタン等の溶媒中、 - 100 °C〜室温にて、 一般式
Ar1 1 - Met [XII]
[式中 Ar11は Ar1又はその合成等価体を示し、 MeUま前記の意味を有する] で 表される有機金属試薬を反応させ、 一般式
Figure imgf000035_0001
[式中 Ar"、 Ar21、 As及び Rは前記の意味を有する] で表される化合物を製造 する。 化合物 [XIII] としてはグリニャール試薬等を用いると良好な結果が得 られる。
得られた化合物 [XIV] は、 必要に応じて、 i) 合成等価体の所望の官能基 への変換反応、 ii)保護基の脱保護等を行い、 さらにメタノール、エタノール、 ジォキサン、 ァセトニ卜リル等の含水溶媒中 NaOH、 KOH等の無機塩基や、 HC1、 TFA等の酸を用いてエステル部分を加水分解することで、 一般式 [I] において、 R'が水酸基である本発明化合物群を製造することができる。 化合物 [XIV] を、三フッ化ホウ素-ジェチルエーテル錯体等のルイス酸存 在下、 トリエチルシラン等の還元剤と反応させるか若しくは- 78°C〜0 °Cにて 亜鉛や鉄等の金属末に酢酸、 塩酸等を作用させることにより還元反応を行う 力、、 又は、 一旦、 エステルを加水分解してから水酸基を還元し再びエステル 化することにより、 一般式
Figure imgf000036_0001
[式中、 Ar"、 Ar21、 A1及び Rは前記の意味を有する] で表される化合物を製 造し、 この化合物に対して一般式
R31 - et [X VI]
[式中、 R31は d- C6アルキル基を示し、 Metは前記の意味を有する] で表さ れる有機金属試剤を共役付加させ、 その後、 必要に応じて、 合成等価体の所 望の官能基への変換や保護基の脱保護、 エステルの加水分解等適当な変換反 応を行うことにより、 一般式
Figure imgf000036_0002
[式中、 Ar Ar2、 A、 R31及び Υは前記の意味を有する] で表される本発明 化合物を製造することができる。
化合物 [XV] に対し、前記化合物 [XVI] を共役付加させた後、生じた飽 和エステル誘導体を DDQ酸化、 臭素化-脱臭化水素化等の適当な方法により 再び a , yS -不飽和エステルとし、 一般式
R 11 Met [XVI]
[式中、 R1'は d- C6アルキル基を示し、 Metは前記の意味を有する] で表さ れる有機金属試剤を再度共役付加させ、 その後、 所望により適当な官能基変 換を行うことにより、 一般式
Figure imgf000037_0001
[式中、 Ar Ar A、 R"、 R31及び Yは前記の意味を有する] で表される本 発明化合物を製造することができる。
化合物 [XIV] に対し、酢酸、硫酸、過塩素酸等の適当な酸の存在下、 Pd -
C等の適当な水素添加触媒を用い、常圧〜 5KgZcm2程度の水素雰囲気下、常 温〜 50 °Cにて反応を行うか、 THF、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエー テル系溶媒とメタノール、 エタノール、 第三ブ夕ノール等のアルコール系溶 媒との混合溶媒中、亜鉛末、鉄粉等の金属存在下、酢酸、塩酸等の鉱酸を- 78 °C〜室温で作用させることで二重結合及び水酸基の還元を同時に行い一般式
Figure imgf000037_0002
[式中、 Aru、 Ar21、 A1及び Rは前記の意味を有する] で表される化合物を製 造し、 これに対し必要に応じて合成等価体の所望の官能基への変換、 保護基 の脱保護やエステル基の加水分解等の適当な変換反応を行うことにより、一 般式
Figure imgf000038_0001
[式中、
Figure imgf000038_0002
Ar2、 A及び Yは前記の意味を有する] で表される本発明化合物 を製造するこどができる。
化合物 [XVII]、 [XIX] 及びそれらの前駆体、 又は化合物 [XX] に対し、 THF、 Et20、 DMF、 DMSO等の溶媒中、- 100°C~100°Cで BuLi、 LDA、 NaH 等の塩基存在下、 一般式
R21 - X [XM]
[式中、 R21は d- C6アルキル基を示し、 Xは脱離基を示す] で表される化合 物を反応させ、 その後、 所望により適当な官能基変換を行うことにより、一 般式
Figure imgf000038_0003
[式中、 Ar'、 Ar2、 A、 R\ R21、 R3及び Yは前記の意味を有する] で表され る本発明化合物を製造することができる。
4) 化合物 [V] を、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシ エタン、 DMF、 DMSO等の溶媒中、- 78 °C〜室温下、 TEA等の有機塩基、水 素ィ匕ナトリゥム等の金属水素ィ匕物又は BuLi若しくは LDA等の塩基共存下、 無水トリフルォロメタンスルホン酸等のスルホン酸無水物と反応させ、 相当 するスルホニルォキシシクロペンタジェン誘導体に変換した後、 一般式 Ar1 1 - Met [Χ Ϊ7]
[式中、 Ar11及び Metは前記の意味を有する] で表される有機金属試剤と反応 させ、 その後、 二重結合の還元、 その他所望により適当な官能基変換を行う ことで、 一般式 [XXI] で表される本発明化合物を合成することができる。
5)本発明化合物 [I] のうち A及び隣接する炭素-炭素二重結合が合して形 成される複素芳香環上に前記の意味を有する置換基を有する化合物は、 原料 となる [Π]、 [VII] 及び [X] として複素芳香環上に置換基を有する化合物 を用い、 前記 1) 〜4) の方法で合成することができるが、 以下の様な方法に よつて合成することも可能である。
一般式
Figure imgf000039_0001
[式中、 Xは脱離基を示し、 A1及び Rは前記の意味を有する] に対し、 メタ ノール、 THF、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン等の適当な不活性溶 媒中、 窒素又はアルゴン等の不活性ガス気流下メチルメルカプチド等のアル キルメルカプチドゃフエニルメルカプチド等のァリールメルカプチドを作用 させ、
Figure imgf000039_0002
[式中、 Zは - C6アルキル基又はァリ一ル基を示し、 及び Rは前記の意味 を有する] で表されるスルフィ ド体を製造する。 このジエステル [XXVI] を 一般式 [X] で表される酸無水物へと導き、 これを前記の方法を用いて、一般 式
Figure imgf000040_0001
[式中、 A'、 Ar"、 Ar12、 R及び Zは前記の意味を有する] で表されるアルコー ル体へ変換する。
このアルコール体 [XXVII] の水酸基をトリメチルシリルエトキシメチル 基等の適当な保護基で保護した後、 複素芳香環に結合している硫黄原子を mCPBA等の酸化剤と反応させ、 一般式
Figure imgf000040_0002
[式中、 Pは保護基を示し、 A1. Ar"、 Ar2)、 R及び Zは前記の意味を有する] で表されるスルホ二ル体を製造する。
化合物 [XXVIII] に対し、 - 100 °C〜室温において、 THF、 ジェチルエー テル等の不活性溶媒中、有機リチウム試剤、 アミ ドリチウム、 メルカプチド、 アルコキシド等の求核試薬を作用させて、 複素芳香環上でスルホニル基との 置換反応を行い、その後前記の諸反応を行うことにより、本発明化合物 [I]を 製造することができる。
6) 本発明化合物 [I] のうち、 A及び隣接する炭素-炭素二重結合が合して 形成される複素芳香環が少なくとも 1個の窒素原子を有し、 該複素芳香環上 にァミノ基、 アルキル上に水酸基が置換していてもよいモノ若しくはジ - C6アルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換してい てもよい C3 - C8シクロアルキルアミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に 水酸基が置換していてもよい C3 - 08シクロアルキル d- C6アルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい N- (d- C6ァ ルキル）- N- (C3- C8シクロアルキル） アミノ基、 アルキル上に水酸基が置換 していてもよい N- (d- C6アルキル） _N- (ァロイル） アミノ基又はアルキ レン上に水酸基が置換していてもよい C4- C7環状ィミノ基を有する化合物に ついては、 前記 1)〜5) の方法で合成することができるが、 以下の様な方法 によって合成することも可能である。
一般式
Figure imgf000041_0001
[式中、 A2は A又はその合成等価体のうち、複素芳香環が少なくとも 1個の窒 素原子を有するものを示し、 Ar"、 Ar21、 R】1、 R21、 R31及び Rは前記の意味 を有する] で表される化合物に対し、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶 媒中、 メタクロ口過安息香酸や過ヨウ素酸ナトリゥム等の酸化剤を- 40 °C〜 室温で作用させて、相当する複素環 N-ォキシド体を調製し、次いで、—級了 ミンの N-ベンゾィノレ体に塩ィ匕チォニル若しくは五塩ィ匕リン等を無溶媒若しく は、 ベンゼン、 トルエン等の不活性溶媒中、 室温〜加熱還流温度で反応させ て別途調製したィミ ドイルハラィ ド （該ィミ ドイルハライ ドの原料となる一 級アミンが置換基として水酸基を有する場合、 該水酸基は、 ァセチル基、 ベ ンジル基、 ベンゾィル基等の適当な保護基により保護しておくことが望まし い） を、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、 DMF等の溶 媒中、 室温〜溶媒の沸点温度で反応させることにより、 一般式 [XXX] - N丫 Ph Ar21
O
[式中、 R41は保護された水酸基が置換していてもよい C, - C6ァルキル基を示 し、 A2、 Ar11. Ar21、 R"、 R21、 R31及び Rは前記の意味を有する] で表され る化合物を合成する。 ィミ ドイルハラィ ドは N-ォキシド体に対して 5〜30当 量使用し、反応条件には 10〜50当量の炭酸水素力リウム、 フッ化セシウム等 の無機塩基を共存させておくことが好ましい。
化合物 [XXX] に対し、 メタノール、 1, 4-ジォキサン等の溶媒中、水酸ィ匕 ナトリウム等の塩基を作用させ N-ベンゾィル基を除去し、 その後、 R41上の 水酸基の脱保護、 分子内若しくは分子間求核置換反応又は分子内若しくは分 子間還元アルキル化等による NH基のアルキル化、 NH基のァロイノレ化及び前 記の諸反応を行うことにより、 本発明化合物 [I] を製造することができる。 求核置換反応はリチウムへキサメチルジシラジド、 LDAなどのかさ高い強塩 基を用い、 THF、 エーテル等の溶媒中、- 78 °C〜室温で、 アルキルブロミ ド、 アルキルョージド等のアルキルハラィ ドを反応させることが望ましい。 分子 内で該置換反応を行う場合には、 所望の位置の水酸基をハライ ド等の脱離基 とした後、 前記と同様に反応させればよい。 還元アルキル化に際しては、.ギ 酸、 ナトリウムシァノボロヒドリ ド等の還元剤の共存下、 ホルマリン、 ァセ トアルデヒド等を反応させる。 反応温度は- 20〜溶媒の沸点温度が好ましい。 分子内反応の場合には、 所望の位置の水酸基を選択的に酸化してアルデヒ ド 等に変換後、 分子間反応と同様の反応に付せばよい。
本発明化合物 [I] のうち、 これまでにその詳細な製造法の説明のないもの については、 前記の諸反応及び実施例に述べられている官能基変換反応や保 護及び脱保護反応を必要に応じて組み合わせることにより、 製造することが できる。
上記製法における反応中間体及び目的物はそれ自体は公知の精製方法 （例 えば再結晶、 再沈殿、 分配操作、 順相若しくは逆相クロマトグラフィ一又は イオン交換クロマトグラフィー等） により精製することができる。
次に、 本発明の複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体のェン ドセリン拮抗 作用について述べる。
ETA受容体へのェンドセリン結合阻害試験
ブタ大動脈平滑筋組織を 4 °Cにて 10mM MOPS pH7.4緩衝液中でポリ ト ロンによりホモジヱナイズした。 ホモジネートにショ糖を 20 %になるように 加え、 1000 x gにて 15分間遠心し、 更に上澄を 10000 x gにて 15分間遠心 した。 この上澄を更に、 90000 x gにて 40分間遠心し、得られた沈澱を 5mM HEPES/Tris pH7.4緩衝液中に懸濁させ 25mgZmlになるように膜分画を 調製した。
この膜分画 16 // 1を 50mM Tris/HCl pH7.4緩衝液 A (10 β M塩化力 ルシゥム、 10 M塩化マグネシウム、 O.lmM PMSF、 1 μ Μ ぺプスタチ ン 、 2 μ Μ ロイぺプチン、 ImM 1, 10-フヱナンスロリン、 0.1 % 牛血 清アルブミンを含む） 340 / 1中に懸濁させた。 この懸濁液に、 （A)最終濃度 が 0.2 ^ Mとなる非標識エンドセリ ン- 1 (非特異的結合用）、 (B) 緩衝液 A (全結合用）、 又は （C) 最終濃度が 1.1 β Μとなる試験化合物各々 4 1を加 え、更にそれぞれに 1251-ェンドセリン- 1 (12000〜： L8000cpm) 40 lを加 えた。 これらの混合物を 25 °Cにて 4時間インキュベーションし、 グラスフィ ルター GFZCにて濾過を行い、 5mM HEPES/Tris pH7.4 (0.3 %牛血清 アルブミンを含む） にて洗浄後グラスフィルター上の放射能量の測定より本 発明化合物 1.1 Mにおける 1251-ェンドセリ ン - 1結合阻害率 D (%) を次 式により求めた。
( 一 (A)
D (%) = 100 X 100
(B) - (A) これらの検定はすべて 3重に行った。
本発明の代表化合物の一つである実施例 2の化合物 2-ェナンチォマー A は、 ETA受容体へのェン ドセリ ンの結合を 1.1 Mの濃度で 99 %阻害した。
ETB ¾容体へのェン ドセリン結合阻害試験 ブタ小脳を 4 °Cにて lOmM MOPS pH7.4緩衝液中でポリ トロンによりホ モジェナイズした。 ホモジネー 卜にショ糖を 20 %になるように加え、 lOOOXgにて 15分間遠心し、更に上澄を lOOOOXgにて 15分間遠心した。 こ の上澄を更に、 90000Xgにて 40分間遠心し、 得られた沈澱を 5mM HEPES/Tris pH7.4緩衝液中に懸濁させ 3.3mgZmlになるように膜分画を 調製した。
この膜分画 16 / 1を50111？^ Tris/HCl pH7.4緩衝液 A (10〃 M塩-化力 ルシゥム、 10 // M塩化マグネシウム、 O.lmM PMSF、 1 μ Μ ぺプスタチ ン Α、 2 Μ ロイぺプチン、 ImM 1, 10-フエナンスロリン、 0.1 % 牛血 清アルブミンを含む） 340；/ l中に懸濁させた。 この懸濁液に、 （A)最終濃度 が 0.2 ^ Mとなる非標識エンドセリ ン- 1 (非特異的結合用）、 (B) 緩衝液 A (全結合用）、 又は （ 最終濃度が 1.1 Μとなる試験化合物各々 4 μ 1を加 え、 更にそれぞれに 1251-ェンドセリン- 1 (12000〜： I8000cpm) 40 μ 1を加 えた。 これらの混合物を 25 °Cにて 4時間インキュベーションし、 グラスフィ ルター GFZCにて濾過を行い、 5mM HEPES/Tris pH7.4 (0.3 %牛血清 アルブミンを含む） にて洗浄後グラスフィルター上の放射能量の測定より本 発明化合物 1.1 Mにおける 1251-ェンドセリ ン- 1結合阻害率 D ( %) を次 式により求めた。
(C) 一 (A)
D (%) = 100 X 100
(B) 一 (A) これらの検定はすべて 3重に行った。
本発明の代表化合物の一つである実施例 2の化合物 2 -ェナンチォマー A は、 ETB受容体へのェンドセリンの結合を、 1.1 Mの濃度で 80 %阻害した。
ブタ摘出冠状動脈標本におけるェンドセリン収縮に対する作用
ブタの冠状動脈を摘出後、 幅 lmm、 長さ 10mmのラセン状標本を作製し た。 内皮細胞を剥離した標本を 95 % 02、 5 % C02の混合ガスで飽和したクレ ブス 'ヘンゼライ ト液を満たした 5mlのマグヌス管に懸垂し、 張力の変化を 等尺性に測定記録した。
ェンドセリン- 1を累積的にマグヌス管内に加えることにより得られた用量 反応曲線に対する本癸明化合物の影響を検討した。 尚、 本発明化合物は最終 濃度が 10 となる様にェンドセリン - 1添加 20分前にマグヌス管内に加え た。
本発明の代表化合物の一つである実施例 2の化合物 2は、 10 // Mの濃度で、 ェンドセリン- 1の用量反応曲線を顕著に右方向へ移動し、 その最大反応には 影響を与えなかった。 また、 本化合物は、 単独では上記血管標本に対して何 ら作用を示さなかった。 以上のように、 本発明の化合物は、 上記血管標本に おけるェンドセリン収縮に対し、 顕著な拮抗作用を示した。
ヒトエンドセリン受容体へのェンドセリン結合阻害試験
ヒ ト神経芽細胞株 （SK- N- MC細胞） 及びヒ トジラルディ心臓細胞
(human Girardi heart cells) (いずれも大日本製薬 (株) より購入） を胎 児牛血清を含む最少必須培地で培養した。 培養した細胞を集め、 ポリ トロン ホモジナイザーを用いて 4 °Cにて 154mM NaCK lOmM KC1、 0.8mM CaCl2及び 20 %ショ糖を含む lOmM MOPS緩衝液 （pH7.4) 中でホモジュ ナイズし、 ホモジネー トを 1000 X gで 15分間遠心した。 上清を 4 °C、 100,000 x gでさらに 1時間遠心した。 得られた沈殿を 5mM HEPES/Tris 緩衝液 （pH7.4) で洗浄し、 膜分画とした。 この膜分画を、 O.lmM PMSF、 1 Μぺプスタチン、 2 μ Μロイぺプチン、 ImM 1， 10-フエナント口リ ン、 ImM EDTA、 10 /z M CaCl2、 10 ^ M MgCl2及び 0.1 %牛血清アルブミン を含む全量 0.4mlの 50mM Tris/HCl緩衝液 (pH7.4) 中、試験化合物ある いは溶媒（1 % DMSO) を加え、125トェンドセリン- 1と共にィンキュベーショ ンした。 4時間後、反応液に、 0.3 %ゥシ血清アルブミンを含む冷却した 5mM HEPES/Tris緩衝液（pH7.4，緩衝液 A)を加えた。 結合及び非結合の1251-ェ ンドセリ ン- 1をヮッ トマン GFZCグラスフィルターを用いて分離した。 濾 過後、 フィルターを緩衝液 Aで洗浄し、 グラスフィルタ一上の放射能量をガ ンマ一カウンターを用いて測定した。 非特異的結合は、 200nMのェンドセリ ン存在下で測定した。 1.1 β Μ濃度における試験化合物の1251-ェンドセリン- 1に対する結合阻害率 （％) を測定した。
本発明化合物の代表化合物である実施例 2の化合物 2のェナンチォマー A は、 ETA及び ETB受容体に対するの1251-ェンドセリン- 1の結合を、 それぞれ 99 %及び 80 %阻害した。
ゥサギ摘出腸骨動脈標本におけるェンドセリン収縮に対する作用
ゥサギの腸骨動脈を摘出後、幅 lmm、長さ 10mmのラセン状標本を作製し た。 内皮細胞を剥離した標本を 95 % 02、 5 % C02の混合ガスで飽和したクレ ブス 'ヘンゼライ ト液を満たした 5mlのマグヌス管に懸垂し、 張力の変化を 等尺性に測定記録した。 , ェンドセリン- 1を累積的にマグヌス管内に加えることにより得られた用量 反応曲線に対する本発明化合物の影響を検討した。 尚、 本発明化合物はェン ドセリ ン - 1添加 20分前にマグヌス管内に加えた。
本発明の代表化合物の一つである実施例 2の化合物 2は、 0.1 Mから 10
〃Mの濃度で、ェンドセリン - 1の用量反応曲線を顕著に右方向へ移動し、 そ の最大反応には影響を与えなかった。 また、 本化合物は、 単独では上記血管 標本に対して何ら作用を示さなかった。 以上のように、 本発明の化合物は、 上記血管標本におけるェンドセリン収縮に対し、 顕著な拮抗作用を示した。
ラッ 卜における経口投与後の血漿中濃度
SD系雄性ラッ ト （8週令， n = 3) に予め頸動脈力二ユレーシヨンを施し、 手術から回復後一晚絶食して実験に用いた。 本発明の代表化合物の一つであ る実施例 2の化合物 2を 0.5 % MCに懸濁し、 この懸濁液をガベージを用いて 胃内に lOmgZKgとなるように強制投与した。 投与前及び投与後 1及び 8時 間後に頸動脈力ニューレより全血 120 // 1をへパリン摂取し、 これを冷却遠心 分離 (6000rpm, 10分， 4 °C) して血漿を得た。 この血漿 10 1にェタノ一 ル 40 1を加え除蛋白し、 その冷却遠心分離上清 40 ^ 1に 0.2 % TFA 40〃 1 を加えて混和し、 これを HPLCで分析し、 活性本体である実施例 2の化合物 2-ェナンチォマー Aの濃度を測定した。
測定条件
分析カラム ： ダイセル化学工業，キラルセル OD- R ( 0 4.6mm x
250mm),
移動相： 0.1 % TFA-水 /0.1 % TFA-ァセトニトリル= 75/25, 流速： l.OmlZmin, カラム温度： 40 °C，注入量： 50 1，
検出： UV (276nm) 本発明の代表化合物である実施例 2の化合物 2の経口投与 1及び 8時間後 に、 その活性本体であるェナンチォマ一 Aは、血漿中に 8.77 ± 3.52〃 g/ml 及び 2.11土 0.37 g/ml存在した。
以上のように、 本発明化合物は、 顕著な経口吸収性と血中持続性を有する ことが示された。
このように本発明化合物はェンドセリン受容体に対して優れたェンドセリ ン拮抗作用を有し、 医薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用 であり、高血圧症、肺高血圧症、 レイノ-病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、 脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、 胃潰瘍、糖尿病、再狭窄、前 立腺肥大症、 エンドトキシンショック、 エンドトキシンを起因とする多臓器 不全や播種性血管内凝固及びノ又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等 の治療薬となり得る。 このような疾患の治療剤として使用する場合、 本発明 化合物は単独或は他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
本発明化合物は、 当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合し、 非 経口投与、 経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで きる。 医薬製剤としては、 例えば注射剤、 吸入剤、 シロップ剤若しくは乳剤 等の液剤、例えば錠剤、 カプセル剤若しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、 座剤等の外用剤等が挙げられる。 また、 これらの製剤には必要に応じて助剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促進剤又は界面活性剤等の通常使用される添 加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては注射用蒸留水、 リンゲル液、 グ ルコース、 ショ糖シロップ、 ゼラチン、食用油、.カカオ脂、 エチレングリコー ル、 ショ糖、 とうもろこし澱粉、 ステアリ ン酸マグネシウム又はタルク等が 挙げられる。
ェンドセリン拮抗物質としての本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者 の年齢、 体重、 及び治療する患者の容態等に応じて異なるが、 成人に対する 代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、 成人患者に対して経口 投与の場合 1日あたり 0.1〜： L00mg/Kg体重であり、 非経口投与の場合 1日 あたり O.Ol lOmgZKg体重である。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 もとより本発明 はこれらの実施例のみに限定されるものではない。 実施例 1
6-エトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル） - 7- (4 -メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （化合物 1)
(1) 2- (4-メ トキシフエニルカルボ二ル） - 3-ピリジンカルボン酸
ピリジン- 2， 3-ジカルボン酸無水物 （l.Og, 6.7mmol) のテトラヒ ドロフ ラン （15ml) 溶液に、 - 78 °Cにて、 4-メ トキシフエニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （0,89M， 8.0ml, 7.1mmol) を滴下した。 同温 にて 1時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20ml) を加えて反応を停 止し、 混合物を 1N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣を、 シリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60/クロ口ホルム ： メ タノール = 10/1) にて精製し、 2- (4-メ 卜キシフエニルカルボニル） -3-ピ リジンカルボン酸 （479mg) を無色固体として得た。
(2) 2- (4-メ トキシフヱニルカルボ二ル） - 3-ピリジルカルボニルマロン酸 ジェチルエステル
2- (4-メ トキシフヱニルカルボ二ル） - 3-ピリジンカルボン酸 （475mg， 1.85mmol) に塩化チォニル （11.0ml) を加え、 90 °Cにて 2時間加熱撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を無水テトラヒ ドロフランに溶解した。 こ の溶液を減圧下濃縮し、 残渣を減圧乾燥した。 この残渣を無水テトラヒドロ フラン （6.0ml) -無水ジェチルエーテル （1.0ml) 混合溶媒に溶解し、文献記 載の方法 [ジャーナル'ォブ 'ァメ リカン 'ケミカル'ソサエティ一 （J. Am. Chem. Soc.) 第 68巻， 1386- 1388 (1946)] により調製したジェチル マグ ネシゥムマロナ一ト （2.0M ジェチルェ一テル溶液， 1.0ml) を加え、 45 °Cに て 1.5時間反応した。 1N塩酸 (10ml) を加え反応を停止した後、 混合物を 水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮して得た 2- (4-メ 卜キシフエニルカルボニル） - 3-ピリジル カルボニルマロン酸 ジェチルエステルは、 これ以上精製することなく次の 反応に用いた。
(3) 6-エトキシカルボニル- 5-ォキソ - 7- (4-メ 卜キシフエニル） シクロぺ ンタ- 1，_3 -ジエノ— [2， 1- b， ピリジン (2) で得た 2- (4-メ トキシフヱニルカルボ二ル） - 3-ピリジルカルボニル マロン酸 ジェチルエステルに 5 %炭酸ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 10分間加熱還流した。 放冷後、上澄みをデカンテーシヨンにて除いた。 この 水層を水で 釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 一方、 残渣は水を加えて加熱 還流し、 放冷後、 飽和食塩水で希釈後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチ ル層を合わせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮して得た残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサ ン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1→1： 1) にて精製し、 6-エトキシカルボ二ル- 5-ォキソ—7- (4—メ トキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3 -ジエノ [2, 1 - b] ピリジン （215mg) を橙色油状物として得た。
(4) 6-ェトキシカルボニル- 5-ヒ ドロキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ 二ル）— 7— (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2， 1 - b] ピ リジン
6-エトキシカルボニル - 5-ォキソ - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペン タ- 1， 3-ジエノ [2, 1 - b] ピリジン （208mg， 0.67mmol) のテトラヒ ドロ フラン （5.0ml) 溶液に、 氷冷下、 3， 4-メチレンジォキシフヱニルマグネシ ゥムブロミ ド （1.08Mテトラヒ ドロフラン溶液， 0.8ml, 0.86mmol) を滴下 し、 同温にて 30分間撹拌した。 反応液に 1N塩酸 (10ml) を加え反応を停止 し、 混合物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮して得た残渣を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60ノへキサン ：酢酸ェチル = 2： 1) にて精製し、 6-ェトキシカルボニル- 5-ヒ ドロキシ - 5- (3， 4-メチレ ンジォキシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シク口ペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1 - b] ピリジン （160mg) を黄色泡状物質として得た。
(5) 6-エトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル） - 7- (4 - メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
6 -ェトキシカルボニル- 5-ヒ ドロキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニ ル）— 7— (4 メ トキシフヱニル） シクロペン夕— 1， 3 ジエノ [2, 1- b] ピリ ジン （130mg) のエタノール （4.0ml) 溶液に、 濃硫酸 （2滴） と 10 % Pd - C (60mg) を加え、 素雰囲気下、 常温常圧にて激しく撹拌した。 反応終了 後、 触媒をセライ ト濾過にて除き、 濾液と洗液を合わせて飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムにて乾燥した。 減圧濃縮して得た残渣を、 分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60F25ノへキ サン：醉酸ェチル = 1： 1) にて精製し、 6-エトキシカルボニル- 5- (3， 4-メ チレンジォキシフエ二ル） - 7 - (4 -メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （23mg) を淡黄色油状物として得た。
FAB- MS (m/e) ： 418 (M + H) +
Ή -画 R (300MHz, CDC13, S ppm) : 0.69 (3H， t, J = 7.2Hz) , 3.46 (2H， q, J = 7.2Hz) , 3.78 (3H， s)， 3.88 (1H， t， J = 7.6Hz)， 4.70 (1H, d, J = 7.6Hz) , 4.79 (1H, d, J = 7.6Hz)， 5.94 (1H， d， J = 1.5Hz) , 5.95
(1H， d， J = 1.5Hz)， 6.76- 6.88 (5H, m)， 7.17 (1H, dd, J = 4.8Hz， 7.6Hz) , 7.34 (2H， d, J = 8.9Hz) , 7.52 (1H， d， J = 7.6Hz), 8.51 (1H, d， J = 4.8Hz)
Rf値： 0.45 (メルク社製 シリカゲル 60F254/へキサン：酢酸ェチル =
1 : 1)
実施例 2
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （化合物 2) 実施例 1 - (5) で得た 6-エトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエ二ル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン (20mg, 0.048mmol) のメタノール（1.0ml)溶液に 4N水酸化ナトリゥム水 溶液 （0.2ml) を加え、 室温にて 18時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 ジ ェチルエーテル及び酢酸ェチルで洗浄 、 1N塩酸で液性を酸性として、酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、減圧下溶媒を留去することにより、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロぺ ンテノ [1， 2- b] ピリジン （16mg) を淡黄色固体として得た。
mp： 230- 233 °C (dec.)
