JP4491072B2 - ビトロネクチンレセプター拮抗物質 - Google Patents

ビトロネクチンレセプター拮抗物質 Download PDF

Info

Publication number
JP4491072B2
JP4491072B2 JP51694298A JP51694298A JP4491072B2 JP 4491072 B2 JP4491072 B2 JP 4491072B2 JP 51694298 A JP51694298 A JP 51694298A JP 51694298 A JP51694298 A JP 51694298A JP 4491072 B2 JP4491072 B2 JP 4491072B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxo
benzazepine
tetrahydro
propyloxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51694298A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001501936A (ja
JP2001501936A5 (ja
Inventor
キャラハン，ジェイムズ・フランシス
カズンズ，ラッセル・ドノバン
キーナン，リチャード・マッカロック
クウォン，チェット
ミラー，ウィリアム・ヘンリー
ユジンカス，アイリーン・ナイジョル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Publication of JP2001501936A publication Critical patent/JP2001501936A/ja
Publication of JP2001501936A5 publication Critical patent/JP2001501936A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4491072B2 publication Critical patent/JP4491072B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

発明の分野
本発明はビトロネクチンレセプターを阻害し、炎症、癌および心臓血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに骨吸収が原因の疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な、医薬上活性な化合物に関する。
発明の背景
インテグリンは、種々の細胞にて発現するトランスメンブラン糖タンパク質である、細胞吸着性レセプターのスーパーファミリーである。これらの細胞表面吸着性レセプターは、ｇｐIIｂ／IIIａ（フィブリノーゲンレセプター）およびαVβ3（ビトロネクチンレセプター）を包含する。フィブリノーゲンレセプターｇｐIIｂ／IIIａは血小板表面で発現し、血小板凝集を介して出血損傷部にて止血クロットを形成する（Philipsら、Blood.,1988,71,831）。ビトロネクチンレセプターαVβ3は、内皮、平滑筋、破骨細胞および腫瘍細胞を包含する多種の細胞にて発現し、そのため該レセプターは種々の機能を有する。破骨細胞の膜で発現したαVβ3レセプターは、骨吸収過程の重要な工程である、破骨細胞の骨マトリックスへの吸着を媒介する（Rossら、J.Biol.Chem.,1987,262,7703）。過度の骨吸収により特徴付けられる疾患が骨粗鬆症である。ヒト大動脈平滑筋細胞にて発現したαvβ3レセプターは、経皮的冠状血管形成術後に再狭窄をもたらしうる過程である、その新血管内膜への移動を媒介する（Brownら、Cardiovascular Ｒes.,1994,28,1818）。加えて、Ｂrooksらは、Cell,1994,79,1157において、αvβ3拮抗物質が血管形成性血管のアポトーシスを誘発することにより腫瘍後退を促進しうることを明らかにした。かくして、ビトロネクチンレセプターを遮断する薬剤は、骨粗鬆症、再狭窄および癌などの疾患の治療にて有用であろう。
ビトロネクチンレセプターは、現在では、αVβ1、αVβ3およびαVβ5と命名された、３種のインテグリンを示すことが知られている（Hortonら、Int.J.Exp.Pathol.,1990,71,741）。αVβ3は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、フォン・ウィルブランド因子、オステオポンチンおよび骨シアロスポリンＩを含む、多種のリガンドと結合する。αVβ5はビトロネクチンと結合する。ビトロネクチンレセプターαVβ5は、微小血管内皮細胞を含む、多種の細胞型に含まれていることがわかっており（Davisら、J.Cell.Biol.,1993,51,206）、その血管形成における役割が確認された（Brooksら、Science,1994,264,569）。このインテグリンは、正常な皮膚の血管では発現しないが、ヒト損傷肉芽組織で発現する。
ビトロネクチンレセプターは、トリペプチドArg-Gly-Asp（またはＲＧＤ）モチーフを有する骨マトリックスタンパク質に結合するすることが知られている。かくして、Hortonらは、Exp.Cell Res.,1991,195,368において、ＲＧＤ含有のペプチドおよび抗ビトロネクチンレセプター抗体（２３Ｃ６）が象牙質吸収および破骨細胞による細胞の拡散を阻害すると開示する。加えて、Ｓatoらは、J.Cell.Bio.,1990,111,1713において、ＲＧＤ配列を有するエチスタチン（echistatin）、蛇毒ペプチドが組織培養における骨吸収の強力な阻害剤であり、破骨細胞の骨への付着を阻害すると開示する。
この度、ある種の化合物がαVβ3およびαVβ5レセプターの強力な阻害剤であることが見出された。特に、かかる化合物はフィブリノーゲンレセプターよりもビトロネクチンレセプターの強力な阻害剤である。
発明の要約
本発明は、ビトロネクチンレセプターを阻害する薬理活性を有し、炎症、癌および心臓血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、および骨吸収が原因の骨粗鬆症などの疾患の治療にて有用な、以下に示す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体とを有してなる医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ビトロネクチンレセプターより媒介される疾患の治療法も提供する。個々の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、癌および骨吸収が原因である疾患、例えば骨粗鬆症の治療に有用である。
詳細な記載
本発明はフィブリノーゲンレセプターよりもビトロネクチンレセプターのより強力な阻害剤である新規な化合物に関する。この新規な化合物は、窒素含有置換基がベンズアゼピンの芳香族６員環にあり、酸性基を含む脂肪族置換基がベンズアゼピンの７員環にあるベンズアゼピン核を有する。該ベンズアゼピン環系は、好ましくは、ビトロネクチンレセプターと相互作用し、かつ該環系がまた該レセプターと有利に相互作用するように、６および７員環にある置換基の側鎖を方向付けると考えられる。最短の分子内経路を介して約１２ないし１４個の介在共有結合が、ベンズアゼピンの７員環の脂肪族置換基の酸性基と、該ベンズアゼピンの芳香族６員環に窒素含有置換基の窒素の間に存在することが好ましい。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004491072
［式中、
Ｒ1は、Ｒ7、あるいは１またはそれ以上のＲ10またはＲ7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、Ａ-Ｃ0-4アルキル、Ａ-Ｃ2-4アルケニル、Ａ-Ｃ2-4アルキニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルケニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルキニル、Ａ-Ｃ1-4アミノアルキル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルケニル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルキニルであり；
Ａは、Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり；
Ｒ7は、-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ’2Ｒ9、-Ｃ（Ｓ）Ｒ8、-Ｓ（Ｏ）mＯＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’Ｒ″、-ＰＯ（ＯＲ’）、-ＰＯ（ＯＲ’）2、-ＮＯ2またはテトラゾリルであり；
Ｒ8は、各々独立して、−ＯＲ’、-ＮＲ’Ｒ″、-ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、-ＮＲ’ＯＲ’または-ＯＣＲ’2ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ9は、-ＯＲ’、-ＣＮ、-Ｓ（Ｏ）rＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2または-ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ10は、Ｈ、ハロ、-ＯＲ11、-ＣＮ、-ＮＲ’Ｒ11、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒ’、-ＣＯＮＲ’2、Ａ-Ｃ0-6アルキル-、Ａ-Ｃ1-6オキソアルキル-、Ａ-Ｃ2-6アルケニル-、Ａ-Ｃ2-6アルキニル-、Ａ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ａ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＡ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ（Ｏ）r-であり；
Ｒ11は、Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＲ’または-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2であり；
Ｒ2は、
Figure 0004491072
Figure 0004491072
Ｗは-（ＣＨＲg）a-Ｕ-（ＣＨＲg）b-であり；
Ｕは不在か、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）k、Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり；
Ｇは、ＮＲe、ＳまたＯであり；
Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒkは、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり；
Ｒiは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2より選択される１ないし３個の基により置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒfは、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒeは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり；
ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2であるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち最大１つだけがＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルであり、
Ｒ″は、Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’または-Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ″’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2であり、
Ｒyは、Ｈ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2あるいはハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ″、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ’Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｕは、０または１であって、
ｖは、０または１を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体もまた本発明に含まれる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合において、特記しない限り、本発明は、常法にて合成され、分割される単一の非ラセミ体化合物を包含する。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合にて、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノール互変異性体、例えば、
Figure 0004491072
のような互変異性体の形態にて存在する場合において、平衡状態にて存在するか、またはＲ’で適宜置換することにより一の形態にて固定されている、各互変異性体形は、本発明に含まれると考えられる。
式（Ｉ）の化合物はビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチドのビトロネクチンレセプターへの結合を阻害する。破骨細胞上のビトロネクチンレセプターを阻害することで破骨細胞性骨吸収が阻害され、骨吸収が病理学的に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症および骨関節炎の治療にて有用である。
本発明のもう一つ別の態様は、オステオカルシン放出の増加をもたらす化合物を投与することからなる、骨形成の刺激方法である。骨形成の増加は、鉱質化骨の質量が欠損している病態または骨のリモデリングが望ましい病態、例えば骨折の治癒および骨折の防止において利点があるのは明らかである。骨構造の喪失をもたらす疾患および代謝性障害もまた、かかる治療の恩恵を受けるであろう。例えば、上皮小体機能高進症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、固定または性ホルモン不足による骨転移、骨不足により誘起される骨溶解性病変、ベーチェット病、骨軟化症、骨増殖症および骨化石症は、本発明の化合物を投与することで恩恵を受けることができる。
加えて、本発明の化合物は、多種の型の細胞上のビトロネクチンレセプターを阻害するため、該化合物は炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬、ならびに心臓血管性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であろう。本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、血栓塞栓障害、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主移植片疾患、器官移植片拒絶、敗血病性ショック、湿疹、接触性皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含む他の疾患の治療または予防に有用であるかもしれない。本発明の化合物はまた、損傷治癒にも有用である。
本発明の化合物はまた、脈管形成障害の、予防を含む治療にも有用である。本明細書にて用いる脈管形成障害なる語は、異常な血管新生を含む、症状を包含する。新生血管の増殖が疾患に付随する病状の原因である場合、またはその病状に起因する場合、脈管形成を阻害することで該疾患の有害な作用は減少するであろう。かかる標的となる疾患の一例が糖尿病網膜症である。有害組織を支持するのに新生血管の増殖が必要とされる場合、脈管形成を阻害することで該組織への血液の供給が減少し、その血液供給量に基づいて組織質量が減少することとなる。例えば、腫瘍が増殖するために、および充実性腫瘍の転移を確立するために、連続的な血管新生が必要である腫瘍増殖が挙げられる。このように、本発明の化合物は腫瘍組織脈管形成を阻害し、それで腫瘍転移および腫瘍増殖を妨げる。
かくして、本発明の方法に準じて、本発明の化合物を用いて脈管形成を阻害すれば疾患の徴候は改善され、場合によって、該疾患を治癒することができる。
本発明の化合物のもう一つ別の治療標的は、血管新生により特徴付けられる眼の疾患である。かかる眼の病気として、角膜血管新生障害、例えば角膜移植、疱疹性角膜炎、梅毒性角膜炎、翼状片およびコンタクトレンズ使用に伴う血管新生性パンヌスが挙げられる。さらなる眼の病気として老人性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症、未熟児網膜症および血管新生性緑内障が挙げられる。
本発明は、さらには、式（Ｉ）の化合物と抗腫瘍剤、例えば、トポテカンおよびシスプラチンを段階的にまたは物理的に組合わせて投与することからなる腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。
式（Ｉ）に関して、
適当には、Ｒ2は
Figure 0004491072
であり、ここで、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、各々、ＣＲyであり、Ｑ4はＣＲyまたはＮであり、ｕは０であり、Ｒ’は、好ましくは、各々、Ｈであり、Ｒ″はＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、-Ｃ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル-Ａｒまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＣ0-6アルキル-Ａｒであり、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-であって、ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg-ＣＯＮＲg 2またはＣ1-6アルキルを意味する。
また、Ｒ2は
Figure 0004491072
であり、ここで、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、各々、ＣＨであり、ｕは０であり、好ましくは、Ｒ’は、各々、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ″はＨまたはＣ1-6アルキルであって、ｖは０である。
また、Ｒ2は
Figure 0004491072
であり、ここでＧはＮＨであり、ＲbおよびＲcは、各々、Ｈであり、好ましくは、Ｗは-ＮＲg-（ＣＨＲg）b-である。
また、Ｒ2は
Figure 0004491072
ここで、ＧはＮＨであり、ＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５または６員芳香族または非芳香族炭素環または複素環式環またはメチレンジオキシを形成する。好ましくは、ＲbおよびＲcは一緒になって６員の炭素環または複素環式環を形成し、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-である。
また、Ｒ2は
Figure 0004491072
であり、Ｒ’は、各々、Ｈであり、Ｒ″はＨまたはＣ1-4アルキルであり、ＲgはＨまたはＣ1-4アルキルであって、ｓは０、１または２であり、好ましくは、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-である。
式（Ｉ）に関して、適当にはＲ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、-ＣＨ2ＣＦ3、-（ＣＨ2）1-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または-（ＣＨ2）2ＯＲ’である。好ましくは、Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｐｈ-Ｃ1-4アルキル、-ＣＨ2ＣＦ3、-（ＣＨ2）1-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または-（ＣＨ2）2ＯＲ’であり、ここでＲ’はＨまたはＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ1は-ＣＨ2ＣＦ3である。
本発明の代表的な新規化合物は、以下の：
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（４-アミノ-２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（４-メトキシ-２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（２-イミダゾリルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-［２-（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジル］エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［２-（２-ベンズイミダゾリル）エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［２-（４-アザ-２-ベンズイミダゾリル）エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［２-（ベンズイミダゾール-２-イル）-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（４−アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｒ）-８-［３-（４−アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-８-［３-（４−アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-２-メチル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-２-（カルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（ベンゾイル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（２−イミダゾリン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［２-（２-アミノチアゾール-４-イル）-１-エトキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（４,６-ジメチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-８-［３-（４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-１,３-ジアゼピン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）］-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｒ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（１,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；および
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸；
またはその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記しない限り、本発明は、常法により合成し、分割できる各単一の非ラセミ化合物を包含する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）配置が好ましい。
該化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体は本発明の範囲内にある。いずれの場合でもある置換基の意味は独立した意義を有しており、他の置換基も同様である。
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明に含まれる。プロドラッグは担体と共有結合しており、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出すると考えられる。かくして、本発明のもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物を製造する際の中間体でもある、新規なプロドラッグは、式（II）：
Figure 0004491072
［式中、
Ｒ1は、Ｒ7、あるいは１またはそれ以上のＲ10またはＲ7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、Ａ-Ｃ0-4アルキル、Ａ-Ｃ2-4アルケニル、Ａ-Ｃ2-4アルキニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルケニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルキニル、Ａ-Ｃ1-4アミノアルキル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルケニル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルキニルであり；
Ａは、Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり；
Ｒ7は、-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ’2Ｒ9、-Ｃ（Ｓ）Ｒ8、-Ｓ（Ｏ）mＯＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’Ｒ″、-ＰＯ（ＯＲ’）、-ＰＯ（ＯＲ’）2、-ＮＯ2またはテトラゾリルであり；
Ｒ8は、各々独立して、−ＯＲ’、-ＮＲ’Ｒ″、-ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、-ＮＲ’ＯＲ’または-ＯＣＲ’2ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ9は、-ＯＲ’、-ＣＮ、-Ｓ（Ｏ）rＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2または-ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ10は、Ｈ、ハロ、-ＯＲ11、-ＣＮ、-ＮＲ’Ｒ11、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒ’、-ＣＯＮＲ’2、Ａ-Ｃ0-6アルキル-、Ａ-Ｃ1-6オキソアルキル-、Ａ-Ｃ2-6アルケニル-、Ａ-Ｃ2-6アルキニル-、Ａ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ａ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＡ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ（Ｏ）r-であり；
Ｒ11は、Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＲ’または-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2であり；
Ｒ2は、
Figure 0004491072
Figure 0004491072
Ｗは-（ＣＨＲg）a-Ｕ-（ＣＨＲg）b-であり；
Ｕは不在か、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）k、Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり；
Ｇは、ＮＲe、ＳまたＯであり；
Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒkは、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり；
Ｒiは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2より選択される１ないし３個の基により置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒfは、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒeは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり；
ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2であるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち最大１つだけがＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルであり、
Ｒ″は、Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’または-Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ″’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2であり、
Ｒyは、Ｈ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2あるいはハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ″、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ’Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２であり、
ｕは、０または１であって、
ｖは、０または１を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の新規なプロドラッグの代表例は、以下の：
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル；および
（±）-８-［３-（４-アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチル；
またはその医薬上許容される塩である。
本発明のさらに別の態様は、式（III）：
Figure 0004491072
［式中、
Ｒ1は、Ｒ7、あるいは１またはそれ以上のＲ10またはＲ7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、Ａ-Ｃ0-4アルキル、Ａ-Ｃ2-4アルケニル、Ａ-Ｃ2-4アルキニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルケニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルキニル、Ａ-Ｃ1-4アミノアルキル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルケニル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルキニルであり；
Ａは、Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり；
Ｒ7は、-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ’2Ｒ9、-Ｃ（Ｓ）Ｒ8、-Ｓ（Ｏ）mＯＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’Ｒ″、-ＰＯ（ＯＲ’）、-ＰＯ（ＯＲ’）2、-ＮＯ2またはテトラゾリルであり；
Ｒ8は、各々独立して、−ＯＲ’、-ＮＲ’Ｒ″、-ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、-ＮＲ’ＯＲ’または-ＯＣＲ’2ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ9は、-ＯＲ’、-ＣＮ、-Ｓ（Ｏ）rＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2または-ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ10は、Ｈ、ハロ、-ＯＲ11、-ＣＮ、-ＮＲ’Ｒ11、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒ’、-ＣＯＮＲ’2、Ａ-Ｃ0-6アルキル-、Ａ-Ｃ1-6オキソアルキル-、Ａ-Ｃ2-6アルケニル-、Ａ-Ｃ2-6アルキニル-、Ａ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ａ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＡ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ（Ｏ）r-であり；
Ｒ11は、Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、-Ｓ（Ｏ）mＲ’または-Ｓ（Ｏ）mＮＲ’2であり；
Ｗは-（ＣＨＲg）a-Ｕ-（ＣＨＲg）b-であり；
Ｕは不在か、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）k、Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり；
Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
Ｒkは、Ｒg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり；
Ｒiは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2より選択される１ないし３個の基により置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒfは、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち最大１つだけがＮであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルであり、
Ｒ″は、Ｒ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ’または-Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒyは、Ｈ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2あるいはハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ″、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ’Ｓ（Ｏ）r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
ａは、０、１または２であり、
ｂは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｒは、０、１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
ペプチドおよび化学の分野にて共通して使用される略語および記号を、本発明の化合物を記載するのに使用する。一般に、アミノ酸略語は、Eur.J.Biochem.,158,9（1984）に記載のＩＵＰＡＣ-ＩＵＢ Joint on Biochemical Nomenclatureに従う。
本明細書にて用いるＣ1-4アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ1-6アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アルキルは、さらに、アルキル基が存在する必要がないこと（例えば、共有結合があること）を意味する。
Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-6オキソアルキルは、基ＲXで置換されていてもよく、それは安定な構造をもたらし、通常の合成手段により利用可能ないずれの炭素原子上にあってもよい。ＲXに関する適当な基は、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル、-ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ’）2、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＯ2Ｒ’-ＣＯＮ（Ｒ’）2、-ＣＯＲ’、-ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＩまたはＣＦ3Ｓ（Ｏ）r-（ここで、ｒは０、１または２である）である。
ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書にて用いるＡrまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、または１ないし３この置換基、例えば、アルキルについて前記した置換基など、特にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrもしくはＩで置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
Ｈetまたはヘテロサイクルは、安定しており、慣用的な化学合成により利用可能な、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員の二環式環をいう。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン，ならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。化学合成により利用可能であって安定している、アルキルについて前記した置換基などの、Ｈet環に対して３個までの置換基の利用可能な組み合わせも本発明の範囲内にある。
Ｃ3-7シクロアルキルは、置換されていてもよい３ないし７個の炭素原子を有する炭素環系をいい、２個までの不飽和炭素−炭素結合を有していてもよい。典型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。通常の化学合成により利用可能であって安定している、アルキルについて前記したような、シクロアルキル環に対する３個までの置換基のいずれの組み合わせも本発明の範囲内にある。
ＲbおよびＲcが一緒になって、ＲbおよびＲcが結合する環に縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の炭素環または複素環式環を形成する場合、その形成された環は、一般に、Ｈetについて前記した環より選択される５または６員のヘテロサイクルであるか、またはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。好ましくは、ＲbおよびＲcは、−Ｄ１＝Ｄ２−Ｄ３＝Ｄ４−であり、ここでＤ１ないしＤ４は、独立して、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＲXである；ただし、Ｄ１ないしＤ４のうち２個だけはＮである。ＲbおよびＲcが一緒になる場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するのが最も好ましい。
本明細書においてはある種のラジカル基を略する。ｔ-Ｂuはターシャルブチル基をいい、Ｂocはｔ-ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆmocはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐhはフェニル基をいい、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂnはベンジル基をいい、Ｍeはメチルをいい、Ｅtはエチルをいい、Ａcはアセチルをいい、ＡlkはＣ1-4アルキルをいい、Ｎphは１-または２-ナフチルをいい、ｃＨexはシクロヘキシルをいう。Ｔetは５-テトラゾリルをいう。
本明細書においてはある種の試薬を略する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいう。ＨＯＢtは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルをいい、ＰＰh3はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（IV）：
Figure 0004491072
の化合物を、式（Ｖ）：Ｒ2−Ｌ1の化合物と反応させることにより調製される：
ここでＲ1およびＲ2は、式（Ｉ）における記載と同じであり、反応性官能基が保護されており、Ｌ1はＯＨまたはハロである。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
適当には、式（Ｉ）の特定の化合物は、式（IV）：
Figure 0004491072
の化合物を、式（VI）：
Figure 0004491072
の化合物と反応させて製造する：
ここで、Ｒ1、Ｒ’、Ｒ″、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、式（Ｉ）の記載と同じであり、反磁官能基が保護されている。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
好ましくは、式（VI）の化合物の場合、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4はＣＨであり、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-であり、Ｒ’はＨであって、Ｒ″はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルである。適当には、式（IV）の化合物と式（VI）の化合物の間の反応は、非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下で行う。
加えて、式（Ｉ）の特定の化合物は、式（IV）：
Figure 0004491072
の化合物を、式（VII）：
Figure 0004491072
の化合物と反応させることにより調製する：
ここで、Ｒ1、Ｒ’、Ｒ″、Ｗ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびｖは、式（Ｉ）の記載と同じであり、反応性官能基が保護されている。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
好ましくは、式（VII）の化合物の場合、Ｑ1、Ｑ2およびＱ3はＣＨであり、Ｗは-ＣＨ2-ＣＨ2-であり、ｖは０であり、Ｒ’はＨであって、Ｒ″はＨまたはＣ1-4アルキルである。適当には、式（IV）の化合物と式（VII）の化合物の間の反応は、非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下で行う。
