KR19990076876A - 비트로넥틴 수용체 길항제 - Google Patents

비트로넥틴 수용체 길항제 Download PDF

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패디아 이. 알리
윌리엄 이. 본디넬
리차드 엠. 키난
토마스 웬 푸 쿠
윌리엄 에이치. 밀러
제임스 새머넨
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스티븐 베네티아너
스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 골다공증 치료에 유용한 비트로넥틴 수용체 길항제인 하기 화학식 (I)에 관한 것이다.
〈화학식 (I)〉

Description

비트로넥틴 수용체 길항제
〈발명의 분야〉
본 발명은 비트로넥틴 수용체를 저해하는 제약학적 활성 화합물로서, 비트로넥틴 수용체의 저해가 필요한 질병, 예를 들면 염증, 종양, 앤지오제네시스, 동맥경화증, 협착증, 및 골 재흡수가 요인인 질병의 치료에 유용한 제약학적으로 활성인 화합물에 관한 것이다.
〈발명의 배경〉
인테그린은 다양한 세포 상에서 발현하는 막투과 당단백질인 세포 결합 수용체의 상과이다. 이들 세포 표면 결합 수용체는 피브리노겐 수용체인 gpIIb/IIIa 및 비트로넥틴 수용체인 αvβ3를 포함한다. 피브리노겐 수용체 gpIIb/IIIa는 혈소판 표면 상에서 발현하고, 이는 혈소판 응집 및 출혈 상처 부위의 지혈 응혈의 형성을 매개한다 (문헌 [Philips, et al., Blood., 1988, 71, 831] 참조).
비트로넥틴 수용체 αvβ3은 내피 세포, 평활근, 파골세포, 및 종양 세포를 비롯한 다수의 세포 상에서 발현하고, 따라서 다양한 기능를 갖는다. 파골세포의 막상에서 발현된 αvβ3수용체는 골 재흡수 과정에 작용하여 골다공증을 전개시키는 것으로 여겨지고 있다. (문헌 [Ross, et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703; Fisher, et al., Endocrinology 1993, 132, 1411; Bertolini, et al., J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146,252; 유럽 특허 제528 587호 및 동 제528 586호] 참조). 사람 정맥 평활근 세포상에서 발현된 αvβ3수용체는 신내막내로의 이동을 자극하여, 혈관형성술 후에 동맥경화증 및 협착증의 발생을 초래한다. (문헌 [Brown, et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815] 참조). 또한, 최근의 연구는 αvβ3길항제가 혈관유래 혈관의 괴사를 야기함으로써 종양 회사를 촉진시킬수 있음을 보여주고 있다. (문헌 [Brooks, et al., Cell, 1994, 79, 1157] 참조). 따라서, 비트로넥틴 수용체를 차폐하는 제제는 이 수용체에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 골다공증, 동맥경화증, 협착증 및 종양의 치료에 유용할 것이다.
예를 들면, Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0 381 033호, Hartman, et al.에 의한 유럽 특허 제0 540 334호, Blackburn, et al.에 의한 국제 특허 제93/08174호, Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 제95/18619호, Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 제94/14776호, Blackburn, et al.에 의한 국제 특허 제95/04057호, Egbertson, et al.에 의한 유럽 특허 제0 478 328호, Sugihara, et al.에 의한 유럽 특허 제529,858호, Porter, et al.에 의한 유럽 특허 제0 542 363호 및 Fischer, et al.에 의한 유럽 특허 제0 635 492호, 및 많은 다른 특허들은 피브리노겐 수용체를 선택적으로 저해하는데 유용한 특정 화합물을 개시하고 있다. 1995년 6월 29일에 출원된 PCT/US95/08306 (SmithKline Beecham Corp.) 및 1995년 6월 29일에 출원된 PCT/US95/08146 (SmithKline Beecham Corp.)은 비트로넥틴 수용체 선택성 길항제를 개시하고 있다. 그러나, 강력한 비트로넥틴 수용체 길항제인 화합물을 보고한 것은 거의 없다. 이제, 적당히 치환된 특정 아미노 피리딘 화합물이 비트로넥틴 수용체의 강력한 억제제임이 발견되었다. 구체적으로는, 아미노 피리딘 잔기를 피브리노겐 길항제 템플릿과 조합하여 피브리노겐 수용체 보다는 비트로넥틴 수용체의 더욱 강력한 저해제인 화합물을 제조할 수 있음을 밝혀내었다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 이후 기재되는 바와 같이, 비트로넥틴 수용체 저해를 위한 약물학적 활성을 가지며, 염증, 종양, 심장혈관 장애, 예를 들면 동맥경화증 및 협착증, 및 골다공증과 같은 골 재흡수가 요인인 질병의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비트로넥틴 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적인 측면으로는, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 협착증, 염증, 종양 및 골다공증의 치료에 유용하다.
〈발명의 상세한 설명〉
본 발명은 피브리노겐 수용체 보다는 비트로넥틴 수용체의 더욱 강력한 저해제인 신규한 화합물로 이루어진다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)에 따른 임의로 치환된, ο-아미노 피리딘 잔기에 결합된 피브로겐 수용체 길항제 템플릿 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
상기 식 중에서,
A는 피브리노겐 길항제 템플릿이고;
W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 형의 연결 잔기이고;
Q1, Q1및 Q3은 독립적으로 N 또는 C-Ry이며, 단 Q1, Q2및 Q3중 1개 만이 N이고;
R'은 H 또는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
R''는 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR'이고;
Rg는 H 또는 C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORg이고;
Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬이고;
Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2이고;
U 및 V는 부재하거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)c, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, CRg=CRg, C≡C, Ar 또는 Het이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
u는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이며;
단,
(i) v가 0이고, R', R'' 및 Ry가 H이고, Q1내지 Q3이 CH인 경우에는, W-A는 7-아미노카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, 7-아미노카르보닐-1-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, 또는 7-아미노카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-1H-1-벤즈아제핀-2-아세트산, 또는 그의 메틸 에스테르가 아니며;
(ii) v가 0 또는 1이고, R', R'' 및 Ry가 H이고, Q1내지 Q3이 CH인 경우에는, W-A는 3-프로파노일-글리실-아스파르틸-페닐알라닌 또는, 및 그의 벤질 에스테르가 아니다.
바람직하게는, Q1, Q2및 Q3은 모두 CH이고, u는 0이다.
적당하게는, R'은 H이고, R''는 H 또는 C1-4알킬이다.
바람직하게는, v는 1이다.
적당하게는, W는 -(CHRg)a-CONRi- 또는 -(CHRg)a-NRiCO-이다.
적당하게는, U'는 CONR' 또는 NR'CO이다.
피브리노겐 수용체 길항제는 혈소판-결합 피브리노겐 수용체 GPIIb-IIIa에로의 피브리노겐 결합을 억제하는 제제이다. 많은 피브리노겐 길항제가 당 업계에 공지되어 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "피브리노겐 수용체 길항제 템플릿"은 피브리노겐 수용체 길항제의 중심핵 구조를 의미하며, 상기 중심핵은 산성기를 함유하고, 염기성 질소 잔기로 치환된 유기기에 결합되어 있다. 통상적으로는, 중심핵 구조는 산성 잔기와 염기성 질소 잔기 사이에 위치하는 고정 형태를 추가하며, 이를 위해서 1개 이상의 고리 구조 또는 아미드 결합을 함유한다. 약 12 내지 14개, 더욱 바람직하게는 13 또는 12개의 매개 공유 결합이 분자간 최단 경로를 통해 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿의 산성기와 화학식 (I)의 피리딘 잔기의 질소 간에 존재할 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 피브리노겐 수용체 길항제를, 피브리노겐 수용체 길항제의 염기성 질소기를 임의로 치환된 ο-아미노-피리딘기로 대체함으로써 비트로넥틴 수용체 길항제로 전환시키는 것이다. 또한, 산성 잔기 및 피리딘의 질소 사이의 매개 공유 결합의 수는 피브리노겐 길항제의 산성 잔기와 염기성 질소기 사이의 매개 공유 결합의 수보다 적은 약 2 내지 5개, 바람직하게는 3 또는 4개일 것이다. 연결 잔기 W는 피브리노겐 길항제 템플릿의 산성 잔기와 피리딘의 질소 원자 사이에 적당한 공간이 얻어지도록 선택할 수 있다. 일반적으로, 피브리노겐 길항제는 산성 잔기 (예를 들면, 양성자를 제공하거나 전자쌍을 수용하는 원자) 및 염기성 잔기 (예를 들면, 양성자를 수용하거나 전자쌍을 공여하는 원자) 사이에 약 16 Å의 분자간 거리를 가질 것인 반면, 비트로넥틴 길항제는 각 산성 및 염기성 중심 간에 약 14 Å의 거리를 가질 것이다.
본 발명의 설명을 위하여, 국제 특허 제93/08174호에서 적당한 피브리노겐 길항제 템플릿으로서 개시된 7-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-벤조디아제핀 피브리노겐 길항제 템플릿을 이용하여 강력하고 선택적인 피브리노겐 길항제인 화합물 (R,S)-7-[[[4-(아미노이미노메틸)페닐]아미노]카르보닐]-4-(2-페닐에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-2H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산을, 4-(아미노이미노메틸)페닐 잔기를 6-아미노-피리드-2-일 잔기로 대체시킴으로써 강력하고 선택적인 비트로넥틴 수용체 길항제로 전환시켰다. 하기의 그림 1에 나타낸 바와 같이, 윗그림의 경우에서는 산성 잔기와 염기성 잔기 사이에 16개의 매개 공유 결합이 있는 반면에, 아래 그림의 피브리노겐 길항제의 경우에는 본 발명의 비트로넥틴 길항제 중에 13개의 매개 공유 결합이 있다.
그림 1
사실, 4-(아미노이미노메틸)페닐 잔기는 당 업계에 공지된 피브리노겐 길항제 템플릿 상의 통상의 치환체이고, 이 잔기가 임의로 치환된 (6-아미노피리드-2-일)메틸 잔기로 간단히 치환되어 공지된 피브리노겐 길항제 템플릿을 갖는 화합물을 비트로넥틴 길항제로 전환시키는 유도체로서 기능할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 부가 염, 착체 또는 전구약을 포함한다. 전구약은 생체내에서 화학식 (I)에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 말한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 통상의 기술에 의해 합성 및 분할될 수 있는 각각의 독특한 비-라세믹 화합물을 포함한다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두가 본 발명의 영역 내에 포함된다. 화합물이 케토-에놀 호변이성질체, 예를들면와 같은 호변이성질체 형태로 존재하는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하거나 R'에 의한 적당한 치환에 의해 하나의 형태로 고정되든 간에 본 발명 내에 포함되는 것으로 간주한다.
화학식 (I)의 화합물은 비트로넥틴 (αVβ3) 수용체에로의 비트로넥틴 및 기타 RGD-함유 펩티드의 결합을 억제한다. 파골세포 상의 비트로넥틴 수용체의 억제로 인해 파골세포의 골 재흡수가 억제되고 이는 골 재흡수가 병인원과 관련된 질병, 예를 들면 골다공증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다수의 상이한 유형의 세포 상의 비트로넥틴 수용체를 억제하므로 상기 화합물은 염증, 및 동맥경화증 및 협착증과 같은 심장혈관 질병 치료에 유용하고, 항-전이제 및 항종양제로서도 유용할 것이다.
하기 표 I은 본 발명을 수행하는데 유용한 중심핵 구조를 갖는 특정 피브리노겐 수용체 길항제를 서술하고 있다. 상기 템플릿의 제조 방법 및 상기 템플릿을 사용하는 특정 화합물을 비롯한 전체 기재 내용에 있어 상기 특허 출원 및 다른 공보를 참조해야 한다. 상기 특허 출원 및 다른 공보의 전체 명세서를 참고 문헌으로 본 명세서에 인용하였다. 하기 목록으로 본 발명의 영역을 한정하려는 것은 아니며, 단지 특정 공지된 템플릿을 서술하는 것이다.
〈표 1〉
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한가지 구체적인 실시양태에서, 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿 A 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 하위-화학식 (VI)로 1993년 1월 7일자로 공개된 Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 제93/00095호에 정의한 융합된 6/7 고리 비시클릭 고리이다.
상기 식 중에서,
A1내지 A5는 O, S 및 N의 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 임의로 함유하는, 포화 또는 불포화될 수 있는 가능한 치환 7원 고리를 형성하며, 상기 S 및 N은 임의로 산화될 수 있고;
D1내지 D4는 임의로 2개 이하의 질소 원자를 함유하는, 가능한 치환 6원 고리를 형성하고;
R은 R7, 또는 =O, R11또는 R7중 1개 이상으로 임의로 치환된 Q-C1-4알킬, Q-C2-4알케닐, Q-C2-4알키닐의 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환체이고;
R*은 H, Q-C1-6알킬, Q-C1-6옥소알킬, Q-C2-6알케닐, Q-C3-4옥소알케닐, Q-C3-4옥소알키닐, Q-C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, Ar 또는 Het 이며, 이는 1개 이상의 R11로 임의로 치환되고;
Q는 H, C3-6시클로알킬, Het 또는 Ar이고;
R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2및 Tet이고;
R8은 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3또는 AA1이고;
R9는 OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2또는 -CO2R'이고;
R11은 H, 할로, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r, -CO2R', -CONR'2, Q-C0-6알킬-, Q-C1-6옥소알킬-, Q-C2-6알케닐-, Q-C2-6알키닐-, Q-C0-6알킬옥시-, Q-C0-6알킬아미노- 또는 Q-C0-6알킬-S(O)r-이고;
R12는 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' 또는 S(O)mNR'2이고;
R13은 R', -CF3, -SR' 또는 -OR'이고;
R14는 R', C(O)R', CN, NO2, SO2R' 또는 C(O)OR15이고;
R15는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;
R'은 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;
R"은 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR15이고;
R"' 은 R" 또는 AA2이고;
AA1은 아미노기를 통하여 결합되고 카르복실기가 임의로 보호된 아미노산이고, AA2 는 카르복실기를 통하여 결합되고 아미노기가 임의로 보호된 아미노산이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 또는 1이고; 또한
t는 0 내지 2이다.
화학식 (II)에 대해서는,
A1이 CR1R', CR1, NR1, N, O 또는 S(O)x이고;
A2는 CR2R2', CR2, NR2이고;
A3는 CR3R3', CR3, NR3, N, O, 또는 S(O)x이고;
A4는 CR4R4', CR4, NR4, 또는 N이고;
A5는 CR5R5', CR5, NR5, N, O 또는 S(O)x이고;
D1내지 D4는 CR11, CR6또는 N이고;
R1및 R1'는 R*또는 R 이거나, 함께 =O이고;
R2및 R2'은 R*, R 또는 =O이고;
R3및 R3'은 R*, R 또는 =O이고;
R4및 R4'은 R*, R 또는 =O이고;
R5및 R5'은 R*, R 또는 =O이고; 또한
x는 0 내지 2가 적당하다.
더욱 적당하게는, A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S이고; A2는 CR2R2', NR2또는 CR2이고; A3는 CR3R3'이고; A4는 CR4R4', CR4, NR4또는 N이고; A5는 CR5R5', CR5, NR5, N 또는 O이고; D1-D4는 CH이고; R2또는 R4는 R이고; R3, R3'및 R5, R5'은 =O 또는 R*또는 H이다.
바람직하게는, A1은 CHR1, CR1, NR", N 또는 S이고; A2는 CR2또는 CR2R' 이고; A3는 CR3R3'이고; A4는 CR4R4', 또는 NR4이고; A5는 CR5R5'이고; D1내지 D4는 CH이다.
한가지 실시양태로, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3는 C=O이고, A4는 NR4이고, A5는 CHR5이다.
또 다른 실시양태로, A1은 NR1이고, A2는 CHCR2이고, A3는 CR3R3'이고, A4는 NR4이고, A5는 C=O이다.
또 다른 실시양태로, A1및 A4는 C=O이고, A2는 NR2이고, A3는 CHR3'이고, A5는 NR5이다.
바람직한 실시양태로, A1은 NR1이고, A2는 CHR2이고, A3는 C=O이고, A4는 NR'이고, A5는 CHR5이다.
화학식 (II)의 대표적인 하위-화학식은 각각의 하기 화학식 (IIa)-(IIi)이다:
하기 화학식 (III)이 바람직한 템플릿이다.
상기 식 중에서,
A1-A2는 NR1-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR1=C, CHR1-CH, O-CH 또는 S-CH이고;
R1은 H, C1-6알킬 또는 벤질이고;
R2는 (CH2)qCO2H이고;
R4는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고; 또한 q는 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, A1-A2는 NH-CH이고, R2는 CH2CO2H이다. 적당하게는, R3은 메틸이고, W (상기 화학식 (I)에서 정의한 것과 같음)은 (CH2)aNR'CO이다. 적당하게는, Ri는 NHR', CH, CO2H, 비오틴, 벤즈이미다졸, 또는 임의로 치환된 페닐로 치환된다.
상기 템플릿을 사용하는 비트로넥틴 길항제의 구체적인 예에는,
(S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(S)-7-[[[(6-에틸아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; 및
(±)-7-[[[(2-아미노-4-피리미디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산이 있다.
바람직한 화합물은 (S)-7-[[[(6-에틸아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산이다.
벤조디아제핀 피브리노겐 수용체 템플릿 A의 또 다른 실시양태를 하기 하위-화학식 (IV)의 1,4-벤조디아제핀 2,5-디온으로 나타내었다.
상기 식 중에서,
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf, 또는 NHC(O)Rf이고; 또한
Rh는 (CH2)qCO2Rf이다.
적당하게는, Rh는 CH2CH2CO2H이다.
하기에 나타낸 화학식 (V) 내지 (XV)는 본 발명의 영역에 포함되는 기타 바람직한 피브리노겐 수용체 템플릿을 요약한 것이다.
1990년 8월 8일자로 공개된 Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0 381 033호에는 하기 화학식 (V)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
R21및 R22는 독립적으로 H 또는 -Z-CO2Rf또는 Z-CON(Rf)2이며 단, R21또는 R22중 하나는 -Z-CO2Rf또는 Z-CON(Rf)2이고;
Z는 -CH2-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH2-CH=CH- 또는 CH=CHCH2이고; 또한
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시 또는 Z-CORf이다.