FAB - MS (m/e)： 390 (M + H
Ή- NMR (300MHz, DMSO- d6, <5 ppm)： 3.15 (1H， t, J = 10.1Hz) , 3.73 (3H， s)， 4.52 (IH, d， J = 10.1Hz), 4.53 (1H， d， J = 10.1Hz), 6.01 (2H, s), 6.77 (1H， dd, J = 1.7Hz, 7.7Hz), 6.84-6.91 (4H， m), 7.15- 7.26 (4H， m), 8.33 (1H， d， J = 4.1Hz)
Rf値： 0.22 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
化合物 2は、 1： 1のェナンチォマ一混合物である （ラセミ体）。 これらのェ ナンチォマ一は光学活性カラムを用いる逆相高速液体クロマトグラフィ一 (ダイセル化学工業製， キラルセル OD- R， 0 4.6mm X 250mm， 流速 ： l.Oml/min, 0.1 % TFA-水/ 0.1 % TFA-ァセトニトリル = 75/25， カラム 温度： 40 °C) により分離することができる。
カラム保持時間
化合物 2-ェナンチォマー A： 9.8分
化合物 2-ェナンチォマ— B： 12.1分 以下の実施例 3〜18の化合物は、実施例 1及び 2と同様の方法により合成し た。
実施例 3
6-エトキシカルボニル - 5, 7-ジフヱニルシクロペンテノ [1， 2- b] ピリジ _
実施例 4
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5， 7-ジフヱニルシクロペンテノ
[1, 2- b] ピリジン
実施例 5
6 -エトキシカルボニル - 5， 7-ジ （4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ
[1, 2- bl ピリジン
実施例 6
(5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 5， 7-ジ （4-メ トキシフヱニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
高分解能 FAB- MS (m/e, (C23H2104N + H) +として） ：
計算値： 376.1549 測定値： 376.1536
Ή- NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 3.33 (1H， dd, J = 9.6Hz, 10.0Hz), 3.79 (3H, s)， 3.82 (3H, s), 4.63 (1H， d, J = 9.6Hz), 4.71 (IH, d， J = 9.6Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8Hz)， 6.90 (2H， d， J = 8.8Hz), 7.12 (IH, dd, J = 4.6Hz, 8.6Hz), 7.19 (2H, d， J = 8.8Hz)， 7.20 (2H, d，
J = 8.8Hz), 7.21 - 7.30 (IH, m), 8.46 (1H， dd, J = 1.4Hz, 4.6Hz) Rf値： 0.29 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロロホルム： メ夕ノ -ール
= 10： 1)
実施例 7
6-ェトキシカルボニル -5， 7-ジ （3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 8
(5RS, 6SR, 7SR)— 6_力ノレボキシ— 5， 7-ジ （3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 9
6-エトキシカルボニル -7- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル） - 5- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 10
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - 5- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
融点： 195~205。C
高分解能 FAB - MS (m/e， (C^H^NOs + H) +として） ：
計算値： 390.1341
測定値： 390.1338
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.30 (1H， dd, J = 9.8Hz, 10.1Hz),
3.82 (3H， s), 4.61 (IH, d， J = 9.7Hz), 4.68 (IH, d, J = 10.1Hz), 5.92 (2H， s), 6.68 (1H， d, J = 1.3Hz), 6.74 (IH, dd, J = 1.3Hz， 7.9Hz), 6.79 (IH, d， J = 7.9Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.8Hz), 7.13 (IH, dd, J = 4.9Hz, 7.7Hz), 7.19 (2H， d， J = 8.8Hz), 7.28 (1H， dd, J = 1.6Hz, 7.7Hz)， 8.48 (IH, dd, J = 1.6Hz， 4.9Hz) Rf値： 0.25 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール = 20： 1)
実施例 11
6 -エトキシカルボニル- 5-フヱニル- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペン テノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 12
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキシ -5-フエ二ノレ— 7— (4—メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
高分解能 FAB- MS (m/e, (C22HI9N03 + H) +として） ：
計算値： 346.1443
測定値： 346.1444
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.38 (1H， t， J = 9.8Hz), 3.78 (3H， s)， 4.68 (1H, d， J = 9.8Hz), 4.73 (1H， d， J = 9.8Hz), 6.89 (2H， d, J = 8.8Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4.9Hz， 8.6Hz), 7.19 (2H, d， J = 8.8Hz), 7.20- 7.40 (6H， m)， 8.47 (1H, dd, J - 1.5Hz, 4.9Hz)
Rf値： 0.36 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 13
6 -エトキシカルボニル- 7-フエニル- 5- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペン テノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 14
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキシ— 7—フエ二ノレ— 5— (4—メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 15
6-ェトキシカルボニル -5-フエニル- 7- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 16
(5RS, 6SR, 7SR) - 6—力ノレボキシ—5—フエニル— 7— (3, 4—メチレンジォキ シフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 17 6-ェトキシカルボニル- 7-フエニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 18
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキシ -7—フエニル -5— (3, 4—メチレンジォキ シフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
高分解能 FAB-MS (m/e, (C22H17N04 + H)+として） ：
計算値： 360.1236
測定値： 360.1225
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.35 (1H, t, J = 9.7Hz)， 4.63 (1H， d, J = 9.7Hz), 4.75 (1H， d， J = 9.7Hz)， 5.97 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.77 (1H, dd， J = 1.7Hz, 8.0Hz), 6.81 (1H， d， J = 8.0Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.5Hz, 8.3Hz), 7.20-7.40 (6H， m)， 8.48 (1H, dd, J = 1.7Hz, 5.5Hz)
RiiU 0.47 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
以下の実施例 19及び 20の化合物は、 ピリジン- 2, 3-ジカルボン酸無水物 に替え、 ピリジン- 3, 4-ジカルボン酸無水物を原料として用い、 実施例 1及 び 2と同様の方法により合成した。
実施例 19
(5RS, 6SR, 7SR)-6-カルボキシ -7- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） -
5- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- c] ピリジン
mp： 190- 192 °C
高分解能 FAB-MS (m/e, (C23H19N05 + H)+として）：
計算値 390.1341
測定値 390.1354
Ή-NMR (300MHz, DMSO - d6， (5 ppm)： 3.18 (1H, t， J = 10.2Hz), 3.75 (3H, s)， 4.54 (1H， d, J = 10.2Hz), 4.60 (1H, d， J = 10.2Hz), 6.02 (2H， s), 6.79-6.82 (2H, m)， 6.89 (1H, s)， 6.89-6.94 (1H， m)， 6.93 (2H， d， J = 8.4Hz), 7.23 (2H, d， J = 8.4Hz), 8.00 (1H, s)， 8.38 (1H, d, J = 4.8Hz), 12.41 (1H， s) Rf値： 0.49 (メルク社製 シリカゲル 60F254/塩化メチレン： メタノール = 8 : 1)
実施例 20
(5RS, 6SR, 7SR)- 6-カルボキシ -5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ 「1， 2-c] ピリジン
mp： 187 °C (dec)
高分解能 FAB- MS (m/e， (C23H19NOs + H)+として） ：
計算値： 390.1341
測定値： 390.1347
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6, δ pm)： 3.18 (1H， t， J = 10.6Hz), 3.76
(3H， s), 4.55 (1H， d, J = 10.6Hz)， 4.59 (1H， d, J = 10.6Hz), 6.01 (2H, s)， 6.79 (1H， dd， J = 1.7Hz, 8.1Hz), 6.82-6.90 (3H， m), 6.93 (2H, d， J = 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.96 (1H， s)， 8.38 (1H, d, J = 4.6Hz)
以下の実施例 2卜 24の化合物は、相当する 6-置換ピリジン- 2, 3-ジカルボ ン酸無水物又はその保護体を原料として用い、実施例 1及び 2と同様の方法に より合成した。
実施例 21
(5RS, 6SR, 7SR) -6-カルボキシ- 2-プロポキシ -5- (3, 4-メチレンジォ キシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジ 高分解能 FAB - MS (m/e, (C26H25N06 + H) +として） ：
計算値： 448.1760
測定値： 448.1778
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.94 (3H, t， J-7.2Hz), 1.68 (2H， sext, J = 7.2Hz), 3.21 (1H， t， J = 9.3Hz), 3.81 (3H, s)， 4.00-4.18 (2H, m), 4.51 (1H， d， J = 9.3Hz), 4.64 (1H， d， J = 9.3Hz), 5.94 (2H， s)， 6.56 (1H， d， J = 8.0Hz), 6.70 (1H， s)， 6.71-6.80 (2H， m), 6.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.17 (1H, d， J = 8.0Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7Hz) Rf値： 0.44 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロロホルム：メタノール = 20： 1)
実施例 22
(5RS, 6SR, 7SR) - 6—力ノレボキシ—2—メチノレ— 5- (3, 4—メチレンジォキシ フエニル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2— b] ピリジン mp： 192- 194 °C
FAB- MS (m/e, (C24H21N05 + H) +として）： 404
Ή-NMR (300MHz, D SO- d6, δ ppm)： 2.35 (3H, s), 3.08 (1H， t, J - 10.0Hz), 3.74 (3H， s)， 4.46 (2H, t, J = 10.0Hz), 6.00 (2H, s)， 6.75 (1H， dd, J = 1.6Hz， 8.0Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.87-6.91
(3H, m), 7.04 (1H， d， J = 7.8Hz)， 7.11 - 7.17 (3H, m),
Rf値： 0.29 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム： メタノール
= 20： 1)
実施例 23
(5RS, 6SR, 7SR)—6—力ノレボキシ—2—ブチル—5— (3, 4—メチレンジォキシ フエニル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン 実施例 24
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 2-ェチルアミノメチル- 5- (3, 4 -メチ レンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジン
実施例 25
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン N-ォキシ ド 実施例 2で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン （27.3mg, 0.0701mmol) のクロ口ホルム -メタノール （10 : 1) (2.8ml) 溶液にメタクロ口過安息香酸（24.1mg， 0.14mmol) を加え、室温にて 9時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮した残渣を分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 30 : 1 : 1) にて精製し、 得られ た固体を塩化メチレン- (20ml) Z水 （2ml) で分配した。 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 溶液を減圧濃縮することで、 （5RS， 6SR, 7SR) -6-力 ルポキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン N-ォキシ ド （21.9mg) を淡紫色粉末と して得た。
mp： 130- 134 °C
FAB- MS (m/e, (C23H19N06 + H)+として） ：406
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm) :3.24 (1H, t, J = 5.1Hz), 3.77 (3H, s)， 4.87 (1H， d, J = 5.1Hz), 5.01 (1H， d， J = 5.1Hz), 5.91 (2H, s)， 6.65-6.61 (2H， m), 6.67-6.73 (1H, m)， 6.82-6.88 (2H， m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.23 (1H， d， J = 7.8Hz)， 7.31 (1H, dd， J = 6.4
Hz, 7.8Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.4Hz)
Rii 0.28 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 =30 : 1 : 1)
実施例 26
(5RS, 6SR, 7SR) -6-力ルバモイル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） - 7— (4—メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジン
実施例 2で得た （5RS， 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジ ォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリ ジン （27.3mg， 0.0701mmol)、 HOBT · H20 (10.7mg, 0.0700mmol) 及び 塩化アンモニゥム （7.5mg， 0.14mmol) を DMF (0.70ml) に懸濁し、 氷冷 下、 EDCI - HC1 (16.1mg， 0.084mmol)、次いで TEA (20 μ 1, 0.14mmol) を加え、室温にて 3.5時間撹拌した。 反応懸濁液に塩化メチレン （0.70ml)を 加え、室温で更に 1.5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェ チルに溶解した。 この溶液を水（2ml)及び飽和食塩水（2ml) で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮して得た残渣を分取 TLC (メルク社 製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノール = 10： 1) にて精製し、 (5RS， 6SR, 7SR) -6 -力ルバモイル -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （25.5mg) を 無色粉末として得た。
mp： 200- 203 °C FAB - MS (m/e, (C23H20N2O4 + H) +として） ： 389
Ή- NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.01 (1H， t, J = 10.1Hz), 3.80 (3H, s)， 4.67 (1H， d， J = 10.1Hz)， 4.69 (1H， d， J = 10.1Hz), 4.91 (1H， brs), 5.23 (1H, brs), 5.94-6.00 (2H, m), 6.72-6.74 (1H, m), 6.79-6.82 (2H, m), 6.88- 6.94 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m)， 7.18
- 7.23 (2H, m), 7.28- 7.34 (1H, m)， 8.44- 8.48 (1H, m)
Rf値： 0.66 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 10 ： 1)
実施例 27
(5RS, 6SR, 7SR) -6-メタンスルホニルァミ ノカルボニル- 5- (3, 4-メチ レンジォキシフエニル） -7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 2で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン （23.4mg， 0.0601 mmol) . メタンスルホンアミ ド （14.4mg， 0.151 mmol) 及び DMAP (8.8mg, 0.72mmol) を DMF (0.60ml) に溶解し、 氷 冷下、 EDCI ' HCl (40.4mg, 0.21mmol) を加え、室温にて 78時間撹拌した。 真空ポンプ減圧下にて溶媒を除去し、残渣を酢酸ェチル -水に分配した。 水層 を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロロホ ルム ： メタノ一ル= 10 ： 1) にて精製し、 （5RS, 6SR, 7SR) - 6 -メタンスル ホニルァミノカルボニル - 5- (3， 4 -メチレンジォキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジン （17.0mg) を無色粉末 として得た。
mp ： 113- 118 °C
FAB- MS (m/e, (C24H22N206S + H) +として） ： 467
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm) ： 3.06 (1H, t, J = 10.1Hz), 3.21 (3H， s), 3.81 (3H， s), 4.69 (2H, d， J = 10.0Hz), 5.95- 6.05 (2H, m)， 6.68- 6.86 (3H， m)， 6.90- 6.98 (2H， m), 7.12- 7.16 (1H, m)， 7.16- 7.22 (2H， m)， 7.28- 7.34 (1H， m)， 8.44- 8.50 (1H, m) Rf値： 0.58 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノール = 10： 1)
実施例 28
(5RS, 6SR, 7SR) - 6- (4-イソプロピルベンゼンスルホニルアミノカルボ 二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シ ク口ペンテノ [1, 2 - b] ピリジン
4-ィソプロピルベンゼンスルホニルァミ ドを用い、実施例 27と同様の方法 で合成した。
mp： 104- 110 °C
FAB- S (m/e， （C32H30N2O6S + H) +として） ： 571
Ή- NMR (300MHz, CDC13, 5 ppm)： 1.31 (6H, d， J = 6.9Hz), 2.94 (1H， t， J = 10.2Hz)， 3.04 (1H， sept, J = 6.9Hz)， 3.82 (3H， s), 4.51 (1H, d， J = 10.2Hz), 4.54 (1H， d, J = 10.2Hz), 5.95-6.02 (2H， m), 6.57 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.62 (1H， dd， J = 1.7Hz, 8.0Hz), 6.77 (1H， d, J = 8.0Hz), 6.84-6.92 (2H， m)， 6.96-7.04 (2H， m)， 7.08-7.14 (1H， m), 7.24- 7.30 (1H, m)， 7.40 - 7.46 (2H, m)， 7.87- 7.93 (2H， m)， 8.42- 8.46 (1H, m)
Rf値： 0.69 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 29
6 -カルボキシ- 5 -ヒ ドロキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - Ί- (4 -メ トキシフエ二ル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [2, 1 - b] ピリジン
実施例卜 (4) で得た 6-エトキシカルボニル- 5-ヒ ドロキシ - 5- (3, 4-メ チレンジォキシフエニル） - 7- (4-メ トキシフエフエニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [2， 卜 b] ピリジンを用い、 実施例 2と同様の方法により合成し た。
Ή- NMR (300MHz, CDC13, 5 ppm) : 3.88 (3H， s)， 5.90-5.95 (2H, m), 6.74 (1H, d， J = 8.1Hz),' 6.97 (1H， d, J = 2.2Hz) , 7.00- 7.05 (3H, m)， 7.16 (1H， dd， J = 4.9Hz, 7.6Hz) , 7.57 (1H, dd, J = 1.5Hz, 7.6 Hz), 8.55 (1H， dd, J = 1.5Hz, 4.9Hz) 実施例 30
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- (2 -カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
(1) 2- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱニルカルボ二ル）- 3-ピリジン力 ルボン酸
ピリジン- 2, 3-ジカルボン酸無水物 （1.92g, 12.9mmol) のテトラヒ ドロ フラン （20ml) 溶液中に、 2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ルブロミ ド (3.77g, 12.9mmol) と BuLi (1.6Mへキサン溶液, 8.85ml, 14.2mmol) よ り- 78 °Cにて調製した 2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱニルリチウムのテ トラヒ ドロフラン （10ml) 溶液を、- 78 °Cで 5分間かけて加えた。 混合液を 室温まで昇温し、 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣を 1N塩酸-酢酸 ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を 1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。 溶媒を留去して得た残渣を 1N水酸化ナトリゥム水溶液に溶解 し、 酢酸ェチル及びクロ口ホルムで洗浄した。 水層を濃塩酸で酸性とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸 ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を、 クロ口ホルム及 びクロ口ホルム-エーテルから再結晶し、 2- (2-ベンジルォキシ -4ニメ トキシ フエニルカルボ二ル） - 3-ピリジンカルボン酸 （2.03g) を無色固体として得 た。
(2) 6 -エトキシカルボニル- 7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）. - 5 - (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(1) で得た 2- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱニルカルボ二ル）- 3 -ピ リジンカルボン酸を用い、 実施例卜 （2) 〜 （5) と同様の方法により、 6 -ェ トキシカルボニル- 7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 5- (3， 4-メチ レンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。
(3) 6-エトキシカルボニル - 7- (2-エトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキ シフエ二ノレ） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
(2) で得た 6-エトキシカルボニル- 7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二 ル） - 5— (3， 4-メチレンジオシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジ ン （15mg， 0.035mmol) の DMF (lml) 溶液中に、 氷冷下、 7K素化ナトリ ゥム （1.60mg， 0.040mmol) の DMF (1.0ml) 懸濁液を加え、氷冷下 30分、 さらに室温で 30分撹拌した。 この溶液の中に、 ブロモ酢酸ェチル （5.74 0.052mmol) を加え、 室温で 12時間、 さらに 50度で 3.5時間加熱撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 クロ口ホルム-水にて分配した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得た残渣を分取 TLC (メルク社製 シリカゲ ル 60F254/へキサン：酌酸ェチル = 1： 1) にて精製し、 6-エトキシカルボ二 ノレ- 7- (2 -エトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3, 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （8.8mg) を 淡黄色固体として得た。
(4) (3) で得た 6-ェトキシカルボニル -7- (2-ェトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱニル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン （8.8mg， 0.017mmol) のメタノール （0.5ml)溶液に
4N水酸化ナトリゥム水溶液 （41.4 μ 1， 0.17mmol) を加え、室温にて 3日間 撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で pH2- 3とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を真空ボン プにて乾燥し、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- (2-カルボキシメ トキ シ -4-メ 卜キシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフェンニル） シクロべ ンテノ [1, 2- b] ピリジン （4.9mg) を橙色粉末として得た。
融点： 154〜： 156 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C25H21N08 + H) +として） ：
計算値： 464.1345
測定値： 464.1356
Ή- NMR (300MHz, CDC13/CD30D - 4/1, 5 ppm)： 3.66 (1H, t, J = 10.3Hz) , 3.80 (3H， s)， 4.60 (2H， ABq， J = 16.4Hz, Δレ = 47.0Hz)， 4.67 (1H， d, J = 10.3Hz), 5.10 (1H， d， J = 10.3Hz)， 5.97 (2H, s)， 6.50 (1H， d， J = 2.5Hz)， 6.55 (1H， dd, J = 2.5Hz, 8.3Hz)， 6.76 (1H, s)， 6.80 (2H, s)， 7.18 (1H， d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, dd， J = 5.5Hz, 7.7Hz), 7.48 (1H, td, J = 1.4Hz, 7.7Hz), 8.32 (1H， dd, J = 1.4Hz, 5.5Hz)
Rf値： 0.24 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 31
(5RS, 6SR, 7RS) _ 6_力ノレボキシ一 5— (2—カノレポキシメ トキシー 4ーメ トキ シフヱニル） -7- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-c] ピリジン
ピリジン- 3, 4-ジカルボン酸無水物を用いて、実施例 30と同様の方法によ り合成した。
実施例 32
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- (2-ヒ ドロキシ -4-メ トキシフエ二 ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン
実施例 30- (2) で得た 6-エトキシカルボニル -7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ ト キシフヱ二ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、 実施例 2と同様の方法により合成した。
実施例 33
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-ヒ ドロキシェトキシ） - 4- メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2- bl ピリジン
2- (tert-プチルジメチルシ口キシ） ェチルブロミ ドを用い、 実施例 30- (3)， （4) と同様の方法により合成した。
実施例 34
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-メチルァミノエトキシ） -4 - メ トキシフヱニル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 33で得られた 6-エトキシカルボニル- 7- [2- (2-ヒ ドロキシェトキ シ）- 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロべ ンテノ [1, 2- b] ピリジンを常法により相当するトシル体へと変換し、 該ト シル体に対しメチルァミ ンを反応させてメチルァミノ体とし、 さらに実施例 2と同様にエステル部位をゲン化することにより、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6 -力 ルポキシ- 7- [2- (2-メチノレアミノエトキシ） - 4-メ トキシフエニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを合 成した。
以下の実施例 35- 45の化合物は、 上記と同様の方法により合成した。 実施例 35
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -2 -エトキシメチル -7- (4-メ トキシフヱ 二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピ リジン
実施例 36
(5RS, 6SR, 7SR) - 6—力ノレボキシ— 7- (4-メ トキシフエ二ル）— 5— (3， 4- メチレンジォキシフヱニル） - 2-プロビルシクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン 実施例 37
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 2-イソブチル - 7- (4-メ トキシフエ二 ル）— 5- (3， 4—メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2— b] ピリ ジン
実施例 38
6 -カルボキシ- 7-ヒ ドロキシ- 7- (4-メ トキシフヱ二ル） - 5- (3， 4 -メチ レンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [1， 2- b] ピリジン 実施例 39
6-カルボキシ- 5-ヒ ドロキシ- 7- (4-メ トキシフヱニル） - 5- (3, 4-メチ レンジォキシフヱニル）- 2-プロビルシクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1-b] ピ リジン
実施例 40
(5RS, 6SR, 7RS) - 6-カルボキシ- 5-ヒ ドロキシ- 7- (4 -メ トキシフエ二 ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン
実施例 41 (5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ— 7— (4—ヒ ドロキシフエ二ル）— 5— (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 42
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキシ -7- [4— (2-ヒ ドロキシエトキシ） フエ ニル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピ リジン
実施例 43
(5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ -7- [4- (2 -メチルアミノエトキシ） フエ 二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピ リジン
実施例 44
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (4-ヒ ドロキシメチルフエニル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン 実施例 45
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） -
7- (3 -チェニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 46
(5RS, 6SR, 7SR) -7- (4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキ シフヱ二ル）- 6- (2-ォキソ - 3H- 1， 2, 3, 5-ォキサチアジアゾ一ル -4-ィル） シクロペンテノ [1, 2_ b] ピリジン
実施例 26で合成した （5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ルバモイル -7- (4-メ トキ シフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2 - b] ピリジンを用い、 文献記載の方法 （ジャーナル'ォブ'メディ シナルケミ ストリー (J. Med. Chem.) 1993年， 36巻， 2485-24931：) により、表題ィ匕 合物を合成した。
実施例 47
(5RS, 6SR, 7SR) - 6- (5-ォキソ - 4H- 1， 2， 4 -ォキサジァゾール- 3-ィ ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シク 口ペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 26で合成した （5RS， 6SR, 7SR) - 6-力ルバモイル- 5- (3, 4-メチ レンジォキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2 - b] ピリジンを用い、 文献記載の方法 （ジャーナル'ォブ 'メデイシナルケミ ストリ— （J.Med.Chem.) 1992年， 35巻， 369卜 3698頁） により、表題化合 物を合成した。
mp： 251 - 255 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24Hi9N305 + H)+として）：
計算値 430.1403
測定値 430.1400
Ή-NMR (300MHz, DMSO - d6， 5 ppm)： 3.32 (1H， t， J = 10.8Hz), 3.74 (3H, s)， 4.53 (1H， d， J = 10.8Hz), 4.60 (1H, d, J = 10.8Hz), 6.02
(2H， s)， 6.77 (1H， dd, J = 2.3Hz, 7.8Hz), 6.89 (2H, d， J = 8.7Hz), 6,90 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.91 (1H， d, J = 2.3Hz)， 7.18 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.7Hz, 7.7Hz) , 7.31 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.7Hz), 12.56 (1H， brs)
Rf値： 0.21 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Z塩化メチレン：メタノール
= 20： 1)
実施例 48
(5RS, 6SR， 7SR) - 6- (テトラゾール—5—ィル） - 5— (3, 4—メチレンジォ キシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジ _
実施例 26で合成した （5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ルバモイル -5- (3, 4-メチ レンジォキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2 - b] ピリジンを用い、 文献記載の方法 （ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミ ストリー （J.Org.Chem.) 1991年， 56巻， 2400- 2404頁） により、表題化合 物を合成した。
mp： 264- 266 °C
高分解能 F AB - MS (m/e, (C23H19N503 + H) として） ：
計算値 414.1566
測定値 414.1561
Ή- NMR (300MHz, DMSO- d6, δ ppm)： 3.71 (3H， s)， 3.86 (1H, t, J = 10.9Hz)， 4.63 (1H, d， J = 10.9Hz), 4.71 (1H， d， J = 10.9Hz), 6.00 (2H, s)， 6.66 (1H, dd， J = 1.7Hz, 8.0Hz), 6.85 (1H, d， J = 1.7Hz), 6.85 (2H, d， J = 8.6Hz), 6.85 (1H, d， J = 8.0Hz), 7.11 (2H， d, J = 8.6Hz), 7.25 (1H， dd， J = 4.6Hz, 7.7Hz), 7.30 (1H， dd， J = 1.8Hz, 7.7Hz), 8.40 (1H, dd, J = 1.8Hz, 4.6Hz)
Rf値： 0.23 (メルク社製 シリカゲル 60F254Z塩ィ匕メチレン： メタノール
= 10 : 1)
実施例 49
(5RS, 6SR, 7SR) -5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 6-メ トキシカ ルポニル- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン 実施例 2で合成した （5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレ ンジォキシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジンのナトリウム塩 (30mg, 0.073ミ リモル）を DMF (lml) に溶解し、 メタノール （15 // 1) を加えた。 氷冷下 EDCI .' HCl (21mg) 及び DMAP (2mg) を加え、反応液を室温にて 12時間撹拌後、酢酸ェチル及び 10 %クェ ン酸にて分配した。 有機層を飽和 NaHC03水、 飽和 NaCl水にて洗浄し、 MgS04で乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物（20.2mg)を無色粉末と して得た。
mp： 140- 141.5 °C
高分解能 FAB— MS (mZe， （C24H21N06 + H)+として） ：
計算値 404.1498
測定値 404.1510
Ή- NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.27 (1H， t, J = 10.0Hz), 3.64 (3H， s)， 3.80 (3H, s)， 4.59 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.67 (1H， d， J = 10.0Hz), 5.92-6.01 (2H， m), 6.66-6.83 (3H, m)， 6.90 (2H, d, J =
8.5Hz), 7.09- 7.20 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.5Hz)， 7.29 (1H， d, J - 7.9Hz), 8.46 (1H， d， J = 4.6Hz)
Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル 60F254/へキサン：酢酸ェチル =
1： 1)
実施例 50 (5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-エトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ 二ル）- 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ
[1, 2- b] ピリジン
(1) 5 -ォキソ -6-第三ブトキシカルボニル -7- (2-ベンジルォキシ -4-メ トキ シフエニル） シクロペンタ - 1， 3-ジエノ [2, 1 - b] ピリジン
実施例 30- (1) で合成した 2- (2-ベンジルォキシ -4-メ 卜キシフエ二ルカ ルポニル） -3-ピリジンカルボン酸（15.3g, 42.1mmol) を DMF (110ml) に 懸濁し、 氷冷下 CDI (10.3g) を加え、 混合物を氷冷下 1.5時間、 さらに室温 で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル -水にて分配した。 水層を酢酸ェチル で抽出し、有機層を合して水及び飽和 NaCl水で洗浄後、 MgS04で乾燥した。 溶媒を留去して得た固体を無水 THF (350ml) に溶解し、 溶液を- 78 °Cに冷 却した。 この溶液に、 酢酸第三ブチル （14ml) 及び LDA (1.7M, 61ml) よ り- 78 °Cで調製した酢酸第三ブチルリチウムエノレー卜の THF (100ml) 溶. 液を、- 78 °Cで滴下した。 反応液を- 78 °Cで 15分撹拌後、 IN HC1 (500ml) を加えた。 混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 NaHC03水、 飽和 NaCl水で洗净し、 MgS04で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得た残渣を塩 化メチレンに溶解し、 シリカゲル （ヮコ一ゲル C- 200， 140g) を加え、混合 物を室温にて撹拌した。 シリカゲルを濾別し、 塩化メチレン及び酢酸ェチル で洗浄した。 瀘液と洗液を合わせて濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （メルク社製 シリカゲル 60ノ塩化メチレン ： アセ トン = 100： 1~50： 1) にて精製し、 5-ォキソ -6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2- ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2， 1-b] ピリジン （9.83g) を赤橙色固体として得た。
(2) 5-ヒ ドロキシ- 6 -第三ブトキシカルボ二ル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペン夕- 1, 3 - ジエノ [2， 1- b] ピリジン
5-ォキソ -6-第三ブトキシカルボニル -7- (2 -ベンジルォキシ- 4-メ トキシ フエニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1-b] ピリジン （10.8g， 25.5mmol) の THF (100ml) 溶液に、 -78 °Cにて 3， 4-メチレンジォキシフエニルマグネ シゥムブロミ ドの THF溶液 （1.0M， 28.0ml) を滴下した。- 78 °Cで 45分間 撹拌後、 飽和 NH4C1水 （300ml) を加え混合物を室温まで昇温した。 反応液 を酢酸ェチルと水で分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ て、 飽和 NaHC03水及び飽和 NaCl水で洗浄し、 MgS04で乾燥後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶し、 5-ヒドロキシ- 6- 第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1- b] ピ リジン （ll.lg) を赤橙色固体として得た。
(3) (5RS, 6RS, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱニル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン
5-ヒ ドロキシ- 6-第三ブトキシカルボニル -7- (2 -べンジルォキシ -4-メ ト キシフエニル） - 5_ (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンタ- 1， 3- ジエノ [2， 1— b] ピリジン （11.4g， 20.1mmol) の THF (100ml) -エタノー ノレ （100ml) 溶液中に、氷冷下亜鉛末 (9.87g) を加えた。 この懸濁液に、氷 冷下塩酸-ジォキサン （4N， 45.3ml) を滴下した。 飽和 NaHC03水（300ml) 及び酢酸ェチル（100ml)を加えて反応を停止し、生じた沈殿を濾去した。 沈 殿を酢酸ェチルで充分洗浄、 抽出した。 濾液、 洗液及び抽出液を合わせて飽 和 NaCl水で洗浄し、 MgS04にて乾燥した。 残渣を酢酸ェチル -へキサンより 結晶化し、 （5RS， 6RS, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジル ォキシ -4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン （9.38g) を淡黄色固体として得た。
(4) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ 「1, 2- bl ピリジン
(5RS, 6RS, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル -7- (2-ベンジルォキシ -4- メ トキシフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （6.96g， 12.6mmol) の tBuOH (60ml) - 1, 4-ジォキサ ン （60ml) 溶液に第三ブトキシカリウム （0.15g) を加え 60 °Cにて 8時間撹 拌した。 反応液を水 -酢酸ェチルで分配し、水層を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を合わせて飽和 NaCl水で洗浄し、 MgS04で乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、残渣をエーテル-へキサンより結晶化させ、 （5RS， 6SR， 7SR) - 6-第三 ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱ二ル） - 5 - (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリ ジン (6.07g) を無色結晶として得た。
(5) (5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフヱニル） -6-第三ブ トキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4 - メ トキシフエ二ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （2.68g， 4.86mmol) の THF (25ml) - 1, 4-ジォキサン
(25ml) 溶液に、 Ar雰囲気下 Pd-黒-水懸濁液 （5ml) を加え、水素雰囲気下 室温で 12時間撹拌した。 触媒を濾別後、減圧下濾液を濃縮し、残渣を酢酸ェ チル-へキサンより再結晶することで、 （5RS， 6SR， 7SR) - 7- (2-ヒ ドロキ シ -4-メ トキシフエ二ノレ）- 6-第三ブトキシカルボニノレ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2_ b] ピリジン （2.11g) を無色結晶と し ½た。
(6) (5RS, 6SR, 7SR) -7- (2 -エトキンカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ 二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シ ク口ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(5RS， 6SR， 7SR) -7- (2 -ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエニル） -6-第三ブト キシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、 実施例 30- (3) と同様の方法により合成した。
(7) (5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-エトキシカルボニルメ トキシ -4-メ トキシフエ 二ル）- 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
(5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2 -エトキシカルボニルメ 卜キシ- 4-メ トキシフエ 二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1, 2-b] ピリジン （15mg， 0.027mmol) に氷冷下 TFA (lml) を加え、 室温にて 1.5時間撹拌した。 TFAを減圧下留去して、 表題化合物 (12mg) を淡黄色固体として得た。 高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N08 + H) +として） ：
計算値 492.1659
測定値 492.1651
Ή- NMR (300MHz, CDC13, 5 pm)： 1.20 (3H， t, J = 7.1Hz), 3.77 (3H， s)， 3.84 (1H, t, J = 10.3Hz), 4.01-4.18 (2H, m), 4.36 (1H， d, J =
15.5Hz), 4.46 (1H， d， J = 15.5Hz), 4.70 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.02 (1H， d， J = 10.3Hz), 5.95 (1H， d， J = 1.4Hz), 5.97 (1H， d, J-= 1.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.48 (1H, dd， J = 2.2Hz, 8.2Hz), 6.78 (1H， d, J = 8.5Hz), 6.84 (1H， s)， 6.84 (1H, d， J = 8.5Hz)， 7.22 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.7Hz, 7.7Hz), 7.81 (1H, d， J =
7.7Hz), 8.39 (1H, d， J = 5.7Hz)
Rf値： 0.32 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 51
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7— [2- (テトラゾ一ル- 5-ィルアミノ カルボニルメ トキシ） - 4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキシフヱニル） - 6 -第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロべ ンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 50- (6) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- (2-ェトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレ ンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （263mg， 0.480 mmol) のメタノール （4ml) 溶液に、 0 °Cにて 6N NaOH (500 μ 1) を加え、 混合物を室温にて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した残渣を 3Ν HC1で 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄し、 Na2S04 で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、 （5RS， 6SR, 7SR) - 7- (2 -カル ボキシメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン (248mg) を得た。 (2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (テトラゾール- 5-ィルアミノカルボニルメ トキシ） - 4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチ レンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(5RS, 6SR, 7SR) - 7 -（2 -カルボキシメ トキシ -4 -メ トキシフヱニル） - 6 - 第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペン テノ [1， 2- b] ピリジン （64mg, 0.123mmol) の THF (lml) 溶液に、 室 温で CDI (20mg) を加え、 1時間撹拌した。 この溶液に 5 -アミノテ卜ラゾー ノレ （llmg) を室温で加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 IN HC1及び飽和 NaCl水で洗浄、 Na2S04で乾燥した。 減 圧下溶媒を留去して得た残渣を、 pTLC (メルク社製 シリカゲル 60F254/ク ロロホルム：メタノール：酢酸 = 20： 1： 1) にて精製し、 （5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (テトラゾーノレ- 5-ィルアミノカルボニルメ トキシ）- 4-メ トキシフエ ニル] -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （73.1mg) を得た。
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (テトラゾール - 5-ィルァミノカルボニルメ トキシ）- 4-メ トキシフエ二ル] -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチ レンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （61mg) とチォ ァニソール （0.15ml) の TFA (3ml) 溶液を、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒 留去後の残渣をエーテルから結晶化し、表題化合物 （39.2mg) を無色粉末と して得た。
mp ： > 220 °C (dec.)