式（Ｉ）の化合物はスキームＩ−VIIに記載の一般的方法により調製される。
Figure 0004491072
ａ）２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド、ＤＥＡＤ、（Ｐh）3Ｐ、ＤＭＦ；ｂ）シクロヘキセン、１０％Ｐd／Ｃ、２-プロパノール；ｃ）１.０Ｎ ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ついで酸性化処理
化合物Ｉ−１（その製造は、Bondinellら（ＷＯ９３／０００９５）に記載されている一般的操作による）を、Mitsunobu型カップリング反応（Organic Reactions 1992、42、335-656；Synthesis 1981、1-28）にて２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドと反応させてＩ−２を得る。該反応はアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの間で形成される複合体により媒介され、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2またはＤＭＦ中でなされる。Ｉ−２のピリジン-Ｎ-オキシド部を、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたは２-プロパノール中、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上パラジウム金属を用いる転移水素化条件下で、対応するピリジンＩ−３に還元する。シクロヘキセン、１,４-シクロヘキサジエン、ギ酸およびギ酸塩、例えば、ギ酸カリウムまたはギ酸アルミニウムが、通常、この型の反応における水素転移試薬として用いられる。Ｉ−３のメチルエステルを水性塩基、例えば、水性ＴＨＦ中ＬiＯＨまたは水性メタノールまたはエタノール中ＮaＯＨを用いて加水分解し、中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌで酸性化し、カルボン酸Ｉ−４を得る。別法として、中間体のカルボン酸塩を単離することができ、所望により、あるいは当業者に周知の方法により遊離カルボン酸のカルボン酸塩を調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物はまた、当業者に周知の別法により調製することもできる。例えば、式（Ｉ）の化合物のエーテル結合は、式１−スキームＩ化合物のアルコール基を置換可能な基、例えば、クロロ、ブロモまたはヨード基を含むＲ2−化合物と反応させることで形成させてもよい。他のエーテル形成反応も利用することができ、かかる反応は当業者に明らかである。
Figure 0004491072
ａ）２-［Ｎ-（３-ヒドロキシ-１-プロピル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド、ＤＥＡＤ、（Ｐh）3Ｐ、ＤＭＦ；ｂ）ＬiＨＭＤＳ、臭化４-トリフルオロメチルベンジル、ＤＭＦ；ｃ）シクロヘキセン、１０％Ｐd／Ｃ、２-プロパノール；ｄ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ；ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン；
スキームＩの記載に従って調製した化合物II−１を、スキームＩにて詳説したMitsunobu型カップリング反応にて２-［Ｎ-（３-ヒドロキシ-１-プロピル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドと反応させる。得られた生成物、II−２は、当業者に周知の標準的アルキル化条件下で２位（ベンズアゼピンの番号付け）をアルキル化することができる。例えば、II−２を、適当な溶媒、通常、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはその混合物中、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはリチウムヘキサメチルジシラジドと反応させてアミドＮ−Ｈを脱プロトン化を行うことができる。得られたアニオン性化合物を適当な親電子物質、例えば、ハロゲン化アルキルまたはベンジルと反応させてＮ−アルキル化を行い、生成物、例えば、II−３を得る。II−３のＮ-オキシドをスキームＩに記載されるように還元してII−４を得、それをスキームＩに記載するようにII−５にケン化することができる。II−５を脱保護してII−６を得るのは、Greene、”Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley−Interscience出版）に記載されている標準的酸性条件下で行うことができる。かかる条件は当業者に周知である。また、II−３のII−６への変換は別の順序、例えば、最初にII-３をＢoc脱保護し、つづいてＮ-オキシドを還元し、最後にケン化することにより行うこともできる。
Figure 0004491072
ａ）２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド、ＤＥＡＤ、（Ｐh）3Ｐ、ＤＭＦ；ｂ）ＬiＨＭＤＳ、ＣＨ3Ｉ、ＤＭＦ；ｃ）シクロヘキセン、１０％Ｐd／Ｃ、２-プロパノール；ｄ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ、ついで酸性化処理
スキームＩの記載に従って調製した化合物III−２は、当業者に周知の標準的アルキル化条件下、２位（ベンズアゼピンの番号付け）およびピリジン環に結合した窒素の両方で同時にアルキル化することができる。例えば、III−２は、適当な溶媒、通常、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはその混合物中、少なくとも２モル当量の塩基、例えば、水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはリチウムヘキサメチルジシラジドと反応させて脱プロトン化をすることができる。得られたアニオン性化合物を過剰量の適当な親電子物質、例えば、ハロゲン化アルキルまたはベンジルと反応させてビス−アルキル化し、生成物、例えばIII−３を得る。III−３のIII−５への変換はスキームＩおよびIIに記載の方法に従う。
Figure 0004491072
ａ）シクロヘキセン、１０％Ｐd／Ｃ、２-プロパノール；ｂ）ＨＣl／ジオキサン；ｃ）塩化tert-ブチルアセチル、Ｅt3Ｎ、ＣＨ2Ｃl2；ｄ）１.０Ｎ ＮaＯＨ、ＭeＯＨ、ついで酸性化処理
スキームＩ−IIIに記載の操作によりIV−１から調製した化合物IV−２は、当業者に周知の標準的アシル化条件下、ピリジン環に結合した窒素原子でアシル化することができる。例えば、IV−２を、適当なスカベンジャー、通常、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、ＣＨ2Ｃl2であることが多い、適当な溶媒中でアシル化剤、例えば、塩化tert−ブチルアセチルと反応させてIV−３を得る。アミンをアシル化する別の多数の方法が知られており、標準的参考書、例えば、”Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol.Ｉ−VI（Wiley−Interscience出版）に記載されている。スキームＩ−IIIに記載されているようにIV−３をケン化してIV−４を得る。
Figure 0004491072
ａ）３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニル）-１-プロパノール、ＤＥＡＤ、（Ｐh）3Ｐ、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃl2；ｂ）Ｈ2、Ｐd／Ｃ、ＥtＯＨ；ｃ）２-メチルチオ-２-イミダゾリン・ヨウ化水素酸塩、（ｉ-Ｐr）2ＮＥt、ジメチルアセトアミド、１００℃；ｄ）１.０Ｎ ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ，ついで酸性化処理
スキームＩに記載されているように調製した化合物Ｖ−１を、スキームＩに記載のMitsunobu型カップリング反応にて、３-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-１-プロパノール、３-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロパノールまたは３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロパノールと反応させる。得られた化合物Ｖ-２を脱保護してＶ−３を得る。当業者に周知のように、脱保護条件は官能性およびＶ−２にある保護基により選択される。例えば、Ｖ−２にあるｐ-ニトロ-Ｃbz基は、パラジウム触媒、一般に活性炭上パラジウムまたは活性炭上Ｐd（ＯＨ）2の存在下、適当な溶媒、通常、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはその混合物中、水素化分解により除去される。所望により、水素化分解は、酸、例えばＨＣlの存在下で行うことができ、対応するＶ-２のアンモニウム塩を得る。Ｖ−３を、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、ＭeＯＨ、ＥtＯＨ、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド中、２-メチルチオ-２-イミダゾリン・ヨウ化水素酸塩と反応させてＶ−４を得る。関連する変換を行うための類似条件がＷＯ９５／３２７１０に記載されている。スキームＩに記載されているようにケン化を行ってＶ−５を得る。
Figure 0004491072
ａ）３-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-１-プロパノール、ＤＥＡＤ、（Ｐh）3Ｐ、ＤＭＦ、ＴＨＦ；ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃl2；ｃ）２-ブロモピリミジン、ＮaＨＣＯ3、ＥtＯＨ、還流；ｄ）Ｈ2、Ｐd／Ｃ、ＨＣl、ＭeＯＨ；ｅ）Ｋ2ＣＯ3、Ｈ2Ｏ
スキームＶに記載の操作によりVI−１から調製した化合物VI−３を、適当な酸スカベンジャー、通常、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば、エタノール、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド中、２-ハロピリミジン、一般に２-クロロピリミジンまたは２-ブロモピリミジンと反応させてVI−４を得る。VI−４のピリミジン環を次の変形を行うように報告されている条件（例えば、ＷＯ９５／３２７１０参照）に従って対応する１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン環に還元する。このように、VI−４を、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で水素化分解に付す。反応は、通常、酸性条件下で行われる；一般に、ＨＣlなどの無機酸を添加することが好ましい。濾過した反応混合物をＫ2ＣＯ3およびＨ2Ｏで塩基性化してVI−５を得る。
Figure 0004491072
ａ）ＮaＨ、臭化４-（トリフルオロメチル）ベンジル、ＤＭＦ；ｂ）Ｈ2、Ｐd（ＯＨ）2／Ｃ、ＭeＯＨ
Bondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０００９５（１９９３年１月７日公開）およびBondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７７６に記載の一般的操作により調製した化合物VII−１を、適当な塩基、通常、水素化ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはその混合物中、臭化４-（トリフルオロメチル）ベンジルと反応させてビスアルキル化生成物VII−２を得る。VII−２の４-（トリフルオロメチル）ベンジルエーテルは、通常、水素化分解により除去でき、フェノールVII−３が得られる。ベンジルエーテルの水素化分解方法は当業者に周知であり、適当な参考書、例えば、Greene、”Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley−Interscience出版）に記載されている。ついで、上記したスキームに記載の方法に従って、VII−３のフェノールを用いて式（Ｉ）の化合物を調製する。
本明細書にて用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステルならびにハロゲン化アシルを利用する。典型的には、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルのような試薬である。
ペプチド結合を形成するためのカップリング方法は、一般に、当該分野にて周知である。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS,Springer-Verlag,Berlin,1984、Aliら、J.Med.Chem.29,984（1986）およびJ.Med.Chem.,30,2291（1987）に記載のペプチド合成方法は、一般に、その技法を説明するものであって、出典明示により本明細書の一部とする。
典型的には、アミンまたはアニリンを、適当なカルボジイミドカップリング剤、例えば、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用い、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、その遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの、活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後、所望により塩基の存在下、適宜保護されたアミンの遊離アミンと反応させるなどの他の方法もまた適当である。例えば、保護されたＢoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を、無水溶媒、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンの存在下、クロロギ酸イソブチルで処理し、「活性化無水物」を形成させ、それを後で別の保護されたアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ2がベンズイミダゾールである）は、Nestorら、J.Med.Chem.1984、27、320に開示されている。本発明における中間体として有用なベンズイミダゾール化合物を調製するための代表的方法もまた当該分野にて一般的であり、例えば、ＥＰ-Ａ ０３８１０３３に記載されている。
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的方法にて親化合物および過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、スクシン酸またはメタンスルホン酸より製造される。ある種の化合物は、許容される内部塩または両性イオンを形成する。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで、または適当なアミンで処理することにより調製される。Ｌi+、Ｎa+、Ｋ+、Ｃa++、Ｍg++およびＮＨ4 +のようなカチオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの具体例である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、医薬の製造にて用いることができる。前記のように調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は緩衝された等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤は、例えば、等張生理食塩水溶液、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適しているが、経口投与にて用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸入器または噴霧器に入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。
また、これらの化合物は、カプセル化し、錠剤化し、または経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製することもできる。医薬上許容される固体または液体担体を添加して組成物を強化または安定化させ、または組成物の調製を容易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独でまたはワックスと共に含んでいてもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、必要ならば、錠剤形の場合、粉砕、混合、顆粒化および圧縮を、または、ハードゼラチンカプセル形の場合、粉砕、混合および充填を包含する通常の製薬技術にしたがって製造される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エレキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接的に経口投与してもよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を合し、坐剤に成型することができる。
本明細書に記載の化合物はビトロネクチンレセプターの拮抗物質であり、根底にある病状がビトロネクチンレセプターと相互作用するリガンドまたは細胞に起因する疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は骨マトリックスの喪失が病状を形成する疾患の治療にて有用である。かくして、この化合物は、骨粗鬆症、上皮小体機能高進症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、固定または性ホルモン不足による骨転移、骨喪失により誘起される骨溶解性病変の治療に有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗脈管形成、抗炎症および抗転移剤としての有用性を有し、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であると考えられる。
該化合物は、薬剤の濃度が骨吸収または他のかかる適用症を阻害するのに十分なように、経口または非経口のいずれかで患者に投与される。該化合物含有の医薬組成物は、患者の症状に合わせて、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇである。緊急の治療の場合、非経口投与が好ましい。ペプチドの水または生理食塩水中５％デキストロース中静脈内注入液、または適当な賦形剤を含む同様の処方が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には非経口用量は約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇである。化合物を、約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日の全日用量が得られるレベルで一日に１ないし４回投与する。化合物を投与する正確なレベルおよび方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必要な濃度と比較することにより当業者に慣用されている方法により容易に決定される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および他の骨吸収阻害剤、例えば、ビスホスホネート（すなわち、アレンドロネート（allendronate））、ホルモン代替治療薬、抗エストロゲンまたはカルシトニンと段階的にまたは物理的に組合わせて投与することからなる、骨粗鬆症の治療法または骨喪失の阻害法を提供する。加えて、本発明は、本発明の化合物および骨喪失の防止におよび／または骨質量の増加に有用な骨形態形成タンパク質、イプロフラボノ（iproflavono）などの同化作用剤を用いる治療法を提供する。
加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる、腫瘍増殖の阻害方法を提供する。トポテカン、イリノテカンおよび９-アミノカンプトテシンなどのカンプトテシンアナログ種、およびシスプラチン、オルマプラチンおよびテトラプラチンなどのプラチナ配位複合体の化合物が抗腫瘍剤としてよく知られたものである。カンプトテシンアナログ種の化合物は、米国特許第５００４７５８号、第４６０４４６３号、第４４７３６９２号、第４５４５８８０号、第４３４２７７６号、第４５１３１３８号、第４３９９２７６号、欧州特許出願番号第０４１８０９９号および第００８８６４２号、Waniら、J.Med.Chem.,1986,29,2358、Waniら、J.Med.Chem.,1980,23,554、Waniら、J.Med.Chem.,1987,30,1774、およびNittaら、Proc.14th International Congr.Chemotherapy.,1985,Anticancer Section１,28に記載されており、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。プラチナ配位複合体のシスプラチンは、プラチノール（Platinol）（登録商標）の名称でブリストルマイヤーズ−スクイーブ・コーポレイション（Bristol Myers-Squibb Corporation）より入手可能である。シスプラチンについて有用な処方は、米国特許第５５６２９２５号および第４３１０５１５号に記載されており、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。
式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的組み合わせにて投与することからなる腫瘍増殖阻害方法において、プラチナ配位化合物、例えば、シスプラチンは、遅延放出性静脈内注入物を用いて投与することができる。好ましい担体はマンニトール含有のデキストロース／セイライン溶液である。プラチナ配位化合物の投与計画では、１回の治療工程で表面積１平方メートル当たり約１ないし約５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ2）の割合に基づいて投与する。プラチナ配位化合物の注入物を週に１ないし２回投与し、週間治療を数回繰り返すことができる。カンプトテシンアナログ種の化合物を非経口投与にて投与する場合、一般に、一日当たり約０.１ないし約３００.０ｍｇの表面積１ｍ2の投与で約５日間連続して行う治療工程を用いる。最も好ましくは、トポテカンを利用する治療工程では、約５日間連続的に一日当たり表面積１ｍ2に付き約１.０ないし約２.０ｍｇを投与する。好ましくは、治療工程を約７日ないし約２８日の間隔で少なくとも１回繰り返す。
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を同じ容器に一緒に入れて処方してもよいが、異なる容器での処方が好ましい。薬剤が共に溶液形態にて供給される場合、該薬剤は同時投与するための注入／注射系にまたはタンデムアレンジメントに含めることができる。
式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を同時にまたは別々に投与する場合、都合よくは、ボックス、カートンまたは他の容器などの単一の容器に、個々のボトル、バッグ、バイアルまたは他の容器を含み、その各々が前記した非経口投与用の有効量の式（Ｉ）の化合物および前記した非経口投与用の有効量の抗腫瘍剤を有してなるキットを製造する。そのようなキットは、例えば、別々の容器にまたは同一の容器に、所望により凍結乾燥したプラグとしての、両方の薬剤と、復元用溶液の容器とからなる。このバリエーションが、復元用溶液と凍結乾燥したプラグを単一容器の２つのチャンバーに入れ、それを使用前に混合させることができるものである。そのようなアレンジメントでは、抗腫瘍剤と本発明の化合物を２個の容器にあるように別個にパッケージしてもよく、または一緒に凍結乾燥させて粉末とし、単一の容器にて供給することもできる。
両方の薬剤が溶液形態にて供給される場合、それらは同時投与用の注入／注射系またはタンデムアレンジメントに含めることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は静脈内注射可能な形態または管を介して連続的に別の注入用バックに入れた抗腫瘍剤に連結させた注入用バックに入れることもできる。そのような系を用いる場合、患者は、最初、ボーラス型の式（Ｉ）の化合物の注射または注入物を受け、つづいて抗腫瘍剤の注入物を受けることができる。
該化合物を幾つかの生物学的アッセイの一のアッセイにて試験し、所定の薬理作用を得るのに必要な化合物の濃度を決定してもよい。
ビトロネクチン結合の阻害
αvβ3への固相［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合：緩衝液Ｔ（２ｍＭ塩化カルシウムおよび１％ オクチルグルコシド含有）中のヒト胎盤またはヒト血小板αvβ3（０．１−０．３ｍｇ／ｍｌ）を１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マンガン、１ｍＭ塩化マグネシウム（緩衝液Ａ）および０．０５％ ＮａＮ3含有緩衝液Ｔで希釈し、次いで速やかに９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning，New York，ＮＹ）にウェルあたり０．１ｍｌの量で加えた。ウェルあたり０．１−０．２μｇのαvβ3を加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験時にウェルを緩衝液Ａで１回洗浄し、同じ緩衝液中室温で1時間、３．５％ ウシ血清アルブミン０．１ｍｌと共にインキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、０．２ｍｌの緩衝液Ａで２回洗浄した。
化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解して２ｍＭの保存溶液を得、これを結合用緩衝液（１５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マンガン、１ｍＭ塩化マグネシウム）で希釈し、１００μＭの最終化合物濃度とした。次いでこの溶液を所望の最終化合物濃度に希釈した。種々の濃度の非標識アンタゴニスト（０．００１−１００μＭ）を三重試験にてウェルに加え、次いで５．０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５−８６Ｃｉ／ミリモル）を加えた。
プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、ウェルからウェルの方法で、０．２ｍｌの氷冷緩衝液Ａで１回洗浄した。１％ ＳＤＳ０．１ｍｌでレセプターを可溶化し、Beckman ＬＳ液体シンチレーションカウンターにて、３ｍｌのレディー・セーフ（Ready Safe）を加えて、４０％効率の液体シンチレーションカウント法により結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を測定した。２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下、［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を測定し、一貫して全放射性リガンド投入量の１％以下であった。ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムから修飾した非直線性最小二乗曲線適合ルーチンにより、ＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）を決定した。等式：Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬおよびＫdは各々［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である）に従ってＫｉ（アンタゴニストの解離定数）を算定した。
本発明の化合物は約４．０ないし約０．０００３μＭの濃度範囲でＳＫ＆Ｆ−１０７２６０へのビトロネクチン結合を阻害する。
ＥＰ５２８５８７に開示される小窩形成アッセイなどの、骨形成の阻害を評価するための当該分野で標準的なアッセイで、インビトロおよびインビボにおける骨吸収に関して本発明の化合物を試験する。このアッセイをWronskiら、Cells and Materials,Sup.１：69-74（1991）に記載されるように、ラット破骨細胞、および卵巣切除したラットモデルの代わりにヒト破骨細胞を用いて実施してもよい。
血管平滑筋細胞移動アッセイ
ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。８μｍの孔を有するポリカーボネート膜（Costar）を用いて、トランスウェル（Transwell）細胞培養チャンバー中での細胞移動をモニター観察した。フィルターの下部表面をビトロネクチンで被覆した。０．２％ ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ中に２．５−５．０ｘ１０6セル／ｍｌの濃度で細胞を懸濁し、種々の濃度で試験化合物と２０℃で２０分間、前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。チャンバー上部コンパートメントに０．２ｍｌの細胞懸濁液を入れた。下部コンパートメントは０．２％ ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ０．６ｍｌを含有した。９５％ 空気／５％ ＣＯ2の環境下３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーションの後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかに削り落して除去した。次いでフィルターをメタノールで固定し、１０％ ギエムサ色素で染色した。ａ）フィルターの下部表面に移動した細胞の数を計測するか、またはｂ）１０％酢酸で染色細胞を抽出し、次いで６００ｎＭにおける吸収を測定することにより移動を測定した。
甲状腺上皮小体切除したラットモデル
各実験群を５−６匹の成体雄Spurague−Dawley系ラット（体重２５０−４００ｇ）で構成する。使用７日前にラットを甲状腺上皮小体切除する（購入先、Taconic Farmによる）。3日毎に全ラットにチロキシンを代替投与する。ラット入手の際に、尾の静脈穿刺によりヘパリン処理した試験管に回収した直後の全血の循環イオン化カルシウムレベルを測定する。イオン化Ｃａレベル（Ciba−Corningモデル６３４カルシウムｐＨアナライザーで測定）が＜１．２ｍＭ／ｌのラットを用いる。各ラットには試験物質のデリバリーのため、および血液のサンプリングのために内在静脈および動脈カテーテルを各々装着する。次いでラットにカルシウム不含の食餌および脱イオン水を与える。Ｃａレベルの基底値を測定し、外部シリンジポンプを用いて血管カテーテルを介して静脈内に連続注入することにより、対照ベヒクルかまたはヒト上皮小体ホルモン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４、用量は生理食塩水／０．１％ ウシ血清アルブミン中１．２５μｇ／ｋｇ／時間、Bacham、Ｃａ）またはｈＰＴＨ１−３４と試験物質の混合物を各ラットに投与する。６−８時間の注入中に２時間間隔で各ラットのカルシウム血液反応を測定する。
ヒト破骨細胞吸収および吸着アッセイ
破骨細胞腫組織由来の正常ヒト破骨細胞を用いて小窩吸収および吸着アッセイを開発し、標準化した。レーザー共焦顕微鏡法により破骨細胞小窩の容量を測定するアッセイ１を開発した。競合ＥＬＩＳＡによりコラーゲン断片（吸収中に放出される）を測定する高処理能スクリーニングとしてアッセイ２を開発した。
アッセイ１（レーザー共焦顕微鏡を用いる）
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、３７℃で急速に加温し、遠心（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）によりＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、次いでＲＰＭＩ−１６４０培地で１：３にて希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷ＲＰＭＩ−１６４０で細胞を２回洗浄し、続いて遠心（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）し、次いで細胞を１５ｍｌの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー（Neubauer）計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した磁気ビーズ（Dynal,Great Neck，ＮＹ）を保存ビンから取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に置く（これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す）。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富む分画）を５０ｍｌの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を１０回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、ＥＭＥＭ培地で適当な細胞数になるように密度を調整し（破骨細胞数は腫瘍間で異なる）、１０％ ウシ胎仔血清および１．７ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・細胞懸濁液の３ｍｌアリコート（反応化合物あたり）を１５ｍｌ遠心管にデカンテートする。遠心により細胞をペレット化する。
・各試験管に適当な反応用化合物３ｍｌを加える（ＥＭＥＭ培地で５０μＭに希釈）。これにはベヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した抗ビトロネクチンレセプターネズミモノクローナル抗体［８７ＭＥＭ１］）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ2a）も含まれる。サンプルを３７℃で３０分間インキュベートする。
・４８ウェルプレートの滅菌象牙質スライスに細胞の０.５ｍｌアリコートを播種し、３７℃で２時間インキュベートする。各反応物を四重試験にてスクリーニングする。
・温ＰＢＳ（１０ｍｌ／６ウェルプレートのウェル）を６回交換してスライスを洗浄し、次いで反応用化合物または対照サンプルを含有する新鮮培地中に置く。サンプルを３７℃で４８時間インキュベートする。
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）法（破骨細胞系統の細胞の選択的染色）
・吸着破骨細胞を含有する骨スライスをリン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄し、２％ グルタルアルデヒド（０．２Ｍ カコジル酸ナトリウム中）で５分間固定する。
・次いでこれらを水で洗浄し、ＴＲＡＰ緩衝液中３７℃で４分間インキュベートする（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した０．５ｍｇ／ｍｌ ＡＳ−ＢＩリン酸ナフトールを１０ｍＭ酒石酸ナトリウム含有０．２５Ｍ クエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）と混合）。
・冷水で洗浄した後、１ｍｇ／ｍｌファスト・レッド・ガーネット含有冷酢酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．２）にスライスを浸し、４℃で４分間インキュベートする。
・過剰の緩衝液を吸引し、スライスを水で洗浄した後風乾する。
・ブライト・フィールド（bright field）顕微鏡法によりＴＲＡＰ陽性破骨細胞（赤煉瓦／紫色の沈殿）を計数し、次いで音波処理により象牙質表面から除去する。
・ニコン／レーザーテック（Nikon／Lasertec）ＩＬＭ２１Ｗ共焦顕微鏡により小窩容量を測定する。
アッセイ２（ＥＬＩＳＡの読出しを用いる）
アッセイ１の最初の９工程に記載するようにヒト破骨細胞を豊富にし、化合物スクリーニング用に調製する。明確にするために、これらの工程を再度後記する。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、３７℃で急速に加温し、遠心（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）によりＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、次いでＲＰＭＩ−１６４０培地で１：３にて希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷ＲＰＭＩ−１６４０で細胞を２回洗浄し、続いて遠心（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）し、次いで細胞を１５ｍｌの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー（Neubauer）計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した磁気ビーズ（Dynal,Great Neck，ＮＹ）を保存ビンから取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に置く（これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す）。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富む分画）を５０ｍｌの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を１０回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、ＥＭＥＭ培地で適当な細胞数になるように密度を調整し（破骨細胞数は腫瘍間で異なる）、１０％ ウシ胎仔血清および１．７ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・アッセイ１に前記した方法と対比して、以下に概略を記載するように、ＩＣ50を得るために４用量で化合物をスクリーニングする：
・破骨細胞調製物を試験化合物（４用量）または対照と共に３７℃で３０分間予めインキュベートする。
・次いで４８ウェル組織培養プレートのウェル中のウシ皮質スライスにこれらを播種し、３７℃で２時間さらにインキュベートする。
・温リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を６回交換して骨スライスを洗浄し、非吸着細胞を除去し、次いで新たな化合物または対照を含有する４８ウェルプレートのウェルに戻す。
・次いで組織培養プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。
・各ウェルの上澄を個々の試験管に吸引し、吸収過程で放出されるＩ型コラーゲンのｃ−テロペプチドを検出する競合ＥＬＩＳＡでスクリーニングする。これはＩ型コラーゲンのａ１鎖のカルボキシ末端テロペプチドに存在する８個のアミノ酸配列（Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）と特異的に反応するウサギ抗体を含有するＥＬＩＳＡであり、市販されている（Osteometer，Denmark）。結果をベヒクル対照と比較した吸収阻害％として表す。
ヒト破骨細胞吸着アッセイ
アッセイ１の最初の９工程に記載するようにヒト破骨細胞を豊富にし、化合物スクリーニング用に調製する。明確にするために、これらの工程を再度後記する。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、３７℃で急速に加温し、遠心（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）によりＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、次いでＲＰＭＩ−１６４０培地で１：３にて希釈する。懸濁液を氷上で３０分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷ＲＰＭＩ−１６４０で細胞を２回洗浄し、続いて遠心（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）し、次いで細胞を１５ｍｌの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー（Neubauer）計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した磁気ビーズ（Dynal,Great Neck，ＮＹ）を保存ビンから取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に置く（これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す）。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞に富む分画）を５０ｍｌの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を１０回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、ＥＭＥＭ培地で適当な細胞数になるように密度を調整し（破骨細胞数は腫瘍間で異なる）、１０％ ウシ胎仔血清および１．７ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・破骨細胞腫に由来する破骨細胞を化合物（４用量）または対照と共に３７℃で３０分間インキュベートする。
・次いで細胞をオステオポンチンで被覆したスライド（ヒトまたはラットオステオポンチン、２．５μｇ／ｍｌ）に播種し、３７℃で２時間インキュベートする。
・リン酸塩緩衝生理食塩水でスライドを激しく洗浄し、非吸着細胞を除去し、スライドに残った細胞をアセトンで固定する。
・この表現型の細胞（工程１５−１７を参照のこと）の選択的マーカーである酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）に対して破骨細胞を染色し、光顕微鏡法により計数する。結果をベヒクル対照と比較した吸着阻害％として表す。
細胞吸着アッセイ
細胞および細胞培養
ＡＴＣＣからヒト胚腎細胞（ＨＥＫ２９３細胞）を入手した（カタログ番号：ＣＲＬ １５７３）。アールズ塩（Earl’s salt）、１０％ ウシ胎仔血清、１％ グルタミンおよび１％ ペニシリン−ステプトマイシン含有アールズ最小必須培地（Earl’s minimal essential medium：ＥＭＥＭ）中で細胞を成長させた。
構築およびトランスフェクション
ブラント末端ライゲーションにより、ＣＭＶプロモーターおよび選別可能なＧ４１８マーカーを含有するｐＣＤＮベクター（Aiyarら、1994年）のＥｃｏＲＩ−ＥｃｏＲＶクローニング部位に、αvサブユニットの３．２キロベースＥｃｏＲＩ−ＫｐｎＩフラグメントおよびβ3サブユニットの２．４キロベースＸｂａＩ−ＸｈｏＩフラグメントを挿入した。安定して発現させるために、ジーン・パルサー（Gene Pulser）（Hensleyら、1994年）を用いてαv＋β3構築物（各サブユニットのＤＮＡ２０μｇ）で８０ｘ１０6ＨＥＫ２９３細胞を電気的形質転換し、１００ｍｍプレート（５ｘ１０5セル／プレート）に載せた。４８時間後成長用培地に４５０μｇ／ｍｌゲンチシン（Ｇ４１８硫酸塩、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ，Beathesda，ＭＤ）を補充した。コロニーがアッセイ用に十分大きくなるまで選別培地中で細胞を保持した。