1992년 4월 1일자로 공개된 Egbertson, et al.에 의한 유럽 특허 제0 478 328호에는 하기 화학식 (VI)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
R6는 아릴, C1-10알킬, C3-6시클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬, C1-10알크아릴, C1-10알킬티오알킬, C1-10알콕시티오알킬, C1-10알킬아미노, C4-10아르알킬아미노, C1-10알카노일아미노, C4-10아르알카노일아미노, C1-10알카노일, C4-10아르알카노일, 또는 C1-10카르복시알킬이고; 또한
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이다.
1993년 5월 19일자로 공개된 Eldred, et al.에 의한 유럽 특허 제0542 363호에는 하기 화학식 (VII)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
M1은 CH 또는 N이고;
M2는 CH 또는 N이며, 단 M1이 CH인 경우에, M2는 N이고; 또한
G'은 N 또는 N+R"이다.
1993년 4월 21일자로 공개된 Porter et al.에 의한 유럽 특허 제0 537 980호에는 하기 화학식 (VIII)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
M1은 CH 또는 N이고;
M2는 CH 또는 N이며, 단 M1이 CH인 경우에, M2는 N이다.
1995년 1월 25일자로 공개된 Klinnick, et al.에 의한 유럽 특허 제0 635,492호 에는 하기 화학식 (IX)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
M1은 CH 또는 N이고;
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이고;
M3는 CH2또는 C=O이고; 또한
Rh는 (CH2)qCO2Rf이다.
1995년 2월 9일자로 공개된 Blackburn, et al.에 의한 국제 특허 제95/04057호 에는 하기 화학식 (X)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이고;
Rh는 (CH2)nCO2Rf이고; 또한
B는이다.
1993년 5월 5일자로 공개된 Hartman, et al.에 의한 유럽 특허 제0540 331호 에는 하기 화학식 (XI)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
L*은 -C(O)NRg-(CH2)-, -C(O)-(CH2)q-, NRg-(CH2)q-, -O-(CH2)q-, 또는 S(O)k-(CH2)q-이다.
1993년 3월 3일자로 공개된 Sugihara, et al.에 의한 유럽 특허 제0 529,858호 에는 하기 화학식 (XII)가 개시되어 있다.
1992년 5월 6일자로 공개된 Himmeisbach, et al.에 의한 유럽 특허 제0 483 667호에는 하기 화학식 (XIII)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이다.
1993년 11월 3일자로 공개된 Linz, et al.에 의한 유럽 특허 제0 567 968호에는 하기 화학식 (XIV)가 개시되어 있다.
1993년 4월 28일자로 공개된 Bovy, et al.에 의한 유럽 특허 제0 539 343호에는 하기 화학식 (XV)가 개시되어 있다.
상기 식 중에서,
Rd는 Het-C0-6알킬이고; 또한
Z", Z"'은 각각 수소, C1-4알킬, 할로, ORf, CN, S(O)kRf, CO2Rf또는 OH이다.
본 발명에 사용되는 상기 피브리노겐 수용체 템플릿에 대한 서술은 계류중인 공개 특허 출원으로부터 얻었다. 상기 템플릿의 가능한 변경물 및 상기 템플릿의 제조 방법을 비롯하여 전체 기재내용에 관하여 상기 특허 출원을 참조해야하며, 상기 특허 출원의 전문을 참고문헌으로 본 명세서에서 인용하였다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 달리 명시되지 않는한 본 발명은 통상의 기술에 의해 합성 및 분할될 수 있는 각각의 독특한 비-라세믹 화합물을 포함한다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에는, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두가 본 발명의 영역 내에 포함된다. 특정 위치에서 특정 치환체의 의미는 특정 위치에서의 치환체 또는 다른 치환체의 의미와는 독립적이다.
펩티드 및 화학 기술에서 보통 사용하는 약자 및 기호를 본 발명을 기재하기 위해 본 명세서에서 사용하였다. 일반적으로, 아미노산 약자는 IUPAC-IUB 연합 위원회의 문헌 [Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)]에 기재된 바의 생화학 명명법을 따른다.
본 명세서에서 사용한 C1-4알킬은 탄소 원자 1 내지 4개의 임의로 치환된 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸이 있다. 또한, C1-6알킬에는 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실 및 그의 단순 지방족 이성질체가 있다. 또한, C0-4알킬 및 C0-6알킬은 알킬기의 존재가 필수적이지 않음을, 예를 들면 공유 결합의 존재를 나타낸다.
C1-4알킬 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6옥소알킬은 치환기 Rx에 의해 임의로 치환될 수 있으며, Rx는 탄소 원자 상에 존재하여 안정한 구조를 형성하고 통상의 합성 기술로 얻을 수 있다. Rx에 대한 적당한 기로는 C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, -CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3,-CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', OH, F, Cl, Br, I, N3또는 CF3S(O)r- (여기서, r은 0 내지 2이고, R'은 상기 화학식 (II)에서 정의한 바와 같음)이 있다.
본 명세서에서 사용한 Ar 또는 아릴은 페닐 또는 나프틸, 또는 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체, 특히 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, CO2H, 트리플루오로알킬, OH, F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
Het 또는 헤테로시클은 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10원 비시클릭 고리를 의미하며, 이는 안정하고 통상의 화학 합성에 의해 얻을 수 있다. 헤테로시클의 예로는 벤조푸릴, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티오펜, 비오틴, 푸란, 이미다졸, 인돌린, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로피리딘, 피리딘, 티아졸, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 테트라- 및 퍼히드로-퀴놀린 및 이소퀴놀린이 있다. 화학합성에 의해 얻을 수 있고 안정한, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은, Het 고리상의 3개 이하의 치환기의 가능한 어떠한 조합도 본 발명의 범위내이다.
C3-7시클로알킬은 탄소 원자 3 내지 7개의 임의로 치환된 카르보시클릭 고리계를 말하며, 이는 2개 이하의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있다. C3-7시클로알킬의 전형적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸이 있다. 화학 합성에 의해 이용 얻을 수 있고 안정한, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬 고리상의 3개 이하의 치환기의 어떠한 조합도 본 발명의 범위내이다.
으로 표현되는 고리는 1개 이상의 질소를 함유하고, 이 질소에 대해 2,6-이치환된 6원 고리이다. 상기 고리는 고리 중에 추가의 질소 원자를 임의로 가질 수 있으며, 그러므로 피라진 또는 피리미딘일 수 있다. 치환체 Ry는 Q1내지 Q3상의 어느 위치에나 있을 수 있으며, 안정한 구조를 형성한다. u가 1인 경우에, 기재된 화합물은 N-산화물일 수 있는 반면에, u가 0인 경우에는 질소 상에 산소 치환체가 없다. 피리딘 고리가 바람직하다.
본 명세서에서는 특정 라디칼들을 약자로 표기하였다. t-Bu는 3급 부틸 라디칼을, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을, Ph는 페닐 라디칼을, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을, BrZ는 o-브로모벤질옥시카르보닐 라디칼을, ClZ는 o-클로로벤질옥시카르보닐 라디칼을, Bzl은 벤질 라디칼을, 4-MBzl은 4-메틸 벤질 라디칼을, Me는 메틸을, Et는 에틸을, Ac는 아세틸을, Alk는 C1-4알킬을, Nph는 1- 또는 2-나프틸을, 또한 cHex는 시클로헥실을 지칭한다. Tet는 5-테트라졸릴을 지칭한다.
본 명세서에서는 특정 시약들도 약자로 표기하였다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를, DMAP는 디메틸아미노피리딘을, DIEA는 디이소프로필에틸 아민을, EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭한다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을, THF는 테트라히드로푸란을, DIEA 는 디이소프로필에틸아민을, DME는 디메톡시에탄올을, DMF는 디메틸 포름아미드를, NBS는 N-브로모숙신이미드를, Pd/C는 탄소상의 팔라듐 촉매를, PPA는 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물을, DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를, HF는 히드로플루오르산을, TEA는 트리에틸아민을, TFA는 트리플루오로아세트산을, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (XVII)의 화합물을 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 반응시킴으로써 제조한다.
(식 중, L1및 L2는 반응하여 W 잔기에 공유결합을 형성할 수 있는 기이다)
전형적인 방법으로는, 아미드 결합을 형성하는 커플링, 친핵성 치환 반응 및 팔라듐 촉매 커플링을 포함한다.
예를 들면, W가 에테르 또는 아민 결합을 함유하는 경우에, 이 결합은 치환 반응에 의해 형성될 수 있고, L1및 L2중 하나는 아미노 또는 히드록시기를 함유할 것이고, 나머지는 치환가능한 기, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도기를 함유할 것이다. W가 아미드 결합을 함유하는 경우에는, 전형적으로 L1및 L2중 하나는 아미노기를 함유할 것이고, 나머지는 카르복시산기를 함유할 것이다. 다른 접근법으로, L1은 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 유도체일 수 있고, L2는 아미노기를 함유하고, 아미드 결합은 적당한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 중에서 일산화탄소와 함께 팔라듐-촉매 아미노카르보닐화에 의해 형성될 수 있다.
L1및 L2의 정확한 동일성은 결합 형성 부위에 따라 좌우될 것임은 자명하다. -(CHR")r-U-(CHR")s-V-결합의 일반적인 제조 방법은, 예를 들면 유럽 특허 제 0 372 486호 및 동 제0 381 033호 및 동 제0 478 363호에 기재되어 있으며, 참고로 본 명세서에서 인용하였다.
예를 들면, V가 CONH인 경우에는, L1은 -NH2일 수 있고, L2는 OH (산에서) 또는 Cl (산 염화물에서)일 수 있다. 예를 들면, (2-아미노-피리드-6-일)(CH2)a-COCl은 적당한 아민과 반응할 수 있다. L2가 OH 인 경우에는, 커플링제가 사용된다.
유사하게, V가 NHCO인 경우에는, L1은 -CO2H 또는 CO-Cl일 수 있고, L2는 -NH2일 수 있다. 예를 들면, (2-아미노-피리드-6-일)(CH2)a-NHR'은 적당한 카르복시산과 반응할 수 있다.
V가 NHSO2인 경우에는, L1은 SO2Cl일 수 있고, L2는 상기과 같이 -NH2일 수 있다. V가 SO2NH인 경우에는, L1은 -NH2일 수 있고, L2는 SO2Cl일 수 있다. 상기 술포닐 클로라이드의 제조 방법은, 예를 들면 문헌 [J. Org. Chem., 23, 1257 (1958)]에 기재되어 있다.
V가 CH=CH인 경우에는, L1은 -CHO일 수 있고, L2는 CH=P-Ph3일 수 있다. 또는, L1이 CH=P-Ph3이고, L2가 CHO일 수 있다. 예를 들면, (2-아미노-피리드-6-일)(CH2)a-CHO는 적당한 포스포란과 반응할 수 있다.
V가 CH2CH2인 경우에는, V가 CH=CH인 적당히 보호된 화합물의 환원에 의해 얻어질 수 있다.
V가 CH2O, CH2N 또는 C≡C인 경우에는, L1은 각각 -OH, -NH 또는 -C≡CH일 수 있고; L2는 -Br 또는 -I일 수 있다. 유사하게, U 또는 V가 OCH2, NR'CH2또는 C≡C인 경우에는, L1은 -CH2Br일 수 있고, L2는 -OH, -NH 또는 -C≡CH일 수 있다. 예를 들면, (2-아미노-피리드-6-일)(CH2)a-Br은 적당한 아민, 알콕시드 또는 아세틸렌과 반응할 수 있다.
별법으로는, U 또는 V가 C≡C인 경우에는, L1은 Br, I 또는 CF3SO3일 수 있고, L2는 C≡C일 수 있으며, 커플링은 팔라듐 및 염기에 의해 촉매될 수 있다.
V가 CHOHCH2인 화합물은 V가 CH=CH 인 적당히 보호된 화합물로부터 문헌 [J. Org. Chem., 54, 1354 (1988)]에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
V가 CH2CHOH인 화합물은 V가 CH=CH 인 적당히 보호된 화합물로부터 문헌 [Tet. Lett., 31, 231 (1990)]에 기재된 바와 같이 히드로보로화 및 염기성 산화에 의해 얻을 수 있다.
화학식 (II)의 중심핵 6 내지 7 융합 고리 피브리노겐 템플릿은 당 업계의 공지된 방법, 예를 들면 문헌 [Hynes, et al., J, Het. Chem., 1988, 25, 1173; Muller, et al., Helv. Chim. Acta., 1982, 65, 2118; Mori, et al., Heterocycles, 1981, 16, 1491]에 따라 제조할 수 있다. 유사하게, 벤즈아제핀, 1,4-벤조티아제핀, 1,4-벤즈옥사제핀 및 1,4-벤조디아제핀의 제조 방법은 공지되어 있고, 예를 들면 Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 제93/00095호에 개시되어 있다.
대표적인 피브리노겐 길항제 템플릿은 하기의 반응식 A 내지 AA에 따라 제조할 수 있다.
반응식 A는 Blackburn, et al.,에 의한 국제 특허 공개 제93/08174호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 A〉
a) COCl2, Na2CO3, 톨루엔; b) β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트, DMAP, 피리딘; c) CH3I, 2,6-루티딘, DMF; d) α-브로모아세틸 브로마이드, Et3N, CH2Cl2; e) NaH, DMF; f) Pd(OAc)2, dppf, CO, DMSO, 65 ℃, 18 시간; g) 6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민, EDC, HOBT·H2O, DIEA, CH3CN; h) H2, 10 % Pd/C, EtOH.
반응식 B는 Blackburn, et al.,에 의한 국제 특허 공개 제95/04057호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 B〉
a) COCl2, NaHCO3, 톨루엔; b) β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DMAP, 피리딘; c) α-브로모아세틸 브로마이드, Et3N, CH2Cl2; d) NaH, DMF; e) 로웬슨 (Lawesson's reagent) 시약, THF, 50 ℃, 2 시간; f) CH3I, NaOH, (n-Bu)4N·HSO4, CH2Cl2, H2O, 실온, 2시간; g) 프로파르길 아민, 톨루엔, 피리딘 히드로클로라이드, 환류, 6시간; h) Pd(OAc)2, dppf, CO, DMSO, 65 ℃, 18 시간; i) 6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민, EDC, HOBT·H2O, DIEA, CH3CN; j) LiOH, H2O, THF, 18시간.
반응식 C는 Porter, et al.,에 의한 유럽 특허 제0542363호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 C〉
a) NaBH3CN, HCl, CH3OH; b) HCl, 디옥산, CH2Cl2; c) 6-메틸-2-(프탈이미도)피리딘, H2CO, EtOH; d) NaOH, H2O, CH3OH; d) 히드라진 히드레이트, EtOH, 환류; f) 6-브로모메틸-2-(프탈이미도)피리딘, NaHCO3, CH3CN.
반응식 D는 Porter, et al.,에 의한 유럽 특허 제0537980호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 D〉
a) 6-메틸-2-(프탈이미도)피리딘, H2CO, EtOH; b) NaOH, H2O, CH3OH; c) 히드라진 히드레이트, EtOH, 환류; d) 6-브로모메틸-2-(프탈이미도)피리딘, NaHCO3, CH3CN.
반응식 E는 Beavers, et al.,에 의한 국제 특허 공개 제95/25091호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 E〉
a) (6-아미노-2-피리디닐)프로피온산, BOP-Cl, NMM, CH2Cl2; b) LiOH, H2O, THF; c) β-알라닌 벤질 에스테르, EDC, HOBT, NMM, CH2Cl2; d) H2, 10 % Pd/C, AcOH, THF, H2O.
Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH 대신에 Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 공개 제95/25091에 따른 3-(6-아미노-2-피리디닐)프로피온산으로 치환시키는 것을 제외하고는, Beavers, et al.에 의한 국제 특허 공개 제95/25091호 실시예 1의 방법에 따라 E-4를 얻는다.
반응식 F는 Hartman, et al.,에 의한 유럽 특허 제0540334호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 F〉
a) 6-아미노메틸-2-피리딘아민, Et3N, 벤젠; b) 1.0 N LiOH, H2O, CH3OH; c) β-알라닌 에틸 에스테르, BOP, Et3N, CH3CN; d) LiOH, H2O, THF, CH3OH.
디메틸 4-(브로모메틸)벤젠-1,3-디카르복시레이트 (F-1)을 적당히 관능화된 아민, 예를 들면 6-아미노메틸-2-피리딘아민으로 Hartman, et al.에 의한 유럽 특허 제0540334호에 2,3-디히드로-N-(2-카르복시-에틸)-2-[2-(피페리디닐)에틸]-3-옥소-1H-이소인돌-5-카르복스아미드의 경우에 대해 기재된 조건 하에서 처리하여 F-4를 얻는다.
반응식 G는 Egbertson, et al.,에 의한 유럽 특허 제0478363호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 G〉
a) 3-(6-아미노-2-피리디닐)프로판올, Ph3P, DEAD, CH2Cl2, 벤젠; b) 1.0 N LiOH, THF, H2O.
N-(n-부틸술포닐)-L-티로신 메틸 에스테르 G-1을 문헌 [Warter, et al., Org. Synth. 1943, 23, 83 및 Bruekelman, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 2801-2807]의 방법에 따라 제조된, 적당히 관능화된 알콜, 예를 들면 3-(6-아미노-2-피리디닐)프로판으로 처리하여 G-3을 얻는다.
반응식 H는 Duggan, et al.,에 의한 J. Med. Chem. 1995, 38, 3332에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 H〉
a) 염화피발로일, Et3N, THF, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논; b) Ti(O-i-Pr)Cl2, 아크릴로니트릴, DIEA, CH2Cl2; c) H2, PtO2, CH3OH, CHCl3; d) NaHCO3, CH3CN; e) NaHMDS, 에틸 브로모아세테이트; f) 1N NaOH, CH3OH; g) 3(R)-메틸-β-알라닌 에틸 에스테르 HCl, EDC, HOBT, Et3N, DMF; h) 1N NaOH, CH3OH.