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H22N607 + H) +として） ：
計算値 531.1628
測定値 531.1654
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6, δ ppm)： 3.57 (1H， t， J = 10.2Hz), 3.72
(3H， s), 4.56 (1H, d， J = 10.2Hz), 4.82 (1H， d， J = 14.8Hz)， 4.93 (1H， d, J = 10.2Hz)， 4.97 (1H, d， J = 14.8Hz), 5.98 (2H， d， J = 2.6Hz), 6.50—6.60 (2H, m)， 6.75- 6.90 (3H, m)， 7.15- 7.33 (3H, m)， 8.56 (1H， brs)， 12.43 (1H, brs)
Rf値： 0.29 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 52
(5RS, 6SR, 7SR) -7- (2 -力ルバモイルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 51- (1) で得られた （5RS， 6SR, 7SR) -7- (2-カルボキシメ トキ シ- 4-メ トキシフエ二ル） -6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンを用い、 実施例 26と同 様の方法で塩化アンモニゥムを縮合させ、次いで TFAにて第三ブチル基を切 断することにより、 表題化合物を合成した。
mp： 138- 139.5 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C25H22N207 + H) +として） ：
計算値 463.1505
測定値 463.1501
Ή-NMR (300MHz, DMSO— d6， δ pm)： 3.37 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.74
(3H， s), 4.40 (2H， s)， 4.53 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.90 (1H, d， J = 10.0Hz), 6.00 C2H, s)， 6.51 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.52 (1H, dd， J = 2.9Hz, 8.2Hz), 6.77 (1H， dd， J = 1.6Hz, 7.8Hz)， 6.83 (1H， d， J = 1.6Hz), 6.89 (1H, d， J = 7.8Hz), 7.10 (1H, d， J = 8.2Hz), 7.17 (1H, dd, J = 4.6Hz, 7.5Hz), 7.23 (1H， dd, J = 1.9Hz, 7.5Hz)， 7.26 (1H， brs)， 7.41 (1H, brs)， 8.25 (1H, dd, J = 1.9Hz, 4.6Hz)
Rf値： 0.37 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 53
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2 -メ夕ンスルホニルァミ ノカルボ ニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
実施例 51- (1) で得られた （5RS， 6SR, 7SR) -7- (2-カルボキシメ トキ シ- 4-メ トキシフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、実施例 27と同 様の方法でメタンスルホンァミ ドを縮合させ、次いで TFAにて第三ブチル基 を切断することにより、 表題化合物を合成した。
mp： 143.5- 145 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H24N209S + H) +として）：
計算値 541.1280
測定値 541.1282
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6， δ ppm)： 3.10 (3H， s)， 3.49 (1H， t， J = 10.2Hz), 3.73 (3H， s)， 4.49 (2H， ABq， J = 16.3Hz, A = 61.3 Hz), 4.51 (1H， d， J = 10.2Hz), 4.77 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.99 (2H, s)， 6.47 (1H, d， J = 2.4Hz), 6.53 (1H， dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 6.79
(1H, dd, J = 1.9Hz, 8.0Hz), 6.86 (1H, d， J = 1.9Hz), 6.87 (1H, d， J = 8.0Hz), 7.12 (1H， d, J = 8.4Hz), 7.14-7.24 (2H, m)， 8.31 (1H， d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.27 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロロホルム： メタノール
=4： 1)
実施例 54
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- 「2— (テトラゾール -5—ィルメ トキ シ） -4-メ トキシフヱニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロべ ンテノ [1, 2-b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-シァノメ トキシ -4-メ トキシフエ二ル） - 6 - 第三ブトキシカルボニル -5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペン テノ [1, 2-b] ピリジン
実施例 50- (5) で得られた （5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-ヒ ドロキシ- 4 -メ トキシフエ二ル） - 6-第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、実施例 50- (6) と同 様の方法でプロモアセトニトリルを反応させ、 （5RS， 6SR， 7SR)-7- (2-シ ァノメ トキシ- 4-メ トキシフヱニル） -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4- メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。 (2) (5RS, 6SR, 7SR)- 7- [2- (テトラゾ一ル -5-ィルメ トキシ）- 4 -メ トキ シフエ二ル]- 6 -第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2-シァノメ トキシ- 4 -メ トキシフヱ二ル）- 6-第三 ブトキシカルボ二ノレ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、 実施例 48と同様の方法により合成した。
(3) (5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (テトラゾ一ル -5-ィルメ トキシ） -4-メ トキ シフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを TFA中室温にて 1.5時間反応させ ることにより、 表題化合物を合成した。
mp： 155- 158 °C
高分解能 FAB- MS (mZe, (C25H21N506 + H) +として） ：
計算値 488.1570
測定値 488.1567
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.60 (1H, dd, J = 9.5Hz， 10.6Hz), 3.67 (3H, s)， 4.65 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.36 (1H, d， J = 10.6Hz), 5.45 (1H， d， J = 15.3Hz)， 5.68 (1H, d, J = 15.3Hz), 6.00 (2H, s)，
6.41 (1H， d, J = 1.9Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.9Hz, 8·5Ηζ)， 6.71 (1H, d, J = 1.6Hz)， 6.73 (1H， dd, J = 1.6Hz, 7.9Hz)， 6.83 (1H, d, J = 7.9Hz)' 7.08 (1H, d， J = 8.5Hz), 7.27 (1H， dd, J = 4.9Hz， 7.6Hz), 7.46 (1H， d， J = 7.6Hz), 8.54 (1H, d， J = 4.9Hz)
Rf値： 0.26 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 55
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -7- [2- (トメ 卜キシカルボニルプロボ キシ） -4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン （一方のジァステレオマー）
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- [2- (卜メ トキシカ ルポニルプロポキシ） - 4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 50- (5) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキ シフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2 - b] ピリジン （98.2mg， 0.213mmol)、 K2C03 (48.8 mg)、 KI (1.6mg) のメチルェチルケトン （1.5ml) 溶液に 2-ブロモ酪酸メ チル （33 1) を加え、 19.5時間加熱還流した。 反応液を水-酢酸ェチルで分 配し、 有機層を飽和 NaCl水で洗浄後、 Na2S04で乾燥した。 溶媒を留去して 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル
60/へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)、次いで pTLC (メルク社製 シリカゲル 60F254ノ塩化メチレン ： アセ トン = 30： 1) にて分離精製し、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル -7- [2- (トメ トキシカルボニルプロポキ シ）- 4-メ トキシフエニル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロべ ンテノ [1， 2- b] ピリジンのジァステレオマーの一方 （56.2mg) 及び他方 (38.8mg) をそれぞれ無色無定形固体として得た。
(2) (1) で得たジァステレオマーの一方 （56.2mg, O.lOOmmol) を氷冷下 TFA (2ml) に溶解し、 その溶液を氷冷〜室温にて 3.5時間撹拌した。 TFA を留去後、残渣を飽和 NaHC03水で中和し、 さらに IN HC1を用いて液性を pH5付近に調整した。 この懸濁液を酢酸ェチルにより抽出し、飽和 NaCl水で 洗浄後、 Na2S04で乾燥した。 溶媒留去後の残渣を pTLC (メルク社製 シリ 力ゲル 60F254/塩化メチレン ： アセトン = 4： 1) にて精製し、 表題化合物の 一方のジァステレオマ一 （45.3mg) を無色無定形固体として得た。
mp： 85 - 123 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C^H^ Oe + H) +として）：
計算値 506.1815
測定値 506.1803
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ pm)： 0.56 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.34- 1.76 (2H, m)， 3.67 (3H， s), 3.76 (3H， s)， 4.05 (1H， t, J = 10.5Hz), 4.51 (1H， dd, J = 5.1Hz, 8.1Hz), 4.60 (1H, d， J = 10.5Hz), 4.72 (1H, d, J = 10.5Hz)， 5.96 (2H， s), 6.33 (1H， d， J = 2.3Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.3Hz), 6.79 (1H， d, J = 7.7Hz), 6.83 (1H， d， J = 1.6Hz), 6.84 (1H， dd, J = 1.6Hz, 7.7Hz), 7.07 (1H， dd, J = 4.9Hz, 7.6Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.3Hz), 7.25 (1H， d， J = 7.6Hz)， 8.39 (1H, d， J = 4.9Hz) Rf値： 0.25 (メルク社製 シリカゲル 60F254Z塩化メチレン：アセトン = 3 : 1)
実施例 56
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (トメ トキシカルボニルプロボ キシ） -4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン （他方のジァステレオマー）
実施例 55- (2) で得たジァステレオマーの他方 （38.8mg， 0.0691mmol) を実施例 55- (2) と同様の方法により反応させ、表題化合物の他方のジァス テレオマ一 （31.5mg) を無色無定形固体として得た。
mp： 94- 102 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C28H27N08 + H) +として） ：
計算値 506.1815
測定値 506.1790
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.99 (3H, t， J = 7.4Hz)， 1.85-2.01 (2H, m)， 3.22 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.71 (3H， s), 3.75 (3H, s)， 4.61
(1H, t, J = 6.6Hz), 4.69 (1H， d， J = 10.0Hz), 5.09 (1H, d， J = 10.0 Hz), 5.94 (1H， d, J = 2.0Hz), 5.95 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.27 (1H, d， J = 2.1Hz), 6.50 (1H， dd, J = 2.1Hz, 8.3Hz), 6.71 (1H, s)， 6.77 (2H， s)， 7.04 (1H， d， J = 8.3Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.1Hz, 7.4Hz)， 7.33 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.1Hz)
Rf値： 0.26 (メルク社製 シリカゲル 60F254/塩化メチレン： アセトン =
4： 1)
実施例 57
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ一7— [2— (1—力ノレボキシプロボキシ）一 4一 メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シク口ペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
実施例 55で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (卜メ トキシ カルボニルプロポキシ）-4-メ トキシフエニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）を 実施例 30- (4) と同様の方法で反応させ、 表題化合物を得た。 mp： 151 - 154 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N08 + H) +として） ：
計算値 492.1658
測定値 492.1646
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.02 (3H， t, J = 7.4Hz), 1.92-2.08
(2H， m), 3.78 (3H， s), 3.81 (IH, dd, J = 9.9Hz, 11.4Hz), 4.72 (IH, d， J = 9.9Hz), 4.90 (1H， dd, J = 5.8Hz, 6.3Hz), 5.24 (IH, d, J = 11.4Hz), 6.00 (2H， s)， 6.51 (IH, dd, J = 2.3Hz, 8.6Hz), 6.58 (IH, d， J = 2.3Hz), 6.70 (1H， d, J = 1.7Hz), 6.77 (1H， dd, J = 1.7Hz, 7.9Hz), 6.84 (1H， d, J = 7.9Hz), 7.20 (IH, dd, J = 4.8Hz, 7.5Hz),
7.23 (IH, d, J = 8.6Hz)， 7.38 (1H， d， J - 7.5Hz), 8.24 (1H， d， J = 4.8Hz)
Rf値： 0.32 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Z塩化メチレン ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 58
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -7- [2- (1 -カルボキシプロポキシ） -4- メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ
[1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方)
実施例 57と同様の方法により合成した。
mp： 141- 144 °C
高分解能 F AB - MS (m/e, (C27H25N08 + H) +として） ：
計算値 492.1658
. 測定値 492.1639
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.88 (3H, t, J - 7.5Hz), 1.51- 1.83 (2H， m)， 3.33 (IH, t， J = 10.8Hz), 3.76 (3H， s)， 4.62 (IH, d， J =
10.8Hz), 4.68 (IH, dd, J = 5.4Hz, 6.9Hz), 4.96 (1H， d, J = 10.8Hz)， 5.95 (1H， d, J = 1.6Hz)， 5.97 (IH, d, J = 1.6Hz), 6.38 (1H， d, J = 2.0Hz), 6.52 (1H， dd, J = 2.0Hz, 8.4Hz), 6.64 (1H， d， J = 1.7Hz), 6:73 (1H， dd, J = 1.7Hz, 7.9Hz), 6.79 (IH, d， J = 7.9Hz), 7.09 (IH, d， J = 8.4Hz), 7.18 (IH, dd, J = 4.8Hz, 7.7Hz)， 7.36 (1H， d, J = 7.7Hz), 8.41 (1H, d, J = 4.8Hz)
Rf値： 0.25 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254,塩化メチレン ： メタノー ル：酢酸- 10： 1： 1)
実施例 59
(5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (1 -エトキシカルボニルェトキシ） - 4-メ トキ シフエニル] -6—カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロべ ンテノ [1， 2-b] ピリジン - 実施例 55と同様の方法により表題化合物をジァステレオマー比 2: 1の無色 固体として得た。
高分解能 FAB-MS (m/e, (C28H27N08 + H) +として）：
計算値 506.1815
測定値 506.1817
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 6 ppm)： 1.01, 1.53 (3H， 2d, J = 6.5Hz, J = 6.6Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.24， 3.93 (1H， 2t, J = 10.0Hz, J = 10.5Hz), 3.74 (3H, s), 4.08-4.24 (2H， m)， 4.52-4.78, 5.08 (3H， m, d, J = 10.0Hz), 5.95 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.1Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.2Hz)， 6.69-6.90 (3H， m)， 6.97-7.38 (3H， m), 8.37, 8.47 (1H， 2d, J = 5.1Hz, J = 4.6Hz)
Rf値： 0.36 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 60
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (卜カルボキシエトキシ） -4 - メ 卜キシフエニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2-bl ピリジン
実施例 59で合成した （5RS, 6SR, 7SR)-7- [2- ひ-エトキシカルボニル エトキシ） -4-メ トキシフヱニル] -6-力ノレボキシ -5- (3， 4-メチレンジォキ シフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （2： 1ジァステレオマー混 合物） を用い、実施例 57と同様の方法により表題化合物をジァステレオマー 比 2： 1の無色固体として合成した。
高分解能 FAB— MS (mZe, (C26H23N08 + H)+として）： 計算値 478.1502
測定値 478.1521
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.26, 1.62 (3H， 2d, J = 7.0Hz), 3.38， 3.75 (1H， t + dd, J = 10.5Hz， J = 9.9Hz, 11.2Hz), 3.75, 3.77 (3H, 2s), 4.60， 4.71 (1H， 2d, J = 10.5Hz, J = 9.9Hz), 4.83， 5.03
(1H， 2q, J = 7.0Hz), 4.92, 5.25 (1H, 2d, J = 10.5Hz, J = 11.2Hz), 5.95, 5.96， 6.00 (2H, d， J = 1.9Hz， d, J = 1.9Hz, s)， 6.38-6.87 (5H, m)， 7.08-7.41 (3H， m)， 8.40, 8.28 (1H, 2d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.27， 0.17 (メルク社製 シリ力ゲル 60F 254ノクロ口ホルム ： メ夕 ノール：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 6ト 63
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシェトキシ） - 4 - メ トキシフエニル] -5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （実施例 61)
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [.2- [2- (2-カルボキシェトキシカ ルポニル） エトキシ] -4-メ トキシフエ二ル ] - 5_ (3, 4-メチレンジォキシ フヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （実施例 62)
(5RS, 6SR, 7SR)- 6-カルボキシ -7- [2- [2- [2- (2-カルボキシェトキ シカルボニル） エトキシカルボニル] エトキシ] -4-メ トキシフヱニル] -5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （実 施例 63)
これら 3化合物は、 実施例 50- (5) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチ レンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンに対して実施例 55- (1)， （2) と同様の方法により 9-プロピオラク トンを反応させ、 その後 各々を pTLC (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール： 酢酸 =20 : 1 : 1) にて分離精製することにより合成した。
実施例 61
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H23N08 + H)+として） ：
計算値 478.1502 測定値 478.1491
Ή- NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 2.53- 2.77 (2H, m)， 3.23 (IH, t, J = 9.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.10-4.21 (2H, m), 4.63, 5.08 (IH x 2， d x 2, J = 9.6Hz), 5.91- 5.96 (2H， m), 6.42- 6.52 (2H， m)， 6.63- 6.80 (3H, m)， 6.94 (IH, d, J = 8.8Hz)， 7.14 (IH, dd， J = 4.8Hz,
7.7Hz), 7.34 (IH, d, J = 7.7Hz), 8.46 (1H， d, J = 4.8Hz)
Rf値： 0.44 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロロホルム ： メタノー ル：酢酸 = 20： 1： 1)
実施例 62
高分解能 FAB - MS (m/e, (CsgH NO!o + H) +として） ：
計算値 550.1713
測定値 550.1696
Ή - NMR (300MHz, CDC13， δ ppm) : 2.45- 2.76 (4H, m)， 3.16 (IH, t, J = 9.4Hz), 3.77 (3H, s)， 4.08- 4.31 (3H, m), 4.53-4.70 (IH, m), 4,66, 5.16 (1H X 2, d x 2, J = 9.4Hz)， 5.92-5.96 (2H, m)， 6.43-
6.51 (2H， m), 6.65- 6.81 (3H， m)， 6.84 (IH, d， J = 8.9Hz)， 7.18 (IH, dd， J = 5.0Hz, 7.6Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.6Hz), 8.44 (1H， d, J = 5.0Hz)
Rf値： 0.47 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロロホルム ： メタノ一 ノレ ： 酸 = 20 ： 1 ： 1)
実施例 63
高分解能 FAB- MS (mZe， （C32H3iN012 + H) +として） ：
計算値 622.1925
測定値 622.1938
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 2.50- 2.90 (6H， m)， 3.03 (IH, t， J = 9.3Hz), 3.78 (3H， s)， 4.09-4.54 (6H， m), 4.63, 5.16 (IH x 2， d x 2, J = 9.3Hz), 5.92- 5.96 (2H， m), 6.44- 6.53 (2H， m), 6.64 (IH, s), 6.66- 6.80 (2H, m), 6.91 (IH, d， J = 9.2Hz), 7.15 (IH, dd, J = 4.9Hz, 7.6Hz)， 7.33 (1H， d， J = 7.6Hz), 8.53 (1H， d, J = 4.9Hz) Rf値： 0.54 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロロホルム ： メタノー ル： 20： 1 ： 1)
実施例 64 '
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2 -ベンジルォキシ-トメ トキ シカルボニルェトキシ） -4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
(1) (5RS, 6SR, 7SR) -7- 「2- (2-ベンジルォキシ-トメ トキシカルボニル エトキシ） -4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 50- (5) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- (2-ヒ ドロキシ -4-メ トキ シフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンに対して、実施例 55- (1) と同様の 方法により、 0-ベンジルセリンより文献記載の方法 （ジャーナル'ォブ 'メ ディシナル ·ケミストリー （LMed.Chem.) 1985年，第 28巻， 1447- 1453) で調製した 2-ブロモ -3_ (ベンジルォキシ） プロピオン酸メチルを反応させ、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサン：酢酸ェチル = 3：；！〜 2：：！〜 1： 1) にて分離精製することによ り、 （5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (2 -ベンジルォキシ- 1 -メ トキシカルボニル エトキシ） -4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4 -メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンの各々のジァ ステレオマーと、 （5RS， 6SR, 7SR) -7- [2- (1-メ トキシカルボ二ルェテ二 ルォキシ）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 6 -第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを合成した。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2-ベンジルォキシ-卜メ トキシカルボニル エトキシ） -4-メ トキシフエ二ル] - 6 -第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンのジァステレ ォマ—の一方を用い、実施例 55- (2) と同様の方法で表題化合物を合成した。 mp： 73- 76 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.37 (1H, t, J = 10.0Hz), 3.69 (3H， s)， 3.75 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.51 (1H， d, J = 12.1Hz), 4.56 (1H, d， J - 12.1Hz), 4.65 (1H, d， J = 10.0Hz), 4.88 (1H， t, J = 5.0Hz), 5.04 (1H， d, J = 10.0Hz), 5.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.94 (1H， d， J = 1.3Hz), 6.36 (1H， d， J = 2.3Hz)， 6.53 (1H， dd, J = 2.3Hz, 8.4Hz)， 6.72-6.80 (3H, m)， 7.07 (1H， d, J = 8.4Hz), 7.10 (1H， dd, J = 4.5Hz, 7.7Hz), 7.18- 7.40 (6H, m)， 8.46 (1H, d， J = 4.5Hz)
Rf値： 0.35 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ-一ル
= 10： 1)
実施例 65
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-ベンジルォキジ-トメ トキ シカルボニルェトキシ）- 4 -メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方） 実施例 64- (1) で合成した （5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2-ベンジルォキ シ -1-メ 卜キシカルボニルェトキシ）- 4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシ カルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2 - b] ピリジンのジァステレオマーの他方を用い、実施例 64- (2) と同様の方法に より、 表題化合物を合成した。
mp： 75-78 °C
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ pm)： 3.37 (1H, dd, J = 3.6Hz， 9.9Hz)， 3.55 (1H， dd, J = 5.4Hz, 9.9Hz), 3.70 (1H， t， J = 10.4Hz), 3.70
(3H， s)， 3.75 (3H, s), 4.35 (1H, d， J = 12.2Hz), 4.42 (1H, d， J = 12.2Hz), 4.59 (1H， d， J = 10.4Hz), 4.77 (1H, dd, J = 3.6Hz, 5.4Hz), 4.85 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.92 (2H， s)， 6.32 (1H, d, J = 2.3Hz)， 6.52 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.5Hz), 6.72 (1H， d， J = 7.9Hz), 6.83 (1H, d， J = 7.9Hz), 6.88 (1H， s)， 7.03 (1H, dd, J = 4.8Hz， 7.5Hz), 7.17-
7.38 (7H, m), 8.36 (1H， d, J = 4.8Hz)
Rf値： 0.39 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 66
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (1 -メ トキシカルボ二ルェテ二 ルォキシ）- 4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 64- (1) で合成した （5RS， 6SR， 7SR) - 7- [2- (卜メ トキシカル ボニルェテニルォキシ）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 6-第三ブトキシカルポ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジンを 用い、 実施例 64- (2) と同様の方法により表題化合物を合成した。
mp： 147- 150 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm) ： 3.60 (1H， t， J = 10.0Hz), 3.67 (3H, s)， 3.72 (3H， s)， 4.57 (1H, d， J = 10.0Hz), 4.80 (1H， d, J = 10.0Hz), 5.01 (1H， d, J = 2.1Hz), 5.66 (1H, d, J = 2.1Hz), 5.94
(1H, d， J = 1.4Hz)， 5.95 (1H, d， J = 1.4Hz), 6.47 (1H, d， J = 2.5 Hz), 6.65 (1H， dd, J = 2.5Hz, 8.5Hz), 6.71-6.79 (3H， m), 7.09 (1H, dd, J = 4.9Hz, 7.6Hz), 7.21 (1H， d, J = 8.5Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.22 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 95： 5)
以下の実施例 67, 68の化合物は、相当するベンジルェ一テルを Pd-黒を用 、る水素化分解反応に付すことにより合成した。
実施例 67
(5RS, 6SR, 7SR)— 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-ヒ ドロキシ- 1 -メ トキシカ ルポニルェトキシ） -4-メ トキシフヱニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の一方）
mp： 108- 110 °C
高分解能 FAB - MS (m/e， （C27H2sN09 + H)+として） ：
計算値 508.1607
測定値 508.1602
Ή- NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm) : 3.31 (1H, t, J = 9.6Hz), 3.75 (3H， s)， 3.76 (3H， s)， 3.99 (1H， dd, J = 4.2Hz, 12.3Hz), 4.10 (1H， dd, J - 2.2Hz, 12.3Hz), 4.63 (1H， d, J = 9.6Hz), 4.79 (1H， dd, J = 2.2 Hz, 4.2Hz), 5.29 (1H， d， J = 9.6Hz), 5.96 (2H， s)， 6.28 (1H， d, J = 2.3Hz), 6.52 (1H， dd, J = 2.3Hz, 8.5Hz), 6.70 (IH, s)， 6.74 (1H， d, J = 7.9Hz), 6.78 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.07 (IH, d， J = 8.5 Hz), 7.14 (1H， dd, J = 4.9Hz， 7.6Hz)， 7.35 (1H， d, J = 7.6Hz), 8.43 (1H， d， J = 4.9Hz)
Rf値： 0.47 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 68
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ— 7_ [2- (2-ヒ ドロキシ— 1—メ トキシカ ルポニルェトキシ） -4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方） mp： 113 - 115。C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N09 + H) +として） ：
計算値 508.1608
測定値 508.1579
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.48 (IH, t, J = 9.9Hz), 3.66-3.80
(2H, m), 3.69 (3H, s)， 3.75 (3H， s), 4.55 (1H， d, J = 9.9Hz), 4.77 (1H， dd, J = 3.0Hz, 6.3Hz), 5.07 (IH, d, J = 9.9Hz), 5.94 (2H， s)， 6.31 (IH, d， J = 2.0Hz), 6.52 (1H， dd, J = 2.0Hz, 8.5Hz), 6.73-6.76 (3H, m), 7.10 (IH, d, J = 8.5Hz)， 7.13 (IH, dd, J = 5.0Hz, 7.7Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.7Hz), 8.45 (1H， d， J = 5.0Hz)
Rf i 0.41 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
以下の実施例 69- 71の化合物は、相当するメチルエステルをアル力リ加水 分解することにより合成した。 .
実施例 69
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (卜カルボキシ- 2-ヒ ドロキシ ェトキシ）- 4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 158- 163 °C
高分解能 FAB- MS (m/e， （C26H23N09 + として） ： 計算値 494.1451
測定値 494.1452
Ή- NMR (300MHz, アセトン- d6， δ ppm) ： 3.79 (3H, s)， 3.898 (IH, dd, J = 10.2Hz, 11.3Hz)， 3.900 (1H， dd, J = 4.6Hz, 12.0Hz), 3.99 (1H， dd, J = 3.0Hz, 12.0Hz), 4.68 (IH, d, J = 10.2Hz), 5.03 (IH, dd, J = 3.0Hz, 4.6Hz), 5.28 (IH, d， J = 11.3Hz), 6.03 (2H， s)， 6.58 (1H， dd, J = 2.3Hz, 8.4Hz), 6.62 (1H， d， J = 2.3Hz), 6.86- 6.92 (3H, m), 7.31 (IH, dd, J = 5.0Hz, 7.6Hz), 7.39-7.42 (2H, m)， 8.24 (1H， d， J = 5.0Hz)
Rf値： 0.25 (メルク社製 シリカゲル 6(^254ノクロ口ホルム ： メタノー
ノレ：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 70
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7 - [2- (トカルボキシ- 2-ヒ ドロキシ ェトキシ）- 4 -メ トキシフエニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンテノ 「1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）'
mp： 139- 142 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C2eH23N09 + H)+として） ：
計算値 494.1451
測定値 494.1454
Ή-NMR (300MHz, アセトン- de， δ ppm) ： 3.58 (IH, t， J = 9.7Hz),
3.75- 3.81 (1H， dd, J = 5.6Hz， 11.9Hz), 3.78 (3H， s)， 3.97 (1H， dd, J = 3.0Hz, 11.9Hz), 4.67 (IH, d， J = 9.7Hz), 5.03 (IH, dd, J = 3.0Hz, 5.6Hz), 5.17 (IH, d， J = 9.7Hz), 6.01 (2H, s)， 6.55 (IH, dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 6.61 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.82-6.89 (3H, m), 7.18 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.25 (1H， dd, J = 5.0Hz, 7.6Hz), 7.39 (1H， d, J = 7.6Hz), 8.32 (IH, d， J = 5.0Hz)
Rf値： 0.20 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロロホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 71
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (卜カルボキシェテニルォキシ）- 4 -メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン
mp： 144- 147 °C
高分解能 FAB— MS (mZe， (C26H21N08 + H) +として） ：
計算値 476.1345
測定値 476.1360
Ή- NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 3.72 (1H， t, J = 10.4Hz),- 3.75 (3H， s)， 4.68 (1H， d, J = 10.4Hz), 5.23 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.41 (1H， s)， 5.99 (2H， s)， 6.09 (1H， s), 6.58 (1H, d， J = 2.4Hz), 6.61 (1H， dd, J = 2.4Hz， 8.1Hz), 6.70 (1H, d， J = 1.6Hz), 6.76 (1H, dd，
J = 1.6Hz, 7.9Hz)， 6.82 (1H, d, J = 7.9Hz)， 7.216 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.225 (1H， dd, J = 5.1Hz, 7.7Hz), 7.41 (1H， d， J = 7.7Hz), 8.31 (1H， d， J = 5.1Hz)
Rf値： 0.46 (メルク社製 シリカゲル 60F254 クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 72
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 2-ヒ ドロキシメチル - 5— (3, 4—メチレ ンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-bl ピリジン
(1) 6 -メチノレ- 3- (3， 4-メチレンジォキシフヱニルカルボニル） ピリジン-
2 -力ルボン酸メチル
実施例卜 (1) と同様の方法で調製した 6-メチル -3- (3， 4-メチレンジォ キシフヱニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸を HC1-メタノールを用い て常法によりメチルエステルとした。
(2) 6-メチノレ- 3- (3, 4-メチレンジォキシフヱニルカルボ二ル） - 2-メ トキ シカルボニルピリジン N-ォキシ ド
6-メチル _ 3- (3， 4-メチレンジォキシフエニルカルボニル） ピリジン- 2- カルボン酸メチル （1.75g, 5.85mmol) の塩化メチレン （20ml) 溶液に、氷 冷下、 mCPBA (1.73g) を加えた。 混合物を室温で 20時間撹拌後、チォ硫酸 ナトリウム水溶液で反応を停止した。 混合物を飽和 NaHC03水で中和し、塩 化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄後、 MgS04で乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより、 6-メチル - 3- (3， 4-メチレンジォキシ フエニルカルボ二ル）- 2-メ トキシカルボニルピリジン N-ォキシド （1.57g) を得た。
(3) 6 -ヒ ドロキシメチル - 3- (3, 4-メチレンジォキシフヱニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸メチル
6-メチノレ- 3- (3, 4-メチレンジォキシフエニルカルボ二ル） - 2-メ トキシ カルボニルピリジン N-ォキシド （1, 56g, 4.95mmol) の DMF (15ml) 溶 液中に、 冷却下無水トリフルォロ酢酸 (7ml) を加え、 混合物を室温で 18時 間撹拌した。 過剰の無水トリフルォロ酢酸を減圧下留去した後、残渣を水-酢 酸ェチルで分配した。 有機層を飽和 NaHC03水及び飽和 NaCl水で洗浄し、 MgS04で乾燥後、 減圧下溶媒を留去することにより、 6-ヒドロキシメチル- 3- (3, 4-メチレンジォキシフヱニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸メ チル (1.72g) を得た。
(4) 6- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシメチル） - 3- (3， 4-メチレン ジォキシフエニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸メチル
6 -ヒ ドロキシメチル -3- (3, 4 -メチレンジォキシフヱニルカルボニル） ピ リジン- 2-カルボン酸メチル （1.71g， 4.50mmol) の塩化メチレン （9ml)溶 液に、ェチルジィソプロピルァミ ン （3.9ml) と 2-トリメチルシリルェトキシ メチルク口リ ド（2.4ml)を室温で加え、混合液を室温で 17時間撐拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和 NaHC03水及び飽和 NaCl水で 洗浄し、 Na2S04で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣を MPLC (メルク社 製 ローバ一カラム シリカゲル 60/へキサン ：酢酸ェチル = 3：：！〜 1 ： 1) にて精製し、 6- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシメチル） - 3- (3, 4- メチレンジォキシフエニルカルボニル） ピリ ジン- 2-カルボン酸メチル (1.44g) を得た。
(5) 6- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシメチル） - 3- (3， 4-メチレン ジォキシフヱニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸
6 - (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシメチル） - 3- (3， 4-メチレンジ ォキシフエニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸メチルをメタノール中 アルカリ加水分解することにより、 6- (2-トリメチルシリルェ卜キシメ トキ シメチル）- 3- (3， 4-メチレンジォキシフヱニルカルボニル） ピリジン- 2 -力 ルボン酸を合成した。
(6) 6 -ェトキシカルボニル- 7 -ォキソ - 2- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシメチル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンタ- 1， 3 - ジエノ [1, 2- b] ピリジン
6- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシメチル） - 3- (3， 4-メチレンジ ォキシフエニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸（1.27g, 2.94mmol) の THF (10ml) 溶液に、氷冷下 CDI (950mg) を加え、混合物を室温にて 5時 間撹拌した。 この混合物に氷冷下ェチルマロン酸マグネシウム （2.6g) を加 えた。 この混合物を室温で 63時間撹拌後、氷冷下 3N HC1 (10ml) を加え、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を 飽和 NaCl水で洗浄後、 Na2S04で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣を塩化メチレン （20ml) に溶解し、 ヮコ一ゲル C- 200 (10g)を加え、混 合物を室温で 4時間撹拌した。 ゲルを濾別し酢酸ェチルで洗浄した。 濾液と 洗液を合わせ、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサン：酢酸ェチル = 3： 1) にて精 製し、 6-ェトキシカルボニル -7-ォキソ -2- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシメチル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1, 3- ジエノ [1， 2- b] ピリジン （556mg) を赤橙色固体として得た。
(7) (5RS, 6RS, 7SR) -6-エトキシカルボニル- 2- (2-トリメチルシリルェ トキシメ トキシメチル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ ト キシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
6-ェトキシカルボニル -7-ォキソ -2- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキ シメチル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3-ジェ ノ [1， 2- b] ピリジンを用い、 実施例 50- (2)， (3) と同様の方法により、 (5RS, 6RS, 7SR) - 6 -エトキシカルボニル- 2- (2 -卜リメチルシリルエトキ シメ トキシメチル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） -7- (4-メ トキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを合成した。
(8) (5RS， 6RS， 7SR) - 6 -エトキシカルボニル- 2-ヒ_ドロキシメチル - 5 - (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン
(5RS, 6RS， 7SR) - 6-エトキシカルボニル - 2- (2-トリメチルシリルエト キシメ トキシメチル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキ シフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （34mg, 0.059mmol) の
10 % HCl- MeOH溶液を室温で 15時間撹拌した。 溶媒を留去後、残渣を飽和 NaCl水- AcOEtで分配し、有機層を飽和 NaHC037 及び飽和 NaCl水で洗浄 し、 Na2S04で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を pTLC (メルク社製 シリカゲル 60F254/へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製し、 （5RS， 6RS, 7SR) - 6-エトキシカルボニル- 2-ヒ ドロキシメチル - 5_ (3， 4-メチレンジォ キシフヱニル） - 7_ (4-メ 卜キシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジ ン （17mg) を得た。
(9) (5RS, 6RS, 7SR) - 6-エトキシカルボニル- 2-ヒ ドロキシメチル- 5 - (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジンを用い、 実施例 2と同様の方法により表題化合物を合 成した。
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24H21N06 + H) +として）：
計算値 420.1447
測定値 420.1457
Ή- NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.30 (1H, t, J = 9.5Hz), 3.81 (3H, s) , 4.60 (1H, d， J = 9.5Hz)， 4.70 (2H, s)， 4.71 (1H， d, J = 9.5Hz), 5.97 (2H， s) , 6.70 (1H, brs) , 6.75 (1H, d， J = 7.9Hz), 6.80 (1H， d, J = 7.9Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7Hz)， 7.09 (1H, d， J = 7.8Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.31 (1H, d, J = 7.8Hz)
Rf値： 0.28 (メルグ社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム：メタノール
= 10： 1)
実施例 73
(5RS, 6SR, 7SR) - 2-エトキシメチル- 6-カルボキシ - 7- (2-カルボキシ メ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シク 口ペンテノ [1， 2 - b] ピリジン (1) (5RS, 6RS, 7SR) - 6-エトキシカルボニル -2 -ヒ ドロキシメチル- 7- (2- ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 72- (6) で得た 6-エトキシカルボニル- 7-ォキソ - 2- (2-トリメチ ルシリルェトキシメ トキシメチル） -5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンタ- 1， 3-ジエノ [1， 2-b] ピリジン及び 4-メ トキシ- 2-メ トキシメ トキシフエニルブロミ ドを用い、実施例 72- (7)， (8) と同様の方法により、 (5RS, 6RS, 7SR) - 6 -エトキシカルボニル- 2-ヒ ドロキシメチル- 7- (2 -ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シク 口ペンテノ [1, 2- b] ピリジンを合成した。
(2) (5RS, 6RS, 7SR) - 6-ェトキシカルボニル - 7- (2-ェトキシカルボニル メ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル） -2-ヒ ドロキシメチル- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(1) で得た （5RS, 6RS, 7SR) -6-ェトキシカルボニル- 2-ヒ ドロキシメチ ノレ- 7- (2-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フヱニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンを用い、 実施例 30- (3) と同 様の方法により、 （5RS， 6RS， 7SR) - 6-エトキシカルボニル- 7- (2-ェトキ シカルボニルメ トキシ- 4 -メ トキシフヱ二ル） - 2-ヒ ドロキシメチル- 5 - (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを合 成した。