トランスフェクトした細胞の免疫細胞化学分析
ＨＥＫ２９３トランスフェクション体がビトロネクチンレセプターを発現するかどうかを決定するために、遠心により顕微鏡用ガラススライドに細胞を固定し、室温で２分間アセトンで固定し、風乾した。標準的な間接的免疫蛍光法を用いて、αvβ3複合体に特異的なモノクローナル抗体である２３Ｃ６との特異的反応性を示した。
細胞吸着実験
０．１ｍｌのヒト・ビトロネクチン（ＲＰＭＩ培地中０．２μｇ／ｍｌ）でコーニング（Corning）９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩予め被覆した。実験時にプレートをＲＰＭＩ培地で１回洗浄し、ＲＰＭＩ培地中３．５％ ＢＳＡで室温で１時間遮断した。２０ｍＭ ヘペス、ｐＨ７．４および０．１％ ＢＳＡを補充したＲＰＭＩ培地中にトランスフェクトした２９３細胞を０．５ｘ１０6セル／ｍｌの密度にて再懸濁した。０．１ｍｌの細胞懸濁液を各ウェルに加え、種々αvβ3アンタゴニストの存在または不存在下、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、１０％ ホルムアルデヒド溶液、ｐＨ７．４、０．０２５ｍｌを加え、細胞を室温で１０分間固定した。０．２ｍｌのＲＰＭＩ培地で３回プレートを洗浄し、０．５％ トルイジン・ブルー０．１ｍｌで室温で２０分間吸着細胞を染色した。脱イオン水で多数回洗浄して過剰の色素を除去した。５０ｍＭ ＨＣｌ含有５０％ エタノール０．１ｍｌを添加することにより、細胞に取り込まれたトルイジン・ブルーを溶出した。マイクロタイター・プレート・リーダー（Titertek MultiskanＭＣ，Sterling，ＶＡ）で光学密度６００ｎｍにて細胞吸着を定量した。
固担α v β 3 結合アッセイ
ヒト胎盤からビトロネクチンレセプターαvβ3を精製した。５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2（緩衝液Ａ）でレセプター調製物を希釈し、すぐに９６ウェルＥＬＩＳＡプレートにウェルあたり０．１ｍｌにて加えた。αvβ3をウェルあたり０．１−０．２μｇ加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験時に緩衝液Ａでウェルを１回洗浄し、同じ緩衝液中３．５％ ウシ血清アルブミン０．１ｍｌと共に室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、０．２ｍｌの緩衝液Ａで２回洗浄した。
［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０競合アッセイにおいて、種々濃度の非標識アンタゴニスト（０．００１−１００μＭ）をウェルに加え、次いで５．０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を加えた。プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、ウェル・ツー・ウェルの方法にて０．２ｍｌの氷冷緩衝液Ａで１回洗浄した。１％ ＳＤＳ０．１ｍｌでレセプターを可溶化し、ベックマン（Beckman）ＬＳ６８００液体シンチレーションカウンターにて３ｍｌのレディー・セーフ（Ready Safe）を加えて、４０％効率の液体シンチレーションカウント法により結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を測定した。２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下、［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を測定し、一貫して全放射性リガンド投入量の１％以下であった。ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムから修飾した非直線性最小二乗曲線適合ルーチンによりＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）を決定した。ChengおよびPrusoff等式：Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬおよびＫdは各々［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である）に従ってＫｉ（アンタゴニスト解離定数）を算定した。
ＲＧＤ媒介ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合の阻害
ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの精製
３％ オクチルグルコシド、２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2中４℃で２時間穏やかに攪拌して、日数を経た洗浄ヒト血小板（赤十字より入手）１０単位を溶解した。溶解物を１０００００ｇで１時間遠心した。２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１％ オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡にした５ｍｌ レンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（E.Y.Labz）に得られた上澄を適用した。２時間インキュベートした後、５０ｍｌの冷緩衝液Ａでカラムを洗浄した。１０％ デキストロース含有緩衝液Ａでレクチン保持ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを溶出した。全工程を４℃で実施した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により、純度＞９５％のＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａが得られたことが示された。
リポソーム中のＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの取り込み
窒素流下ガラス試験管壁にホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混合物（Avanti Polar Lipids）を乾燥させた。精製ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌに希釈し、タンパク質：リン脂質の比率１：３（重量：重量）にてリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、ソニケーター浴中５分間ソニケートした。次いで１２０００−１４０００分子量を分離する透析管を用いて、１０００倍過剰の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2（２回交換する）に対して一晩混合物を透析した。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ含有リポソームを１２０００ｇで１５分間遠心し、透析用緩衝液に最終タンパク質濃度約１ｍｇ／ｍｌにて再懸濁した。要時までリポソームを−７０℃で保存した。
ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａへの競合結合
ＲＧＤ型リガンドとして［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接的競合結合法によりフィブリノーゲンレセプター（ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ）への結合を検定した。０．２２μｍの親水性デュラポア（durapore）膜を用いて９６ウェル濾過プレート・アセンブリー（Millipore Corporation，Bedford，ＭＡ）にて結合アッセイを行った。１０μｇ／ｍｌ ポリリジン（Sigma Chemical Co.,St.Louis,ＭＯ）０．２ｍｌで室温にて１時間、ウェルを予め被覆し、非特異的結合を遮断した。種々濃度の非標識ベンズアゼピンをウェルに四重試験にて加えた。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を最終濃度４．５ｎＭにて各ウェルに加え、次いで１μｇの精製血小板ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ含有リポソームを加えた。混合物を室温で１時間インキュベートした。ミリポア（Millipore）濾過マニホルドを用いて濾過することにより非結合体からＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を分離し、次いで氷冷緩衝液で洗浄した（各々０．２ｍｌで２回）。４０％効率のベックマン（Beckman）液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６８００モデル）にて、１．５ｍｌのレディー・ソルブ（Ready Solve）（Beckman Instruments，Fullerton，ＣＡ）中フィルターに残った結合放射活性を計数した。２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下非特異的結合を測定し、一貫してサンプルに加えた全放射活性の０．１４％以下であった。全データは四重試験の平均値を示す。非直線性最小二乗曲線適合法により競合結合データを分析した。この方法によりアンタゴニストのＩＣ50（平衡時に［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を５０％まで阻害するアンタゴニスト濃度）が得られる。ＩＣ50はChengおよびPrusoff等式：Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬは競合結合アッセイに用いた［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４．５ｎＭ）であり、Ｋdはスカッチャード分析（Scatchard analysis）により決定される、４．５ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である）に基づくアンタゴニストの平衡解離定数（Ｋｉ）に関連する。
本発明の好ましい化合物はフィブリノーゲンレセプターに比較して１０：１以上に強力なビトロネクチンレセプター親和性を有する。最も好ましい化合物は１００：１以上の比率の活性を有する。
数種の移植マウス腫瘍モデルを用いて，式（Ｉ）で示される化合物単独の、または抗新生物剤と組み合わせた効果を決定できる。これらのモデルの詳細に関しては米国特許第５００４７５８および５６３３０１６号を参照のこと。
以下の実施例はいかなる様にも本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製造および使用方法の説明のために提供するものである。多くの他の態様は当業者には容易に明らかになろう。
実施例
一般的事項
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２５０または４００ＭＨｚのいずれかで記録した。化学シフトは内部標準体テトラメチルシランからの低磁場における百万分の値（δ）にて報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおり：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝明瞭な、ｂｒ＝ブロードな、である。ＪはＨertzにて測定したＮＭＲカップリング定数を表す。ＣＤＣl3は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラ重水素メタノールである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは透過モードにて記録し、バンド位置は波長の逆数（ｃｍ-1）にて表す。質量スペクトルは、電子噴射（ＥＳ）またはＦＡＢイオン化技法を用いて得られた。元素分析は、組織内、またはニュージャージー州、ホワイトハウスに住所を有する、Quantitative Technologies Inc.のいずれかで行った。融点は、トーマス・フーバー融点装置を用いて測定し、未修正である。温度はすべて摂氏にて報告する。Analtec Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel 60F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーをE.Merch Kieselgel 60（230-400メッシュ）シリカゲル上で行った。分析用および分取用ＨＰＬＣをRaininまたはBeckmanクロマトグラフで行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体をいう。５μのApex−ＯＤＳは、コロラド州、リトルトンに住所を有する、Jones Chromatographyで製造された公称粒径５μのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフ支持体であり、日本国、京都に住所を有する、YMC Co.Ltd.の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフ支持体であり、ネバダ州、レノに住所を有する、Hamilton Co.の登録商標である。セライト（登録商標）は酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーに住所を有する、Manville Corp.の登録商標である。
調製例１
（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール
２-ブロモ-５-メトキシトルエン（２０ｇ、０.１０モル）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（１９.６ｇ、０.１１モル）、過酸化ベンゾイル（１ｇ、４ミリモル）および塩化メチレン（２００ｍＬ）に投光照明灯を１８時間照射し、穏やかな還流を行った。ついで、該混合物を数時間−１０℃に冷却し、デカンテーションにより溶液と沈殿したスクシンイミドを分離した。溶液を濃縮して残渣をクロロホルム／ヘキサンから結晶化し、淡黄色プリズム晶として標記化合物（１９.７ｇ、７０％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ7.45（d,J=8.9Hz,1H）,6.99（d,J=3Hz,1H）,6.74（dd,J=8.9,3Hz,1H）,4.55（s,2H）3.80（s,3H）.
ｂ）３-ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル-４-ブロモアニソール
４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール（２４ｇ、８６ミリモル）およびジ-tert-ブチルイミノジカルボン酸カリウム（２４ｇ、９４ミリモル）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。ついで、反応物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体として標記化合物（１５ｇ、４２％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ7.40（d,J=8.6Hz,1H））,6.68（m,2H）,4.81（s,2H）,3.74（S,3H）,1.44（s,18H）.
ｃ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル-４-メトキシフェニル］-３-ブテン酸メチル
３-ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル-４-ブロモアニソール（１５ｇ、３６ミリモル）、イタコン酸ジメチル（７.５ｇ、４７ミリモル）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（１ｇ、３モル）、酢酸パラジウム（０.４ｇ、２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１２.８ｍＬ、７２ミリモル）およびプロピオニトリル（１５０ｍＬ）を５００ｍＬフラスコに入れた。混合物をアルゴンでパージし（真空化／アルゴンフラッシュのサイクルを数回）、ついでアルゴン下で１時間加熱還流した。反応物を室温にまで冷却し、ついで氷冷エチルエーテル（５００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−２０％酢酸エチル）で精製し、淡黄色油として標記化合物（１１.８ｇ、６６％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ7.94（s,1H）,7.15（d,J=8.1Hz,1H））,6.77（d,J=8.1Hz,1H）,6.76（s,1H）,4.73（s,2H）,3.81（s,3H）,3.79（s,3H）,3.71（s,3H）,3.38（s,2H）,1.45（s,18H）.
ｄ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル
（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル-４-メトキシフェニル］-３-ブテン酸メチル（１１.８ｇ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および活性炭上１０％パラジウム（１ｇ）を入れた圧力容器を、４５ｐｓｉの水素の下で１８時間振盪した。ついで混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色油の標記化合物（１２ｇ、１００％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ7.00（d,J=8.2Hz,1H）,6.71（m,2H）,4.81（s,2H）,3.75（s,3H）,3.66（s,3H）,3.63（s,3H）,3.05（m,2H）,2.73（m,2H）,2.42（dd,J=16.0,4.8Hz,1H）,1.44（s,18H）.
ｅ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-（アミノメチル）-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル
（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１２ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、室温で４時間攪拌した。ついで該溶液を真空下で濃縮し、粘性油の標記化合物（１０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｆ）（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-（アミノメチル）-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１０ｇ、２４ミリモル）およびトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２０ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を１８時間還流温度で加熱した。ついで、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して淡黄色固体として標記化合物（４.８ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６４.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｇ）（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
無水塩化アルミニウム（７.６ｇ、５７ミリモル）を、アルゴン下、０℃で（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（３.０ｇ、１１ミリモル）およびエタンチオール（４.２ｍＬ、５７ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、一夜攪拌して濃縮した。残渣を氷水でトリチュレーションし、得られた固体を濾過で収集し、乾燥して灰白色固体としての標記化合物（２.６４ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５０.２（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例２
（±）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-メチルアミノ］メチル-４-ブロモアニソール
４０％水性メチルアミン（４９ｍＬ、５６３ミリモル）を、室温の４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール（１５.７６ｇ、５６.２９ミリモル）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中溶液に速やかに添加した。２.５時間後、反応物を濃縮し、残渣をエチルエーテル（５６０ｍＬ）と１.０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分け、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、黄色油にまで濃縮した。ＴＬＣ（５％メタノール／クロロホルム）Ｒf０.３２。
その油をクロロホルム（２８０ｍＬ）に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（１.２９ｇ、５６.２９ミリモル）を添加した。反応物を室温で４５分間攪拌し、ついで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／トルエン）に付して明黄色油として標記化合物（１６.８１ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ（５％酢酸エチル／トルエン）Ｒf０.４３；1Ｈ ＮＭＲ（４００、ＣＤＣl3）回転異性体（rotamer）の混合物；
δ7.42（d,J=8.7Hz,lH）,6.65-6.80（m,2H）,4.40-4.55（m,2H）,3.77（s,3H）,2.81-2.97（m,3H）,1.37-1.60（m,9H）;
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２／３５４（Ｍ＋Ｎａ）+．
ｂ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-メチルアミノ］メチル］-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル
３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-メチルアミノ］メチル-４-ブロモアニソール（４.９５ｇ、１５ミリモル）、イタコン酸ジメチル（３.０８ｇ、１９.５ミリモル）、酢酸パラジウム（１６８ｍｇ、０.７５ミリモル）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（４５７ｍｇ、１.５モル）およびジイソプロピルエチルアミン（５.２ｍＬ、３０ミリモル）のプロピオニトリル（１５０ｍＬ）中溶液を４５分間加熱還流し、ついでロータリーエバポレーター（rotavap）で濃縮した。残渣をエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライト（登録商標）を介して濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をキシレンより再び濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）に付してホスフィンおよびベースライン物質を除去し、Ｒf０.４０−０.７０の他のすべての物質を一緒に集め、濃縮して混濁した黄色油を得た：ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.４１（主生成物）。
その油をメタノール（７５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐd／Ｃを注意して添加した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２.５時間振盪し、ついでセライトを介して濾過し、触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣を再び反応条件に付した。さらに２.５時間後、混合物をセライトを介して濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して明黄色油を得た。これを再びクロロホルム／ヘキサンより濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、明黄色油としての標記化合物（４.５３ｇ、７４％）を得た：ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／トルエン）Ｒf０.４６；1Ｈ ＮＭＲ（４００、ＣＤＣl3）回転異性体の混合物；
1H NMR（400,CDCl3）回転異性体の混合物；δ7.03（d,J=8.2Hz,1H）,6.65-6.80（m,2H）,4.46（br s,2H）,3.77（s,3H）,3.64（s,3H）,3.63（s,3H）,2.62-3.12（m,7H）,2.35-2.50（m,1H）,1.47（br s,9H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋Ｎａ）+。
ｃ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-（メチルアミノ）メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル
ＴＦＡ（５５ｍＬ）を、（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-メチルアミノ］メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル（４.５３ｇ、１１.０６ミリモル）の０℃の無水ジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液に一度にすべて添加し、反応物を室温にまで加温した。１時間後、反応物を濃縮し、残渣を再びトルエン（２ｘ１００ｍＬ）から濃縮し、明黄色油として標記化合物（１１.０６ミリモル、定量）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-８-メトキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-（メチルアミノ）メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１１.０６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５.８ｍＬ、３３.１８ミリモル）のトルエン（１１０ｍＬ）中溶液を還流温度で２５時間加熱し、室温で４日間攪拌し、ついで還流温度でさらに２４時間加熱した。濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム（１：１）中５％メタノール）に付し、明黄色固体の標記化合物を得た：ＴＬＣ（酢酸エチル／クロロホルム（１：１）中５％メタノール）Ｒf０.６３；
1H NMR（250,CDCl3）δ7.02（d,J=8.4Hz,1H）,6.78（dd,J=8.4,2.7Hz,1H）,6.63（d,J=2.7Hz,1H）,5.29（d,J=16.3Hz,1H）,3.50-3.90（m,2H）,3.79（s,3H）,3.71（s,3H）,2.73-3.16（m,3H）,3.04（s,3H）,2.41（dd,J=16.7,5.4Hz,1H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３００（Ｍ＋Ｎa）+、２７８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）（±）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
無水塩化アルミニウム（１.３５ｇ、１０.１５ミリモル）を、アルゴン下、０℃で（±）-８-メトキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（５６２ｍｇ、２.０３ミリモル）およびエタンチオール（０.７５ｍＬ、１０.１５ミリモル）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に一度にすべて添加した。混合物を室温にまで加温し、４.５時間攪拌し、ついで再び０℃に冷却した。氷冷水（２０ｍＬ）を加え、混合物を激しく５分間攪拌し、ついでクロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合したクロロホルム層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して残渣を得た。水層を吸引濾過して固体沈殿物を収集した。この沈殿物およびクロロホルム層からの残渣をメタノール／クロロホルム（１：１）中に合し、その溶液を濃縮して灰白色固体を得た。この物質を熱メタノールでトリチュレーションし、その混合物を室温にまで冷却した。固体を吸引濾過により収集し、冷メタノールおよび水で連続的に洗浄した。高真空下、４０℃で乾燥して、無色固体としての標記化合物（４６７.９ｍｇ、８８％）を得た：ＴＬＣ（５％メタノール／クロロホルム）Ｒf０.１７;1H NMR（250,DMSO-d6）δ9.29（s,1H）,6.89（d,J=8.1Hz,1H）,6.50-6.70（m,2H）,5.16（d,J=16.4Hz,1H）,3.84（d,J=16.4Hz,1H）,3.60-3.85（m,1H）,3.56（s,3H）,2.30-3.00（m,4H）,2.86（s,3H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋Ｎa）+、２６４（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例３
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの調製
ａ）２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド
２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド（１６.６ｇ、０.１モル）、３-アミノ-１-プロパノール（１５.３ｍＬ、０.２モル）、炭酸水素ナトリウム（４２ｇ、０.５モル）およびtert-アミルアルコール（１００ｍＬ）を加熱して還流した。２１時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再び濃縮して黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム）に付して黄色固体の標記化合物（１５.６２ｇ、９３％）を得た：ＴＬＣ（２０％メタノール／クロロホルム）Ｒf０.４８；1H NMR（250,CDCl3）δ8.07（dd,J=6.6,1.2Hz,1H）,7.34（br t,1H）,7.10-7.30（m,1H）,6.64（dd,J=8.5,1.4Hz,1H）,6.40-6.60（m,1H）,4.49（br s,1H）,3.65-3.90（m,2H）,3.35-3.60（m,2H）,1.75-2.00（m,2H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６９（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例４
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド
ａ）２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド
２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩の代わりに２-クロロ-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド（Jain,P.C.;Chatterjee,S.K.;Anand,N.Indian Journal of Chemistry 1966,403）を用いる以外、調製例３の操作に従って、橙色固体の標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１４.２（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例５
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-メトキシピリジン-Ｎ-オキシド
ａ）２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-メトキシピリジン-Ｎ-オキシド
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシド（０.２７５ｇ、１ミリモル）およびメタノール中０.５Ｍナトリウムメトキシド（１６ｍＬ、８ミリモル）の溶液を、アルゴン下、還流温度で３時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、氷酢酸（０.５ｍＬ、８ミリモル）を加えた。溶液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンでトリチュレーションした。不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５−１５％メタノール／ジクロロメタン）に付して無色油の標記化合物（０.２３ｇ、９０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９９.０（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例６
（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エステルの調製
ａ）３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノ］メチル-４-ブロモアニソール
２,２,２-トリフルオロエチルアミン（４.９ｍＬ、６２.５ミリモル）を、室温の４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール（７.００ｇ、２５ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に速やかに添加した。反応物を約３０−３５℃に加温した。２時間後、反応物を氷冷０.５Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合したエチルエーテル層を水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して明黄色油にまで濃縮した：ＴＬＣ（トルエン）Ｒf０.４３。
その油を丸底フラスコ中無水ジクロロメタン（４８ｍＬ）に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（１０.４８ｇ、４８.０４モル）を加えた。反応溶液を含むフラスコをロータリーエバポレーターに設置し、真空下、５０℃で１６時間回転させた。得られた残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、その溶液に少量の純粋な固体生成物（予備実験により溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して得る）を接種した。混合物を室温に数時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。生成物を吸引濾過で収集し、ヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥して無色固体の標記化合物（７.１９ｇ、７５％）を得た。母液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付してさらに標記化合物（１.４２ｇ；合計８.６１ｇ、９０％）を得た：ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／トルエン）Ｒf０.４８；融点８６−８９℃；
1H NMR（250,CDCl3）δ7.44（d,J=9.0Hz,1H）,6.64-6.82（m,2H）,4.52-4.70（m,2H）,3.61-4.00（m,2H）,3.77（s,3H）,1.22-1.68（m,9H）.
ｂ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノ］メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル
３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノ］メチル-４-ブロモアニソール（９.１７ｇ、２３.０３ミリモル）、イタコン酸ジメチル（４.７３ｇ、２９.９４ミリモル）、酢酸パラジウム（２５９ｍｇ、１.１５ミリモル）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（７０１ｍｇ、２.３０モル）およびジイソプロピルエチルアミン（８.０ｍＬ、４６.０６ミリモル）のプロピオニトリル（１１５ｍＬ）中溶液を脱酸素化（３ｘガス抜き／アルゴンパージのサイクル）し、ついでアルゴン下で加熱して還流した。２時間経過後、反応物を濃縮し、トルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン、ジクロロメタンを含む負荷試料）に付してホスフィンおよびベースライン物質を除去し；Ｒf０.５５−０.７０の他の物質をすべて一緒にし、濃縮して黄色油を得た。これを２０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）に溶かし、室温で１時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。混合物を濾過して黄色沈殿物を除去し、濾液を濃縮して黄色油（９.９３ｇ、９１％）を得た：ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.５５（主生成物）。
該油を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ（４.４４ｇ、４.１８ミリモル）を添加した。ついで、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で３.５時間振盪し、ついでセライトを介して濾過し、触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して無色油の標記化合物（７.９８ｇ、２工程に対して７３％）を得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／トルエン）Ｒf０.３５；1H NMR（250,CDCl3）δ7.05（d,J=8.4Hz,1H）,6.76（dd,J=8.4,2 7Hz,1H）,6.60-6.72（m,1H）,4,50-4.80（m,2H）,3.45-3.95（m,2H）,3.77（s,3H）,3.63（s,6H）,2.85-3.09（m,2H）,2.58-2.80（m,2H）,2.33-2.50（m,1H）,1.20-1.70（m 9H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋Ｎa）+。
ｃ）（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-（２,２,２-トリフルオロエチルアミノ）メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル
ＴＦＡ（５５ｍＬ）を、０℃、アルゴン下、（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノ］メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル（７.９８ｇ、１６.７１ミリモル）の無水ジクロロメタン（４２ｍＬ）中溶液に一度にすべて添加し、反応物を室温に加温した。１.５時間経過後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮した。高真空下、４０℃で乾燥し、黄色固体の標記化合物（８.７０ｇ、定量）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-カルボメトキシ-４-［２-（２,２,２-トリフルオロエチルアミノ）メチル-４-メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１６.７１ミリモル）、トリプロピルアミン（９.５ｍＬ、５０.１３ミリモル）およびキシレン（１７０ｍＬ）の混合物を還流温度で加熱した。６３時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（２：１ 酢酸エチル／ヘキサン、ジクロロメタンを負荷）に付した。標記化合物（５.３３ｇ、２工程に対して９２％）を明黄色固体として得た：ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.４９；1H NMR（250,CDCl3）δ7.04（d,J=8.5Hz,1H）,6.80（dd,J=8.5,2.6Hz,1H）,6.61（d,J=2.6Hz,1H）,5.35（d,J=16.8Hz,1H）,3.60-4.30（m,4H）,3.79（s,3H）,3.71（s,3H）,2.81-3.15（m,3H）,2.46（dd,J=16.9,5.5Hz,1H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｎa）+、３４６（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）（±）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
ＢＢr3のジクロロメタン中溶液（１.０Ｍ、６０ｍＬ、６０ミリモル）を、アルゴン下、−５ないし−１０℃で、（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（５.１６ｇ、１４.９４ミリモル）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に３０分間にわたって滴下した。−５℃ないし−１０℃でさらに１時間経過した後、反応物を再び−１０℃に完全に冷却し、メタノール（６０ｍＬ）を注意して滴下してクエンチした。反応物を−１０ないし０℃で１時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を再びメタノール（２ｘ）から、ついで酢酸エチルから濃縮し、シリカゲル床（酢酸エチル溶出液）を介して濾過した。濾液を濃縮して黄色固体を得、それを熱ヘキサンでトリチュレーションした。標記化合物（４.７４ｇ、９６％）を灰白色固体として得た：ＴＬＣ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.４０；1H NMR（400,DMSO-d6）δ9.28（s,1H）,6.90（d,J=8.3Hz,1H）,6.62（dd,J=8.3,2.5Hz,1H）,6.57（d,J=2.5Hz,1H）,5.27（d,J=16.7Hz,1H）,4.22-4.38（m,1H）,4.07-4.22（m,1H）,4.07（d,J=16.7Hz,1H）,3.72-3.83（m,1H）,3.58（s,3H）,2.94（dd,J=17.0,3.8Hz,1H）,2.72（dd,J=16.7,9.1Hz,1H）,2.65（dd,J=17.0,14Hz,1H）,2.49（dd,J=16.7,5.0Hz,1H,残りの溶媒シグナルによりいくらか不明瞭となっている）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｎa）+。