적당히 관능화된 카르복시산, 예를 들면 4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노산 H-1을 활성화시키고, 키랄 보조제, 예를 들면 리튬 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논과 반응시켜 에반스 시약 (Evans reagent)를 생성한다. 아크릴로니트릴로 티타늄 에놀레이트를 알킬화시키고, 이어서 니트릴을 환원시키고, 락탐을 형성하여 락탐 H-2를 얻는다. 락탐을 에틸 브로모아세테이트와 같은 제제로 알킬화시킨 후, 에스테르 비누화시켜 카르복시산 H-3을 수득한다. 생성된 카르복시산 유도체 H-3을, 예를 들면 EDC 및 HOBt, 또는 SOCl2를 이용하여 카르복시산의 활성형으로 전환시키고, 이어서 활성형을 적당한 용매 (예를 들면, DMF, CH2Cl2, 또는 CH3CN) 중에서 적당한 아민 (예를 들면, 3(R)-메틸-β-알라닌 에틸 에스테르)와 반응시킨다. 산 중화의 필요 여부에 따라, 부가 염기, 예를 들면 DIEA 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 카르복시산을 아미드로 전환시키는 많은 다른 방법들이 공지되어 있으며, 예를 들면 표준 참고 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience 출판)] 또는 Bodansky의 문헌 [The Practice of Peptide Synthesis, (Springer-Verlag 출판)]에서 볼 수 있다. 에틸 에스테르의 가수분해는 H-2의 H-3로의 전환에서 기재된 일반 조건에 따라 수행하여 카르복시산 H-4를 제공한다. 별법으로는, 유리 카르복시산의 중간체 카르복시산염을 분리할 수 있고, 필요에 따라 유리 카르복시산의 카르복시산염을 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 I는 국제 특허 공개 제93/07867호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 I〉
a) LDA, THF, 알릴 브로마이드; b) NH2OH·HCl, EtOH, H2O; c) TsCl, NaH, THF; d) O3, CH2Cl2, CH3OH, DMS; e) NH2OH·HCl, NaOAc, CH3OH; f) NCS, DMF; g) tert-부틸-3-부테노에이트, Et3N; h) 4M HCl, 디옥산, CH2Cl2; i) 에틸 3-아미노부티레이트, EDC, HOBt·H2O, DIEA, CH3CN; j) 1.0N LiOH, THF, H2O.
쉽게 얻을 수 있는 아미노피리딘 유도체 I-1 (문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2801])을 문헌 [Meakins, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984, 2801]에 기재된 일반 절차에 따라 알킬화 유도체 I-2로 전환시킨다. 따라서, I-1은 아미드 염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드에 의해 양성자가 제거되고, 생성된 금속화 종은 적당한 알킬화제, 예를 들면 알릴 브로마이드로 알킬화되어 부테닐 유도체 I-2를 제공한다. 일반적으로는, 다양한 첨가제, 예를 들면 HMPA 또는 TMEDA의 존재하에서 THF를 사용할 수는 있기는 하지만, THF 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 알킬화 반응을 위한 용매로 선택된다. 2,5-디메틸피롤 보호기는 이 단계에서 Meakins의 문헌 (상기 참고 문헌을 참조)에 기재된 방법을 이용하여 편리하게 제거된다. 따라서, I-2는 적당한 용매, 예를 들면 수성 EtOH 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 대응하는 탈보호된 아미노피리딘을 제공한다. 상기 아미노피리딘의 아미노기 보호는 적당한 염기 (일반적으로는, NaH 또는 수성 알칼리 금속 수산화물) 존재 하에 불활성 용매, 바람직하게는 THF 중에서 염화 술포닐 (예를 들면, 염화 p-톨루엔술포닐)과의 반응을 수행하여 I-3을 제공할 수 있다. 당 업계의 숙련자들에게 공지된 또 다른 보호기를 이후의 화학 반응에서 양립가능하고, 필요시에 제거할 수 있다면 사용할 수 있다. 이러한 보호기는 Greene의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley-Interscience 출판)]에 기재되어 있다. 알데히드 I-4를 제공하기 위한 I-3의 올레핀의 산화 분해는 불활성 용매, 대개 CH2Cl2또는 CH2Cl2및 CH3OH의 혼합물 중에서 오존 분해시키고, 이어서 적당한 환원제, 일반적으로는 디메틸술피드 (DMS) 또는 트리페닐포스핀으로 오존화물을 반응계 내에서 환원시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 또 다른 산화 분해법, 예를 들면 Lemieux-Johnson 반응, 문헌 [J. Org. Chem. 1956, 21, 478]을 이용할 수도 있다. 알데히드를 당 업계의 숙련자들에게 공지된 표준 방법에 의해 알독심 I-5로 전환시키고, 이 알독심을 국제 특허 공개 제95/14682호 및 동 제95/14683호에 기재된 방법에 따라 염화옥시미노일 유도체 I-6로 산화시킨다. I-6과 올레핀, 예를 들면 tert-부틸 3-부테노에이트 (문헌 [Tet. Lett. 1985, 26, 381-384]를 국제 특허 공개 제95/14682호 및 동 제95/14683호에 기재된 절차에 따라, 적당한 염기 (예를 들면 Et3N 또는 DIEA) 존재하에 불활성 용매 (예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔) 중에서 반응시켜 시클로 부가물 I-7를 얻는다. I-7의 tert-부틸 에스테르를 표준 산성 조건, 일반적으로는 CH2Cl2중의 TFA 또는 디옥산 중의 HCl 하에서 제거하여, 카르복시산 I-8을 얻는다. 예를 들면, EDC 및 HOBt 또는 SOCl2를 사용하여 카르복시산을 활성화시키고, 이어서 이 활성형을 중성 용매, 예를 들면 DMF, CH2Cl2또는 CH3CN 중에서 적당한 아민, 예를 들면 β-알라닌의 적당한 유도체와 반응시켜 I-9를 제공한다. 산 중화의 필요 여부에 따라, 부가 염기, 예를 들면 DIEA 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 카르복시산을 아미드로 전환시키는 많은 다른 방법들은 공지되어 있으며, 예를 들면 표준 참고 문헌, [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience 출판)] 또는 Bodansky의 문헌 [The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag 출판)]에서 볼 수 있다. β-알라닌의 유도체는 당 업계의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법에 따라 라세미체 또는 광학적으로 순수한 형으로 쉽게 얻을 수 있다. 대표적인 방법은 국제 특허 공개 제93/07867호에 기재되어 있다. I-9의 에틸 에스테르 및 술포닐 보호기는 수성 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 CH3OH 또는 EtOH 중의 NaOH를 사용하여 제거할 수 있다. 중간체 카르복시산 염을 적당한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl로 산성화시켜, 카르복시산 I-10을 제공한다. 별법으로는, 중간체 카르복시산 염을 분리할 수 있고, 필요에 따라 유리 카르복시산의 카르복시산염을 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 J는 Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0372486호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 J〉
a) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, DIEA, DMF; b) NaOH, H2O, CH3OH.
Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0372486호에 기재된 바와 같이 제조된 J-1을 Awata, et al.의 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1414]에 기재된 바와 같이 에틸(6-아미노-2-피리디닐)아세테이트의 비누화에 따라 제조된 적당히 치환된 카르복시산, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산과, EDC 및 DIEA의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 DMF 또는 CH3CN 중에서 축합시켜 J-2를 얻는다. 카르복시산을 아미드로 전환시키는 많은 다른 방법들은 공지되어 있으며, 예를 들면 표준 참고 문헌 [Compendium of Organic Synthesis, Vol. I-VI (Springer-Verlag 출판)]에서 볼 수 있다. J-2 중의 에스테르의 가수분해는 적당한 용매, 예를 들면 수성 메탄올 중에서 적당한 시약, 예를 들면 NaOH와 비누화시킴으로써 수행할 수 있다. 별법으로는, J-2 중의 벤질 에스테르를 적당한 용매, 예를 들면 CH3OH, EtOH, 또는 AcOH 중에서 수소 및 적당한 촉매, 예를 들면 Pd/C로 처리함으로써 산으로 전환시킬 수 있다.
반응식 K는 Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0505868호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 K〉
a) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, DIEA, DMF; b) CH3CO2H, CH2Cl2.
Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0505868호에 기재된 바와 같이 제조된 K-1을 Awaya, et al.의 [Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1414]에 기재된 바와 같이 에틸(6-아미노-2-피리디닐)아세테이트의 비누화에 따라 제조된, 적당히 치환된 카르복시산, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산과, EDC 및 DIEA의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 DMF 또는 CH3CN 중에서 축합시켜 K-2를 얻는다. 카르복시산을 아미드로 전환시키는 많은 다른 방법들은 공지되어 있으며, 예를 들면 표준 참고 문헌 [Compendium of Organic Synthesis, Vol. I-VI (Springer-Verlag 출판)]에서 볼 수 있다. K-2 중의 에스테르의 가수분해는 트리플루오로아세트산 또는 염화 수소로 수행하여 K-3를 얻는다. 별법으로는, K-2 중의 에스테르를 적당한 용매, 예를 들면 CH3OH 중에서 적당한 시약, 예를 들면 1N NaOH로 비누화시킬 수도 있다.
반응식 L은 국제 특허 공개 제93/07867호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 L〉
a) 3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드, DIEA, CH2Cl2; b) 1.0N NaOH, CH3OH; c) 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트, EDC, HOBt·H2O, DIEA, CH3CN; d) 1.0N LiOH, THF, H2O.
2-아미노피리딘-4-에틸아민 디히드로클로라이드의 제조에 있어서, 2-아미노-4-피콜린 대신에 2-아미노-6-피콜린으로 치환시키는 것을 제외하고는 Bondinell, et el.에 의한 국제 특허 공개 제93/00095호의 제법 13의 방법에 따라 제조된, 적당히 관능화된 아민, 예를 들면 2-아미노-6-(2-아미노에틸)피리딘을 3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드와 적당한 산 스캐벤져, 예를 들면 Et3N, DIEA, 또는 피리딘 존재 하에 중성 용매, 일반적으로는 CH2Cl2중에서 반응시켜 L-2를 얻는다. L-2의 메틸 에스테르를 수성 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 CH3OH 또는 EtOH 중의 NaOH를 이용하여 가수분해시키고, 중간체 카르복시산염을 적당한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl로 산화시켜 카르복시산 L-3를 얻는다. 별법으로는, L-1을 적당한 염기, 예를 들면 Et3N, DIEA, 또는 피리딘 존재하의 중성 용매, 일반적으로는 CH2Cl2중에서 무수 숙신산과 반응시켜 직접 L-3를 얻을 수도 있다. 생성된 카르복시산 유도체 L-3을, 예를 들면 EDC 및 HOBt, 또는 SOCl2를 이용하여 카르복시산의 활성형으로 전환시키고, 이어서 활성형을 적당한 아민, 예를 들면 공지된 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트 (국제 특허 공개 제93/07867호)와 적당한 용매, 예를 들면 DMF, CH2Cl2, 또는 CH3CN 중에서 반응시켜 L-4를 얻는다. 산 중화의 필요 여부에 따라, 부가 염기, 예를 들면 DIEA 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 카르복시산을 아미드로 전화시키는 많은 다른 방법들은 공지되어 있으며, 예를 들면 표준 참고 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience 출판)] 또는 Bodansky의 문헌 [The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag 출판)]에서 볼 수 있다. L-4 중의 에틸 에스테르의 가수분해는 L-2의 L-3로의 전환에서 기재한 일반 조건에 따라 수행하여 카르복시산 L-5를 제공할 수 있다. 별법으로는, 유리 카르복시산의 카르복시산 염 중간체를 분리할 수 있고, 필요에 따라 유리 카르복시산의 카르복시산염을 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
반응식 M은 Sugihara, et al.에 의한 유럽 특허 제0529858호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 M〉
a) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, DIEA, DMF; b) CF3CO2H, CH2Cl2.
Sugihara, et al.에 의한 유럽 특허 제0529858호에 기재된 바와 같이 제조된 M-1을 Awaya, et al.의 [Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1414]에 기재된 바와 같이 에틸(6-아미노-2-피리디닐)아세테이트의 비누화에 따라 제조된, 적당히 치환된 카르복시산, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산과 축합시켜 M-2를 얻고, 이어서 Sugihara, et al.의 실시예 59의 방법에 따라 tert-부틸 에스테르를 TFA로 절단하여 M-3를 얻는다. 카르복시산을 아미드로 전환시키는 많은 다른 방법들이 공지되어 있으며, 예를 들면 표준 기본 참고 문헌 [Compendium of Organic Synthesis, Vol. I-VI (Springer-Verlag 출판)]에서 볼 수 있다.
반응식 N은 Himmelsbach, et al.에 의한 오스트레일리아 특허 공개 제86926/91호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 N〉
a) 4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페놀, Cs2CO3, DMF; b) 1N NaOH, CH3OH.
Himmelsbach, et al.에 의한 오스트레일리아 특허 공개 제86926/91호, 실시예 VI (28)에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 M-1을, Ife, et al.에 의한 국제 특허 공개 제9426715호의 대응하는 아니솔로부터 제조된, 적당한 치환 페놀, 예를 들면 4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페놀로 처리하고, Himmelsbach, et al.에 의한 실시예 3(51)의 일반 방법에 따라 브롬화수소산으로 처리하여 N-2를 얻는다. N-2 중의 tert-부틸 에스테르를 CH3OH 중에서 1N NaOH로 가수분해시켜 N-3를 얻는다. 별법으로는, tert-부틸 에스테르를 적당한 용매, 예를 들면 CH2Cl2중에서 TFA 또는 HCl로 절단시킬 수도 있다.
반응식 O는 Linz, et al.에 의한 유럽 특허 제0567968호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 서술한다.
〈반응식 O〉
a) 6-아미노메틸-2-피리딘아민, Ph2POCl, Et3N, DMAP, THF; b) NaH, BrCH2CO2CH3, DMF; c) KOtBu, CH3I, DMF; e) LiOH, H2O, THF.
4-시아노아닐린 대신에 (6-아미노-2-피리디닐)메틸아민으로 치환시키는 것을 제외하고는, Linz, et al.에 의한 유럽 특허 제0567968호의 방법에 따라 O-5를 얻는다.
반응식 P는 Wayne, et al.에 의한 국제 특허 공개 제94/22834호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 P〉
a) 6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민, CH3CN; b) 1N, NaOH, CH3OH.
1-(4-피리딜)피페라진 대신에 6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민으로 치환시키는 것을 제외하고는, Wayne, et al.에 의한 국제 특허 공개 제94/22834호 실시예 1-2의 방법에 따라 P-3를 얻는다.
반응식 Q는 Wayne, et al.에 의한 국제 특허 공개 제94/22834호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 Q〉
a) 6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민, CH3CN; b) 1N NaOH, CH3OH.
1-(4-피리딜)피페라진 대신에 6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민으로 치환시키는 것을 제외하고는, Wayne, et al.에 의한 국제 특허 공개 제94/22834호의 방법에 따라 Q-3을 얻는다.
반응식 R는 Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0381033호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 R〉
a) (Boc)2O, NaOH, 디옥산, H2O; b) BrCH2CO2Bn, K2CO3, 아세톤; c) 4M HCl, 디옥산; d) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, DIEA, DMF; e) 1N NaOH, CH3OH.
R-1을 수성 디옥산 중에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 수산화나트륨으로 처리하여 R-2를 얻고, 이를 아세톤 중에서 벤질 브로모아세테이트 및 탄산칼륨으로 페놀의 산소에 대해 알킬화시켜 R-3를 얻는다. R-3 중의 Boc기를 디옥산 중에서 염화수소로 제거하고, 생성된 R-4를 DMF 중에서 EDC 및 DIEA 하에 에틸 (6-아미노-2-피리디닐)아세테이트의 비누화 (문헌 [Awaya, et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1414])에 의해 제조된 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산으로 질소 상에서 아실화시켜 R-5를 얻는다. R-5 중의 벤질 에스테르를 비누화시켜 R-6을 얻는다. 별법으로는, 벤질 에스테르를 적당한 용매, 예를 들면 CH3OH, EtOH, 또는 AcOH 중에서 H2및 적당한 촉매, 예를 들면 Pd/C로 처리함으로써 절단할 수 있다.
반응식 S는 Alig, et al.에 의한 유럽 특허 제0381033호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 S〉
a) (Boc)2O, NaOH, 디옥산, H2O; b) BrCH2CO2CH3, K2CO3, 아세톤; c) 4M HCl, 디옥산; d) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, DIEA, DMF; e) 1N NaOH, CH3OH.
S-1을 수성 디옥산 중에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 수산화나트륨으로 처리하여 S-2를 얻고, 이를 아세톤 중에서 벤질 브로모아세테이트 및 탄산칼륨으로 페놀의 산소에 대해 알킬화시켜 S-3를 얻는다. S-3 중의 Boc기를 디옥산 중에서 염화수소로 제거시키고, 생성된 S-4를 DMF 중에서 EDC 및 DIEA 하에 (6-아미노-2-피리디닐)아세테이트의 비누화 (문헌 [Awaya, et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1414])에 의해 제조된 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산으로 질소 상에서 아실화시켜 S-5를 얻는다. S-5 중의 메틸 에스테르를 CH3OH 중에서 1M NaOH로 처리함으로써 절단하여 S-6을 얻는다.
반응식 T는 Himmelsbach, et al.에 의한 유럽 특허 제0587134호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 T〉
a) 글리콜알데히드 이량체, NaBH3CN, H2O, CH3CN, pH 6-7; b) (6-프탈이미도-2-피리디닐)메탄아민, COCl2; c) CH3SO2Cl, Et3N, CH2Cl2; d) NaI, KN(TMS)2THF, 아세톤, 환류; e) NH2NH2H2O; f) 1N NaOH, EtOH.
반응식 T는 2-옥소-이미다졸리딘 화합물, 예를 들면 T-5의 제조 방법을 제공하며, 여기서 글리콜알데히드 이량체 및 나트륨 시아노보로히드리드에 의한 아민, 예를 들면 T-1의 환원성 아민화로 2급 아민, 예를 들면 T-2를 얻는다. (6-프탈이미도-2-피리디닐)메탄아민으로 예시된 2급 아민을 포스겐으로 처리하여 이소시아네이트를 얻고, 이를 분리하지 않고 2급 히드록시에틸아민과 반응시켜 T-3 화합물로 예시된 히드록시에틸우레아를 얻는다. 히드록실기를 이탈기, 예를 들면 메탄술포네이트 또는 요오다이드로 전환시키고, 당 업계에 공지된 방법, Himmelsbach, et al.에 의한 유럽 특허 제0587134호에서와 같이, 예를 들면 히드록시에틸우레아 4를 트리플루오로술포닐 클로라이드 및 Et3N으로 처리하고, 이어서 Himmelsbach, et al.에 의한 유럽 특허 제0587134호의 실시예 III에 기재된 바와 같이 NaI 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아지드로 처리하여 2-옥소-이미다졸리딘인, T-4로 고리화시킨다. T-4를 히드라진으로 처리하고, 에스테르를 비누화시켜 T-5를 얻는다.