(3) (5RS, 6RS, 7SR) -6-エトキシカルボニル- 7- (2-ェトキシカルボニル メ 卜キシ -4-メ トキシフエ二ル）- 2-クロロメチル -5- (3, 4-メチレンジォキ シフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(2) で得た （5RS， 6RS, 7SR) -6-ェトキシカルボニル- 7- (2-エトキシカ ルポニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 2-ヒ ドロキシメチル- 5- (3, 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （17mg， 0.031 mmol) のクロ口ホルム （1ml)溶液中に、氷冷下、塩化チォニル （20 1) を 加え、混合物を室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、残渣を減圧乾燥 し、 （5RS， 6RS, 7SR) - 6-エトキシカルボニル- 7- (2-エトキシカルボニル メ トキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 2-クロロメチル - 5- (3, 4-メチレンジォキ シフエ二ル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （14mg) を得た。
(4) (3) で得た （5RS， 6RS， 7SR) - 6-ェトキシカルボニル -7- (2-ェトキシ カルボニルメ トキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 2-クロロメチル- 5- (3, 4-メチ レンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （14mg， 0.025 mmol) をナトリウムエトキシド-エタノール溶液 （1.1M， 10ml) に溶解し、 この溶液を室温で 16時間撹拌した。 反応液に水 （2ml) を加え、 混合物をさ らに室温で 18時間撹拌後、反応液に IN HC1を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄し、 Na2S〇4で乾燥後、 減圧下溶媒を留去するこ とで表題化合物 （8.4mg) を得た。
高分解能 FAB- MS (mZe， （C28H27N09 + H) +として） ：
計算値 522.1764
測定値 522.1785
Ή-NMR (300MHz, アセトン- d6, δ ppm) ： 1.18 (3H， t, J = 7.1Hz), 3.54 (2H， q, J = 7.1Hz), 3.68 (1H, t,. J = 10.0Hz), 3.79 (3H， s) , 4.45-4.55 (3H, m), 4.63 (1H， d, J = 10.0Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.2
Hz), 4.95 (1H, d, J = 10.0Hz), 6.00 (2H, s)， 6.57 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.3Hz), 6.61 (1H, d， J = 2.4Hz), 6.82-6.93 (3H， m)， 7.22 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.34- 7.40 (2H， m)
Rf値： 0.60 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ノレ： 酸= 10： 1： 1)
実施例 74
(5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-ェチルァミノカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシ フエ二ル）- 2-ェチルアミ ノメチル- 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキ シフヱニル） シクロペンテノ [1, 2_ b] ピリジン
(1) 実施例 73- (3) で得た （5RS， 6RS, 7SR) - 6-エトキシカルボ二ル- 7 - (2 -エトキンカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 2-クロロメチル- 5 - (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン (30mg, 0.053mmol)をェチルァミン- THF溶液 (21 %, 4ml) に溶解し、室 温で 6時間撹拌後、溶媒を留去した。 残渣を pTLC (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロロホルム ： メタノール = 10： 1) で分離精製し、 （5RS, 6RS, 7SR) - 7- (2-ェチルァミノカルボニルメ トキシ -4-メ トキシフエ二ル） - 2 - ェチルァミノメチル- 6-ェトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （17.1mg) と （5RS, 6RS, 7SR) - 2-ェチルァミノメチル- 6-ェトキシカルボニル - 7- (2-ェトキシカル ボニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （1.2mg) を得た。
(2) (1) で得た （5RS， 6RS, 7SR) - 7- (2 -ェチルァミノカルボニルメ トキ シ -4-メ トキシフヱニル） -2-ェチルァミノメチル- 6-ェトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用 い、 実施例 2と同様の方法により表題化合物を合成した。
高分解能 FAB- MS (m/e, (C3。H33N307 + H)+として） ：
計算値 548.2397
測定値 548.2396
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, δ pm)： 1.13 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.04 (2H， q, J = 7.2Hz), 3.17 (1H, t, J = 9.9Hz)，
3.23- 3.33 (2H， m)， 3.76 (3H, s)， 4.23 (2H， s)， 4.36 (1H， d, J = 14.6Hz), 4.44 (1H， d, J = 14.6Hz), 4.60 (1H， d， J = 9.9Hz)， 5.04 (1H, d, J = 9.9Hz)， 5.90 (2H, s)， 6.48 (1H， d, J = 2.3Hz), 6.55 (1H， dd, J = 2.3Hz, 8.1Hz), 6.70 (1H， s)， 6.74-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.35- 7.40 (1H， m)
Rf値： 0.43 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254//クロ口ホルム ： メタノ一 ル： ¾酸= 10： 1： 1)
実施例 75
(5RS, 6SR, 7SR) - 2-ェチルアミ ノメチル- 6-カルボキシ - 7- (2-カルボ キシメ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 74- (1) で得た （5RS, 6RS, 7SR) - 2-ェチルァミノメチル - 6 -ェ トキシカルボニル - 7- (2-エトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二 ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジンを用い、 実施例 2と同様の方法により表題化合物を合成した。 高分解能 FAB- MS (m/e, (C28H28N208 + H)+として） ：
計算値 521.1924
測定値 521.1939
Ή- NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm) ： 1.25 (3H, t， J = 7.2Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.2Hz)， 3.56 (IH, t， J = lO.OHz), 3.75 (3H, s)， 4.17
(IH, d， J = 15.4Hz), 4.19 (2H, s)， 4.28 (1H， d， J = 15.4Hz), 4.56 (IH, d， J = lO.OHz), 4.71 (1H， d, J = lO.OHz), 5.92 (2H, s), 6.42 (IH, d, J = 2.2Hz), 6.49 (1H， dd, J = 2.2Hz, 8.2Hz), 6.71 (IH, s)， 6.75- 6.81 (2H, m)， 7.13 (1H， d, J = 8.2Hz), 7.17 (IH, d， J = 7.6 Hz), 7.27- 7.31 (IH, m)
Rf値： 0.22 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 76
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフエ二ル）- 2-プロポキシ -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロべ ンテノ [1, 2- b] ピリジン
6-プロポキシピリジン- 2， 3-ジカルボン酸無水物を用い、実施例 30- (1), 50- (1) 〜 （6) 及び 30- (4) と同様の方法により表題化合物を合成した。 高分解能 FAB- MS (m/e, (C28H27N09 + H)+として） ：
計算値 522.1764
測定値 522.1769
Ή -画 R (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.97 (3H， t， J = 7.2Hz)， 1.72 (2H, sext, J = 7.2Hz)， 2.96 (1H， t, J = 9.6Hz), 3.81 (3H, s)， 4.02-4.22 (2H, m)， 4.52 (IH, d, J = 16.1Hz), 4.61 (IH, d, J = 9.6Hz), 4.67 (1H， d， J = 16.1Hz)， 5.22 (IH, d， J = 9.6Hz)， 5.92, 5.94 (IH x 2， d x 2, J - 1.9Hz), 6.37 (IH, d， J = 2.3Hz), 6.53 (IH, dd, J = 2.3Hz, 8.6Hz), 6.59 (1H， d， J = 8.'4Hz), 6.63- 6.79 (3H， m)， 7.06 (IH, d， J = 8.4Hz)， 7.20 (1H， d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.31 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一
ノレ ： 酸= 20： 1 ： 1) 実施例 77
(5RS, 6SR, 7SR) _ 2-ェチル - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエ二ル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
(1) 6-フエ二ルチオピリジン- 2, 3-ジカルボン酸ジメチル
K2C03 (8.29g) の無水 DMF懸濁液中に、 窒素気流下チオフヱノール
(3.08ml) を加え、室温で 10分間撹拌した。 この混合物中に 6-クロ口ピリジ ン- 2， 3-ジカルボン酸ジメチル（6.89g， 30.0mmol) の無水 DMF (10ml)溶 液を加え、混合物を 80°Cで 30分、 100 °Cで 1時間撹拌した。 放冷後、反応液 を水-酢酸ェチルで分配し、有機層を水洗後、 MgS04で乾燥した。 溶媒留去後 の残渣をドライフラッシュクロマ トグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサン：塩ィヒメチレン = 1： 1→塩化メチレン） で精製し、 6-フヱニル チォピリジン- 2, 3-ジカルボン酸ジメチル （6.07g) を無色粉末として得た。
(2) 5 -ヒ ドロキシ- 2-フヱニルチオ- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4- メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ- 1， 3 - ジエノ [2, 1- b] ピリジン
(1) で得た 6-フエ二ルチオピリジン- 2, 3-ジカルボン酸ジメチルを常法に より相当する酸無水物とした後、実施例 30- (1), 50- (1), (2) と同様の反 応に付し、 5-ヒ ドロキシ- 2-フエ二ルチオ- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2, 1- b] ピリジンを得た。
(3) 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ 卜キシ） -2-フエ二ルチオ- 6-第三ブ トキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシ フエニル） シクロペン夕— 1， 3—ジエノ [2， 1 - b] ピリジン
(2) で得た 5-ヒ ドロキシ -2-フヱニルチオ- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンタ-
1， 3-ジエノ [2, 1-b] ピリジン （647mg， 1.14mmol) の無水塩化メチレン (lml)溶液にェチルジイソプロピルアミン （0.99ml) を加え、混合液を氷冷 した。 この中へ、 卜リメチルシリルエトキシメチルクロリ ド （0.61ml) を滴 下し、混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和 NaHC03水で洗浄後、 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をカ ラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサン：塩^メチ レン = 1： 3→1： 10) にて精製し、 5- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキ シ） - 2-フヱニルチオ- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキ シフエ二ル） - 7- (4 -メ トキシフヱニル） シクロペンタ - 1， 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジン （594mg) を淡黄色油状物として得た。
(4) 5- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシ） -2-フヱニルスルホニル- 6 - 第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4 -メチレンジォキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2， 1 - b] ピリジン
(3) で得た 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシ）- 2-フエ二ルチオ- 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4- メ トキシフエニル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジン （593mg， 0.850mmol) のクロ口ホルム （40ml) 溶液に mCPBA (323mg) を加え、 室 温にて 12時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム- 5 % NaHC03で分配し、 有 機層を飽和 NaHC03水で洗浄後、 MgS04で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得た残渣を、 ドライフラッシュクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲ ル 60ノ塩化メチレン） にて精製し、 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキ シ）- 2-フエニルスルホニル- 6-第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4-メチレン ジォキシフヱ二ル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ - 1， 3-ジエノ [2, 1- b] ピリジン （554mg) を淡黄色粉末として得た。
(5) 2-ェチル -5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシ）- 6-第三ブトキシ カルボ二ル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシフエ.二 ル） シクロペンタ— 1， 3—ジエノ [2， 1— b] ピリジン
(4) で得た 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシ） - 2-フエニルスル ホニル - 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2, 1- b] ピリジン (lOOmg, 0.137mmol) の THF (2.5ml) 溶液に- 78 °Cにてェチルリチウム - THF溶液（0.10M, 1.64ml) を滴下し、- 78 °Cで 1.5時間撹拌した。 反応液に -78°Cで 10 %クェン酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和 NaCl 水で洗浄し、 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得た残渣を pTLC (メルク社製 シリカゲル 60F254ノへキサン：酌酸ェチル = 3 : 1) にて精製し、 2 -ェチル -5- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシ）- 6-第三ブトキシカル ボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4 -メ トキシフエ二ル） シ クロペンタ- 1, 3-ジエノ [2, 1- b] ピリジン （25.6mg) を得た。
(6) 2 -ェチル - 5-ヒ ドロキシ- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンタ - 1, 3-ジエノ
「2, 1- b] ピリジン
(5) で得た 2-ェチル -5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシ） -6-第三 ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキ シフエ二ル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジン （52mg, 0.084 mmol) のメタノール（2ml)溶液に、氷冷下 10 % HC1 -メタノール（0.2ml) を iTFし、混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応液に飽和 NaHC03水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄し、 MgS04で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 2-ェチル - 5-ヒ ドロキシ - 6-第三ブトキシカルボ二 ル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シク 口ペンタ- 1， 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジン （45mg) を得た。
(7) (6) で得た 2-ェチル - 5-ヒ ドロキシ - 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） -7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [2, 1 - b] ピリジンを用い、実施例 50- (3)， (4), (7) と同様 の操作により表題化合物を合成した。
高分解能 FAB- MS (m/e， （C2sH23N05 + H)+として） ：
計算値 418.1654
測定値 418.1636
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm) : 1.21 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.65-2.86 (2H, m), 3.15 (1H, t， J = 9.2Hz), 3.73 (3H, s), 4.52, 4.75 (1H x 2， d x 2, J = 9.2Hz), 5.94 (2H, s), 6.71 (1H, s)， 6.64-6.87 (2H, m),
6.81 (2H， d， J = 8.4Hz)， 7.01 (1H， d， J = 7.9Hz), 7.13 (2H， d， J = 8.4Hz), 7.24 (1H, d， J = 7.9Hz)
Ri 0.26 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 20： 1)
以下の実施例 78 - 81の化合物は、実施例 77と同様の方法により合成した。 実施例 78
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 2-シクロプロピル- 5- (3， 4-メチレン ジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ 卜キシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2-bl ピ リジン
mp： 98- 100 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， （C26H23N05 + H) +として） ：
計算値 430.1654
測定値 430.1640
Ή-NMR (300MHz, CDC13, (5 ppm)： 0.75- 0.95 (4H, m), 1.95- 2.05 (1H， m)， 3.19 (1H， t， J = 9.5Hz)， 3.80 (3H， s)， 4.53 (IH, d, J =
9.5Hz), 4.67 (1H， d， J = 9.5Hz), 5.95 (2H, ABq, J = 1.5Hz)， 6.69 (1H， d, J = 1.6Hz), 6.73 (IH, dd, J = 1.6Hz， 7.8Hz), 6.78 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.86 (2H, d， J = 9.1Hz), 6.89 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.15 (1H， d, J = 8.0Hz), 7.16 (2H， d, J = 9.1Hz)
Rf値： 0.51 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロロホルム： メタノール
= 10 : 1)
実施例 79
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 2-ペンチル - 5- (3, 4-メチレンジォキ シフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン 高分解能 FAB- MS (mZe， （ Η^ΝΟ^ + H)+として） ：
計算値 460.2124
測定値 460.2127
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.86 (3H, t， J = 6.8Hz), 1.24 - 1.38 (4H, m), 1.57- 1.70 (2H， m), 2.69-2.77 (2H， m)， 3.17 (IH, t, J = 9.4Hz), 3.78 (3H, s)， 4.54 (1H， d, J = 9.4Hz)， 4.73 (IH, d, J =
9.4Hz), 5.95 (2H， ABq, J = 1.4Hz), 6.69 (IH, d， J = 1.5Hz), 6.75 (IH, dd, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 6.78 (1H， d, J = 7.8Hz), 6.85 (2H, d， J = 8.7Hz)， 6.99 (1H， d, J = 7.7Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.21 (1H， d， J = 7.7Hz)
Rf値： 0.47 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール = 10： 1)
実施例 80
6—力ノレボキシ—5-ヒ ドロキシ— 2- (3-ブテニル） - 5- (3, 4—メチレンジォ キシフヱ二ル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ 「2， l-b] ピリジン
高分解能 FAB - MS (mZe， (C27H23N06 + H) +として） ：
計算値 458.1604
測定値 458.1618
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 2.47 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.86 (2H， t, J = 7.3Hz), 3.88 (3H， s), 4.90-5.10 (2H, m)， 5.75-6.00 (3H, m), 6.71 (IH, d， J = 7.6Hz), 6.89-7.10 (5H， m)， 7.45 (IH, d, J = 7.6Hz), 7.76 (2H， d, J = 7.8Hz)
Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル SOF^Zクロロホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 81
(5RS, 6SR, 7SR)— 6_力ノレボキシ - 2- (3-ブテニル） - 5- (3, 4—メチレン ジォキシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピ リジン
高分解能 FAB-MS (mZe， （ Η25Ν05 + H)+として） ：
計算値 444.1811
測定値 444.1805
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 6 ppm)： 2.34-2.48 (2H， m), 2.74-2.93 (2H， m), 3.19 (1H， t， J = 9.6Hz), 4.55, 4.73 (IH x 2, d x 2, J = 9.6Hz)， 3.79 (3H， s)， 4.90-5.06 (2H, m)， 5.71-5.90 (IH, m), 5.91- 6.00 (2H， m)， 6.69 (1H， s)， 6.71-6.81 (2H, m)， 6.86 (2H， d， J =
8.6Hz), 6.99 (IH, d， J = 8.0Hz), 7.15 (2H, d， J = 8.6Hz), 7.24 (IH, d, J = 8.0Hz)
Rf値： 0.25 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロ口ホルム： メタノール
= 20： 1)
実施例 82 (5RS, 6SR， 7SR)—6-力ノレボキシ—2—プロピルチオ— 5 - （3， 4-メチレンジ ォキシフヱニル）- 7- (4 -メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリ ジン
(1) 5- (2-トリメチルシリルェトキシメ トキシ） - 2-プロピルチオ- 6-第三ブ トキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） - 7- (4-メ トキシ フエニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1 - b] ピリジン
実施例 77- (4)で得た 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシ） - 2 -フエ ニルスルホニル- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシ フエニル） -7— (4—メ トキシフヱニル） シクロペンタ— 1, 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジン （lOOmg, 0.14mmol)、 18-クラウン- 6 (7.1mg) のベンゼン （1ml) 溶液を、水素化ナトリウム （7.3mg) とプロパンチオール （19 / 1) から調製 したナトリウムプロピルメルカプチドのベンゼン （1ml)溶液中に加え、窒素 雰囲気下室温で 19時間撹拌した。 反応液に飽和 NaHC03水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄し、 MgS04で乾燥後、減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60 へキサン ：酢酸ェチル = 9 : 1— 3 : 1) にて精製し、 5- (2- トリメチルシリルェトキシメ トキシ） -2-プロピルチオ- 6-第三ブトキシカル ボニル -5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シ クロペンタ - 1, 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジン （19mg) を褐色固体として得 た。
(2) (1) で得られた 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキシ） - 2-プロピ ルチオ- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） - 7 -（4-メ トキシフエ二ル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジンを 用い、 実施例 77- (5)， （6) と同様の方法により表題化合物を合成した。 mp： 62- 65 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H25NOsS + H) +として） ：
計算値 464.1532
測定値 464.1541
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.84 (3H， t， J = 7.4Hz), 1.55 (2H， sext, J = 7.4Hz)， 2.80 (1H， dt， J = 13.7Hz, 7.4Hz), 3.08 (1H， dt, J = 13.7Hz, 7.4Hz)， 3.27 (IH, t， J = 8.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.53 (1H， d， J = 8.8Hz), 4.65 (IH, d, J = 8.8Hz), 5.94 (2H， brs), 6.68 (1H， s)， 6.73 (IH, d， J = 7.8Hz), 6.77 (1H， d, J = 7.8Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.3Hz), 6.99 (IH, d, J = 8.2Hz), 7.07 (1H， d, J = 8.2Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3Hz)
Rf値： 0.32 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zへキサン ：酢酸ェチル =
1 ： 1)
以下の実施例 83, 84の化合物はアルキルリチウムにかえてアミ ドリチウム を用い、 実施例 77と同様の方法により合成した。
実施例 83
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 -カルボキシ - 2-プロピルアミノ- 5- (3, 4-メチレン ジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピ リジン
mp： 92 - 100。C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C26H26N205 + H) +として） ：
計算値 447.1920
測定値 447.1902
Ή- NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm)： 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.61 (2H, sext, J = 7.2Hz), 2.97 (IH, t, J = 8.3Hz)， 3.08 (2H， t, J = 7.2Hz), 3.64 (3H, s), 4.33 (IH, d， J = 8.3Hz), 4.63 (1H， d, J = 8.3Hz),
5.93 (2H， s)， 6.33 (1H， d, J = 8.7Hz), 6.63-6.76 (3H， m)， 6.79 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.7Hz) Rf値： 0.56 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 84
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ—2-ピペリジノ - 5- (3, 4-メチレンジォ キシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2-bl ピリジ _
mp： 48 - 50 °C
高分解能 FAB- MS (m/e， （C28H2BN205 + H) +として） ： 計算値 473.2077
測定値 473.2078
Ή- NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 1.50- 1.70 (6H， m), 3.15 (1H， dd， J = 9.1Hz, 9.5Hz), 3.30-3.50 (4H, m)， 3.81 (3H, s)， 4.48 (1H， d, J = 9.1Hz), 4.60 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.94 (2H, ABq, J = 1.4Hz),
6.59 (1H， d, J = 8.6Hz), 6.71 (1H， s)， 6.76 (2H， s)， 7.07 (1H, d, J = 8.6Hz)， 7.21 (2H， d， J = 8.8Hz), 6.87 (2H, d， J = 8.8Hz) Rf値： 0.23 (メルク社製 シリカゲル 60F 254/クロ口ホルム： メタノール
= 20： 1)
以下の実施例 85, 86の化合物は、 5- (2-トリメチルシリルエトキシメ トキ シ） -2-フヱニルスルホニル- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレン ジォキシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2， 1- b] ピリジンに代えて、 6-エトキシカルボニル- 5- (2-トリメチルシリル エトキシメ トキシ）— 2—フエニルスルホニル— 7— (2-ベンジルォキシ— 4ーメ ト キシフエニル） -5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペン夕- 1, 3- ジエノ [2， 1-b] ピリジンを用い、実施例 77- (4)， （5)、実施例 50- (3)〜 (6) 及び実施例 30- (4) と同様の方法により合成した。
実施例 85
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフエニル） -2-ブチノレ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン
mp： 123- 128 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C29H29N08 + H)+として） ：
計算値 520.1971
測定値 520.1968
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， <5 ppm)： 0.91 (3H， t， J = 7.3Hz), 1.28- 1.40 (2H， m)， 1.55- 1.65 (2H, m)， 2.78 (2H, dd， J = 7.7Hz, 7.8Hz), 3.53 (1H， t， J = 9.9Hz), 3.77 (3H， s)， 4.33 (1H， d, J = 16.0Hz), 4.53 (1H, d， J = 16.0Hz), 4.55 (1H， d， J = 9.9Hz), 4.91 (1H, d， J = 9.9Hz), 5.92 (2H， s)， 6.50 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.4Hz, 8.4Hz), 6.76-6.83 (3H， m), 7.13 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9Hz)， 7.40 (1H， d， J = 7.9Hz)
Rf値： 0.18 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 20： 1： 1)
実施例 86
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフヱ二ル）- 2-プロピルァミノ _5_ (3, 4-メチレンジォキシフエニル） -シク 口ペンテノ [1， 2-b] ピリジン
mp： 166- 168.5 °C
高分解能 FAB- MS (mZe, (C28H28N208 + H)+として） ：
計算値 521.1924
測定値 521.1945
Ή-NMR (300MHz, アセトン- d6, δ ppm) ： 0.91 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.58 (2H, sept, J = 7.4Hz), 3.00-3.32 (1H, br), 3.18 (2H, brt. dt- like, J = 7.4Hz), 3.51 (1H, t, J = 9.0Hz), 3.77 (3H， s), 4.52
(1H, d， J = 9.0Hz), 4.67 (2H, ABq, J = 16.1Hz, A = 54.0Hz), 5.03 (1H, d, J = 9.0Hz), 5.99 (2H, s), 6.50 (1H， d, J = 8.4Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.5Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.82 (2H, s)， 6.84 (1H， s)， 7.17 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.19 (1H， d, J = 8.5Hz) Rf値： 0.68 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロロホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 87
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ一7— (2—力ノレボキシメチノレアミノ一 4—メ トキシフエニル） -5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2-b] ピリジン
(1) 6-ェトキシカルボニル -7-ォキソ -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [1, 2— b] ピリジン
3- (3, 4-メチレンジォキシフエニルカルボニル） ピリジン- 2-カルボン酸 を用い、実施例 72- (6) と同様の方法により 6-エトキシカルボニル -7-ォキ ソ -5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [1， 2- b] ピリジンを合成した。
(2) 6-ェトキシカルボニル- 7- (2 -二卜口- 4-メ トキシフエ二ル） -7-ヒ ドロ キシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [1, 2- b] ピリジン
4-メ トキシ - 3-ニトロフエニルブロミ ド （472mg) の THF (24ml) 溶液 に - 100 °cにてフェニルリチウムのシク口へキサン-ジェチルエーテル溶液 (7 : 3) (1.8M, 1.11ml) をゆっくり滴下した。 この溶液に- 100 °Cにて （1) で得た 6-ェトキシカルボニル- 7-ォキソ - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [1， 2-b] ピリジン （500mg, 1.55mmol) の THF (24ml) 溶液を加えた。 反応液を 1時間かけて- 78 °Cまで昇温し、水を 加え AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄し、 MgS04で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （メル ク社製 シリ力ゲル 60ノ Hexane： AcOEt = 1 : 1— 2 : 3— 1 : 2) にて精製 し、 6-ェトキシカルボニル -7- (2-二トロ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 7-ヒ ドロ キシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ - 1; 3-ジエノ [1， 2- b] ピリジン （758mg) を得た。
(3) 7 -ァセトキシ- 6-ェトキシカルボニル -7- (2-二ト口- 4-メ トキシフエ二 ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ 「1, 2- b] ピリジン
(2) で得た 6-エトキシカルボニル -7- (2-ニトロ- 4-メ トキシフエニル） -
7-ヒ ドロキシ - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3 -ジ エノ [1， 2- b] ピリジン （715mg， 1.50mmol) の AcOEt (2ml) 懸濁液に、 0 °Cにて TEA (1.25ml), Ac20 (0.85ml) 及び DMAP (llOmg) を加え、室 温で 15分、 50 °Cにて 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 塩酸で pH4と した後、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NaHC03水で洗浄し、 MgS04で 乾燥した。 溶媒留去後の残渣をドライカラムフラッシュクロマ トグラフィー (メルク社製 シリカゲル 60ノ Hexane： AcOEt = 2： 1→1： 1→2： 3) に て精製し、 7-ァセトキシ- 6-ェトキシカルボニル- 7- (2-二ト口- 4-メ トキシ フエ二ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンタ- 1， 3-ジェ ノ [1， 2- b] ピリジン （753mg) を得た。 (4) 7- (2-ァミ ノ- 4 -メ トキシフヱ二ル）- 6-エトキシカルボニル- 5- (3, 4 メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(3) で得た 7-ァセトキシ- 6-エトキシカルボ二ル- 7- (2-ニトロ- 4-メ ト キシフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペン夕- 1， 3 - ジエノ [1， 2-b] ピリジン （750mg, 1.45mmol)、亜鉛末 (1.43g) の THF (25ml) - EtOH (25ml) 懸濁液中に、 - 78 °Cにて 4N HC卜ジォキサン (10.9ml) を滴下し- 78 °Cで 1時間撹拌した。 反応系を約 2時間かけて室温ま で昇温し、 飽和 NaHC03水を加えた。 不溶物を濾別し、 AcOEtで洗浄した。 濾液と洗液を水- AcOEtで分配し、 有機層を飽和 NaCl水で洗浄後、 MgS04 で乾燥した。 溶媒留去後の残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （メ ルク社製 シリカゲル 60/Hexane : AcOEt = 2 : 1→1： 1→2 : 3) にて精 製し、 7- (2-ァミノ- 4-メ トキシフエ二ル）- 6-エトキシカルボニル - 5- (3,
4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （355mg) を得た。
(5) 6-ェトキシカルボニル- 7- (2-第三ブトキシカルボニルメチルァミノ フエ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シク口ペンテノ [1, 2-b] ピリジン
(4) で得た 7 - (2-ァミノ- 4-メ 卜キシフエ二ル）- 6-エトキシカルボ二ル-
5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン (150mg, 0.35mmol) の THF (3ml)溶液に、 TEA (1.75ml)及びブロモ酢 酸第三ブチル （1.75ml) を加え、 16時間加熱還流した。 放冷後、反応液を水 で希釈し塩酸で弱酸性とした後、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水 で洗浄後、 MgS04で乾燥した。 溶媒留去後の残渣を pTLC (メノレク社製 シ リカゲル 60F 4/Hexane： AcOEt = 2 : 1) にて分離精製し、 （5RS， 7SR) - 6 -エトキシカルボ二ル- 7- (2-第三ブトキシカルボニルメチルァミノフエ二 ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン （33mg) 及び （5RS， 7RS) -6-エトキシカルボニル- 7- (2-第三ブトキ シカルボニルメチルァミノフヱニル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （20mg) を得た。
(6) (5) で得られた （5RS， 7SR) - 6-エトキシカルボニル- 7- (2-第三ブト キシカルボニルメチルアミノフヱ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （33mg， 0.06mmol) のメタノール (0.4ml) -ジォキサン （0.4ml) 溶液に、 氷冷下 6N NaOH (0.1ml) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 溶媒留去後の残渣を水- AcOEtで分配し、水層を塩 酸により pH4に調整した。 この水層を AcOEtで抽出し、有機層を飽和 NaCl 水で洗浄し、 MgS04で乾燥した。 溶媒留去後の残渣を AcOEt - Hexaneより 再沈し、 表題化合物 (15.3mg) を無色固体として得た。
mp： 152- 155。C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C23H22N207 + H) +として） ：
計算値 463.1506
測定値 463.1512
Ή-NMR (300MHz, CDC13 + CD3OD, 5 ppm) : 3.47 (1H, t， J = 9.4Hz), 3.78 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 4.62 (1H, d， J = 9.4Hz), 4.92 (1H，. d, J = 9.4Hz), 5.95 (2H， s), 6.16 (1H， d, J = 2.2Hz), 6.32 (1H， dd， J = 2.2Hz, 8.4Hz), 6.78-6.82 (3H， m)， 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz)，
7.22 (1H， dd， J = 5.0Hz, 7.8Hz), 7.42 (1H， d, J = 7.8Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.0Hz)
Rf値： 0.13 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 88
(5RS, 7RS) -6-エトキシカルボニル- 7- (2-カルボキシメチルァミノ- 4- メ トキシフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ
[1, 2-.b] ピリジン
実施例 87- (5) で得た （5RS, 7RS) - 6-ェトキシカルボニル- 7- (2-第三 ブトキシカルボニルメチルァミノフエ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを実施例 87- (6) と同様の方法に より、 氷冷下で加水分解し、 表題化合物を合成した。
mp： 113- 117 °C
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.04 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.69-3.92 (1H, m)， 3.76 (3H, s)， 3.86 (2H, q, J - 7.2Hz), 3.94-4.89 (2H， m)， 4.86 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.21 (1H， d， J = 9.9Hz) , 5.92- 5.93 (2H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.5Hz)， 6.32 (1H, dd， J = 2.5Hz, 8.5Hz), 6.47 (1H, d， J = 1.8Hz), 6.54 (1H, dd， J = 1.8Hz, 8.0Hz), 6.72 (1H， d, J = 8.0Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5Hz)， 7.21 (1H， dd, J = 5.0Hz, 7.3Hz)， 7.52 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.43 (1H, d- like, J = 5.0Hz)
Rf値： 0.44 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム ： メタノール
= 5 : 1)
以下の実施例 89- 93の化合物は、 ピリジン- 2, 3-ジカルボン酸無水物を用 い、 実施例 76と同様の方法により合成した。
実施例 89
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ 7_ (2—ピリジル）—5- (3, 4-メチレン ジォキシフヱニル） シク口ペンテノ [1, 2- b] ピリジン
Ή-NMR (300MHz, CDC13， (5 ppm)： 3.48 (1H, t， J = 9.4Hz), 4.88 (1H, d， J = 9.4Hz), 5.04 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.91 (1H， d， J = 1.4Hz), 5.91 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.74 (1H, d， J =
8.0Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.7Hz, 8.0Hz), 7.24 (1H, dd, J = 4.9Hz, 7.8Hz), 7.37 (1H， dd, J = 5.2Hz, 7.8Hz), 7.42 (1H， d， J = 7.8Hz), 7.89 (1H， t, J = 7.8Hz), 8.54 (1H， d， J = 7.8Hz), 8.56 (1H， d, J = 5.2Hz), 8.62 (1H， d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.25 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 90
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ— 5_ (3—フルオロフェニル）—7— (4—メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 211- 212。C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C22H18FN03 + H) +として）：
計算値 364.1350
測定値 364.1347
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm)： 3.21 (1H， t， J = 9.9Hz)， 3.78 (3H， s)， 4.69 (2H， d， J = 9.9Hz)， 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.00- 7,1 Γ) (4Η, m), 7.12 (1Η， td， J = 1.3Hz, 7.9Hz), 7.16 (2H， d, J = 8.8Hz), 7.28 (IH, dd, J = 4.8Hz， 7.5Hz) , 8.34 (1H, d, J = 4.8Hz) Rf値： 0.51 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 91
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ - 5_ (3 -メ トキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 193- 195 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C23H21N04 + H) +として） ：
計算値 376.1550
測定値 376.1541
Ή- NMR (300MHz, CDC13, 5 ppm) : 3.36 (1H， t, J = 9.6Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.65 (1H， d， J = 9.6Hz)， 4.72 (1H， d， J = 9.6Hz)， 6.80- 6.90 (3H， m), 6.88 (2H， d， J = 8.8Hz), 7.11 - 7.15 (IH, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8Hz)， 7.23- 7.33 (2H, m), 8.47 (1H， td, J = 1.3
Hz, 4.8Hz)
Ri i 0.54 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 92
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ— 7— (4—フルオロフェニル）—5— (3， 4一 メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
mp： 234- 236 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C22H16FN04 + H) +として） ：
計算値 378.1142
測定値 378.1139
Ή - NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.29 (1H， t， J = 10.0Hz) , 4.62 (IH, d， J = 10.0Hz) , 4.75 (1H， d, J = 10.0Hz), 5.98 (2H， s)， 6.71 (1H， d， J = 1.3Hz)， 6.77 (1H， dd, J = 1.3Hz, 7.9Hz), 6.81 (1H， d, J = 7.9Hz), 7.03-7.25 (5H， m)， 7.33 (IH, d， J = 7.6Hz)， 8.49 (IH, d- like, J - 4.7Hz) Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール = 10： 1)
実施例 93
(5RS, 6RS, 7RS)— 6—力ノレボキシ— 5- (2—メ トキシフエ二ノレ）— 7— (4—メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
mp： 194- 197 °C
高分解能 FAB- MS (m/e， （C23H2】N04 + H)+として） ：
計算値 376.1549
測定値 376.1547
Ή- NMR (300MHz, CDC13， <5 ppm)： 3.48 (IH, t， J = 9.6Hz)， 3.67 (3H, s), 3.75 (3H， s)， 4.73 (IH, d， J = 9.6Hz)， 4.94 (IH, d， J = 9.6Hz), 6.82-6.97 (4H, m)， 7.06-7.19 (4H， m)， 7.24-7.31 (2H， m)， 8.43 (1H， d - like, J = 5.0Hz)
Rf値： 0.38 (メルク社製 シリカゲル 60F254 クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 94
(5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (5-ォキソ -4H- 1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 - ィルメ トキシ）- 4-メ トキシフヱニル 1 - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1， 2- b] ピリジン
mp： 161- 163 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H21N308 + H) +として） ：
計算値 504.1407
測定値 504.1380
Ή- NMR (300MHz, DMSO-d6, δ ppm)： 3.28 (IH, t, J = 10.1Hz), 3.76 (3H， s), 4.51 (IH, d， J = 10.1Hz), 4.79 (1H， d, J = 13.1Hz), 4.85
(IH, d, J = 10.1Hz), 5.09 (IH, d， J = 13.1Hz), 6.00 (2H， s), 6.58 (1H， dd， J = 2.4Hz, 8.4Hz), 6.69 (IH, dd， J = 1.7Hz, 8.0Hz), 6.75 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.79 (1H， d， J = 1.7Hz), 6.86 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H， d， J = 8.4Hz), 7.15 (1H， dd， J = 4.9Hz, 7.3Hz), 7.21 (1H， d, J = 7.3Hz), 8.29 (1H， d, J = 4.9Hz) Rf値： 0.18 (メルク社製 シリカゲノレ 60F254/塩ィ匕メチレン ： メタノール = 10： 1)
実施例 95
6-力ノレボキシ - 5-ヒ ドロキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ =·ル） - 7 - (4 -メ トキシフヱニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ 「2， 1- d] ピリ ミ ジン
(1) 4- (4-メ トキシフヱニルカルボニル） ピリ ミ ジン- 5-カルボン酸ェチル 文献記載の方法 （ケミカル， ファーマシューティカル · ブレタン （Chem.