調製例７
（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルのエナンチオマーのＨＰＬＣ分離
ａ）（Ｒ）-（＋）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルおよび（Ｓ）-（−）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-ヒドロキシ-３−オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを、以下の条件のキラルＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分割した：Diacel Chiralpak AS（登録商標）カラム（２１.２ｘ２５０ｍｍ）、エタノール移動相、流速７ｍＬ／分、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）、注入量７０ｍｇ；（Ｒ）-（＋）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは２１.５分であり；（Ｓ）-（−）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは３９.１分であった。
調製例８
（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルのエナンチオマーのＨＰＬＣ分離
ａ）（Ｒ）-（＋）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルおよび（Ｓ）-（−）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを、以下の条件のキラルＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分割した：Diacel Chiralpak AS（登録商標）カラム（２１.２ｘ２５０ｍｍ）、アセトニトリル移動相、流速１５ｍＬ／分、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）、注入量５００ｍｇ；（Ｒ）-（＋）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは１０.２分であり、（Ｓ）-（−）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは１９.０分であった。
調製例９
（Ｓ）-（−）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの脱メチル化
ａ）（Ｓ）-（−）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-（−）-８-メトキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１５.０ｇ、０.０５７モル）のクロロホルム（１６０ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、−８℃で、温度を−５℃と０℃の温度に維持しながら、３０分間にわたって三臭化ホウ素（２０.５３ｍＬ、０.２１７モル）のクロロホルム（１６０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を約−８℃で３０分間攪拌し、ついで最初、温度を約０℃に維持しながら、メタノール（２００ｍＬ）を滴下した。反応混合物を濃縮して粘性油を得、それをメタノール（１００ｍＬ）から再び濃縮した。油を水／メタノールに溶かし、濾過して少量の暗色固体を除去した。濾液を５０％水酸化ナトリウムで中和（ｐＨ７）し、白色固体が沈殿した。懸濁液のｐＨを少量の酢酸を添加して４.５に調整し、固体を集め、真空下で乾燥させて標記化合物（９.７ｇ、６８％）を得た。生成物を、ＨＰＬＣ：Chiralpak AS（登録商標）カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）、１００％エタノール移動相、流速０.５ｍＬ／分、ＵＶ検出（２１５ｎｍ）でキラル純度についてアッセイした；ｔR＝７.５分（Ｓ−エナンチオマー、９９％）；ｔR＝４.４分（Ｒ−エナンチオマー、１％）。
調製例１０
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４,６-ジメチルピリジン-Ｎ-オキシドの調製
ａ）２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４,６-ジメチルピリジン-Ｎ-オキシド
２-クロロピリジン-Ｎ-オキシド塩酸塩の代わりに２-クロロ-４,６-ジメチルピリジン-Ｎ-オキシド（Brown,E.V.、J.Amer.Chem.Soc.、1957、79、3565を参照のこと）を用いる以外、調製例４の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９７.２（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１１
６-（メチルアミノ）-２-ピリジルエタノールの調製
ａ）２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-６-ピコリン
２-アミノ-６-ピコリン（４.３３ｇ、４０ミリモル）、トリエチルアミン（６.２ｍＬ、４０ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の０℃の攪拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（９.６ｇ、４４ミリモル）を加えた。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して無色油の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）２-［（tert-ブトキシカルボニル）メチルアミノ］-６-ピコリン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.４４ｇ、１１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中０℃の懸濁液に、２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-６-ピコリン（２.１ｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌し、ついでヨウ化メチル（１.６ｇ、１１ミリモル）を加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して無色油の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）６-［（tert-ブトキシカルボニル）メチルアミノ］-２-ピリジル酢酸エチル
ＬＤＡ（１８ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で調製し、−７８℃に冷却し、２-［（tert-ブトキシカルボニル）メチルアミノ］-６-ピコリン（２ｇ、９ミリモル）を加えて深赤色溶液を形成させた。１５分経過後、炭酸ジエチル（１８ｍＬ、１５ミリモル）を加えた。赤紫色溶液を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、ついで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して無色油としての標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）６-（メチルアミノ）-２-ピリジル酢酸エチル
６-［（tert-ブトキシカルボニル）メチルアミノ］-２-ピリジル酢酸エチル（０.６ｇ、２ミリモル）および４Ｍ塩酸／ジオキサン（５ｍＬ、２０ミリモル）の溶液を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。トルエンから再結晶し、白色固体としての標記化合物を得：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）６-（メチルアミノ）-２-ピリジルエタノール
水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦの機械攪拌溶液（１.０Ｍ、２０ｍＬ、２０.４ミリモル）に、６-（メチルアミノ）-２-ピリジル酢酸エチル（０.３８ｇ、２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃に加温し、１０％水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。トルエンより再び濃縮し（３ｘ）、無色油として標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １５３（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１２
３-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロパノールの調製
ａ）３-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロパノール
ジ炭酸ジ-tert-ブチル（１０.９１ｇ、５０ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、０℃で３-メチル-１-プロパノール（１１.５ｍＬ、１５０ｍＬ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液に滴下した。その混濁溶液を室温まで加温し、１時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、エチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して無色油の標記化合物を得た：
1H NMR（250MHz,CDCl3）δ4.80（br s,1H）,3.50-3.80（m,2H）,3.13-3.42（m,2H）,3.03（br t,1H）,1.55-1.80（m,2H）,1.45（s,9H）;
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９８（Ｍ＋Ｎａ）+。
調製例１３
３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロパノールの調製
ａ）３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロパノール
３-アミノ-１-プロパノール（０.７７ｇ、１.１ミリモル）およびトリエチルアミン（２.８５ｍＬ、７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中、アルゴン下、室温で攪拌した溶液に、クロロギ酸４-ニトロベンジル（２ｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で週末にわたって攪拌し、ついで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０％−２％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、淡黄色油の標記化合物（０.８０ｇ、３４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５４.３（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１４
２-［Ｎ-（３-ヒドロキシ-１-プロピル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド
ａ）２-［Ｎ-（３-ヒドロキシ-１-プロピル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド（８.０ｇ、４７.６ミリモル）のtert-ブチルアルコール（８０ｍＬ）中溶液をジ炭酸ジ-tert-ブチル（１１.４ｇ、５５.３ミリモル）と反応させた。１８時間後、該溶液を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレーションした。得られた固体を真空下で乾燥し、灰白色固体として標記化合物（１２.５ｇ、９８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）２６９.３（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１５
（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［Ｎ-（３-ヒドロキシ-１-プロピル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従い、標記化合物を明橙色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５００.４（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１６
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド
２-クロロ-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド（１２.１ｇ、０.０６８モル）（Brown,E.V.、J.Amer.Chem.Soc.1957、79、3565）、３-アミノ-１-プロパノール（１０.３３ｍＬ、０.１４モル）、炭酸水素ナトリウム（２８ｇ、０.３４モル）およびtert-アミルアルコール（７０ｍＬ）を加熱還流した。１６時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再び濃縮して黄色油を得た。ジクロロメタン／エチルエーテルから再結晶し、黄色固体として標記化合物（１０.８７ｇ、８８％）を得た：ＴＬＣ（１５％メタノール／ジクロロメタン）Ｒf０.４４；1H NMR（400,CDCl3）δ7.92（d,J=6.7,1H）,7.28（br t,1H）,6.43（s,1H）,6.33（dd,J=6.6,2.1Hz,1H）,3.73（t,J=5.7Hz,2H）,3.47（q,H=6.3Hz,2H）,2.29（s,3H）,1.82-1.88（m,2H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８３（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１７
（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルのアルキル化を介する（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［４-（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-１Ｈ-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３１ｇ、１.２４ミリモル）および臭化４-（トリフルオロメチル）ベンジル（０.８９ｇ、３.７２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、２.７５ミリモル）を添加した。室温で４時間攪拌した後、大部分のＤＭＦを真空下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油（０.１９０ｇ）を得た。ラジアルクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン、シリカゲル、６メートルプレート）に付し、白色泡沫体の標記化合物（０.５３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６６.１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
パー（Parr）水素添加フラスコに（Ｓ）-３-オキソ-８-［４-（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.７８ｇ、１.３８ミリモル）およびパールマン（Pearlman）触媒／メタノール（２０ｍＬ）を入れた。５０ｐｓｉで２４時間水素添加処理した後、反応容器より取り出し、濾過して触媒を除去した。溶媒を除いて白色泡沫体（０.６０ｇ）を得た。ラジカルクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン、シリカゲル、６メートルプレート）に付して白色泡沫体の標記化合物（０.４２ｇ）を得た。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.50（d,J=8.5Hz,2H）,7.23（d,J=8.5Hz,2H）,6.90（d,J=7.5Hz,1H）,6.67（dd,J=7.5,3.4Hz,1H）,6.39（d,J=3.4Hz,1H）,5.05（m,2H）,4.35（d,J=15.4Hz,1H）,3.85（m,1H）,3.70（s,3H）,3.60（m,1H）,2.95（m,4H）,2.45（dd,J=17.1,5.1Hz,1H）.
調製例１８
エナンチオマー選択性合成を介する（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール
４-ブロモ-３-メチルアニソール（１００ｇ、４９７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（９７ｇ、５４５ミリモル）を、つづいて過酸化ベンゾイル（６ｇ、２５ミリモル）を添加した。反応物を反応フラスコから略１２インチ離れて置いた反射鏡と一緒に１５０ワットのフラッドランプを用いて緩やかに還流させた。２４時間後、反応物をロータリーエバポレーターでその体積を半分にまで濃縮し、４時間静置した。形成した白色沈殿物を濾去し、少量のジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮乾燥させ、残りの固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過した。真空下で乾燥し、白色針状晶の標記化合物（１００.２５ｇ、７２％）を得た：ＧＣｔR＝６.５６分（ＨＰ ５３０μｍ ｘ ２０ｍ メチルシリコーンカラム、ヘリウムキャリアー流速２０ｍＬ／分、初期温度１００℃、１分間の初期時間、１０℃／分速、最終温度２００℃、１分間の最終時間）；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.44（d,J=10Hz,1H）,6.99（d,J=3Hz,1H）,6.73（dd,1H）,4.55（s,2H）,3.80（s,3H）.
ｂ）３-［Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール
４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール（３５ｇ、１２５ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、４-トリフルオロメチルベンジルアミン（３０ｇ、１７１ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ミリモル）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応物を濃縮し、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。形成した残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０ないし２０％酢酸エチル／クロロホルム）で精製し、標記化合物（３４.１７ｇ、７３％）を得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／クロロホルム）Ｒf０．６３；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.59（d,J=8.2Hz,2H）,7.49（d,J=8.2Hz,2H）,7.43（d,J=8.6Hz,1H）,6.96（d,J=3.1Hz,1H）,6.70（dd,1H）,3.86（s,2H）,3.84（s,2H）,3.79（s,3H）,1.75（br s,1H）.
ｃ）３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール
３-［Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール（３４.１７ｇ、９１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（２２ｇ、１０１ミリモル）を添加した。反応物をアルゴン下で１８時間攪拌した（激しい気体発生が観察された）。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（５ないし１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して無色油として標記化合物（４１.０９ｇ、９５％）を得た：ＴＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.４４；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.57（d,J=8.3Hz,2H）,7.40（d,J=8.3Hz,2H）,7.39-7.33（m,2H）,6.83 and 6.72（2s,1H）,6.71（dd,1H）,4.54および4.50（2s,2H）,4.43（s,2H）,3.75（s,3H）,1.47（s,9H）.
ｄ）２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシ桂皮酸メチル
３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール（３７.０８ｇ、７８ミリモル）、アクリル酸メチル（３５ｍＬ、３９０ミリモル）、酢酸パラジウム（０.８８ｇ、３.９ミリモル）、トリ-o-トリルホスフィン（２.３８ｇ、７.８モル）およびジイソプロピルエチルアミン（３１ｍＬ、１７８ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液を脱酸素化（真空化／アルゴンパージのサイクルを３回繰り返す）し、ついでアルゴン下で加熱還流（８０℃に設定した油浴中）した。６時間後、さらに酢酸パラジウム（０.８８ｇ、３.９ミリモル）およびトリ-o-トリルホスフィン（２.３８ｇ、７.８モル）を加え、反応物をさらに１８時間還流下で攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテル／石油エーテル（１：１）（３０ｍＬ）に溶かし、４時間放置した。灰色沈殿物を濾去し、少量のエチルエーテル／石油エーテル（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄した。橙がかった赤色濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた残渣をヘキサンに溶かし、混合物を数時間放置し、ついで濾過して黄色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して濃厚な黄色油の標記化合物（３４.５２ｇ、９２％）を得た：ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.４５；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.80（br s,1H）,7.57（d,J=8.1Hz,2H）,7.53（d,J=8.6Hz,1H）,7.29（br s,2H）,6.83（dd,1H）,6.72（br s,1H）,6.23（d,J=15.7Hz,1H）,4.58および4.53（2br s,2H）,4.46および4.37（2br s,2H）,3.80（s,3H）,3.77（s,3H）,1.49（s,9H）.
ｅ）２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル
１０％Ｐd／Ｃ（５ｇ、４.７ミリモル、ＤＭＦで予め湿らせた）に、２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシ桂皮酸メチル（３４.５２ｇ、７２ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、パー（Parr）装置で７時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物（３４.１５ｇ、９８％）を得た：1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.58（d,J=8.1Hz,2H）,7.31（br s,2H）,7.09（d,J=8.4Hz,1H）,6.76（dd,1H）,6.66（s,1H）,4.47（br s,2H）,4.40（br s,2H）,3.76（s,3H）,3.63（s,3H）,2.79（br s,2H）,2.47（t,2H）,1.48（s,9H）.
ｆ）２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸
２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロベンジル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸（３４.１５ｇ、７１ミリモル）のジオキサン（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（８５ｍＬ、８５ミリモル）を添加した。混濁した反応物を室温で４時間攪拌した。得られた均質な溶液を水性１Ｎ塩酸（８５ｍＬ、８５ミリモル）で中和し、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して濃厚な無色油の標記化合物（３４.６０ｇ、１００％）を得た：ＴＬＣ（９５：４：１ クロロホルム／メタノール／酢酸）Ｒf０.４９；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.58（d,J=8.1Hz,2H）,7.30（br s,2H）,7.09（d,J=8.4Hz,1H）,6.78（dd,1H）,6.65（d,J=2.6Hz,1H）,4.47（br s,2H）,4.42（br s,2H）,3.76（s,3H）,2.81（br s,2H）,2.53（t,2H）,1.47（s,9H）.
ｇ）（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロシンナミド
２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸（３４.６０ｇ、７１ミリモル）およびピリジン（６.９ｍＬ、８５ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、アルゴン下の攪拌溶液に、シアヌール酸フッ化物（４.４ｍＬ、４８ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液をセライト床を介して濾過し、少量の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）でリンスした。無色濾液を分離漏斗中に注ぎ、氷冷水（５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮に付して、不純な酸フッ化物（３４.７０ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノン（１３.８ｇ、７８ミリモル）の、アルゴン下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、シリンジを介してｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２.５Ｍ、３０ｍＬ、７５ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、ついで上記の酸フッ化物（３４.７０ｇ、７１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をシリンジを介して添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、濃厚な無色油として標記化合物（４０.３４ｇ、９０％）を得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.２１；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.58（d,J=8.1Hz,2H）,7.33-7.26（m,5H）,7.16（m,3H）,6.77（dd,1H）,6.67（d,J=2.5Hz,1H）,4.62（m,1H）,4.60-4.40（m,4H）,4.16（m,2H）,3.76（s,3H）,3.27（dd,1H）,3.21-3.10（m,2H）,2.88（br s,2H）,2.72（dd,1H）,1.48（s,9H）.
ｈ）（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ３-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシフェニル］-２-（Ｓ）-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロシンナミド（４０.３０ｇ、６４ミリモル）の、−７８℃での乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７０ミリモル）の溶液をシリンジを介して添加した。３０分後、ブロモ酢酸メチル（３０ｍＬ、３１７ミリモル）をシリンジを介して添加した。さらに−７８℃で３０分後、反応物を−２０℃に加温し、さらに６時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体の標記化合物（３８.６２ｇ、８６％）を得た：ＨＰＬＣ（Altex UltrasphereTM-Si ５μ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によれば、なお略２０％の未アルキル化出発物質が存在した。粗反応混合物をＨＰＬＣに付して、反応物の９０％のＤＥを得た。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.57（d,J=8.1Hz,2H）,7.40-7.11（m,8H）,6.71（dd,1H）,6.63（d,J=2.7Hz,1H）,4.57-4.34（m,6H）,4.03（d,J=8.6Hz,1H）,3.85（t,1H）,3.72（s,3H）,3.61（s,3H）,3.28（dd,1H）,2.90（dd,1H）,2.86-2.71（m,2H）,2.70（dd,1H）,2.44（m,1H）,1.48 and 1.46（2s,9H）.
ｉ）（Ｓ）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ３-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル］-４-メトキシフェニル］-２-（Ｓ）-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド（３８.０ｇ、５４ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃３０分間にわたって、３０％過酸化水素（１８.９ｍＬ）および水酸化リチウム・一水和物（２.３ｇ、５５ミリモル）の水（６２ｍＬ）中溶液を滴下した。その混濁溶液を０℃でさらに１時間攪拌した。得られた均質な溶液を、亜硫酸ナトリウム（３４.３ｇ、２７２ミリモル）の、０℃での水（１７５ｍＬ）中溶液とゆっくりと反応させ、ついで濃塩酸（３５ｍＬ）の水（１５０ｍＬ）中氷冷溶液で酸性化した。反応物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、室温で攪拌しながら４.０Ｍ塩酸／ジオキサン（４００ｍＬ）と反応させた（緩やかな気体発生が観察された）。１時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム／トルエン（１；１）（２ｘ）から再び濃縮し、ついで残渣（３７.６５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かした。０℃、アルゴン下にあるこのDewarフラスコ中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１５.３ｍＬ、１０９ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２.９ｇ、２７３ミリモル）を加え、つづいてジフェニルホスホリルアジド（１３ｍＬ、６０ミリモル）を加えた。０℃で２４時間攪拌して、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色の濃厚な油として標記化合物（１６.８７ｇ、７４％）を得た：ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.５０；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２２.３（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.52（d,J=8.1,2H）,7.29（d,J=8.1Hz,2H）,7.02（d,J=8.5Hz,1H）,7.75（dd,1H）,6.36（d,J=2.7Hz,1H）,5.18（d,J=16.5Hz,1H）,4.96（d,J=15.4Hz,1H）,4.48（d,J=15.4Hz,1H）,3.87（m,1H）,3.74（d,J=16.5Hz,1H）,3.73（s,3H）,3.71（s,3H）,3.08（dd,1H）,3.02（dd,1H）,2.95（dd,1H）,2.48（dd,1H）.
ｊ）（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液（１.０Ｍ、１６０ｍＬ、１６０ミリモル）を、３０分間にわたって、（Ｓ）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１６.６７ｇ、３９.６ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、−２０℃、アルゴン下の溶液に滴下した。−１５ないし−２０℃でさらに１.５時間経過した後、反応物を−２０℃に再び冷却し、メタノール（１６０ｍＬ）を注意して滴下することでクエンチした。反応物を−１０℃ないし０℃で１時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール（ｘ２）より再び濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０ないし１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体の標記化合物（１４.８７ｇ、９２％）を得た：［α］D−８１.８°（ｃ、１.０、メタノール）；ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル/ヘキサン）Ｒf０．５４；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０８.２（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（400,CDCl3+2% DMSO-d6）δ7.53（d,J=8.1Hz,2H）,7.31（d,J=8.1Hz,2H）,6.93（d,J=8.4Hz,1H）,6.70（dd,1H）,6.41（d,J=2.3Hz,1H）,5.16（d,J=16.4Hz,1H）,5.01（d,J=15.6Hz,1H）,4.39（d,J=15.6Hz,1H）,3.84（m,1H）,3.73（d,J=16.4Hz,1H）,3.71（s,3H）,3.01（dd,1H）,2.98（m,1H）,2.90（dd,1H）,2.47（dd,1H）.
調製例１９
（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルのエナンチオマーのＨＰＬＣ分離
ａ）（Ｒ）-（＋）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルおよび（Ｓ）-（−）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを、以下の条件を用いるキラルＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分割した：Diacel Chiralcel OJ（登録商標）カラム（２１.２ｘ２５０ｍｍ）、メタノール移動相、流速１５ｍＬ／分、ＵＶ検出（２９５ｎｍ）、注入量４００ｍｇ；（Ｒ）-（＋）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは４.９分であり、（Ｓ）-（−）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは６.６分である。
調製例２０
（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルのエナンチオマーのＨＰＬＣ分離
ａ）（Ｒ）-（＋）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルおよび（Ｓ）-（−）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを、以下の条件を用いるキラルＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分割した：Diacel Chiralcel OD（登録商標）カラム（２１.２ｘ２５０ｍｍ）、ヘキサン中２０％エタノール移動相、流速１０ｍＬ／分、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）、注入量１００ｍｇ；
（Ｒ）-（＋）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは１４.４分であり、（Ｓ）-（−）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルについてのｔRは１８.５分である。
調製例２１
エナンチオマー選択性合成を介する（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール
４-ブロモ-３-メチルアニソール（１００ｇ、４９７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（９７ｇ、５４５ミリモル）を、つづいて過酸化ベンゾイル（６ｇ、２５ミリモル）を添加した。反応物を反応フラスコから略１２インチ離れて置いた反射鏡と一緒に１５０ワットのフラッドランプを用いて緩やかに還流させた。２４時間後、反応物をロータリーエバポレーターでその体積を半分にまで濃縮し、４時間静置した。形成した白色沈殿物を濾去し、少量のジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮乾燥させ、残りの固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過した。真空下で乾燥し、白色針状晶の標記化合物（１００.２５ｇ、７２％）を得た：ＧＣｔR＝６.５６分（ＨＰ ５３０μｍ ｘ ２０ｍ メチルシリコーンカラム、ヘリウムキャリアー流速２０ｍＬ／分、初期温度１００℃、１分間の初期時間、１０℃／分速、最終温度２００℃、１分間の最終時間）；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.44（d,J=10Hz,1H）,6.99（d,J=3Hz,1H）,6.73（dd,1H）,4.55（s,2H）,3.80（s,3H）.
ｂ）３-［Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール
２２２-トリフルオロエチルアミン（２４ｇ、２４２ミリモル）を４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール（３３.６ｇ、１２０ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）中、室温での攪拌溶液に速やかに添加した。反応物を略３０−３５℃に加温した。１８時間攪拌した後、反応物を氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して淡黄色油としての標記化合物（４１.３５ｇ、９６％）を得た：ＴＬＣ（トルエン）Ｒf０．３２；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.43（d,J=9Hz,1H）,6.97（d,J=3Hz,1H）,6.71（dd,1H）,3.93（br s,2H）,3.80（s,3H）,3.18（m,2H）,1.86（br s,1H）.
ｃ）３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール
３-［Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール（４１.３５ｇ、１３７ミリモル）に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（３６ｇ、１６５ミリモル、熱水浴中で加温することで液化）を加えた。反応物を少量のジクロロメタン（〜２０ｍＬ）でリンスし、アルゴン下、５０℃の油浴中で１８時間攪拌した（緩やかな気体発生が観察された）。真空下、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、該溶液に少量の純固体生成物（溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより予備反応から得られた）を接種した。混合物を室温で数時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。生成物を吸引濾過で集め、ヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥して無色固体として標記化合物を得た：ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／トルエン）Ｒf０.５２；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.44（d,J=9Hz,1H）,6.75（dd,1H）,6.71（s,1H）,4.65および4.58（2s,2H）,3.90および3.78（2m,2H）,3.77（s,3H）,1.51および1.42（2s,9H）.
ｄ）２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシ桂皮酸メチル