반응식 U는 M. J. Fisher et al.에 의한 유럽 특허 제0635492호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
〈반응식 U〉
a) ClCH2CO2Et, Et3N, DMF; b) BBr3, CH2Cl2; c) (CF3SO2)2O, 피리딘; d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; f) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; g) 1N NaOH, EtOH.
따라서, 6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린, 예를 들면 화합물 U-1을 D. J. Sall 및 G. L. Grunewald의 문헌 [J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216]에 기재된 방법에 따라 제조한다. 이소퀴놀린을 3급 아민 존재하에서 할로아세트산 에스테르로 처리하여 화합물 U-2로 예시된 2-아세트산 에테르를 얻는다. 6-메톡시 화합물을 당 업계에 공지된 방법, 예를 들면 BBr3에 의해 대응하는 6-히드록시 화합물로 전환시키고, 이를 무수 트리플루오로술폰산을 사용하여 트리플레이트로 전환시킨다. 팔라듐-촉매 카르보닐화는 6-카르복시 화합물, 예를 들면 화합물 U-5를 제공하고, 이어서 표준 아미드 결합 형성 시약를 사용하여, (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민으로 예시된 아민과 축합시켜 목적하는 아미드, 예를 들면 화합물 U-6을 얻는다. 비누화로 실시예 W의 표제 화합물 U-7를 수득한다. 별법으로는, 화합물 U-4로 예시된 트리플레이트의 팔라듐-촉매 카르보닐화 반응은 (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민으로 포획할 수 있고, 비누화 반응 후에 실시예 W의 화합물 U-7을 제공한다.
반응식 V는 M. J. Fisher et al.에 의한 유럽 특허 제0635492호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 화합물의 제조 방법을 제공한다.
〈반응식 V〉
a) 1. LiN(TMS)2, 2. ClCH2CO2Et, DMF; b) BBr3, CH2Cl2; c) (CF3SO2)2O, 피리딘; d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) N-(2-피리디닐)에틸렌디아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; f) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; g) 1N NaOH, EtOH.
따라서, D. J. Sall 및 G. L. Grunewald의 문헌 [J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216]에 기재된 방법에 따라 제조된 1-옥소 화합물 V-1을 염기, 예를 들면 LiN(TMS)2및 할로아세트산 에스테르로 처리하여 화합물 V-2로서 예시된 2-아세트산 에스테르를 얻는다. 이어서, 반응식 U에 도시한 바의 대응하는 1-옥소 유사체를 치환하는 반응식 U에서 진행되는 일련의 유사한 반응에 1-옥소 화합물을 사용하여 실시예 X의 표제 화합물 V-7을 제공한다. 별법으로는, 반응식 U에 따른, 화합물 V-4로 예시된 트리플레이트의 팔라듐-촉매 카르보닐화 반응은 아민, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민을 포획할 수 있고, 비누화 후에 실시예 X의 표제 화합물로 예시된 아미드 V-7를 수득한다.
반응식 W는 M. J. Fisher et al.에 의한 유럽 특허 제0635492호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 6-아실아미노테트랄린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
〈반응식 W〉
a) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, HOBt, DIEA, DMF; b) TFA, CH2Cl2.
따라서, M. J. Fisher et al.에 의한 유럽 특허 제0635492호에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 W-1으로 예시된 6-아미노-2-tert-부틸옥시카르보닐-테트랄-1-온을 (6-아미노-피리딜)아세트산로부터 얻은 카르복시산의 활성 유도체와 축합시키고, 비누화 후에 실시예 Y의 표제 화합물로 예시된 아미드 W-2를 제공한다.
반응식 X는 M. J. Fisher et al.에 의한 유럽 특허 제0635492호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 6-아미노아크릴테트랄린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
〈반응식 X〉
a) (CF3SO2)O, 피리딘; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; d) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH.
따라서, M. J. Fisher, et al.에 의한 유럽 특허 제0635492호에 기재된 방법에 따라 제조된, 화합물 X-1으로 예시된 에톡시카르보닐메틸-6-히드록시-테트랄-1-온을 트리플산 무수물로 처리하여 화합물 X-2로 예시된 트리플레이트를 얻고, 이를 팔라듐-촉매 카르보닐 반응에 사용하여, 예를 들면 화합물 X-3으로 예시된 카르복시산을 얻고, 이어서 아민, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민과 축합시켜 탈에스테르화한 후에 실시예 Z에 예시된 6-아미노아실 화합물, X-5를 얻는다. 별법으로는, 화합물 X-2로 예시된 트리플레이트의 팔라듐-촉매 카르보닐화 반응은 (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민을 포획할 수 있고, 비누화 후에 대응하는 6-아미노아실 화합물 X-5를 제공할 수 있다.
반응식 Y는 M. L. Denney et al.에 의한 유럽 특허 제0655439호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 5-아실아미노벤조푸란 및 5-아실아미노디히드로벤조푸란 화합물의 제조 방법을 제공한다.
〈반응식 Y〉
a) BrCH2CO2Et, K2CO3, NaI, THF; B) 1. DBU, EtOH, 2. HCl, EtOH; c) DiBAL, -78 ℃, THF; d) NaH, THF; e) H2, 10 % Pd/C, EtOH; f) (6-아미노-2-피리디닐)아세트산, EDC, HOBT, Et3N, DMF; g) 1N NaOH, CH3OH.
따라서, 화합물 Y-1로 예시된 5-니트로살리실알데히드를 할로아세트산 에스테르로 처리하여 화합물 Y-2로 예시된 페녹시아세트산 에스테르를 얻는다. 알데히드를 염기, 예를 들면 DBU로 처리함으로써 화합물 Y-3으로 예시된 2-알콕시카르보닐푸란을 얻는다. 2-알콕시카르보닐기는 알데히드, 예를 들면 DiBAL로 환원된다. 비티히 반응 (Wittig reaction)으로 화합물 Y-5로 예시된 2-아크릴레이트 에스테르를 얻고, 이는 화합물 Y-6으로 예시된 벤조푸란-2-프로피온산 에스테르 및 화합물 Y-7로 예시된 디히드로벤조푸란-2-프로피온산 에스테르로 환원된다. 이어서, 아민 Y-6을 카르복시산의 활성 유도체, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산과 축합시키고, 탈에스테르화 한 후에 실시예 AA의 표제 화합물로 예시된 아미드 Y-8을 얻는다. 별법으로는, 아민 Y-7을 카르복시산의 활성 유도체, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)아세트산과 축합시키고, 탈에스테르화 후에 아미드 Y-9를 수득한다.
반응식 Z-1, Z-2 및 Z-3는 M. L. Denney et al.에 의한 유럽 특허 제0655439호에 기재된 예시적인 피브리노겐 수용체 길항제로서 5-아미노아실벤조푸란 및 5-아미노아실디히드로벤조푸란 화합물의 제조 방법을 제공한다.
〈반응식 Z-1〉
a) TBDMS-Cl, 이미다졸, THF; b) DiBAL, -78 ℃, THF; c) NaH, THF; d) H2, 5 % Pd/C, EtOH; e) Et4NF, THF.
〈반응식 Z-2〉
a) (CF3SO2)2O, 피리딘; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, EDC, HOBt, DIEA; d) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH.
〈반응식 Z-3〉
a) (CF3SO2)2O, 피리딘; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, EDC, HOBt, DIEA, DMF; d) (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH.
따라서, M. L. Denny, et al.에 의한 유럽 특허 제0655439호에 기재된 방법으로 제조된 화합물 Z-1-1와 같은 5-히드록시벤조푸란-2-카르복시산 에스테르를 TBDMS-Cl로 처리하여 에스테르의 TBDMS 유도체, Z-1-2를 얻는다. 에스테르를 알데히드, 예를 들면 화합물 Z-1-3로 환원시킨다. 비티히 반응으로 화합물 Z-1-5로 예시된 아크릴산 에스테르를 얻는다. 촉매 반응으로 벤조푸란-2-아세트산 에스테르 및 디히드로벤조푸란-2-아세트산 에스테르를 얻는다. 당 업계의 공지된 방법에 따라, 각 에스테르의 실릴 에테르 기를 절단하여 화합물 Z-1-6으로 예시된 벤조푸란-2-아세트산 에스테르 및 화합물 Z-1-7로 예시된 디히드로벤조푸란-2-아세트산 에스테르를 수득한다.
반응식 Z-2 및 Z-3에서 보여주듯이, 각각의 페놀이 팔라듐-촉매 카르보닐화 반응을 통해 카르복시산, 예를 들면 화합물 Z-2-9 또는 Z-3-13으로 전환될 수 있고, 이어서 아민, 예를 들면 (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민과 축합하고, 탈에스테르화 반응 후에 실시예 CC 또는 DD의 표제 화합물 (Z-2-11) 또는 (Z-3-15)를 제공한다. 별법으로는, 화합물 Z-2-8 또는 Z-3-12로 예시된 트리플레이트의 팔라듐-촉매 카르보닐화 반응은 (6-아미노-2-피리디닐)메탄아민을 포획하여, 탈에스테르화 반응 후에 실시예 CC 또는 DD의 대응하는 6-아미노아실 화합물 (Z-2-11) 또는 (Z-3-15)을 제공할 수 있다.
반응식 AA는 추가의 예시적인 피브리노겐 수용체 템플릿의 제조 방법을 설명한다.
〈반응식 AA〉
a) Boc-Gly, EDC, HOBt, DIEA, CH3CN; b) TFA, CH2Cl2; c) 4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노산, EDC, HOBT, DIEA, DMF; d) 1N LiOH, THF, CH3CN.
중간체 AA-2의 제법은 공지된 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트 (국제 특허 공개 제93/07867호)와 시판 tert-부톡시카르보닐글리신 (Boc-Gly)을 표준 펩티드 결합 형성 조건하에서 커플링시킴으로써 개시된다. 이 반응의 생성물은 Boc 보호기를 제거하는데 효과적이라고 공지된 산성 조건하에서 AA-2로 탈보호된다. 2개의 중간체 AA-2 및 4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노산을 표준 펩티드 커플링 조건 하에서 커플링시켜 AA-3을 얻고, 이어서 수성 THF 및 CH3CN 중의 수산화 리튬으로 가수분해 시켜 AA-4를 수득한다.
본 화합물의 산 부가염은 모 화합물, 및 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산으로부터 적당한 용매중에서 표준 방법으로 제조한다. 대부분의 화합물은 허용될 수 있는 내부염 또는 쯔비터이온을 형성한다. 모 화합물을 과량의 알칼리성 시약, 예를 들면 적당한 양이온을 함유하는 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드로; 또는 적당한 유기 아민으로 처리함으로써 양이온성 염을 제조한다. 제약학적으로 허용가능한 염중에 존재하는 양이온의 구체적인 예는 Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +과 같은 양이온이다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 약제의 제조에 사용할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식(I)의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용 용액제 또는 동결건조된 산제로서 제형화시킬 수 있다. 산제는 적당한 희석제 또는 기타 제약학적으로 허용가능한 담체를 첨가하여 사용전에 조제할 수 있다. 액체 제형은 완충된 등장성 수용액일 수 있다. 적당한 희석제의 예에는 통상의 등장성 염수, 표준 5% 덱스트로오스 수용액 또는 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 완충액이다. 이러한 제형은 특히 비경구 투여에 적당하지만, 경구 투여에 사용할 수 있거나 흡인용 계량 투여량 흡입기 또는 분무기중에 함유될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 나트륨시트레이트와 같은 부형제를 가하는 것이 바람직할 수 있다.
별법으로, 이들 화합물을 캡슐화하거나, 타정하거나 경구 투여용 유제 또는 시럽제로 제조할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 고형 또는 액상 담체를 가하여 조성물을 향상시키거나 안정화시킬 수 있거나, 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 고형 담체에는 전분, 락토오스, 황산칼슘 이수화물, 테라알바(terra alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴이 있다. 액상 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 및 물이 있다. 또한, 상기 담체는 서방성 물질, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고형 담체의 양은 가변적이지만, 바람직하게는 투여량 단위당 약 20 ㎎ 내지 약 1 g이다. 제약 제제는 정제형의 경우 분쇄, 혼합, 제립 및 필요에 따라서, 타정; 또는 경질 젤라틴 캡슐형의 경우 분쇄, 혼합 및 충전을 포함한 통상의 제약 기술에 따라서 제조할 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 상기 제제는 시럽제, 엘릭서제, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁제의 형태일 수 있다. 상기와 같은 액체 제형을 직접 경구 투여하거나 연질 젤라틴 캡슐중에 충전시킬 수 있다.
직장 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 또한 코코아버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 합하여 좌제로 성형할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비트로넥틴 수용체의 길항제로서 하기의 병리성이 비트로넥틴 수용체와 상호작용하는 리간드 또는 세포에 기인하는 질병들의 치료에 유용하다. 예를 들면, 이들 화합물은 골 매트릭스의 손실로 인해 병리성을 야기하는 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 화합물은 골다공증, 부갑상선기능항진병증, 파겟트병, 악성 병변의 고칼슘혈증, 골 전이에 의해 생성된 용골성 병변, 고정 또는 성 호르몬 결핍에 기인한 골 손실의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 항종양제, 항염증제, 항앙기오겐제 및 항-전이제로서 유용성을 가지며, 종양, 동맥경화증 및 협착증의 치료에 유용하다.
본 발명의 펩티드를 약물의 농도가 골재흡수, 또는 다른 질병을 저해하기에 충분하도록 하는 방식으로 환자에게 경구적으로 또는 비경구적으로 투여한다. 펩티드를 함유하는 제약 조성물은 환자의 상황에 맞추는 방식으로 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏의 경구 투여량으로 투여한다. 경구 투여는 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏ 이 바람직하다. 급성 치료의 경우, 비경구 투여가 바람직하다. 근육내 볼러스 주사도 유용할 수 있지만, 5% 덱스트로스 수용액 또는 보통 염수중 펩티드를 정맥 주사하는 것 또는 적당한 부형제를 갖는 유사 제형이 가장 효과적이다. 전형적으로는, 비경구 투여는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏; 바람직하게 0.1 내지 20 ㎎/㎏이다. 화합물을 약 0.4 내지 약 400 ㎎/㎏/일의 총 일일 투여량을 달성하는 수준으로 매일 1 내지 4회 투여한다. 화합물이 투여되는 정확한 수준 및 방법은 치료 효과를 갖는데 필요한 농도에서의 제제의 혈액 수준을 비교함으로써 당 업계의 숙련자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 소정 약리 효과를 갖기에 필요한 화합물 농도를 결정하기 위한 몇가지의 생물학적 검정 중의 하나로 시험할 수 있다.
〈비트로넥틴 결합 저해〉
ανβ3에 결합하는 고상 [3H]-SK&F-107260 : 완충액 T (2 mM CaCl2및 1% 옥틸글루코시드 함유) 중의 사람 태반 또는 사람 혈소판 ανβ3(0.1-0.3 ㎎/㎖) 을 1mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2(완충액 A) 및 0.05% NaN3를 함유하는 완충액 T로 희석시킨 다음, 바로 웰당 0.1 ㎖가 되도록 96-웰 ELISA 플레이트 (Corning, New York, NY)에 가했다. ανβ30.1-0.2 ㎍을 웰 마다 첨가했다. 플레이트를 4℃ 에서 밤새 인큐베이션시켰다. 실험시에, 웰을 완충액 A로 1회 세척하고 실온에서 1시간동안 동일한 완충액 중의 3.5% 소 혈청 알부민 0.1 ㎖과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에 웰을 완전히 흡인하여 0.2 ㎖ 완충액 A로 2회 세척했다.
화합물을 100% DMSO에 용해시켜 2 mM 원액을 얻고, 이를 결합 완충액 (15㎖ 트리스-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2)로 희석시켜 100 μM 농도의 최종 화합물을 제조했다. 이 용액을 목적하는 최종 화합물 농도로 희석시켰다. 다양한 농도의 표지되지 않은 길항제 (0.001-100μM)를 3개 조의 웰에 가하고, 이어서 50 nM의 [3H]-SK&F-107260 (65-86 Ci/mmol) 을 첨가했다.
플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 웰을 완전히 흡인하고 웰-대-웰 방식으로 빙냉 완충액 A 0.2 ㎖로 1회 세척하였다. 수용체를 1% SDS 0.1 ㎖로 용해시키고, 결합된 [3H]-SK&F-107260을, 40% 효율로써 베크만 LS 액상 섬광 계수기로 3 ㎖ 레디 세이프를 첨가하여 액상 섬광 계수에 의해 결정했다. [3H]-SK&F-107260의 비특이적 결합을 2 μM SK&F-107260 의 존재하에 결정했고, 결합은 일정하게 총 방사성리간드 유입량의 1% 미만이었다. IC50([3H]-SK&F-107260의 결합을 50% 저해하는 길항제의 농도)는 LUNDON-2 프로그램으로부터 변형된 비선형 최소 제곱 곡선-조정 절차에 의해 결정했다. Ki (길항제의 해리 상수)는 등식 : Ki=IC50/(1+L/Kd)에 따라 계산했고, 여기서 L 및 Kd 는 각각 [3H]-SK&F-107260의 농도 및 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 25 μmol의 농도 범위에서 SK&F-107260에로의 비트로넥틴 결합을 저해한다. 바람직한 화합물을 1 μmol 미만의 농도에서 비트로넥틴 결합을 제해한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유럽 특허 제528 587호에 기재된 피트 형성 검정과 같은 골 형성의 저해도 평가를 위한 당업계의 표준 검정법으로 생체외 및 생체내 골 재흡수 시험을 하였고, 또한 상기 검정법은 랫트 파골세포 대신에 사람 파골세포, 및 문헌 [Wronski et al., Cells and Materials 1991, Sup. 1, 69-74]에 기재된 난외과절개된 랫트 모델을 사용하여 수행할 수 있다.