Pharm. Bull.) 1972年、 第 20巻、 1513- 1521頁） により調製したピリ ミジ ン- 4， 5-ジカルボン酸ジェチル （1.46g, 6.52mmol) の THF (30ml) 溶液 中に、— 78 °Cにて 4—メ トキシフヱニルマグネシウムブロ ミ ド- THF溶液 (1.25M, 5.47ml)を滴下した。 反応液を- 78°Cで 30分間撹拌後、 -78°Cで 1N HC1を加え、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄後 MgS04で乾 燥した。 減圧下溶媒を留去して得た残渣を、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一 （メルク社製 シリカゲル 60/CHCl3) にて精製し、 4- (4-メ トキシ フエニルカルボニル） ピリ ミジン- 5-カルボン酸ェチル （1.57g) を淡黄色油 状物として得た。
(2) 4- (4-メ トキシフヱニルカルボニル） ピリ ミ ジン- 5-カルボン酸
(1) で得た 4_ (4-メ トキシフエ二ルカルボニル） ピリ ミジン- 5-カルボン 酸ェチル（1.63g, 5.70mmol)のメタノール（15ml)溶液に 4N NaOH (4ml) を加え、室温にて 15時間撹拌した。 反応液に水を加え、析出した固体を溶解 した後、 メタノールを留去した。 水層を AcOEtで洗浄後、 2N HC1を用いて pH2とし、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄後、 Na2S04で乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得た残渣を AcOEtZHexane = 1/1により結 晶化させ、 4- (4-メ トキシフヱニルカルボニル） ピリ ミ ジン- 5-カルボン酸 (1.06g) を黄色固体として得た。
(3) 6 -エトキシカルボニル- 5 -ォキソ - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロべ ン夕- 1， 3—ジエノ [2， 1 - d] ピリ ミジン
(2) で得た 4- (4-メ トキシフエ二ルカルボニル） ピリ ミジン- 5-カルボン 酸を用いて、 実施例 72- (6) と同様の方法で 6-エトキシカルボニル - 5-ォキ リー 1一 (4-メ トキシフエニル） シクロペン夕- 1， 3-ジエノ [2， 1- d] ピリ ミ ジンを合成した。
(4) (3) で得た 6-エトキシカルボニル- 5-ォキソ -7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンタ- 1, 3-ジエノ [2， 1- d] ピリ ミジンを用い、 実施例卜 （4) 及 び実施例 29と同様の方法により表題化合物を合成した。
高分解能 FAB- MS (m/e, (C22H16N206 + Η) として）：
計算値 405.1087
測定値 405.1083
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm) ： 3.89 (3H, s)， 5.95 (1H， d， J = 1.4Hz)， 5.96 (1H， d, J = 1.4Hz), 6.76 (1H， d， J = 8.1Hz), 6.99 (1H， d, J = 1.7Hz), 7.02 (1H， dd, J = 1.7Hz, 8.1Hz), 7.05 (2H, d, J =
8.8Hz)， 7.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.58 (1H， s)， 9.18 (1H, s) Rf値： 0.86 (メルク社製 シリ力ゲル 60?254 クロロホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 96
6 -力ノレボキシ - 5-ヒ ドロキシ- 2-ブチル - 5- (3, 4 -メチレンジォキシフエ ニル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンタ- 1， 3-ジエノ [2， 1 - d] ピ リ ミジン
2 -ブチルピリ ミジン- 4， 5-ジカルボン酸ジェチルを用い、実施例 95と同様 の方法で合成した。
高分解能 FAB- MS (mノ e， （C2SH24N206 + H)+として） ：
計算値 461.1713
測定値 461.1709
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.91 (3H, t， J = 7.3Hz), 1.36 (2H， sext, J = 7.3Hz)， 1.74 (2H, quint, J = 7.3Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.89 (3H, s)， 5.94 (2H, d， J = 2.2Hz)， 6.74 (1H, d, J = 8.0Hz),
6.97 (1H， s)， 7.00 (1H, d， J = 8.0Hz) , 7.02 (2H， d, J = 8.9Hz)， 7.76 (2H, d， J = 8.9Hz), 8.48 (1H, s)
Rf値： 0.82 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
以下の実施例 97， 98の化合物は、 実施例 57と同様の方法により合成した。 実施例 97
(5RS, 6SR, 7SR) -6-カルボキシ -7- [2- (トカルボキシペンチルォキシ） - 4 -メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 135- 138 °C
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.84 (3H， t， J = 7.2Hz), 1.20- 1.53 (4H, m), 1.82- 2.07 (2H， m)， 3.77 (3H， s)， 3.81 (1H， t， J = 10.9 Hz), 4.73 (1H， d， J = 10.9Hz), 4.93 (1H， dd， J = 5.3Hz, 6.7Hz)， 5.23 (1H, d, J = 10.9Hz), 6.00 (2H， s), 6.51 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.6Hz), 6.58 (1H， d, J = 2.3Hz), 6.71 (1H, d， J = 1.6Hz)， 6.77 (1H， dd, J = 1.6Hz, 7.9Hz), 6.84 (1H, d， J = 7.9Hz), 7.21 (1H, dd, J = 4.9Hz, 7.7Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.39 (1H， d, J = 7.7Hz)， 8.26 (1H, d， J = 4.9Hz)
Rf値： 0.67 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 98
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (1-カルボキシペンチルォキシ） - 4 -メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
mp： 130- 133 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.83 (3H， t， J = 6.7Hz), 1.10-1.80 (6H， m)， 3.36 (1H, t， J = 10.4Hz)， 3.74 (3H, s)， 4.61 (1H， d, J = 10.4Hz), 4.71 (1H， dd, J = 4.7Hz, 7.1Hz), 4.96 (1H， d, J = 10.4Hz), 5.95 - 6.05 (2H, m)， 6.39 (1H， s)， 6.50 (1H, d， J = 8.0Hz), 6.65 (1H, s)， 6.73 (1H， d, J = 8.9Hz), 6.79 (1H, d， J = 8.9Hz), 7.09 (1H, d， J = 8.0Hz), 7.17-7.27 (1H， m), 7.40 (1H, d， J = 7.3Hz), 8.38- 8.43 (1H， m)
Rf値： 0.45 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 99 (5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- 「（E) -2-カルボキシェテニル] - 4-メ トキシフエニル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -4 -メ トキシフエ二ル） - 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 50- (5) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -7- (2 -ヒ ドロキシ -4--メ トキ シフエ二ノレ） -6 -第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （299mg, 0.650mmol)、 DMAP (7.9 mg) 及び TEA (0.45ml) の塩ィ匕メチレン （3.5ml) 溶液に、 氷冷下 N-フエ ニルトリフルォロメタンスルホンイ ミ ド （695mg) の塩化メチレン （3ml)溶 液を滴下し、そのままの温度で 5分、 さらに室温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （メルク社製 シ リカゲル 60ノへキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 （5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2-トリフルォロメタンスルホニルォキシ- 4-メ 卜キシフエニル） -6-第三 ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （410mg) を無色無定形固体として得た。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6 -第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォ キシフエ二ル） - 7- [2- [(E) - 2-メ トキシカルボ二ルェテニル] -4-メ トキ シフエニル] シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- (2-トリフルォロメタンスルホニルォ キシ- 4-メ トキシフエニル） -6-第三ブトキシカルボニル -5- (3， 4-メチレン ジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （411mg， 0.650 mmolX酢酸パラジウム （II) (15mg)、 1， 3-ビス （ジフエニルホスフィノ） プロパン （28mg) 及びアク リル酸メチル （1.8ml) の DMF (6ml) - TEA (8ml)溶液を、アルゴン雰囲気下 24時間加熱還流した。 反応液から触媒を濾 別し、 酢酸ェチルで触媒を洗浄した。 濾液と洗液を合わせて減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60/へ キサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキ シカルボニル- 5- (3， 4 -メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [2- [(E) - 2-メ ト キシカルボ二ルェテ二ル] - 4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （147mg) を淡褐色無定形固体として得た。
(3) (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4- メチレンジォキシフヱニル） - 7- [2- [(E) - 2-メ トキシカルボ二ルェテ二 ノレ] - 4 -メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン （107mg, 0.202mmol) に、氷冷下 TFA (5ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を濃縮後、残渣を 0.5N NaOHに溶解し、ェ一テルで洗浄した。 水層に 1N HC1を加え液性を pH5- 6に調整し、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和 NaCl水で洗浄し、 Na2S04で乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 表題化合物 (77.5mg) を淡黄色粉末として得た。
mp： 180 °C (dec.)
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.03 (1H， t, J = 10.2Hz)， 3.83 (3H, s)， 4.77 (1H， d, J = 10.2Hz)， 5.27 (1H， d, J = 10.2Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.9Hz), 5.96 (1H, d， J = 1.9Hz), 6.29 (1H, d， J = 15.4 Hz), 6.68 (1H， d， J = 1.8Hz), 6.76 (1H, dd, J = 1.8H2, 7.9Hz), 6.79
(1H， d, J = 7.9Hz)， 7.00 (1H, dd, J = 2.3Hz, 8.9Hz), 7.03 (1H, d， J = 8.9Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.20 (1H, dd, J = 4.9Hz， 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.32 (1H, d， J = 15.4Hz)， 8.54 (1H, d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.37 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Z塩化メチレン ： メタノ一 ル：酢酸- 10： 1： 1)
実施例 100
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキン— 5— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）― 7- [2- (2-メ トキシカルボ二ルェチル） - 4-メ トキシフエニル] シクロペン テノ [1， 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチレンジォ キシフエ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボ二ルェチル） - 4 -メ トキシフエ二 ル] シクロペンテノ [1， 2— b] ピリジン
実施例 99- (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル -5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [[(E) _2 -メ トキシカルボ二ルェテ二 ル]— 4 -メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （60mg， 0.11 mmol) の酢酸ェチル （1.5ml) 溶液に 10 % Pd-炭素 （61mg) を加え、 水素 雰囲気下、 室温で撹拌した。 反応終了後、 触媒を濾別し、 酢酸ェチルで洗浄 した。 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 （5RS, 6SR, 7SR) -6-第三ブトキ シカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル） - 7- [2- (2-メ トキシ カルボ二ルェチル）- 4-メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジ ン （59mg) を淡褐色無定形固体として得た。
(2) 実施例 50- (7) と同様の方法を用いて、 表題化合物を合成した。
mp： 95 - 103 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 2.52- 2.80 (2H， m)， 2.83- 3.22
(2H, m)， 3.38 (1H， t, J = 9.9Hz), 3.63 (3H, s), 3.77 (3H, s)， 4.62 (1H， d, J = 9.9Hz), 4.96 (1H, d， J = 9.9Hz)， 5.97 (1H， d, J = 2.4 Hz), 5.98 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.74- 6.80 (5H, m)， 6.84-7.00 (1H， m), 7.11 (1H, dd， J = 4.7Hz, 7.6Hz), 7.30 (1H， d, J = 7.6Hz), 8.43 (1H, d, J = 4.7Hz)
Rf値： 0.36 (メルク社製 シリカゲル 60F 254/へキサン：アセトン = 1： 1) 実施例 101
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2 -カルボキシェチル） -4 -メ トキシフエ二ル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
実施例 100で得た （5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレン ジォキシフエ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボ二ルェチル）- 4-メ トキシフエ ニル] シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、 実施例 2と同様の方法で 表題化合物を合成した。
mp： 130- 139 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 2.60- 2.80 (2H, m)， 2.98- 3.26 (2H， m)， 3.43 (1H， t， J = 9.9Hz), 3.76 (3H, s)， 4.64 (1H， d， J = 9.9Hz), 5.04 (1H, d, J = 9.9Hz)， 5.98 (1H， d， J = 2.3Hz)， 5.99 (1H， d， J = 2.3Hz), 6.72- 6.83 (5H, m)， 6.90 (1H， d, J = 8.2Hz), 7.19 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.1Hz), 7.39 (1H， dt, J = 1.9Hz， 8.1Hz), 8.38 (1H， dt， J = 1.9Hz, 5.0Hz)
Rf値： 0.43 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254//塩化メチレン ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 102
(5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） -
7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロピル） -4-メ トキシフヱニル] シクロべ ンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
(1) (5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォ キシフヱ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロぺニル）-4-メ トキシフエ ニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
アク リル酸メチルに替えてメタクリル酸メチルを用い、 実施例 99- (2) と 同様の方法により、 （5RS， 6SR， 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニノレ） -7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロぺニル） - 4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2_ b] ピリジンを、 ；! -プロぺニル 体と 2-プロぺニル体の混合物として得た。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォ キシフヱ二ル）- 7- [2- (2 -メ トキシカルボニルプロピル） -4 -メ トキシフエ ニル] シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メ チレンジォキシフエ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロぺニル） - 4- メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンの卜プロぺニル体と 2-プロぺニル体の混合物を用い、 実施例 100- (1) と同様の方法で （5RS， 6SR， 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） - 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロピル） - 4 -メ トキシフヱニル] シク 口ペンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。
(3) (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4- メチレンジォキシフヱニル） - 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロピル）- 4 - メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、実施例 100 - (2) と同様の方法で表題化合物を合成した。
mp : 86- 88。C 高分解能 FAB- MS (m/e, (C2SH27N07 + H) +として） ：
計算値 490.1866
測定値 490.1856
Ή- NMR (300MHz, CDC13， <5 ppm)： 1.16 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.73- 2.86 (2H, m), 3.03- 3.17 (IH, m)， 3.32 (1H， t, J = 9.9Hz), 3.59
(3H， s)， 3.74 (3H， s)， 4.60 (IH, d, J = 9.9Hz), 4.95 (IH, d， J = 9.9Hz)， 5.96 (1H， d， J = 1.4Hz), 5.97 (1H， d， J = 1.4Hz), 6.72- - 6.81 (5H, m)， 6.90 (1H， d， J = 7.9Hz), 7.12 (IH, dd, J = 4.9Hz, 7.6Hz)， 7.31 (IH, d, J = 7.6Hz), 8.45 (1H， d， J - 4.9Hz)
Rf値： 0.44 (メルク社製 シリカゲル 60F 254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 103
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） -4- メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の一方)
実施例 102- (3) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メ チレンジォキシフヱ二ル） - 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロピル）- 4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、 実施例 2と同 様の方法で表題化合物を合成した。
mp： 138- 141 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C27H25N07 + H) +として） ：
計算値 476.1709
測定値 476.1717
Ή- NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm)： 1.30 (3H, d, J = 6.1Hz), 2.68 (1H， dd, J = 12.2Hz, 13.2Hz), 2.93 (IH, ddq, J = 5.7Hz, 12.2Hz, 6.1Hz),
3.29 (1H， dd, J = 5.7Hz， 13.2Hz), 3.65 (1H， t, J = 9.7Hz), 3.76 (3H， s), 4.65 (1H， d， J = 9.7Hz), 5.02 (IH, d, J = 9.7Hz), 6.01 (2H, s), 6.73-6.84 (5H, m), 6.95 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.23 (1H， dd, J = 5.1Hz, 7.7Hz), 7.44 (IH, d， J = 7.7Hz), 8.30 (1H， d， J = 5.1Hz) Rf値： 0.59 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロロホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 104
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキシ— 5_ (3， 4—メチレンジォキシフエニル）― 7- [2- (2-メ トキシカルボニル- 2 -プロぺニル） -4 -メ トキシフヱニル] シク 口ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 102- (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル） - 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ぺニル）-4-メ トキシフエニル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （1 -プロ ぺニル体と 2-プロぺニル体の混合物） をシリ力ゲルカラムク口マ トグラ フィ一 （メルク社製 シリカゲル 60Zクロ口ホルム：酢酸ェチル = 97 : 3) で 分離精製して得た 2-プロぺニル体を用い、 実施例 100- (2) と同様の方法で 表題化合物を合成した。
mp： 97 - 100 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C28H25N07 + H) +として） ：
計算値 488.1710
測定値 488.1717
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm) ： 3.27- 3.42 (1H， m), 3.65- 3.85 (2H， m)， 3.65 (3H， s), 3.75 (3H， s)， 4.58 (1H, d， J = 10.0Hz), 4.86 (1H， d， J = 10.0Hz), 5.45 (1H， s)， 5.96 (2H, s)， 6.23 (1H, s)， 6.68-7.01 (6H, m)， 7.12 (1H， dd， J = 4.7Hz， 7.6Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.44 (1H, d， J = 4.7Hz)
Rf値： 0.12 (メルク社製 シリカゲル 60F2S4/クロ口ホルム ： メタノール
= 95： 5)
実施例 105
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -7- [2- (2-カルボキシ- 2-プロぺニル） -
4 -メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 104で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレン ジォキシフエニル） -7- [2- (2 -メ トキシカルボニル- 2-プロぺニル） -4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、 実施例 2と同 様の方法で表題化合物を合成した。
mp： 150- 153 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， (C27H23N07 + H) +として） ：
計算値 474.1553
測定値 474.1538
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.28 (1H, t, J = 9.6Hz) , 3.65 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 17.2Hz) , 4.56 (1H， d， J = 9.6Hz)， 5.06 (1H, d, J = 9.6Hz)， 5.46 (1H， s)， 5.96 (2H, s)， 6.24 (1H, s)， 6.65- 6.94 (6H， m) , 7.16 (1H, dd, J = 4.9Hz, 7.6 Hz) , 7.36 (1H， d, J = 7.6Hz) , 8.50 (1H, d， J = 4.9Hz)
Rf値： 0.58 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 106
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ - 7- [2- (1， 2-ジヒ ドロキシ - 2-メ トキ シカルボ二ルェチル） - 4 -メ トキシフヱニル] 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方） (1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (1， 2-ジヒ ドロキシ- 2-メ 卜キシカルボニル ェチル） - 4-メ トキシフヱニル] - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチ レンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 99- (2)で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルポニル- 5 -
(3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [ [(E) - 2-メ トキシカルボ二ルェテ二 ル] - 4-メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （108mg, 0.204mmol) のアセトン （1.0ml) -水 （0.5ml) 溶液中に、 N-メチルモルホ リン N -ォキシド （45mg) 及び四酸化オスミウム-第三ブタノ一ル溶液 (Ο.ΟΤΘπιπιοΙ/ιηΙ, 0.50ml)を加え、窒素雰囲気下室温で 22.5時間撹拌した。 1.5N亜硫酸ナトリゥム水溶液を加え室温で 30分間撹拌後、反応液を水で希釈 し、 AcOEtで抽出した。 有機層を 10 %クェン酸水溶液、飽和 NaClで洗浄後、 Na2S04で乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣を、分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60F 254Zクロ口ホルム ： メタノ一ル= 95： 5) にて分離精製し、 (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (1， 2-ジヒ ドロキシ- 2 -メ トキシカルボ二ルェチ ル）- 4-メ トキシフエ二ノレ] - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレン ジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンのジァステレオマ一 の一方 （75mg) とジァステレオマーの他方 （21mg) を得た。
(2) (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (1, 2-ジヒ ドロキシ- 2-メ トキ シカルボ二ルェチル）- 4-メ トキシフヱニル] -6 -第三ブトキシカルボ二ル- 5-
(3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンのジ ァステレオマーの一方を用い、実施例 50- (7) と同様の方法で表題化合物を 合成した。
mp： 133- 136 °C
高分解能 FAB - MS (m/e， （C27H25N09 + H) +として） ：
計算値 508.1607
測定値 508.1602
Ή-NMR (300MHz, CDC13 + CD30D, 5 ppm) ： 3.52 (1H, t， J = 9.5Hz), 3.82 (6H， s)， 4.54 (1H， brs), 4.67 (1H， d， J = 9.5Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.50 (1H， brs) , 5.99 (2H, s)， 6.77 (1H， s) , 6.78 -
6.87 (3H， m)， 6.97 (1H， d， J = 8.5Hz)， 7.17 (1H, dd, J = 5.0Hz, 7.6Hz), 7.37 (1H， d, J = 2.7Hz), 7.39 (1H, d， J = 7.6Hz), 8.27 (1H， d, J = 5.0Hz)
Rf値： 0.53 (メルク社製 シリ力ゲル 6(^254 クロロホルム ： メタノー
ノレ： 酸= 10： 1 ： 1)
実施例 107
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ— 7— [2- (1， 2—ジヒ ドロキシ— 2—メ トキ シカルボ二ルェチル） - 4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方） 実施例 106- (1) で得たジァステレオマーの他方を用い、 実施例 106と同 様の方法で表題化合物を合成した。
mp： 134- 137 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N09 + H)+として） ：
計算値 508.1607
測定値 508.1590 Ή- NMR (300MHz, CDC13 + CD3OD, <5 ppm) : 3.35 (1H, t， J = 9.9Hz), 3.81 (3H, s) , 3.83 (3H， s)， 4.53 (1H， d， J = 2.0Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.03 (1H， d， J = 9.9Hz)， 5.63 (1H， brs)， 5.98 (1H, d， J = 1.4Hz), 5.99 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.76 (1H, s)， 6.78-6.86 (3H, m), 6.89 (1H, d， J = 8.6Hz), 7.20 (1H, dd， J = 4.9Hz, 7.7Hz), 7.21
(1H， d， J = 2.6Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.7Hz), 8.30 (1H， d, J = 4.9 Hz) - Rf値： 0.41 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
以下の実施例 108及び 109の化合物は、 実施例 106及び 107の化合物を用 いて実施例 2と同様の方法によりそれぞれ合成した。
実施例 108
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ -7— [2- (2-カルボキシ - 1, 2—ジヒ ドロ キシェチル） -4-メ トキシフエニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 189- 191 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H23N09 + H)+として） ：
計算値 494.1451
測定値 494.1440
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6， δ ppm)： 3.47 (1H， t， J = 10.1Hz), 3.74
(3H, s), 4.22 (1H， brs), 4.55 (1H, d, J = 10.1Hz), 4.93 (1H, d, J = 10.1Hz)， 5.41 (1H, brs), 6.02 (2H， s)， 6.76 (1H, dd， J - 2.9Hz, 8.6Hz), 6.83 (1H， dd, J = 1.5Hz, 8.0Hz), 6.86- 6.97 (2H, m), 7.09 (1H， d, J = 8.6Hz), 7.14- 7.20 (2H， m)， 7.24 (1H, d， J = 7.3Hz)， 8.27 (1H， d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.07 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254 /クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 109
(5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 7- 「2- (2-カルボキシ- 1， 2-ジヒ ドロ キシェチル） -4-メ トキシフエ二ル] - 5- _(3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
mp： 168- 170 °C
高分解能 FAB- MS (mZe, (C26H23N09 + H) +として） ：
計算値 494.1451
測定値 494.1446
Ή-NMR (300MHz, CDC13 + CD3OD， δ ppm)： 3.36 (1H, t, J = 9.9Hz), 3.84 (3H， s)， 4.46 (1H， d， J = 2.4Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.05 (1H， d, J = 9.9Hz)， 5.68 (1H， brs), 5.98 (1H, d, J = 1.4Hz), 5.99 (1H， d， J = 1.4Hz)， 6.75 (1H， s)， 6.80 (1H, d， J = 8.6Hz)， 6.83 (1H， d， J = 8.6Hz)， 6.84 (1H, dd, J = 2.9Hz, 8.6Hz), 6.89 (1H， d, J - 8.6Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.3H2, 7.8Hz)， 7.26 (1H， d, J = 2.9Hz)， 7.42 (1H, d， J = 7.8Hz), 8.30 (1H， d， J = 5.3Hz)
Rf値： 0.03 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zク口口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 110
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ一7—「2—（3—ヒドロキシ一1—プロピニノレ）一 4 -メ トキシフエニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1， 2-b] ピリジン
(1) 3- (テトラヒ ドロビラ二ルォキシ）- 1-トリプチルス夕二ル-卜プロピン 文献記載の方法 [ジャーナル ·ォブ 'ケミカル ' ソサエティ一 ·パーキン
I (J. Chem. Soc. Perkin 1)、 第 1089頁 （1992年） 参照] により調製した 3 - （テトラヒ ドロビラ二ルォキシ）- 1-プロピン （2.00g， 14.3mmol) のエー テル（20ml)溶液に、 -78°Cにてブチルリチウム-へキサン溶液（1.66M, 8.60 ml) を滴下し、 同温にて 30分間撹拌した。 この溶液中に、- 78 °Cにてトリブ チルスタニルクロリ ド （3.87ml) を滴下し、 混合物を同温にて 1時間撹拌し た。 -78°Cにて水を加え反応を停止し、混合液を室温まで昇温した。 有機層を 分離し、飽和 NaClで洗浄後、 MgS04にて乾燥した。 溶媒を留去して、 3- (テ トラヒ ドロピラニルォキシ） -卜トリプチルスタニル -卜プロピン （6.13g) を 得た。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) -7-—「2- (3 -テトラヒ ドロビラニルォキシ - 1 -プロピ 二ル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 6 -第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
シュレンク管中、 実施例 99- (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -7- (2 -卜リ フルォロメタンスルホニルォキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 6-第三ブトキシカ ノレポ:ニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （30mg， 0.0505mmol) 及び （1) で得た 3- (テトラヒドロビラ二 ルォキシ） - 1-卜リブチルスタニル -卜プロピンの DMF (lml)溶液に、窒素 気流下リチウムクロリ ド （7mg)及び塩化パラジゥム （II) ビストリフエニル ホスフィン錯体 (2mg) を室温にて加えた。 混合液を 100 °Cにて 2時間撹拌 した後、室温まで冷却し、 DMFを減圧下留去した。 残渣を AcOEtに溶解し、 その溶液に 40 % KF水溶液（lml)を加え、混合物を室温で 30分間撹拌した。 混合物をセライ ト濾過し生じたトリプチルスタニルフルオリ ドを除去した。 濾液と洗液を合わせて飽和 NaClで洗浄し、 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して得た残渣を、 分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60F254Z酢酸ヱ チル：へキサン = 1 : 1) にて精製し、 （5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (3-テトラ ヒ ドロビラニルォキシ - 1-プロピニル）-4-メ トキシフヱニル] -6-第三ブトキ シカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2 - b] ピリジン （17.2mg) を得た。
(3) (5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (3-ヒ ドロキシ- 1 -プロピニル） -4-メ トキ シフエ二ノレ] -6-第三ブトキシカルボニル -5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(2) で得た （5RS， 6SR， 7SR) - 7- [2- (3 -テトラヒ ドロビラニルォキシ - 1 -プロピニル） - 4-メ トキシフェニル] - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン (31.0mg, 0.0532mmol) のエタノール （0.5ml) 溶液にピリジニゥムパラ ト ルエンスルホナ一ト （13mg) を加え、混合物を室温にて反応させることによ り、 （5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (3-ヒ ドロキシ— 1—プロピニル） -4-メ トキ シフヱニル ] -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （18.4mg) を得た。
(4) (3) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (3-ヒドロキシ -：! -プロピニル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 6 -第三ブトキシカルボニル - 5- (3， 4-メチレンジォ キシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、 実施例 50- (7) と同様の方法で表題化合物を合成した。
mp：〜 200 °C (dec.)
高分解能 F AB一 MS (m/e, (C26H21N06 + H) +として）：
計算値 444.1447
測定値 444.1458
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， <5 ppm)： 3.30 (1H, t， J = 9.9Hz)， 3.79 (3H， s), 4.19 (2H， s)， 4.62 (1H， d, J = 9.9Hz)， 5.08 (1H， d， J = 9.9Hz), 5.94 (2H， s)， 6.77-6.82 (3H， m)， 6.92 (1H, dd, J = 2.6Hz,
8.6Hz)， 7.02 (1H， d, J = 2.6Hz)， 7.07 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4.9Hz, 7.5Hz), 7.38 (1H， dt， J = 1.9Hz， 7.5Hz), 8.29 (1H, dt， J = 1.9Hz, 4.9Hz)
Rfィ直： 0.1 (メルク社製 シリカゲル 60F254Z酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) 実施例 111
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ-ア- [2- [(Z) - (3-ヒ ドロキン-卜プロ ぺニル）] -4 -メ トキシフエニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(1) (5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (3-テトラヒ ドロビラニルォキシ- 1 -プロべ 二ル）- 4-メ トキシフエ二ノレ] - 6 -第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
文献記載の方法 [ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー （J. Org. Chem.)、 第 40巻、 第 2265頁 （1975年） 参照] により調製した （3-テトラ ヒ ドロビラニルォキシ- 1-プロべニル） 卜リブチルすず（320mg)、実施例 99- (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- (2-トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ -4-メ トキシフエ二ル） -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジ ォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （264mg, 0.445mmol)、 二塩化パラジゥム （II) ビストリフエニルホスフィ ン錯体 （25.8mg)、塩ィ匕リ チウム （57.0mg)、 2， 6-ジ第三ブチル -4 -メチルフエノール （20mg) 及び DMF (2.2ml)を加えたシュレンク管中を窒素置換した後、 110°Cの湯浴中に て 17時間加熱撹拌した。 反応液を放冷後減圧濃縮し、残渣にエーテル（4ml) 及び 40 %フッ化力リゥム水溶液（2ml) を加え、混合物を室温にて 30分間撹 拌した。 不溶物をセライ ト濾過により分離し、濾液と洗液を合わせて、 40 % KF、水及び飽和 NaClで洗浄後、 Na2S04にて乾燥した。 減圧濃縮して得た残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60 へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1) にて分離精製し、 (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (3- テトラヒ ドロビラ二ルォキシ-: I-プロぺニル）-4 -メ トキシフヱ二ル] - 6-第三 ブトキシカルボニル - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンの （Z) -：1 -プロぺニル体 （42.8mg)、 （E) -卜プロぺニル 体 （57.7mg) 及び Ζ/Έ = 1ノ 2.4の混合物 (150.5mg) を得た。
(2) (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (3 -テトラヒ ドロビラ二ルォキ シ - 1 -プロぺニル） -4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボニル- 5 - (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンの (Z) -プロぺニル体を用い、実施例 110- (3)及び（4) と同様の方法で表題ィ匕 合物を合成した。
高分解能 FAB— MS (m/e, (C26H23N06 + H)+として） ：
計算値 446.1604
測定値 446.1581
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6， (5 ppm)： 3.10 (1H， t， J = 10.0Hz), 3.73 (3H， s), 3.97 (1H, ddd, J = 1.2Hz, 6.5Hz， 13.3Hz)， 4.03 (1H， ddd,
J = 1.2Hz, 6.5Hz, 13.3Hz), 4.50 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.74 (1H, d, J = 10.0Hz), 5.78 (1H, td, J = 6.5Hz, 11.3Hz)， 6.00 (2H, s)， 6.44- 6.54 (1H， m), 6.65 (1H， d, J = 2.7Hz), 6.74 (1H, dd， J = 1.6Hz, 8.0Hz), 6.79 (1H， d, J = 1.6Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.7Hz, 8.5Hz)， 6.88 (1H， d, J = 8.0Hz), 6.99 (1H， d， J = 8.5Hz), 7.16 (1H， dd,
J = 4.6Hz, 7.7Hz), 7.23 (1H， d， J = 7.7Hz), 8.29 (1H， d, J = 4.6Hz) Rf iU 0.24 (メルク社製 シリカゲル 60F254 クロロホルム ： メタノール
= 15： 1)
実施例 112
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -7 - [2- [(E) - (3 -ヒ ドロキシ-卜プロ ぺニル）] -4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1， 2— b] ピリジン
実施例 11卜 （1) で得た （5RS， 6SR, 7S ) - 7- [2- (3 -テトラヒ ドロピ ラ二ルォキシ-トプロぺニル） -4-メ トキシフエニル] -6-第三ブトキシカルボ ニル - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジンの （E) -プロぺニル体を用い、 実施例 110- (3)及び （4) と同様の方法 で合成した。
mp： 218- 221 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H23N06 + H)+として）：
計算値 446.1604
測定値 446.1621
Ή- NMR (300MHz, CDC13, (5 ppm) : 3.18 (1H, t， J = 9.5Hz)， 3.79 (3H， s)， 4.12-4.26 (2H， m), 4.54 (1H， d, J = 9.5Hz), 5.10 (1H， d, J = 9.5Hz)， 5.94 (1H， d, J = 1.4Hz)， 5.95 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.07 (1H， td， J = 5.7Hz, 15.5Hz), 6.67 (1H, brs)， 6.71 (1H, d， J = 8.0Hz),
6.76 (1H， d， J = 8.0Hz), 6.66-6.86 (1H, m)， 6.81 (1H， dd， J = 2.7 Hz, 8.5Hz), 6.91 (1H， d, J = 2.7Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.5Hz), 7.15 (1H， dd， J = 4.8Hz, 7.7Hz), 7.33 (1H， d, J = 7.7Hz), 8.47 (1H， d, J - 4.8Hz)
Rf値： 0.33 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 113
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (3-ヒ ドロキシプロピル） -4- メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 11卜 (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7 - [2- (3 -テトラヒドロピ ラニルォキシ -卜プロぺニル）- 4 -メ トキシフヱ二ル] - 6 -第三ブトキシカルボ ニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジンの Ζ/Έ混合物を用い、 パラジウム-黒を触媒とする水素添加反応に付し た後、 実施例 110- (3) 及び （4) と同様の方法により、 表題化合物を合成し た。
mp： 222- 226 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C26H25N06 + H) +として）：
計算値 448.1760
測定値 448.1770
Ή- NMR (300MHz, DMSO- d6， 5 pm)： 1.62-1.78 (2H, m), 2.48-2.86 (2H, m), 3.19 (1H， t， J = 10.2Hz), 3.33- 3.50 (2H, m)， 3.72 (3H, s)， 4.53 (IH, d, J = 10.2Hz), 4.83 (1H， d, J = 10.2Hz), 6.01 (2H, s), 6.70 (IH, dd, J = 2.7Hz， 8.4Hz), 6.74 (1H， d, J = 2.7Hz), 6.78 (1H， dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz), 6.86 (1H， d, J = 1.6Hz), 6.90 (IH, d，
J = 8.0Hz), 6.95 (1H， d， J = 8.4Hz), 7.16 (IH, dd, J = 4.6Hz, 7.4 Hz), 7.23 (IH, td, J = 1.4Hz, 7.4Hz), 8.30 (IH, td, J = 1.4Hz, 4.6 Hz)
Rf値： 0.12 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 15： 1)
以下の実施例 114及び 115の化合物は、 ビニルトリブチルすずを用い、 実 施例 111- (1) 及び実施例 106と同様の方法で合成した。
実施例 114
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- 「2- (1， 2-ジヒ ドロキシェチル） - 4-メ トキシフエニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 140- 144。C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C25H23N07 + H)+として）：
計算値 450.1553
測定値 450.1558
Ή- NMR (300MHz, アセトン- d6, δ ppm) ： 3.47 (IH, t, J = 9·9Ηζ)， 3.56 (IH, dd, J = 8.0Hz, 11.6Hz), 3.79 (3H， s)， 3.89 (IH, dd, J = 4.4Hz, 11.6Hz), 4.64 (1H， d, J = 9.9Hz), 5.09 (IH, d, J = 9.9Hz), 5.26 (1H， brs), 6.02 (2H， s)， 6.79 (IH, dd, J = 2.5Hz, 8.6Hz) , 6.85- 6.93 (3H， m), 7.04 (IH, d， J = 8.6Hz), 7.20- 7.26 (2H， m)， 7.35 (1H， d， J - 7.1Hz), 8.33 (1H, d， J = 4.5Hz)
Rf値： 0.30 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 10 : 1)
実施例 115
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ - 7- [2- (1, 2-ジヒ ドロキシェチル） -
4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ 「1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の他方）
mp： 132- 135 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C25H23N〇7 + H)+として） ：
計算値 450.1553
測定値 450.1563
Ή-NMR (300MHz, アセトン- d6， δ ppm) ： 3.50- 3.80 (3H， m)， 3.78 (3H， s)， 4.67 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.05- 5.20 (2H, m)， 6.01 (2H, s), 6.80 (1H， dd, J = 3.1Hz, 8.5Hz), 6.87 (3H， s), 7.09-7.16 (2H， m)， 7.19 (1H， dd, J = 4.8Hz， 7.5Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.32
(1H, d， J = 4.8Hz)
Rf値： 0.27 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
以下の実施例 116~119の化合物は、 実施例 111- (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (3-テトラヒ ドロビラニルォキシ - 1 -プロぺニル） -4-メ トキ シフエニル] -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンの ZZE混合物に対し、 THF中氷冷〜 室温にてジボラン ジメチルスルフィ ド- THF溶液を作用させ、 35 %過酸化 水素処理して得たヒ ドロキシ体の異性体混合物を、 実施例 110- (3) と同様 の方法で脱テトラヒ ドロビラニル化後、 分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60/クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 5： 2,酢酸ェチル） にて各々の異性体を分 離し、 その後、 それぞれを実施例 110- (4) と同様の方法で処理することに より合成した。
実施例 116
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—カルボキシ— 7— [2— (1， 3—ジヒ ドロキシプロピル）— 4-メ トキシフヱニル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 115- 120 °C
高分解能 FAB― MS (m/e, (C26H25N07 + H) +として） ：
計算値 464.1709