３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-ブロモアニソール（４８.１９ｇ、１２１ミリモル）、アクリル酸メチル（５５ｍＬ、６０５ミリモル）、酢酸パラジウム（１.３６ｇ、６.１ミリモル）、トリ-o-トリルホスフィン（３.６９ｇ、１２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４９ｍＬ、２７８ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液を脱酸素化（真空化／アルゴンパージのサイクルを３回繰り返す）し、ついでアルゴン下で８０℃に設定した油浴中にて加熱還流した。６時間後、さらに酢酸パラジウム（１.３６ｇ、６.１ミリモル）およびトリ-o-トリルホスフィン（３.６９ｇ、１２モル）を加え、反応物をさらに１８時間還流下で攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテル／石油エーテル（１：１）（３０ｍＬ）に溶かし、４時間放置した。灰色沈殿物を濾去し、少量のエチルエーテル／石油エーテル（１：１）（〜１００ｍＬ）で洗浄した。橙がかった赤色濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた残渣をヘキサンに溶かし、混合物を２時間放置し、ついで濾過して黄色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して黄色油の標記化合物（４５.８５ｇ、９４％）を得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.５０；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.84（d,J=16Hz,1H）,7.57（d,J=9Hz,1H）,6.86（dd,1H）,6.74および6.72（2s,1H）,6.26（d,J=16Hz,1H）,4.74および4.70（2s,2H）,3.83（s,3H）,3.79（s,3H）,3.80および3.66（2m,2H）,1.51および1.45（2s,9H）.
ｅ）２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル
１０％Ｐd／Ｃ（５ｇ、４.７ミリモル、ＤＭＦで予め湿らせた）に、２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノ］メチル-４-メトキシ桂皮酸メチル（４５.８５ｇ、１１３ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、パー装置で６時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物（４３.７１ｇ、９５％）を得た：1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.11（d,J=8Hz,1H）,6.78（dd,1H）,6.65（s,1H）,4.63および4.60（2s,2H）,3.84および3.70（2m,2H）,3.77（s,3H）,3.66（s,3H）,2.86（t,2H）,2.53（t,2H）,1.50および1.44（2s,9H）.
ｆ）２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸
２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル（４３.７１ｇ、１０８ミリモル）のジオキサン（２００ｍＬ）中攪拌溶液に、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（１３０ｍＬ、１３０ミリモル）を添加した。混濁した反応物を室温で４時間攪拌した。得られた均質な溶液を１Ｎ塩酸（１３０ｍＬ、１３０ミリモル）で中和し、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して濃厚な無色油の標記化合物（４５.０１ｇ、１００％）を得た：ＴＬＣ（９５：４：１ クロロホルム／メタノール／酢酸）Ｒf０.４９。
ｇ）（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロシンナミド
２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロ桂皮酸（４５.０ｇ、１０８ミリモル）およびピリジン（１０ｍＬ、１２４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、アルゴン下の攪拌溶液に、シアヌール酸フッ化物（６.８ｍＬ、７４ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応物を室温で４時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液をセライト床を介して濾過し、その濾過床を少量の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）でリンスした。無色濾液を分離漏斗中に注ぎ、氷冷水（７５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮に付して、不純な酸フッ化物（４３.３２ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノン（２１ｇ、１１９ミリモル）の、アルゴン下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、シリンジを介してｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２.５Ｍ、１１３ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、ついで上記の酸フッ化物（４３.３２ｇ、１０８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をシリンジを介して添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、濃厚な無色油として標記化合物（５５.２７ｇ、９１％）を得た：ＴＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.２４；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.34-7.26（m,3H）,7.19-7.16（m,3H）,6.78（dd,1H）,6.67（s,1H）,4.68-4.63（m,3H）,4.21-4.11（m,2H）,3.87および3.74（2m,2H）,3.77（s,3H）,3.28（dd,1H）,3.17（m,2H）,2.93（m,2H）,2.75（dd,1H）,1.50および1.45（2s,9H）.
ｈ）（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ３-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシフェニル］-２-（Ｓ）-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシジヒドロシンナミド（５５.２ｇ、１００ミリモル）の、−７８℃での乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１１５ミリモル）の溶液をシリンジを介して添加した。３０分後、ブロモ酢酸メチル（４７ｍＬ、４９７ミリモル）をシリンジを介して添加した。さらに−７８℃で３０分経過した後、反応物を−２０℃に加温し、さらに６時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体の標記化合物（５２.４４ｇ、７５％）を得た：ＨＰＬＣ（Altex UltrasphereTM-Si ５μ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によれば、なお略６−７％の未アルキル化出発物質が存在した。粗反応混合物をＨＰＬＣに付して、反応物の８６％のＤＥを得た。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.35-7.13（m,6H）,6.73（dd,1H）,6.64（s,1H）,4.69-4.53（m,4H）,4.04（d,1H）,3.87（t,1H）,3.85-3.72（m,2H）,3.75（s,3H）,3.64（s,3H）,3.31（dd,1H）,2.95（dd,1H）,2.92-2.71（m,2H）,2.71（dd,1H）,2.50（m,1H）,1.50および1.47（2br s,9H）.
ｉ）（Ｓ）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノニル ３-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）アミノメチル］-４-メトキシフェニル］-２-（Ｓ）-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド（５２.４０ｇ、７５ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃３０分間にわたって、３０％過酸化水素（２６ｍＬ）および水酸化リチウム・一水和物（３.２ｇ、７５ミリモル）の水（８５ｍＬ）中溶液を滴下した。その混濁溶液を０℃でさらに１時間攪拌した。得られた均質な溶液を、亜硫酸ナトリウム（４６ｇ、３６５ミリモル）の、０℃での水（２４０ｍＬ）中溶液とゆっくりと反応させ、ついで濃塩酸（４５ｍＬ）の水（２００ｍＬ）中氷冷溶液で酸性化した。反応物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、室温で攪拌しながら４.０Ｍ塩酸／ジオキサン（５００ｍＬ）と反応させた（緩やかな気体発生が観察された）。１時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム／トルエン（１；１）（２ｘ）から再び濃縮し、ついで残渣（４８.８９ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶かした。０℃、アルゴン下にあるこのDewarフラスコ中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（３１.５ｇ、３７５ミリモル）を加え、つづいてジフェニルホスホリルアジド（１８ｍＬ、８３.５ミリモル）を加えた。０℃で２４時間攪拌して、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色固体として標記化合物（２１.８１ｇ、８４％）を得た：［α］D−１３２.６°（ｃ、１.０、メタノール）；ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０.５６；キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD、２０％エタノール／ヘキサン）ｋ’＝２.０５；ラセミ標体と正反対のエナンチオマーは、ｋ’＝１.８６を有した（検出せず）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４６.２（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.03（d,J=8.5Hz,1H）,6.79（dd,1H）,6.61（d,J=2.6Hz,1H）,5.35（d,J=16.7Hz,1H）,4.17（m,1H）,4.0（m,1H）,3.99（d,J=16.7Hz,1H）,3.84（m,1H）,3.79（s,3H）,3.71（s,3H）,3.01（m,2H）,2.91（dd,1H）,2.47（dd,1H）.元素分析：Ｃ16Ｈ18Ｆ3ＮＯ4として、計算値（％）；Ｃ,５５.６５；Ｈ,５.２５；Ｎ,４.０６； 測定値（％）；Ｃ,５５.６２；Ｈ,５.２７；Ｎ,４.０４。
ｊ）（Ｓ）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液（１.０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ミリモル）を、３０分間にわたって、（Ｓ）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２１.５ｇ、６２.３ミリモル）の無水ジクロロメタン（２３０ｍＬ）中、−２０℃、アルゴン下の溶液に滴下した。−１５ないし−２０℃でさらに１.５時間経過した後、反応物を−２０℃に再び冷却し、メタノール（２５０ｍＬ）を注意して滴下することでクエンチした。反応物を−１０℃ないし０℃で１時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール（ｘ２）より再び濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体の標記化合物（１９.３８ｇ、９４％）を得た：［α］D−１３０.５°（ｃ１.０、メタノール）；ＴＬＣ（シリカ、４０％酢酸エチル/ヘキサン）Ｒf０.４０；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３２.１（Ｍ＋Ｈ）+；1H NMR（400,CDCl3+2% DMSO-d6）δ6.92（d,J=8.3Hz,1H）,6.71（dd,1H）,6.58（d,J=2.5Hz,1H）,5.29（d,J=16.7Hz,1H）,4.21-3.98（m,2H）,3.96（d,J=16.7Hz,1H）,3.82（m,1H）,3.68（s,3H）,2.98（dd,1H）,2.94（dd,1H）,2.83（dd,1H）,2.46（dd,1H）.
調製例２２
エナンチオマー選択性合成を介する（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
ａ）３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２-フェニルエチル）アミノ］メチル-４-ブロモアニソール
２-フェネチルアミン（１９.０ｍＬ、１５０ミリモル）を、４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソール（１４.０ｇ、５０.０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、室温での溶液に一度にすべて添加した。１８時間経過した後、混合物を濃縮した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合したジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物を溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋Ｈ）+。
上記の黄色油を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（１３.０ｇ、６０.０ミリモル）を室温で一度にすべて添加した。１時間後、該溶液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して灰白色固体として標記化合物（２０.８ｇ、４-ブロモ-３-ブロモメチルアニソールから１００％）を得た。1H NMR（250MHz,CDCl3）δ7.51-7.10（m,6H）,6.85-6.60（m,2H）,4.52-4.33（m,2H）,3.71（s,3H）,3.52-3.31（m,2H）,2.92-2.73（m,2H）,1.61-1.33（m,9H）.
ｂ）４-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２-フェニルエチル）アミノ］メチル-４-メトキシフェニル］プロピオン酸
３-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２-フェニルエチル）アミノ］メチル-４-ブロモアニソール（２０.０ｇ、４８.０ミリモル）、アクリル酸ベンジル（２３.０ｇ、１４４ミリモル）、酢酸パラジウム（５４０ｍｇ、２.４０ミリモル）、トリ-o-トリルホスフィン（１.４６ｇ、４.８０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１７.０ｍＬ、９６.０ミリモル）のプロピオニトリル（２５０ｍＬ）中溶液を脱酸素化（真空化／アルゴンパージのサイクルを３回繰り返す）し、ついでアルゴン下で加熱還流した。４８時間後、反応物を室温に冷却し、セライト床を介して濾過して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して黄色油を得、それを１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶かし、４℃で７２時間放置した。黄色沈殿物を濾過により除去し、ついで該溶液を濃縮してほのかに黄色の油（１４.９８ｇ、６２％）を得た。1H-NMR（250MHz,CDCl3）δ8.00-7.85（m,1H）,7.61-7.01（m,11H）,6.85-6.76（m,2H）,6.75-6.67（m,1H）,6.32（m,1H）,5.22（s,2H）,4.60-4.41（m,2H）,3.75（s,3H）,3.52-3.20（m,2H）,2.93-2.71（m,2H）,1.55-1.33（m,9H）.
上記の油をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ（６.４０ｇ、６.００ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０℃に加温し、水素（５０ｐｓｉ）下で７時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、濃厚な黄色油として標記化合物（１０.３５ｇ、８３％）を得た。1H-NMR（250MHz,CDCl3）δ7.35-7.02（m,6H）,6.85-6.76（m,2H）,6.75-6.73（m,1H）,6.69-6.68（m,1H）,4.42-4.25（m,2H）,3.73（s,3H）,3.44-3.25（m,2H）,2.92-2.73（m,4H）,2.59-2.50（m,2H）,1.60-1.33（m,9H）.
ｃ）［［５-メトキシ-２-［３-オキソ-３-［２-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル］プロピル］フェニル］メチル］（２-フェニルエチル）カルバミン酸（Ｒ）-１,１-ジメチルエチル
４-［２-［Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｎ-（２-フェニルエチル）アミノ］メチル-４-メトキシフェニル］プロピオン酸（１０.３５ｇ、２５.０ミリモル）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２.４ｍＬ、３０.０ミリモル）を、ついでシアヌール酸フッ化物（１.４ｍＬ、１５.０ミリモル）を室温で添加した。２時間後、混合物をセライト床を介して濾過し、冷水（１００ｍＬ）で、ついでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
（Ｒ）-４-ベンジル-２-オキサゾリジノン（５.３０ｇ、３０.０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１１.０ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液、２７.５ミリモル）を添加した。１５経過した後、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の上記の酸フッ化物を５分間にわたって滴下した。１時間後、混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して濃厚な油として標記化合物（１２.１２ｇ、８５％）を得た：1H-NMR（250MHz,CDCl3）δ7.41-7.12（m,11H）,6.65（m,1H）,6.60（m,1H）,4.70-4.62（m,1H）4.50-4.35（m,2H）,4.21-4.10（m,2H）,3.71（s,3H）,3.50-2.61（m,10H）,1.55-1.41（m,9H）.
ｄ）β-［［４-メトキシ-２-［［［１,１-ジメチルエトキシ）カルボニル］（２-フェニルエチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］-γ-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジンブタン酸［Ｒ-（Ｒ＊,Ｓ＊）］メチル
［［５-メトキシ-２-［３-オキソ-３-［２-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル］プロピル］フェニル］メチル］（２-フェニルエチル）カルバミン酸（Ｒ）-１,１-ジメチルエチル（１２.１２ｇ、２１.０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２.０ｇ、ＴＨＦ中１Ｍ、２２.０ミリモル）を添加した。１５分後、ブロモ酢酸メチル（９.９ｍＬ、１０５ミリモル）を加え、ついで該混合物を−２０℃に加温した。３時間後、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合物および［［５-メトキシ-２-［３-オキソ-３-［２-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル］プロピル］フェニル］メチル］（２-フェニルエチル）カルバミン酸（Ｒ）-１,１-ジメチルエチルが、各々、３：２の混合物（ＨＰＬＣ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）（９.９１ｇ）を得た。この混合物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６７（Ｍ＋Ｎa）+。
ｅ）（Ｓ）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
β-［［４-メトキシ-２-［［［１,１-ジメチルエトキシ）カルボニル］（２-フェニルエチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］-γ-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジンブタン酸［Ｒ-（Ｒ＊,Ｓ＊）］メチル（９.９１ｇ、１５.４ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム一水和物（６４６ｍｇ、１５.４ミリモル）および過酸化水素（５.２ｍＬ、水中３０％、４６.２ミリモル）の水（２５ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間にわたって添加した。１.５時間後、亜硫酸ナトリウム（９.７ｇ、７７ミリモル）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をジオキサン（７５ｍＬ）中４.０Ｍ塩酸に溶かした。４５分後、該混合物を濃縮し、ついでトルエン（２００ｍＬ）から再び濃縮した。
上記の残渣を無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、炭酸水素ナトリウム（６.５０ｇ、７７.０ミリモル）およびトリエチルアミン（４.３ｍＬ、３０.８ミリモル）を室温で添加した。該混合物を０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（５ｍＬ、２３.１ミリモル）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮した。得られたペーストを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（２.６１ｇ、β-［［４-メトキシ-２-［［［１,１-ジメチルエトキシ）カルボニル］（２-フェニルエチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］-γ-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジンブタン酸［Ｒ-（Ｒ＊,Ｓ＊）］メチルから３３％）を無色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９０（Ｍ＋Ｎa）+。
ｆ）（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-メトキシ-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２.６１ｇ、７.１ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、−２０℃で三臭化ホウ素（２１.３ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液、２１.３ミリモル）を添加した。４５分後、混合物をメタノール（２００ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを介して溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて濾過した。得られた橙色固体をメタノール／水から再結晶し、灰白色固体として標記化合物（２.１６ｇ、８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｎa）+。
実施例１
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド（１.４ｇ、８ミリモル）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１.７ｇ、７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２.７６ｇ、１１ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２.３３ｍＬ、１４ミリモル）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、アルゴン下での溶液に滴下した。得られた溶液を１８時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％−１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して標記化合物（１.２ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４００.２（Ｍ＋Ｈ）+。未反応の（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.４ｇ）も回収した。
ｂ）（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１.２ｇ、３ミリモル）、１０％パラジウム／活性炭（１.２ｇ）、シクロヘキセン（３ｍＬ、１５ミリモル）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を１８時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２％−５％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物（０.７２ｇ、６４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９８.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチル（０.７ｇ、２ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（０.１２ｇ、３ミリモル）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離した。水相を３Ｎ塩酸で注意してｐＨ４にして放置した。得られた触媒を濾過で集め、黄褐色固体の標記化合物（０.４ｇ、６５％）を得た：ＭＳ ｍ／ｅ ３７０.４（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６４.２５；Ｈ,６.３４；Ｎ,１１.２４； 測定値（％）；Ｃ,６４.０２；Ｈ,６.３７；Ｎ,１１.２０。
実施例２
（±）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［２-（４-ニトロ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシドを用いる以外は、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-［２-（４-ニトロ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外は、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８５.４（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１.２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５９.０３；Ｈ,６.５６；Ｎ,１３.７６； 測定値（％）；Ｃ,５８.８０；Ｈ,６.４９；Ｎ,１３.６２。
実施例３
（±）-８-［３-［（４-メトキシ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［２-（４-メトキシ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-メトキシピリジン-Ｎ-オキシドを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３０.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-［（４-メトキシ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-［２-（４-メトキシ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を淡黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１４.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-［（４-メトキシ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［３-［（４-メトキシ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４００.３（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ5・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６１.０８；Ｈ,６.４７；Ｎ,１０.１８； 測定値（％）；Ｃ,６１.１５；Ｈ,６.２０；Ｎ,１０.１２。
実施例４
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド（２５２.３ｍｇ、１.５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.２４ｍＬ、１.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（７.５ｍＬ）中溶液を、室温で（±）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１９７.５ｍｇ、０.７５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４１３.１ｍｇ、１.５８ミリモル）の無水ＤＭＦ（７.５ｍＬ）中溶液にゆっくりと滴下した。滴下には１５分を要し、緩やかに発熱した。２時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：２：１ 酢酸エチル／クロロホルム／メタノール）に付し、曇った無色に近い油として、Ｒf０.４８（２：２：１ 酢酸エチル／クロロホルム／メタノールのＴＬＣ）のデータを得た。この物質を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー（無水エタノール）に付し、灰白色泡沫体として標記化合物（２４３.９ｍｇ、７９％）を得た：ＴＬＣ（無水エタノール）Ｒf０.３３；1H NMR（250,CDCl3）δ8.12（app.dd,1H）,7.10-7.23（m,1H）,6.90-7.10（m,2H）,6.78（dd,J=8.4,2.6Hz,1H）,6.45-6.72（m,3H）,5.28（d,J=16.3Hz,1H）,3.95-4.25（m,2H）,3.60-3.90（m,1H）,3.76（d,J=16.3Hz,1H）,3.71（s,3H）,3.51（q,J=6.4Hz,2H）,2.73-3.15（m,3H）,3.04（s,3H）,2.41（dd,J=16.7,5.4Hz,1H）,2.05-2.28（m,2H）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２４３.９ｍｇ、０.５９ミリモル）、シクロヘキセン（０.６０ｍＬ、５.９ミリモル）および１０％Ｐd／Ｃ（６３ｍｇ、０.０６ミリモル）の２-プロパノール（６ｍＬ）中混合物を加熱還流した。２１.５時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム（１：１）中５％メタノール）に付して無色油として標記化合物（２１２.８ｍｇ、９１％）を得た；ＴＬＣ（酢酸エチル／クロロホルム（１：１）中５％メタノール）Ｒf０.３９；1H NMR（250,CDCl3）δ8.03-8.13（m,1H）,7.35-7.48（m,1H）,7.00（d,J=8.4Hz,1H）,6.77（dd,J=8.4,2.5Hz,1H）,6.63（d,J=2.5Hz,1H）,6.52-6.62（m,1H）,6.40（d,J=8.5Hz,1H）,5.27（d,J=16.3Hz,1H）,4.62-4.82（m,1H）,3.95-4.20（m,2H）,3.60-3.90（m,2H）,3.71（s,3H）,3.50（q,J=6.3Hz,2H）,2.75-3.15（m,3H）,3.03（s,3H）,2.40（dd,J=16.7,5.3Hz,1H）,2.00-2.22（m,2H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
１.０Ｎ水酸化リチウム（０.８０ｍＬ、０.８０ミリモル）を、室温で（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２０７.５ｍｇ、０.５２ミリモル）のＴＨＦ（２.６ｍＬ）および水（１.８ｍＬ）中溶液に添加した。最初曇っている溶液が１分以内で均質になった。１８時間後、反応物をＴＦＡ（０.１２ｍＬ、１.５６ミリモ）で酸性化して濃縮した。ＯＤＳクロマトグラフィー（０.１％ＴＦＡを含む２０％アセトニトリル／水）に付し、濃縮し、凍結乾燥して明黄色吸湿性固体として標記化合物（２５２.４ｍｇ、８３％）を得た：ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１（登録商標）、０.１％ＴＦＡを含む２０％アセトニトリル／水）Ｋ’＝２.４；1H NMR（400MHz,CD3OD）δ7.83-7.93（m,1H）,7.76-7.83（m,1H）,7.00-7.11（m,2H）,6.83-6.91（m,1H）,6.80（dd,J=8.4,2.6Hz,1H）,6.76（d,J=2.6Hz,1H）,5.30（d,J=16.5Hz,1H）,4.05-4.18（m,2H）,3.94（d,J=16.5Hz,1H）,3.77-3.90（m,1H）,3.57（t,J=6.8Hz,2H）,3.03（dd,J=17.0,4.2Hz,1H）,2.99（s,3H）,2.83（dd,J=17.0,9.1Hz,1H）,2.72（dd,J=17.0,13.5Hz,1H）,2.44（dd,J=17.0,4.7Hz,1H）,2.11-2.23（m,2H）；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値（％）；Ｃ,４９.５７；Ｈ,５.１１；Ｎ,７.２３； 測定値（％）；Ｃ,４９.６５；Ｈ,４.９５；Ｎ,７.１５。
実施例５
（±）-８-［３-（２-イミダゾリルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例１−４に記載の操作に従って調製される。
実施例６
（±）-８-［３-［２-（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
３-［（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロパノール（０.１４ｇ、０.８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.１３ｍＬ、０.８ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温、アルゴン下で（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.１０ｇ、０.４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.２１ｇ、０.８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１.４ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を１８時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％−３％メタノール／ジクロロメタン）に付して標記化合物（０.１１ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０７.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-（３-アミノ-１-プロピルオキシ）-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
（±）-８-［３-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.７０ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、０℃で１時間攪拌し、ついで濃縮して無色ガラス晶の標記化合物（０.７５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-（３-アミノ-１-プロピルオキシ）-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.７５ｇ、２ミリモル）、２-ブロモピリミジン（０.５ｇ、３ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１.４ｇ、１７ミリモル）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流した。２４時間後、混合物を濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合して濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１％−６％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物（０.５４ｇ、８２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８５.５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-８-［３-［（１,４,５,６-テトラヒドロピリミジン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３６ｇ、０.９４ミリモル）、ジオキサン中４Ｍ塩酸（０.２５ｍＬ、１ミリモル）、１０％パラジウム／活性炭（０.２４ｇ、０.２４ミリモル）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を水素バルーンの下で攪拌した。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水性炭酸カリウムの間に分配した。固体が沈殿し、それを濾過で集め、乾燥して白色固体の標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７５.４．（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５４.４０；Ｈ,７.４５；Ｎ,１３.３５； 測定値（％）；Ｃ,５４.６８；Ｈ,７.１２；Ｎ,１３.３９。
実施例７
（±）-８-［３-（６-アミノ-２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例１−４に記載の操作に従って調製される。
実施例８
（±）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジル］エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに６-（メチルアミノ）-２-ピリジルエタノールを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９
（±）-８-［２-（２-ベンズイミダゾリル）エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［２-（ベンズイミダゾール-２-イル）-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-（ベンズイミダゾール-２-イル）-１-エタノールを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９４.４（Ｍ＋Ｈ）+、４１６.３（Ｍ＋Ｎa）+。
ｂ）（±）-８-［２-（ベンズイミダゾール-２-イル）-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［２-（ベンズイミダゾール-２-イル）-１-エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８０.４（Ｍ＋Ｈ）+、４０２.３（Ｍ＋Ｎa）+。
実施例１０
（±）-８-［２-（４-アザ-２-ベンズイミダゾリル）エトキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例９に記載の操作に準じて調製される。
実施例１１
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド（２５２.３ｍｇ、１.５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.２４ｍＬ、１.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（７.５ｍＬ）中溶液を、（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２４８.５ｇ、０.７５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４１３.１ｍｇ、１.５８ミリモル）の無水ＤＭＦ（７.５ｍＬ）中、室温での溶液に３-４分間にわたってゆっくりと滴下した。１７時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレン／クロロホルムから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル（５００ｍＬ）、ついで５％メタノール／クロロホルム）に付し、標記化合物（２５３.６ｍｇ、７０％）を灰白色泡沫体として得た：1H NMR（250,CDCl3）δ8.11（dd,J=6.4,1.4Hz,1H）,7.10-7.23（m,1H）,6.93-7.10（m,2H）,6.81（dd,J=8.4,2.6Hz,1H）,6.45-6.70（m,3H）,5.34（d,J=16.7Hz,1H）,3.75-4.30（m,6H）,3.71（s,3H）,3.51（q,J=6.4Hz,2H）,2.80-3.15（m,3H）,2.46（dd,J=16.8,5.5Hz,1H）,2.07-2.28（m,2H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８２.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２５３.６ｍｇ、０.５３ミリモル）、シクロヘキセン（０.５４ｍＬ、５.３ミリモル）、パラジウム黒（１１.３ｍｇ、０.１１ミリモル）およびイソプロパノール（５.３ｍＬ）の混合物を加熱還流した。０.５時間後、１０％Ｐd／Ｃ（２８.２ｍｇ、０.０３ミリモル）を加え、１４.５時間経過後、パラジウム黒（１１.３ｍｇ、０.１１ミリモル）およびシクロヘキセン（０.２７ｍＬ、２.６５ミリモル）を添加した。さらに４８時間経過した後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過床を熱メタノール／クロロホルム（１：１）で洗浄した。濃縮し、キシレンから再び濃縮して黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム（１：１）中５％メタノール）に付して明黄色油として標記化合物（１９４.０ｍｇ、７９％）を得た：ＴＬＣ（酢酸エチル／クロロホルム（１：１）中５％メタノール）Ｒf０.５３；1H NMR（250,CDCl3）δ8.08（dd,J=5.0,1.0Hz,1H）,7.37-7.48（m,1H）,7.02（d,J=8.4Hz,1H）,6.79（dd,J=8.4,2.5Hz,1H）,6.63（d,J=2.5Hz,1H）,6.52-6.62（m,1H）,6.40（d,J=8.4Hz,1H）,5.34（d,J=16.6Hz,1H）,4.60-4.80（m,1H）,3.75-4.30（m,6H）,3.71（s,3H）,3.50（q,J=6.4Hz,2H）,2.80-3.15（m,3H）,2.46（dd,J=16.8,5.4Hz,1H）,2.00-2.25（m,2H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