〈부갑상선외과절개 랫트 모델〉
각각의 실험군을 5-6 마리 수컷 스파그-다우레이 랫트로 구성하였다. 랫트를 사용하기 7일 전에 부갑상선 외과절개 시켰다 (Taconic Farms 제공). 사용하기 24시간 전에, 순환 중인 이온화 칼슘 수치를 혈액이 헤파린 처리된 튜브내로 꼬리 정맥에 구멍을 뚫어 회수된 직후에 전혈에서 측정했다. 이온화 Ca 수준 (시바-코닝 모델 634 칼슘 pH 분석기로써 측정)이 1.2 mM/L가 되는 랫트를 포함시켰다. 그 다음 랫트에게 무-칼슘 음식 및 탈이온수를 급식했다. 실험 시작 시에, 랫트 중량은 약 100 g이었다. 기준 Ca 수준을 측정하고 랫트에게 단일 정맥내 (꼬리 정맥) 환제 주사로서 대조 부형제 (염수) 또는 화합물 (염수에 용해됨)을 투여한 후에 바로 사람 부갑상선 호르몬 1-34 펩티드 (hPTH1-34, 투여량 염수용액 중의 0.2 ㎎/㎏ /0.1% 소 혈청 알부민, 바켐, Ca) 또는 PTH 부형제를 1회 피하 주사하여 측정하였다. PTH 에 대한 칼슘 반응 (및 이 반응에 대한 화합물의 기타 효과)를 화합물/PTH 투여 2시간 후에 측정하였다.
〈랫트 척골 드리프트 모델〉
각각의 실험군을 실험 시작 시에 약 30-40 g의 체중을 갖는 8-10마리 수컷 스파그-다우레이 또는 위스타 랫트로 구성하였다. 시험 제제를 7 일 동안 1회 또는 수회 일일 투여로서 적당한 경로에 의해 투여하였다. 첫번째 투여 전에, 랫트에게 적당한 시점에 골 형성 표면 위치를 표지하는 형광 마커 (테트라시클린 25 ㎎/㎏, 또는 칼세인 10 ㎎/㎏)을 1회 투여하였다. 화합물의 투여를 완료한 후에, 랫트를 죽이고 두 앞발을 팔굼치로부터 떼어내고 다리를 무릅으로부터 떼어내어 피부를 제거했다. 샘플을 동결시키고 마이크로톰 척 상에 수직으로 고정시켰다. 척골의 중간축 영역의 횡단면을 저온유지 장치내에서 절단했다. 골 재흡수율을 피질골의 중간등 부분에서 형태에 따라 측정한다. 측정은 다음과 같이 수행한다 : 골막 표면의 골흡수량은 골막 표면이 0 일째에 내막 골 형성 표면에 삽입되어 있는 형광 라벨을 향해 진전된 거리와 같고; 이 거리는 0 일째의 폭으로부터 7 일째의 라벨 및 피질 표면 사이의 골 폭을 차감하므로써 계산하며; 1일 당 미크론 단위의 재흡수율은 결과를 7로 나누어 계산한다.
〈사람 파골세포 재흡수 검정법 ("피트 검정법")〉
* 파골세포-유래 세포 현탁액의 분취량을 액상 질소 저장물로부터 꺼내어, 신속하게 37 ℃로 가온시키고, 원심분리 (1000rpm, 4℃에서 5분)에 의해 RPMI-1640 배지로 1회 세척한다.
* 배지를 흡인하고 이를 쥐 항-HLA-DR 항체로 대체시키고, RPMI-1640 배지로 1:3으로 희석시킨다. 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하고, 세포 현탁액을 자주 혼합한다.
* 세포를 원심분리 (1000rpm, 4 ℃에서 5분)에 의해 찬 RPMI-1640으로 2회 세척하고, 세포를 멸균 15 ㎖ 원심분리 튜브에 옮긴다. 일핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 계수 챔버로 계수한다.
* 염소 항-생쥐 IgG 로 피복된 충분한 마그네틱 비드 (5/일핵 세포)를 저장병으로부터 꺼내어 새로운 배지 5 ㎖에 넣는다 (이는 독성 아지드 보존제를 세척하는 것임). 자석 상에 비드를 고정하여 배지를 제거하고 새로운 배지로 대체한다.
* 비드를 세포와 혼합하고 현탁액을 얼음에서 30분 동안 인큐베이션시킨다. 현탁액을 자주 혼합한다.
* 비드-피복된 세포를 자석 상에 고정하고, 잔류 세포 (파골세포-풍부한 분획)을 멸균 50 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따른다.
* 새로운 배지를 비드-피복된 세포에 첨가하여 트래핑된 파골세포를 밀어낸다. 이 세척 과정을 10회 반복한다. 비드-피복된 세포를 따라 버린다.
* 파골세포를 대형-기공 일회용 플라스틱 파스퇴르를 사용하여 챔버를 샘플로 채워 계수 챔버내에서 계수한다.
* 세포를 원심분리에 의해 펠릿화시키고, 파골세포의 밀도를 10% 우태아 혈청 및 1.7g/리터의 중탄산나트륨을 보충한 EMEM 배지내 1.5x104/㎖로 조정한다.
* (매처리 마다) 세포 현탁액의 3 ㎖ 분취량을 15 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따른다. 세포를 원심분리에 의해 펠릿화시킨다.
* 각각의 튜브에 3 ㎖의 적당한 처리물을 첨가한다 (EMEM 배지 중의 50 uM로 희석). 또한, 적당한 부형제 대조표준, 양성 대조표준 (100 ug/㎖로 희석된 87 MEM1) 및 유사형 대조표준 (100 ug/㎖로 희석된 IgG2a)가 포함된다. 37 ℃에서 30 분간 인큐베이션시킨다.
* 세포 0.5 ㎖ 분취량을 48-웰 플레이트내 멸균 상아질 슬라이스상에 파종하고, 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨다. 각각의 처리물을 5번 스크리닝한다.
* 슬라이스를 따뜻한 PBS (6-웰 플레이트에 10 ㎖/웰)를 6번 바꾸면서 세척한 다음 새로이 처리하거나 대조표준으로 한다. 37 ℃에서 48시간 동안 인큐베이션시킨다.
〈주석산염 내성 산 포스파타제 (trap) 절차 (파골세포 결합 세포에 대한 선택적 염색)〉
* 슬라이스를 인산염 완충 염수로 세척하고 5분동안 2% 글루타르알데히드 (0.2 M 나트륨 카코딜레이트) 내에 고정시킨다.
* 이를 물로 세척하고, TRAP 완충액내에서 37 ℃에서 5분간 인큐베이션시킨다.
* 찬물로 세척한 후에, 이를 찬 아세테이트 완충액/심홍색 석류석 중의 4 ℃에서 5분 동안 인큐베이션시킨다.
* 과량의 완충액을 흡인하고 슬라이스를 물로 세척한 후에 공기 건조시킨다.
* TRAP 양성 파골세포를 브라이트-필드 현미경에 의해 계수한 다음 초음파 처리에 의해 상아질 표면으로부터 제거한다.
* 피트 부피를 니콘/라설테크 ILN21W 공촛점 현미경을 사용하여 결정한다.
〈RGD-매개된 GPIIb-IIIa 결합의 억제〉
GPIIb-IIIa의 정제
10 유니트의 오래된, 세척된 사람 혈소판 (적십자로부터 얻음)을 온화한 교반에 의해 3% 옥틸글루코시드, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2중에 4 ℃에서 2시간 동안 서서히 교반하면서 용해시켰다. 용해물을 100,000 g에서 1시간 동안 원심분리시켰다. 얻어진 상등액을 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2,1% 옥틸글루코시드 (완충액 A)로 미리 평형을 맞춘 5 ㎖ 렌틸 렉틴 세파로스 4B 컬럼 (E.Y. Labs)에 가했다. 2시간 동안 인큐베이션시킨 후에, 컬럼을 50 ㎖ 찬 완충액 A로 세척했다. 렉틴-보유 GPIIb-IIIa를 10% 덱스트로스를 함유하는 완충액 A로 용출시켰다. 모든 절차를 4 ℃에서 수행했다. 얻어진 GPIIb-IIa는 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 입증된 바 95% 이상 순수했다.
리포솜내 GPIIb-IIIa의 삽입
포스파티딜세린 (70%) 및 포스파티딜콜린 (30%)의 혼합물 (아반티 폴라 리피즈)를 질소 스트림 하에서 유리관의 벽에 건조시켰다. 정제된 GPIIb-IIIa를 최종 농도가 0.5 ㎎/㎖로 되도록 희석하고, 단백질:인지질 비가 1:3 (w:w)으로 되도록 인지질과 혼합시켰다. 혼합물을 재현탁시키고 소니케이터 조에서 5분간 초음파 처리했다. 혼합물을 1000배 과잉의 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2(2번 교환)에 대한 12,000-14,000 분자량 배제 투석 튜빙을 사용하여 밤새 투석시켰다. GPIIb-IIIa-함유 리포솜을 12,000 g에서 15분 동안 원심분리시키고, 최종 단백질 농도가 약 1 ㎎/㎖이 되도록 투석 완충액 중에 재현탁시켰다. 리포솜을 -70 ℃에서 필요할 때까지 저장했다.
GPIIb-IIIa로의 경쟁 결합
피브리노겐 수용체(GPIIb-IIIa)로의 결합은 RGD-형 리간드로서 [3H]-SK&F-107260을 사용하여 간접 경쟁 결합법에 의해 검정했다. 결합 검정은 0.22 ㎛ 친수성 듀라포어 막을 사용하여 96-웰 여과 플레이트 어젬블리 (Millipore Corporation, Bedford, MA)로 수행했다. 웰을 0.2 ㎖의 10 ㎍/㎖ 폴리리신 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.)으로 실온에서 1시간 동안 예비도포시켜 비특이적 결합을 막았다. 다양한 농도의 표지되지 않은 벤자디아자핀을 5개의 웰에 첨가했다. [3H]-SK&F-107260를 각각의 웰에 최종 농도가 4.5 nM가 되도록 가하고, 이어서 1㎍의 정제 혈소판 GPIIb-IIIa-함유 리포솜을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. GPIIb-IIIa-결합 [3H]-SK&F-107260을 밀리포어 여과 매니폴드를 사용하여 여과시키고, 이어서 빙냉 완충액 0.2 ㎖로 2회 세척시킴으로써 미결합물로부터 분리시켰다. 여과기 상에 잔류하는 결합 방사성활성은 40% 효율로 베크만 액체 섬광 계수기 (모델 LS6800) 내 1.5 ㎖ 레디 솔브 (베크만 인스트러먼트, Fullerton, CA) 중에서 계수했다. 비특이적 결합은 2μM 비표지 SK&F-107260의 존재하에서 결정하고, 샘플에 첨가된 총 방사성활성은 일정하게 0.14% 미만이었다. 모든 자료 점수는 5개 측정치의 평균이다.
경쟁 결합 자료를 비선형 최소 제곱 곡선 조정 절차에 따라 분석했다. 이 방법은 길항제의 IC50 (평형상태에서 [3H]-SK&F-107260 의 특이적 결합을 50% 저해하는 길항제의 농도)를 제공한다. IC50은 쳉 앤드 프루소프 식 : Ki=IC50/(1+L/Kd)에 근거한 길항제의 평형상태 해리 상수 (Ki)에 관한 것으로, 여기서 L은 경쟁 결합 검정에 사용된 [3H]-SK&F-107260의 농도 (4.5nM)이고, Kd는 [3H]-SK&F-107260의 해리상수이고, 샤챠드 분석에 따라 4.5 nM로 측정되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 4:1을 초과하는 피브리노겐 수용체에 대한 비트로넥틴 수용체의 친화력을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 10:1을 초과하는 활성비를 갖는다.
〈혈관 평활근 세포 이동 검정〉
통상적으로 맥관 형성술 후에 나타나는 동맥의 협착증을 저해하는 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 본 발명의 화합물의 동맥 또는 정맥의 평활근의 이동 및 확산을 억제하는 활성을 시험하였다.
랫트 또는 사람 대동맥 평활근 세포를 사용했다. 세포 이동은 8 ㎛ 기공을 갖는 폴리카보네이트 막 (Costar)를 사용하여 트랜스웰 세포 배양 챔버내에서 모니터했다. 여과기의 하부 표면을 비트로넥틴으로 피복했다. 세포를 2.5-5.0×106세포/㎖의 농도로, 0.2 % 소 혈청 알부민을 보충한 DMEM 중에 현탁시키고, 20 ℃에서 20분 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 예비 처리했다. 대조 표준으로는 용매만을 사용했다. 세포 현탁액 0.2 ㎖를 챔버의 상부 구간에 놓았다. 하부 구간에는 0.2 % 소 혈청 알부민을 보충한 DMEM 0.6 ㎖를 담았다. 95% 공기/5% CO2의 분위기하의 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션을 수행했다. 인큐베이션 후에, 여과기의 상부 표면 상의 비이동 세포를 서서히 스크래핑시켜 제거했다. 여과기를 메탄올중에 고정시키고 10% 지엠사 염색제로써 염색시켰다. a) 여과기의 하부 표면으로 이동된 세포 수를 계수하거나, 또는 b) 10% 아세트산으로 염색된 세포를 추출하고, 이를 600 nM에서 흡광도를 측정함으로써 이동율을 결정했다.
실시예
각각 브루커 AM 250 또는 브루커 AC 400 분광계를 사용하여 250 또는 400 MHz에서 핵자기공명 스펙트럼을 기록했다. CDCl3는 중클로로포름이고, DMSO-d6는 육중디메틸술폭시드이고, CD3OD는 사중메탄올이다. 화학 전위는 내부 기준 테트라메틸실란 보다 적은 ppm (δ)으로 기록되어 있다. NMR 자료에 있어 약자는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, app=명확, br=넓음. J는 Hertz로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 적외선 (IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘마 683 적외선 분광계 상에서 전동 양식으로 기록되었다. IR 밴드 위치는 역파수 (㎝-1)로 기록되었다. 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격 (FAB) 및 전자분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여 VG 70 FE, PE Syx API III, 또는 VG ZAB HF 장치로 얻었다. 원소 분석은 퍼킨-엘마 240C 원소 분석기를 사용하여 얻었다. 융점은 토마스-호버 융점 측정 장치로 얻고 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨로 기록하였다.
아날테크 실리카 겔 GF 및 이. 머크 실리카 겔 60 F-254 박막 플레이트를 박막 크로마토그래피로 사용했다. 플래시 및 중력 크로마토그래피 모두를 이. 머크 키에셀겔 60 (230-400 메쉬) 실리카겔 상에서 수행했다. 분석용 및 분리용 HPLC를 레인인 또는 베크만 크로마토그래피로 수행했다. ODS는 옥타데실실릴-유도 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. 5 μ 아펙스-ODS는 콜로라도주 리틀톤에 소재하는 존스 크로마토그래피에서 제작한, 5 μ의 공칭 입자 크기를 갖는 옥타데실실릴 유도 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. YMC ODS-AQ (상품명)은 ODS 크로마토그래피 지지체이고, 일본 교또시의 YMC 사의 등록 상표이다. PRP-1 (상품명)은 고분자 (스티렌디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체이고, 네바다주 레노에 소재하는 해밀톤 사의 등록 상표이다. 셀라이트 (Celite) (상품명)는 산-세척 규조토 실리카로 이루어진 여과 보조제로 콜로라도주 덴버에 소재하는 만빌사의 등록상표이다.
메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 및 메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-페닐에틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트는 Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 공개 제93/00095호의 방법에 따라 제조하였다. tert-부틸 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 및 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트는 Bondinell, et al.에 의한 국제 특허 공개 제95/18619호의 방법에 따라 제조하였다.
<중간 화합물의 제법>
제법 A
벤질 3-[3,4-디히드로-8-카르복시-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트의 제법
a) 4-요오도-2-아미노 벤조산
문헌 [Sasson et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2880-83]에 따라서 4-요오도-2-니트로톨루엔을 산화시켜 4-요오도-2-니트로 벤조산을 얻고, 이어서 철 및 아세트산을 사용하여 니트로기를 환원시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) 무수 7-요오도이사토산
기계적으로 교반시킨, 제법 A(a)의 화합물 (26.3 g, 0.1 mol), Na2CO3(10.6 g, 0.1 mol) 및 H2O (250 ㎖)의 빙냉 용액에 톨루엔 (80 ㎖) 중의 1.93 M COCl2용액을 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 침전 생성물을 여과에 의해 분리하고, 이 고체를 H2O (200 ㎖), EtOH:Et2O의 1:1 혼합물 (300 ㎖) 및 Et2O (200 ㎖)로 연속 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
c) 벤질 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌
기계적으로 교반시킨, 피리딘 (35 ㎖) 중의 제법 A(b)의 화합물 (5.0 g, 0.0173 mol), β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트 (5.85 g, 0.0173 mol) 및 DMAP (0.5 g, 0.0041 mol)의 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 중에 용해시키고, 10 % 황산 제이구리 (2×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50 ㎖) 및 염수 (1×50 ㎖)로 연속 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산)시킨 후 표제 화합물을 얻었다.
d) 벤질 N-(2-메틸아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌
기계적으로 교반시킨, DMF (15 ㎖) 중의 제법 A(c)의 화합물 (2.0 mmol), 2,6-루티딘 (0.35 ㎖, 3.0 mmol) 및 CH3I (0.19 ㎖, 3.0 mmol)의 용액을 15시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (75 ㎖) 중에 용해시키고, 10 % 시트르산 (1×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50 ㎖) 및 염수 (1×50 ㎖)로 연속 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 35-65 % EtOAc/헥산)시킨 후 표제 화합물을 얻었다.
e) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-요오도-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
기계적으로 교반시킨, CH2Cl2(3 ㎖) 중의 제법 A(d)의 화합물 (0.305 g, 0.69 mmol), Et3N (0.144 g, 1.04 mmol)의 냉각 (-30 ℃) 용액에 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 α-브로모아세틸 브로마이드 (0.09 ㎖, 1.04 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(40 ㎖)로 희석하고, 10 % 시트르산 (1×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50 ㎖)로 연속 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과하여 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (3 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각된 DMF (2 ㎖) 중의 NaH (25 ㎎, 1.04 mmol)의 슬러리에 깔대기를 통해 첨가하였다. 2시간의 교반 후, 이 혼합물을 10 % 시트르산 (50 ㎖)의 빙냉 용액에 붓고, EtOAc (3×40 ㎖)로 추출하였다. 모아진 추출물을 포화 NaHCO3(1×50 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 40 내지 70 % EtOAc/헥산)시킨 후 표제 화합물을 얻었다.
f) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-카르복시-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
DMSO (20 ㎖) 중의 제법 A(e) 화합물 (3.2 mmol), Pd(OAc)2(0.16 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로신 (0.64 mmol)의 용액을 일산화탄소 벌룬 하에서 18시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실시카 겔)시킨 후 표제 화합물을 얻었다.
제법 B
에틸 3-[4H-이마다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-카르복시]-5-프로파노산의 제법
a) 에틸 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌
자기적으로 교반시킨, 피리딘 (35 ㎖) 중의 제법 A(b)의 화합물 (0.0173 mol), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.0173 mol) 및 DMAP (0.5 g, 0.0041 mol) 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 중에 용해시키고, 10 % 황산 제이 구리 (2×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50 ㎖) 및 염수 (1×50 ㎖)로 연속 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산)시킨 후에 표제 화합물을 얻었다.
b) 에틸 3-[3,4-디히드로-8-요오도-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
자기적으로 교반시킨, CH2Cl2(3 ㎖) 중의 제법 B(a) 화합물 (0.69 mmol) 및 Et3N (0.144 g, 1.04 mmol) 냉각 (-30 ℃) 용액에 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 α-브로모아세틸 브로마이드 (0.09 ㎖, 1.04 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(40 ㎖)로 희석하고, 10 % 시트르산 (1×50 ㎖), 포화 NaHCO3(1×50 ㎖)으로 연속 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하였다. 생성된 잔류물을 DMF (3 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 DMF (2 ㎖)중의 NaH (25 ㎎, 1.04 mmol)의 슬러리에 깔때기를 통해 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 10 % 시트르산 (50 ㎖)의 빙냉 용액에 붓고, EtOAc (3×40 ㎖)로 추출하였다. 모아진 추출물을 포화 NaHCO3(1×50 ㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔)시킨 후에 표제 화합물을 얻었다.
c) 에틸-3-[3,4-디히드로-8-요오도-2-티옥소-5-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]- 4-프로파노에이트
실온 및 질소 분위기에서 THF (10 ㎖) 중의 제법 B(b)의 화합물 (1.0 g, 2.49 mmol)의 용액에 로에슨 (Lawesson)의 시약 (1.0 g)을 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 크로마토래피 (실리카 겔, 구배, 40 내지 60 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
d) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-요오도]-5-프로파노에이트
강력 교반시킨, CH2Cl2(10 ㎖) 및 H2O (10 ㎖) 중의 제법 B(c) 화합물 (0.95 g, 2.27 mmol), CH3I (0.2 g) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 2상 용액에 2N NaOH (1.2 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 층이 분리되었고, 수용액 층을 CH2Cl2(2×25 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 프로파르길 아민 (0.64 ㎖) 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.23 g)와 반응시켰다. 이 반응물을 6시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc)시킨 후에 표제 화합물을 얻었다.
e) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-카르복시]-5-프로파노산
DMSO (20 ㎖) 중의 제법 B(d) 화합물 (3.2 mmol), Pd(OAc)2(0.16 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로신 (0.64 mmol)의 용액을 일산화탄소 벌룬하에서 18시간 동안 65 ℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 H2O로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔)시킨 후에 표제 화합물을 얻었다.
제법 C
에틸 4-(1-피페라지닐)-1-피페리딘아세테이트의 제법
a) 에틸 4-[4-(tert-부톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트
표제 화합물은 문헌 [Porter, et al에 의한 유럽 특허 제0 542 363 A2호]의 방법을 따라서 NaBH3CN를 이용한 환원성 아민화에 의해 tert-부틸 1-피페라진카르복시레이트 (알드리치 (Aldrich)사 제품) 및 에틸 4-옥소-1-피페리딘아세테이트로부터 제조하였다 [Porter, et al,에 의한 유럽 특허 제0 542 363 A2호 참조].
b) 에틸 4-(1-피페라지닐)-1-피페리딘아세테이트
디옥산/CH2Cl2중의 제법 C(a) 화합물 및 4 M HCl의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축하여 염산염으로서 표제 화합물을 얻었다.
제법 D
6-메틸-2-(프탈이미도)피리딘의 제법
6-메틸-2-아미노피리딘 및 순수한 무수 프탈산의 혼합물을 5시간 동안 가열하고, NaHCO3의 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
제법 E
3-(6-아미노-2-피리디닐)프로판올의 제법
a) 1-[6-(3-히드록시프로필)-2-피리디닐]-2,5-디메틸피롤
2-메틸피리딘 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 2801-2807] 대신에 1-(6-메틸피리딘-2-일)-2,5-디메틸피롤로 치환시키는 것을 제외하고는, 2-(3-히드록시프로필)피리딘의 제법에 대한 문헌 [Warter, et al., Org. Synth. 1943, 23, 83]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
b) 3-(6-아미노-2-피리디닐)프로판올
1-(6-에틸피리딘-2-일)-2,5-디메틸피롤 대신에 제법 E(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 2-아미노-6-에틸피리딘의 제법에 대한 문헌 [Bruekelman, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2801-2807]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 F
4-[6-(톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]-1-프로판올 옥심의 제법
a) 4-[6-(2,5-디메틸피롤-1-일)-2-피리디닐]-1-부텐
알킬화제로서 알릴 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 6-(2,5-디메틸피롤-1-일)-2-피콜린의 알킬화에 대한 문헌 [Meakins, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 2801]의 방법 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-(6-아미노-2-피리디닐)-1-부텐
문헌 [Meakins, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 2801]에서 기재된 방법 B에 따라 제법 F(a)의 화합물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다.
c) 4-[6-(톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]-1-부텐
수소화 나트륨 (55 mmol)을 건조 THF (200 ㎖) 중의 제법 F(b)의 화합물 (50 mmol) 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (55 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl (200 ㎖)로 반응을 종결하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 (MgSO4) 건조, 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
d) 4-[6-(톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]-1-프로파날
-78 ℃에서, CH2Cl2(160 ㎖) 및 CH3OH (40 ㎖) 중의 제법 F(c)의 화합물 (40 mmol)의 용액에 파란색이 지속될 때까지 오존으로 버블링시키고, 과량의 온존은 용액 중으로 아르곤을 버블링시킴으로써 제거하였다. 건조 디메틸술피드 (과량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 농축하고, 이 잔류물은 크로마토그래피 (실리카 겔)를 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
e) 4-[6-(톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]-1-프로파날 옥심
0 ℃에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (33 mmol)을 CH3OH (150 ㎖) 중의 제법 F(d)의 화합물 (30 mmol) 및 무수 NaOAc (66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 이 반응물을 0 ℃에서 교반하고, 이어서 농축하고, 잔류물은 H2O 및 EtOAc로 분리되었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 층을 5 % NaHCO3및 포화 염수로 연속 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
제법 G
(6-아미노-2-피리디닐)아세트산의 제법
에틸 (6-아미노-2-피리디닐)아세테이트 [Awaya, et al., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1414 참조] (1 mmol)을 CH3OH (20 ㎖) 중의 1N NaOH (1.5 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 농축하고, CH2Cl2로 추출하고, 수성 층을 pH 5로 조정하여 표제 화합물을 얻었다.
제법 H
6-(2-아미노에틸)-2-피리딘아민 디히드로클로라이드의 제법
2-(아세틸아미노)피리딘-4-카르복시산 대신에 2-(아세틸아미노)피리딘-4-카르복시산로 치환시키는 것을 제외하고는, 2-아미노피리딘-4-에탄아민 디히드로클로라이드의 제법에 대한 문헌 [Bondinell, et al., 국제 특허 공개 제94/14476호의 제법 13]의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제법 I
4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페놀의 제법
4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]아니솔 [Ife, et al., 국제 특허 공개 제9426715호 참조]을 진한 히드로브롬산과 가열하여 표제 화합물을 얻었다.
제법 J
벤질 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트 히드로클로라이드의 제법
a) 4-[N-Boc-2-(메틸아미노)아세틸]페놀
1,4-디옥산 (25 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.96 g, 27.3 mmol) 용액을 0 ℃에서 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페놀 히드로클로라이드 (5.0 g, 24.8 mmol), 1,4-디옥산 (30 ㎖), H2O (25 ㎖) 및 0.1N NaOH (25 ㎖, 25 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 24시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 추가의 1.0N NaOH (25 ㎖, 25 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 추가로 교반시키고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (80 ㎖)로 희석하고, 이 혼합물을 1.0M NaHSO4를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기 층을 H2O로 세척하고, (Na2SO4) 건조하였다. 여과 및 농축하여 표제 화합물 (6.49 g, 99 %)을 얻었다:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ6.70-8.05 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
b) 벤질 4-[N-Boc-2-(메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트
아세톤 (100 ㎖) 중의 제법 J(a)의 화합물 (5.04 g, 19.0 mmol) 및 K2CO3(2.63 g, 19.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 벤질 브로모아세테이트 (5.23 g, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(300 ㎖) 중에 용해하고, H2O (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 연속 세척하였다. (Na2SO4) 건조, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:3 EtOAc/헥산)시켜 표제 화합물 (7.28 g, 93 %)을 얻었다:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ6.85-7.95 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 2.95 (d, 3H), 1.45 (d, 9H).
c) 벤질 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (150 ㎖) 중의 제법 J(b)의 화합물 (7.26 g, 17.57 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 농축하고, Et2O로 분쇄하여 백색 분말로서 표제 화합물 (5.93 g, 97 %)을 얻었다:1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7.05-8.00 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).
제법 K
디메틸 4-[2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트 히드로클로라이드의 제법
a) 4-[N-Boc-2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-디히드록시벤젠
4-[2-(메틸아미노)아세틸]페놀 히드로클로라이드 대신에 아드레날론 히드로클로라이드 (5.0 g, 23.0 mmol)로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 J(a)의 방법을 따르고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산)시켜 표제 화합물 (1.2 g, 19 %)을 제조하였다: MS (ES) m/e 282.2 [M+H]+.
b) 디메틸 4-[N-Boc-2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트
제법 J(a)의 화합물 대신에 제법 K(a)의 화합물 (0.9 g, 3.2 mmol)로, 및 벤질 브로모아세테이트 대신에 메틸 브로모아세테이트 (1.23 g, 8.0 mmol)로 치환시티는 것을 제외하고는, 제법 J(b)의 방법에 따라 표제 화합물 (1.11 g, 81 %)을 제조하였다: MS (ES) m/e 426.2 [M+H]+.
c) 디메틸 4-[N-Boc-2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트 히드로클로라이드
제법 J(b)의 화합물 대신에 제법 K(b)의 화합물 (1.11 g, 2.6 mmol)로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 J(c)의 방법에 따라 표제 화합물 (1.1 g, 정량)을 제조하였다: MS (ES) m/e 326.0 [M+H]+.
제법 L
(6-프탈로일-2-피리디닐)메탄아민의 제법
메틸아민 대신에 암모니아로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 T의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 M
에틸 (6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트의 제법
a) 에틸 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
CH3CN (10 ㎖) 중의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [Sall 및 Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216 참조] (1.1 mmol), 에틸 클로로아세테이트 (1.17 mmol) 및 K2CO3(1.17 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 EtOAc 및 H2O로 분리되었다. 유기 층을 농축해서 오일을 얻고, 이것을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 20 내지 80 % EtOAc/헥산)로 정제해서 표제 화합물을 얻었다.
b) 에틸 (6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
CH2Cl2(1.0 ㎖, 1.0 mmol) 중의 제법 M(a)의 화합물 (0.249 g, 1.0 mmol), 1 M BBr3의 용액을 2시간 동안 -70 ℃에서 교반시키고, 이어서 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 농축하고, EtOAc 중의 생성된 오일 용액을 H2O, 5 % NaHCO3및 H2O로 세척하고, (Ma2SO4)건조, 여과 및 오일로 농축해서 표제 화합물 (0.223 g, 95 %)을 얻었다.
c) 에틸 [6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세테이트
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 제법 M(b)의 화합물 (0.235 g, 1.0 mmol), 무수 트리플루오로술폰산 (0.23 ㎖, 1.1 mmol) 및 Et3N (0.32 ㎖, 1.5 mmol)의 용액을 8시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 오일로 농축시켜서 EtOAc 중에 녹였다. 유기 층은 5 % NaHCO3및 H2O로 세척하였다. 유기 층을 (Na2SO4) 건조, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (0.300 g, 82 %)을 얻었다.
d) 에틸 (6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
10 % NH4CO3중의 제법 M(c)의 화합물 (0.367 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2(0.022 g, 0.1 mmol), Ph3P (0.262 g, 1.0 mmol), 디이소프로필아민 (0.34 ㎖, 2.5 mmol) 및 NMP (5 ㎖)의 용액을 CO 분위기 하에서 8시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 10 내지 33 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제해서 표제 화합물 (0.19 g, 72 %)을 얻었다.
제법 N
에틸 (6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)아세테이트의 제법
a) 에틸 (6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
THF (5 ㎖) 중의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린 [Sall 및 Grunewald, J. Med. Chem., 1987, 30, 2208-2216 참조] (0.39 mmol) 및 NaH (0.17 g, 0.43 mmol, 60 % 오일 분산액)을 1시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 에틸 클로로아세테이트 (0.43 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O (10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 모아서 H2O (10 ㎖)로 세척하고, 오일로 농축하고, 이를 정제하여 (실리카 겔, 구배, 10 내지 33 % CH3OH/CH2Cl2) 표제 화합물을 얻었다.
b) 에틸 (6-히드록시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
CH2Cl2(1.1 ㎖) 중의 제법 N(a)의 화합물 (0.263 g, 1.0 mmol) 및 1M BBr3의 용액을 2시간 동안 -70 ℃에서 교반시키고, 이어서 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 오일로 농축시키고, EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O, 5 % NaHCO3, H2O로 세척하고, (MgSO4) 건조, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (0.20 g, 80 %)을 얻었다.
c) 에틸 [6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세테이트
피리딘 (5 ㎖) 중의 제법 N(b)의 화합물 (3.4 mmol) 및 무수 트리플루오로술폰산 (3.4 mmol, ㎖)의 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 H2O (5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 모아서 H2O (7 ㎖)로 세척하고, 오일로 농축시켰다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 14 내지 75 % EtOAc/헥산)로 정제해서 표제 화합물을 얻었다.
d) 에틸 (6-카르복시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트
10 % NH4CO3중의 제법 N(c)의 화합물 (0.23 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2(0.026 g, 0.1 mmol), Ph3P (0.262 g, 1.0 mmol), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.0 mmol) 및 NMP (7 ㎖)의 용액을 CO의 분위기 하에서 8시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 오일로 농축시키고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 25 내지 75 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.31 g, 70 %)을 얻었다.
제법 O
에틸 (6-카르복시-테트랄린-2-일)아세테이트의 제법
a) 에틸 [6-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-테트랄린-2-일]아세테이트
제법 M(b)의 화합물 대신에 에틸 (6-히드록시-테트랄린-2-일)아세테이트 [ Fisher, et al., 유럽 특허 제0635492호, 도식 6 및 실시예 20, A-D부 참조]로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 M(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
b) 에틸 (6-카르복시-테트랄린-2-일)아세테이트
제법 M(c)의 화합물 대신에 제법 O(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 M(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 P
에틸 (5-아미노벤조푸란-2-일)프로피오네이트 및 에틸 (5-아미노-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피오네이트의 제법
a) 2-(에톡시카르보닐)메톡시-5-니트로벤즈알데히드
THF (10 ㎖) 중의 5-니트로살리실알데히드 (알드리치사) (0.167 g, 1.0 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.166 g, 1.0 mmol), K2CO3(0.276 g, 2.0 mmol) 및 NaI (0.015 g, 0.1 mmol)의 용액을 24시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, CH2Cl2중의 5 내지 20 % CH3OH)로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g, 87 %)을 얻었다.
b) 에틸 (5-니트로벤조푸란-2-일)카르복시레이트
EtOH (10 ㎖) 중의 제법 P(a)의 화합물 (0.229 g, 1.0 mmol) 및 DBU (0.152 g, 1.0 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOH (10 ㎖)로 처리하였다. 이 용액을 2분 동안 HCl 가스로 버블링시키고, 5시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 처리하였다. 유기 층은 H2O, 5 % 시트르산, H2O, 5 % NaHCO3및 H2O로 세척하였다. 유기 층을 농축해서 표제 화합물 (0.19 g, 81 %)을 얻었다.
c) 에틸 (5-니트로벤조푸란-2-일)카르복스알데히드
THF (5 ㎖) 중의 실시예 20(b)의 화합물 (0.235 g, 1.0 mmol)의 냉각 용액 (-78 ℃)을 THF (1.0 ㎖, 1.0 mmol) 중의 1M DiBAL로 처리하였다. 이 용액을 30분 동안 -78 ℃에서, 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 CH3CO2H (3 ㎖)로, 이어서 H2O (2 ㎖)로 처리하였다. 이 용액을 농축시키고, 이 잔류물을 톨루엔으로 처리하여 아세트산을 공비 증류시켰다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.100 g, 52 %)을 얻었다.
d) 에틸 (5-니트로벤조푸란-2-일)프로페노에이트
THF (5 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.224 g, 1.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 0 ℃에서 NaH (미네랄 오일 중의 60 % 현탁액, 0.04 g, 1.0 mmol)로 처리하였다. 이 용액에 제법 P(c)의 화합물 (0.235 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 5 내지 20 % EtOAc/헥산)(EtOAc/헥산 0.5:9 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 77 %)을 얻었다.
e) 에틸 (5-아미노벤조푸란-2-일)프로피오네이트 및 에틸 (5-아미노-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]프로피오네이트
10 % Pd/C (0.026 g)을 함유하는 EtOH (5 ㎖) 중의 제법 P(d)의 화합물 (0.261 g, 1.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 45 psi에서 수소화시켰다. 이 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 25 내지 75 % EtOAc/헥산)시켜 표제 화합물을 얻었다.
제법 Q
에틸 (5-카르복시-벤조푸란-2-일)프로피오네이트의 제법
a) 에틸 [5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조푸란-2-일]카르복시레이트
THF 중의 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]카르복시레이트 [Denny, et al., 유럽 특허 제0655439호 참조] (0.206 g, 1.0 mmol), tert-(부틸)디메틸실릴 클로라이드 (0.23 ㎖, 1.0 mmol) 및 이미다졸 (0.34 g, 1.0 mmol)의 용액을 4시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, (Na2SO4) 건조, 농축해서 표제 화합물 (0.35 g, 90 %)을 얻었다.
b) 에틸 [5-[tert-(부틸)디메틸실릴옥시]벤조푸란-2-일]프로페노에이트
제법 P(b)의 화합물 대신에 제법 Q(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 P(c) 및 (d)의 방법에 따라 표제 화합물 얻었다.
c) 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트 및 에틸 [5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일]프로피오네이트
EtOH (5 ㎖) 중의 제법 Q(b)의 화합물 (0.234 g, 1.2 mmol) 및 10 % Pd/C (0.023 g, 10 중량%)의 혼합물을 1시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. THF (10 ㎖) 중의 잔류물 (0.34 g, 1.0 mmol) 및 Et4NF (0.149 g, 1.0 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 57 %)을 얻었다.
d) 에틸 [5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트
제법 M(b)의 화합물 대신에 제법 Q(c)의 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 M(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
e) 에틸 (5-카르복시-벤조푸란-2-일)프로피오네이트
제법 M(c)의 화합물 대신에 제법 Q(d)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 M(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 R
에틸 (5-카르복시-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)프로피오네이트의 제법
a) 에틸 [5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피오네이트
제법 Q(c)로부터의 에틸 [5-(히드록시)벤조푸란-2-일]프로피오네이트 대신에 제법 Q(c)로부터의 에틸 [5-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피오네이트로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 Q(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 에틸 (5-카르복시-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)프로피오네이트
제법 Q(d)의 화합물 대신에 제법 R(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 제법 Q(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제법 S
에틸 (±)-3-[(글리실)아미노]-4-펜티노에이트 트리플루오로아세테이트의 제법
a) 에틸 (±)-3-[[(N-tert-부톡시카르보닐)글리실]아미노]-4-펜타노에이트
실온에서 DIEA (0.92 ㎖, 5.32 mmol)을 무수 CH3CN (15 ㎖) 중의 에틸 (±)-3-아미노-4-펜티노에이트 (0.3 g, 2.13 mmol), Boc-Gly (0.56 g, 3.19 mmol), HOBt·H2O (0.43 g, 3.19 mmol) 및 EDC (0.61 g, 3.19 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 34시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2(70 ㎖)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2×15 ㎖) 및 염수 (15 ㎖)로 연속 세척하였다. (MgSO4) 건조, 농축, 및 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산)시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 (0.5 g, 79 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 299.2 (M+H)+.
b) 에틸 (±)-3-[(글리실)아미노]-4-펜티노에이트 트리플루오로아세테이트
실온에서 TFA (5 ㎖) 및 CH2Cl2(15 ㎖)의 용액을 제법 S(a)의 화합물 (0.5 g, 1.68 mmol)에 한번에 모두 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 (잔류 TFA를 제거하기 위함) 재농축하고, 밝은 황색 시럽으로서 표제 화합물 (0.55 g, 106 %)을 얻었다: MS(ES) m/e 199.2 (M+H)+.
제법 T
6-(메틸아미노)메틸-2-피리딘아민의 제법
0 ℃에서 6-브로모메틸-2-(프탈이미도)피리딘 (미국 특허 제4,490,533호의 방법에 따라 제조) (1.1 g, 3 mmol)을 메틸아민으로 포화된 에탄올 (100 ㎖) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 20 ㎖의 부피로 농축시키고, 히드라진 수화물 (1 ㎖, 20 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 가열 환류시키고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계적인 구배, 5 내지 15 % CH3OH/CH2Cl2)시켜 황색 오일로서 표제 화합물 (0.15 g, 32 %)을 얻었다:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
제법 U
6-아미노메틸-2-피리딘아민의 제법
a) 2-(프탈이미도)메틸-6-(프탈이미도)피리딘
6-브로모메틸-2-(프탈이미도)피리딘 (미국 특허 제4,490,533호) (0.4 g, 1.2 mmol), 칼륨 프탈이미드 (0.30 g, 1.6 mmol) 및 DMF (4 ㎖)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하였고, 이 잔류물은 EtOAc 및 H2O로 분리되었다. 유기 층을 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하였다. 이 잔류물을 재결정 (CHCl3)하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.4 g, 83 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 383.9 [M+H]+.
b) 6-아미노메틸-2-피리딘아민
에탄올 (10 ㎖) 중의 제법 U(a)의 화합물 (0.4 g) 및 히드라진 수화물 (2 ㎖)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시키고, 여과하고, 여과액은 농축시켰다. 이 잔류물을 CHCl3로 분해하고, 유기 추출물을 모아서 농축시켜, 호박색의 오일로서 표제 화합물 (0.09 g, 70 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 123.7 [M+H]+.
제법 V
N-에틸-6-(아미노메틸)-2-피리딘아민의 제법
건조 THF (5 ㎖) 중에 현탁된 6-(아세틸아미노)피콜린아미드 [Farmaco Ed. Sci., 1959, 14, 594 참조] (0.3 g, 1.67 mmol)를 0 ℃로 냉각된 THF (16.7 ㎖) 중의 1M LAH의 용액에 적가하였다. 이 현탁액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, H2O 및 10 % NaOH로 조심스럽게 처리하고, 여과시켰다. 여과액을 (MgSO4) 건조, 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 수회 공비 증류하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g, 99 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 152 [M+H]+.
제법 W
4-(메틸아미노메틸)-2-피리미딘아민의 제법
EtOH (30 ㎖) 중의 메틸아민 히드로클로라이드 (0.39 g, 5.8 mmol) 용액 중의 NaOAc (0.39 g, 4.8 mmol)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 4-포르밀-2-피리미딘아민 (국제 특허 공개 제9502591호에 의한 방법으로 얻음) (0.30 g, 2.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, NaBH3CN (0.09 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 16시간 동안 교반하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(150 ㎖) 및 5 % Na2CO3(20 ㎖)로 분리되었다. 수성 층을 CH2Cl2(4×25 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 층을 (K2CO3) 건조, 농축시켜 표제 조화합물 (0.40 g)을 얻었다: MS (ES) m/e 139 [M+H]+.
<실시예 1>
(S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제법
a) 메틸 (S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
실온에서 EDC (0.25 g, 1.3 mmol)을 무수 CH3CN (5 ㎖) 중의 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.32 g, 1.1 mmol), 제법 T의 화합물 (0.15 g, 6.02 mmol), HOBT·H2O (170 ㎎, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.9 ㎖, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 21시간 후, 반응물을 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc 및 H2O로 분리되었다. 유기 층을 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 단계적인 구배, 2 내지 7 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g, 48 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 412.4 [M+H]+.
b) (S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 1(a)의 화합물 (0.22 g, 54 mmol), LiOH·H2O (0.033 g 0.79 mmol), THF (5 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 3N HCl로 pH 5로 조정하고, 방치하였다. 형성된 결정을 여과로 모으고, 건조하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물 (0.125 g, 59 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 398.4 [M+H]+. C20H23N5O4·3/8 H2O에 대한 이론치: C, 59.43; H, 5.92; N, 17.33. 실측치: C, 59.42; H, 5.73; N, 17.18.
<실시예 2>
(S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)-메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제법
a) 메틸 (S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
제법 T의 화합물 대신에 제법 U(b)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)의 방법에 따라 백색 거품으로서 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 398.0 [M+H]+.
b) (S)-7-[[[(6-아미노-2-피리딜)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 1(a)의 화합물 대신에 실시예 2(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 1(b)에 따라 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 384.2 [M+H]+. C19H21N5O4·1.25H2O에 대한 이론치: C, 56.22; H, 5.83; N, 17.25. 실측치: C, 56.01; H, 5.99; N, 16.92.
<실시예 3>
(S)-7-[[[(6-에틸아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제법
a) 메틸 (S)-7-[[[(6-에틸아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제법
DMF (20 ㎖) 중의 제법 V의 화합물 (0.25 g, 1.65 mmol), 메틸 (S)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.58 g, 2 mmol), EDC (0.38 g, 2 mmol) 및 HOBT·H2O (0.26 g, 2 mmol)을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물을 농축하고, 이 잔류물을 5 % Na2CO3로 처리하고, CH2Cl2(3×30 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 H2O로 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 % CH3OH /CH2Cl2)시켜 표제 화합물 (0.16 g, 23 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 426 [M+H]+.
b) (S)-7-[[[(6-에틸아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
실시예 3(a)의 화합물 (0.16 g, 0.4 mmol)을 CH3OH (10 ㎖) 및 THF (1 ㎖) 중에 용해시키고, 1N NaOH (0.5 ㎖)를 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 교반, 농축시키고, 이 잔류물을 H2O 중에 용해하고, CH2Cl2로 추출하였다. 묽은 HCl로 수용액 층의 pH를 5.5 내지 6으로 조정하고, 형성된 고체는 여과하고, H2O 및 Et2O로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (0.11 g, 73 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 412 [M+H]+. C21H25N5O4·0.625 H2O에 대한 이론치: C, 59.91; H, 6.08; N, 16.21. 실측치: C, 59.67; H, 6.26; N, 16.51.
<실시예 4>
(±)-7-[[[(2-아미노-4-피리미디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제법
a) 메틸 (±)-7-[[[(2-아미노-4-피리미디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5 -테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트
CH2Cl2(45 ㎖) 중의 메틸 (±)-7-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 히드로클로라이드 (0.43 g, 1.25 mmol) 용액을 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 제법 W의 화합물 (0.34 g, 2.5 mmol) 및 피리딘 (0.60 g, 7.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 20시간 동안 교반하고, 여과하고, 5 % Na2CO3(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 (Na2SO4) 건조시키고, 건조한 상태로 농축하여 갈색 고체를 얻고, 이를 Rf가 0.58인 분리용 TLC (와트만 (Whatman) PLK5F, 10 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.38 g, 74 %)을 얻었다: MS (ES) m/e 413 [M+H]+.
b) (±)-7-[[[(2-아미노-4-피리미디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
CH3OH (30 ㎖) 및 0.5N NaOH (6.0 ㎖)의 혼합물 중의 실시예 4(a)의 화합물의 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, TFA (1.0 ㎖)를 처리하였다. 이 용액을 건조한 상태로 증발시키고, 잔류물을 tR21.0 분에서 HPLC (ODS-AQ, 50×250 mm, 90 ㎖/분, 86:14 CH3CN:H2O-0.1 % TFA, 220 nm에서 UV 검출)로 정제하여 표제 화합물 (0.150 g)을 얻었다: MS (ES) m/e 399 [M+H]+.
<실시예 5>
3-[3,4-디히드로-8-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노산의 제법
a) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트
실온에서 EDC (0.25 g, 1.3 mmol)을 무수 CH3CN (5 ㎖) 중의 제법 A(f)의 화합물 (1.1 mmol), 제법 T의 화합물 (1.1 mmol), HOBT·H2O (170 ㎎, 1.3 mmol) 및 DIEA (0.9 ㎖, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 21시간 후, 이 반응물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 3-[3,4-디히드로-8-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노산
EtOH (100 ㎖) 중의 실시예 5(a)의 화합물 (2 mmol) 및 10 % Pd/C (0.02 g)의 혼합물을 H2분위기 (50 psi)에서 6시간 동안 수소화시켰다. 이 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 6>
3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-5-프로파노산의 제법
a) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(6-아미노-2-피리딜)메틸]-N-메틸아미노]카르보닐]-5-프로파노산
실온에서 EDC (0.25 g, 1.3 mmol)을 무수 CH3CN (5 ㎖) 중의 제법 B(e)의 화합물 (1.1 mmol), 제법 T의 화합물 (1.1 mmol), HOBT·H2O (170 ㎎, 1.3 mmol) 및 DIEA(0.9 ㎖, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 21시간 후, 이 반응물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(6-아미노-2-피리딜)메틸]-N-메틸아미노]카르보닐]-5-프로파노산
실온에서 1M LiOH (3.8 ㎖, 3.8 mmol)을 1:1 CH3OH:THF (20 ㎖) 중의 실시예 6(a)의 화합물 (2.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해하고, TFA (20 %)로 산성화하고, 크로마토그래피 시킨 후에 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 7>
4-[4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산의 제법
a) 에틸 4-[4-[2-[6-(프탈이미도)-2-피리디닐]에틸]-1-피페라지닐]-1-(피페리디닐)아세테이트
문헌 [Shoeb, et al., Pharmazie, 1978, 33, 581 및 Finkelstein, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 302]의 방법에 따라서, EtOH 중의 제법 C(b), 제법 D 및 포름알데히드의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 식혀서 NaHCO3수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-[4-[2-[6-(프탈이미도)-2-피리디닐]에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산
NaOH/CH3OH 중의 실시예 7(a)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물을 HOAc로 중화시키고, 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
c) 4-[4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산
EtOH 중의 실시예 7(b) 및 히드라진 수화물의 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 중화, 탈염 및 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 8>
1-히드록실-4-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산의 제법
a) 1,1-디메틸에틸 1-히드록실-4-[4-[(6-프탈이미도-2-피리디닐)메틸]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세테이트
CH3CN 중의 1,1-디메틸에틸 1-히드록실-4-(1-피페라지닐)-시클로헥산아세테이트 [Porter, et al., 유럽 특허 제0 537 980호 A1 참조], 6-브로모메틸-2-(프탈이미도)피리딘 [미국 특허 제4,490,533호 참조] 및 NaHCO3의 혼합물을 가온하였다. 이 혼합물을 농축하였고, 잔류물은 H2O 및 EtOAc로 분리되었다. 유기 층을 (Na2SO4) 건조, 농축시키고, 이 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-히드록실-4-[4-[(6-프탈이미도-2-피리디닐)메틸]-1-피레라지닐]-시클로헥산아세트산
4M HCl/디옥산/CH2Cl2중의 실시예 8(b)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발, 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
c) 1-히드록실-4-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산
EtOH 중의 실시예 8(b)의 화합물의 용액을 히드라진 수화물로 처리하고 가온하였다. 이 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 9>
1-히드록실-4-[4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산의 제법
제법 C(b)의 화합물 대신에 1,1-디메틸에틸 1-히드록실-4-(1-피페라지닐)-시클로헥산아세테이트로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 7의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 10>
4-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산의 제법
1,1-디메틸에틸 1-히드록실-4-(1-피페라지닐)-시클로헥산아세테이트 대신에 제법 C(b)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 11>
N-[[1-[[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]카르보닐]-3-피페리디닐]카르보닐]-β-알라닌의 제법
Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH 대신에 (6-아미노-2-피리디닐)프로피온산 [Bondinell, et al., 국제 특허 공개 제94/14775 참조]로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Beavers, et al., 국제 특허 공개 제95/25091호, 실시예 1]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 12>
2-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-5-[2-(카르복시-에틸)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-3-옥소-1H-이소인돌의 제법
Boc-4-피페리딘-2-에틸아민 대신에 제법 U의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 2,3-디히드로-N-(2-카르복시-에틸)-2-[2-(피페리디닐)에틸]-3-옥소-1H-이소인돌-5-카르복스아미드의 제법에 대한 문헌 [Hartman, et al., 유럽 특허 제0 540 334 A1]의 제법 1 내지 12의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 13>
(S)-2-(부틸술포닐아미노)-3-[4-[[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로필]옥시]페닐]프로피온산의 제법
4-[4-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-2-메틸]펜탄-2-올 대신에 제법 E(b)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 2-S-(부틸술포닐아미노)-3-[4-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-2,2-디메틸]부틸옥시페닐프로피온산의 제법에 대한 문헌 [Egbertson, et al., 유럽 특허 제0478363호 A2 참조]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 14>
N-[3(R)-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-2-옥소피페리디닐]아세틸]-3(R)-메틸-β-알라닌의 제법
(N-Boc-피페리딘-4-일)부타노산 대신에 (6-아미노-2-피리디닐)부타노산 [Bondinell, et al., 국제 특허 공개 제94/14775호 참조]로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Duggan, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3332]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 15>
3-[[[3-[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노]-3(R,S)-메틸프로파노산의 제법
a) 4-[6-(톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]-1-부타녹시미노일 클로라이드
4-시아노벤족심 대신에 제법 F(e)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 국제 특허 공개 제95/14682호의 실시예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) tert-부틸 [3-[2-[(6-톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]에틸]이속사졸린-5-(R,S)-일]아세테이트
염화 4-시아노벤족시미노일 클로라이드 대신에 실시예 15(a)의 화합물로 치환시키는 것과, 메틸 3-부테노에이트 대신에 tert-부틸 3-부테노에이트로 치환시키는 것을 제외하고는, 국제 특허 공개 제95/14682호의 실시예 1(d)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
c) [3-[2-[(6-톨루엔술포닐아미노)-2-피리디닐]에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세트산
0 ℃에서 디옥산 (10 ㎖) 중의 4 MHCl을 CH2CH2(40 ㎖) 중의 실시예 15(b)의 화합물 (5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 실온에서 교반시키고, 이어서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
d) 에틸 3-[[3-[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노에이트
실온에서 EDC (1.2 mmol)을 무수 CH3CN (5 ㎖) 중의 실시예 15(c)의 화합물 (1 mmol), 에틸 3(R,S)-아미노부티레이트 (1.2 mmol), HOBt·H2O (1.2 mmol) 및 DIEA (4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 반응물을 교반시키고, 이어서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
e) 3-[[[3-[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노]-3(R,S)-메틸프로파노산
1.0N LiOH (2.5 mmol)을 THF (2.5 ㎖) 중의 실시예 15(d)의 화합물 (0.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 반응물을 교반시키고, 이어서 0.1N HCl로 중화하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 16>
N-[3-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌의 제법
a) 벤질 N-[3-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라니네이트
실온에서 DMF (25 ㎖) 중의 벤질 N-(3-아미노벤조일)-β-알라니네이트 [Alig, et al., 유럽 특허 제0372486호 참조] (1 mmol), 제법 G의 화합물 (1 mmol), EDC (1.5 mmol) 및 DIEA(3 mmol)의 혼합물을 교반시켰다. 이 혼합물을 5 % NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 층을 H2O로 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하였다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) N-[3-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조일-β-알라닌
CH3OH (20 ㎖) 중의 실시예 16(b)의 화합물 (1 mmol) 및 1N NaOH (1.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하고, 수용액 층을 묽은 HCl로 pH 5로 조정하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 17>
[[1-[N-[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산의 제법
a) tert-부틸 [[1-[N-[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트
DMF (25 ㎖) 중의 tert-부틸 [(1-티로실-4-피페리디닐)옥시]아세테이트 [Alig, et al., 유럽 특허 제372486호 참조] (1 mmol), 제법 G의 화합물 (1 mmol), EDC (1.5 mmol) 및 DIEA (3 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 5 % NaHCO3로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 층을 H2O로 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하였다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) [[1-N-[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산
CH2Cl2중의 실시예 17(a)의 화합물 (1 mmol) 및 CF3CO2H의 혼합물을 교반하고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 18>
(±)-3-[[[[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노]-4-페틴산의 제법
a) 메틸 4-[[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]아미노]-4-옥소부티레이트
3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드 (0.74 ㎖, 6.0 mmol)을 0 ℃에서 건조 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 제법 H의 화합물 (5.0 mmol) 및 DIEA (4.4 ㎖, 25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고, H2O (25 ㎖) 및 5 % NaHCO3(25 ㎖)로 연속 세척하였다. 유기 층을 (MgSO4) 건조, 농축하고, 톨루엔으로 재농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-[[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]아미노]-4-옥소부티르산
실시예 18 (a)의 화합물 (530.6 ㎎, 2.0 mmol), 1.0N LiOH (3.0 ㎖, 3.0 mmol), THF (10 ㎖) 및 H2O (7 ㎖)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 H2O (5 ㎖) 중에 녹이고, 1.0N HCl로 중화시켰다. 침전물을 모아서 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
c) 에틸 (±)-3-[[[[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜티노에이트
실온에서 EDC (230 ㎎, 1.2 mmol)을 무수 CH3CN (5 ㎖) 중의 실시예 18 (b) (203.3 ㎎, 1.0 mmol), 에틸 (±)-3-아미노-4-펜티노에이트 [국제 특허 공개 제93/07867호 참조] (169.4 ㎎, 1.2 mmol), HOBt·H2O (162.2 ㎎, 1.2 mmol) 및 DIEA (0.70 ㎖, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
d) (±)-3-[[[[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜틴산
실시예 18(c)의 화합물 (187.2 ㎎, 0.5 mmol), 0.1N LiOH (0.75 ㎖, 0.75 mmol), THF (2.5 ㎖) 및 H2O (1.7 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 잔류물을 H2O (2 ㎖) 중에 녹이고, TFA로 산성화시켰다. ODS 크로마토그래피를 수행하고, 정제된 물질을 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 19>
(S)-4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]글리실]-3-메톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진-1-아세트산의 제법
4-아미노벤조산 히드로클로라이드 대신에 제법 G의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Sugihara, et al., 유럽 특허 제0529858호, 실시예 59]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 20>
(3S,5S)-5-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페닐]옥시메틸]-3-카르복시메틸-2-피롤리디논의 제법
a) (3S,5S)-5-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페닐]옥시메틸]-3-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]-2-피롤리디논
4'-시아노-3'-플루오로-4-(히드록시)비페닐 대신에 제법 I의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Himmelsbach, et al., 오스트레일리아 특허 공개 제86926/91호, 실시예 3(51)]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
b) (3S,5S)-5-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페닐]옥시메틸]-3-카르복시메틸-2-피롤리디논
(3S,5S)-3-[(tert-부틸옥시카르보닐)메틸]-5-[(4'-아미디노-3'-플루오로-4-비페닐일)옥시메틸]-2-피롤리디논 대신에 실시예 20(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Himmelsbach, et al., 오스트레일리아 특허 공개 제86926/91호, 실시예 7(93) 참조]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 21>
1-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-3-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-메톡시-3-피롤린-2-온의 제법
4-시아노아닐린 대신에 제법 U의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Linz, et al., 유럽 특허 제0567968호 참조]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 22>
4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산의 제법
a) 메틸 4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트
1-(4-피리딜)피페라진 대신에 제법 T의 화합물 (1 mmol)로 치환시키는 것을 제외하고는 문헌 [Wayne, et al., 국제 특허 공개 제94/22834호]의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산
메틸 4-[2-[4-(4-피리디닐)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트 대신에 실시예 22(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Wayne, et al., 국제 특허 공개 제94/22834호 참조]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 23>
2,2'-[[4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)]비스-아세트산의 제법
a) 디메틸 2,2'-[[4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)]비스-아세테이트
1-(4-피리딜)피페라진 대신에 제법 T의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Wayne, et al., 국제 특허 공개 제94/22834호, 실시예 3]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
b) 2,2'-[[4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)]비스-아세트산
디메틸 2,2'-[4-[2-[4-(4-피리디닐)피페라진-1-일)아세틸]페닐렌-1,2-디옥시]디아세테이트 대신에 실시예 23(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 문헌 [Wayne, et al., 국제 특허 공개 제94/22834호, 실시예 4]의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 24>
4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트의 제법
a) 벤질 4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트
DMF (25 ㎖) 중의 제법 J(c)의 화합물 (1 mmol), 제법 G의 화합물 (1 mmol), EDC (1.5 mmol) 및 DIEA (3 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물을 5 % NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 층을 H2O로 세척하고, (MgSO4) 건조, 농축하였다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트
CH3OH (20 ㎖) 중의 실시예 24(a)의 화합물 (1 mmol) 및 1N NaOH (1.5 ㎖)를 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해하고, CH2Cl2로 추출하고, 수용액 층은 묽은 HCl로 pH 5로 조정해서 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 25>
4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2페닐렌디옥시디아세트산의 제법
a) 디메틸 4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트
제법 J(c)의 화합물 대신에 제법 K(c)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 24(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산
실시예 24(a)의 화합물 대신에 실시예 25(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 24(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 26>
1-[(2-아미노-6-피리디닐)메틸]-3-[4[2-(카르복시)에틸)]페닐]-3-옥소-이미다졸리딘의 제법
a) 에틸 2-[4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]프로피오네이트
문헌 [Himmelsbach, et al., 유럽 특허 제0587134호, 실시예 V]의 방법에 따라, 글리콜알데히드 이합체 (알드리치사 제품) (1 mmol)을 무수 CH3CN (pH 6 내지 7) (10 mmol) 중의 메틸 2-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (1 mmol)의 용액에 첨가하고, NaBH3CN (1.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 오일로 농축하고, 잔류물을 얼음물 및 EtOAc의 혼합물 중에 용해시켰다. 수용액 층은 4N NaOH로 중화하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, EtOAc 중의 생성된 오일 용액을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 5 내지 30 % CH3OH/CH2Cl2-0.1 % HOAc)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
b) N-[(2-프탈로일-6-피리디닐)메틸]-N'-히드록시에틸-N'-[4[(2-에톡시카르보닐)에틸]페닐]-우레아
문헌 [Himmelsbach, et al., 유럽 특허 제0587134호 및 유럽 특허 제0612741호]의 방법에 따라, THF (20 ㎖) 중의 제법 L의 화합물 (1 mmol) 및 COCl2(1.1 mmol)의 용액을 20 분 동안 -20 ℃에서 교반시켰다. 실시예 26(a)의 화합물 (1 mmol)을 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 농축하고, EtOAc 중의 생성된 잔류물 용액을 5 % 시트르산, H2O로 제거하였다. 유기 층을 농축하고, EtOH 중의 생성 오일 용액을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 5 내지 30 % CH3OH/CH2Cl2-0.1 % HOAc)시켜 표제 화합물을 얻었다.
c) N1-[(2-프탈로일-6-피리디닐)메틸]-N3-[4[(2-에톡시카르보닐)에틸)]페닐]-2-옥소-이미다졸리딘
문헌 [Himmelsbach, et al., 유럽 특허 제0587134호, 실시예 III 및 유럽 특허 제0612741호]의 방법에 따라, CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 26(b)의 화합물 (1 mmol), 염화 메탄술포닐 (1.2 mmol) 및 Et3N (1.2 mmol)의 용액을 1시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 이 혼합물이 H2O 및 CH2Cl2로 분리되었다. 유기 층을 모아서, 건조 (Na2SO4), 농축하였다. 아세톤 (5 ㎖) 중의 잔류물 및 NaI (1.1 mmol)의 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 농축하였다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아지드 (1.2 mmol)을 DMF (5 ㎖) 중의 생성 오일 용액에 첨가하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일은 H2O 및 CH2Cl2로 분리되었다. 유기 층은 모아서 건조 (Na2SO4), 농축하였다. EtOAc 중의 생성 오일 용액을 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 5 내지 30 % CH3OH/CH2Cl2-0.1 % HOAc)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
d) N1-[(아미노-6-피리디닐)메틸]-N3-[4[(2-카르복시)에틸)]페닐]-2-옥소-이미다졸리딘
문헌 [Himmelsbach, et al., 유럽 특허 제0587134호, 실시예 III 및 유럽 특허 제0612741호]의 방법에 따라, EtOH (10 ㎖) 중의 실시예 26(c)의 화합물 (1 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.1 mmol)을 18시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축하고, 이 잔류물은 H2O 및 EtOAc로 분리되었다. 유기 층은 모아서 농축하였다. THF (5 ㎖) 및 1N NaOH (1.2 ㎖, 1.2 mmol) 중의 생성 오일 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진한 HCl로 중화시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 5 내지 30 % CH3OH/CH2Cl2-0.1 % HOAc)시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 27>
[6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세트산의 제법
a) 에틸 [6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세테이트
DMF (7 ㎖) 중의 제법 M(d)의 화합물 (0.263 g, 1.0 mmol), 제법 T의 화합물 (0.34 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol), HOBt (0.151 g, 1.0 mmol) 및 Et3N (0.235 ㎖, 2.0 mmol)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 이 용액을 오일로 농축하고, 이를 크로마로그래피 (실리카 겔, 구배, 10 내지 33 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.32 g, 77 %)을 얻었다.
b) [6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세트산
1N NaOH (1.5 ㎖, 1.5 mmol) 중의 실시예 27(a)의 화합물 (0.42 g, 1.0 mmol) 및 EtOH ((5 ㎖)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 이 용액을 오일로 농축하고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 10 내지 33 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g, 76 %)을 얻었다.
<실시예 28>
[6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세트산의 제법
a) 에틸 [6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세테이트
제법 M(d)의 화합물 대신에 제법 N(d)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 27(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
별법으로는, 10 % NH4CO3중의 제법 N(c)의 화합물 (0.23 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)2(0.026 g, 0.1 mmol), 제법 T의 화합물 (0.31 g, 1.0 mmol), Ph3P (0.262 g, 1.0 mmol), 디이소프로필아민 (0.25 ㎖, 2.1 mmol) 및 NMP (7 ㎖)의 용액을 CO의 분위기에서 8시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 오일로 농축하고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배, 25 내지 75 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g, 76 %)을 얻었다.
b) [6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세트산
실시예 27(a)의 화합물 대신에 실시예 28(a)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 27(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 29>
6-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]테트라린-2-일]아세트산의 제법
a) tert-부틸 [6-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]테트라린-2-일]아세테이트
제법 M(d)의 화합물 대신에 tert-부틸(6-아미노-테트라린-2-일)아세테이트 [Fisher, et al., 유럽 특허 제0635492호, 도식 12 및 실시예 28, A-D부 참조]로 치환시키고, 제법 T의 화합물 대신에 제법 G의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 27(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
b) [6-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]테트랄린-2-일]아세트산
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 29(a)의 화합물 (0.32 g, 1.0 mmol) 및 TFA (5 ㎖)의 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 오일로 농축하고, 이를 Et2O로 처리하였다. 여과 및 진공에서 건조한 후, 표제 화합물 (0.15 g, 50 %)을 얻었다.
<실시예 30>
[6-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]테트랄린-2-일]아세트산의 제법
제법 M(d)의 화합물 대신에 제법 O(b)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 31>
[5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조푸란-2-일]프로피온산의 제법
제법 M(d)의 화합물 대신에 제법 P(e)로부터의 에틸 (5-아미노벤조푸란-2-일)프로피오네이트로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 32>
[5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산의 제법
제법 M(d)의 화합물 대신에 제법 P(e)로부터의 에틸 (5-아미노-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)프로피오네이트로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 33>
[5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]벤조푸란-2-일]프로피온산의 제법
제법 N(c) 또는 (d)의 화합물 대신에 제법 Q(d)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 28의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 34>
[5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산의 제법
제법 N(c) 또는 (d)의 화합물 대신에 제법 R(a) 또는 (b)의 화합물로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 28의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 35>
(±)-3-[[[4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노일]글리실]아미노]-4-펜티노산의 제법
a) 에틸 (±)-3-[[[4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노일]글리실]아미노]-4-펜티노에이트
실온에서 DIEA (5.43 mmol)을 무수 CH3CN (15 ㎖) 중의 제법 S(b)의 화합물 (1.76 mmol), 4-(6-아미노-2-피리디닐)부티르산 [Bodinell, et al., 국제 특허 공개 제94/14775호 참조] (1.55 mmol), HOBt·H2O (2.33 mmol) 및 EDC (2.33 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 농축하고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고, 5 % NaHCO3및 염수로 연속 세척하였다. (MgSO4) 건조, 농축 및 크로마토그래피 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2)시켜 표제 화합물을 얻었다.
b) (±)-3-[[[4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노일]글리실]아미노]-4-펜틴산
실온에서 1.0N NaOH (0.71 mmol)을 THF (5 ㎖) 중의 실시예 35(a)의 화합물 (0.285 mmol), H2O (5 ㎖) 및 CH3CN (1 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 적은 부피로 농축하고, 1.0N AcOH (0.70 ㎖)로 중화하기 전에 얼음 중탕으로 냉각하였다. 이 용액을 동결건조하고, 잔류물을 크로마토그래피 (ODS, CH3CN/H2O-0.1 % TFA)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
상기 설명은 본 발명의 제조 방법 및 사용 방법을 충분히 기재하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기에서 설명된 특정한 실시 양태로 제한되는 것이 아니라, 하기 청구의 범위 영역 내의 모든 변형을 포함한다. 본원에서 언급한 간행물, 특허 문헌 및 다른 공보의 각종 참고 문헌은 종래 기술을 포함하며, 본 명세서에서 전문을 참고로 인용하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
    〈화학식 (I)〉
    상기 식 중에서,
    A는 피브리노겐 길항제 템플릿이고;
    W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 형의 연결 잔기이고;
    Q1, Q1및 Q3은 독립적으로 N 또는 C-Ry이며, 단 Q1, Q2및 Q3중 하나만이 N이고;
    R'은 H 또는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
    R''는 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR'이고;
    Rg는 H 또는C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
    Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORg이고;
    Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬이고;
    Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2이고;
    U 및 V는 부재하거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)c, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, CRg=CRg, C≡C, Ar 또는 Het이고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    c는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    u는 0 또는 1이고;
    v는 0 또는 1이며;
    단,
    (i) v가 0이고, R', R'' 및 Ry가 H이고, Q1내지 Q3이 CH인 경우에는, W-A는 7-아미노카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, 7-아미노카르보닐-1-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, 또는 7-아미노카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-메틸-1H-1-벤즈아제핀-2-아세트산, 또는 그의 메틸 에스테르가 아니며;
    (ii) v가 0 또는 1이고, R', R'' 및 Ry가 H이고, Q1내지 Q3이 CH인 경우에는, W-A는 3-프로파노일-글리실-아스파르틸-페닐알라닌 또는, 및 그의 벤질 에스테르가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Q1, Q2및 Q3이 각각 CH이고, u가 0인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R'이 H이고, R''가 H 또는 C1-4알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 W가 -(CHRg)a-CONRi- 또는 -(CHRg)a-NRiCO-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 하기 군으로부터 선택되고, 피리딘 고리 중의 제1 질소 및 산성 잔기 사이에 13 또는 14개의 공유 결합을 갖는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내지는 화합물.
    상기 식 중에서,
    A1-A2가 NR1-CH, NC(O)R3-CH, N=C, CR1=C, CHR1-CH, O-CH 또는 S-CH이고;
    R1이 H, C1-6알킬 또는 벤질이고;
    R2가 (CH2)qCO2H이고;
    R4가 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고;
    q가 1, 2 또는 3이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 A1-A2가 NH-CH이고, R2가 CH2CO2H인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 W가 -(CHRg)a-CONRi- 또는 -(CHRg)a-NRiCO-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    3-[3,4-디히드로-8-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노산;
    3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-5-프로파노산;
    4-[4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산;
    1-히드록실-4-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산;
    1-히드록실-4-[4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산;
    4-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산;
    N-[[1-[[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]카르보닐]-3-피페리디닐]카르보닐]-b-알라닌;
    2-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-5-[2-(카르복시-에틸)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-3-옥소-1H-이소인돌;
    (S)-2-(부틸술포닐아미노)-3-[4-[[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로필]옥시]페닐]프로피온산;
    N-[3(R)-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-2-옥소피페리디닐]아세틸]-3(R)-메틸-b-알라닌;
    3-[[[3-[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노]-3(R,S)-메틸프로파노산;
    N-[3-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-b-알라닌;
    [[1-[N-[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산;
    (±)-3-[[[[2-(6-아미노피리드-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노]-4-펜틴산;
    (S)-4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]글리실]-3-메톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진-1-아세트산;
    (3S,5S)-5-[4-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]페닐]옥시메틸]-3-카르복시메틸-2-피롤리디논;
    1-[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]-3-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-메톡시-3-피롤린-2-온;
    4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산;
    2,2'-[[4-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌]비스(옥시)]비스-아세트산;
    4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트;
    4-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산;
    1-[(2-아미노-6-피리디닐)메틸]-3-[4[2-(카르복시)에틸]페닐]-3-옥소-이미다졸리딘;
    [6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]아세트산;
    [6-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일]아세트산;
    [6-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]테트랄린-2-일]아세트산;
    [6-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]테트랄린-2-일]아세트산;
    [5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐) 메틸] 카르보닐] 아미노] 벤조푸란-2-일] 프로피온산;
    [5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]카르보닐]아미노]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]프로피온산;
    [5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]벤조푸란-2-일]프로피온산;
    [5-[[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-벤조푸란-2-일]-프로피온산; 또는
    (±)-3-[[[4-(6-아미노-2-피리디닐)부타노일]글리실]아미노]-4-펜티노산
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-7-[[[(6-아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (S)-7-[[[(6-에틸아미노-2-피리디닐)메틸]아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; 또는
    (±)-7-[[[(2-아미노-4-피리미디닐)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 비트로넥틴 수용체의 길항작용이 필요한 질병 상태의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 앤지오제네시스를 저해하거나, 동맥경화증, 협착증, 염증, 종양 또는 골다공증을 치료하기 위한 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의약 제조에 있어서의 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 포유 동물에서 비트로넥틴 수용체의 저해를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 동맥경화증, 협착증, 염증, 종양 또는 골다공증을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
  17. 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 임의의 반응성 관능기를 보호한 채로 반응시킨 다음, 임의의 보호기를 제거하고, 또한 임의로는 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 (XVI)〉
    〈화학식 (XVII)〉
    L1-A
    상기 식 중에서,
    Q1, Q2, Q3, Ry, R', R'', u, v 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고;
    L1및 L2는 반응하여 상기 화학식 (I)에서 정의된 W 잔기 내에서 공유 결합을 형성하는 기이다.
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