測定値 464.1716
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， 5 ppm)： 1.88- 2.17 (2H, m), 3.27- (1H， t, J = 9.8Hz), 3.65- 3.75 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.59 (IH, d, J = 9.8Hz)， 5.09 (1H， d, J = 9.8Hz), 5.28- 5.40 (1H， m)， 5.94 (2H， s), 6.74- 6.84 (4H， m)， 6.89 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.15 (1H， d， J =
2.7Hz), 7.25 (1H， dd, J = 4.8Hz, 7.5Hz)， 7.39 (IH, d， J = 7.5Hz), 8.29 (1H， d, J = 4.8Hz)
Rf値： 0.07 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 117
(5RS, 6SR, 7SR)— 6-力ノレボキシ— 7— [2- (1, 3—ジヒ ドロキシプロピル）一 4 -メ トキシフヱニル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
mp： 104- 108 °C
高分解能 FAB— MS (mZe， （C26H25N07 + H)+として） ：
計算値 464.1709
測定値 464.1725
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ pm)： 1.78- 1.94 (1H， m), 1.94- 2.13 (IH, m)， 3.45 (1H， t, J = 9.3Hz)， 3.67- 3.92 C2H, m)， 3.76 (3H, s)， 4.67 (1H， d， J = 9.3Hz), 5.36 (1H， m)， 5.47 (1H， d， J = 9.3Hz),
5.97 (2H， s)， 6.63- 6.84 (5H, m), 7.04 (1H， brs)， 7.41 (1H， dd, J = 5.5Hz, 7.4Hz)， 7.68 (IH, d， J = 7.4Hz), 8.41 (1H， d, J = 5.5Hz) Rf i ： 0.10 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 118 (5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7—「2— (2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） - 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ 「1, 2- bj ピリジン （ジァステレオマ一の一方）
mp ： 115- 120 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H25N07 + H) +として） ：
計算値 464.1709
測定値 464.1699
Ή-NMR (300MHz, CDC13， (5 ppm) : 2.73 (IH, m)， 3.06 (IH, dd, J = 9.5Hz, 13.3Hz), 3.30 (1H， t, J = 9.4Hz), 3.44- 3.76 (2H， m), 3.72 (3H， s)， 3.80- 3.97 (1H， m)， 4.52 (1H， d， J = 9.4Hz), 5.20 (IH, d, J = 9.4Hz), 5.96 (2H, s), 6.66-6.80 (5H， m)， 6.84 (IH, d, J = 8.3Hz)， 7.21 (IH, dd, J = 5.3Hz， 7.6Hz), 7.39 (IH, d, J = 7.6Hz), 8.34 (IH, d, J = 5.3Hz)
Rf値： 0.13 (メルク社製 シリカゲル 6(^254 クロロホルム ： メタノール = 10 ： 1)
実施例 119
(5RS, 6SR, 7SR)— 6-力ノレボキシ - 7-「2- (2, 3-ジヒ ドロキシプロピル）- 4 -メ トキシフエニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテ ノ 「1, 2_ b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
mp ： 208- 212 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C26H25N07 + H) +として） ：
計算値 464.1709
測定値 464.1722
Ή- NMR (300MHz, CDC13 + CD3OD, 5 ppm) ： 2.40-2.75 (1H， m)， 3.18 (1H， dd, J = 4.2Hz, 13.8Hz), 3.34 (IH, t, J = 9.7Hz), 3.57 (1H， dd, J = 6.7Hz, 11.3Hz), 3.67 (IH, dd, J = 3.8Hz， 11.3Hz), 3.80 (3H, s)， 3.89-4.00 (IH, m)， 4.62 (1H， d， J = 9.7Hz), 4.99 (1H， d, J = 9.7Hz), 5.97 (IH, d, J = 1.4Hz)， 5.98 (IH, d, J = 1.4Hz), 6.75 (1H， brs), 6.76- 6.84 (4H， m), 6.88 (IH, d， J = 8.2Hz), 7.17 (IH, dd, J = 5.0Hz, 7.6Hz)， 7.38 (1H， d， J = 7.6Hz)， 8.31 (IH, d， J = 5.0Hz) ： 0.13 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール = 10： 1)
以下の実施例 120~123の化合物は、実施例 11ト (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -7- [2- (3-テトラヒ ドロビラニルォキシ- 1 -プロぺニル） -4-メ トキ シフヱ二ル] - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジンの （E) -プロぺニル体 （実施例 120, 121)及び （Z) -プロぺニル体（実施例 122， 123) を用い、実施例 106- (1) 及び実施例 111 - (3), (4) と同様の方法で合成した。
実施例 120
(5RS, 6SR， 7SR)—6—力ノレボキシ—7— [2- (1, 2, 3—トリヒ ドロキシプロ ピル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1^ 2-13] ピリジン ((E) -プロぺニル体由来のジァステレオマーの mp： 127- 129 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C26H25N08 + H) +として）：
計算値 480.1658
測定値 480.1652
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.32 (1H, dd, J = 9.2Hz, 10.6Hz), 3.40- 3.55 (2H, m)， 3.64 (3H， s)， 3.95-4.05 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.02-5.11 (1H， m)， 5.25 (1H, d， J = 10.6Hz), 5.94 (2H, s)， 6.61-6.68 (2H， m), 6.72- 6.81 (2H, m)， 6.88 (1H， d, J = 8.9Hz), 6.97 (1H， d， J = 2.0Hz), 7.06 (1H, dd, J = 5.3Hz, 7.6Hz), 7.32 (1H， d， J = 7.6Hz), 8.22 (1H， d, J = 5.3Hz)
Rf値： 0.19 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 121
(5RS, 6SR, 7SR)—6—カルボキシ— 7— [2- (1， 2, 3—トリ ヒ ドロキシプロ ピノレ） -4-メ トキシフエ二ル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1， 2-b] ピリジン （（E) -プロぺニル体由来のジァステレオマーの 鍾 mp： 143- 146 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H25N08 + H) +として） ：
計算値 480.1658
測定値 480.1660
Ή-NMR (300MHz, CDC13 + CD3OD， δ ppm)： 3.34 (IH, t, J = 9.8Hz),
3.63 (1H， dd, J = 5.3Hz, 11.6Hz), 3.70 (1H， dd, J = 4.7Hz, 11.6Hz), 3.83 (3H, s)， 3.91 (1H， ddd, J = 4.7Hz, 5.2Hz, 5.3Hz), 4.63 (1H， d, J = 9.8Hz), 5.11 (IH, d， J = 9.8Hz), 5.21 (IH, d， J = 5.2Hz), 5.98 (IH, d， J = 1.4Hz), 5.99 (IH, d, J = 1.4Hz), 6.76 (IH, s), 6.77- 6.88 (3H， m)， 6.89 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.13 (IH, d， J = 2.6
Hz), 7.20 (1H， dd, J = 5.1Hz, 7.7Hz), 7.40 (IH, td, J = 1.4Hz, 7.7 Hz), 8.30 (1H， td, J = 1.4Hz, 5.1Hz)
Rf値： 0.19 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 122 ·
(5RS, 6SR, 7SR)—6-カルボキシ— 7— [2- (1, 2, 3—トリ ヒ ドロキシプロ ピル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン （（Z) -プロぺニル体由来のジァステレオマーの 高分解能 FAB- MS (mZe， （C26H25N08 + H) +として） ：
計算値 480.1658
測定値 480.1630
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， 5 ppm)： 3.49 (IH, t， J = 10.0Hz), 3.72- 3.94 (3H, m)， 3.82 (3H, s), 4.69 (IH, d， J = lO.OHz), 5.22 (1H， d， J = 6.3Hz), 5.38 (1H， d， J = 10.0Hz), 5.96 (2H， s)， 6.80- 6.88
(3H， m), 6.89 (IH, dd, J = 2.8Hz, 8.6Hz), 7.04 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.25 (1H， d， J = 2.8Hz), 7.53 (1H， dd, J = 5.5Hz, 7.7Hz), 7.72 (1H， d, J = 7.7Hz), 8.37 (IH, d， J = 5.5Hz)
Rf値： 0.23 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1) 実施例 123
(5RS, 6SR, 7SR)—6-力ノレボキシ—7— [2- (1, 2, 3-トリ ヒ ドロキシプロ ピノレ）- 4-メ トキシフエニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1, 2-b] ピリジン （（Z) -プロぺニル体由来のジァステレオマ一の 腿
高分解能 FAB—MS (m/e, (C26H25N08 + H) +として）：
計算値 480.1658
測定値 480.1667
Ή-NMR (300MHz, CDC13 + CD30D, δ ppm) : 3.54 (1H, t， J = 9.6Hz), 3.75-3.95 (3H, m)， 3.82 (3H, s)， 4.73 (1H， d, J = 9.6Hz)， 5.05 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.00 (2H, s)， 6.78 (1H， brs), 6.81 (1H, dd， J = 1.5Hz, 8.0Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.87 (1H， dd, J = 2.7Hz, 8.6Hz), 6.95 (1H, d， J = 8.6Hz), 7.15 (1H， d， J = 2.7Hz), 7.45 (1H, dd, J = 5.5Hz, 7.6Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6Hz)， 8.42 (1H, d, J = 5.5Hz)
Rf値： 0.26 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル： 酸= 10： 1： 1)
実施例 124
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- α カルボキシ- 2-ヒ ドロキシ エトキシ） -4-メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルアミノ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの 一方）
(1) (5RS, 6SR, 7SR)- 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4 -メ トキシフエニル） -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1， 2-b] ピリジン N—ォキシド
実施例 50- (4) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル -7 - (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （386mg， OJOmmol) の塩化メ チレン （4ml)溶液中に 0°Cにて mCPBA (190mg) を 5分間で加えた。 混合 物を 0°Cにて 1.5時間、 さらに室温にて 4時間撹拌した。 混合液を塩化メチレ ンで希釈し、飽和 NaHC03及び飽和 NaClで洗浄し、 MgS04で乾燥した。 減 圧濃縮して得られた残渣を、 ドライカラムフラッシュクロマ トグラフィー (メルク社製 シリカゲル 60/クロ口ホルム ： メタノール = 50 : 1→30： 1) にて精製し、 （5RS, 6SR， 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル -7- (2-ベンジ ルォキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シク 口ペンテノ [1, 2- b] ピリジン N—ォキシド （345mg) を得た。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル -7- (2-ベンジルォキシ- 4 -メ トキシフエ二ル）- 2- [(N-ベンゾィル） プロピルアミノ] - 5- (3, 4-メ チレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジルォキシ -4 - メ トキシフエ二ル） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン N—ォキシド （224mg， 0.395mmol)及びフッ化セシゥ ム （1.82g)を減圧乾燥し、窒素雰囲気下塩化メチレン （4.0ml)を加えた。 こ. こに、 安息香酸 N-プロピルアミ ドと塩化チォニルより常法により調製した N-プロピルべンズィミ ドイルクロリ ド （210mg) を加え、 加熱還流下 17時 間激しく撹拌した。 反応液に飽和 NaHC03及び水を加え、 室温で混合物を撹 拌し均一溶液とした後、塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和 NaClで洗浄 し、 MgS04で乾燥した。 減圧濃縮して得た残渣を MPL (メルク社製 シリ力 ゲル 60 ローバーカラムノ塩化メチレン：ァセトン = 100 : 1→50： 1—30 : 1) にて精製し、 （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジ ルォキシ- 4-メ トキシフエ二ノレ） -2- [(N-ベンゾィル） プロピルァミノ〗 - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン (138mg) を得た。
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- [2- (2-ベンジルォ キシ- 1-メ トキシカルボニルエトキシ） -4-メ トキシフエ二ル] - 2- [(N-ベン ゾィル） プロピルァミ ノ] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロべ ンテノ [1， 2- b] ピリジン
(2) で得た （5RS， 6SR， 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-ベンジ ルォキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 2- [(N -べンゾィル） プロピルァミノ] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用 い、実施例 64- (1) と同様の方法により、 （5RS， 6SR， 7SR) - 6-第三ブトキ シカルボニル- 7- [2- (2-ベンジルォキシ- 1-メ トキシカルボニルェトキシ） - 4-メ トキシフヱニル] - 2- [(N -べンゾィル） プロピルァミノ] - 5- (3， 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンのジァステレ ォマ—の一方と他方、 及び （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 2- [(N-ベンゾィル） プロピルァミノ] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル）- 7- [2- (1-メ トキシカルボ二ルェテ二ルォキシ）- 4 -メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。
(4) (3) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル- 7- [2- (2- ベンジルォキシ- 1 -メ トキシカルボニルエトキシ） -4-メ トキシフヱ二ル] - 2- [(N-ベンゾィル） プロピルアミノ] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1, 2- b] ピリジンのジァステレオマーの一方を用い、 パラジ ゥム-黒を触媒とする脱べンジル化、 TFAによる脱第三ブチル化、 4N NaOH を用いる脱メチル化及び脱べンゾィル化を行 、、 表題化合物を合成した。 mp： 183- 188。C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C29H30N2O9 + H) +として） ：
計算値 551.2030
測定値 551.2057
Ή-NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 0.86 (3H， t, J = 7.3Hz)， 1.54 (2H， sext, J = 7.3Hz), 2.99-3.13 (2H, m)， 3.62 (1H, t， J = 8.7Hz), 3.67
(3H, s), 3.93-4.07 (2H, m), 4.63 (1H, d， J = 8.7Hz), 4.83-4.93 (1H, m), 5.43 (1H， d， J = 8.7Hz), 5.97 (2H， s)， 6.36- 6.52 (2H, m)， 6.62-6.72 (2H， m), 6.78 (1H， d， J = 8.4Hz), 7.08 (1H， d, J = 8.6Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.74 (1H， brs)
Rf値： 0.47 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 125
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (1 -カルボキシ- 2-ヒ ドロキシ エトキシ） -4-メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルアミノ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2- 1)] _ピリジン （ジァステレオマーの 他方）
実施例 124- (3) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 7- [2- (2-ベンジルォキシ - 1-メ トキシカルボニルェトキシ） - 4-メ トキシ フエ二ル] - 2- [(N-ベンゾィル） プロピルアミノ] - 5- (3, 4-メチレンジォ キシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンのジァステレオマーの他 方を用い、 実施例 124- (4) と 様の方法により、 表題化合物を合成した。 mp： 165- 175 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C29H3。N209 + H)+として） ：
計算値 551.2030
測定値 551.2046
Ή-NMR (300MHz, アセトン- d6, δ pm) ： 0.90 (3H， t, J - 7.4Hz), 1.56 (2H， sext, J = 7.4Hz), 3.11 - 3.21 (2H, m), 3.26 (1H， t， J = 8.2Hz), 3.76 (3H， s)， 3.83-4.04 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.91-4.99 (1H， m)， 5.06 (1H， d， J = 8.2Hz), 5.97 (2H, s), 6.41 (1H， d, J = 8.5Hz), 6.48- 6.58 (2H, m), 6.80 (3H, s)， 7.08 (1H, d, J =
7.9Hz)， 7.10 (1H， d， J = 7.6Hz)
Rf値： 0.27 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酌酸 = 10： 1： 1)
実施例 126
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- ( カルボキシェテニルォキシ） -
4-メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルアミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 124- (3) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボ二ル- 2- [(N-ベンゾィル) プロピルアミノ]] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ノレ） - 7- [2- (トメ トキシカルボ二ルェテ二ルォキシ）- 4 -メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンを用い、 TFAによる脱第三ブチル化、 4N NaOHによる脱メチル化及び脱べンゾィル化を行い、表題化合物を合成した。 mp ： 165- 169 °C
高分解能 F AB - MS (m/e, (C29H28N208 + H) +として） ：
計算値 533.1924 測定値 533.1940
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.86 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.55 (2H， sext, J = 7.4Hz), 3.03- 3.17 (2H， m)， 3.69 (3H， s)， 3.70 (1H, t， J = 8.0Hz), 4.59 (1H， d， J = 8.0Hz), 5.31 (1H， brs), 5.34 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.98 (2H, s)， 6.06 (1H， brs), 6.42-6.52 (2H, m), 6.59
(1H, d, J = 2.2Hz), 6.69-6.83 (3H， m), 7.11 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.33 (1H， d, J = 8.9Hz), 7.63 (1H， brs) - Rf値： 0.35 (メルク社製 シリ力ゲル 60F 254 /クロ口ホルム ： メタノー ル： 酸 = 20： 1： 1)
実施例 127
(5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-エトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ 二ル）- 6-カルボキシ- 2- (N-プロピル- N-メチルアミノ）- 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1， 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR， 7SR) - 6 -第三ブトキシカルボニル - 2-プロピルァミノ- 7- (2 -ベンジルォキシ- 4 -メ トキシフヱ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 124- (2) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 2- [(N-ベンゾィル） プロピ ルァミノ] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジン （215mg， 0.301mmol) のジォキサン （3ml) 溶液に 4N NaOH
(3ml)及びテトラプチルアンモニゥムブロミ ド （97mg) を加え、 100 °Cにて 22時間撹拌した。 反応液を 3N HC1で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和 NaHC03及び飽和 NaClで洗浄し、 Na2S04で乾燥した。 減圧 濃縮して得られた残渣をドライフラッシュクロマ卜グラフィ一 （メルク社製 シリ力ゲル 60Zへキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、（5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 2-プロピルアミノ- 7- (2-ベンジルォキシ- 4 -メ トキシフヱニル） -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （167mg) を得た。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 2- (N-プロピル- N-メ チノレアミノ）— 7-— (2—ペンジノレオキシ— 4—メ トキシフエ二ル）— 5- (3, 4—メチ レンジォキシフヱニル） シクロペンテノ 「1， 2_ b] ピリジン
(1) で得た （5RS， 6SR， 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル - 2-プロピルァ ミノ- 7- (2-ベンジルォキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォ キシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （163mg， 0.267mmol) の THF (3ml) 溶液に、 - 78。Cにて 1M リチウムへキサメチルジシラジ ド- THF溶液（290 1) を加えた。 混合液を同温で 10分間、室温で 30分間撹拌 した。 ョードメタン （18 i l)を室温で加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 0 °Cに冷却し、 3N HC1を加えて反応を停止した。 反応液を AcOEt で抽出し、 有機層を水、 飽和 NaHC03、 飽和 NaClで洗浄し、 Na2S04で乾燥 した。 減圧濃縮して得た残渣をドライカラムクロマトグラフィー （メルク社 製 シリカゲル 60 へキサン：酢酸ェチル- 2： 1) で精製し、 （5RS, 6SR, 7SR) - 6 -第三ブトキシカルボニル- 2- (N-プロピル- N-メチルァミノ） -7 - (2 -ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （152mg) を得た。
(3) (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル - 2- (N-プ 口ピノレ- N-メチルァミノ）- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用 い、 実施例 50- (5)， （6)， (7) と同様の方法で表題化合物を合成した。 mp： 55- 57 °C
高分解能 8- ^ 3 (111 6， （C31H34N20B + H) +として） ：
計算値 563.2393
測定値 563.2417
Ή-NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm) : 0.82 (3H, t, J = 7.4Hz)， 1.21 (3H， t, J = 7.1Hz), 1.46- 1.59 (2H， m)， 2.95 (3H, s)， 3.15 (1H, t， J = 9.2Hz), 3.15-3.27 (1H, m), 3.50-3.59 (1H, m)， 3.77 (3H， s)， 4.18
(2H, q， J = 7.1Hz), 4.46 (1H, d， J = 15.9Hz), 4.53 (1H， d， J = 9.2 Hz), 4.57 (1H， d, J - 15.9Hz), 4.90 (1H, d， J = 9.2Hz), 5.91-5.92 (2H， m)， 6.29 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.35 (1H, d， J = 2.3Hz), 6.50 (1H， dd， J = 2.3Hz, 8.4Hz), 6.71-6.77 (3H, m), 7.06 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.11 (1H， d， J = 8.4Hz) Rf値： 0.66 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロ口ホルム ： メタノール = 10： 1)
実施例 128
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2-カルボキシメ 卜キシ -4-メ トキ シフエ二ル） - 2- (N-プロピル- N-メチルアミノ） - 5- (3, 4-メチレンジォ キシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 127で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2-エトキシカルボニルメ トキ シ- 4-メ トキシフエ二ル） - 6-カルボキシ- 2- (N-プロピル- N-メチルアミ ノ） -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリ ジンを用 、、 実施例 2と同様の方法で合成した。
mp： 120- 123 °C
高分解能 FAB- MS (mZe, (C29H30N2O8 + H)+として） ：
計算値 535.2080
測定値 535.2110
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.83 (3H, t， J = 7.4Hz), 1.49-1.61
(2H, m)， 2.92 (1H， t, J = 9.0Hz), 2.99 (3H, s)， 3.19- 3.29 (1H, m), 3.50-3.60 (1H， m), 3.77 (3H, s)， 4.45-4.60 (3H， m)， 5.17 (1H， d， J = 9.0Hz), 5.90- 5.91 (2H， m), 6.35- 6.37 (2H， m)， 6.47 (1H， d, J = 2.3Hz), 6.66 (1H， s)， 6.68-6.74 (2H， m), 7.05 (1H， d, J = 8.6Hz), 7.11 (1H， d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.30 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
以下の実施例 129， 130の化合物は、 実施例 127， 128と同様の方法で合成 した。
実施例 129
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフエ二ル）- 2-メチルァミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シク口— ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 194- 196 °C
高分解能 FAB - MS (mZe, (C26H24N208 + H) +として） ： 計算値 493.1611
測定値 493.1622
Ή- NMR (300MHz, DMSO- d6, 5 pm) : 2.62 (3H， d, J = 4.8Hz), 3.04 ' (1H， t, J = 8.5Hz)， 3.71 (3H， s)， 4.30 (1H， d， J = 8.5Hz), 4.36 (1H, d， J = 16.4Hz), 4.56 (1H， d, J = 16.4Hz), 4.61 (1H, d， J = 8.5Hz),
5.96 (2H, s)， 6.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.34 (1H， d, J = 4.8Hz), 6.46 - 6.49 (2H, m), 6.68 (1H， d, J = 8.2Hz), 6.71 (1H, s), 6.82 (1H， d， J = 7.6Hz), 6.90- 6.96 (2H， m)
Rf値： 0.46 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 130
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7_ (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフエ二ル）- 2- (N, N-ジメチルアミノ）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 153- 156 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H26N208 + H)+として） ：
計算値 507.1767
測定値 507.1759
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm)： 3.03 (6H， s)， 3.19- 3.25 (1H, m), 3.76 (3H, s)， 4.38-4.55 (3H, m)， 4.86 (1H， m), 5.89 (2H， s)， 6.47 (1H， d, J = 2.1Hz), 6.53 (1H， dd, J = 2.1Hz, 8.5Hz), 6.61 (1H, d， J = 8.9Hz)， 6.72 (1H， s), 6.75 (2H， s), 7.03 (1H， d， J = 8.5Hz), 7.19 (1H, d， J = 8.9Hz)
Rf値： 0.57 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：醉酸 = 5 : 1 : 1)
実施例 131
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ - 7- (2-カルボキシメ トキシ- 5-第三ブ チル -4-メ トキシフエ二ル） - 2-メチルァミ ノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 129で得た （5RS， 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 7- (2-カルボキシメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 2-メチルァミ ノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （64.1mg， 0.13mmol) の酢 酸第三ブチル （10ml)溶液中に、 70 %過塩素酸を溶液が ρΗ1〜2になるまで 加え、 混合物を室温で 66時間撹拌した。 反応液を飽和 NaHC03で中和し、 AcOEtで抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を減圧濃縮して得た残 渣を分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60/クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) にて精製し、 7- (2-カルボキシメ トキシ - 5-第三ブチル - 4-メ トキシ フエニル）体のモノ第三ブチルエステルをそれぞれ 40mg、 10mg得た。 これ らを TFAにより脱第三プチルェステル化し、 表題化合物を合成した。
mp： 190- 192 °C
高分解能 FAB一 MS (m/e, (C3。H32N20B + H) +として）：
計算値 549.2237
測定値 549.2253
Ή- NMR (400MHz, CD3OD， δ ppm) ： 1.27 (9H, s) , 2.95 (3H， s) , 3.57 (1H, t, J = 8.4Hz)， 3.84 (3H, s), 4.59 (1H, d， J = 8.4Hz) , 4.64 (1H, d, J = 16.4Hz) , 4.80 (1H, d, J = 16.4Hz)， 5.17 (1H, d, J = 8.4Hz)， 5.95 (2H, s), 6.62 (1H, s) , 6.75- 6.84 (4H， m)， 7.09 (1H, s)， 7.55 (1H， d， J = 8.8Hz)
Rf値： 0.55 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ノレ： 酸= 10： 1： 1)
実施例 132
(5RS, 6SR, 7SR) - 2-アミ ノ- 6 -カルボキシ- 7- (2-カルボキシメ トキシ- 4 -メ トキシフエ二ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテ ノ [1, 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第三ブトキシカ ルボニルメ 卜キシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ノレ） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン N -ォキシ ド
ブロモ酢酸第三ブチルを用い、実施例 50- (6) と同様の方法により調製し た、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第三ブトキシカ ルポニルメ トキシ -4-メ トキシフエ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、 実施例 124- (1) と同様の 方法で、 （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル - 7- (2-第三ブトキ シカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル） - 5- (3， 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン N-ォキシ ドを合成した。 (2) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第三ブトキシカ ルポニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 2- [(N-ベンゾィル） ベンジルァ ミノ] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピ リジン
(1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第三ブ トキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル）- 5- (3， 4-メチレンジォキ シフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン N-ォキシドに対し、 N -べ ンジルベンズアミ ドより調製した N-ベンジルベンズイ ミ ドイルクロリ ドを実 施例 124- (2) と同様に反応させ、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカル ボニル -7- (2-第三ブトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエニル） -2 - [(N-ベンゾィル）ベンジルァミノ] - 5 -（3， 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。
(3) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第三ブトキシカ ルポニルメ トキシ -4-メ トキシフヱ二ル） - 2- (ベンゾィルァミノ） - 5- (3, 4 -メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル -7- (2-第三ブ トキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱニル） - 2- [(N-ベンゾィル） ベ ンジルァミノ] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンを 50〜60psiの水素雰囲気下、パラジウム-黒を触媒とする加 水素分解に付し、 （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第 三ブトキシカルボニルメ トキシ -4-メ トキシフヱ二ル）- 2- (ベンゾィルアミ ノ） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジンを合成した。
(4) (3) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボニル- 7- (2-第三 ブトキシカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフヱ二ル） - 2- (ベンゾィルアミ ノ） - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリ ジンを実施例 124- (4) と同様の方法により反応させ、 表題化合物を合成し mp： 204- 206 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C25H22N208 + H) +として） ：
計算値 479.1454
測定値 479.1458
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm)： 3.70 (1H， t, J = 9.2Hz), 3.77 (3H, s)， 4.55 (1H， d， J - 9.2Hz), 4.61 (1H, d, J = 16.2Hz), 4.78 (1H， d， J = 16.2Hz), 5.22 (1H, d， J = 9.2Hz), 5.95 (2H， s)， 6.54 (1H， dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz)， 6.58 (1H, d， J = 2.2Hz) , 6.72- 6.78
(3H， m)， 6.83 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.23 (1H， d， J = 8.3Hz), 7.40 (1H， d, J = 8.9Hz)
Rf値： 0.48 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
以下の実施例 133~135の化合物は、 N- (3-ベンジルォキシプロピル） -又 は N- (2-ベンジルォキシェチル） -ベンゾィミ ドイルクロリ ドを用い、実施例 132と同様の方法で合成した。
実施例 133
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2 -カルボキシメ トキシ- 4-メ トキ シフヱ二ル）- 2- CN- (ベンゾィル）-3-ヒ ドロキシプロピルアミ ノ] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1， 2- b] ピリジン
mp： 127- 132 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (じ35¾2^01() + Η) ^として） ：
計算値 641.2135
測定値 641.2131
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， 5 ppm)： 1.71- 1.89 (2H, m), 3.52 (1H, t， J = 9.6Hz)， 3.52- 3.58 (2H, m)， 3.79 (3H， s)， 4.00 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.42 (1H， d， J = 16.2Hz), 4.48 (1H, d， J = 9.6Hz), 4.58 (1H， d， J - 16.2Hz), 4.77 (1H, d， J = 9.6Hz)， 5.89 (2H， s), 6.46 (1H, d， J = 2.3Hz)， 6.53 (1H， dd, J = 2.3Hz, 8.4Hz)， 6.68 (1H， d, J = 7.9Hz), 6.71-6.75 (3H, m), 7.00 (1H, d， J = 8.4Hz)， 7.06 (1H, dd, J = 1.4Hz, 7.9Hz)， 7.22-7.37 (5H, m)
Rf値： 0.39 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸- 30： 1 ： 1)
実施例 134
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- (2 -カルボキシメ トキシ -4-メ トキ シフヱニル） -2- (3-ヒ ドロキシプロピルァミノ） -5- (3, 4-メチレンジォキ シフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 166- 169 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， （C28H28N209 + H)+として） ：
計算値 537.1873
測定値 537.1864
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm) ： 1.81 (2H， quint, J = 6.3Hz), 3.39 (2H， t, J = 6.3Hz), 3.60-3.70 (3H， m)， 3.78 (3H, s)， 4.56 (1H, d， J = 9.2Hz)， 4.61 (1H， d, J = 13.8Hz), 4.76 (1H， d， J = 13.8Hz),
5.20 (1H, d， J = 10.0Hz), 5.96 (2H， s)， 6.53-6.57 (2H, m)， 6.78 - 6.86 (4H， m), 7.22 (1H， d, J = 8.5Hz), 7.47 (1H， d, J = 8.9Hz) Rf値： 0.33 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 30： 1 ： 1)
実施例 135
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ一 7_ (2—力ノレボキシメ トキシー 4—メ トキ シフヱニル） -2- (2-ヒ ドロキシェチルァミノ） -5- (3， 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 200。C (dec.)
高分解能 F AB一 MS (m/e, (C27H26N209 + H) として） ：
計算値 523.1717
測定値 523.1687
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm) ： 3.35 (2H, t, J - 5.2Hz), 3.43 (1H， t, J = 9.6Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.75 (3H, s)， 4.48 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.49 (1H, d, J = 15.8Hz), 4.61 (1H， d, J - 15.8Hz), 5.09 (IH, d， J = 9.6Hz)， 5.91 (2H, s)， 6.51 (IH, dd， J = 2.4Hz, 8.3Hz), 6.53 (IH, d, J = 2.4Hz), 6.67 (IH, d, J = 8.6Hz)， 6.74-6.77 (3H, m)， 7.19 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.31 (1H， d， J = 8.6Hz) Rt 0.53 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム： メタノール
= 3 : 1)
以下の実施例 136〜144の化合物は、相当するァリールグリニャール試薬又 はァリールリチウム試薬を用い、 実施例 89と同様の方法により合成した。 実施例 136
(5RS, 6SR, 7SR) _6—力ノレボキシ一 5- (3, 5—ジメ トキシフエ二ノレ）一 7—（4— メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
mp： 212- 214 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24H23N05 + H) +として） ：
計算値 406.1654
測定値 406.1658
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 3.35 (IH, t, J = 9.5Hz), 3.76 (3H, s)， 3.77 (6H, s)， 4.61 (1H， d, J = 9.5Hz), 4.70 (1H， d， J = 9.5Hz), 6.40 (3H, s)， 6.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.14 (1H， dd， J = 4.9Hz, 7.7Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.35 (1H， td, J = 1.4Hz, 7.7Hz), 8.47 (IH, td, J = 1.4Hz, 4.9Hz)
Rf値： 0.33 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 15 : 1)
実施例 137
(5RS..6SR, 7SR) - 6—力ノレボキシ— 5— (3 -プロポキシ - 5—メ トキシフエ二 ル） - 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 205- 206 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C26H27N05 + ΗΓとして） ：
計算値 434.1968
測定値 434.1953
Ή- NMR (300MHz, CDC13> S ppm)： 1.02 (3H， t， J = 7.2Hz), 1.79 (2H， sixt, J = 7.2Hz), 3.37 (1H， t, J = 9.7Hz), 3.77 (3H， s)， 3.78 (3H, s)， 3.87 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.61 (1H， d， J = 9.7Hz), 4.70 (1H， d， J = 9.7Hz), 6.40 (3H, s)， 6.88 (2H， d， J = 8.4Hz), 7.13 (1H， dd， J = 4.9Hz, 7.7Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.35 (1H， d， J = 7.7Hz), 8.47 (1H， d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 138
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ - 5- (3, 4-メチレンジォキシ - 5 -メ トキ シフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン mp： 220 °C (dec.)
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24H21N06 + H)+として） ：
計算値 420.1447
測定値 420.1466
Ή-NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 3.32 (IH, t, J = 9.6Hz), 3.80 (3H， s)， 3.89 (3H， s), 4,60 (1H， d， J = 9.6Hz), 4.69 (1H， d， J = 9.6Hz),
5.98 (2H, s)， 6.42 (IH, d, J = 1.1Hz), 6.46 (1H， d， J = 1.1Hz), 6.90 (2H， d， J = 8.6Hz), 7.14 (1H， dd， J = 4.5Hz, 7.4Hz), 7.19 (2H， d， J = 8.6Hz), 7.33 (1H， d, J = 7.4Hz), 8.48 (IH, d， J = 4.5Hz) Rf値： 0.47 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 139
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 5- (3-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフエ 二ル） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 79 - 80 °C
高分解能 F AB - MS (m/e, (C3。H27N05 + H)—として） ：
計算値 482.1967
測定値 482.1989
Ή- NMR (300MHz, CDC13， <5 ppm) : 3.22 (IH, t， J = 9.3Hz), 3.75 (3H， s), 3.89 (3H, s)， 4.55 (1H， d， J = 9.3Hz), 4.71 (1H， d, J = 9.3Hz)， 5.07 (1H， d, J = 13.1Hz), 5.12 (1H， d， J = 13.1Hz), 6.68 (1H， d, J = 1.9Hz), 6.77-6.88 (2H, m)， 7.10 (2H, d, J -8.6Hz), 7.12 - 7.37 (9H， m)， 8.47 (1H， d， J = 4.8Hz)
Rf l： 0.21 (メルク社製 シリカゲル SOF^Zクロ口ホルム ： メタノール
= 20： 1)
実施例 140
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ -5- (3 -ヒ ドロキシ— 4ーメ トキシフエ二 ノレ） - 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン- mp： 127- 129 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C23H2IN05 + H)+として） ：
計算値 392.1498
測定値 392.1520
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 3.31 (IH, t, J = 9.8Hz), 3.77 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 4.57 (IH, d， J = 9.8Hz), 4.70 (IH, d, J = 9.8Hz), 6.77 (IH, dd, J = 2.0Hz, 8.1Hz), 6.80 (1H， d， J = 2.0Hz), 6.84 (IH, d， J = 8.1Hz), 6.87 (2H， d, J = 8.8Hz), 7.12 (1H， dd, J = 4.9Hz,
7.0Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (1H， td， J - 1.3Hz, 7.0Hz), 8.45 (IH, td, J = 1.3Hz, 4.9Hz)
Rf値： 0.30 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 141
(5RS, 6SR, 7SR) -5- (4-イン ドリル） - 6-カルボキシ- 7- (4-メ トキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 144- 148 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24H20N2O3 + H)+として） ：
計算値 385.1552
測定値 385.1540
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm)： 3.51 (ΙΗ' t， J = 10.1Hz), 3.79 (3H， s)， 4.75 (1H， d, J = 10.1Hz), 5.04 (1H， d, J = 10.1Hz), 6.12- 6.18 (1H， m), 6.90-6.96 (3H， m)， 7.10 (1H， dd, J = 7.3Hz, 8.1Hz), 7.16-7.25 (4H， m)， 7.30-7.34 (1H， m)， 7.36 (IH, dd, J = l.OHz, 8.1Hz)， 8.32- 8.36 (IH, m)
Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 142
(5RS, 6SR, 7SR) - 5- (6-インドリル） - 6-カルボキシ- 7- (4-メ トキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
mp： 128- 134 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24H2。N203 + H) +として） ：
計算値 385.1552
測定値 385.1570
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm) ： 3.27- 3.35 (1H， m)， 3.79 (3H， s)， 4.69 (1H， d, J = 9.8Hz)， 4.73 (1H， d， J = 9.6Hz), 6.43 (1H， dd, J = 0.9Hz, 3.2Hz), 6.90 (IH, dd, J = 1.6Hz, 8.1Hz), 6.85-6.96 (2H， m)， 7.15- 7.21 (2H, m), 7.22- 7.28 (IH, m)， 7.22 (1H， d， J = 3.2Hz), 7.37-7.43 (IH, m), 7.55 (IH, d, J = 8.1Hz), 8.30-8.34
(1H， m)
Rf値： 0.29 (メルク社製 シリカゲル 60? 254 クロロホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 143
(5RS, 6SR, 7SR) -7- (5—ィンドリル） - 6—力ノレボキシ—5— (3, 4—メチレ ンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
mp：〜 250 °C (dec.)
高分解能 F AB - MS (m/e, (C24H18N204 + H) +として） ：
計算値 399.1345 '
測定値 399.1330
Ή-NMR (300MHz, メタノール- d4， δ ppm) ： 3.26 (IH, t, J = 9.9Hz), 4.60 (IH, d， J = 9.9Hz), 4.77 (1H， d， J = 9.9Hz)， 5.94 (2H, s), 6.40 (IH, dd, J = 0.85Hz, 3.1Hz), 6.75 (1H， brs) , 6.79 (1H， d, J = 7.9Hz), 6.83 (IH, dd, J = 0.8Hz， 7.9Hz)， 6.92 (1H， dd, J - 1.7 Hz, 8.4Hz)， 7.21 (IH, d, J = 3.1Hz), 7.27 (IH, dd, J = 4.9Hz, 7.6 Hz), 7.36 (1H， d, J = 8.4Hz), 7.42 (1H， td， J = 1.4Hz, 7.6Hz)， 7.43 (1H， brs)， 8.30 (1H, td, J = 1.4Hz, 4.9Hz)
Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル 60F254 クロロホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 144
(5RS, 6SR, 7SR) -7- (4-エ トキシフエ二ノレ） - 6-力ノレボキシ - 5- (3, 4- メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp ： 215- 217 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C24H2,N05 + H) +として） ：
計算値 404.1497
測定値 404.1519
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm)： 1.39 (3H， t， J = 7.0Hz), 3.30 (1H， t, J = 10.0Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.60 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.69 (1H， d, J = 10.0Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.4Hz)， 5.97 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.71 (1H， d， J = 1.2Hz), 6.76 (1H， dd， J = 1.2Hz, 8.2
Hz), 6.81 (1H， d， J = 8.2Hz), 6.88 (2H， d, J = 8.8Hz), 7.11- 7.13 (1H， m)， 7.16 (2H， d， J = 8.8Hz), 7.31 (1H， d， J = 7.6Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.0Hz)
Rf値： 0.80 (メルク社製 シリカゲル 60F254 クロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 145
(5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (4-ィミダゾリルメ トキシ） -4-メ トキシフエ 二ル] - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ
[1, 2 - b] ピリジン
実施例 50- (5) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -7- (2-ヒ ドロキシ -4-メ トキ シフエニル） - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン及び 4-クロロメチル- 1-トリチルイ ミダゾールを用い、実施例 50- (6) と同様の方法により合成した imN-トリチ ル第三ブチルエステルに対し、 4N HC卜ジォキサンを作用させることで、 表 題化合物を二塩酸塩として合成した。 mp： 172- 175 °C
高分解能 FAB -MS (m/e, (C27H23N306 + H として）：
計算値 486.1665
測定値 486.1678
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm)： 3.59 (1H, t, J = 10·3Ηζ), 3.86
(3H, s), 4.70 (1H, d, J = 10.3Hz), 4.98 (1H, d， J = 11.9Hz), 5.14 (1H， d， J = 10.3Hz)， 5.23 (1H， d， J = 11.9Hz)， 5.98-6.03 (2H, m)， 6.18 (1H， brs), 6.65 (1H, dd， J = 1.6Hz, 7.9Hz)， 6.73 (1H, dd， J = 2.3Hz, 8.4Hz)， 6.84 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.35 (1H, d， J = 8.4Hz), 7.50 (1H, brs), 7.80 (1H， dd， J = 5.7Hz,
7.6Hz)， 7.88 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.55 (1H, d， J = 5.7Hz), 8.96 (1H, brs)
以下の実施例 146及び 147の化合物は、 α-ブロモ -7 -プチロラク トンを用 い、 実施例 55及び 56と同様の方法により合成した。
実施例 146
(5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2 -ォキソ -4, 5 -ジヒ ドロフリルォキシ）-4- メ トキシフエ二ル] - 6-カルボキシ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 172- 175 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， （C27H23N08 + H)+として）：
計算値 490.1502
測定値 490.1499
Ή-NMR (300MHz,ァセトン- d6， δ ppm)： 1.80 - 1.96 (1H， m)， 2.48 - 2.60 (1H， m)， 3.61 (1H, t， J = 10.2Hz), 3.80 (3H， s)， 4.18-4.30 (2H, m), 4.63 (1H， d, J = 10.2Hz), 4.87 (1H, d, J - 10.2Hz)， 5.19
(1H， t， J = 8.3Hz), 6.00 (2H, s)， 6.60 (1H, dd， J = 2.4Hz, 8.4Hz)， 6.83 (1H， d, J = 8.0Hz), 6.84 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.90 (1H, dd, J = 1.7Hz, 8.0Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.4Hz), 7.33 (1H, dd, J = 5.0Hz, 7.6Hz)， 7.43 (1H, td, J = 1.4Hz, 7.6Hz), 8.42 (1H, td, J = 1.4Hz, 5.0Hz) Ri ： 0.34 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロ口ホルム ： メタノール = 10： 1)
実施例 147
(5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロフリルォキシ） - 4 - メ トキシフヱ二ル] - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
mp： 170- 173 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H23N08 + として） ：
計算値 490.1502
測定値 490.1500
Ή-NMR (300MHz,ァセトン- d6， 5 ppm) ： 2.24- 2.39 (IH, m)， 2.81- 2.92 (IH, m)， 3.50 (1H， t, J = 10.2Hz), 3.79 (3H， s), 4.29-4.42 (2H, m), 4.67 (IH, d, J = 10.2Hz), 5.01 (1H， d， J = 10.2Hz)， 5.21 (1H， t， J = 7.9Hz), 6.01 (2H， s)， 6.57 (IH, dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz)， 6.79-6.87 (4H, m), 7.18 (1H， d， J = 8.4Hz), 7.39 (1H， dd, J = 5.2
Hz, 7.7Hz), 7.54 (1H， td， J = 1.3Hz, 7.7Hz), 8.43 (IH, td, J = 1.3 Hz, 5.2Hz)
Rf値： 0.36 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
以下の実施例 148及び 149の化合物は、 相当する実施例 146及び 147の化 合物をアル力リ加水分解することにより合成した。
実施例 148
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ— 7- [2- (1 -カルボキシ - 3-ヒ ドロキシ プロポキシ） -4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N09 + H) +として） ：
計算値 508.1608
測定値 508.1613
Rf値： 0.26 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1 ： 1) 実施例 149
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (1 -カルボキシ- 3-ヒ ドロキシ プロポキシ） - 4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N09 + H) +として） ：
計算値 508.1608
測定値 508.1602
Ri i 0.25 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 150
(5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2 -ァセトキシメチルカルボニルメ トキシ- 4-メ ト キシフヱ二ル）- 6-カルボキシ - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2-ジァゾメチルカルボニルメ トキシ- 4-メ トキ シフヱニル） -6-第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2— b] ピリジン
実施例 50- (5) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2 -ヒ ドロキシ- 4-メ トキ シフヱ二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （98.0mg， 0.212mmol) と炭酸セシ ゥム （79.5mg) の DMF (2ml)懸濁液中に、文献記載の方法 [バイオケミス トリー (Biochemistry) , 第 16巻、 第 1964頁-第 1970頁 （1977年） 参照] により調製したジァゾメチルプロモメチルケトン （43mg) の DMF (lml)溶 液を 0 °Cで加え、混合物を 0 °C〜室温にて 12時間撹拌した。 反応液に 10 %ク ェン酸を加え、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NaClで洗浄後、 Na2S04で 乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣を分取 TLC (メルク社製 シリカゲル SOF Zへキサン ：酢酸ェチル = 2 : 3) にて精製し、 （5RS， 6SR, 7SR) - 7 - (2 -ジァゾメチルカルボニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル） - 6-第三ブトキ シカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2 - b] ピリジン （64.4mg) を得た。
(2) (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 7- (2-ジァゾメチルカルボニルメ トキ ン -トメ トキシフヱ二ル）- 6 -第三ブトキシカルボニル - 5- (3， 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン （13.5mg, 0.0249 mmol) の酢酸 (2.5ml)懸濁液を 110°Cで 30分間加熱撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣を分取 TLC (メルク社製 シリカゲル 60F254/へキサン：酢 酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 （5RS， 6SR, 7SR) -7- (2-ァセトキシメチルカ ルポニルメ トキシ- 4-メ トキシフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （8.6mg) を得た。 このエステル体を 4N塩酸-ジォキサン処理することにより、表題化 合物を合成した。
mp： 80- 84 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C28H25N09 + として）：
計算値 520.1608
測定値 520.1640
Ή-NMR (300MHz,ァセトン- d6， 5 ppm)： 2.08 (3H， s)， 3.46 (1H, t, J = 10.1Hz), 3.79 (3H， s), 4.64 (1H， d， J = 10.1 Hz); 4.65 (1H, d，
J = 16.6Hz)， 4.80 (1H, d, J = 16.6Hz)， 4.84 (2H， s), 4.97 (1H， d， J = 10.1Hz), 5.99 (1H， d， J = 1.5Hz), 6.00 (1H, d， J = 1.5Hz), 6.56 - 6.59 (2H， m), 6.81 - 6.87 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.17 (1H, dd， J = 4.9Hz, 7.6Hz)， 7.30 (1H， td， J = 1.3Hz, 7.6Hz), 8.35 (1H, td, J = 1.3Hz, 4.9Hz)
Rf値： 0.55 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
以下の実施例 151及び 152の化合物は、実施例 83と同様の方法により合成 した。
実施例 151
(5RS, 6SR, 7SR) - 2-イソプロピルァミノ- 6 -カルボキシ- 5- (3， 4-メチ レンジォキシフエ二ル） - 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1, 2 - b] ピリジン
mp： 100- 101 °C
高分解能 FAB - MS (mZe， （C26H26N205 + H)—として） ： 計算値 447.1919
測定値 447.1927
Ή- NMR (300MHz, CDC13, 5 ppm)： 1.17 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.20 (3H， d， J = 6.3Hz), 3.03 (1H， t， J - 8.6Hz) , 3.64 (1H， sept, J = 6.3Hz), 3.70 (3H, s)， 4.40 (IH, d, J = 8.6Hz)， 4.59 (IH, d, J = 8.6Hz) ,
4.62 (1H， brs), 5.93 (2H, ABq, J = 1.4Hz, A v = 2.3Hz)， 6.28 (1H， d, J = 8.4Hz)， 6.717 (1H， d， J = 6.1Hz), 6.723 (1H， d, J = 6.1Hz), 6.74 (1H， s)， 6.82 (2H, d， J = 8.6Hz) , 7.14 (1H， d, J = 8.4Hz)， 7.17 (2H, d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.30 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム： メタノール
= 20： 1)
実施例 152
6-カルボキシ -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフエ ニル） シクロペンタ - 1， 2-ジエノ [1， 2- b] ピリジン及び 6-カルボキシ - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トギシフヱニル） シクロペン夕- 1， 2-ジエノ [2， 1 - b] ピリジン （1 : 2混合物）
高分解能 FAB- MS (m/e, (C26H24N205 + H) +として） ：
計算値 445.1763
測定値 445.1746
Ή- NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 1.17 (3H, d， J = 6.5Hz), 1.19 (3H, d， J = 6.5Hz) , 3.72 (1H， sept, J = 6.5Hz), 3.76 + 3.86 (3H， s x 2), 4.62 + 5.08 (IH, brs x 2), 4.79 + 5.90 (1H， s x 2), 6.02 (2H， s)， 6.22 + 6.26 (IH, d x 2, J = 8.7Hz， J = 8.6Hz) , 6.79 (2H， ddd， J = 0.8Hz, 2.1Hz, 8.8Hz)， 6.91 (1H， d， J = 8.6Hz)， 6.98 (IH, dd， J = 2.0Hz, 8.6Hz), 6.99 (1H， d， J = 2.0Hz), 7.09 (2H， ddd， J = 0.8Hz,
2.1Hz, 8.8Hz)， 7.35 + 7.70 (IH, d x 2, J = 8.7Hz, J = 8.6Hz) Rf値： 0.36， 0.33 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタ ノール = 20 : 1)
実施例 153
(5RS， 6SR. _7SR) - 6 -カルボキシ- 2， 7-ジメチル- 5- (3， 4-メチレンジォ キシフヱニル） -7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ 「1， 2-b] ピリジ _
過剰のメチルリチウム-エーテル溶液を用い、 実施例 77と同様の方法によ り合成した。
mp： 226- 227 °C
高分解能 FAB— MS (m/e, (C25H23N05 + H) +として）：
計算値 418.1654
測定値 418.1652
Ή-NMR (300MHz, CDC13 + CD30D， 5 ppm)： 1.66 (3H， s), 2.49 (3H, s)， 3.40 (1H， d， J = 10.3Hz), 3.81 (3H, s)， 4.73 (IH, d, J = 10.3
Hz), 5.95 (2H, s), 6.72 (1H， s)， 6.73-6.90 (2H, m)， 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.06 (IH, d, J = 6.3Hz), 7.22 (2H， d， J = 8.4Hz), 7.31 (1H， d, J = 6.3Hz)
Rf値： 0.54 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロロホルム： メタノール
= 10 : 1)
実施例 154
(5RS, 6SR, 7SR)—6—力ノレボキシ—2—ピロリジノ— 5— (3, 4ーメチレンジォ キシフヱニル） -7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジ _
実施例 83と同様の方法により合成した。
高分解能 FAB― MS (m/e, (C27H26N205 + H) +として）：
計算値 459.1920
測定値 459.1910
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 1.84-2.03 (4H， m), 3.15 (1H， dd， J = 8.6Hz, 9.6Hz)， 3.28-3.44 (4H， m)， 3.80 (3H， s)， 4.49 (1H， d, J = 8.6Hz), 4.62 (IH, d, J = 9.6Hz), 5.95 (2H， ABq, J = 1.4Hz， Δレ = 3·3Ηζ)， 6.20 (IH, d, J = 8.6Hz), 6.72 (IH, s)， 6.76 (2H， s)， 6.86 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.05 (IH, d， J = 8.6Hz), 7.24 (2H， d， J = 8.7Hz)
Rf値： 0.40 (メルク社製 シリカゲル 60F254//クロロホルム ： メタノール , = 10 : 1)
実施例 155
(5RS, 6SR, 7SR) - 6 -力ノレボキシ—7— (2, 3—ジヒ ドロ— 5-ベンゾフラ二 ル）— 5— (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジン
文献記載の方法 [シンセシス （Synthesis)、第 950頁-第 952頁（1988年） 参照] により調製した 2， 3 -ジヒ ドロ- 5-ベンゾフラニルマグネシウムブロミ ドを用い、 実施例 144と同様の方法で合成した。
mp： 235- 237 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， （C24H19N〇5 + H として） ：
計算値 402.1341
測定値 402.1325
Ή-NMR (300MHz, D SO-d6, <5 ppm)： 3.08-3.21 (3H, m)， 4.42-4.56 (4H， m)， 6.01 (2H, s), 6.65-7.25 (8H， m), 8.33 (1H， d, J = 3.6Hz), 12.39 (1H， brs)
Rf値： 0.41 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 156
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-ヒ ドロキシエトキシ） -4- メ トキシフヱニル] -2- (3-ヒ ドロキシプロピルァミノ）- 5- (3, 4-メチレン ジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル- 7- [2- (2-ベンジルォ キシェトキシ）- 4-メ トキシフヱニル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 50- (5) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- (2 -ヒ ドロキシ- 4-メ トキ シフエ二ル）- 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジンに対し、 DMF中炭酸セシウム共存下、 2-ベンジルォキシェチルブ口ミ ドを反応させ、 （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブ トキシカルボニル -7- [2- (2-ベンジルォキシェトキシ）- 4-メ トキシフエ二 ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリ ジンを得た。
(2) (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル -7- [2- (2 - ベンジルォキシェトキシ）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキ シフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン及び N- (3-ベンジルォキシ プロピル）ベンズィミ ドイルク口リ ドを用い、実施例 124- (1)、 (2)及び（4) と同様の方法により表題化合物を合成した。
mp： 168- 173 °C
高分解能FAB- MS (m e， （C28H30N2O8 + H)+として）：
計算値 523.2080
測定値 523.2084
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm) ： 1.70 (2H， quint, J = 6.2Hz), 3.07 (1H, t， J = 8.7Hz), 3.20-3.37 (2H, m)， 3.55 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.65-3.80 (2H， m), 3.76 (3H, s)， 3.91 (1H, td， J = 5.0Hz, 10.0Hz), 4.06 (1H， td, J = 5.0Hz, 10.0Hz), 4.40 (1H， d, J = 8.7Hz), 4.83 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.88 (2H, s), 6.37 (1H， dd， J = 0.9Hz, 8.5Hz),
6.48 (1H, dd， J = 2.4Hz, 8.3Hz), 6.53 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.70-6.78 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.3Hz)， 7.05 (1H， d， J = 8.5Hz) Rf値： 0.32 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 157
(5RS, 6SR, 7SR)— 6-カルボキシ- 7- [2- (2-ヒ ドロキシェ卜キシ） - 4- メ トキシフエ二ル] - 2- (N-メチル - 3-ヒ ドロキシプロピルァミ ノ） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 156の合成中間体に対し、実施例 127- (2) と同様の方法で N-メチ ル化し、 以下実施例 156- (2) と同様の方法で表題化合物を合成した。
mp： 92 - 95 °C
高分解能 8- 1 8 (111 ^， （C29H32N208 + H として） ：
計算値 537.2237
測定値 537.2223
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm)： 1.55- 1.78 (2H， m)， 2.95 (3H, s)， 3.13 (IH, t， J = 9.2Hz), 3.33- 3.47 (3H, m), 3.60- 3.72 (1H， m)， 3.67 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.78 (3H， s)， 3.86 (IH, td, J = 5.1Hz, 10.1Hz), 4.08 (IH, td, J = 5.1Hz, 10.1Hz), 4.40 (IH, d， J = 9.2Hz), 4.78 (1H， d, J - 9.2Hz), 5.91 (2H, s)， 6.49 (IH, dd, J = l.OHz, 8.7Hz), 6.50 (IH, dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 6.55 (1H， d, J = 2.4Hz),
6.72-6.77 (3H, m), 7.01 (IH, d， J = 8.4Hz), 7.10 (1H， dd, J = 0.9 Hz, 8.7Hz)
Rf値： 0.40 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 158
(5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 2-シクロプロピルァミノ- 5- (3， 4-メ チレンジォキシフヱ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロペンテノ 「1, 2 - b] ピリジン
実施例 83と同様の方法により合成した。 .
mp： 136- 138.5 °C
高分解能 F AB - MS (m/e, (C26H24N205 + H) +として）：
計算値 445.1763
測定値 445.1754
Ή- NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.48- 0.56 (2H, m), 0.68- 0.76 (2H， m)， 2.37- 2.46 (IH, m)， 2.95 (IH, t， J = 8.3Hz), 3.63 (3H, s)， 4.32 (IH, d， J = 8.3Hz), 4.59 (1H， d, J = 8.3Hz), 5.93 (2H, ABq, J = 1.5Hz, Δン = 2.1Hz)， 6.65- 6.82 (4H, m)， 6.77 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.12 (2H， d, J = 8.7Hz), 7.22 (1H， dd, J = 0.9Hz, 8.5 Hz)
Rf値： 0.22 (メルク社製 シリカゲル 60F254 クロロホルム： メタノ一ル
= 30 : 1)
実施例 159
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 2- (N-メチルイソプロピルアミノ） -5 - (3, 4-メチレンジォキシフヱニル）- 7- (4-メ トキシフエ二ル） シクロペンテ ノ [1， 2- b] ピリジン 実施例 151の化合物の前駆体である第三ブチルエステルをギ酸-ホルマリン 混合液中で 100 °Cで加熱還流することにより、 N-メチル化を行い、 引き続き 第三ブチルエステルを切断することにより合成した。
mp： 94 - 96。C
高分解能 FAB - MS (mZe, (C27H28N205 + H)+として） ：
計算値 461.2078
測定値 461.2078
Ή-NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm)： 1.05 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.11 (3H， d, J = 6.7Hz), 2.77 (3H， s)， 3.14 (1H, t， J = 9.2Hz), 3.81 (3H， s)， 4.48 (1H, d, J = 9.2Hz), 4.60 (1H, d， J = 9.2Hz), 4.69 (1H, sept,
J = 6.7Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.4Hz), 5.95 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.34 , (1H, d， J = 8.6Hz), 6.71- 6.76 (3H， m), 6.86 (2H， d, J = 8.8Hz)，
7.06 (1H, d， J = 8.6Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8Hz)
Rf値： 0.14 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロ口ホルム： メタノール
= 30： 1)
実施例 160
(5RS, 6SR, 7SR)— 6—力ノレボキシ— 2- (N—メチルシクロプロピルアミノ）― 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- (4-メ トキシフヱニル） シクロべ ンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 159と同様の方法により合成した。
mp： 94- 98 °C
高分解能 FAB一 MS (m/e, (C27H26N205 + H) +として） ：
計算値 459.1920
測定値 459.1934
Ή-NMR (300MHz, CDC13， <5 ppm) ： 0.53- 0.70 (2H, m), 0.70- 0.90
(2H, m), 2.38- 2.47 (1H， m)， 2.99 (3H, s)， 3.17 (1H, dd， J = 8.9 Hz, 9.5Hz), 3.80 (3H, s)， 4.49 (1H， d， J = 8.9Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.5Hz)， 5.94 (2H， ABq， J = 1.5Hz， Δレ = 2.6Hz), 6.72 (1H， d， J = l.lHz), 6.764 (1H, d， J = l.lHz), 6.766 (1H， s)， 6.83 (1H, dd, J = 0.9Hz， 8.6Hz), 6.86 (2H， d， J = 8.7Hz), 7.09 (1H， dd, J = 0.9 Hz, 8.6Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7Hz)
Ri 0.32 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノール
= 30： 1)
実施例 161
(5RS, 6SR, 7SR)— 2—ェチノレアミノー 6—力ノレボキシ一 7— [2— （2—力ノレボキ シェチル） -4-メ トキシフエ二ル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シ クロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 100- (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [2- (2 -メ トキシカルボ二ルェチ ル）- 4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、実施 例 124- (1)、 (2) 及び （4) と同様の方法で表題化合物を合成した。
mp： 225- 228 °C
高分解能 FAB— MS (m/e, (C28H28N207 + H)+として）：
計算値 505.1975
測定値 505.1985
Ή- NMR (300MHz, DMSO- d6， δ ppm)： 0.99 (3H， t， J = 7.2Hz), 2.35- 3.43 (6H， m), 2.99 (1H， t, J = 8.9Hz), 3.71 (3H, s)， 4.32 (1H， d, J = 8.9Hz), 4.61 (1H， d, J = 8.9Hz) , 6.00 (2H， s), 6.22 (1H， d， J = 8.3Hz), 6.35 (1H， t, J = 5.6Hz), 6.68-7.02 (7H， m)， 12.22 (2H， brs)
Rf値： 0.50 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 162
(5RS, 6SR, 7SR) _6-カルボキシ- 7-「2- (2-カルボキシ- 2-プロぺニル） - 4 -メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルァミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 102- (1) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ぺニル） -4-メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンの 2-プ 口ぺニル体を用い、 実施例 124- (1)、 (2) 及び （3) と同様の方法により表 題化合物を合成した。
mp： 144- 148 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C3。H3。N207 + H) ÷として） ：
計算値 531.2131
測定値 531.2112
Ή-NMR (300MHz, CD3OD, 5 ppm) ： 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.56 (2H, sext, J = 7.3Hz), 3.06-3.19 (3H, m)， 3.44-3.94 (2H， m)， 3.74 (3H， s), 4.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.85 (1H， m), 5.44 (1H， brs)， 5.92 (2H， s)， 6.14 (1H, brs), 6.46 (1H, d， J = 8.4Hz), 6.73- 6.80 (5H， m), 6.99 (1H， d, J = 7.9Hz), 7.16 (1H, d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.28 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/ク口口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 20 : 1 : 1)
以下の実施例 163及び 164の化合物は、 実施例 162で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボキシ- 2-プロぺニル） -4-メ トキシ フエ二ル] - 2-プロピルァミノ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロ ペンテノ [1， 2-b] ピリジンをパラジウム-黒によって水素添力 Πすることによ り合成した。
実施例 163
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシプロピル） -4 - メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルアミノ - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 138- 140 °C
高分解能 F AB - MS (m/e, (C3。H32N207 + として）：
計算値 533.2288
測定値 533.2281
Ή- NMR (300MHz, CD3OD， <5 ppm) ： 0.91 (3H， t， J = 7.3Hz), 1.22 (3H， d， J = 6.0Hz) , 1.55 (2H, sext, J = 7.3Hz) , 2.77- 2.92 (2H, m), 3.05- 3.11 (1H， m)， 3.13 (2H, t， J = 7.3Hz), 3.15 (1H, t， J = 9.1Hz), 3.75 (3H， s)， 4.44 (1H， d， J = 9.1Hz), 4.86 (1H, t， J = 9.1 Hz), 5.93 (2H， s)， 6.48 (1H, d， J = 8.6Hz)， 6.73- 6.80 (5H， m), 6.96 (1H， d， J = 8.5Hz)， 7.18 (1H, d, J = 8.6Hz)
Rf値： 0.50 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 20 : 1 : 1)
実施例 164
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- Γ2- (2-カルボキシプロピル） -4- メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルァミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方）
mp ： 93- 96 X
高分解能 FAB- MS (m/e, (C30H32N2O7 + H) +として）：
計算値 533.2288
測定値 533.2314
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm) ： 0.91 (3H， t, J = 7.3Hz), 1.33 (3H, d, J = 8.6Hz), 1.48 (2H, sext, J = 7.3Hz)， 2.56- 2.70 (1H， m), 2.74-2.90 (1H, m)， 3.05-3.20 (4H， m)， 3.75 (3H, s)， 4.44 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.75-4.95 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.46 (1H, d, J =
8.9Hz)， 6.74- 6.78 (5H, m)， 6.93 (1H, d, J = 7.6Hz)， 7.16 (1H， d, J = 8.6Hz)
Rf値： 0.35 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 20 ： 1 ： 1)
実施例 165
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ - 7- [2 - '（2-カルボキシプロピル） 4- メ トキシフエ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ
[1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの他方)
実施例 102- (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ピル） -4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジン （ジァステ レオマーの他方） を用い、 実施例 102- (3) 及び 103の方法で表題化合物を 合成した。
mp ： 125- 127 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， （C27H25N07 + Η) 'として） ： 計算値 476.1709
測定値 476.1719
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.14 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.60 (IH, dd， J = 9.3Hz, 12.7Hz)， 2.75-2.90 (1H， m), 3.18-3.26 (2H， m), 3.76 (3H, s), 4.64 (IH, d， J = 9.5Hz)， 5.03 (IH, d， J = 9.5Hz),
5.95 (1H， d， J = 1.4Hz), 5.96 (1H， d, J - 1.4Hz), 6.69-6.88 (6H, m), 7.15 (1H， dd, J = 4.9Hz, 7.8Hz), 7.35 (IH, d， J = 7.8Hz)，- 8.44 (IH, d， J = 4.9Hz)
Rf値： 0.40 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 166
(5RS, 6SR, 7SR)-6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - 7- [2- (3-メ トキシプロピル） -4-メ トキシフヱニル] シクロペンテノ 「1, 2-b] ピリジン
3-メ トキシプロペン- 1-ィルトリブチルすずを用い、 実施例 113と同様の 方法で合成した。
mp： 78 - 82°C
高分解能 FAB-MS (m/e, (じ27¾^06 + H) +として） ：
計算値 462.1917
測定値 462.1924
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 1.80-2.00 (2H, m), 2.20-3.00 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.29-3.48 (3H， m)， 3.79 (3H， s)， 4.63 (IH, d, J = 9.9Hz)， 4.97 (1H， d, J = 9.9Hz), 5.97 (IH, d, J = 1.4Hz), 5.98 (1H， d， J = 1.4Hz), 6.74 (1H， brs), 6.75 (IH, d, J = 8.1Hz), 6.76 (IH, brs), 6.78 (IH, dd, J = 1.6Hz， 7.9Hz), 6.80 (IH, d， J =
7.9Hz), 6.89-6.95 (1H， m)， 7.11 (1H， dd, J = 4.9Hz, 7.6Hz), 7.30 (1H， d， J = 7.6Hz), 8.44 (IH, d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.40 (メルク社製 シリカゲル 60F254 /クロロホルム： メタノール
= 15： 1)
実施例 167 (5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2-ァセトキシメチルカルボ二ルェチル） - 4 - メ トキシフエ二ル] - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シ ク口ペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(1) (5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2 -カルボキシェチル） - 4-メ トキシフエ二 ル] - 6-第三ブトキシカルボニル -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シク 口ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 100- (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボ二ル- 5 - （3， 4-メチレンジォキシフエ二ル）- 7- [2- (2-メ トキシカルボ二ルェチ ル）- 4 -メ トキシフエニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを用い、実施 例 2と同様の方法で （5RS， 6SR, 7SR) -7- [2- (2-カルボキシェチル） -4 - メ トキシフエ二ノレ] - 6-第三ブトキシカルボ二ノレ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを合成した。
(2) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (2-ジァゾメチルカルボニルェチル） -4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン
(1) で得た （5RS， 6SR， 7SR) -7- [2- (2 -カルボキシェチル） -4-メ トキ シフエ二ノレ] -6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4 -メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （151mg， 0.292mmol) の THF (1.5 ml) 溶液に、- 10 °Cにて TEA (45 μ 1) の THF (lml) 溶液、 次いでクロ口 ギ酸プロピル （39 μ 1) の THF (lml)溶液を加え、混合液を 0°Cで 1時間撹 拌した。 この反応液に、 2 %ジァゾメタン -エーテル溶液 （4ml) を加え、 10 時間撹拌した。 反応液に酢酸 (0.5ml) を加えた後減圧濃縮し、残渣をドライ カラムフラッシュクロマトグラフィー （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサ ン：酢酸ェチル = 2 : 1→1： 1) にて精製し、 （5RS， 6SR, 7SR) -7- [2- (2- ジァゾメチルカルボ二ルェチル） - 4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカ ルポニル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （78.3mg) を得た。
(3) (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (2-ジァゾメチルカルボニルェ チル） -4-メ トキシフエ二ル] - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレ ンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、実施例 150 - (2) と同様の方法で、 表題化合物を合成した。
mp： 94 - 100 °C
高分解能 FAB— MS (m/e, (C29H27N08 + H) +として） ：
計算値 518.1815
測定値 518.1837
Ή-NMR (300MHz, アセトン - d6, δ ppm) ： 2.06 (3H, s), 2.65- 3.25 (4H, m)， 3.42 (1H， t, J = 9.8Hz), 3.77 (3H, s)， 4.63 (IH, d, J = 9.8Hz)， 4.69 (2H， s)， 4.95 (IH, d, J = 9.8Hz), 6.01 (2H, s)， 6.75 (1H， dd, J = 2.6Hz， 8.5Hz), 6.83 (IH, d, J = 2.6Hz), 6.84- 6.90 (3H， m)， 7.05 (1H， d, J = 8.5Hz), 7.18 (IH, dd, J = 4.8Hz, 7.5Hz),
7.31 (IH, td, J = 1.6Hz, 7.5Hz), 8.35 (1H， td， J = 1.6Hz, 4.8Hz) Rf値： 0.55 (メルク社製 シリカゲル SOF Zクロロホルム ： メタノール
= 10 : 1)
実施例 168
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-ヒ ドロキシメチルカルボ二 ルェチル）- 4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シ ク口ペンテノ [1, 2- b] ピリジン
実施例 167で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 7- [2- (2-ァセトキシメチルカル ボニルェチル）-4-メ トキシフエ二ル] - 6-カルボキシ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンをジォキサン中、 4N K2C03で処理することにより、 表題化合物を合成した。
mp： 116- 125 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N07 + H) +として） ：
計算値 476.1709
測定値 476.1701
Ή- NMR (300MHz,ァセトン- d6, 5 ppm)： 2.65- 3.00 (3H, m), 3.05- 3.25 (1H， m), 3.41 (1H， t， J = 9.9Hz)， 3.77 (3H, s)， 4.10 (IH, d, J = 8.6Hz), 4.13 (1H， d， J = 8.6Hz), 4.63 (IH, d, J = 9.9Hz)， 4.96 (IH, d， J = 9.9Hz), 6.02 (2H， s), 6.75 (1H， dd, J = 2.8Hz, 8.5Hz), 6.82 (1H， d, J = 2.8Hz)， 6.84- 6.90 (3H， m), 7.05 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.20 (IH, dd, J = 4.7Hz, 7.7Hz), 7.32 (1H， td, J - 1.4Hz, 7.7Hz), 8.35 (IH, td, J = 1.4Hz, 4.7Hz)
Rf値： 0.33 (メルク社製 シリカゲル 60F254//クロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 169
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (3-カルボキシプロピル） -4- メ トキシフエニル] 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2- b] ピリジン
実施例 167- (2) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (2-ジァゾメチルカ ルポ二ルェチル）- 4-メ トキシフヱニル] - 6 -第三ブトキシカルボニル -5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンのメタノ一 ル溶液中に、 100 °Cにて安息香酸銀の卜リエチルァミ ン溶液を加えた。 生じ た生成物を TFAで処理し、次いでアル力リ加水分解することにより、表題化 合物を合成した。
mp： 110- 113 °C
高分解能 FAB- MS (mZe， (C27H27N07 + H) +として） ：
計算値 490.1866
測定値 490.1895
Ή- NMR (300MHz, CDC13， <5 ppm)： 0.96 (3H, d， J = 6.3Hz), 2.12 (IH, dd, J = 9.4Hz, 13.8Hz), 2.37-2.42 (IH, m)， 2.49 (IH, dd, J = 10.2
Hz, 13.8Hz), 2.56 (IH, dd, J = 9.2Hz, 13.6Hz), 2.88 (IH, dd, J = 5.8Hz, 13.6Hz), 3.44 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.77 (3H， s)， 4.66 (1H， d， J = 9.8Hz), 5.01 (IH, d, J = 9.8Hz), 5.98 (IH, d， J = 1.3Hz), 5.994 (IH, d， J = 1.3Hz), 6.69- 6.96 (6H, m)， 7.13 (IH, dd, J = 4.9Hz, 7.8Hz), 7.34 (IH, d, J = 7.8Hz), 8.42 (IH, d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.47 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
実施例 170
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (3-カルボキシ- 2 -メチルプロ ピル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二ル）」ンクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 102- (2) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5 - （3, 4-メチレンジォキシフエ二ノレ） - 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ピル） -4-メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンを用い、 実 施例 167- (1)、 （2)及び実施例 169と同様の方法で、表題化合物を合成した。 mp： 98 - 101 °C
高分解能 FAB- MS (m/e, (C27H25N07 + H) +として）：
計算値 476.1709
測定値 476.1707
Ή- NMR (300MHz, CDC13， 6 ppm) ： 1.84- 2.10 (2H, m)， 2.35- 2.48
(2H, m)， 270-2.91 (2H， m)， 3.34 (1H， dd, J = 7.9Hz, 9.6Hz), 3.77 (3H， s)， 4.64 (IH, d， J = 9.6Hz), 5.06 (1H， d， J = 9.9Hz), 5.97 (2H, s)， 6.71-6.89 (6H， m)， 7.13 (1H， dd, J = 4.9Hz, 7.7Hz), 7.33 (IH, d, J = 7.7Hz), 8.45 (IH, d, J = 4.9Hz)
Rf値： 0.40 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸- 10： 1： 1)
以下の実施例 171〜175の化合物は、実施例 161と同様の方法で合成した。 実施例 171
(5RS, 6SR, 7SR) - 2—ィソプロピルァミノ - 6—力ノレボキシ - 7- [2- (2 -力 ルポキシプロピル）- 4-メ トキシフヱニル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ ニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
mp： 149- 152 °C
Ή- NMR (300MHz, aceton-d6, 5 ppm)： 1.10 (3H, d, J = 6.3Hz)， 1.13 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.22 (3H， d， J = 6.5Hz), 2.80- 3.00 (2H， m), 3.10- 3.17 (1H， m), 3.29 (IH, dd, J = 8.9Hz， 9.5Hz), 3.75 (3H, s), 3.75- 3.87 (1H， m)， 4.47 (1H， d， J = 8.9Hz)， 4.90 (IH, d， J = 9.5Hz)， 5.20 (1H， brs)， 6.00 (2H， s)， 6.38 (1H， d， J = 8.5Hz ) , 6.72- 6.88 (5H， m) , 7.05 (IH, d， J - 8.3Hz) , 7.08 (IH, d， J = 8.5Hz)
Rf値： 0.40 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム： メタノール = 10： 1)
実施例 172
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシ - 3-ヒ ドロキシ プロピル） -4-メ トキシフエ二ル] - 2 -プロピルァミ ノ- 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの mp： 176 °C (dec.)
高分解能 FAB - MS (m/e, (C3。H32N208 + H) +として） ：
計算値 549.2237
測定値 549.2217
Ή- NMR (300MHz, CD3OD, δ ppm)： 0.92 (3H， t， J = 7.2Hz), 1.57 (2H, sext, J = 7.2Hz), 2.58-3.38 (4H， m)， 3.14 (2H， t， J = 7.2Hz), 3.74 (3H， s)， 3.66- 3.88 (2H, m)， 4.40-4.50 (1H， m)， 4.91 - 5.04 (1H， m)， 5.91 (2H， s), 6.52 (1H， d, J - 7.8Hz), 6.68- 6.83 (5H, m), 6.98 (IH, d, J = 8.4Hz)， 7.25 (IH, d, J = 8.6Hz )
Rf値： 0.44 (メルク社製 シリカゲル 60F254 //クロ口ホルム ： メタノール
= 5 : 1)
実施例 173
(5RS, 6SR, 7SR) - 2-ェチルアミノ- 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキ シプロピル） - 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
実施例 174
(5RS, 6SR, 7SR) - 2—イソブチルアミノ— 6 力ノレボキシ—7— [2- (2-カル ボキシプロピル）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 0.91 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.3Hz)， 1.72- 1.88 (1H， m)， 2.62 (1H， t, J = 12.5Hz), 2.87 (2H， d, J = 6.6Hz), 2.88- 3.02 (1H， m), 3.29- 3.40 (IH, m), 3.49 (IH, t， J = 9.2Hz), 3.75 (3H, s)， 4.49 (1H， d， J = 9.2Hz), 4.86 (1H， d, J = 9.2Hz), 5.99 (2H， s)， 6.28 (1H， d， J = 8.8Hz)， 6.68 (IH, d, J = 2.5Hz), 6.75- 6.87 (4H， m), 6.99 (1H, d， J = 8.8Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.8Hz)
Rf値： 0.67 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1 ： 1)
実施例 175
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボキシプロピル） - 4- メ トキシフヱニル] - 2-シクロペンチルァミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方） mp ： 154-156 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm) ： 1.30 (3H, d， J = 6.3Hz), 1.35-
2.03 (8H， m), 2.55-2.70 (1H, m)， 2.85-3.01 (1H， m)， 3.21- 3.35 (1H, m), 3.47 (1H， t, J = 9.2Hz), 3.63- 3.75 (1H， m)， 3.75 (3H， s), 4.48 (1H， d， J = 9.2Hz)， 4.85 (lH, d， J = 9.2Hz), 5.98 (2H， s)， 6.32 (1H， d, J = 8.6Hz), 6.67 (1H， d， J = 2.4Hz), 6.75-6.85 (4H, m)， 6.98 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.18 (1H， d， J = 8.6Hz)
Rf iU 0.48 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノー ル：酷酸 = 10： 1： 1)
実施例 176
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボキシプロピル） -4- メ トキシフエ二ル] - 2- [N- (メチル） プロピルアミノ] - 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1, 2-b] ピリジン （ジァステレオマー の一方)
実施例 163で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボ キシプロピル） -4-メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルァミノ- 5- (3， 4-メチレ ンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンをメタノール中ジ ァゾメタンと処理し、 ジメチルエステルとした後、 実施例 160と同様の方法 により表題化合物を合成した。
mp ： 90 - 95 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， 5 ppm) : 0.77 (3H, t, J = 7.4Hz)， 1.22 (3H, d, J - 6.6Hz), 1.47 (2H， sext, J = 7.4Hz), 2.80-3.13 (3H， m), 2.90 (3H, s)， 3.18 (1H， t， J = 8.7Hz)， 3.30 (2H, t， J = 7.4Hz), 3.76 (3H, s)， 4.53 (1H， d, J - 8.7Hz), 4.97 (1H， d， J = 8.7Hz), 5.94 (2H, s)， 6.29 (1H， d, J = 8.6Hz), 6.69- 6.80 (5H， m), 6.92 (1H， d, J = 9.2Hz), 7.06 (1H， d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.54 (メルク社製 シリ力ゲル SOF^Zクロロホルム ： メタノー ル： 酸= 20： 1： 1)
以下の実施例 177〜179の化合物は、 実施例 176と同様の方法で合成した。 実施例 177
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシプロピル） -4- メ トキシフヱニル] - 2- [N- (メチル） ィソプロピルァミノ] - 5- (3， 4 -メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレ ォマーの一方）
実施例 178
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ゾレボキシ- 7- [2- (2-カルボキシプロピル） -4 - メ トキシフエ二ル] - 2- CN- (メチル） ェチルァミノ] - 5- (3， 4 -メチレン ジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマー の一方）
実施例 179
(5RS， 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボキシ - 3-ヒ ドロキシ プロピル） - 4-メ トキシフヱニル] - 2- [N- (メチル） プロピルァミノ] - 5 - (3, 4 -メチレンジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジ ァステレオマーの一方）
mp： 158- 162 °C
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm)： 0.76 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.46 (2H, sext, J = 7.4Hz), 2.90 (3H， s) , 2.80 - 3.80 (8H, m)， 3.75 (3H, s)， 4.45 (1H， d， J = 8.0Hz), 4.68-5.02 (lH'm), 5.90 (2H， s), 6.38 (IH, d， J = 8.6Hz)， 6.68- 6.86 (5H, m), 6.90 (1H， d， J = 8.6Hz), 7.05 (1H， d， J = 8.5Hz)
Rf値： 0.49 (メルク社製 シリカゲル 60F254ノクロロホルム ： メタノール
= 5： 1) 実施例 180
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシェチル） -4-メ トキシフエ二ル] - 2- (N, N-ジェチルアミノ）- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 161で得た (5RS, 6SR, 7SR)— 2—ェチノレアミノ一 6—力ノレボキシ一 7—
[2 - （2 -カルボキシェチル） -4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォ キシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンをメタノール中ジァゾメ タン一エーテル溶液にてジメチルエステルとし、 次いで、 このものをァセト 二トリル中ァセトアルデヒ ド及びナトリウムシァノボロヒ ドリ ドと反応させ ることにより、 表題化合物を合成した。
高分解能 FAB- MS (m/e, (C3。H32N207 + H)+として） ：
計算値 533.2288
測定値 533.2281
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.05 (6H， t, J = 6.9Hz), 2.58-2.85 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.17 (1H, t, J = 8.3Hz), 3.29- 3.48
(4H， m), 3.78 (3H， s), 4.53 (1H， d, J = 8.3Hz), 4.96 (1H， d， J = 8.3Hz), 5.94 (2H, s)， 6.31 (1H, d， J = 8.6Hz)， 6.68-6.81 (5H, m)， 6.93 (1H， d， J = 8.5Hz), 7.07 (1H， d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.61 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノー ル：酢酸 = 10： 1： 1)
以下の実施例 181〜183の化合物は、 実施例 180と同様の方法で合成した。 実施例 181
(5RS, 6SR, 7SR)—6—カノレボキシーア一 [2- (2-カノレボキシェチノレ）一4—メ トキシフエ二ル] - 2- [N- (ェチル） プロピルアミノ] - 5- (3； 4-メチレン ジォキシフヱニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
高分解能 FAB- MS (m/e, (C31H34N207 + H) +として） ：
計算値 547.2444
測定値 547.2463
Ή- NMR (300MHz, CDC13, <5 ppm) : 0.78 (3H， t， J = 7.4Hz), 1.02 (3H， t, J = 6.9Hz), 1.48 (2H， sext, J = 7.4Hz), 2.57-2.86 (2H， m)， 3.07- 3.47 (7H， m), 3.77 (3H, s)， 4.53 (1H, d, J = 8.6Hz)， 4.94 (1H, d， J = 8.6Hz)， 5.94 (2H, s)， 6.27 (1H， d, J = 8.6Hz)， 6.67-6.82 (5H， m), 6.93 (1H， d, J = 8.3Hz), 7.05 (1H， d， J = 8.6Hz)
Rf値： 0.66 (メルク社製 シリ力ゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノ一 ル：酢酸 = 10 ： 1 ： 1)
実施例 182
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシプロピル） - 4 - メ トキシフエニル] - 2- (N, N-ジェチルァミノ）- 5- (3, 4-メチレンジォキ シフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方） 実施例 183
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） - 4- メ ドキシフヱニル] - 2- [N- (ェチル） プロピルァミ ノ] - 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （ジァステレオマー の一：
実施例 184
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） - 4 - メ トキシフヱニル] -2-ピロリジノ -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
(1) (5RS, 6SR, 7SR) -2- (4-ヒ ドロキシブチルアミ ノ） - 5- (3, 4-メチレ ンジォキシフヱニル） -6-メ トキシカルボニル- 7- [2- (2-メ トキシカルボ二 ルプロピル） - 4-メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン 実施例 102- (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ピル）- 4-メ トキシフエニル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンに対し、実 施例 133と同様の方法で N- (4-ベンゾィルォキシプチル） ベンゾィミ ドイル クロリ ドを作用させ、 その後、 実施例 134と同様の方法で得た二塩基酸をジ ァゾメタン処理することにより、 （5RS， 6SR， 7SR) - 2- (4 -ヒ ドロキシプチ ルァミノ） - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） - 6-メ トキシカルボ二ル- 7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロピル） - 4-メ トキシフヱニル] シクロべ ンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。 (2) (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) - 2- (4-ヒ ドロキシブチルァミノ）- 5- (3， 4 -メチレンジォキシフエニル） -6-メ トキシカルボニル -7- [2- (2 -メ トキシ カルボニルプロピル）- 4-メ トキシフヱニル] シクロペンテノ [1, 2-b] ピリ ジン及び塩化ルテニウム （Π) トリストリフエニルホスフィ ン錯体のジォキサ ン溶液を、 封管中 150— 200 °Cにて加熱して得た 2-ピロリジノ体をアルカリ 加水分解することにより、 表題化合物を合成した。
mp： 121- 133 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， <5 ppm)： 1.20- 1.30 (3H， m)， 1.82- 1.96 (4H， m)， 2.65 (1H, dd， J = 9.4Hz, 13.5Hz), 2.92- 2.99 (1H， m), 3.25 (1H， t， J = 9.1Hz), 3.24- 3.37 (4H， m)， 3.43 (1H, dd, J =
6.3Hz, 13.5Hz), 3.75 (3H, s)， 4.48 (1H， d, J = 9.1Hz), 4.98 (1H， d, J = 9.1Hz), 5.96 (2H, s), 6.29 (1H, d， J = 8.6Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.73- 6.80 (4H, m), 6.94 (1H， d, J = 8.6Hz)， 7.12 (1H, d, J = 8.6Hz)
Rf値： 0.44 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 185
(5RS, 6SR, 7SR) - 2-イソブチル - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシ プロピル）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 5- (3， 4-メチレンジォキシフヱニル） シ クロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
実施例 85と同様の方法により得た 2-ィソブチル- 6-ェトキシカルボ二ル- 7- (2-ベンジルォキシ- 4-メ トキシフヱ二ル） - 5- (3，4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1,2- b] ピリジンを用い、実施例 102及び 103と 同様の方法で合成した。
Ή- NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.80 (3H, d， J = 6·6Ηζ)， 0.81 (3H， d， J = 6.6Hz), 1.31 (3H, d， J = 6.3Hz), 1.70- 1.85 (1H, m)， 2.55 (2H， d， J = 7.3Hz), 2.62 (1H， dd, J = 12.5Hz, 13.3Hz)， 2.88- 3.03 (1H， m)， 3.37 (1H， dd, J = 5.7Hz, 13.3Hz), 3.61 (1H， t， J = 9.7Hz), 3.76 (3H， s)， 4.59 (1H, d， J = 9.7Hz), 4.99 (1H, d， J = 9.7Hz), 6.00 (2H, s)， 6.71 (1H， d， J = 2.7Hz), 6.76-6.87 (4H, m)， 6.93 (1H， d， J = 8.6Hz)， 7.03 (1H， d， J = 7.9Hz), 7.33 (1H， dd, J = 1.1Hz, 7.9Hz)
Rf値： 0.50 (メルク社製 シリカゲル 60F2S4/クロロホルム： メタノ一ル
= 10： 1)
以下の実施例 186及び 187の化合物は、 実施例 185と同様の方法で合成し た。
実施例 186
(5RS, 6SR， 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） -4- メ トキシフエ二ル] - 2-ブチル - 5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル） シクロ ペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
mp： 107- 110 °C
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm)： 0.84 (3H， t, J = 7.3Hz)， 1.18-1.35 (2H, m), 1.31 (3H， d, J = 6.3Hz), 1.40- 1.56 (2H, m), 2.55- 2.72 (3H, m), 2.88- 3.02 (IH, m), 3.36 (IH, dd, J = 5.6Hz, 13.1Hz), 3.60 (1H， t, J = 9.7Hz), 3.75 (3H， s), 4.58 (1H， d, J = 9.7Hz), 4.99
(1H， d， J = 9.7Hz), 6.00 (2H， brs), 6.70 (IH, d， J = 2.7Hz), 6.775 (IH, d， J = 1.4Hz), 6.785 (1H， dd, J = 2.7Hz, 8.6Hz)， 6.81 (1H， dd, J = 1.4Hz, 7.9Hz), 6.84 (IH, d, J = 7.9Hz), 6.94 (1H， d, J = 8.6Hz), 7.06 (1H， d, J = 7.9Hz), 7.33 (IH, d， J = 7.9Hz)
Rf値： 0,40 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロロホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 187
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） - 4- メ トキシフエ二ル] - 2-シクロペンチル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の一方） 実施例 188
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） - 4 - メ トキシフエ二ル] - 2- [N- (メチル） イソプロピルアミノ] - 5- (3, 4-メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレ ォマーの一 ¾ 実施例 176と同様の方法で合成した。
実施例 189
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボキシプロピル） -4- メ トキシフヱニル] -2- CN- (ェチル） ィソプロピルァミノ] - 5- (3, 4 -メ チレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （ジァステレ ォマーの一
実施例 180と同様の方法で合成した。
実施例 190
(5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (2-カルボキシプロピル） - 4-メ トキシフエ二 ル] -5- (3, 4-メチレンジォキシフヱニル）- 6-メ トキシカルボニルシクロべ ンテノ [1， 2-b] ピリジン （ジァステレオマーの一方）
実施例 120- (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) -6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル）-7_ [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ピル） -4 -メ トキシフエ二ル] シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジンに対し、 メ トキシカルポ二ル基をァルキル加水分解後べンジル化してベンジルォキシカ ルポニル基へと変換し、次いで第三ブトキシカルボ二ノレ基を TFAにより切断 後炭酸セシウムノヨウ化メチルでメ トキシカルボニル基とし、 最後に Pd-炭 素を用いる接触水素ィ匕分解により ¾ 化合物を合成した。
mp： 85 - 87°C
Ή-NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.32 (3H， d， J = 6,4Hz), 2.66 (1H， t， J = 12.9Hz), 2.89-3.01 (1H， m)， 3.32 (1H, dd, J = 5.5Hz, 12.9Hz), 3.62 (1H， t, J = 9.8Hz), 3.65 (3H， s)， 3.77 (3H， s), 4.63 (1H, d， J = 9.8Hz)， 5.03 (1H, d， J = 9.8Hz), 6.01 (2H， s), 6.73- 6.96 (6H， m), 7.23 (1H， dd, J = 5.0Hz, 7.7Hz)， 7.44 (1H， td， J = 1.3Hz, 7.7Hz), 8.28 (1H, d， J = 5.0Hz)
Rf値： 0.72 (メルク社製 シリカゲル 60F254/クロ口ホルム ： メタノール
= 10： 1)
実施例 191
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシ -3-ヒ ドロキシ プロピル） - 4-メ トキシフヱ二ル] - 2-プロピルァミ ノ- 5- _ (3， 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの 腿
実施例 172と同様の方法で合成した。
mp： 192 °C (dec.)
高分解能 FAB- MS (mZe, (C3。H32N208 + H) +として） ：
計算値 549.2237
測定値 549.2252
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ ppm) ： 0.92 (3H, t， J = 7.2Hz), 1.56 (2H， sext, J = 7.2Hz), 2.68-3.38 (4H， m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.74 (3H, s)， 3.51 - 3.90 (2H， m), 4.40-4.52 (1H， m)， 4.69- 5.05 (1H， m), 5.90 (2H， s), 6.36- 6.51 (IH, m)， 6.66-7.00 (6H， m)， 7.12 - 7.23 (IH, m)
Rf値： 0.42 (メルク社製 シリカゲル 60F254,クロロホルム ： メタノール
= 5 : 1)
実施例 192
(5RS, 6SR, 7SR) - 6—カルボキシ— 7— [2— (2-カルボキシ - 3—ヒ ドロキシ プロピル） - 4-メ トキシフヱ二ル] - 2- [N- (メチル） プロピルァミノ] - 5 -
(3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジ ァステレオマーの他方）
実施例 179と同様の方法で合成した。
実施例 193
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-力ノレボキシ - 7- [2- (2-カルボキシェチル） -4-メ トキシフエ二ル] - 2- CN- (メチル） ェチルアミノ] - 5- (3, 4-メチレンジ ォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 176と同様の方法で合成した。
mp： 119- 124 °C
高分解能 FAB - MS (m/e, (C29H3。N207 + H) +として） ：
計算値 519.2131
測定値 519.2122
Ή- NMR (300MHz, CDC13， δ ppm)： 1.01 (3H， t， J = 7.0Hz), 2.58-2.87 (211 m), 2.91 (3H， s)， 3.01-3.24 (2H， m), 3.17 (1H, t， J = 8.6Hz)， 3.42 (2H, q, J = 7.0Hz) , 3.77 (3H, s)， 4.53 (1H, d， J = 8.6Hz) , 4.96 (1H, d， J = 8.6Hz) , 5.94 (2H, s)， 6.32 (1H, d， J = 8.6Hz) , 6.68- 6.80 (5H, m) , 6.91 (1H, d, J = 8.6Hz)， 7.09 (1H, d， J = 8.6Hz) Rf値： 0.23 (メルク社製 シリカゲル 60F254Zクロ口ホルム ： メタノー ル：酌酸 = 20： 1： 1)
実施例 194
(5RS, 6SR, 7SR)—2—第二ブチルァミノ— 6—カルボキシ - 7— [2— (2—カル ボキシプロピル）- 4 -メ トキシフヱ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシフエ二 ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （カルボキシプロピル基由来のジァ ステレオマーの一方）
第二ブチルアミンのラセミ体を用い、実施例 161と同様の方法で合成した。 mp： 147- 153 °C
Ή- NMR (300MHz, acetone- d6， δ ppm)： 0.82 + 0.87 (3H, t x 2, J = 7.5Hz), 1.06 + 1.10 (3H, d x 2， J = 7.4Hz), 1.21 (3H, d， J = 6.3Hz)，
1.13- 1.61 (2H, m), 2.82- 3.01 (2H, m), 3.08- 3.16 (1H, m)， 3.275 + 3.284 (1H, t x 2, J = 9.2Hz)， 3.58- 3.70 (1H， m) , 3.75 (3H， s), 4.47 (1H, d, J = 9.2Hz)， 4.89 (1H， d, J = 9.2Hz)， 5.23 (1H， brs), 6.00 (2H， s)， 6.40 (1H, d， J = 8.2Hz), 6.73-6.89 (5H, m)， 7.05 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.2Hz)
Rf値： 0.45 (メルク社製 シリカゲル SOF /クロ口ホルム： メタノール
= 10： 1)
実施例 195
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ - 7- [2- (3-カルボキシ- 2-メチルプロ ピル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 2-プロピルアミノ - 5- (3, 4-メチレンジォキ シフエ二ル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方） (1) (5RS, 6SR, 7SR) - 7- [2- (3-カルボキシプロピル） - 4-メ トキシフエ 二ル] - 2- [N- (ベンゾィル） プロピルァミノ] - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ 「1, 2- b， ピリジン 実施例 102- (2) で得た （5RS， 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボ二ル- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） -7- [2- (2-メ トキシカルボニルプロ ピル） -4-メ トキシフエニル] シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジンを用い、実 施例 124- (1) 及び （2) と同様の方法で合成した N-ベンゾィルジェステル 体を、 ジォキサン溶媒中 4N NaOHと室温で反応させることにより、 （5RS, 6SR， 7SR) - 7- [2- (3-カルボキシプロピル）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 2- [N- (ベンゾィル） プロピルアミノ] - 6-第三ブトキシカルボニル- 5- (3, 4-メチ レンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジンを得た。
(2) (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -7- [2- (3-カルボキシプロピル）- 4-メ トキシフヱ二ル] - 2- [N- (ベンゾィル） プロピルァミノ] - 6-第三ブトキシ カルボニル -5- (3, 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2 - b] ピリジンを用い、 実施例 169と同様の方法で表題化合物を合成した。
実施例 196
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-第三ブトキシカルボニル - 7- [2- (2-メ トキシカル ボニル - 2-プロぺニル） -4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン
実施例 99- (1) で得た （5RS, 6SR, 7SR) -7- (2-トリフルォロメタンス ルホニルォキシ- 4-メ トキシフヱ二ル） - 6-第三ブトキシカルボニル - 5- (3， 4-メチレンジォキシフエニル） シクロペンテノ [1， 2-b] ピリジン （100mg， 0.169mmol) 及び LiCl (21mg) を窒素気流下シュレンク管に計り取り、 こ こに文献記載の方法 [例えば、 ジャーナル'ォブ'ケミカル' ソサヱティー ' ケミカル 'コミュニケーションズ（J. Chem. Soc. Chem. Commun.)第 1339 頁〜第 1340頁 （1986年） 又は、 テトラへドロン （Tetrahedron) 第 47巻、 第 5901頁 （1991年） 参照] により調製した （2 -メ トキシカルボニル- 2-プ ロぺニル） トリブチルすず（131mg) の DMF (1.5ml)溶液を加え、 さらに、 塩化パラジゥム （II) ビストリフヱニルホスフィン錯体（6mg) を加え、混合 物を 100 °Cにて 15時間加熱撹拌した。 反応液に AcOEt (3ml)及び 40 % KF 水溶液 （1ml) を加え、 混合液を 10分間激しく撹拌した。 生じた沈澱をセラ ィ ト濾過により濾別し、濾液と洗液を合わせて水で洗浄後、 MgS04で乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して得た残渣を、 シリカゲルカラムクロマ トグラ フィ一 （メルク社製 シリカゲル 60Zへキサン： AcOEt = 2 : 1) にて精製し、 表題化合物 （85.7mg) を合成した。
実施例 197
(5RS, 6SR, 7SR) -2- (卜ェチルプロピルァミノ） - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシプロピル）- 4-メ トキシフエ二ル] - 5- (3, 4-メチレンジォキ シフエ二ル） シクロペンテノ [1, 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の一方） 実施例 171と同様の方法で合成した。
以下の実施例 198〜200の化合物は、実施例 162及び 163と同様の方法によ り合成した。
実施例 198
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2 -カルボキシプロピル） - 4- メ トキシフエ二ル] -2 -第三プチルァミノ- 5- (3， 4-メチレンジォキシフエ二 ノレ） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の一方） 実施例 199
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ -7- [2- (2-カルボキシ -2-プロぺニル） - 4 -メ トキシフヱ二ル] - 2-イソプロピルアミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマ一の一方） 実施例 200
(5RS, 6SR, 7SR) - 6-カルボキシ- 7- [2- (2-カルボキシプロピル） - 4- メ トキシフヱニル] - 2-シクロへキシルァミノ- 5- (3, 4-メチレンジォキシ フエニル） シクロペンテノ [1， 2- b] ピリジン （ジァステレオマーの一方） 産業上の利用可能性
本発明の複素芳香環が縮合したシクロペンテン誘導体は、 内在性の生理活 性べプチドであるェンドセリンに対して強い拮抗作用を有することから、 ェ ンドセリンが関与する血管及び気管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、 ひい てはヒ卜の高 JiljE症、肺高血圧症、 レイノ一病、気管支喘息、動脈硬化症、急 性腎不全、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳血管攣縮、 胃潰瘍及び糖尿病の治 療薬として有用である。 また、 再狭窄、 前立腺肥大症、 エンドトキシンショ ック、 ェンドトキシン起因の多臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシク ロスポリン誘発の腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用である。

Claims

(1) 一般式
請
Figure imgf000179_0001
の
[式中、 Ar1及び Ar2は、 それぞれ独立して、 ァリール環上の任意の水素原子 力、'、ハロゲン原子、水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 d-C6アルコキシカル ボニル基、 モノ若しくはジじ ^アルキルアミ囲ノカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 テトラゾール - 5-ィル基、 メチレンジォキシ基、 C「 C6アルコキシ基、 C2 - C6アルケニルォキシ基、 モノ若しくはジじ广 C6アルキルァミノ基、 C,- C6 アルキル基、 C2-C6アルケニル基及び C2- C6アルキニル基（但し、該じ广 6ァ ルコキシ基、 C2- C6アルケニルォキシ基、モノ若しくはジじ广 C6アルキルァミ ノ基、 d- C6アルキル基、 C2- C6アルケニル基及び C2-C6アルキニル棊は、フェ ニル基、 ピリジル基、 ィミダゾリル基、水酸基、 d- C6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ - C6アルキルアミノ基、 ヒドロキシ C c6アルキル力 ルポ二ル基、 C广 C6ァシロキシ d- C6アルキルカルボニル基、 カルボキシ d - C6アルコキシカルボ二ル基、 カルボキシ d - c6アルコキシ力ルボ二ル
Ci- Ceアルコキシカルボニル基、 d- C6アルコキシカルボニル基、モノ若しく はジじ广 C6アルキルアミノカルボニル基、 力ルバモイル基、 d- c6アルキルス ルホニルァミノカルボニル基、テトラゾール- 5-ィルァミノカルボニル基、力 ルポキシ基、 S03H、 P03H2、 テトラゾール- 5-ィル基、 2-ォキソ - 3H- 1， 2， 3， 5-ォキサチアジアゾール -4-ィル基及び 5-ォキソ - 4H- 1, 2， 4-ォキサジ ァゾ一ル _ 3 -ィル基からなる群より選ばれる 1 ~3個の置換基で置換されてい てもよい （但し、 該置換基として水酸基及びカルボキシル基が選択された場 合、両者は合してラク トン環を形成していてもよい）） からなる群より選ばれ る 1~4個の置換基により置換されていてもよい、 フヱニル基、 チェニル基、 ピリジル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基又はジヒドロべンゾフラニル 基を示し； R R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基又は C C6アルキル基を示すか、或いは R1と R2又は R2と R3が合して単結合を示し； Yは式： - CO- R4 (式中、 R4は水酸基、 アミノ基、 d- C6アルコキシ棊、 モノ 若しくはジ - C6アルキルァミノ基、 C广 c6アルキルスルホニルァミノ基、又 はァリール環上の任意の水素原子が d - c6アルキル基で置換されていてもよ い、 ァリ一ルスルホニルアミノ基若しくはァリ一ルじ广^アルキルスルホ二 ルァミノ基を示す） で表される基、 S03H、 P03H2、 テトラゾール- 5 -ィル基、 2 -ォキソ - 3H- 1,
2， 3， 5-ォキサチアジアゾール -4-ィル基又は 5-ォキソ- 4H- 1， 2, 4-ォキサジァゾール - 3-ィル基を示し； Aは、 隣接する炭素-炭素 2重結合と合して、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 任意の 1〜4個のへテロ原子を含む 5又は 6員環の複素芳香環を示す（但し、該 複素芳香環上の任意の 1~2個の水素原子は、水酸基、 アミノ基、 d- C6アル コキシ基、 - C6アルキルチオ基、ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アル キル上に水酸基が置換していてもよいモノ若しくはジじ ^アルキルアミノ 基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい C3- C8シ クロアルキルァミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換して いてもよい C3- C8シクロアルキル C广 C6アルキルァミノ基、 アルキル若しく はアルキレン上に水酸基が置換していてもよい N- (d- C6アルキル） - N - (C3- C8シクロアルキル） アミノ基、 アルキル上に水酸基が置換していてもよ い N- (d- C6アルキル）- N- (ァロイル） アミノ基、 アルキレン上に水酸基 が置換していてもよい C4-C7環状ィミノ基、カルボキシ基、 C「C6アルコキシ カルボニル基、ホルミル基、 C2- C6アルカノィル基、ァロイル基、又は水酸基、 了ミノ基、 C广 C6アルコキシ基及びモノ若しくはジ C,-C6アルキルァミノ基か らなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい、 d- C6アル キル基、 C3- C8シクロアルキル基、 C3- C8シクロアルキル d- C6アルキル基、 C2- C6アルケニル基若しくは C2- C6アルキニル基で置換されていてもよく、又 該複素芳香環が少なくとも 1個以上の窒素原子を含む時、 該窒素原子は酸化 されて N-ォキシド基を形成していてもよい）] で表される複素芳香環の縮合 したシクロペンテン誘導体又はその製薬上許容される塩。 (2) Aが、 隣接する炭素-炭素 2重結合と合して、 5又は 6員環の含窒素芳香 環、 又はこれらの N-ォキシド環 （但し、 該複素芳香環上の任意の：!〜 2個の 水素原子は、水酸基、アミノ基、 C, - C6アルコキシ基、 d- C6アルキルチオ基、 アルキル上に水酸基が置換していてもよいモノ若しくはジ d- C6アルキルァ ミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい C3_ c8シクロアルキルアミノ基、 アルキル若しくはアルキレン上に水酸基が置換 していてもよい C3- C8シクロアルキル d- C6アルキルァミノ基、 アルキル若 しくはアルキレン上に水酸基が置換していてもよい N- (d-C6アルキル） -N - (c3 -じ8シクロアルキル） アミノ基、 アルキル上に水酸基が置換していてもよ い N- (d- C6アルキル） - N- (ァロイル） アミノ基、 アルキレン上に水酸基 が置換していてもよい C4 - C7環状ィミノ基、又は水酸基、 アミノ基、 d- C6ァ ルコキシ基及びモノ若しくはジ - C6アルキルァミノ基からなる群より選ば れる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい、 d- C6アルキル基、 C3-。8シ クロアルキル基、 c3- c8シクロアルキル d- Csアルキル基、 c2-c6アルケニル 基若しくは C2-C6アルキニル基で置換されていてもよい）を示す基である、請 求項 1記載の複素芳香環の縮合したシクロペンテン誘導体又はその製薬上許 容される塩。
(3) Aが隣接する炭素-炭素 2重結合と合して、 ピリジン環、 ピリ ミジン環、 ピリダジン環、 ビラジン環又はチアゾール環を示す基であり、 Ar1及び Ar2が、 それぞれ独立して、芳香環上の任意の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、 Ύ ミノ基、 メチレンジォキシ基、 d- C6アルコキシ基、 C2- C6アルケニルォキシ 基、 モノ若しくはジ -じ6アルキルァミノ基、 C, - C6アルキル基、 C2- C6アル ケニル基及び C2- C6アルキニル基 （但し、 該 C C6アルコキシ基、 C2- C6ァ ルケニルォキシ基、モノ若しくはジ C,- C6アルキルァミノ基、 C「 C6アルキル 基、 C2- C6アルケニル基及び C2- C6アルキニル基は、フヱニル基、 ピリジル基、 イミダゾリル基、 水酸基、 d - C6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ Ct- Csアルキルアミノ基、 ヒドロキシ d- Csアルキルカルボニル基、 - c6ァ シロキシ d- C6アルキルカルボニル基、 カルボキシ d- c6アルコキシ力ルポ ニル基、 カルボキシ C, - C6アルコキシカルボニル Ci - C6アルコキシカルボ二 ル基、 d- c6アルコキシカルボニル基、モノ若しくはジ - c6アルキルァミノ カルボニル基、 力ルバモイル基、 d- C6アルキルスルホニルアミノカルボニル 基、 テトラゾール- 5-ィルァミノカルボニル基、 カルボキシ基、 テトラゾー ル- 5-ィル基、 2-ォキソ - 3H- 1, 2， 3, 5-ォキサチアジアゾール -4-ィル基及 び 5-ォキソ - 4H- 1, 2, 4 -ォキサジァゾ一ノレ - 3-ィノレ基からなる群より選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されていてもよい （但し、該置換基として水酸基及 びカルボキシル基が選択された場合、 両者は合してラク トン環を形成してい てもよい）） からなる群より選ばれる 1~4個の置換基により置換されていて もよい、 フエニル基、 チェニル基又はジヒ ド ϋベンゾフラニル基である、 請 求項 1記載の複素芳香環の縮合したシクロペンテン誘導体又はその製薬上許 容される塩。
(4) Αが隣接する炭素-炭素 2重結合と合して、 ピリジン環を形成する基であ る、請求項 1、 2又は 3記載の複素芳香環の縮合したシクロペンテン誘導体又 はその製薬上許容される塩。
(5) 請求項 1、 2、 3又は 4記載の複素芳香環の縮合したシクロペンテン誘導 体又はその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする高血圧、 肺高血 圧、 レイノ一病、 急性腎不全、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳血管攣縮、 動 脈硬化症、 気管支喘息、 胃潰瘍、 糖尿病、 再狭窄、 前立腺肥大、 エンドトキ シンショック、 エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固 及びノ又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬。
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