１.０Ｎ水酸化リチウム（０.４４ｍＬ、０.４４ミリモル）を、室温で（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１５９.５ｍｇ、０.３４ミリモル）のＴＨＦ（１.７ｍＬ）および水（１.３ｍＬ）中溶液に添加した。黄色の曇っている溶液が１０分以内で均質になった。２４時間後、反応物を濃縮乾固させ、黄色残渣を水（４ｍＬ）に溶かした。溶液を濾過し、ついで１.０Ｎ塩酸で注意して中和（ｐＨ≒７）した。沈殿物を集め、多量の水で洗浄し、高真空下で４０−４５℃で乾燥し、標記化合物（１３０.０ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た：ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１（登録商標）、０.１％ＴＦＡを含む２５％アセトニトリル／水）Ｋ’＝３.１；1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.91-8.00（m,1H）,7.28-7.40（m,1H）,7.02（d,J=9.2Hz,1H）,6.76-6.87（m,2H）,6.51-6.60（m,1H）,6.39-6.50（m,2H）,5.30（d,J=16.6Hz,1H）,4.10-4.30（m,3H）,4.02（t,J=6.3Hz,1H）,3.70-3.82（m,1H）,3.20-3.45（m,2H,残りの溶媒のシグナルのためいくらか不明瞭となっている）,2.99（dd,1H）,2.59-2.74（m,2H）,2.39（dd,J=16.9,4.8Hz,1H）,1.90-2.03（m,2H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５７.３９；Ｈ,５.４７；Ｎ,９.１２； 測定値（％）；Ｃ,５７.３９；Ｈ,５.１８；Ｎ,９.００。
実施例１２
（±）-８-［３-（４,６-ジメチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-（４,６-ジメチル-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４,６-ジメチルピリジン-Ｎ-オキシドを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-（４,６-ジメチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-（４,６-ジメチル-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を淡黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２６.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-（４,６-ジメチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［３-［（４,６-ジメチルピリジン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２.２（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ4・０.５ＨＣl・０.２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６３.６２；Ｈ,６.９６；Ｎ,９.６８； 測定値（％）；Ｃ,６３.６２；Ｈ,６.９６；Ｎ,９.６９。
実施例１３
（±）-８-［２-（２-アミノチアゾール-４-イル）-１-エトキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［２-（２-アミノチアゾール-４-イル）-１-エトキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-（２-アミノチアゾール-４-イル）エタノール（ＷＯ９５／３２７１０）を用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［２-（２-アミノチアゾール-４-イル）-１-エトキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［２-（２-アミノチアゾール-４-イル）-１-エトキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ・１.３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.３６Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,４６.６２；Ｈ,４.３８；Ｎ,７.９３； 測定値（％）；Ｃ,４６.４５；Ｈ,４.５７；Ｎ,８.２７。
実施例１４
（±）-８-［３-（４-アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-（４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシドを、（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-（４-アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-（４-ニトロ-Ｎ-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-（４-ニトロ-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-（４-アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［３-（４-アミノピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.１２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５０.６２；Ｈ,４.９１；Ｎ,９.８３； 測定値（％）；Ｃ,５０.６３；Ｈ,５.２６；Ｎ,９.９０。
実施例１５
（±）-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
（±）-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.０７１ｇ、０.１８ミリモル）および水酸化リチウム一水和物（０.００９ｇ、２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水に溶かし、ｐＨを３Ｎ塩酸で４に調節した。得られた固体を濾過で集め、乾燥して標記化合物（０.０５ｇ、７３％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７１.４（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６０.１５；Ｈ,６.１１；Ｎ,１４.７７； 測定値（％）；Ｃ,６０.１４；Ｈ,６.０６；Ｎ,１４.７１。
実施例１６
（Ｒ）-８-［３-［（４−アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｒ）-８-［３-［２-（４-ニトロ-１-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシドを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｒ）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｒ）-８-［３-［２-（４-アミノ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｒ）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（Ｒ）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した：
［α］D 23＋７４.９７°（ｃ１.４５、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８５.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4・ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５３.６３；Ｈ,６.３０；Ｎ,１２.５０； 測定値（％）；Ｃ,５３.８７；Ｈ,６.１３；Ｎ,１２.４２。
実施例１７
（Ｓ）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-８-［３-［２-（４−ニトロ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-ニトロピリジン-Ｎ-オキシドを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４５.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-８-［３-［（４−アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｓ）-８-［３-［２-（４−アミノ-Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｓ）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（Ｓ）-８-［３-［（４−アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した：
［α］D 23−７７.５°（ｃ１.４５、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８５.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１.１２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５９.３６；Ｈ,６.５４；Ｎ,１３.８４； 測定値（％）；Ｃ,５９.３１；Ｈ,６.７４；Ｎ,１３.７３。
実施例１８
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの調製
ａ）（±）-８-［３-［（４-アミノ-２-ピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸（０.２７ｇ、０.７ミリモル）およびジオキサン中４Ｍ塩酸（０.２ｍＬ、０.８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を加熱還流した。７２時間後、該反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸カリウムの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.３５ｍＬ、２.５ミリモル）に溶かし、得られた溶液を加熱還流した。１８時間後、反応物を真空下で濃縮し、黄褐色泡沫体として標記化合物（０.２０ｇ、６９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１３.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６３.３７；Ｈ,６.８９；Ｎ,１３.４４； 測定値（％）；Ｃ,６３.３２；Ｈ,７.１７；Ｎ,１３.０５。
実施例１９
（±）-８-［３-［（２-イミダゾリン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロパノールを、（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５００．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-アミノ-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１.４ｇ、３ミリモル）、１０％パラジウム／活性炭（０.５５ｇ、０.６ミリモル）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素バルーンの下、室温で攪拌した。１８時間経過した後、混合物を攪拌し、濾液を濃縮して標記化合物（０.８９ｇ、９９％）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-８-［３-［（２-イミダゾリン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-アミノ-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３ｇ、１ミリモル）、２-メチルチオイミダゾリン（０.４６ｇ、２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０.４２ｍＬ、２ミリモル）およびジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の混合物をアルゴン下で１００℃に加熱した。２時間後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣで精製し、黄色油として標記化合物（０.２４ｇ、５１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８９.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-８-［３-［（２-イミダゾリン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-［（２-イミダゾリン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを実施例１（ｃ）の操作に従ってケン化した。分取性ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７５.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4・１.９６ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値（％）；Ｃ,４６.０８；Ｈ,４.７３；Ｎ,９.３９； 測定値（％）；Ｃ,４６.３７；Ｈ,４.５３；Ｎ,９.０１。
実施例２０
（±）-８-［３-［（４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ジアゼピン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［（２-ジアゼピン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-メチルチオイミダゾリンの代わりに２-メチルチオ-１,３-ジアゼピンを用いる以外、実施例１９（ｃ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-８-［３-［（２-ジアゼピン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-［（２-イミダゾリン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-［（２-ジアゼパン-２-イル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１９（ｄ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０３.４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２１
（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシドの代わりに２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシドを、（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-ヒドロキシ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９６.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８０.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６.２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５８.２２；Ｈ,５.７４；Ｎ,８.８６； 測定値（％）；Ｃ,５８.５４；Ｈ,５.５８；Ｎ,８.６４。
実施例２２
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８４.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７０.４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析：Ｃ25Ｈ30ＮaＮ3Ｏ6・３.２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５４.５９；Ｈ,６.６９；Ｎ,７.６４； 測定値（％）；Ｃ,５４.４７；Ｈ,６.３２；Ｎ,７.９５。
実施例２３
（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した：1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ6.6-8.3（m,8H）,3.7-4.6（m,3H）,3.3-3.6（m,5H）,1.8-3.0（m,5H）,1.6（s,6H）,1.3（s,3H）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８６.４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２４
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.４ｇ、０.８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を−２０℃（四塩化炭素／ドライアイス浴）に冷却し、（ＴＭＳ）2ＮＬｉ（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.９ｍＬ、０.９ミリモル）を滴下した。１０分後、臭化４-トリフルオロメチルベンジル（０.２１１ｇ、０.８８ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、−２０℃で１０分間、ついで室温で１８時間攪拌した。その溶液を濃縮して酢酸エチルに溶かし、５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、水（１ｘ）、５％クエン酸（２ｘ）、水（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で連続的に洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標記化合物（０.４２ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５８.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２８.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ33Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ6・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６２.２５；Ｈ,５.８６；Ｎ,６.６０； 測定値（％）；Ｃ,６２.０１；Ｈ,５.９２；Ｎ,６.８１。
実施例２５
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸（０.１５８ｇ、０.２５ミリモル）をジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）と室温で１時間反応させ、ついで該溶液を濃縮した。ＯＤＳクロマトグラフィー（勾配５−６０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）、１時間以上）に付し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（０.１１７ｇ、８２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２８.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ28Ｈ28Ｎ3Ｏ4・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５３.８９；Ｈ,４.８２；Ｎ,６.２８； 測定値（％）；Ｃ,５３.５５；Ｈ,４.５５；Ｎ,６.０４。
実施例２６
（±）-２-メチル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-メチルベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１.５ｇ、３.８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下で−２０℃に冷却し、（ＴＭＳ）2ＮＬi（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、８ｍＬ、８ミリモル）を滴下した。反応物を−２０℃で３０分間攪拌し、ついでヨウ化メチル（０.５ｍＬ，７.６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌し、ついで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して標記化合物（１ｇ、６２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２８.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-２-メチル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-メチルベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-メチルベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-２-メチル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-２-メチル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ＯＤＳクロマトグラフィー（５−６０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）、１時間以上）に付し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９８.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.２５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５２.４０；Ｈ,５.１０；Ｎ,７.３３； 測定値（％）；Ｃ,５２.０９；Ｈ,５.２６；Ｎ,７.２０。
実施例２７
（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
臭化４-トリフルオロメチルベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いる以外、実施例２４（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.１０５ｇ、２０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５９０.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.０４５ｇ、４４％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７４.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.０４４ｇ、定量）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６０.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の代わりに（±）-２-ベンジル-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸を用いる以外、実施例２５（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.０１４ｇ、４０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６０.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ4・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５７.１４；Ｈ,５.６２；Ｎ,６.８９； 測定値（％）；Ｃ,５７.４４；Ｈ,５.３２；Ｎ,６.８７。
実施例２８
（±）-２-（カルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-２-（tert-ブトキシカルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソ-ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
臭化４-トリフルオロメチルベンジルの代わりにブロモ酢酸tert-ブチルを用いる以外、実施例２４（ａ）の操作に従って、標記化合物（１.０ｇ、８０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１４.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-２-（tert-ブトキシカルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-２-（tert-ブトキシカルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソ-ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.７２ｇ、７７％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５９８.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-２-（カルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の代わりに（±）-２-（tert-ブトキシカルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２５（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.５７ｇ、定量）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-２-（カルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-２-（カルボキシメチル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.３０ｇ、５６％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２８.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ6・２Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５７.０１；Ｈ,６.３１；Ｎ,９.０７； 測定値（％）；Ｃ,５７.２７；Ｈ,６.２４；Ｎ,８.８６。
実施例２９
（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-２-（４-ニトロベンジル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
臭化４-トリフルオロメチルベンジルの代わりに臭化４-ニトロベンジルを用いる以外、実施例２４（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.２８４ｇ、６９％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６３５.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-２-（４-ニトロベンジル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.１０４ｇ、４０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８９.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.０８ｇ、７９％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７５.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の代わりに（±）-２-（４-アミノベンジル）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸を用いる以外、実施例２５（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.０２９ｇ、４４％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５１.０３；Ｈ,４.８３；Ｎ,７.６８； 測定値（％）；Ｃ,５０.９２；Ｈ,４.７８；Ｎ,７.６４。
実施例３０
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（ベンゾイル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イル）アミノ-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２５（ａ）の操作に従って、標記化合物（１.９ｇ、９０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５８.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イル）アミノ-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イル）アミノ-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.４０ｇ、８８％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（ベンゾイル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
塩化ベンゾイル（０.０９４ｍＬ、０.８ミリモル）を、（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イル）アミノ-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.４ｇ、０.７４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５ｍＬ、２.９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。１８時間後、該溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（０.２９３ｇ、６１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（ベンゾイル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（ベンゾイル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ＯＤＳクロマトグラフィー（１０−８０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）、１時間以上）に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（０.０２５ｇ、１０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６３２.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ35Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5・０.８５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値（％）；Ｃ,６０.５０；Ｈ,４.５４；Ｎ,５.７４； 測定値（％）；Ｃ,６０.２２；Ｈ,４.３５；Ｎ,５.７７。
実施例３１
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
酢酸tert-ブチル（０.２２８ｍＬ、１.２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、塩化オキサリル（１ｍＬ、１１.４ミリモル）と、つづいてＤＭＦ（０.０００５ｍＬ、０.０６ミリモル）と反応させた。反応物を室温で１.５時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、（±）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イル）アミノ-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３５ｇ、０.６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５ｍＬ，２.４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。１８時間後、該溶液を水（１ｘ）、５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、水（１ｘ）、５％クエン酸（２ｘ）、水（１ｘ）および飽和塩化ナトリウム（１ｘ）で連続的に洗浄した。有機層を濃縮して標記化合物を得た（０.４ｇ、９７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５６.４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.２２ｇ、５６％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブチルアセチル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ＯＤＳクロマトグラフィー（１０−８０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）、１時間以上）に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（０.０２２ｇ、１０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２６.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ34Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ5・Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６３.４４；Ｈ,６.２６；Ｎ,６.５３； 測定値（％）；Ｃ,６３.２４；Ｈ,５.９６；Ｎ,６.３９。
実施例３２
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソ-ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
塩化ベンゾイルの代わりにクロロギ酸イソブチルを用いる以外、実施例３０（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.４７ｇ、８０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５８.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソ-ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.４ｇ、６３％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（イソブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ＯＤＳクロマトグラフィー（１０−８０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）、１時間以上）に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（０.００８ｇ、２０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２８.３（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ33Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ6・０.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６０.４９；Ｈ,５.６４；Ｎ,６.３２； 測定値（％）；Ｃ,６０.７８；Ｈ,５.５０；Ｎ,６.２８。
実施例３３
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（３.０ｇ、８３％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５００.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ａ）の操作に従って、標記化合物（２.３ｇ、７２％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５８.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（１.１ｇ、５０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４２.１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.８ｇ、６０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２８.１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の代わりに（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸を用いる以外、実施例２５（ａ）の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ＯＤＳクロマトグラフィー（３０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）、１時間以上）に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（０.６５７ｇ、７２％）を得た：［α］D−４２°（ｃ１.０、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２８.１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ28Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・３.７５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,４６.６９；Ｈ,４.５９；Ｎ,５.１０； 測定値（％）；Ｃ,４６.４７；Ｈ,４.５８；Ｎ,５.４８。
実施例３４
（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
エタノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.３５ｇ、７６％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８４.４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３５
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（１,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-８-［３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.１４ｇ、０.３４ミリモル）およびＰh3Ｐ（０.１３ｇ、０.５０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中、０℃での溶液に、３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロパノール（０.１３ｇ、０.５１ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.０８ｍＬ、０.５０ミリモル）の溶液を滴下した。添加終了時に氷浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００％クロロホルムないし５％メタノール／クロロホルム）で単離し、標記化合物（０.１２ｇ）を無色油として得た。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.18（d,J=8.2Hz,2H）,7.65（m,1H）,7.50（m,5H）,7.40（d,J=8.2Hz,1H）,7.03（d,J=9.8Hz,1H）,6.70（m,1H）,6.30（s,1H）,5.23（m,3H）,4.95（d,J=16.4Hz,1H）,4.50（d,J=16.4Hz,1H）,3.95（m,3H）,3.78（s,3H）,3.70（m,1H）,3.45（m,2H）,3.15-2.90（m,3H）,2.50（dd,J=19.2,5.5Hz,1H）,1.95（m,2H）.
ｂ）（Ｓ）-８-（３-アミノ-１-プロピルオキシ）-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-［３-（４-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.１２ｇ、０.１９ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐd／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応容器を水素でフラッシュし、ついで水素充填バルーンを取りつけた。４.５時間後、水素を排気し、セライトを介して濾過することで触媒を除去した。溶媒を除去し、標記化合物（０.０９ｇ）を淡黄色残渣として得た。この物質をさらに精製することなく利用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６５.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-（３-アミノ-１-プロピルオキシ）-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.０９ｇ、０.１９ミリモル）、２-ブロモピリミジン（０.０９ｇ、０.５７ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０.１７ｍＬ、０.９８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して黄色残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）に付して精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４３.１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（３,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
パー水添装置に（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリミジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（４２ｍｇ、０.０８ミリモル）、氷酢酸（２ｍＬ）、濃塩酸（０.２ｍＬ）および１０％Ｐd／Ｃ（１０ｍｇ）を入れた。その混合物を水素（４０ｐｓｉ）下で５時間振盪し、ついで水素を排気し、セライトを介する濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発させて暗色残渣として標記化合物（５２ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく利用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４７.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（３,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
実施例３５（ｄ）からの粗製（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（３,４,５,６-テトラヒドロピリミド-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルのエタノール（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を添加した。室温で８.５時間攪拌した後、１Ｎ塩酸（０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を添加することで反応物をクエンチした。溶媒を除去して淡黄色固体を得た。分取性逆相ＨＰＬＣ（Hamilton ＰＲＰ−１（登録商標）、３０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有））に付し、標記化合物（１８.１ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３３.３（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ4Ｆ3Ｏ4・２Ｈ2Ｏ・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値（％）；Ｃ,４６.７４；Ｈ,４.６８；Ｎ,７.０３； 測定値（％）；Ｃ,４６.３４；Ｈ,４.３１；Ｎ,６.８２。
実施例３６
（±）-３-オキソ-８-［３-（Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）］-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例２５（ａ）の操作に従って、その塩酸塩を調製した。酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウムの間に分配することでこの物質を遊離塩基に変換した。酢酸エチル層を分離し、濃縮して標記化合物（４.１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５８.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）-３-オキソ-８-［３-（Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-メチルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）］-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸を用いる以外、実施例２６（ａ）の操作に従って、標記化合物（３.０ｇ、９４％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（±）-３-オキソ-８-［３-（Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（±）-８-［３-［２-（Ｎ-オキソピリジル）アミノ］-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-（Ｎ-（１-オキソピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.３２ｇ、６０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）（±）-３-オキソ-８-［３-［Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）］-１-プロピルオキシ］-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（±）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（±）-３-オキソ-８-［３-（Ｎ-（ピリジン-２-イル）-Ｎ-（メチル）アミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（４-トリフルオロメチルベンジル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.０２ｇ、１５％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４２.１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ4Ｆ3・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５５.２８；Ｈ,４.９４；Ｎ,６.２４； 測定値（％）；Ｃ,５５.４５；Ｈ,４.６８；Ｎ,６.１４。
実施例３７
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-ヒドロキシ-２-メチル-３-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１９ｇ、５７.４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）の、アルゴン下での攪拌溶液に、２-（３-ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ-オキシド（１１.６ｇ、６９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１８.０ｇ、６９ミリモル）を加えた。固体がすべて完全に溶解した後（〜３０分後）、反応物を氷浴で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４.３ｍＬ、６９ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応物を室温までゆっくりと加温し、１８時間攪拌した。濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８：２：１ クロロホルム／酢酸エチル／エタノール）に付し、固形泡沫体として標記化合物（２０.８３ｇ、７５％）を得た。上記反応より回収された出発物質をリサイクルすることで新たに５.７３ｇの生成物を得、標記化合物を合計２６.５６ｇ（９６％）得ることができた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８２.２（Ｍ＋Ｈ）+。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ8.09（dd,J=6.5,1.3Hz,1H）,7.29（t,1H）,7.18（t,1H）,7.02（d,J=9.2Hz,1H）,6.84-6.79（m,3H）,6.59（t,1H）,5.32（d,J=16.5Hz,1H）,4.28-4.14（m,2H）,4.16（d,J=16.5Hz,1H）,4.02（t,2H）,3.84（m,1H）,3.58（s,3H）,3.40（dd,2H）,3.01（dd,1H）,2.73（dd,1H）,2.70（dd,1H）,2.52（dd,1H）,2.02（ddd,2H）.
ｂ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２６.５６ｇ、５５ミリモル）のイソプロパノール（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、活性炭上１０％パラジウム（８ｇ、７.５ミリモル、アルゴン下、注意してイソプロパノールに予め湿らせてある）を添加した。ついで、該反応物を９０℃に設定した油浴中でアルゴン下で加熱還流した。６時間後、新たな量の活性炭上１０％パラジウム（８ｇ、７.５ミリモル、アルゴン下、注意してイソプロパノールに予め湿らせてある）およびシクロヘキセン（５５.７ｍＬ、５５０ミリモル）を添加した。さらに１８時間経過後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過床をメタノール／クロロホルム（１：１）（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ クロロホルム／メタノール）で精製し、白色粘性泡沫体の標記化合物（１９.５０ｇ、７６％）を得た：ＴＬＣ（シリカ、クロロホルム中５％メタノール）Ｒf０.５２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６.３（Ｍ＋Ｈ）+。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.94（dd,1H）,7.34（t,1H）,7.02（d,J=9.2Hz,1H）,6.81（m,2H）,6.54（t,1H）,6.46（m,2H）,5.31（d,J=16.5Hz,1H）,4.23-4.13（m,2H）,4.17（d,J=16.5Hz,1H）,4.02（t,2H）,3.82（m,1H）,3.58（s,3H）,3.36（m,2H）,3.01（dd,1H）,2.72（dd,1H）,2.68（dd,1H）,2.50（dd,1H）,1.96（ddd,2H）.
ｃ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１９.５０ｇ、４２ミリモル）のジオキサン（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ、７５ミリモル）を添加した。曇った反応物を室温で２時間攪拌し、ついで得られた均質な溶液を水性１Ｎ塩酸（７５ｍＬ、７５ミリモル）で中和した。該溶液をロータリーエバポレーターでほとんど乾燥状態にまで濃縮し、生成物を析出させた。上澄をデカンテーションし、残りのガム状固体をメタノールに再び溶かした。ついで、その無色溶液をロータリーエバポレーターで再び濃縮した。残った固体を少量の水でトリチュレーションし、濾過し、真空下で乾燥し、白色粉末として標記化合物（１６.３８ｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ（Hamilton ＰＲＰ−１（登録商標）、２５％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ含有）ｋ’＝３.１；［α］D−１１２.３°（ｃ、１.０、メタノール）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.95（dd,1H）,7.34（dt,1H）,7.02（d,J=9.2Hz,1H）,6.81（m,2H）,6.58（t,1H）,6.47（m,2H）,5.30（d,J=16.5Hz,1H）,4.27-4.13（m,2H）,4.15（d,J=16.5Hz,1H）,4.02（t,1H）,3.78（m,1H）,3.37（m,2H）,3.00（dd,1H）,2.69（dd,1H）,2.65（dd,1H）,2.41（dd,1H）,1.96（ddd,2H）.元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4として、計算値（％）；Ｃ,５８.５３；Ｈ,５.３６；Ｎ,９.３１； 測定値（％）；Ｃ,５８.３７；Ｈ,５.４２；Ｎ,９.２０。
実施例３８
（Ｒ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｒ）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド（０.３３ｇ、２ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.３ｍＬ、２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、（Ｒ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３ｇ、１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.４８５ｇ、２６ミリモル）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、室温での溶液にゆっくり滴下した。１７時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０.５％−５％メタノール／ジクロロメタン）に付して無色油の標記化合物（０.３５ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｒ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｒ）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３５ｇ、０.７ミリモル）、シクロヘキセン（０．７５ｍＬ、７ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（８８ｍｇ、０.０７ミリモル）およびイソプロパノール（９ｍＬ）の混合物をアルゴン下で加熱還流した。１８時間経過後、新たな１０％Ｐd／Ｃ（３６ｍｇ、０.０３ミリモル）およびシクロヘキセン（０．７５ｍＬ、７ミリモル）を添加した。３６時間後、反応物をセライトを介する熱濾過に付し、濾過床を熱酢酸エチルで洗浄した。濃縮により黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％−５％メタノール）に付して無色油の標記化合物（０.２６ｇ、７７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｒ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
ＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（２５ｍｇ、０.６ミリモル）を、（Ｒ）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.２５ｇ、０.５４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、室温での溶液に添加した。１８時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を水（４ｍＬ）に溶かした。該溶液を３.０Ｎ塩酸で注意して約４のｐＨにした。沈殿物を集め、高真空下、４０−４５℃で乾燥し、灰白色固体として標記化合物（０.１５ｇ、６２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２.１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５７.３８；Ｈ,５.４７；Ｎ,９.１２； 測定値（％）；Ｃ,５７.７２；Ｈ,５.２４；Ｎ,８.９２。
実施例３９
（Ｓ）-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-８-［３-（４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］-４-メチルピリジン-Ｎ-オキシド（０.６０ｇ、３.６ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.６ｍＬ、３.６ミリモル）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を、（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.６０ｇ、１.８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.９５ｇ、３.６ミリモル）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中、室温での溶液に３-４分にわたって滴下した。１７時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１％−５％メタノール／ジクロロメタン）に付して灰白色泡沫体の標記化合物（０.４５ｇ、４９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９６.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-［３-（４-メチル-１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.４５ｇ、０.９ミリモル）、シクロヘキセン（０.９３ｍＬ、９ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（０.２ｇ、０.１８ミリモル）およびイソプロパノール（９ｍＬ）の混合物をアルゴン下で加熱還流した。１８時間経過後、新たな１０％Ｐd／Ｃ（０.２ｇ、０.１８ミリモル）およびシクロヘキセン（０.２７ｍＬ、２.６５ミリモル）を添加した。３６時間後、反応物をセライトを介する熱濾過に付し、濾過床を熱酢酸エチルで洗浄した。濃縮により黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％−３％メタノール）に付して白色泡沫体の標記化合物（０.３２ｇ、７４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８０.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｓ）-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
ＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（３３ｍｇ、０.７９ミリモル）を、（Ｓ）-８-［３-（４-メチルピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.３２ｇ、０.６７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、室温での溶液に添加した。１８時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を水（４ｍＬ）に溶かした。該溶液を酢酸エチルで抽出し、３.０Ｎ塩酸で注意して約５のｐＨにした。沈殿物を集め、高真空下、４０−４５℃で乾燥し、灰白色固体として標記化合物（０.２２ｇ、７１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６.１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ4として、計算値（％）；Ｃ,５９.３５；Ｈ,５.６３；Ｎ,９.０３； 測定値（％）；Ｃ,５８.９７；Ｈ,５.５５；Ｎ,８.７３。
実施例４０
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジンＮ-オキシドの代わりに６-（メチルアミノ）-２-ピリジルエタノールを、（Ｒ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２,-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エステルの代わりに（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エステルを用いる以外、実施例３７（ａ）の方法に従って、標記化合物を無色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（Ｒ）-８-［３-（２-ピリジルアミノ）-１-プロピルオキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルの代わりに（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-（２,２,２-トリフルオロエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルを用いる以外、実施例３７（ｃ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２.２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4・０.７Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,５６.９４；Ｈ,５.５２；Ｎ,９.０５； 測定値（％）；Ｃ,５６.８０；Ｈ,５.１９；Ｎ,８.８５。
実施例４１
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
２-［（３-ヒドロキシ-１-プロピル）アミノ］ピリジン-Ｎ-オキシド（３３６ｍｇ、２.０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.３ｍＬ、２.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（３５０ｍｇ、１.０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、室温での溶液に添加した。２４時間後、混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル（５００ｍＬ）、ついで５％メタノール／クロロホルム）に付して橙色泡沫体の標記化合物（２８８ｍｇ、５７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（１-オキソピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２８８ｍｇ、０.５７ミリモル）、シクロヘキセン（０.６ｍＬ、５.８ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（６２ｍｇ、０.５８ミリモル）および２-プロパノール（６ｍＬ）の混合物をアルゴン下で加熱還流した。３１時間経過後、混合物をセライト床を介する熱濾過に付し、その濾過床を熱メタノール／クロロホルム（１；１）（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に、つづいて第２のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＴＨＦ／シクロヘキサン）に付して灰白色泡沫体の標記化合物（１３３ｍｇ、４８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.３ｍＬ、０.３ミリモル）を、（Ｓ）-３-オキソ-８-［３-（ピリジン-２-イルアミノ）-１-プロピルオキシ］-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（１３３ｍｇ、０.２７ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）および水（１.２ｍＬ）中、０℃での溶液に添加した。１８時間にわたってその混合物を室温にまで加温した。該混合物をエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ついで温和な真空下で残りの有機溶媒を除去した。水層を０.４５μｍのAcrodiskフィルターに通し、ついで０℃で水中１０％塩酸を用い、注意してｐＨ６に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、白色固体として標記化合物（６２ｍｇ、４８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６９.０５；Ｈ,６.７５；Ｎ,８.６３； 測定値（％）；Ｃ,６９.０５；Ｈ,６.６６；Ｎ,８.５５。
実施例４２
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］エトキシ］-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］エトキシ］-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.３ｍＬ、１.５ミリモル）を、（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸エステル（３５０ｍｇ、１.０ミリモル）、６-（メチルアミノ）-２-ピリジルエタノール（２２８ｍｇ、１.５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１.５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、０℃での溶液に添加した。混合物を７２時間にわたって室温に加温し、ついで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に、つづいて別のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、白色泡沫体の標記化合物（２５０ｍｇ、５１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］エトキシ］-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.６２ｍＬ、０.６２ミリモル）を、（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］エトキシ］-３-オキソ-２-（２-フェニルエチル）-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（２５０ｍｇ、０.５１ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）および水（１.９ｍＬ）中、０℃での溶液に添加し、ついで該反応物を１８時間にわたって室温で攪拌した。該混合物をエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ついで温和な真空下で残りの有機溶媒を除去した。水層を０.４５μｍのAcrodiskフィルターに通し、ついで０℃で水中１０％塩酸を用い、注意してｐＨ６に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、白色固体として標記化合物（１３４ｍｇ、５５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６９.０５；Ｈ,６.７３；Ｎ,８.６３； 測定値（％）；Ｃ,６９.２３；Ｈ,６.５９；Ｎ,８.５５。
実施例４３
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の調製
ａ）（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル
（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（３５０ｍｇ、１.０ミリモル）およびＰh3Ｐ（０.２３ｇ、０.８８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、６-（メチルアミノ）-２-ピリジルエタノール（０.１３ｇ、０.８８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.１４ｍＬ、０.８９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を添加した。室温で２日経過した後、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍプレート、５％メタノール／クロロホルム）に付し、未反応の（Ｓ）-８-ヒドロキシ-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルと共に標記化合物を含有する、無色油を得た。この物質をさらにシリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍプレート、５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、無色油としての標記化合物（０.１２ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４２.３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
（Ｓ）-８-［２-［６-（メチルアミノ）ピリジン-２-イル］-１-エトキシ］-３-オキソ-２-［４-（トリフルオロメチル）ベンジル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチル（０.１２ｇ、０.２２ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０.５０ｍＬ）を添加した。室温で３.５時間経過した後、多量の溶媒を減圧下で除去し、白色残渣を得た。この物質を水に溶かし、その溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７に中和した。得られた沈殿物を集め、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物（２８.１ｍｇ）を得た：［α］D-７４.０°（ｃ ０.０５、エタノール）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２８.３（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析：Ｃ28Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値（％）；Ｃ,６２.６８；Ｈ,５.４５；Ｎ,７.８３； 測定値（％）；Ｃ,６２.６０；Ｈ,５.３５；Ｎ,７.６６。
実施例４４
非経口用投与単位組成物
滅菌処理した乾燥散剤としての実施例１の化合物（２０ｍｇ）を含有する調製物を以下のように調製する：２０ｍｇの化合物を蒸留水（１５ｍＬ）に溶かす。その溶液を滅菌条件下で２５ｍＬの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。２０ｍＬの静脈内または筋肉内注射用水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を添加することで散剤を復元する。注射容量から投与量を決定する。その後、容量を計量したこの投与単位を別の容量の注射用Ｄ５Ｗに添加することで希釈を行ってもよく、あるいは投与量を計量して別の薬剤分配装置、例えば、静脈内点滴用ボトルまたはバッグまたは他の注射−注入系に加えてもよい。
実施例４５
経口用投与単位組成物
経口投与用カプセルは、実施例１の化合物（５０ｍｇ）をラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と混合し、粉砕することで調製される。得られた散剤をスクリーンに付し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例４６
経口用投与単位組成物
経口投与用錠剤は、シュークロース（２０ｍｇ）、硫酸カルシウム二水和物（１５０ｍｇ）および実施例１の化合物（５０ｍｇ）を１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒することで調製される。その湿った顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉（１０ｍｇ）、タルク（５ｍｇ）およびステアリン酸（３ｍｇ）と混合し、錠剤に圧縮する。
上記した説明は本発明の製法および使用方法を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのすべての変形も添付する請求の範囲内に含むものである。本明細書にて引用される種々の引用文献ないしジャーナル、特許および他の刊行物は現状を構成するものであり、出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (3)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004491072
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｒ7、またはＡ-Ｃ0-4アルキル、Ａ-Ｃ2-4アルケニル、Ａ-Ｃ2-4アルキニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルケニル、Ａ-Ｃ3-4オキソアルキニル、Ａ-Ｃ1-4アミノアルキル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルケニル、Ａ-Ｃ3-4アミノアルキニルであり、それは１またはそれ以上のＲ10またはＲ7の利用可能な組合わせで置換されていてもよく；
    Ａは、Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり；
    Ｒ7は、-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ’2Ｒ9、-Ｃ(Ｓ)Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＯＲ’、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ’Ｒ”、-ＰＯ(ＯＲ’)、-ＰＯ(ＯＲ’)2、-ＮＯ2またはテトラゾリルであり；
    Ｒ8は、各々独立して、−ＯＲ’、-ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’、-ＮＲ’ＯＲ’または-ＯＣＲ’2ＣＯ(Ｏ)Ｒ’であり；
    Ｒ9は、-ＯＲ’、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ’、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ’2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ’、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ’2または-ＣＯ2Ｒ’であり；
    Ｒ10は、Ｈ、ハロ、-ＯＲ11、-ＣＮ、-ＮＲ’Ｒ11、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒ’、-ＣＯＮＲ’2、Ａ-Ｃ0-6アルキル-、Ａ-Ｃ1-6オキソアルキル-、Ａ-Ｃ2-6アルケニル-、Ａ-Ｃ2-6アルキニル-、Ａ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ａ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＡ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-であり；
    Ｒ11は、Ｒ’、-Ｃ(Ｏ)Ｒ’、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ’2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ’、-Ｓ(Ｏ)mＲ’または-Ｓ(Ｏ)mＮＲ’2であり；
    Ｒ2は、
    Figure 0004491072
    Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり；
    Ｕは、不在か、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(＝ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2ＮＲg、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり；
    Ｇは、ＮＲe、ＳまたＯであり；
    Ｒgは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
    Ｒkは、Ｒg、−Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり；
    Ｒiは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2より選択される１ないし３個の基により置換されているＣ1-6アルキルであり；
    Ｒfは、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり；
    Ｒeは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり；
    ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ-(Ｒf)2であるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい、５または６員の芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
    Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち最大１つだけがＮであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキルであり、
    Ｒ”は、Ｒ’、-Ｃ(Ｏ)Ｒ’または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ’であり、
    Ｒ”’は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet-Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり、
    Ｒyは、Ｈ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2あるいはハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ”、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ’Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
    ａは、０、１または２であり、
    ｂは、０、１または２であり、
    ｋは、０、１または２であり、
    ｍは、１または２であり、
    ｒは、０、１または２であり、
    ｓは、０、１または２であり、
    ｕは、０または１であって、
    ｖは、０または１を意味する］
    で示される化合物のうち、
    (Ｓ)-３-オキソ-８-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸または
    (Ｓ)-８-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]-３-オキソ-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸
    またはその医薬上許容される塩である、化合物。
  2. (Ｓ)-３-オキソ-８-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸または
    (Ｓ)-８-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]-３-オキソ-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。
  3. 骨粗鬆症を治療するための医薬の製造における、(Ｓ)-３-オキソ-８-[３-(ピリジン-２-イルアミノ)-１-プロピルオキシ]-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸または(Ｓ)-８-[２-[６-(メチルアミノ)ピリジン-２-イル]-１-エトキシ]-３-オキソ-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸の使用。
JP51694298A 1996-10-02 1997-10-01 ビトロネクチンレセプター拮抗物質 Expired - Fee Related JP4491072B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2732096P 1996-10-02 1996-10-02
US60/027,320 1996-10-02
US4377697P 1997-04-11 1997-04-11
US60/043,776 1997-04-11
PCT/US1997/018001 WO1998014192A1 (en) 1996-10-02 1997-10-01 Vitronectin receptor antagonists

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009235447A Division JP2010006838A (ja) 1996-10-02 2009-10-09 ビトロネクチンレセプター拮抗物質

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2001501936A JP2001501936A (ja) 2001-02-13
JP2001501936A5 JP2001501936A5 (ja) 2005-05-12
JP4491072B2 true JP4491072B2 (ja) 2010-06-30

Family

ID=26702318

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51694298A Expired - Fee Related JP4491072B2 (ja) 1996-10-02 1997-10-01 ビトロネクチンレセプター拮抗物質
JP2009235447A Pending JP2010006838A (ja) 1996-10-02 2009-10-09 ビトロネクチンレセプター拮抗物質

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009235447A Pending JP2010006838A (ja) 1996-10-02 2009-10-09 ビトロネクチンレセプター拮抗物質

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0957917B1 (ja)
JP (2) JP4491072B2 (ja)
KR (1) KR100589578B1 (ja)
CN (1) CN1114403C (ja)
AP (1) AP1463A (ja)
AR (1) AR008878A1 (ja)
AT (1) ATE312089T1 (ja)
AU (1) AU733417B2 (ja)
BG (1) BG64581B1 (ja)
BR (1) BR9712248B1 (ja)
CA (1) CA2267224C (ja)
CO (1) CO4900046A1 (ja)
CY (1) CY2576B1 (ja)
CZ (1) CZ299076B6 (ja)
DE (1) DE69734833T2 (ja)
DK (1) DK0957917T3 (ja)
DZ (1) DZ2320A1 (ja)
EA (1) EA002419B1 (ja)
ES (1) ES2252775T3 (ja)
HK (1) HK1023730A1 (ja)
HU (1) HU229221B1 (ja)
ID (1) ID19623A (ja)
IL (1) IL129243A (ja)
MA (1) MA24361A1 (ja)
MY (1) MY137606A (ja)
NO (1) NO320194B1 (ja)
NZ (1) NZ334953A (ja)
PE (1) PE10499A1 (ja)
PL (1) PL190859B1 (ja)
RO (1) RO119881B1 (ja)
SA (1) SA98180936B1 (ja)
SK (1) SK285029B6 (ja)
TR (1) TR199900737T2 (ja)
TW (1) TW487702B (ja)
UA (1) UA60311C2 (ja)
UY (2) UY24735A1 (ja)
WO (1) WO1998014192A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010006838A (ja) * 1996-10-02 2010-01-14 Smithkline Beecham Corp ビトロネクチンレセプター拮抗物質

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125866B1 (en) * 1999-04-30 2006-10-24 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
BR9813208A (pt) * 1997-09-24 2000-08-22 Smithkline Beecham Corp Antagonista receptor de vitronectina
TR200000786T2 (tr) * 1997-09-24 2000-08-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin reseptör antagonisti
US6372719B1 (en) 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
IL143901A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia
WO2000046215A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
JP2003506452A (ja) * 1999-08-06 2003-02-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 発作の治療に有用なビトロネクチン受容体アンタゴニスト
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
DE10027514A1 (de) * 2000-06-06 2002-01-03 Basf Ag Liganden von Integrinrezeptoren
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100854424B1 (ko) 2001-01-29 2008-08-27 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도
JP4394882B2 (ja) * 2001-04-10 2010-01-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 接着形成阻害方法
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
US7109191B2 (en) 2001-05-03 2006-09-19 Merck & Co., Inc. Benzazepinone alpha vintegrin receptor antagonists
CN100560131C (zh) 2001-10-22 2009-11-18 斯克里普斯研究学院 抗体靶向化合物
GB0215867D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Glaxosmithkline Spa Novel method and compounds
JP2006522139A (ja) * 2003-04-04 2006-09-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ベンズアゼピンの製造方法およびその中間体
AU2012216372B2 (en) * 2004-04-02 2015-01-22 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alphaVbeta5 integrin
DK1734996T3 (da) * 2004-04-02 2013-06-10 Univ California Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling og forebyggelse af sygdom, der er associeret med alfa v beta 5-integrin
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
TW200635902A (en) * 2004-12-21 2006-10-16 Smithkline Beecham Corp Methods and formulations
US20080293691A1 (en) * 2005-11-29 2008-11-27 Smithkline Beecham Corporation Treatment Method
JP5637855B2 (ja) 2007-11-08 2014-12-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 蛋白尿症の治療のための方法及び組成物
ES2428896T3 (es) * 2007-11-16 2013-11-12 Ube Industries, Ltd. Compuesto de benzacepinona
EP2257538B1 (en) * 2008-03-06 2016-04-27 GlaxoSmithKline LLC Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
CN102427816A (zh) * 2009-03-30 2012-04-25 宇部兴产株式会社 用于治疗或预防眼病的药物组合物
JP5572996B2 (ja) * 2009-05-15 2014-08-20 宇部興産株式会社 ベンズアゼピノン化合物を有効成分として含有する医薬
KR101752515B1 (ko) 2009-07-24 2017-06-29 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ａｖｂ５ 인테그린과 결부된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물
JP5856063B2 (ja) 2009-11-17 2016-02-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
EP2325194A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-25 Glycotope GmbH Process for the purification of glycoproteins
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
EP4144725A4 (en) * 2020-04-26 2023-10-25 Jiangsu NHWA Pharmaceutical Co., Ltd 1,5-DIHYDRO-2,4-BENZODIAZEPINE-3-ONE DERIVATIVE AND ITS USE
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE236882T1 (de) * 1992-12-21 2003-04-15 Smithkline Beecham Corp Bicyklische fibrinogen antagoniste
JPH10504807A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗剤
PL318199A1 (en) * 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
WO1996006087A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
UA60311C2 (uk) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010006838A (ja) * 1996-10-02 2010-01-14 Smithkline Beecham Corp ビトロネクチンレセプター拮抗物質

Also Published As

Publication number Publication date
BR9712248A (pt) 1999-08-24
UA60311C2 (uk) 2003-10-15
CA2267224A1 (en) 1998-04-09
UY24735A1 (es) 1998-03-30
NZ334953A (en) 2000-01-28
AP1463A (en) 2005-09-10
CN1238689A (zh) 1999-12-15
BG103299A (en) 2000-01-31
JP2001501936A (ja) 2001-02-13
CZ113299A3 (cs) 2000-03-15
ID19623A (id) 1998-07-23
EP0957917A4 (en) 2002-05-15
PE10499A1 (es) 1999-03-27
AU733417B2 (en) 2001-05-17
PL332674A1 (en) 1999-09-27
DE69734833D1 (de) 2006-01-12
EP0957917B1 (en) 2005-12-07
CA2267224C (en) 2007-03-13
IL129243A (en) 2004-07-25
EP0957917A1 (en) 1999-11-24
NO320194B1 (no) 2005-11-14
MY137606A (en) 2009-02-27
AU4746297A (en) 1998-04-24
BG64581B1 (bg) 2005-08-31
SK42599A3 (en) 1999-12-10
KR20000048816A (ko) 2000-07-25
DE69734833T2 (de) 2006-07-13
RO119881B1 (ro) 2005-05-30
CO4900046A1 (es) 2000-03-27
AP9901493A0 (en) 1999-03-31
HK1023730A1 (en) 2000-09-22
CN1114403C (zh) 2003-07-16
PL190859B1 (pl) 2006-02-28
WO1998014192A1 (en) 1998-04-09
MA24361A1 (fr) 1998-07-01
KR100589578B1 (ko) 2006-06-15
BR9712248B1 (pt) 2010-06-29
AR008878A1 (es) 2000-02-23
ES2252775T3 (es) 2006-05-16
EA199900356A1 (ru) 2000-02-28
IL129243A0 (en) 2000-02-17
JP2010006838A (ja) 2010-01-14
CZ299076B6 (cs) 2008-04-16
UY24935A1 (es) 2001-07-31
DK0957917T3 (da) 2006-04-18
DZ2320A1 (fr) 2002-12-28
SA98180936B1 (ar) 2006-05-30
NO991590D0 (no) 1999-03-31
TW487702B (en) 2002-05-21
TR199900737T2 (xx) 1999-07-21
HUP9903769A2 (hu) 2000-03-28
ATE312089T1 (de) 2005-12-15
EA002419B1 (ru) 2002-04-25
HU229221B1 (en) 2013-09-30
SK285029B6 (sk) 2006-04-06
HUP9903769A3 (en) 2000-07-28
CY2576B1 (en) 2008-07-02
NO991590L (no) 1999-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4491072B2 (ja) ビトロネクチンレセプター拮抗物質
US6239138B1 (en) Vitronectin receptor antagonist
JP2002528380A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JP2002500162A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
US6825188B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
US6458814B1 (en) Vitronectin receptor antagonists
US20020019387A1 (en) Vitronectin receptor antagonist
US20020128257A1 (en) Vitronectin receptor antagonist
MXPA00002895A (en) Vitronectin receptor antagonist
MXPA00002896A (en) Vitronectin receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040910

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040910

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080610

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080909

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081020

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081010

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081121

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081110

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081222

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081210

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090609

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091009

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20091126

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100330

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100405

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140409

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees