JP2010006838A - ビトロネクチンレセプター拮抗物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はビトロネクチンレセプターを阻害し、炎症、癌および心臓血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、ならびに骨吸収が原因の疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な、医薬上活性な化合物に関する。
インテグリンは、種々の細胞にて発現するトランスメンブラン糖タンパク質である、細胞吸着性レセプターのスーパーファミリーである。これらの細胞表面吸着性レセプターは、gpIIb/IIIa(フィブリノーゲンレセプター)およびαγβ3(ビトロネクチンレセプター)を包含する。フィブリノーゲンレセプターgpIIb/IIIaは血小板表面で発現し、血小板凝集を介して出血損傷部にて止血クロットを形成する(Philipsら、Blood.,1988,71,831)。ビトロネクチンレセプターαVβ3は、内皮、平滑筋、破骨細胞および腫瘍細胞を包含する多種の細胞にて発現し、そのため該レセプターは種々の機能を有する。破骨細胞の膜で発現したαγβ3レセプターは、骨吸収過程の重要な工程である、破骨細胞の骨マトリックスへの吸着を媒介する(Rossら、J.Biol.Chem.,1987,262,7703)。過度の骨吸収により特徴付けられる疾患が骨粗鬆症である。ヒト大動脈平滑筋細胞にて発現したαvβ3レセプターは、経皮的冠状血管形成術後に再狭窄をもたらしうる過程である、その新血管内膜への移動を媒介する(Brownら、Cardiovascular Res.,1994,28,1818)。加えて、Brooksらは、Cell,1994,79,1157において、αvβ3拮抗物質が血管形成性血管のアポトーシスを誘発することにより腫瘍後退を促進しうることを明らかにした。かくして、ビトロネクチンレセプターを遮断する薬剤は、骨粗鬆症、再狭窄および癌などの疾患の治療にて有用であろう。
ビトロネクチンレセプターは、現在では、αγβ1、αγβ3およびαγβ5と命名された、3種のインテグリンを示すことが知られている(Hortonら、Int.J.Exp.Pathol.,1990,71,741)。αγβ3は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、フォン・ウィルブランド因子、オステオポンチンおよび骨シアロスポリンIを含む、多種のリガンドと結合する。αVβ5はビトロネクチンと結合する。ビトロネクチンレセプターαγβ5は、微小血管内皮細胞を含む、多種の細胞型に含まれていることがわかっており(Davisら、J.Cell.Biol.,1993,51,206)、その血管形成における役割が確認された(Brooksら、Science,1994,264,569)。このインテグリンは、正常な皮膚の血管では発現しないが、ヒト損傷肉芽組織で発現する。
ビトロネクチンレセプターは、トリペプチド Arg-Gly-Asp(またはRGD)モチーフを有する骨マトリックスタンパク質に結合するすることが知られている。かくして、Hortonらは、Exp.Cell Res.,1991,195,368において、RGD含有のペプチドおよび抗ビトロネクチンレセプター抗体(23C6)が象牙質吸収および破骨細胞による細胞の拡散を阻害すると開示する。加えて、Satoらは、J.Cell.Bio.,1990,111,1713において、RGD配列を有するエチスタチン(echistatin)、蛇毒ペプチドが組織培養における骨吸収の強力な阻害剤であり、破骨細胞の骨への付着を阻害すると開示する。
Philipsら、Blood.,1988,71,831
Rossら、J.Biol.Chem.,1987,262,7703
Brownら、Cardiovascular Res.,1994,28,1818
Brooksら、Cell,1994,79,1157
Hortonら、Int.J.Exp.Pathol.,1990,71,741
Davisら、J.Cell.Biol.,1993,51,206
Brooksら、Science,1994,264,569
Hortonら、Exp.Cell Res.,1991,195,368
Satoら、J.Cell.Bio.,1990,111,1713
この度、ある種の化合物がαγβ3およびαγβ5レセプターの強力な阻害剤であることが見出された。特に、かかる化合物はフィブリノーゲンレセプターよりもビトロネクチンレセプターの強力な阻害剤である。
本発明は、ビトロネクチンレセプターを阻害する薬理活性を有し、炎症、癌および心臓血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、および骨吸収が原因の骨粗鬆症などの疾患の治療にて有用な、以下に示す、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物と、医薬上許容される担体とを有してなる医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ビトロネクチンレセプターより媒介される疾患の治療法も提供する。個々の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、癌および骨吸収が原因である疾患、例えば骨粗鬆症の治療に有用である。
本発明はフィブリノーゲンレセプターよりもビトロネクチンレセプターのより強力な阻害剤である新規な化合物に関する。この新規な化合物は、窒素含有置換基がベンズアゼピンの芳香族6員環にあり、酸性基を含む脂肪族置換基がベンズアゼピンの7員環にあるベンズアゼピン核を有する。該ベンズアゼピン環系は、好ましくは、ビトロネクチンレセプターと相互作用し、かつ該環系がまた該レセプターと有利に相互作用するように、6および7員環にある置換基の側鎖を方向付けると考えられる。最短の分子内経路を介して約12ないし14個の介在共有結合が、ベンズアゼピンの7員環の脂肪族置換基の酸性基と、該ベンズアゼピンの芳香族6員環に窒素含有置換基の窒素の間に存在することが好ましい。
[式中、
R1は、R7、あるいは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、A-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-
C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’または-OCR’2CO(O)R’であり;
R1は、R7、あるいは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、A-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-
C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’または-OCR’2CO(O)R’であり;
R9は、-OR’、-CN、-S(O)rR’、-S(O)mNR’2、-C(O)R’、-C(O)NR’2または-CO2R’であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR’R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-S(O)mR’または-S(O)mNR’2であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR’R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-S(O)mR’または-S(O)mNR’2であり;
Wは-(CHRg)a-U-(CHRg)b-であり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Gは、NRe、SまたOであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Gは、NRe、SまたOであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Reは、H、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、
C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたは(CH2)kCO2Rgであり;
RbおよびRcは、独立して、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0-6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N
(Rf)2であるか、またはRbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、CF3、
C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、5または6員の芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Reは、H、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、
C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたは(CH2)kCO2Rgであり;
RbおよびRcは、独立して、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0-6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N
(Rf)2であるか、またはRbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、CF3、
C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、5または6員の芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R’は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R”は、R’、-C(O)R’または-C(O)OR’であり、
R”’は、H、C1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキル、またはC3-6シクロアルキル-C0−6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、
-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R’は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R”は、R’、-C(O)R’または-C(O)OR’であり、
R”’は、H、C1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキル、またはC3-6シクロアルキル-C0−6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、
-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
kは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
uは、0または1であって、
vは、0または1を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
bは、0、1または2であり、
kは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
uは、0または1であって、
vは、0または1を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体もまた本発明に含まれる。本発明の化合物が1またはそれ以上のキラル中心を有する場合において、特記しない限り、本発明は、常法にて合成され、分割される単一の非ラセミ体化合物を包含する。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合にて、シス(Z)およびトランス(E)異性体は共に本発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノール互変異性体、例えば、
および
のような互変異性体の形態にて存在する場合において、平衡状態にて存在するか、またはR’で適宜置換することにより一の形態にて固定されている、各互変異性体形は、本発明に含まれると考えられる。
式(I)の化合物はビトロネクチンおよび他のRGD含有ペプチドのビトロネクチンレセプターへの結合を阻害する。破骨細胞上のビトロネクチンレセプターを阻害することで破骨細胞性骨吸収が阻害され、骨吸収が病理学的に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症および骨関節炎の治療にて有用である。
本発明のもう一つ別の態様は、オステオカルシン放出の増加をもたらす化合物を投与することからなる、骨形成の刺激方法である。骨形成の増加は、鉱質化骨の質量が欠損している病態または骨のリモデリングが望ましい病態、例えば骨折の治癒および骨折の防止において利点があるのは明らかである。骨構造の喪失をもたらす疾患および代謝性障害もまた、かかる治療の恩恵を受けるであろう。例えば、上皮小体機能高進症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、固定または性ホルモン不足による骨転移、骨不足により誘起される骨溶解性病変、ベーチェット病、骨軟化症、骨増殖症および骨化石症は、本発明の化合物を投与することで恩恵を受けることができる。
加えて、本発明の化合物は、多種の型の細胞上のビトロネクチンレセプターを阻害するため、該化合物は炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬、ならびに心臓血管性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であろう。本発明の式(I)の化合物は、限定するものではないが、血栓塞栓障害、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主移植片疾患、器官移植片拒絶、敗血病性ショック、湿疹、接触性皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含む他の疾患の治療または予防に有用であるかもしれない。本発明の化合物はまた、損傷治癒にも有用である。
本発明の化合物はまた、脈管形成障害の、予防を含む治療にも有用である。本明細書にて用いる脈管形成障害なる語は、異常な血管新生を含む、症状を包含する。新生血管の増殖が疾患に付随する病状の原因である場合、またはその病状に起因する場合、脈管形成を阻害することで該疾患の有害な作用は減少するであろう。かかる標的となる疾患の一例が糖尿病網膜症である。有害組織を支持するのに新生血管の増殖が必要とされる場合、脈管形成を阻害することで該組織への血液の供給が減少し、その血液供給量に基づいて組織質量が減少することとなる。例えば、腫瘍が増殖するために、および充実性腫瘍の転移を確立するために、連続的な血管新生が必要である腫瘍増殖が挙げられる。このように、本発明の化合物は腫瘍組織脈管形成を阻害し、それで腫瘍転移および腫瘍増殖を妨げる。
かくして、本発明の方法に準じて、本発明の化合物を用いて脈管形成を阻害すれば疾患の徴候は改善され、場合によって、該疾患を治癒することができる。
本発明の化合物のもう一つ別の治療標的は、血管新生により特徴付けられる眼の疾患である。かかる眼の病気として、角膜血管新生障害、例えば角膜移植、疱疹性角膜炎、梅毒性角膜炎、翼状片およびコンタクトレンズ使用に伴う血管新生性パンヌスが挙げられる。さらなる眼の病気として老人性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症、未熟児網膜症および血管新生性緑内障が挙げられる。
本発明は、さらには、式(I)の化合物と抗腫瘍剤、例えば、トポテカンおよびシスプラチンを段階的にまたは物理的に組合わせて投与することからなる腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。
式(I)に関して、
適当には、R2は
であり、ここで、Q1、Q2およびQ3は、各々、CRyであり、Q4はCRyまたはNであり、uは0であり、R’は、好ましくは、各々、Hであり、R”はH、
C1−6アルキル、-C(O)C1−6アルキル、‐C(O)OC1−6アルキル、-C(O)C0−6アルキル-Arまたは-C(O)OC0−6アルキル-Arであり、Wは-CH2-CH2-であって、RyはH、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、
-NO2、-CF3、-CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg-CONRg 2または
C1−6アルキルを意味する。
適当には、R2は
C1−6アルキル、-C(O)C1−6アルキル、‐C(O)OC1−6アルキル、-C(O)C0−6アルキル-Arまたは-C(O)OC0−6アルキル-Arであり、Wは-CH2-CH2-であって、RyはH、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、
-NO2、-CF3、-CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg-CONRg 2または
C1−6アルキルを意味する。
また、R2は
ここで、GはNHであり、RbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基により置換されていてもよい5または6員芳香族または非芳香族炭素環または複素環式環またはメチレンジオキシを形成する。好ましくは、RbおよびRcは一緒になって6員の炭素環または複素環式環を形成し、Wは-CH2-CH2-である。
式(I)に関して、適当にはR1はH、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、C3−6シクロアルキル-C0−6アルキル、-CH2CF3、-(CH2)1-2C(O)OR’または-(CH2)2OR’である。好ましくは、R1はH、C1−4アルキル、Ph-C1−4アルキル、-CH2CF3、-(CH2)1-2C(O)OR’または-(CH2)2OR’であり、ここでR’はHまたはC1−4アルキルである。最も好ましくは、R1は-CH2CF3である。
本発明の代表的な新規化合物は、以下の:
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4-アミノ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4-メトキシ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-イミダゾリルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジル]エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(4-アザ-2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(ベンズイミダゾール-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4-アミノ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4-メトキシ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-イミダゾリルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジル]エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(4-アザ-2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(ベンズイミダゾール-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(R)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(R)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2−イミダゾリン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2−イミダゾリン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)]-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;および
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
またはその医薬上許容される塩である。
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;および
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
またはその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物が1またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記しない限り、本発明は、常法により合成し、分割できる各単一の非ラセミ化合物を包含する。本発明によれば、式(I)の化合物の(S)配置が好ましい。
該化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス(Z)およびトランス(E)の両方の異性体は本発明の範囲内にある。いずれの場合でもある置換基の意味は独立した意義を有しており、他の置換基も同様である。
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明に含まれる。プロドラッグは担体と共有結合しており、インビボにて式(I)の活性な親薬物を放出すると考えられる。かくして、本発明のもう一つ別の態様において、式(I)の化合物を製造する際の中間体でもある、新規なプロドラッグは、式(II):
[式中、
R1は、R7、あるいは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、A-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、
A-C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’または-OCR’2CO(O)R’であり;
R9は、-OR’、-CN、-S(O)rR’、-S(O)mNR’2、-C(O)R’、-C(O)NR’2または-CO2R’であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR’R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-S(O)mR’または-S(O)mNR’2であり;
R2は、
R1は、R7、あるいは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、A-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、
A-C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’または-OCR’2CO(O)R’であり;
R9は、-OR’、-CN、-S(O)rR’、-S(O)mNR’2、-C(O)R’、-C(O)NR’2または-CO2R’であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR’R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-S(O)mR’または-S(O)mNR’2であり;
R2は、
Wは-(CHRg)a-U-(CHRg)b-であり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Gは、NRe、SまたOであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Reは、H、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、
C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたは(CH2)kCO2Rgであり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Gは、NRe、SまたOであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Reは、H、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、
C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたは(CH2)kCO2Rgであり;
RbおよびRcは、独立して、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0-6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N
(Rf)2であるか、またはRbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、CF3、
C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、5または6員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R’は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R”は、R’、-C(O)R’または-C(O)OR’であり、
R”’は、H、C1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル-C0−6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
(Rf)2であるか、またはRbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、CF3、
C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、5または6員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R’は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R”は、R’、-C(O)R’または-C(O)OR’であり、
R”’は、H、C1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル-C0−6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
kは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
uは、0または1であって、
vは、0または1を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
bは、0、1または2であり、
kは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
uは、0または1であって、
vは、0または1を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の新規なプロドラッグの代表例は、以下の:
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル;および
(±)-8-[3-(4-アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチル;
またはその医薬上許容される塩である。
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル;および
(±)-8-[3-(4-アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチル;
またはその医薬上許容される塩である。
[式中、
R1は、R7、あるいは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、A-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-
C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’または-OCR’2CO(O)R’であり;
R9は、-OR’、-CN、-S(O)rR’、-S(O)mNR’2、-C(O)R’、-C(O)NR’2または-CO2R’であり;
R1は、R7、あるいは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよい、A-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-
C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’または-OCR’2CO(O)R’であり;
R9は、-OR’、-CN、-S(O)rR’、-S(O)mNR’2、-C(O)R’、-C(O)NR’2または-CO2R’であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR’R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-S(O)mR’または-S(O)mNR’2であり;
Wは-(CHRg)a-U-(CHRg)b-であり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
R11は、R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR’、-S(O)mR’または-S(O)mNR’2であり;
Wは-(CHRg)a-U-(CHRg)b-であり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R’は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R”は、R’、-C(O)R’または-C(O)OR’であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、
-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R’は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R”は、R’、-C(O)R’または-C(O)OR’であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、
-ORg、-SRg、-CN、-NRgR”、-NO2、-CF3、R’S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
ペプチドおよび化学の分野にて共通して使用される略語および記号を、本発明の化合物を記載するのに使用する。一般に、アミノ酸略語は、Eur.J.Biochem.,158,9(1984)に記載のIUPAC-IUB Joint on Biochemical Nomenclatureに従う。
本明細書にて用いるC1−4アルキルは、1ないし4個の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルを包含する。C1−6アルキルは、さらに、ペンチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。C0−4アルキルおよびC0−6アルキルは、さらに、アルキル基が存在する必要がないこと(例えば、共有結合があること)を意味する。
C1−4アルキルもしくはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはC1−6オキソアルキルは、基RXで置換されていてもよく、それは安定な構造をもたらし、通常の合成手段により利用可能ないずれの炭素原子上にあってもよい。RXに関する適当な基は、C1−4アルキル、OR’、SR’、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホキシル、-CN、N(R’)2、CH2N
(R’)2、-NO2、-CF3、-CO2R’-CON(R’)2、-COR’、-NR’C(O)R’、F、Cl、Br、IまたはCF3S(O)r-(ここで、rは0、1または2である)である。
(R’)2、-NO2、-CF3、-CO2R’-CON(R’)2、-COR’、-NR’C(O)R’、F、Cl、Br、IまたはCF3S(O)r-(ここで、rは0、1または2である)である。
ハロゲンまたはハロは、F、Cl、BrおよびIを意味する。
本明細書にて用いるArまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、または1ないし3この置換基、例えば、アルキルについて前記した置換基など、特にC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、CF3、NH2、OH、F、Cl、BrもしくはIで置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
本明細書にて用いるArまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、または1ないし3この置換基、例えば、アルキルについて前記した置換基など、特にC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、CF3、NH2、OH、F、Cl、BrもしくはIで置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
Hetまたはヘテロサイクルは、安定しており、慣用的な化学合成により利用可能な、窒素、酸素および硫黄の群より選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5または6員の単環式環、あるいは9または10員の二環式環をいう。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン,ならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。化学合成により利用可能であって安定している、アルキルについて前記した置換基などの、Het環に対して3個までの置換基の利用可能な組み合わせも本発明の範囲内にある。
C3−7シクロアルキルは、置換されていてもよい3ないし7個の炭素原子を有する炭素環系をいい、2個までの不飽和炭素−炭素結合を有していてもよい。典型的なC3−7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。通常の化学合成により利用可能であって安定している、アルキルについて前記したような、シクロアルキル環に対する3個までの置換基のいずれの組み合わせも本発明の範囲内にある。
RbおよびRcが一緒になって、RbおよびRcが結合する環に縮合した5または6員の芳香族または非芳香族の炭素環または複素環式環を形成する場合、その形成された環は、一般に、Hetについて前記した環より選択される5または6員のヘテロサイクルであるか、またはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。好ましくは、RbおよびRcは、−D1=D2−D3=D4−であり、ここでD1ないしD4は、独立して、CH、NまたはC−RXである;ただし、D1ないしD4のうち2個だけはNである。RbおよびRcが一緒になる場合、−CH=CH−CH=CH−基を形成するのが最も好ましい。
本明細書においてはある種のラジカル基を略する。t-Buはターシャルブチル基をいい、Bocはt-ブチルオキシカルボニル基をいい、Fmocはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Phはフェニル基をいい、Cbzはベンジルオキシカルボニル基をいい、Bnはベンジル基をいい、Meはメチルをいい、Etはエチルをいい、Acはアセチルをいい、AlkはC1−4アルキルをいい、Nphは1-または2-ナフチルをいい、cHexはシクロヘキシルをいう。Tetは5-テトラゾリルをいう。
本明細書においてはある種の試薬を略する。DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、DMAPはジメチルアミノピリジンをいい、DIEAはジイソプロピルエチルアミンをいい、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩をいう。HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、THFはテトラヒドロフランをいい、DIEAはジイソプロピルエチルアミンをいい、DEADはアゾジカルボン酸ジエチルをいい、PPh3はトリフェニルホスフィンをいい、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルをいい、DMEはジメトキシエタンをいい、DMFはジメチルホルムアミドをいい、NBSはN−ブロモスクシンイミドをいい、Pd/Cは炭素上パラジウム触媒をいい、PPAはポリリン酸をいい、DPPAはジフェニルホスホリルアジドをいい、BOPはベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、HFはフッ化水素酸をいい、TEAはトリエチルアミンをいい、TFAはトリフルオロ酢酸をいい、PCCはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。
ここでR1およびR2は、式(I)における記載と同じであり、反応性官能基が保護されており、L1はOHまたはハロである。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
適当には、式(I)の特定の化合物は、式(IV):
(IV)
の化合物を、式(VI):
(VI)
の化合物と反応させて製造する:
ここで、R1、R’、R”、W、Q1、Q2、Q3およびQ4は、式(I)の記載と同じであり、反応性官能基が保護されている。
の化合物を、式(VI):
の化合物と反応させて製造する:
ここで、R1、R’、R”、W、Q1、Q2、Q3およびQ4は、式(I)の記載と同じであり、反応性官能基が保護されている。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
好ましくは、式(VI)の化合物の場合、Q1、Q2、Q3およびQ4はCHであり、Wは-CH2-CH2-であり、R’はHであって、R”はH、C1−4アルキルまたは-C(O)OC1−4アルキルである。適当には、式(IV)の化合物と式(VI)の化合物の間の反応は、非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下で行う。
加えて、式(I)の特定の化合物は、式(IV):
の化合物を、式(VII):
の化合物と反応させることにより調製する:
ここで、R1、R’、R”、W、Q1、Q2、Q3およびvは、式(I)の記載と同じであり、反応性官能基が保護されている。
ここで、R1、R’、R”、W、Q1、Q2、Q3およびvは、式(I)の記載と同じであり、反応性官能基が保護されている。
その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成してもよい。
好ましくは、式(VII)の化合物の場合、Q1、Q2およびQ3はCHであり、Wは-CH2-CH2-であり、vは0であり、R’はHであって、R”はHまたはC1−4アルキルである。適当には、式(IV)の化合物と式(VII)の化合物の間の反応は、非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの存在下で行う。
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド、DEAD、(Ph)3P、DMF;b)シクロヘキセン、10%Pd/C、2-プロパノール;c)1.0N LiOH、THF、H2O、ついで酸性化処理
化合物I−1(その製造は、Bondinellら(WO93/00095)に記載されている一般的操作による)を、Mitsunobu型カップリング反応(Organic Reactions 1992、42、335-656;Synthesis 1981、1-28)にて2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドと反応させてI−2を得る。該反応はアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの間で形成される複合体により媒介され、非プロトン性溶媒、例えば、THF、CH2Cl2またはDMF中でなされる。I−2のピリジン-N-オキシド部を、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたは2-プロパノール中、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上パラジウム金属を用いる転移水素化条件下で、対応するピリジンI−3に還元する。シクロヘキセン、1,4-シクロヘキサジエン、ギ酸およびギ酸塩、例えば、ギ酸カリウムまたはギ酸アルミニウムが、通常、この型の反応における水素転移試薬として用いられる。I−3のメチルエステルを水性塩基、例えば、水性THF中LiOHまたは水性メタノールまたはエタノール中NaOHを用いて加水分解し、中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えば、TFAまたはHClで酸性化し、カルボン酸I−4を得る。別法として、中間体のカルボン酸塩を単離することができ、所望により、あるいは当業者に周知の方法により遊離カルボン酸のカルボン酸塩を調製することもできる。
式(I)の化合物はまた、当業者に周知の別法により調製することもできる。例えば、式(I)の化合物のエーテル結合は、式1−スキームI化合物のアルコール基を置換可能な基、例えば、クロロ、ブロモまたはヨード基を含むR2−化合物と反応させることで形成させてもよい。他のエーテル形成反応も利用することができ、かかる反応は当業者に明らかである。
a)2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシド、DEAD、(Ph)3P、DMF;b)LiHMDS、臭化4-トリフルオロメチルベンジル、DMF;c)シクロヘキセン、10%Pd/C、2-プロパノール;d)1.0N NaOH、MeOH;e)HCl/ジオキサン;
スキームIの記載に従って調製した化合物II−1を、スキームIにて詳説したMitsunobu型カップリング反応にて2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシドと反応させる。得られた生成物、II−2は、当業者に周知の標準的アルキル化条件下で2位(ベンズアゼピンの番号付け)をアルキル化することができる。例えば、II−2を、適当な溶媒、通常、THF、DMF、DMEまたはその混合物中、塩基、例えば、水素化ナトリウム、LDAまたはリチウムヘキサメチルジシラジドと反応させてアミドN−Hを脱プロトン化を行うことができる。得られたアニオン性化合物を適当な親電子物質、例えば、ハロゲン化アルキルまたはベンジルと反応させてN−アルキル化を行い、生成物、例えば、II−3を得る。II−3のN-オキシドをスキームIに記載されるように還元してII−4を得、それをスキームIに記載するようにII−5にケン化することができる。II−5を脱保護してII−6を得るのは、Greene、”Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley−Interscience出版)に記載されている標準的酸性条件下で行うことができる。かかる条件は当業者に周知である。また、II−3のII−6への変換は別の順序、例えば、最初にII-3をBoc脱保護し、つづいてN-オキシドを還元し、最後にケン化することにより行うこともできる。
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド、DEAD、(Ph)3P、DMF;b)LiHMDS、CH3I、DMF;c)シクロヘキセン、10%Pd/C、2-プロパノール;d)1.0N NaOH、MeOH、ついで酸性化処理
スキームIの記載に従って調製した化合物III−2は、当業者に周知の標準的アルキル化条件下、2位(ベンズアゼピンの番号付け)およびピリジン環に結合した窒素の両方で同時にアルキル化することができる。例えば、III−2は、適当な溶媒、通常、THF、DMF、DMEまたはその混合物中、少なくとも2モル当量の塩基、例えば、水素化ナトリウム、LDAまたはリチウムヘキサメチルジシラジドと反応させて脱プロトン化をすることができる。得られたアニオン性化合物を過剰量の適当な親電子物質、例えば、ハロゲン化アルキルまたはベンジルと反応させてビス−アルキル化し、生成物、例えばIII−3を得る。III−3のIII−5への変換はスキームIおよびIIに記載の方法に従う。
a)シクロヘキセン、10%Pd/C、2-プロパノール;b)HCl/ジオキサン;c)塩化tert-ブチルアセチル、Et3N、CH2Cl2;d)1.0N NaOH、MeOH、ついで酸性化処理
スキームI−IIIに記載の操作によりIV−1から調製した化合物IV−2は、当業者に周知の標準的アシル化条件下、ピリジン環に結合した窒素原子でアシル化することができる。例えば、IV−2を、適当なスカベンジャー、通常、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、CH2Cl2であることが多い、適当な溶媒中でアシル化剤、例えば、塩化tert−ブチルアセチルと反応させてIV−3を得る。アミンをアシル化する別の多数の方法が知られており、標準的参考書、例えば、”Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol.I−VI(Wiley−Interscience出版)に記載されている。スキームI−IIIに記載されているようにIV−3をケン化してIV−4を得る。
a)3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-1-プロパノール、DEAD、(Ph)3P、DMF、CH2Cl2;b)H2、Pd/C、EtOH;c)2-メチルチオ-2-イミダゾリン・ヨウ化水素酸塩、(i-Pr)2NEt、ジメチルアセトアミド、100℃;d)1.0N LiOH、THF、H2O,ついで酸性化処理
スキームIに記載されているように調製した化合物V−1を、スキームIに記載のMitsunobu型カップリング反応にて、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール、3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールまたは3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールと反応させる。得られた化合物V-2を脱保護してV−3を得る。当業者に周知のように、脱保護条件は官能性およびV−2にある保護基により選択される。例えば、V−2にあるp-ニトロ-Cbz基は、パラジウム触媒、一般に活性炭上パラジウムまたは活性炭上Pd(OH)2の存在下、適当な溶媒、通常、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはその混合物中、水素化分解により除去される。所望により、水素化分解は、酸、例えばHClの存在下で行うことができ、対応するV-2のアンモニウム塩を得る。V−3を、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、MeOH、EtOH、DMFまたはジメチルアセトアミド中、2-メチルチオ-2-イミダゾリン・ヨウ化水素酸塩と反応させてV−4を得る。関連する変換を行うための類似条件がWO95/32710に記載されている。スキームIに記載されているようにケン化を行ってV−5を得る。
a)3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール、DEAD、
(Ph)3P、DMF、THF;b)TFA、CH2Cl2;c)2-ブロモピリミジン、NaHCO3、EtOH、還流;d)H2、Pd/C、HCl、MeOH;
e)K2CO3、H2O
(Ph)3P、DMF、THF;b)TFA、CH2Cl2;c)2-ブロモピリミジン、NaHCO3、EtOH、還流;d)H2、Pd/C、HCl、MeOH;
e)K2CO3、H2O
スキームVに記載の操作によりVI−1から調製した化合物VI−3を、適当な酸スカベンジャー、通常、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば、エタノール、DMFまたはジメチルアセトアミド中、2-ハロピリミジン、一般に2-クロロピリミジンまたは2-ブロモピリミジンと反応させてVI−4を得る。VI−4のピリミジン環を次の変形を行うように報告されている条件(例えば、WO95/32710参照)に従って対応する1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン環に還元する。このように、VI−4を、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で水素化分解に付す。反応は、通常、酸性条件下で行われる;一般に、HClなどの無機酸を添加することが好ましい。濾過した反応混合物をK2CO3およびH2Oで塩基性化してVI−5を得る。
a)NaH、臭化4-(トリフルオロメチル)ベンジル、DMF;b)H2、Pd(OH)2/C、MeOH
Bondinellら、PCT出願WO93/00095(1993年1月7日公開)およびBondinellら、PCT出願WO94/14776に記載の一般的操作により調製した化合物VII−1を、適当な塩基、通常、水素化ナトリウムまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、非プロトン性溶媒、好ましくは、DMF、THFまたはその混合物中、臭化4-(トリフルオロメチル)ベンジルと反応させてビスアルキル化生成物VII−2を得る。VII−2の4-(トリフルオロメチル)ベンジルエーテルは、通常、水素化分解により除去でき、フェノールVII−3が得られる。ベンジルエーテルの水素化分解方法は当業者に周知であり、適当な参考書、例えば、Greene、”Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley−Interscience出版)に記載されている。ついで、上記したスキームに記載の方法に従って、VII−3のフェノールを用いて式(I)の化合物を調製する。
本明細書にて用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステルならびにハロゲン化アシルを利用する。典型的には、EDC、DCC、DPPA、PPA、BOP試薬、HOBt、N−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルのような試薬である。
ペプチド結合を形成するためのカップリング方法は、一般に、当該分野にて周知である。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS,Springer-Verlag, Berlin,1984、Aliら、J.Med.Chem. 29, 984(1986)およびJ.Med.Chem., 30, 2291(1987)に記載のペプチド合成方法は、一般に、その技法を説明するものであって、出典明示により本明細書の一部とする。
典型的には、アミンまたはアニリンを、適当なカルボジイミドカップリング剤、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用い、所望により、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)などの触媒の存在下、その遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの、活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後、所望により塩基の存在下、適宜保護されたアミンの遊離アミンと反応させるなどの他の方法もまた適当である。例えば、保護されたBoc−アミノ酸またはCbz−アミジノ安息香酸を、無水溶媒、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン(THF)中、塩基、例えばN−メチルモルホリン、DMAPまたはトリアルキルアミンの存在下、クロロギ酸イソブチルで処理し、「活性化無水物」を形成させ、それを後で別の保護されたアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。
式(I)の化合物(R2がベンズイミダゾールである)は、Nestorら、J.Med.Chem. 1984、27、320に開示されている。本発明における中間体として有用なベンズイミダゾール化合物を調製するための代表的方法もまた当該分野にて一般的であり、例えば、EP-A 0381033に記載されている。
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的方法にて親化合物および過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、スクシン酸またはメタンスルホン酸より製造される。ある種の化合物は、許容される内部塩または両性イオンを形成する。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで、または適当なアミンで処理することにより調製される。Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++およびNH4 +のようなカチオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの具体例である。
本発明はまた、式(I)の化合物と、医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物を提供する。したがって、式(I)の化合物は、医薬の製造にて用いることができる。前記のように調製した式(I)の化合物の医薬組成物は非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は緩衝された等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤は、例えば、等張生理食塩水溶液、標準水中5%デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適しているが、経口投与にて用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸入器または噴霧器に入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。
また、これらの化合物は、カプセル化し、錠剤化し、または経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製することもできる。医薬上許容される固体または液体担体を添加して組成物を強化または安定化させ、または組成物の調製を容易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独でまたはワックスと共に含んでいてもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当たり約20mgないし約1gである。医薬調製物は、必要ならば、錠剤形の場合、粉砕、混合、顆粒化および圧縮を、または、ハードゼラチンカプセル形の場合、粉砕、混合および充填を包含する通常の製薬技術にしたがって製造される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エレキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接的に経口投与してもよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を合し、坐剤に成型することができる。
本明細書に記載の化合物はビトロネクチンレセプターの拮抗物質であり、根底にある病状がビトロネクチンレセプターと相互作用するリガンドまたは細胞に起因する疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は骨マトリックスの喪失が病状を形成する疾患の治療にて有用である。かくして、この化合物は、骨粗鬆症、上皮小体機能高進症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、固定または性ホルモン不足による骨転移、骨喪失により誘起される骨溶解性病変の治療に有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗脈管形成、抗炎症および抗転移剤としての有用性を有し、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であると考えられる。
該化合物は、薬剤の濃度が骨吸収または他のかかる適用症を阻害するのに十分なように、経口または非経口のいずれかで患者に投与される。該化合物含有の医薬組成物は、患者の症状に合わせて、約0.1ないし約50mg/kgの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は約0.5ないし約20mg/kgである。緊急の治療の場合、非経口投与が好ましい。ペプチドの水または生理食塩水中5%デキストロース中静脈内注入液、または適当な賦形剤を含む同様の処方が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には非経口用量は約0.01ないし約100mg/kg;好ましくは0.1ないし20mg/kgである。化合物を、約0.4ないし約400mg/kg/日の全日用量が得られるレベルで一日に1ないし4回投与する。化合物を投与する正確なレベルおよび方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必要な濃度と比較することにより当業者に慣用されている方法により容易に決定される。
本発明はさらに、式(I)の化合物および他の骨吸収阻害剤、例えば、ビスホスホネート(すなわち、アレンドロネート(allendronate))、ホルモン代替治療薬、抗エストロゲンまたはカルシトニンと段階的にまたは物理的に組合わせて投与することからなる、骨粗鬆症の治療法または骨喪失の阻害法を提供する。加えて、本発明は、本発明の化合物および骨喪失の防止におよび/または骨質量の増加に有用な骨形態形成タンパク質、イプロフラボノ(iproflavono)などの同化作用剤を用いる治療法を提供する。
加えて、本発明は、式(I)の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与することからなる、腫瘍増殖の阻害方法を提供する。トポテカン、イリノテカンおよび9-アミノカンプトテシンなどのカンプトテシンアナログ種、およびシスプラチン、オルマプラチンおよびテトラプラチンなどのプラチナ配位複合体の化合物が抗腫瘍剤としてよく知られたものである。カンプトテシンアナログ種の化合物は、米国特許第5004758号、第4604463号、第4473692号、第4545880号、第4342776号、第4513138号、第4399276号、欧州特許出願番号第0418099号および第0088642号、Waniら、J.Med.Chem., 1986, 29, 2358、Waniら、J.Med.Chem., 1980, 23, 554、Waniら、J.Med.Chem., 1987, 30, 1774、およびNittaら、Proc.14th International Congr. Chemotherapy., 1985, Anticancer Section1, 28に記載されており、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。プラチナ配位複合体のシスプラチンは、プラチノール(Platinol)(登録商標)の名称でブリストルマイヤーズ−スクイーブ・コーポレイション(Bristol Myers-Squibb Corporation)より入手可能である。シスプラチンについて有用な処方は、米国特許第5562925号および第4310515号に記載されており、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。
式(I)の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的組み合わせにて投与することからなる腫瘍増殖阻害方法において、プラチナ配位化合物、例えば、シスプラチンは、遅延放出性静脈内注入物を用いて投与することができる。好ましい担体はマンニトール含有のデキストロース/セイライン溶液である。プラチナ配位化合物の投与計画では、1回の治療工程で表面積1平方メートル当たり約1ないし約500mg(mg/m2)の割合に基づいて投与する。プラチナ配位化合物の注入物を週に1ないし2回投与し、週間治療を数回繰り返すことができる。カンプトテシンアナログ種の化合物を非経口投与にて投与する場合、一般に、一日当たり約0.1ないし約300.0mgの表面積1m2の投与で約5日間連続して行う治療工程を用いる。最も好ましくは、トポテカンを利用する治療工程では、約5日間連続的に一日当たり表面積1m2に付き約1.0ないし約2.0mgを投与する。好ましくは、治療工程を約7日ないし約28日の間隔で少なくとも1回繰り返す。
医薬組成物は、式(I)の化合物および抗腫瘍剤を同じ容器に一緒に入れて処方してもよいが、異なる容器での処方が好ましい。薬剤が共に溶液形態にて供給される場合、該薬剤は同時投与するための注入/注射系にまたはタンデムアレンジメントに含めることができる。
式(I)の化合物および抗腫瘍剤を同時にまたは別々に投与する場合、都合よくは、ボックス、カートンまたは他の容器などの単一の容器に、個々のボトル、バッグ、バイアルまたは他の容器を含み、その各々が前記した非経口投与用の有効量の式(I)の化合物および前記した非経口投与用の有効量の抗腫瘍剤を有してなるキットを製造する。そのようなキットは、例えば、別々の容器にまたは同一の容器に、所望により凍結乾燥したプラグとしての、両方の薬剤と、復元用溶液の容器とからなる。このバリエーションが、復元用溶液と凍結乾燥したプラグを単一容器の2つのチャンバーに入れ、それを使用前に混合させることができるものである。そのようなアレンジメントでは、抗腫瘍剤と本発明の化合物を2個の容器にあるように別個にパッケージしてもよく、または一緒に凍結乾燥させて粉末とし、単一の容器にて供給することもできる。
両方の薬剤が溶液形態にて供給される場合、それらは同時投与用の注入/注射系またはタンデムアレンジメントに含めることができる。例えば、式(I)の化合物は静脈内注射可能な形態または管を介して連続的に別の注入用バックに入れた抗腫瘍剤に連結させた注入用バックに入れることもできる。そのような系を用いる場合、患者は、最初、ボーラス型の式(I)の化合物の注射または注入物を受け、つづいて抗腫瘍剤の注入物を受けることができる。
該化合物を幾つかの生物学的アッセイの一のアッセイにて試験し、所定の薬理作用を得るのに必要な化合物の濃度を決定してもよい。
ビトロネクチン結合の阻害
αvβ3への固相[3H]−SK&F−107260結合:緩衝液T(2mM塩化カルシウムおよび1% オクチルグルコシド含有)中のヒト胎盤またはヒト血小板αvβ3(0.1−0.3mg/ml)を1mM塩化カルシウム、1mM塩化マンガン、1mM塩化マグネシウム(緩衝液A)および0.05% NaN3含有緩衝液Tで希釈し、次いで速やかに96ウェルELISAプレート(Corning,New York,NY)にウェルあたり0.1mlの量で加えた。ウェルあたり0.1−0.2μgのαvβ3を加えた。プレートを4℃で一晩インキュベートした。実験時にウェルを緩衝液Aで1回洗浄し、同じ緩衝液中室温で1時間、3.5% ウシ血清アルブミン0.1mlと共にインキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、0.2mlの緩衝液Aで2回洗浄した。
αvβ3への固相[3H]−SK&F−107260結合:緩衝液T(2mM塩化カルシウムおよび1% オクチルグルコシド含有)中のヒト胎盤またはヒト血小板αvβ3(0.1−0.3mg/ml)を1mM塩化カルシウム、1mM塩化マンガン、1mM塩化マグネシウム(緩衝液A)および0.05% NaN3含有緩衝液Tで希釈し、次いで速やかに96ウェルELISAプレート(Corning,New York,NY)にウェルあたり0.1mlの量で加えた。ウェルあたり0.1−0.2μgのαvβ3を加えた。プレートを4℃で一晩インキュベートした。実験時にウェルを緩衝液Aで1回洗浄し、同じ緩衝液中室温で1時間、3.5% ウシ血清アルブミン0.1mlと共にインキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、0.2mlの緩衝液Aで2回洗浄した。
化合物を100% DMSOに溶解して2mMの保存溶液を得、これを結合用緩衝液(15mMトリス−HCl(pH7.4)、100mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マンガン、1mM塩化マグネシウム)で希釈し、100μMの最終化合物濃度とした。次いでこの溶液を所望の最終化合物濃度に希釈した。種々の濃度の非標識アンタゴニスト(0.001−100μM)を三重試験にてウェルに加え、次いで5.0nMの[3H]−SK&F−107260(65−86Ci/ミリモル)を加えた。
プレートを室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、ウェルからウェルの方法で、0.2mlの氷冷緩衝液Aで1回洗浄した。1% SDS0.1mlでレセプターを可溶化し、Beckman LS液体シンチレーションカウンターにて、3mlのレディー・セーフ(Ready Safe)を加えて、40%効率の液体シンチレーションカウント法により結合[3H]−SK&F−107260を測定した。2μM SK&F−107260の存在下、[3H]−SK&F−107260の非特異的結合を測定し、一貫して全放射性リガンド投入量の1%以下であった。LUNDON−2プログラムから修飾した非直線性最小二乗曲線適合ルーチンにより、IC50([3H]−SK&F−107260の結合を50%阻害するアンタゴニスト濃度)を決定した。等式:Ki=IC50/(1+L/Kd)(ここでLおよびKdは各々[3H]−SK&F−107260の濃度および解離定数である)に従ってKi(アンタゴニストの解離定数)を算定した。
本発明の化合物は約4.0ないし約0.0003μMの濃度範囲でSK&F−107260へのビトロネクチン結合を阻害する。
EP528587に開示される小窩形成アッセイなどの、骨形成の阻害を評価するための当該分野で標準的なアッセイで、インビトロおよびインビボにおける骨吸収に関して本発明の化合物を試験する。このアッセイをWronskiら、Cells and Materials,Sup.1:69-74(1991)に記載されるように、ラット破骨細胞、および卵巣切除したラットモデルの代わりにヒト破骨細胞を用いて実施してもよい。
血管平滑筋細胞移動アッセイ
ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。8μmの孔を有するポリカーボネート膜(Costar)を用いて、トランスウェル(Transwell)細胞培養チャンバー中での細胞移動をモニター観察した。フィルターの下部表面をビトロネクチンで被覆した。0.2% ウシ血清アルブミンを補充したDMEM中に2.5−5.0x106セル/mlの濃度で細胞を懸濁し、種々の濃度で試験化合物と20℃で20分間、前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。チャンバー上部コンパートメントに0.2mlの細胞懸濁液を入れた。下部コンパートメントは0.2% ウシ血清アルブミンを補充したDMEM0.6mlを含有した。95% 空気/5% CO2の環境下37℃で24時間インキュベートした。インキュベーションの後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかに削り落して除去した。次いでフィルターをメタノールで固定し、10% ギエムサ色素で染色した。a)フィルターの下部表面に移動した細胞の数を計測するか、またはb)10% 酢酸で染色細胞を抽出し、次いで600nMにおける吸収を測定することにより移動を測定した。
ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。8μmの孔を有するポリカーボネート膜(Costar)を用いて、トランスウェル(Transwell)細胞培養チャンバー中での細胞移動をモニター観察した。フィルターの下部表面をビトロネクチンで被覆した。0.2% ウシ血清アルブミンを補充したDMEM中に2.5−5.0x106セル/mlの濃度で細胞を懸濁し、種々の濃度で試験化合物と20℃で20分間、前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。チャンバー上部コンパートメントに0.2mlの細胞懸濁液を入れた。下部コンパートメントは0.2% ウシ血清アルブミンを補充したDMEM0.6mlを含有した。95% 空気/5% CO2の環境下37℃で24時間インキュベートした。インキュベーションの後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかに削り落して除去した。次いでフィルターをメタノールで固定し、10% ギエムサ色素で染色した。a)フィルターの下部表面に移動した細胞の数を計測するか、またはb)10% 酢酸で染色細胞を抽出し、次いで600nMにおける吸収を測定することにより移動を測定した。
甲状腺上皮小体切除したラットモデル
各実験群を5−6匹の成体雄Spurague−Dawley系ラット(体重250−400g)で構成する。使用7日前にラットを甲状腺上皮小体切除する(購入先、Taconic Farmによる)。3日毎に全ラットにチロキシンを代替投与する。ラット入手の際に、尾の静脈穿刺によりヘパリン処理した試験管に回収した直後の全血の循環イオン化カルシウムレベルを測定する。イオン化Caレベル(Ciba−Corningモデル634カルシウムpHアナライザーで測定)が<1.2mM/lのラットを用いる。各ラットには試験物質のデリバリーのため、および血液のサンプリングのために内在静脈および動脈カテーテルを各々装着する。次いでラットにカルシウム不含の食餌および脱イオン水を与える。Caレベルの基底値を測定し、外部シリンジポンプを用いて血管カテーテルを介して静脈内に連続注入することにより、対照ベヒクルかまたはヒト上皮小体ホルモン1−34ペプチド(hPTH1−34、用量は生理食塩水/0.1% ウシ血清アルブミン中1.25μg/kg/時間、Bacham、Ca)またはhPTH1−34と試験物質の混合物を各ラットに投与する。6−8時間の注入中に2時間間隔で各ラットのカルシウム血液反応を測定する。
各実験群を5−6匹の成体雄Spurague−Dawley系ラット(体重250−400g)で構成する。使用7日前にラットを甲状腺上皮小体切除する(購入先、Taconic Farmによる)。3日毎に全ラットにチロキシンを代替投与する。ラット入手の際に、尾の静脈穿刺によりヘパリン処理した試験管に回収した直後の全血の循環イオン化カルシウムレベルを測定する。イオン化Caレベル(Ciba−Corningモデル634カルシウムpHアナライザーで測定)が<1.2mM/lのラットを用いる。各ラットには試験物質のデリバリーのため、および血液のサンプリングのために内在静脈および動脈カテーテルを各々装着する。次いでラットにカルシウム不含の食餌および脱イオン水を与える。Caレベルの基底値を測定し、外部シリンジポンプを用いて血管カテーテルを介して静脈内に連続注入することにより、対照ベヒクルかまたはヒト上皮小体ホルモン1−34ペプチド(hPTH1−34、用量は生理食塩水/0.1% ウシ血清アルブミン中1.25μg/kg/時間、Bacham、Ca)またはhPTH1−34と試験物質の混合物を各ラットに投与する。6−8時間の注入中に2時間間隔で各ラットのカルシウム血液反応を測定する。
ヒト破骨細胞吸収および吸着アッセイ
破骨細胞腫組織由来の正常ヒト破骨細胞を用いて小窩吸収および吸着アッセイを開発し、標準化した。レーザー共焦顕微鏡法により破骨細胞小窩の容量を測定するアッセイ1を開発した。競合ELISAによりコラーゲン断片(吸収中に放出される)を測定する高処理能スクリーニングとしてアッセイ2を開発した。
破骨細胞腫組織由来の正常ヒト破骨細胞を用いて小窩吸収および吸着アッセイを開発し、標準化した。レーザー共焦顕微鏡法により破骨細胞小窩の容量を測定するアッセイ1を開発した。競合ELISAによりコラーゲン断片(吸収中に放出される)を測定する高処理能スクリーニングとしてアッセイ2を開発した。
アッセイ1(レーザー共焦顕微鏡を用いる)
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、37℃で急速に加温し、遠心(1000rpm、4℃で5分間)によりRPMI−1640培地で1回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗HLA−DR抗体と置換し、次いでRPMI−1640培地で1:3にて希釈する。懸濁液を氷上で30分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷RPMI−1640で細胞を2回洗浄し、続いて遠心(1000rpm、4℃で5分間)し、次いで細胞を15mlの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー(Neubauer)計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスIgGで被覆した磁気ビーズ(Dynal,Great Neck,NY)を保存ビンから取り出し、5mlの新鮮培地中に置く(これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す)。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で30分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞(破骨細胞に富む分画)を50mlの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を10回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、EMEM培地で適当な細胞数になるように密度を調整し(破骨細胞数は腫瘍間で異なる)、10% ウシ胎仔血清および1.7g/lの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・細胞懸濁液の3mlアリコート(反応化合物あたり)を15ml遠心管にデカンテートする。遠心により細胞をペレット化する。
・各試験管に適当な反応用化合物3mlを加える(EMEM培地で50μMに希釈)。これにはベヒクル対照、陽性対照(100μg/mlに希釈した抗ビトロネクチンレセプターネズミモノクローナル抗体[87MEM1])およびイソタイプ対照(100μg/mlに希釈したIgG2a)も含まれる。サンプルを37℃で30分間インキュベートする。
・48ウェルプレートの滅菌象牙質スライスに細胞の0.5mlアリコートを播種し、37℃で2時間インキュベートする。各反応物を四重試験にてスクリーニングする。
・温PBS(10ml/6ウェルプレートのウェル)を6回交換してスライスを洗浄し、次いで反応用化合物または対照サンプルを含有する新鮮培地中に置く。サンプルを37℃で48時間インキュベートする。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、37℃で急速に加温し、遠心(1000rpm、4℃で5分間)によりRPMI−1640培地で1回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗HLA−DR抗体と置換し、次いでRPMI−1640培地で1:3にて希釈する。懸濁液を氷上で30分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷RPMI−1640で細胞を2回洗浄し、続いて遠心(1000rpm、4℃で5分間)し、次いで細胞を15mlの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー(Neubauer)計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスIgGで被覆した磁気ビーズ(Dynal,Great Neck,NY)を保存ビンから取り出し、5mlの新鮮培地中に置く(これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す)。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で30分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞(破骨細胞に富む分画)を50mlの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を10回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、EMEM培地で適当な細胞数になるように密度を調整し(破骨細胞数は腫瘍間で異なる)、10% ウシ胎仔血清および1.7g/lの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・細胞懸濁液の3mlアリコート(反応化合物あたり)を15ml遠心管にデカンテートする。遠心により細胞をペレット化する。
・各試験管に適当な反応用化合物3mlを加える(EMEM培地で50μMに希釈)。これにはベヒクル対照、陽性対照(100μg/mlに希釈した抗ビトロネクチンレセプターネズミモノクローナル抗体[87MEM1])およびイソタイプ対照(100μg/mlに希釈したIgG2a)も含まれる。サンプルを37℃で30分間インキュベートする。
・48ウェルプレートの滅菌象牙質スライスに細胞の0.5mlアリコートを播種し、37℃で2時間インキュベートする。各反応物を四重試験にてスクリーニングする。
・温PBS(10ml/6ウェルプレートのウェル)を6回交換してスライスを洗浄し、次いで反応用化合物または対照サンプルを含有する新鮮培地中に置く。サンプルを37℃で48時間インキュベートする。
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ(TRAP)法(破骨細胞系統の細胞の選択的染色)
・吸着破骨細胞を含有する骨スライスをリン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄し、2% グルタルアルデヒド(0.2M カコジル酸ナトリウム中)で5分間固定する。
・次いでこれらを水で洗浄し、TRAP緩衝液中37℃で4分間インキュベートする(N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した0.5mg/ml AS−BIリン酸ナフトールを10mM酒石酸ナトリウム含有0.25M クエン酸塩緩衝液(pH4.5)と混合)。
・冷水で洗浄した後、1mg/mlファスト・レッド・ガーネット含有冷酢酸塩緩衝液(0.1M、pH6.2)にスライスを浸し、4℃で4分間インキュベートする。
・過剰の緩衝液を吸引し、スライスを水で洗浄した後風乾する。
・ブライト・フィールド(bright field)顕微鏡法によりTRAP陽性破骨細胞(赤煉瓦/紫色の沈殿)を計数し、次いで音波処理により象牙質表面から除去する。
・ニコン/レーザーテック(Nikon/Lasertec)ILM21W共焦顕微鏡により小窩容量を測定する。
・吸着破骨細胞を含有する骨スライスをリン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄し、2% グルタルアルデヒド(0.2M カコジル酸ナトリウム中)で5分間固定する。
・次いでこれらを水で洗浄し、TRAP緩衝液中37℃で4分間インキュベートする(N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した0.5mg/ml AS−BIリン酸ナフトールを10mM酒石酸ナトリウム含有0.25M クエン酸塩緩衝液(pH4.5)と混合)。
・冷水で洗浄した後、1mg/mlファスト・レッド・ガーネット含有冷酢酸塩緩衝液(0.1M、pH6.2)にスライスを浸し、4℃で4分間インキュベートする。
・過剰の緩衝液を吸引し、スライスを水で洗浄した後風乾する。
・ブライト・フィールド(bright field)顕微鏡法によりTRAP陽性破骨細胞(赤煉瓦/紫色の沈殿)を計数し、次いで音波処理により象牙質表面から除去する。
・ニコン/レーザーテック(Nikon/Lasertec)ILM21W共焦顕微鏡により小窩容量を測定する。
アッセイ2(ELISAの読出しを用いる)
アッセイ1の最初の9工程に記載するようにヒト破骨細胞を豊富にし、化合物スクリーニング用に調製する。明確にするために、これらの工程を再度後記する。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、37℃で急速に加温し、遠心(1000rpm、4℃で5分間)によりRPMI−1640培地で1回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗HLA−DR抗体と置換し、次いでRPMI−1640培地で1:3にて希釈する。懸濁液を氷上で30分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷RPMI−1640で細胞を2回洗浄し、続いて遠心(1000rpm、4℃で5分間)し、次いで細胞を15mlの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー(Neubauer)計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスIgGで被覆した磁気ビーズ(Dynal,Great Neck,NY)を保存ビンから取り出し、5mlの新鮮培地中に置く(これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す)。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で30分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞(破骨細胞に富む分画)を50mlの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を10回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、EMEM培地で適当な細胞数になるように密度を調整し(破骨細胞数は腫瘍間で異なる)、10% ウシ胎仔血清および1.7g/lの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・アッセイ1に前記した方法と対比して、以下に概略を記載するように、IC50を得るために4用量で化合物をスクリーニングする:
・破骨細胞調製物を試験化合物(4用量)または対照と共に37℃で30分間予めインキュベートする。
・次いで48ウェル組織培養プレートのウェル中のウシ皮質スライスにこれらを播種し、37℃で2時間さらにインキュベートする。
・温リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)を6回交換して骨スライスを洗浄し、非吸着細胞を除去し、次いで新たな化合物または対照を含有する48ウェルプレートのウェルに戻す。
・次いで組織培養プレートを37℃で48時間インキュベートする。
・各ウェルの上澄を個々の試験管に吸引し、吸収過程で放出されるI型コラーゲンのc−テロペプチドを検出する競合ELISAでスクリーニングする。これはI型コラーゲンのa1鎖のカルボキシ末端テロペプチドに存在する8個のアミノ酸配列(Glu−Lys−Ala−His−Asp−Gly−Gly−Arg)と特異的に反応するウサギ抗体を含有するELISAであり、市販されている(Osteometer,Denmark)。結果をベヒクル対照と比較した吸収阻害%として表す。
アッセイ1の最初の9工程に記載するようにヒト破骨細胞を豊富にし、化合物スクリーニング用に調製する。明確にするために、これらの工程を再度後記する。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、37℃で急速に加温し、遠心(1000rpm、4℃で5分間)によりRPMI−1640培地で1回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗HLA−DR抗体と置換し、次いでRPMI−1640培地で1:3にて希釈する。懸濁液を氷上で30分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷RPMI−1640で細胞を2回洗浄し、続いて遠心(1000rpm、4℃で5分間)し、次いで細胞を15mlの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー(Neubauer)計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスIgGで被覆した磁気ビーズ(Dynal,Great Neck,NY)を保存ビンから取り出し、5mlの新鮮培地中に置く(これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す)。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で30分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞(破骨細胞に富む分画)を50mlの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を10回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、EMEM培地で適当な細胞数になるように密度を調整し(破骨細胞数は腫瘍間で異なる)、10% ウシ胎仔血清および1.7g/lの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・アッセイ1に前記した方法と対比して、以下に概略を記載するように、IC50を得るために4用量で化合物をスクリーニングする:
・破骨細胞調製物を試験化合物(4用量)または対照と共に37℃で30分間予めインキュベートする。
・次いで48ウェル組織培養プレートのウェル中のウシ皮質スライスにこれらを播種し、37℃で2時間さらにインキュベートする。
・温リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)を6回交換して骨スライスを洗浄し、非吸着細胞を除去し、次いで新たな化合物または対照を含有する48ウェルプレートのウェルに戻す。
・次いで組織培養プレートを37℃で48時間インキュベートする。
・各ウェルの上澄を個々の試験管に吸引し、吸収過程で放出されるI型コラーゲンのc−テロペプチドを検出する競合ELISAでスクリーニングする。これはI型コラーゲンのa1鎖のカルボキシ末端テロペプチドに存在する8個のアミノ酸配列(Glu−Lys−Ala−His−Asp−Gly−Gly−Arg)と特異的に反応するウサギ抗体を含有するELISAであり、市販されている(Osteometer,Denmark)。結果をベヒクル対照と比較した吸収阻害%として表す。
ヒト破骨細胞吸着アッセイ
アッセイ1の最初の9工程に記載するようにヒト破骨細胞を豊富にし、化合物スクリーニング用に調製する。明確にするために、これらの工程を再度後記する。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、37℃で急速に加温し、遠心(1000rpm、4℃で5分間)によりRPMI−1640培地で1回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗HLA−DR抗体と置換し、次いでRPMI−1640培地で1:3にて希釈する。懸濁液を氷上で30分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷RPMI−1640で細胞を2回洗浄し、続いて遠心(1000rpm、4℃で5分間)し、次いで細胞を15mlの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー(Neubauer)計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスIgGで被覆した磁気ビーズ(Dynal,Great Neck,NY)を保存ビンから取り出し、5mlの新鮮培地中に置く(これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す)。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で30分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞(破骨細胞に富む分画)を50mlの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を10回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、EMEM培地で適当な細胞数になるように密度を調整し(破骨細胞数は腫瘍間で異なる)、10% ウシ胎仔血清および1.7g/lの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・破骨細胞腫に由来する破骨細胞を化合物(4用量)または対照と共に37℃で30分間インキュベートする。
・次いで細胞をオステオポンチンで被覆したスライド(ヒトまたはラットオステオポンチン、2.5μg/ml)に播種し、37℃で2時間インキュベートする。
・リン酸塩緩衝生理食塩水でスライドを激しく洗浄し、非吸着細胞を除去し、スライドに残った細胞をアセトンで固定する。
・この表現型の細胞(工程15−17を参照のこと)の選択的マーカーである酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ(TRAP)に対して破骨細胞を染色し、光顕微鏡法により計数する。結果をベヒクル対照と比較した吸着阻害%として表す。
アッセイ1の最初の9工程に記載するようにヒト破骨細胞を豊富にし、化合物スクリーニング用に調製する。明確にするために、これらの工程を再度後記する。
・ヒト破骨細胞腫由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素保存から取り出し、37℃で急速に加温し、遠心(1000rpm、4℃で5分間)によりRPMI−1640培地で1回洗浄する。
・培地を吸引し、ネズミ抗HLA−DR抗体と置換し、次いでRPMI−1640培地で1:3にて希釈する。懸濁液を氷上で30分間インキュベートし、頻繁に混合する。
・冷RPMI−1640で細胞を2回洗浄し、続いて遠心(1000rpm、4℃で5分間)し、次いで細胞を15mlの滅菌遠心管に移す。改良ノイバウアー(Neubauer)計数チャンバーで単核細胞数を計数する。
・十分量のヤギ抗マウスIgGで被覆した磁気ビーズ(Dynal,Great Neck,NY)を保存ビンから取り出し、5mlの新鮮培地中に置く(これにより有毒なアジド保存剤を洗い流す)。磁石上にビーズを固定して培地を除去し、新鮮培地と置換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で30分間インキュベートする。懸濁液を頻繁に混合する。
・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残りの細胞(破骨細胞に富む分画)を50mlの滅菌遠心管にデカンテートする。
・ビーズ被覆した細胞に新鮮培地を加え、残った破骨細胞を全て洗い出す。この洗浄過程を10回繰り返す。ビーズ被覆した細胞を捨てる。
・蛍光ジアセテートを用いて生存細胞を標識して、計数チャンバーで生存破骨細胞を計数する。口径の大きな使捨てプラスチック製パスツールピペットを用いてサンプルをチャンバーに加える。
・遠心により破骨細胞をペレット化し、EMEM培地で適当な細胞数になるように密度を調整し(破骨細胞数は腫瘍間で異なる)、10% ウシ胎仔血清および1.7g/lの炭酸水素ナトリウムを補充する。
・破骨細胞腫に由来する破骨細胞を化合物(4用量)または対照と共に37℃で30分間インキュベートする。
・次いで細胞をオステオポンチンで被覆したスライド(ヒトまたはラットオステオポンチン、2.5μg/ml)に播種し、37℃で2時間インキュベートする。
・リン酸塩緩衝生理食塩水でスライドを激しく洗浄し、非吸着細胞を除去し、スライドに残った細胞をアセトンで固定する。
・この表現型の細胞(工程15−17を参照のこと)の選択的マーカーである酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ(TRAP)に対して破骨細胞を染色し、光顕微鏡法により計数する。結果をベヒクル対照と比較した吸着阻害%として表す。
細胞吸着アッセイ
細胞および細胞培養
ATCCからヒト胚腎細胞(HEK293細胞)を入手した(カタログ番号:CRL 1573)。アールズ塩(Earl’s salt)、10% ウシ胎仔血清、1% グルタミンおよび1% ペニシリン−ステプトマイシン含有アールズ最小必須培地(Earl’s minimal essential medium:EMEM)中で細胞を成長させた。
細胞および細胞培養
ATCCからヒト胚腎細胞(HEK293細胞)を入手した(カタログ番号:CRL 1573)。アールズ塩(Earl’s salt)、10% ウシ胎仔血清、1% グルタミンおよび1% ペニシリン−ステプトマイシン含有アールズ最小必須培地(Earl’s minimal essential medium:EMEM)中で細胞を成長させた。
構築およびトランスフェクション
ブラント末端ライゲーションにより、CMVプロモーターおよび選別可能なG418マーカーを含有するpCDNベクター(Aiyarら、1994年)のEcoRI−EcoRVクローニング部位に、αvサブユニットの3.2キロベースEcoRI−KpnIフラグメントおよびβ3サブユニットの2.4キロベースXbaI−XhoIフラグメントを挿入した。安定して発現させるために、ジーン・パルサー(Gene Pulser)(Hensleyら、1994年)を用いてαv+β3構築物(各サブユニットのDNA20μg)で80x106HEK293細胞を電気的形質転換し、100mmプレート(5x105セル/プレート)に載せた。48時間後成長用培地に450μg/mlゲンチシン(G418硫酸塩、GIBCO−BRL,Beathesda,MD)を補充した。コロニーがアッセイ用に十分大きくなるまで選別培地中で細胞を保持した。
ブラント末端ライゲーションにより、CMVプロモーターおよび選別可能なG418マーカーを含有するpCDNベクター(Aiyarら、1994年)のEcoRI−EcoRVクローニング部位に、αvサブユニットの3.2キロベースEcoRI−KpnIフラグメントおよびβ3サブユニットの2.4キロベースXbaI−XhoIフラグメントを挿入した。安定して発現させるために、ジーン・パルサー(Gene Pulser)(Hensleyら、1994年)を用いてαv+β3構築物(各サブユニットのDNA20μg)で80x106HEK293細胞を電気的形質転換し、100mmプレート(5x105セル/プレート)に載せた。48時間後成長用培地に450μg/mlゲンチシン(G418硫酸塩、GIBCO−BRL,Beathesda,MD)を補充した。コロニーがアッセイ用に十分大きくなるまで選別培地中で細胞を保持した。
トランスフェクトした細胞の免疫細胞化学分析
HEK293トランスフェクション体がビトロネクチンレセプターを発現するかどうかを決定するために、遠心により顕微鏡用ガラススライドに細胞を固定し、室温で2分間アセトンで固定し、風乾した。標準的な間接的免疫蛍光法を用いて、αvβ3複合体に特異的なモノクローナル抗体である23C6との特異的反応性を示した。
HEK293トランスフェクション体がビトロネクチンレセプターを発現するかどうかを決定するために、遠心により顕微鏡用ガラススライドに細胞を固定し、室温で2分間アセトンで固定し、風乾した。標準的な間接的免疫蛍光法を用いて、αvβ3複合体に特異的なモノクローナル抗体である23C6との特異的反応性を示した。
細胞吸着実験
0.1mlのヒト・ビトロネクチン(RPMI培地中0.2μg/ml)でコーニング(Corning)96ウェルELISAプレートを4℃で一晩予め被覆した。実験時にプレートをRPMI培地で1回洗浄し、RPMI培地中3.5% BSAで室温で1時間遮断した。20mM ヘペス、pH7.4および0.1% BSAを補充したRPMI培地中にトランスフェクトした293細胞を0.5x106セル/mlの密度にて再懸濁した。0.1mlの細胞懸濁液を各ウェルに加え、種々αvβ3アンタゴニストの存在または不存在下、37℃で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、10% ホルムアルデヒド溶液、pH7.4、0.025mlを加え、細胞を室温で10分間固定した。0.2mlのRPMI培地で3回プレートを洗浄し、0.5% トルイジン・ブルー0.1mlで室温で20分間吸着細胞を染色した。脱イオン水で多数回洗浄して過剰の色素を除去した。50mM HCl含有50% エタノール0.1mlを添加することにより、細胞に取り込まれたトルイジン・ブルーを溶出した。マイクロタイター・プレート・リーダー(Titertek MultiskanMC,Sterling,VA)で光学密度600nmにて細胞吸着を定量した。
0.1mlのヒト・ビトロネクチン(RPMI培地中0.2μg/ml)でコーニング(Corning)96ウェルELISAプレートを4℃で一晩予め被覆した。実験時にプレートをRPMI培地で1回洗浄し、RPMI培地中3.5% BSAで室温で1時間遮断した。20mM ヘペス、pH7.4および0.1% BSAを補充したRPMI培地中にトランスフェクトした293細胞を0.5x106セル/mlの密度にて再懸濁した。0.1mlの細胞懸濁液を各ウェルに加え、種々αvβ3アンタゴニストの存在または不存在下、37℃で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、10% ホルムアルデヒド溶液、pH7.4、0.025mlを加え、細胞を室温で10分間固定した。0.2mlのRPMI培地で3回プレートを洗浄し、0.5% トルイジン・ブルー0.1mlで室温で20分間吸着細胞を染色した。脱イオン水で多数回洗浄して過剰の色素を除去した。50mM HCl含有50% エタノール0.1mlを添加することにより、細胞に取り込まれたトルイジン・ブルーを溶出した。マイクロタイター・プレート・リーダー(Titertek MultiskanMC,Sterling,VA)で光学密度600nmにて細胞吸着を定量した。
固相α v β 3 結合アッセイ
ヒト胎盤からビトロネクチンレセプターαvβ3を精製した。50mM トリス−HCl、pH7.5、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MnCl2、1mM MgCl2(緩衝液A)でレセプター調製物を希釈し、すぐに96ウェルELISAプレートにウェルあたり0.1mlにて加えた。αvβ3をウェルあたり0.1−0.2μg加えた。プレートを4℃で一晩インキュベートした。実験時に緩衝液Aでウェルを1回洗浄し、同じ緩衝液中3.5% ウシ血清アルブミン0.1mlと共に室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、0.2mlの緩衝液Aで2回洗浄した。
[3H]−SK&F−107260競合アッセイにおいて、種々濃度の非標識アンタゴニスト(0.001−100μM)をウェルに加え、次いで5.0nMの[3H]−SK&F−107260を加えた。プレートを室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、ウェル・ツー・ウェルの方法にて0.2mlの氷冷緩衝液Aで1回洗浄した。1% SDS0.1mlでレセプターを可溶化し、ベックマン(Beckman)LS6800液体シンチレーションカウンターにて3mlのレディー・セーフ(Ready Safe)を加えて、40%効率の液体シンチレーションカウント法により結合[3H]−SK&F−107260を測定した。2μM SK&F−107260の存在下、[3H]−SK&F−107260の非特異的結合を測定し、一貫して全放射性リガンド投入量の1%以下であった。LUNDON−2プログラムから修飾した非直線性最小二乗曲線適合ルーチンによりIC50([3H]−SK&F−107260の結合を50%阻害するアンタゴニスト濃度)を決定した。ChengおよびPrusoff等式:Ki=IC50/(1+L/Kd)(ここでLおよびKdは各々[3H]−SK&F−107260の濃度および解離定数である)に従ってKi(アンタゴニスト解離定数)を算定した。
ヒト胎盤からビトロネクチンレセプターαvβ3を精製した。50mM トリス−HCl、pH7.5、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MnCl2、1mM MgCl2(緩衝液A)でレセプター調製物を希釈し、すぐに96ウェルELISAプレートにウェルあたり0.1mlにて加えた。αvβ3をウェルあたり0.1−0.2μg加えた。プレートを4℃で一晩インキュベートした。実験時に緩衝液Aでウェルを1回洗浄し、同じ緩衝液中3.5% ウシ血清アルブミン0.1mlと共に室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、0.2mlの緩衝液Aで2回洗浄した。
[3H]−SK&F−107260競合アッセイにおいて、種々濃度の非標識アンタゴニスト(0.001−100μM)をウェルに加え、次いで5.0nMの[3H]−SK&F−107260を加えた。プレートを室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを完全に吸引し、ウェル・ツー・ウェルの方法にて0.2mlの氷冷緩衝液Aで1回洗浄した。1% SDS0.1mlでレセプターを可溶化し、ベックマン(Beckman)LS6800液体シンチレーションカウンターにて3mlのレディー・セーフ(Ready Safe)を加えて、40%効率の液体シンチレーションカウント法により結合[3H]−SK&F−107260を測定した。2μM SK&F−107260の存在下、[3H]−SK&F−107260の非特異的結合を測定し、一貫して全放射性リガンド投入量の1%以下であった。LUNDON−2プログラムから修飾した非直線性最小二乗曲線適合ルーチンによりIC50([3H]−SK&F−107260の結合を50%阻害するアンタゴニスト濃度)を決定した。ChengおよびPrusoff等式:Ki=IC50/(1+L/Kd)(ここでLおよびKdは各々[3H]−SK&F−107260の濃度および解離定数である)に従ってKi(アンタゴニスト解離定数)を算定した。
RGD媒介GPIIb−IIIa結合の阻害
GPIIb−IIIaの精製
3% オクチルグルコシド、20mM トリス−HCl、pH7.4、140mM NaCl、2mM CaCl2中4℃で2時間穏やかに攪拌して、日数を経た洗浄ヒト血小板(赤十字より入手)10単位を溶解した。溶解物を100000gで1時間遠心した。20mM トリス−HCl、pH7.4、100mM NaCl、2mM CaCl2、1% オクチルグルコシド(緩衝液A)で予め平衡にした5ml レンチル・レクチン・セファロース4Bカラム(E.Y.Labz)に得られた上澄を適用した。2時間インキュベートした後、50mlの冷緩衝液Aでカラムを洗浄した。10% デキストロース含有緩衝液Aでレクチン保持GPIIb−IIIaを溶出した。全工程を4℃で実施した。SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動により、純度>95%のGPIIb−IIIaが得られたことが示された。
GPIIb−IIIaの精製
3% オクチルグルコシド、20mM トリス−HCl、pH7.4、140mM NaCl、2mM CaCl2中4℃で2時間穏やかに攪拌して、日数を経た洗浄ヒト血小板(赤十字より入手)10単位を溶解した。溶解物を100000gで1時間遠心した。20mM トリス−HCl、pH7.4、100mM NaCl、2mM CaCl2、1% オクチルグルコシド(緩衝液A)で予め平衡にした5ml レンチル・レクチン・セファロース4Bカラム(E.Y.Labz)に得られた上澄を適用した。2時間インキュベートした後、50mlの冷緩衝液Aでカラムを洗浄した。10% デキストロース含有緩衝液Aでレクチン保持GPIIb−IIIaを溶出した。全工程を4℃で実施した。SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動により、純度>95%のGPIIb−IIIaが得られたことが示された。
リポソーム中のGPIIb−IIIaの取り込み
窒素流下ガラス試験管壁にホスファチジルセリン(70%)およびホスファチジルコリン(30%)の混合物(Avanti Polar Lipids)を乾燥させた。精製GPIIb−IIIaを最終濃度0.5mg/mlに希釈し、タンパク質:リン脂質の比率1:3(重量:重量)にてリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、ソニケーター浴中5分間ソニケートした。次いで12000−14000分子量を分離する透析管を用いて、1000倍過剰の50mM トリス−HCl、pH7.4、100mM NaCl、2mM CaCl2(2回交換する)に対して一晩混合物を透析した。GPIIb−IIIa含有リポソームを12000gで15分間遠心し、透析用緩衝液に最終タンパク質濃度約1mg/mlにて再懸濁した。要時までリポソームを−70℃で保存した。
窒素流下ガラス試験管壁にホスファチジルセリン(70%)およびホスファチジルコリン(30%)の混合物(Avanti Polar Lipids)を乾燥させた。精製GPIIb−IIIaを最終濃度0.5mg/mlに希釈し、タンパク質:リン脂質の比率1:3(重量:重量)にてリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、ソニケーター浴中5分間ソニケートした。次いで12000−14000分子量を分離する透析管を用いて、1000倍過剰の50mM トリス−HCl、pH7.4、100mM NaCl、2mM CaCl2(2回交換する)に対して一晩混合物を透析した。GPIIb−IIIa含有リポソームを12000gで15分間遠心し、透析用緩衝液に最終タンパク質濃度約1mg/mlにて再懸濁した。要時までリポソームを−70℃で保存した。
GPIIb−IIIaへの競合結合
RGD型リガンドとして[3H]−SK&F−107260を用いる間接的競合結合法によりフィブリノーゲンレセプター(GPIIb−IIIa)への結合を検定した。0.22μmの親水性デュラポア(durapore)膜を用いて96ウェル濾過プレート・アセンブリー(Millipore Corporation,Bedford,MA)にて結合アッセイを行った。10μg/ml ポリリジン(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)0.2mlで室温にて1時間、ウェルを予め被覆し、非特異的結合を遮断した。種々濃度の非標識ベンズアゼピンをウェルに四重試験にて加えた。[3H]−SK&F−107260を最終濃度4.5nMにて各ウェルに加え、次いで1μgの精製血小板GPIIb−IIIa含有リポソームを加えた。混合物を室温で1時間インキュベートした。ミリポア(Millipore)濾過マニホルドを用いて濾過することにより非結合体からGPIIb−IIIa結合[3H]−SK&F−107260を分離し、次いで氷冷緩衝液で洗浄した(各々0.2mlで2回)。40%効率のベックマン(Beckman)液体シンチレーションカウンター(LS6800モデル)にて、1.5mlのレディー・ソルブ(Ready Solve)(Beckman Instruments,Fullerton,CA)中フィルターに残った結合放射活性を計数した。2μM 非標識SK&F−107260の存在下非特異的結合を測定し、一貫してサンプルに加えた全放射活性の0.14%以下であった。全データは四重試験の平均値を示す。非直線性最小二乗曲線適合法により競合結合データを分析した。この方法によりアンタゴニストのIC50(平衡時に[3H]−SK&F−107260の特異的結合を50%まで阻害するアンタゴニスト濃度)が得られる。IC50はChengおよびPrusoff等式:Ki=IC50/(1+L/Kd)(ここでLは競合結合アッセイに用いた[3H]−SK&F−107260の濃度(4.5nM)であり、Kdはスカッチャード分析(Scatchard analysis)により決定される、4.5nMの[3H]−SK&F−107260の解離定数である)に基づくアンタゴニストの平衡解離定数(Ki)に関連する。
RGD型リガンドとして[3H]−SK&F−107260を用いる間接的競合結合法によりフィブリノーゲンレセプター(GPIIb−IIIa)への結合を検定した。0.22μmの親水性デュラポア(durapore)膜を用いて96ウェル濾過プレート・アセンブリー(Millipore Corporation,Bedford,MA)にて結合アッセイを行った。10μg/ml ポリリジン(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)0.2mlで室温にて1時間、ウェルを予め被覆し、非特異的結合を遮断した。種々濃度の非標識ベンズアゼピンをウェルに四重試験にて加えた。[3H]−SK&F−107260を最終濃度4.5nMにて各ウェルに加え、次いで1μgの精製血小板GPIIb−IIIa含有リポソームを加えた。混合物を室温で1時間インキュベートした。ミリポア(Millipore)濾過マニホルドを用いて濾過することにより非結合体からGPIIb−IIIa結合[3H]−SK&F−107260を分離し、次いで氷冷緩衝液で洗浄した(各々0.2mlで2回)。40%効率のベックマン(Beckman)液体シンチレーションカウンター(LS6800モデル)にて、1.5mlのレディー・ソルブ(Ready Solve)(Beckman Instruments,Fullerton,CA)中フィルターに残った結合放射活性を計数した。2μM 非標識SK&F−107260の存在下非特異的結合を測定し、一貫してサンプルに加えた全放射活性の0.14%以下であった。全データは四重試験の平均値を示す。非直線性最小二乗曲線適合法により競合結合データを分析した。この方法によりアンタゴニストのIC50(平衡時に[3H]−SK&F−107260の特異的結合を50%まで阻害するアンタゴニスト濃度)が得られる。IC50はChengおよびPrusoff等式:Ki=IC50/(1+L/Kd)(ここでLは競合結合アッセイに用いた[3H]−SK&F−107260の濃度(4.5nM)であり、Kdはスカッチャード分析(Scatchard analysis)により決定される、4.5nMの[3H]−SK&F−107260の解離定数である)に基づくアンタゴニストの平衡解離定数(Ki)に関連する。
本発明の好ましい化合物はフィブリノーゲンレセプターに比較して10:1以上に強力なビトロネクチンレセプター親和性を有する。最も好ましい化合物は100:1以上の比率の活性を有する。
数種の移植マウス腫瘍モデルを用いて,式(I)で示される化合物単独の、または抗新生物剤と組み合わせた効果を決定できる。これらのモデルの詳細に関しては米国特許第5004758および5633016号を参照のこと。
以下の実施例はいかなる様にも本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製造および使用方法の説明のために提供するものである。多くの他の態様は当業者には容易に明らかになろう。
実施例
一般的事項
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、250または400MHzのいずれかで記録した。化学シフトは内部標準体テトラメチルシランからの低磁場における百万分の値(δ)にて報告される。NMRデータについての略語は以下のとおり:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、dd=二重項の二重項、dt=三重項の二重項、app=明瞭な、br=ブロードな、である。JはHertzにて測定したNMRカップリング定数を表す。CDCl3は重水素クロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラ重水素メタノールである。赤外線(IR)スペクトルは透過モードにて記録し、バンド位置は波長の逆数(cm−1)にて表す。質量スペクトルは、電子噴射(ES)またはFABイオン化技法を用いて得られた。元素分析は、組織内、またはニュージャージー州、ホワイトハウスに住所を有する、Quantitative Technologies Inc.のいずれかで行った。融点は、トーマス・フーバー融点装置を用いて測定し、未修正である。温度はすべて摂氏にて報告する。Analtec Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel 60F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーをE.Merch Kieselgel 60(230-400メッシュ)シリカゲル上で行った。分析用および分取用HPLCをRaininまたはBeckmanクロマトグラフで行った。ODSはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体をいう。5μのApex−ODSは、コロラド州、リトルトンに住所を有する、Jones Chromatographyで製造された公称粒径5μのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体をいう。YMC ODS−AQ(登録商標)はODSクロマトグラフ支持体であり、日本国、京都に住所を有する、YMC Co.Ltd.の登録商標である。PRP−1(登録商標)はポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフ支持体であり、ネバダ州、レノに住所を有する、Hamilton Co.の登録商標である。セライト(登録商標)は酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーに住所を有する、Manville Corp.の登録商標である。
一般的事項
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、250または400MHzのいずれかで記録した。化学シフトは内部標準体テトラメチルシランからの低磁場における百万分の値(δ)にて報告される。NMRデータについての略語は以下のとおり:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、dd=二重項の二重項、dt=三重項の二重項、app=明瞭な、br=ブロードな、である。JはHertzにて測定したNMRカップリング定数を表す。CDCl3は重水素クロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラ重水素メタノールである。赤外線(IR)スペクトルは透過モードにて記録し、バンド位置は波長の逆数(cm−1)にて表す。質量スペクトルは、電子噴射(ES)またはFABイオン化技法を用いて得られた。元素分析は、組織内、またはニュージャージー州、ホワイトハウスに住所を有する、Quantitative Technologies Inc.のいずれかで行った。融点は、トーマス・フーバー融点装置を用いて測定し、未修正である。温度はすべて摂氏にて報告する。Analtec Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel 60F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーをE.Merch Kieselgel 60(230-400メッシュ)シリカゲル上で行った。分析用および分取用HPLCをRaininまたはBeckmanクロマトグラフで行った。ODSはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体をいう。5μのApex−ODSは、コロラド州、リトルトンに住所を有する、Jones Chromatographyで製造された公称粒径5μのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフ支持体をいう。YMC ODS−AQ(登録商標)はODSクロマトグラフ支持体であり、日本国、京都に住所を有する、YMC Co.Ltd.の登録商標である。PRP−1(登録商標)はポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフ支持体であり、ネバダ州、レノに住所を有する、Hamilton Co.の登録商標である。セライト(登録商標)は酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーに住所を有する、Manville Corp.の登録商標である。
調製例1
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール
2-ブロモ-5-メトキシトルエン(20g、0.10モル)、N-ブロモスクシンイミド(19.6g、0.11モル)、過酸化ベンゾイル(1g、4ミリモル)および塩化メチレン(200mL)に投光照明灯を18時間照射し、穏やかな還流を行った。ついで、該混合物を数時間−10℃に冷却し、デカンテーションにより溶液と沈殿したスクシンイミドを分離した。溶液を濃縮して残渣をクロロホルム/ヘキサンから結晶化し、淡黄色プリズム晶として標記化合物(19.7g、70%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.9, 3 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H).
2-ブロモ-5-メトキシトルエン(20g、0.10モル)、N-ブロモスクシンイミド(19.6g、0.11モル)、過酸化ベンゾイル(1g、4ミリモル)および塩化メチレン(200mL)に投光照明灯を18時間照射し、穏やかな還流を行った。ついで、該混合物を数時間−10℃に冷却し、デカンテーションにより溶液と沈殿したスクシンイミドを分離した。溶液を濃縮して残渣をクロロホルム/ヘキサンから結晶化し、淡黄色プリズム晶として標記化合物(19.7g、70%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.9, 3 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H).
b)3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-ブロモアニソール
4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(24g、86ミリモル)およびジ-tert-ブチルイミノジカルボン酸カリウム(24g、94ミリモル)のジメチルホルムアミド(200mL)中混合物を、アルゴン下、室温で18時間攪拌した。ついで、反応物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体として標記化合物(15g、42%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)), 6.68 (m, 2 H), 4.81(s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 1.44 (s, 18 H).
4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(24g、86ミリモル)およびジ-tert-ブチルイミノジカルボン酸カリウム(24g、94ミリモル)のジメチルホルムアミド(200mL)中混合物を、アルゴン下、室温で18時間攪拌した。ついで、反応物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体として標記化合物(15g、42%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)), 6.68 (m, 2 H), 4.81(s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 1.44 (s, 18 H).
c)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-メトキシフェニル]-3-ブテン酸メチル
3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-ブロモアニソール(15g、36ミリモル)、イタコン酸ジメチル(7.5g、47ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(1g、3モル)、酢酸パラジウム(0.4g、2ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(12.8mL、72ミリモル)およびプロピオニトリル(150mL)を500mLフラスコに入れた。混合物をアルゴンでパージし(真空化/アルゴンフラッシュのサイクルを数回)、ついでアルゴン下で1時間加熱還流した。反応物を室温にまで冷却し、ついで氷冷エチルエーテル(500mL)中に注いだ。得られた沈殿物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン中10%−20%酢酸エチル)で精製し、淡黄色油として標記化合物(11.8g、66%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H).
3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-ブロモアニソール(15g、36ミリモル)、イタコン酸ジメチル(7.5g、47ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(1g、3モル)、酢酸パラジウム(0.4g、2ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(12.8mL、72ミリモル)およびプロピオニトリル(150mL)を500mLフラスコに入れた。混合物をアルゴンでパージし(真空化/アルゴンフラッシュのサイクルを数回)、ついでアルゴン下で1時間加熱還流した。反応物を室温にまで冷却し、ついで氷冷エチルエーテル(500mL)中に注いだ。得られた沈殿物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン中10%−20%酢酸エチル)で精製し、淡黄色油として標記化合物(11.8g、66%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H).
d)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-メトキシフェニル]-3-ブテン酸メチル(11.8g)、酢酸エチル(120mL)および活性炭上10%パラジウム(1g)を入れた圧力容器を、45psiの水素の下で18時間振盪した。ついで混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色油の標記化合物(12g、100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.71 (m, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.66 (s,3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.42 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1 H), 1.44 (s, 18 H).
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-メトキシフェニル]-3-ブテン酸メチル(11.8g)、酢酸エチル(120mL)および活性炭上10%パラジウム(1g)を入れた圧力容器を、45psiの水素の下で18時間振盪した。ついで混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色油の標記化合物(12g、100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.71 (m, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.66 (s,3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.42 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1 H), 1.44 (s, 18 H).
e)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(アミノメチル)-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(12g)のクロロホルム(100mL)およびトリフルオロ酢酸(50mL)中溶液を、アルゴン下、室温で4時間攪拌した。ついで該溶液を真空下で濃縮し、粘性油の標記化合物(10g、100%)を得た。MS(ES)m/e 296.2(M+H)+。
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(12g)のクロロホルム(100mL)およびトリフルオロ酢酸(50mL)中溶液を、アルゴン下、室温で4時間攪拌した。ついで該溶液を真空下で濃縮し、粘性油の標記化合物(10g、100%)を得た。MS(ES)m/e 296.2(M+H)+。
f)(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(アミノメチル)-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(10g、24ミリモル)およびトリエチルアミン(17mL、120ミリモル)のトルエン(100mL)中溶液を18時間還流温度で加熱した。ついで、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して淡黄色固体として標記化合物(4.8g、76%)を得た。MS(ES)m/e 264.2(M+H)+。
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(アミノメチル)-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(10g、24ミリモル)およびトリエチルアミン(17mL、120ミリモル)のトルエン(100mL)中溶液を18時間還流温度で加熱した。ついで、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して淡黄色固体として標記化合物(4.8g、76%)を得た。MS(ES)m/e 264.2(M+H)+。
g)(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
無水塩化アルミニウム(7.6g、57ミリモル)を、アルゴン下、0℃で(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(3.0g、11ミリモル)およびエタンチオール(4.2mL、57ミリモル)の塩化メチレン(100mL)中攪拌溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、一夜攪拌して濃縮した。残渣を氷水でトリチュレーションし、得られた固体を濾過で収集し、乾燥して灰白色固体としての標記化合物(2.64g、91%)を得た。MS(ES)m/e 250.2(M+H)+。
無水塩化アルミニウム(7.6g、57ミリモル)を、アルゴン下、0℃で(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(3.0g、11ミリモル)およびエタンチオール(4.2mL、57ミリモル)の塩化メチレン(100mL)中攪拌溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、一夜攪拌して濃縮した。残渣を氷水でトリチュレーションし、得られた固体を濾過で収集し、乾燥して灰白色固体としての標記化合物(2.64g、91%)を得た。MS(ES)m/e 250.2(M+H)+。
調製例2
(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]メチル-4-ブロモアニソール
40%水性メチルアミン(49mL、563ミリモル)を、室温の4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(15.76g、56.29ミリモル)のTHF(280mL)中溶液に速やかに添加した。2.5時間後、反応物を濃縮し、残渣をエチルエーテル(560mL)と1.0N水酸化ナトリウム(100mL)の間に分配した。層を分け、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、黄色油にまで濃縮した。TLC(5%メタノール/クロロホルム)Rf 0.32。
その油をクロロホルム(280mL)に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(1.29g、56.29ミリモル)を添加した。反応物を室温で45分間攪拌し、ついで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/トルエン)に付して明黄色油として標記化合物(16.81g、90%)を得た。TLC(5%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.43;1H NMR(400、CDCl3)回転異性体(rotamer)の混合物;
δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.65 - 6.80 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 1.37 - 1.60 (m, 9 H);
MS(ES)m/e 352/354(M+Na)+.
40%水性メチルアミン(49mL、563ミリモル)を、室温の4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(15.76g、56.29ミリモル)のTHF(280mL)中溶液に速やかに添加した。2.5時間後、反応物を濃縮し、残渣をエチルエーテル(560mL)と1.0N水酸化ナトリウム(100mL)の間に分配した。層を分け、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、黄色油にまで濃縮した。TLC(5%メタノール/クロロホルム)Rf 0.32。
その油をクロロホルム(280mL)に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(1.29g、56.29ミリモル)を添加した。反応物を室温で45分間攪拌し、ついで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/トルエン)に付して明黄色油として標記化合物(16.81g、90%)を得た。TLC(5%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.43;1H NMR(400、CDCl3)回転異性体(rotamer)の混合物;
δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.65 - 6.80 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 1.37 - 1.60 (m, 9 H);
MS(ES)m/e 352/354(M+Na)+.
b)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]メチル]-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]メチル-4-ブロモアニソール(4.95g、15ミリモル)、イタコン酸ジメチル(3.08g、19.5ミリモル)、酢酸パラジウム(168mg、0.75ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(457mg、1.5モル)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、30ミリモル)のプロピオニトリル(150mL)中溶液を45分間加熱還流し、ついでロータリーエバポレーター(rotavap)で濃縮した。残渣をエチルエーテル(150mL)で希釈し、混合物をセライト(登録商標)を介して濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をキシレンより再び濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:20%酢酸エチル/ヘキサン、ついで1:1 酢酸エチル/ヘキサン)に付してホスフィンおよびベースライン物質を除去し、Rf 0.40−0.70の他のすべての物質を一緒に集め、濃縮して混濁した黄色油を得た:TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.41(主生成物)。
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]メチル-4-ブロモアニソール(4.95g、15ミリモル)、イタコン酸ジメチル(3.08g、19.5ミリモル)、酢酸パラジウム(168mg、0.75ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(457mg、1.5モル)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、30ミリモル)のプロピオニトリル(150mL)中溶液を45分間加熱還流し、ついでロータリーエバポレーター(rotavap)で濃縮した。残渣をエチルエーテル(150mL)で希釈し、混合物をセライト(登録商標)を介して濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をキシレンより再び濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:20%酢酸エチル/ヘキサン、ついで1:1 酢酸エチル/ヘキサン)に付してホスフィンおよびベースライン物質を除去し、Rf 0.40−0.70の他のすべての物質を一緒に集め、濃縮して混濁した黄色油を得た:TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.41(主生成物)。
その油をメタノール(75mL)に溶かし、10%Pd/Cを注意して添加した。混合物を水素(50psi)下で2.5時間振盪し、ついでセライトを介して濾過し、触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣を再び反応条件に付した。さらに2.5時間後、混合物をセライトを介して濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して明黄色油を得た。これを再びクロロホルム/ヘキサンより濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:20%酢酸エチル/ヘキサン、ついで1:1 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、明黄色油としての標記化合物(4.53g、74%)を得た:TLC(30%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.46;1H NMR(400、CDCl3)回転異性体の混合物;
1H NMR (400, CDCl3) 回転異性体の混合物; δ 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.65 - 6.80 (m, 2 H), 4.46 (br s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.62 - 3.12 (m, 7 H), 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 1.47 (br s, 9 H);MS(ES)m/e 432(M+Na)+。
1H NMR (400, CDCl3) 回転異性体の混合物; δ 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.65 - 6.80 (m, 2 H), 4.46 (br s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.62 - 3.12 (m, 7 H), 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 1.47 (br s, 9 H);MS(ES)m/e 432(M+Na)+。
c)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(メチルアミノ)メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル
TFA(55mL)を、(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(4.53g、11.06ミリモル)の0℃の無水ジクロロメタン(55mL)中溶液に一度にすべて添加し、反応物を室温にまで加温した。1時間後、反応物を濃縮し、残渣を再びトルエン(2x100mL)から濃縮し、明黄色油として標記化合物(11.06ミリモル、定量)を得た:MS(ES)m/e 310(M+H)+。
TFA(55mL)を、(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(4.53g、11.06ミリモル)の0℃の無水ジクロロメタン(55mL)中溶液に一度にすべて添加し、反応物を室温にまで加温した。1時間後、反応物を濃縮し、残渣を再びトルエン(2x100mL)から濃縮し、明黄色油として標記化合物(11.06ミリモル、定量)を得た:MS(ES)m/e 310(M+H)+。
d)(±)-8-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(メチルアミノ)メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(11.06ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(5.8mL、33.18ミリモル)のトルエン(110mL)中溶液を還流温度で25時間加熱し、室温で4日間攪拌し、ついで還流温度でさらに24時間加熱した。濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)に付し、明黄色固体の標記化合物を得た:TLC(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)Rf 0.63;
1H NMR (250, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.90 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.73 - 3.16 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.41 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1 H);MS(ES)m/e 300(M+Na)+、278(M+H)+。
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(メチルアミノ)メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(11.06ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(5.8mL、33.18ミリモル)のトルエン(110mL)中溶液を還流温度で25時間加熱し、室温で4日間攪拌し、ついで還流温度でさらに24時間加熱した。濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)に付し、明黄色固体の標記化合物を得た:TLC(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)Rf 0.63;
1H NMR (250, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.90 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.73 - 3.16 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.41 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1 H);MS(ES)m/e 300(M+Na)+、278(M+H)+。
e)(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
無水塩化アルミニウム(1.35g、10.15ミリモル)を、アルゴン下、0℃で(±)-8-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(562mg、2.03ミリモル)およびエタンチオール(0.75mL、10.15ミリモル)の無水ジクロロメタン(20mL)中溶液に一度にすべて添加した。混合物を室温にまで加温し、4.5時間攪拌し、ついで再び0℃に冷却した。氷冷水(20mL)を加え、混合物を激しく5分間攪拌し、ついでクロロホルム(3x20mL)で抽出した。合したクロロホルム層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して残渣を得た。水層を吸引濾過して固体沈殿物を収集した。この沈殿物およびクロロホルム層からの残渣をメタノール/クロロホルム(1:1)中に合し、その溶液を濃縮して灰白色固体を得た。この物質を熱メタノールでトリチュレーションし、その混合物を室温にまで冷却した。固体を吸引濾過により収集し、冷メタノールおよび水で連続的に洗浄した。高真空下、40℃で乾燥して、無色固体としての標記化合物(467.9mg、88%)を得た:TLC(5%メタノール/クロロホルム)Rf 0.17;1H NMR (250, DMSO-d6) δ 9.29(s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.50 - 6.70 (m, 2 H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.60 - 3.85 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.30 - 3.00 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H);MS(ES)m/e 286(M+Na)+、264(M+H)+。
無水塩化アルミニウム(1.35g、10.15ミリモル)を、アルゴン下、0℃で(±)-8-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(562mg、2.03ミリモル)およびエタンチオール(0.75mL、10.15ミリモル)の無水ジクロロメタン(20mL)中溶液に一度にすべて添加した。混合物を室温にまで加温し、4.5時間攪拌し、ついで再び0℃に冷却した。氷冷水(20mL)を加え、混合物を激しく5分間攪拌し、ついでクロロホルム(3x20mL)で抽出した。合したクロロホルム層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して残渣を得た。水層を吸引濾過して固体沈殿物を収集した。この沈殿物およびクロロホルム層からの残渣をメタノール/クロロホルム(1:1)中に合し、その溶液を濃縮して灰白色固体を得た。この物質を熱メタノールでトリチュレーションし、その混合物を室温にまで冷却した。固体を吸引濾過により収集し、冷メタノールおよび水で連続的に洗浄した。高真空下、40℃で乾燥して、無色固体としての標記化合物(467.9mg、88%)を得た:TLC(5%メタノール/クロロホルム)Rf 0.17;1H NMR (250, DMSO-d6) δ 9.29(s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.50 - 6.70 (m, 2 H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.60 - 3.85 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.30 - 3.00 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H);MS(ES)m/e 286(M+Na)+、264(M+H)+。
調製例3
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの調製
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド
2-クロロピリジン-N-オキシド(16.6g、0.1モル)、3-アミノ-1-プロパノール(15.3mL、0.2モル)、炭酸水素ナトリウム(42g、0.5モル)およびtert-アミルアルコール(100mL)を加熱して還流した。21時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタン(300mL)で希釈し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再び濃縮して黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(20%メタノール/クロロホルム)に付して黄色固体の標記化合物(15.62g、93%)を得た:TLC(20%メタノール/クロロホルム)Rf 0.48;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (br t, 1 H), 7.10 - 7.30 (m, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.40 - 6.60 (m, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 3.65 - 3.90 (m, 2 H), 3.35 - 3.60 (m, 2 H), 1.75 - 2.00 (m, 2 H);MS(ES)m/e 169(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの調製
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド
2-クロロピリジン-N-オキシド(16.6g、0.1モル)、3-アミノ-1-プロパノール(15.3mL、0.2モル)、炭酸水素ナトリウム(42g、0.5モル)およびtert-アミルアルコール(100mL)を加熱して還流した。21時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタン(300mL)で希釈し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再び濃縮して黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(20%メタノール/クロロホルム)に付して黄色固体の標記化合物(15.62g、93%)を得た:TLC(20%メタノール/クロロホルム)Rf 0.48;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (br t, 1 H), 7.10 - 7.30 (m, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.40 - 6.60 (m, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 3.65 - 3.90 (m, 2 H), 3.35 - 3.60 (m, 2 H), 1.75 - 2.00 (m, 2 H);MS(ES)m/e 169(M+H)+。
調製例4
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシド
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシド
2-クロロピリジン-N-オキシド塩酸塩の代わりに2-クロロ-4-ニトロピリジン-N-オキシド(Jain,P.C.;Chatterjee,S.K.;Anand,N. Indian Journal of Chemistry 1966,403)を用いる以外、調製例3の操作に従って、橙色固体の標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 214.2(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシド
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシド
2-クロロピリジン-N-オキシド塩酸塩の代わりに2-クロロ-4-ニトロピリジン-N-オキシド(Jain,P.C.;Chatterjee,S.K.;Anand,N. Indian Journal of Chemistry 1966,403)を用いる以外、調製例3の操作に従って、橙色固体の標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 214.2(M+H)+。
調製例5
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メトキシピリジン-N-オキシド
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メトキシピリジン-N-オキシド
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシド(0.275g、1ミリモル)およびメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(16mL、8ミリモル)の溶液を、アルゴン下、還流温度で3時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、氷酢酸(0.5mL、8ミリモル)を加えた。溶液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンでトリチュレーションした。不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5−15%メタノール/ジクロロメタン)に付して無色油の標記化合物(0.23g、90%)を得た:MS(ES)m/e 199.0(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メトキシピリジン-N-オキシド
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メトキシピリジン-N-オキシド
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシド(0.275g、1ミリモル)およびメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(16mL、8ミリモル)の溶液を、アルゴン下、還流温度で3時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、氷酢酸(0.5mL、8ミリモル)を加えた。溶液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンでトリチュレーションした。不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5−15%メタノール/ジクロロメタン)に付して無色油の標記化合物(0.23g、90%)を得た:MS(ES)m/e 199.0(M+H)+。
調製例6
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステルの調製
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステルの調製
a)3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-ブロモアニソール
2,2,2-トリフルオロエチルアミン(4.9mL、62.5ミリモル)を、室温の4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(7.00g、25ミリモル)の無水DMSO(25mL)中溶液に速やかに添加した。反応物を約30−35℃に加温した。2時間後、反応物を氷冷0.5N水酸化ナトリウム(100mL)で希釈し、エチルエーテル(3x100mL)で抽出した。合したエチルエーテル層を水(2x25mL)およびブライン(25mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して明黄色油にまで濃縮した:TLC(トルエン)Rf 0.43。
2,2,2-トリフルオロエチルアミン(4.9mL、62.5ミリモル)を、室温の4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(7.00g、25ミリモル)の無水DMSO(25mL)中溶液に速やかに添加した。反応物を約30−35℃に加温した。2時間後、反応物を氷冷0.5N水酸化ナトリウム(100mL)で希釈し、エチルエーテル(3x100mL)で抽出した。合したエチルエーテル層を水(2x25mL)およびブライン(25mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して明黄色油にまで濃縮した:TLC(トルエン)Rf 0.43。
その油を丸底フラスコ中無水ジクロロメタン(48mL)に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(10.48g、48.04モル)を加えた。反応溶液を含むフラスコをロータリーエバポレーターに設置し、真空下、50℃で16時間回転させた。得られた残渣をヘキサン(100mL)で希釈し、その溶液に少量の純粋な固体生成物(予備実験により溶出液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して得る)を接種した。混合物を室温に数時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。生成物を吸引濾過で収集し、ヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥して無色固体の標記化合物(7.19g、75%)を得た。母液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付してさらに標記化合物(1.42g;合計8.61g、90%)を得た:TLC(10%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.48;融点86−89℃;
1H NMR (250, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.64 - 6.82 (m, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 2 H), 3.61 - 4.00 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 1.22 - 1.68 (m, 9 H).
1H NMR (250, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.64 - 6.82 (m, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 2 H), 3.61 - 4.00 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 1.22 - 1.68 (m, 9 H).
b)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-ブロモアニソール(9.17g、23.03ミリモル)、イタコン酸ジメチル(4.73g、29.94ミリモル)、酢酸パラジウム(259mg、1.15ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(701mg、2.30モル)およびジイソプロピルエチルアミン(8.0mL、46.06ミリモル)のプロピオニトリル(115mL)中溶液を脱酸素化(3xガス抜き/アルゴンパージのサイクル)し、ついでアルゴン下で加熱して還流した。2時間経過後、反応物を濃縮し、トルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン、ジクロロメタンを含む負荷試料)に付してホスフィンおよびベースライン物質を除去し;Rf 0.55−0.70の他の物質をすべて一緒にし、濃縮して黄色油を得た。これを20%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)に溶かし、室温で1時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。混合物を濾過して黄色沈殿物を除去し、濾液を濃縮して黄色油(9.93g、91%)を得た:TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.55(主生成物)。
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-ブロモアニソール(9.17g、23.03ミリモル)、イタコン酸ジメチル(4.73g、29.94ミリモル)、酢酸パラジウム(259mg、1.15ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(701mg、2.30モル)およびジイソプロピルエチルアミン(8.0mL、46.06ミリモル)のプロピオニトリル(115mL)中溶液を脱酸素化(3xガス抜き/アルゴンパージのサイクル)し、ついでアルゴン下で加熱して還流した。2時間経過後、反応物を濃縮し、トルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン、ジクロロメタンを含む負荷試料)に付してホスフィンおよびベースライン物質を除去し;Rf 0.55−0.70の他の物質をすべて一緒にし、濃縮して黄色油を得た。これを20%酢酸エチル/ヘキサン(200mL)に溶かし、室温で1時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。混合物を濾過して黄色沈殿物を除去し、濾液を濃縮して黄色油(9.93g、91%)を得た:TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.55(主生成物)。
該油を酢酸エチル(100mL)に溶かし、10%Pd/C(4.44g、4.18ミリモル)を添加した。ついで、混合物を水素下(50psi)で3.5時間振盪し、ついでセライトを介して濾過し、触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:20%酢酸エチル/ヘキサン)に付して無色油の標記化合物(7.98g、2工程に対して73%)を得た:TLC(20%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.35;1H NMR (250, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2 7 Hz, 1 H), 6.60 - 6.72 (m, 1 H), 4.50 - 4.80 (m, 2 H), 3.45 - 3.95 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.63 (s, 6 H), 2.85 - 3.09 (m, 2 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 2.33 - 2.50 (m, 1 H), 1.20 - 1.70 (m 9 H);MS(ES)m/e 500(M+Na)+。
c)(±)-3-カルボメトキシ-4-[2- (2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル
TFA(55mL)を、0℃、アルゴン下、(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(7.98g、16.71ミリモル)の無水ジクロロメタン(42mL)中溶液に一度にすべて添加し、反応物を室温に加温した。1.5時間経過後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮した。高真空下、40℃で乾燥し、黄色固体の標記化合物(8.70g、定量)を得た:MS(ES)m/e 378(M+H)+。
TFA(55mL)を、0℃、アルゴン下、(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(7.98g、16.71ミリモル)の無水ジクロロメタン(42mL)中溶液に一度にすべて添加し、反応物を室温に加温した。1.5時間経過後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮した。高真空下、40℃で乾燥し、黄色固体の標記化合物(8.70g、定量)を得た:MS(ES)m/e 378(M+H)+。
d)(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(16.71ミリモル)、トリプロピルアミン(9.5mL、50.13ミリモル)およびキシレン(170mL)の混合物を還流温度で加熱した。63時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(2:1 酢酸エチル/ヘキサン、ジクロロメタンを負荷)に付した。標記化合物(5.33g、2工程に対して92%)を明黄色固体として得た:TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.49;1H NMR (250, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.60 - 4.30 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.81 - 3.15 (m, 3 H), 2.46 (dd, J = 16.9, 5.5 Hz, 1 H);MS(ES)m/e 368(M+Na)+、346(M+H)+。
(±)-3-カルボメトキシ-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル-4-メトキシフェニル]ブタン酸メチル(16.71ミリモル)、トリプロピルアミン(9.5mL、50.13ミリモル)およびキシレン(170mL)の混合物を還流温度で加熱した。63時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(2:1 酢酸エチル/ヘキサン、ジクロロメタンを負荷)に付した。標記化合物(5.33g、2工程に対して92%)を明黄色固体として得た:TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.49;1H NMR (250, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.60 - 4.30 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.81 - 3.15 (m, 3 H), 2.46 (dd, J = 16.9, 5.5 Hz, 1 H);MS(ES)m/e 368(M+Na)+、346(M+H)+。
e)(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
BBr3のジクロロメタン中溶液(1.0M、60mL、60ミリモル)を、アルゴン下、−5ないし−10℃で、(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(5.16g、14.94ミリモル)の無水ジクロロメタン(60mL)中溶液に30分間にわたって滴下した。−5℃ないし−10℃でさらに1時間経過した後、反応物を再び−10℃に完全に冷却し、メタノール(60mL)を注意して滴下してクエンチした。反応物を−10ないし0℃で1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を再びメタノール(2x)から、ついで酢酸エチルから濃縮し、シリカゲル床(酢酸エチル溶出液)を介して濾過した。濾液を濃縮して黄色固体を得、それを熱ヘキサンでトリチュレーションした。標記化合物(4.74g、96%)を灰白色固体として得た:TLC(1:1酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.40;1H NMR (400, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.22 - 4.38 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.94 (dd, J = 17.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 16.7, 9.1 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 17.0, 14 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J = 16.7, 5.0 Hz, 1 H, 残りの溶媒シグナルによりいくらか不明瞭となっている);MS(ES)m/e 354(M+Na)+。
BBr3のジクロロメタン中溶液(1.0M、60mL、60ミリモル)を、アルゴン下、−5ないし−10℃で、(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(5.16g、14.94ミリモル)の無水ジクロロメタン(60mL)中溶液に30分間にわたって滴下した。−5℃ないし−10℃でさらに1時間経過した後、反応物を再び−10℃に完全に冷却し、メタノール(60mL)を注意して滴下してクエンチした。反応物を−10ないし0℃で1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を再びメタノール(2x)から、ついで酢酸エチルから濃縮し、シリカゲル床(酢酸エチル溶出液)を介して濾過した。濾液を濃縮して黄色固体を得、それを熱ヘキサンでトリチュレーションした。標記化合物(4.74g、96%)を灰白色固体として得た:TLC(1:1酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.40;1H NMR (400, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.22 - 4.38 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.94 (dd, J = 17.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 16.7, 9.1 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 17.0, 14 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J = 16.7, 5.0 Hz, 1 H, 残りの溶媒シグナルによりいくらか不明瞭となっている);MS(ES)m/e 354(M+Na)+。
調製例7
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-ヒドロキシ-3−オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件のキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralpak AS(登録商標)カラム(21.2x250mm)、エタノール移動相、流速7mL/分、UV検出(254nm)、注入量70mg;(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは21.5分であり;(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは39.1分であった。
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-ヒドロキシ-3−オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件のキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralpak AS(登録商標)カラム(21.2x250mm)、エタノール移動相、流速7mL/分、UV検出(254nm)、注入量70mg;(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは21.5分であり;(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは39.1分であった。
調製例8
(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-メトキシ-3−オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件のキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralpak AS(登録商標)カラム(21.2x250mm)、アセトニトリル移動相、流速15mL/分、UV検出(254nm)、注入量500mg;(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは10.2分であり、(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは19.0分であった。
(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-メトキシ-3−オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件のキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralpak AS(登録商標)カラム(21.2x250mm)、アセトニトリル移動相、流速15mL/分、UV検出(254nm)、注入量500mg;(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは10.2分であり、(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは19.0分であった。
調製例9
(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの脱メチル化
a)(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(15.0g、0.057モル)のクロロホルム(160mL)中溶液を、アルゴン下、−8℃で、温度を−5℃と0℃の温度に維持しながら、30分間にわたって三臭化ホウ素(20.53mL、0.217モル)のクロロホルム(160mL)中溶液に滴下した。反応混合物を約−8℃で30分間攪拌し、ついで最初、温度を約0℃に維持しながら、メタノール(200mL)を滴下した。反応混合物を濃縮して粘性油を得、それをメタノール(100mL)から再び濃縮した。油を水/メタノールに溶かし、濾過して少量の暗色固体を除去した。濾液を50%水酸化ナトリウムで中和(pH7)し、白色固体が沈殿した。懸濁液のpHを少量の酢酸を添加して4.5に調整し、固体を集め、真空下で乾燥させて標記化合物(9.7g、68%)を得た。生成物を、HPLC:Chiralpak AS(登録商標)カラム(4.6x50mm)、100%エタノール移動相、流速0.5mL/分、UV検出(215nm)でキラル純度についてアッセイした;tR=7.5分(S−エナンチオマー、99%);tR=4.4分(R−エナンチオマー、1%)。
(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの脱メチル化
a)(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(15.0g、0.057モル)のクロロホルム(160mL)中溶液を、アルゴン下、−8℃で、温度を−5℃と0℃の温度に維持しながら、30分間にわたって三臭化ホウ素(20.53mL、0.217モル)のクロロホルム(160mL)中溶液に滴下した。反応混合物を約−8℃で30分間攪拌し、ついで最初、温度を約0℃に維持しながら、メタノール(200mL)を滴下した。反応混合物を濃縮して粘性油を得、それをメタノール(100mL)から再び濃縮した。油を水/メタノールに溶かし、濾過して少量の暗色固体を除去した。濾液を50%水酸化ナトリウムで中和(pH7)し、白色固体が沈殿した。懸濁液のpHを少量の酢酸を添加して4.5に調整し、固体を集め、真空下で乾燥させて標記化合物(9.7g、68%)を得た。生成物を、HPLC:Chiralpak AS(登録商標)カラム(4.6x50mm)、100%エタノール移動相、流速0.5mL/分、UV検出(215nm)でキラル純度についてアッセイした;tR=7.5分(S−エナンチオマー、99%);tR=4.4分(R−エナンチオマー、1%)。
調製例10
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシドの調製
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシド
2-クロロピリジン-N-オキシド塩酸塩の代わりに2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシド(Brown,E.V.、J.Amer.Chem.Soc.、1957、79、3565を参照のこと)を用いる以外、調製例4の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 197.2(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシドの調製
a)2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシド
2-クロロピリジン-N-オキシド塩酸塩の代わりに2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシド(Brown,E.V.、J.Amer.Chem.Soc.、1957、79、3565を参照のこと)を用いる以外、調製例4の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 197.2(M+H)+。
調製例11
6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールの調製
6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールの調製
a)2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ピコリン
2-アミノ-6-ピコリン(4.33g、40ミリモル)、トリエチルアミン(6.2mL、40ミリモル)およびジクロロメタン(50mL)の0℃の攪拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(9.6g、44ミリモル)を加えた。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン(2x50mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色油の標記化合物を得た:MS(ES)m/e 209(M+H)+。
2-アミノ-6-ピコリン(4.33g、40ミリモル)、トリエチルアミン(6.2mL、40ミリモル)およびジクロロメタン(50mL)の0℃の攪拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(9.6g、44ミリモル)を加えた。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン(2x50mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色油の標記化合物を得た:MS(ES)m/e 209(M+H)+。
b)2-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-6-ピコリン
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.44g、11ミリモル)のDMF(20mL)中0℃の懸濁液に、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ピコリン(2.1g、10ミリモル)のDMF(30mL)中溶液を加えた。反応物を0℃で15分間攪拌し、ついでヨウ化メチル(1.6g、11ミリモル)を加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色油の標記化合物を得た:MS(ES)m/e 223(M+H)+。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.44g、11ミリモル)のDMF(20mL)中0℃の懸濁液に、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-ピコリン(2.1g、10ミリモル)のDMF(30mL)中溶液を加えた。反応物を0℃で15分間攪拌し、ついでヨウ化メチル(1.6g、11ミリモル)を加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色油の標記化合物を得た:MS(ES)m/e 223(M+H)+。
c)6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジル酢酸エチル
LDA(18ミリモル)をTHF(30mL)中で調製し、−78℃に冷却し、2-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-6-ピコリン(2g、9ミリモル)を加えて深赤色溶液を形成させた。15分経過後、炭酸ジエチル(18mL、15ミリモル)を加えた。赤紫色溶液を−78℃でさらに15分間攪拌し、ついで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して無色油としての標記化合物を得た:MS(ES)m/e 294(M+H)+。
LDA(18ミリモル)をTHF(30mL)中で調製し、−78℃に冷却し、2-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-6-ピコリン(2g、9ミリモル)を加えて深赤色溶液を形成させた。15分経過後、炭酸ジエチル(18mL、15ミリモル)を加えた。赤紫色溶液を−78℃でさらに15分間攪拌し、ついで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して無色油としての標記化合物を得た:MS(ES)m/e 294(M+H)+。
d)6-(メチルアミノ)-2-ピリジル酢酸エチル
6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジル酢酸エチル(0.6g、2ミリモル)および4M塩酸/ジオキサン(5mL、20ミリモル)の溶液を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。トルエンから再結晶し、白色固体としての標記化合物を得:MS(ES)m/e 195(M+H)+。
6-[(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-2-ピリジル酢酸エチル(0.6g、2ミリモル)および4M塩酸/ジオキサン(5mL、20ミリモル)の溶液を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。トルエンから再結晶し、白色固体としての標記化合物を得:MS(ES)m/e 195(M+H)+。
e)6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール
水素化アルミニウムリチウムのTHFの機械攪拌溶液(1.0M、20mL、20.4ミリモル)に、6-(メチルアミノ)-2-ピリジル酢酸エチル(0.38g、2ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を0℃に加温し、10%水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)して濃縮した。トルエンより再び濃縮し(3x)、無色油として標記化合物を得た:MS(ES)m/e 153(M+H)+。
水素化アルミニウムリチウムのTHFの機械攪拌溶液(1.0M、20mL、20.4ミリモル)に、6-(メチルアミノ)-2-ピリジル酢酸エチル(0.38g、2ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を0℃に加温し、10%水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)して濃縮した。トルエンより再び濃縮し(3x)、無色油として標記化合物を得た:MS(ES)m/e 153(M+H)+。
調製例12
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロパノールの調製
a)3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロパノール
ジ炭酸ジ-tert-ブチル(10.91g、50ミリモル)のジクロロメタン(50mL)中溶液を、0℃で3-メチル-1-プロパノール(11.5mL、150mL)のジクロロメタン(250mL)中溶液に滴下した。その混濁溶液を室温まで加温し、1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水(100mL)に溶かし、エチルエーテル(3x100mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色油の標記化合物を得た:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.80 (br s, 1 H), 3.50 - 3.80 (m, 2 H), 3.13 - 3.42 (m, 2 H), 3.03 (br t, 1 H), 1.55 - 1.80 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H);
MS(ES)m/e 198(M+Na)+。
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロパノールの調製
a)3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロパノール
ジ炭酸ジ-tert-ブチル(10.91g、50ミリモル)のジクロロメタン(50mL)中溶液を、0℃で3-メチル-1-プロパノール(11.5mL、150mL)のジクロロメタン(250mL)中溶液に滴下した。その混濁溶液を室温まで加温し、1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水(100mL)に溶かし、エチルエーテル(3x100mL)で抽出した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して無色油の標記化合物を得た:
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.80 (br s, 1 H), 3.50 - 3.80 (m, 2 H), 3.13 - 3.42 (m, 2 H), 3.03 (br t, 1 H), 1.55 - 1.80 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H);
MS(ES)m/e 198(M+Na)+。
調製例13
3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールの調製
a)3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール
3-アミノ-1-プロパノール(0.77g、1.1ミリモル)およびトリエチルアミン(2.85mL、7ミリモル)のTHF(5mL)中、アルゴン下、室温で攪拌した溶液に、クロロギ酸4-ニトロベンジル(2g、1ミリモル)のTHF(20mL)中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で週末にわたって攪拌し、ついで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(0%−2%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、淡黄色油の標記化合物(0.80g、34%)を得た:MS(ES)m/e 254.3(M+H)+。
3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールの調製
a)3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール
3-アミノ-1-プロパノール(0.77g、1.1ミリモル)およびトリエチルアミン(2.85mL、7ミリモル)のTHF(5mL)中、アルゴン下、室温で攪拌した溶液に、クロロギ酸4-ニトロベンジル(2g、1ミリモル)のTHF(20mL)中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で週末にわたって攪拌し、ついで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(0%−2%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、淡黄色油の標記化合物(0.80g、34%)を得た:MS(ES)m/e 254.3(M+H)+。
調製例14
2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシド
a)2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシド
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(8.0g、47.6ミリモル)のtert-ブチルアルコール(80mL)中溶液をジ炭酸ジ-tert-ブチル(11.4g、55.3ミリモル)と反応させた。18時間後、該溶液を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレーションした。得られた固体を真空下で乾燥し、灰白色固体として標記化合物(12.5g、98%)を得た:MS(ES)269.3(M+H)+。
2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシド
a)2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシド
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(8.0g、47.6ミリモル)のtert-ブチルアルコール(80mL)中溶液をジ炭酸ジ-tert-ブチル(11.4g、55.3ミリモル)と反応させた。18時間後、該溶液を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレーションした。得られた固体を真空下で乾燥し、灰白色固体として標記化合物(12.5g、98%)を得た:MS(ES)269.3(M+H)+。
調製例15
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従い、標記化合物を明橙色泡沫体として得た:MS(ES)m/e 500.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[N-(3-ヒドロキシ-1-プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従い、標記化合物を明橙色泡沫体として得た:MS(ES)m/e 500.4(M+H)+。
調製例16
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリジン-N-オキシド
2-クロロ-4-メチルピリジン-N-オキシド(12.1g、0.068モル)(Brown,E.V.、J.Amer.Chem.Soc. 1957、79、3565)、3-アミノ-1-プロパノール(10.33mL、0.14モル)、炭酸水素ナトリウム(28g、0.34モル)およびtert-アミルアルコール(70mL)を加熱還流した。16時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタン(300mL)で希釈し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再び濃縮して黄色油を得た。ジクロロメタン/エチルエーテルから再結晶し、黄色固体として標記化合物(10.87g、88%)を得た:TLC(15%メタノール/ジクロロメタン)Rf 0.44;1H NMR (400, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 6.7, 1 H), 7.28 (br t, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.33 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.47 (q, H=6.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.82 - 1.88 (m, 2 H);MS(ES)m/e 183(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリジン-N-オキシド
2-クロロ-4-メチルピリジン-N-オキシド(12.1g、0.068モル)(Brown,E.V.、J.Amer.Chem.Soc. 1957、79、3565)、3-アミノ-1-プロパノール(10.33mL、0.14モル)、炭酸水素ナトリウム(28g、0.34モル)およびtert-アミルアルコール(70mL)を加熱還流した。16時間後、反応物を冷却し、ジクロロメタン(300mL)で希釈し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再び濃縮して黄色油を得た。ジクロロメタン/エチルエーテルから再結晶し、黄色固体として標記化合物(10.87g、88%)を得た:TLC(15%メタノール/ジクロロメタン)Rf 0.44;1H NMR (400, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 6.7, 1 H), 7.28 (br t, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.33 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H), 3.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.47 (q, H=6.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.82 - 1.88 (m, 2 H);MS(ES)m/e 183(M+H)+。
調製例17
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのアルキル化を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのアルキル化を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)(S)-3-オキソ-8-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-1H-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.31g、1.24ミリモル)および臭化4-(トリフルオロメチル)ベンジル(0.89g、3.72ミリモル)のDMF(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、2.75ミリモル)を添加した。室温で4時間攪拌した後、大部分のDMFを真空下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油(0.90g)を得た。ラジアルクロマトグラフィー(5%アセトン/ジクロロメタン、シリカゲル、6メートルプレート)に付し、白色泡沫体の標記化合物(0.53g)を得た。MS(ES)m/e 566.1(M+H)+。
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-1H-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.31g、1.24ミリモル)および臭化4-(トリフルオロメチル)ベンジル(0.89g、3.72ミリモル)のDMF(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液、2.75ミリモル)を添加した。室温で4時間攪拌した後、大部分のDMFを真空下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油(0.90g)を得た。ラジアルクロマトグラフィー(5%アセトン/ジクロロメタン、シリカゲル、6メートルプレート)に付し、白色泡沫体の標記化合物(0.53g)を得た。MS(ES)m/e 566.1(M+H)+。
b)(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
パー(Parr)水素添加フラスコに(S)-3-オキソ-8-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.78g、1.38ミリモル)およびパールマン(Pearlman)触媒/メタノール(20mL)を入れた。50psiで24時間水素添加処理した後、反応容器より取り出し、濾過して触媒を除去した。溶媒を除いて白色泡沫体(0.60g)を得た。ラジカルクロマトグラフィー(5%アセトン/ジクロロメタン、シリカゲル、6メートルプレート)に付して白色泡沫体の標記化合物(0.42g)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.05 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.45 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H).
パー(Parr)水素添加フラスコに(S)-3-オキソ-8-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.78g、1.38ミリモル)およびパールマン(Pearlman)触媒/メタノール(20mL)を入れた。50psiで24時間水素添加処理した後、反応容器より取り出し、濾過して触媒を除去した。溶媒を除いて白色泡沫体(0.60g)を得た。ラジカルクロマトグラフィー(5%アセトン/ジクロロメタン、シリカゲル、6メートルプレート)に付して白色泡沫体の標記化合物(0.42g)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.05 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.45 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H).
調製例18
エナンチオマー選択性合成を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
エナンチオマー選択性合成を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール
4-ブロモ-3-メチルアニソール(100g、497ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(500mL)中攪拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(97g、545ミリモル)を、つづいて過酸化ベンゾイル(6g、25ミリモル)を添加した。反応物を反応フラスコから略12インチ離れて置いた反射鏡と一緒に150ワットのフラッドランプを用いて緩やかに還流させた。24時間後、反応物をロータリーエバポレーターでその体積を半分にまで濃縮し、4時間静置した。形成した白色沈殿物を濾去し、少量のジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮乾燥させ、残りの固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過した。真空下で乾燥し、白色針状晶の標記化合物(100.25g、72%)を得た:GCtR=6.56分(HP 530μm x 20m メチルシリコーンカラム、ヘリウムキャリアー流速20mL/分、初期温度100℃、1分間の初期時間、10℃/分速、最終温度200℃、1分間の最終時間);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.73 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
4-ブロモ-3-メチルアニソール(100g、497ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(500mL)中攪拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(97g、545ミリモル)を、つづいて過酸化ベンゾイル(6g、25ミリモル)を添加した。反応物を反応フラスコから略12インチ離れて置いた反射鏡と一緒に150ワットのフラッドランプを用いて緩やかに還流させた。24時間後、反応物をロータリーエバポレーターでその体積を半分にまで濃縮し、4時間静置した。形成した白色沈殿物を濾去し、少量のジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮乾燥させ、残りの固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過した。真空下で乾燥し、白色針状晶の標記化合物(100.25g、72%)を得た:GCtR=6.56分(HP 530μm x 20m メチルシリコーンカラム、ヘリウムキャリアー流速20mL/分、初期温度100℃、1分間の初期時間、10℃/分速、最終温度200℃、1分間の最終時間);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.73 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
b)3-[N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール
4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(35g、125ミリモル)の無水DMSO(50mL)および無水THF(50mL)中攪拌溶液に、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(30g、171ミリモル)を、つづいてトリエチルアミン(18mL、129ミリモル)を添加した。室温で18時間攪拌した後、反応物を濃縮し、水性1N水酸化ナトリウム(250mL)で希釈し、エチルエーテル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。形成した残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10ないし20%酢酸エチル/クロロホルム)で精製し、標記化合物(34.17g、73%)を得た:TLC(20%酢酸エチル/クロロホルム)Rf 0.63;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.75 (br s, 1H).
4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(35g、125ミリモル)の無水DMSO(50mL)および無水THF(50mL)中攪拌溶液に、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(30g、171ミリモル)を、つづいてトリエチルアミン(18mL、129ミリモル)を添加した。室温で18時間攪拌した後、反応物を濃縮し、水性1N水酸化ナトリウム(250mL)で希釈し、エチルエーテル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。形成した残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10ないし20%酢酸エチル/クロロホルム)で精製し、標記化合物(34.17g、73%)を得た:TLC(20%酢酸エチル/クロロホルム)Rf 0.63;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.75 (br s, 1H).
c)3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール
3-[N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(34.17g、91ミリモル)の乾燥THF(100mL)中攪拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(22g、101ミリモル)を添加した。反応物をアルゴン下で18時間攪拌した(激しい気体発生が観察された)。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー(5ないし10%酢酸エチル/ヘキサン)に付して無色油として標記化合物(41.09g、95%)を得た:TLC(シリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.44;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.83 and 6.72 (2 s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.54 および 4.50 (2 s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
3-[N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(34.17g、91ミリモル)の乾燥THF(100mL)中攪拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(22g、101ミリモル)を添加した。反応物をアルゴン下で18時間攪拌した(激しい気体発生が観察された)。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー(5ないし10%酢酸エチル/ヘキサン)に付して無色油として標記化合物(41.09g、95%)を得た:TLC(シリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.44;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.83 and 6.72 (2 s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.54 および 4.50 (2 s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
d)2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシ桂皮酸メチル
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(37.08g、78ミリモル)、アクリル酸メチル(35mL、390ミリモル)、酢酸パラジウム(0.88g、3.9ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(2.38g、7.8モル)およびジイソプロピルエチルアミン(31mL、178ミリモル)のアセトニトリル(200mL)中溶液を脱酸素化(真空化/アルゴンパージのサイクルを3回繰り返す)し、ついでアルゴン下で加熱還流(80℃に設定した油浴中)した。6時間後、さらに酢酸パラジウム(0.88g、3.9ミリモル)およびトリ-o-トリルホスフィン(2.38g、7.8モル)を加え、反応物をさらに18時間還流下で攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(30mL)に溶かし、4時間放置した。灰色沈殿物を濾去し、少量のエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(100mL)で洗浄した。橙がかった赤色濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をヘキサンに溶かし、混合物を数時間放置し、ついで濾過して黄色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して濃厚な黄色油の標記化合物(34.52g、92%)を得た:TLC(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.45;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.58 および 4.53 (2 br s, 2H), 4.46 および 4.37 (2 br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(37.08g、78ミリモル)、アクリル酸メチル(35mL、390ミリモル)、酢酸パラジウム(0.88g、3.9ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(2.38g、7.8モル)およびジイソプロピルエチルアミン(31mL、178ミリモル)のアセトニトリル(200mL)中溶液を脱酸素化(真空化/アルゴンパージのサイクルを3回繰り返す)し、ついでアルゴン下で加熱還流(80℃に設定した油浴中)した。6時間後、さらに酢酸パラジウム(0.88g、3.9ミリモル)およびトリ-o-トリルホスフィン(2.38g、7.8モル)を加え、反応物をさらに18時間還流下で攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(30mL)に溶かし、4時間放置した。灰色沈殿物を濾去し、少量のエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(100mL)で洗浄した。橙がかった赤色濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をヘキサンに溶かし、混合物を数時間放置し、ついで濾過して黄色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して濃厚な黄色油の標記化合物(34.52g、92%)を得た:TLC(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.45;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.58 および 4.53 (2 br s, 2H), 4.46 および 4.37 (2 br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
e)2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル
10%Pd/C(5g、4.7ミリモル、DMFで予め湿らせた)に、2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシ桂皮酸メチル(34.52g、72ミリモル)のメタノール(100mL)中溶液を加えた。混合物を、水素(50psi)下、パー(Parr)装置で7時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物(34.15g、98%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (br s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
10%Pd/C(5g、4.7ミリモル、DMFで予め湿らせた)に、2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシ桂皮酸メチル(34.52g、72ミリモル)のメタノール(100mL)中溶液を加えた。混合物を、水素(50psi)下、パー(Parr)装置で7時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物(34.15g、98%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (br s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
f)2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸(34.15g、71ミリモル)のジオキサン(150mL)中攪拌溶液に、水性1N水酸化ナトリウム(85mL、85ミリモル)を添加した。混濁した反応物を室温で4時間攪拌した。得られた均質な溶液を水性1N塩酸(85mL、85ミリモル)で中和し、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して濃厚な無色油の標記化合物(34.60g、100%)を得た:TLC(95:4:1 クロロホルム/メタノール/酢酸)Rf 0.49;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (br s, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.47 (s, 9H).
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸(34.15g、71ミリモル)のジオキサン(150mL)中攪拌溶液に、水性1N水酸化ナトリウム(85mL、85ミリモル)を添加した。混濁した反応物を室温で4時間攪拌した。得られた均質な溶液を水性1N塩酸(85mL、85ミリモル)で中和し、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して濃厚な無色油の標記化合物(34.60g、100%)を得た:TLC(95:4:1 クロロホルム/メタノール/酢酸)Rf 0.49;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (br s, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.47 (s, 9H).
g)(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロシンナミド
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸(34.60g、71ミリモル)およびピリジン(6.9mL、85ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(200mL)中、アルゴン下の攪拌溶液に、シアヌール酸フッ化物(4.4mL、48ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液をセライト床を介して濾過し、少量の乾燥ジクロロメタン(50mL)でリンスした。無色濾液を分離漏斗中に注ぎ、氷冷水(500mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮に付して、不純な酸フッ化物(34.70g、100%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸(34.60g、71ミリモル)およびピリジン(6.9mL、85ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(200mL)中、アルゴン下の攪拌溶液に、シアヌール酸フッ化物(4.4mL、48ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液をセライト床を介して濾過し、少量の乾燥ジクロロメタン(50mL)でリンスした。無色濾液を分離漏斗中に注ぎ、氷冷水(500mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮に付して、不純な酸フッ化物(34.70g、100%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(13.8g、78ミリモル)の、アルゴン下、−78℃の乾燥THF(300mL)中攪拌溶液に、シリンジを介してn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(2.5M、30mL、75ミリモル)を添加した。反応物を−78℃で15分間攪拌し、ついで上記の酸フッ化物(34.70g、71ミリモル)の乾燥THF(100mL)中溶液をシリンジを介して添加した。反応物を−78℃で1時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合した有機層をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、濃厚な無色油として標記化合物(40.34g、90%)を得た:TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.21;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.72 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H).
h)(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 3-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシフェニル]-2-(S)-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロシンナミド(40.30g、64ミリモル)の、−78℃での乾燥THF(300mL)中攪拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(70mL、THF中1M、70ミリモル)の溶液をシリンジを介して添加した。30分後、ブロモ酢酸メチル(30mL、317ミリモル)をシリンジを介して添加した。さらに−78℃で30分後、反応物を−20℃に加温し、さらに6時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合した有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(38.62g、86%)を得た:HPLC(Altex Ultrasphere TM-Si 5μ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によれば、なお略20%の未アルキル化出発物質が存在した。粗反応混合物をHPLCに付して、反応物の90%のDEを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.11 (m, 8H), 6.71 (dd, 1H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.34 (m, 6H), 4.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.48 and 1.46 (2s, 9H).
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロシンナミド(40.30g、64ミリモル)の、−78℃での乾燥THF(300mL)中攪拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(70mL、THF中1M、70ミリモル)の溶液をシリンジを介して添加した。30分後、ブロモ酢酸メチル(30mL、317ミリモル)をシリンジを介して添加した。さらに−78℃で30分後、反応物を−20℃に加温し、さらに6時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合した有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(38.62g、86%)を得た:HPLC(Altex Ultrasphere TM-Si 5μ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によれば、なお略20%の未アルキル化出発物質が存在した。粗反応混合物をHPLCに付して、反応物の90%のDEを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.11 (m, 8H), 6.71 (dd, 1H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.34 (m, 6H), 4.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.48 and 1.46 (2s, 9H).
i)(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 3-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシフェニ
ル]-2-(S)-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド(38.0g、54ミリモル)のTHF(300mL)および水(100mL)中攪拌溶液に、0℃30分間にわたって、30%過酸化水素(18.9mL)および水酸化リチウム・一水和物(2.3g、55ミリモル)の水(62mL)中溶液を滴下した。その混濁溶液を0℃でさらに1時間攪拌した。得られた均質な溶液を、亜硫酸ナトリウム(34.3g、272ミリモル)の、0℃での水(175mL)中溶液とゆっくりと反応させ、ついで濃塩酸(35mL)の水(150mL)中氷冷溶液で酸性化した。反応物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出し、合した有機層をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、室温で攪拌しながら4.0M塩酸/ジオキサン(400mL)と反応させた(緩やかな気体発生が観察された)。1時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム/トルエン(1;1)(2x)から再び濃縮し、ついで残渣(37.65g)を乾燥DMF(400mL)に溶かした。0℃、アルゴン下にあるこのDewarフラスコ中の攪拌溶液に、トリエチルアミン(15.3mL、109ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(22.9g、273ミリモル)を加え、つづいてジフェニルホスホリルアジド(13mL、60ミリモル)を加えた。0℃で24時間攪拌して、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(400mL)に溶かし、水(300mL)およびブライン(300mL)で連続的に洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(35%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、無色の濃厚な油として標記化合物(16.87g、74%)を得た:TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.50;MS(ES)m/e 422.3(M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.1, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, 1H), 6.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H).
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 3-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノメチル]-4-メトキシフェニ
ル]-2-(S)-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド(38.0g、54ミリモル)のTHF(300mL)および水(100mL)中攪拌溶液に、0℃30分間にわたって、30%過酸化水素(18.9mL)および水酸化リチウム・一水和物(2.3g、55ミリモル)の水(62mL)中溶液を滴下した。その混濁溶液を0℃でさらに1時間攪拌した。得られた均質な溶液を、亜硫酸ナトリウム(34.3g、272ミリモル)の、0℃での水(175mL)中溶液とゆっくりと反応させ、ついで濃塩酸(35mL)の水(150mL)中氷冷溶液で酸性化した。反応物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出し、合した有機層をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、室温で攪拌しながら4.0M塩酸/ジオキサン(400mL)と反応させた(緩やかな気体発生が観察された)。1時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム/トルエン(1;1)(2x)から再び濃縮し、ついで残渣(37.65g)を乾燥DMF(400mL)に溶かした。0℃、アルゴン下にあるこのDewarフラスコ中の攪拌溶液に、トリエチルアミン(15.3mL、109ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(22.9g、273ミリモル)を加え、つづいてジフェニルホスホリルアジド(13mL、60ミリモル)を加えた。0℃で24時間攪拌して、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(400mL)に溶かし、水(300mL)およびブライン(300mL)で連続的に洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(35%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、無色の濃厚な油として標記化合物(16.87g、74%)を得た:TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.50;MS(ES)m/e 422.3(M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.1, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, 1H), 6.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H).
j)(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液(1.0M、160mL、160ミリモル)を、30分間にわたって、(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(16.67g、39.6ミリモル)の無水ジクロロメタン(150mL)中、−20℃、アルゴン下の溶液に滴下した。−15ないし−20℃でさらに1.5時間経過した後、反応物を−20℃に再び冷却し、メタノール(160mL)を注意して滴下することでクエンチした。反応物を−10℃ないし0℃で1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール(x2)より再び濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50ないし100%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(14.87g、92%)を得た:[α]D −81.8°(c、1.0、メタノール);TLC(シリカ、50%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.54;MS(ES)m/e 408.2(M+H)+;1H NMR (400, CDCl3 + 2% DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H).
三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液(1.0M、160mL、160ミリモル)を、30分間にわたって、(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(16.67g、39.6ミリモル)の無水ジクロロメタン(150mL)中、−20℃、アルゴン下の溶液に滴下した。−15ないし−20℃でさらに1.5時間経過した後、反応物を−20℃に再び冷却し、メタノール(160mL)を注意して滴下することでクエンチした。反応物を−10℃ないし0℃で1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール(x2)より再び濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50ないし100%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(14.87g、92%)を得た:[α]D −81.8°(c、1.0、メタノール);TLC(シリカ、50%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.54;MS(ES)m/e 408.2(M+H)+;1H NMR (400, CDCl3 + 2% DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H).
調製例19
(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件を用いるキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralcel OJ(登録商標)カラム(21.2x250mm)、メタノール移動相、流速15mL/分、UV検出(295nm)、注入量400mg;(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは4.9分であり、(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは6.6分である。
(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件を用いるキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralcel OJ(登録商標)カラム(21.2x250mm)、メタノール移動相、流速15mL/分、UV検出(295nm)、注入量400mg;(R)-(+)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは4.9分であり、(S)-(−)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは6.6分である。
調製例20
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件を用いるキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralcel OD(登録商標)カラム(21.2x250mm)、ヘキサン中20%エタノール移動相、流速10mL/分、UV検出(254nm)、注入量100mg;
(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは14.4分であり、(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは18.5分である。
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエナンチオマーのHPLC分離
a)(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルおよび(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを、以下の条件を用いるキラルHPLCによりそのエナンチオマーに分割した:Diacel Chiralcel OD(登録商標)カラム(21.2x250mm)、ヘキサン中20%エタノール移動相、流速10mL/分、UV検出(254nm)、注入量100mg;
(R)-(+)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは14.4分であり、(S)-(−)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルについてのtRは18.5分である。
調製例21
エナンチオマー選択性合成を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
エナンチオマー選択性合成を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール
4-ブロモ-3-メチルアニソール(100g、497ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(500mL)中攪拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(97g、545ミリモル)を、つづいて過酸化ベンゾイル(6g、25ミリモル)を添加した。反応物を反応フラスコから略12インチ離れて置いた反射鏡と一緒に150ワットのフラッドランプを用いて緩やかに還流させた。24時間後、反応物をロータリーエバポレーターでその体積を半分にまで濃縮し、4時間静置した。形成した白色沈殿物を濾去し、少量のジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮乾燥させ、残りの固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過した。真空下で乾燥し、白色針状晶の標記化合物(100.25g、72%)を得た:GCtR=6.56分(HP 530μm x 20m メチルシリコーンカラム、ヘリウムキャリアー流速20mL/分、初期温度100℃、1分間の初期時間、10℃/分速、最終温度200℃、1分間の最終時間);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.73 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
4-ブロモ-3-メチルアニソール(100g、497ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(500mL)中攪拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(97g、545ミリモル)を、つづいて過酸化ベンゾイル(6g、25ミリモル)を添加した。反応物を反応フラスコから略12インチ離れて置いた反射鏡と一緒に150ワットのフラッドランプを用いて緩やかに還流させた。24時間後、反応物をロータリーエバポレーターでその体積を半分にまで濃縮し、4時間静置した。形成した白色沈殿物を濾去し、少量のジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮乾燥させ、残りの固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過した。真空下で乾燥し、白色針状晶の標記化合物(100.25g、72%)を得た:GCtR=6.56分(HP 530μm x 20m メチルシリコーンカラム、ヘリウムキャリアー流速20mL/分、初期温度100℃、1分間の初期時間、10℃/分速、最終温度200℃、1分間の最終時間);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.73 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
b)3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール
222-トリフルオロエチルアミン(24g、242ミリモル)を4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(33.6g、120ミリモル)の無水DMSO(125mL)中、室温での攪拌溶液に速やかに添加した。反応物を略30−35℃に加温した。18時間攪拌した後、反応物を氷冷1N水酸化ナトリウム(200mL)で希釈し、エチルエーテル(2x300mL)で抽出した。合した有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して淡黄色油としての標記化合物(41.35g、96%)を得た:TLC(トルエン)Rf 0.32;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 1.86 (br s, 1H).
222-トリフルオロエチルアミン(24g、242ミリモル)を4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(33.6g、120ミリモル)の無水DMSO(125mL)中、室温での攪拌溶液に速やかに添加した。反応物を略30−35℃に加温した。18時間攪拌した後、反応物を氷冷1N水酸化ナトリウム(200mL)で希釈し、エチルエーテル(2x300mL)で抽出した。合した有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して淡黄色油としての標記化合物(41.35g、96%)を得た:TLC(トルエン)Rf 0.32;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 1.86 (br s, 1H).
c)3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール
3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(41.35g、137ミリモル)に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(36g、165ミリモル、熱水浴中で加温することで液化)を加えた。反応物を少量のジクロロメタン(〜20mL)でリンスし、アルゴン下、50℃の油浴中で18時間攪拌した(緩やかな気体発生が観察された)。真空下、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた残渣をヘキサン(100mL)で希釈し、該溶液に少量の純固体生成物(溶出液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより予備反応から得られた)を接種した。混合物を室温で数時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。生成物を吸引濾過で集め、ヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥して無色固体として標記化合物を得た:TLC(10%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.52;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.65 および 4.58 (2s, 2H), 3.90 および 3.78 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.51 および 1.42 (2s, 9H).
3-[N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(41.35g、137ミリモル)に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(36g、165ミリモル、熱水浴中で加温することで液化)を加えた。反応物を少量のジクロロメタン(〜20mL)でリンスし、アルゴン下、50℃の油浴中で18時間攪拌した(緩やかな気体発生が観察された)。真空下、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた残渣をヘキサン(100mL)で希釈し、該溶液に少量の純固体生成物(溶出液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより予備反応から得られた)を接種した。混合物を室温で数時間放置し、ついで一夜冷蔵庫に入れた。生成物を吸引濾過で集め、ヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥して無色固体として標記化合物を得た:TLC(10%酢酸エチル/トルエン)Rf 0.52;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.65 および 4.58 (2s, 2H), 3.90 および 3.78 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.51 および 1.42 (2s, 9H).
d)2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシ桂皮酸メチル
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(48.19g、121ミリモル)、アクリル酸メチル(55mL、605ミリモル)、酢酸パラジウム(1.36g、6.1ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(3.69g、12モル)およびジイソプロピルエチルアミン(49mL、278ミリモル)のアセトニトリル(200mL)中溶液を脱酸素化(真空化/アルゴンパージのサイクルを3回繰り返す)し、ついでアルゴン下で80℃に設定した油浴中にて加熱還流した。6時間後、さらに酢酸パラジウム(1.36g、6.1ミリモル)およびトリ-o-トリルホスフィン(3.69g、12モル)を加え、反応物をさらに18時間還流下で攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(30mL)に溶かし、4時間放置した。灰色沈殿物を濾去し、少量のエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(〜100mL)で洗浄した。橙がかった赤色濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をヘキサンに溶かし、混合物を2時間放置し、ついで濾過して黄色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して黄色油の標記化合物(45.85g、94%)を得た:TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.50;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 および 6.72 (2s, 1H), 6.26 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.74 および 4.70 (2s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 および 3.66 (2m, 2H), 1.51 および 1.45 (2s, 9H).
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-ブロモアニソール(48.19g、121ミリモル)、アクリル酸メチル(55mL、605ミリモル)、酢酸パラジウム(1.36g、6.1ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(3.69g、12モル)およびジイソプロピルエチルアミン(49mL、278ミリモル)のアセトニトリル(200mL)中溶液を脱酸素化(真空化/アルゴンパージのサイクルを3回繰り返す)し、ついでアルゴン下で80℃に設定した油浴中にて加熱還流した。6時間後、さらに酢酸パラジウム(1.36g、6.1ミリモル)およびトリ-o-トリルホスフィン(3.69g、12モル)を加え、反応物をさらに18時間還流下で攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(30mL)に溶かし、4時間放置した。灰色沈殿物を濾去し、少量のエチルエーテル/石油エーテル(1:1)(〜100mL)で洗浄した。橙がかった赤色濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をヘキサンに溶かし、混合物を2時間放置し、ついで濾過して黄色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して黄色油の標記化合物(45.85g、94%)を得た:TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.50;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 および 6.72 (2s, 1H), 6.26 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.74 および 4.70 (2s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 および 3.66 (2m, 2H), 1.51 および 1.45 (2s, 9H).
e)2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル
10%Pd/C(5g、4.7ミリモル、DMFで予め湿らせた)に、2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-メトキシ桂皮酸メチル(45.85g、113ミリモル)のメタノール(100mL)中溶液を加えた。混合物を、水素(50psi)下、パー装置で6時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物(43.71g、95%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.63 および 4.60 (2s, 2H), 3.84 および 3.70 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.50 および 1.44 (2s, 9H).
10%Pd/C(5g、4.7ミリモル、DMFで予め湿らせた)に、2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル-4-メトキシ桂皮酸メチル(45.85g、113ミリモル)のメタノール(100mL)中溶液を加えた。混合物を、水素(50psi)下、パー装置で6時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して無色油の標記化合物(43.71g、95%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.63 および 4.60 (2s, 2H), 3.84 および 3.70 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.50 および 1.44 (2s, 9H).
f)2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル(43.71g、108ミリモル)のジオキサン(200mL)中攪拌溶液に、水性1N水酸化ナトリウム(130mL、130ミリモル)を添加した。混濁した反応物を室温で4時間攪拌した。得られた均質な溶液を1N塩酸(130mL、130ミリモル)で中和し、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して濃厚な無色油の標記化合物(45.01g、100%)を得た:TLC(95:4:1 クロロホルム/メタノール/酢酸)Rf 0.49。
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸メチル(43.71g、108ミリモル)のジオキサン(200mL)中攪拌溶液に、水性1N水酸化ナトリウム(130mL、130ミリモル)を添加した。混濁した反応物を室温で4時間攪拌した。得られた均質な溶液を1N塩酸(130mL、130ミリモル)で中和し、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して濃厚な無色油の標記化合物(45.01g、100%)を得た:TLC(95:4:1 クロロホルム/メタノール/酢酸)Rf 0.49。
g)(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロシンナミド
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸(45.0g、108ミリモル)およびピリジン(10mL、124ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(400mL)中、アルゴン下の攪拌溶液に、シアヌール酸フッ化物(6.8mL、74ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液をセライト床を介して濾過し、その濾過床を少量の乾燥ジクロロメタン(50mL)でリンスした。無色濾液を分離漏斗中に注ぎ、氷冷水(750mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮に付して、不純な酸フッ化物(43.32g、100%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロ桂皮酸(45.0g、108ミリモル)およびピリジン(10mL、124ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(400mL)中、アルゴン下の攪拌溶液に、シアヌール酸フッ化物(6.8mL、74ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。得られた濃厚な懸濁液をセライト床を介して濾過し、その濾過床を少量の乾燥ジクロロメタン(50mL)でリンスした。無色濾液を分離漏斗中に注ぎ、氷冷水(750mL)で洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)および濃縮に付して、不純な酸フッ化物(43.32g、100%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(21g、119ミリモル)の、アルゴン下、−78℃の乾燥THF(400mL)中攪拌溶液に、シリンジを介してn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液(2.5M、113ミリモル)を添加した。反応物を−78℃で15分間攪拌し、ついで上記の酸フッ化物(43.32g、108ミリモル)の乾燥THF(100mL)中溶液をシリンジを介して添加した。反応物を−78℃で1時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合した有機層をブライン(500mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、濃厚な無色油として標記化合物(55.27g、91%)を得た:TLC(シリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.24;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.68-4.63 (m, 3H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.87 および 3.74 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 1.50 および 1.45 (2s, 9H).
h)(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 3-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシフェニル]-2-(S)-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロシンナミド(55.2g、100ミリモル)の、−78℃での乾燥THF(300mL)中攪拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(115mL、THF中1M、115ミリモル)の溶液をシリンジを介して添加した。30分後、ブロモ酢酸メチル(47mL、497ミリモル)をシリンジを介して添加した。さらに−78℃で30分経過した後、反応物を−20℃に加温し、さらに6時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(52.44g、75%)を得た:HPLC(Altex Ultrasphere TM-Si 5μ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によれば、なお略6−7%の未アルキル化出発物質が存在した。粗反応混合物をHPLCに付して、反応物の86%のDEを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.13 (m, 6H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.69-4.53 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.50 および 1.47 (2 br s, 9H).
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシジヒドロシンナミド(55.2g、100ミリモル)の、−78℃での乾燥THF(300mL)中攪拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(115mL、THF中1M、115ミリモル)の溶液をシリンジを介して添加した。30分後、ブロモ酢酸メチル(47mL、497ミリモル)をシリンジを介して添加した。さらに−78℃で30分経過した後、反応物を−20℃に加温し、さらに6時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x250mL)で抽出した。合した有機層をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(52.44g、75%)を得た:HPLC(Altex Ultrasphere TM-Si 5μ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によれば、なお略6−7%の未アルキル化出発物質が存在した。粗反応混合物をHPLCに付して、反応物の86%のDEを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.13 (m, 6H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.69-4.53 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.50 および 1.47 (2 br s, 9H).
i)(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 3-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシフェニル]-2-(S)-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド(52.40g、75ミリモル)のTHF(300mL)および水(100mL)中攪拌溶液に、0℃30分間にわたって、30%過酸化水素(26mL)および水酸化リチウム・一水和物(3.2g、75ミリモル)の水(85mL)中溶液を滴下した。その混濁溶液を0℃でさらに1時間攪拌した。得られた均質な溶液を、亜硫酸ナトリウム(46g、365ミリモル)の、0℃での水(240mL)中溶液とゆっくりと反応させ、ついで濃塩酸(45mL)の水(200mL)中氷冷溶液で酸性化した。反応物を酢酸エチル(2x300mL)で抽出し、合した有機層をブライン(600mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、室温で攪拌しながら4.0M塩酸/ジオキサン(500mL)と反応させた(緩やかな気体発生が観察された)。1時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム/トルエン(1;1)(2x)から再び濃縮し、ついで残渣(48.89g)を乾燥DMF(500mL)に溶かした。0℃、アルゴン下にあるこのDewarフラスコ中の攪拌溶液に、トリエチルアミン(21mL、150ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(31.5g、375ミリモル)を加え、つづいてジフェニルホスホリルアジド(18mL、83.5ミリモル)を加えた。0℃で24時間攪拌して、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶かし、水(400mL)およびブライン(400mL)で連続的に洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、無色固体として標記化合物(21.81g、84%)を得た:[α]D −132.6°(c、1.0、メタノール);TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.56;キラルHPLC(Chiracel OD、20%エタノール/ヘキサン)k’=2.05;ラセミ標体と正反対のエナンチオマーは、k’=1.86を有した(検出せず);MS(ES)m/e 346.2(M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H).元素分析:C16H18F3NO4として、計算値(%);C,55.65;H,5.25;N,4.06; 測定値(%);C,55.62;H,5.27;N,4.04。
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノニル 3-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル]-4-メトキシフェニル]-2-(S)-メトキシカルボニルメチルプロピオンアミド(52.40g、75ミリモル)のTHF(300mL)および水(100mL)中攪拌溶液に、0℃30分間にわたって、30%過酸化水素(26mL)および水酸化リチウム・一水和物(3.2g、75ミリモル)の水(85mL)中溶液を滴下した。その混濁溶液を0℃でさらに1時間攪拌した。得られた均質な溶液を、亜硫酸ナトリウム(46g、365ミリモル)の、0℃での水(240mL)中溶液とゆっくりと反応させ、ついで濃塩酸(45mL)の水(200mL)中氷冷溶液で酸性化した。反応物を酢酸エチル(2x300mL)で抽出し、合した有機層をブライン(600mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、室温で攪拌しながら4.0M塩酸/ジオキサン(500mL)と反応させた(緩やかな気体発生が観察された)。1時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム/トルエン(1;1)(2x)から再び濃縮し、ついで残渣(48.89g)を乾燥DMF(500mL)に溶かした。0℃、アルゴン下にあるこのDewarフラスコ中の攪拌溶液に、トリエチルアミン(21mL、150ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(31.5g、375ミリモル)を加え、つづいてジフェニルホスホリルアジド(18mL、83.5ミリモル)を加えた。0℃で24時間攪拌して、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶かし、水(400mL)およびブライン(400mL)で連続的に洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、無色固体として標記化合物(21.81g、84%)を得た:[α]D −132.6°(c、1.0、メタノール);TLC(40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.56;キラルHPLC(Chiracel OD、20%エタノール/ヘキサン)k’=2.05;ラセミ標体と正反対のエナンチオマーは、k’=1.86を有した(検出せず);MS(ES)m/e 346.2(M+H)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H).元素分析:C16H18F3NO4として、計算値(%);C,55.65;H,5.25;N,4.06; 測定値(%);C,55.62;H,5.27;N,4.04。
j)(S)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液(1.0M、250mL、250ミリモル)を、30分間にわたって、(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(21.5g、62.3ミリモル)の無水ジクロロメタン(230mL)中、−20℃、アルゴン下の溶液に滴下した。−15ないし−20℃でさらに1.5時間経過した後、反応物を−20℃に再び冷却し、メタノール(250mL)を注意して滴下することでクエンチした。反応物を−10℃ないし0℃で1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール(x2)より再び濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(19.38g、94%)を得た:[α]D −130.5°(c1.0、メタノール);TLC(シリカ、40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.40;MS(ES)m/e 332.1(M+H)+;1H NMR (400, CDCl3 + 2% DMSO-d6)δ6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.71 (dd, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.96 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H).
三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液(1.0M、250mL、250ミリモル)を、30分間にわたって、(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(21.5g、62.3ミリモル)の無水ジクロロメタン(230mL)中、−20℃、アルゴン下の溶液に滴下した。−15ないし−20℃でさらに1.5時間経過した後、反応物を−20℃に再び冷却し、メタノール(250mL)を注意して滴下することでクエンチした。反応物を−10℃ないし0℃で1時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール(x2)より再び濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、白色固体の標記化合物(19.38g、94%)を得た:[α]D −130.5°(c1.0、メタノール);TLC(シリカ、40%酢酸エチル/ヘキサン)Rf 0.40;MS(ES)m/e 332.1(M+H)+;1H NMR (400, CDCl3 + 2% DMSO-d6)δ6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.71 (dd, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.96 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H).
調製例22
エナンチオマー選択性合成を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
エナンチオマー選択性合成を介する(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
a)3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フェニルエチル)アミノ]メチル-4-ブロモアニソール
2-フェネチルアミン(19.0mL、150ミリモル)を、4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(14.0g、50.0ミリモル)の無水THF(200mL)中、室温での溶液に一度にすべて添加した。18時間経過した後、混合物を濃縮した。残渣を2M水酸化ナトリウム(300mL)に溶かし、ジクロロメタン(3x200mL)で抽出した。合したジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物を溶出液として50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た:MS(ES)m/e 320(M+H)+。
2-フェネチルアミン(19.0mL、150ミリモル)を、4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソール(14.0g、50.0ミリモル)の無水THF(200mL)中、室温での溶液に一度にすべて添加した。18時間経過した後、混合物を濃縮した。残渣を2M水酸化ナトリウム(300mL)に溶かし、ジクロロメタン(3x200mL)で抽出した。合したジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物を溶出液として50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た:MS(ES)m/e 320(M+H)+。
上記の黄色油を無水THF(200mL)に溶かし、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(13.0g、60.0ミリモル)を室温で一度にすべて添加した。1時間後、該溶液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付して灰白色固体として標記化合物(20.8g、4-ブロモ-3-ブロモメチルアニソールから100%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.10 (m, 6H), 6.85-6.60 (m, 2H), 4.52-4.33 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 2H), 1.61-1.33 (m, 9H).
b)4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フェニルエチル)アミノ]メチル-4-メトキシフェニル]プロピオン酸
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フェニルエチル)アミノ]メチル-4-ブロモアニソール(20.0g、48.0ミリモル)、アクリル酸ベンジル(23.0g、144ミリモル)、酢酸パラジウム(540mg、2.40ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(1.46g、4.80ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(17.0mL、96.0ミリモル)のプロピオニトリル(250mL)中溶液を脱酸素化(真空化/アルゴンパージのサイクルを3回繰り返す)し、ついでアルゴン下で加熱還流した。48時間後、反応物を室温に冷却し、セライト床を介して濾過して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付して黄色油を得、それを10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)に溶かし、4℃で72時間放置した。黄色沈殿物を濾過により除去し、ついで該溶液を濃縮してほのかに黄色の油(14.98g、62%)を得た。1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.85 (m, 1H), 7.61-7.01 (m, 11H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.60-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52-3.20 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 9H).
3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フェニルエチル)アミノ]メチル-4-ブロモアニソール(20.0g、48.0ミリモル)、アクリル酸ベンジル(23.0g、144ミリモル)、酢酸パラジウム(540mg、2.40ミリモル)、トリ-o-トリルホスフィン(1.46g、4.80ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(17.0mL、96.0ミリモル)のプロピオニトリル(250mL)中溶液を脱酸素化(真空化/アルゴンパージのサイクルを3回繰り返す)し、ついでアルゴン下で加熱還流した。48時間後、反応物を室温に冷却し、セライト床を介して濾過して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付して黄色油を得、それを10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)に溶かし、4℃で72時間放置した。黄色沈殿物を濾過により除去し、ついで該溶液を濃縮してほのかに黄色の油(14.98g、62%)を得た。1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.85 (m, 1H), 7.61-7.01 (m, 11H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.60-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52-3.20 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 9H).
上記の油をメタノール(150mL)に溶かし、10%Pd/C(6.40g、6.00ミリモル)を0℃で加えた。混合物を0℃に加温し、水素(50psi)下で7時間振盪し、ついでセライト床を介して濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、濃厚な黄色油として標記化合物(10.35g、83%)を得た。1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.02 (m, 6H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.25 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 4H), 2.59-2.50 (m, 2H), 1.60-1.33 (m, 9H).
c)[[5-メトキシ-2-[3-オキソ-3-[2-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジニル]プロピル]フェニル]メチル](2-フェニルエチル)カルバミン酸(R)-1,1-ジメチルエチル
4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フェニルエチル)アミノ]メチル-4-メトキシフェニル]プロピオン酸(10.35g、25.0ミリモル)のジクロロメタン(125mL)中溶液に、ピリジン(2.4mL、30.0ミリモル)を、ついでシアヌール酸フッ化物(1.4mL、15.0ミリモル)を室温で添加した。2時間後、混合物をセライト床を介して濾過し、冷水(100mL)で、ついでブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
4-[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フェニルエチル)アミノ]メチル-4-メトキシフェニル]プロピオン酸(10.35g、25.0ミリモル)のジクロロメタン(125mL)中溶液に、ピリジン(2.4mL、30.0ミリモル)を、ついでシアヌール酸フッ化物(1.4mL、15.0ミリモル)を室温で添加した。2時間後、混合物をセライト床を介して濾過し、冷水(100mL)で、ついでブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(5.30g、30.0ミリモル)の無水THF(125mL)中溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(11.0mL、ヘキサン中2.5M溶液、27.5ミリモル)を添加した。15経過した後、無水THF(25mL)中の上記の酸フッ化物を5分間にわたって滴下した。1時間後、混合物を水(300mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)に付して濃厚な油として標記化合物(12.12g、85%)を得た:1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.12 (m, 11H), 6.65 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.50-2.61 (m, 10H), 1.55-1.41 (m, 9H).
d)β-[[4-メトキシ-2-[[[1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル](2-フェニルエチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-γ-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジンブタン酸[R-(R*,S*)]メチル
[[5-メトキシ-2-[3-オキソ-3-[2-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジニル]プロピル]フェニル]メチル](2-フェニルエチル)カルバミン酸(R)-1,1-ジメチルエチル(12.12g、21.0ミリモル)の無水THF(100mL)中溶液に、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(22.0g、THF中1M、22.0ミリモル)を添加した。15分後、ブロモ酢酸メチル(9.9mL、105ミリモル)を加え、ついで該混合物を−20℃に加温した。3時間後、混合物を水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x500mL)で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標記化合物および[[5-メトキシ-2-[3-オキソ-3-[2-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジニル]プロピル]フェニル]メチル](2-フェニルエチル)カルバミン酸(R)-1,1-ジメチルエチルが、各々、3:2の混合物(HPLC、20%酢酸エチル/ヘキサン)(9.91g)を得た。この混合物をさらに精製することなく使用した:MS(ES)m/e 667(M+Na)+。
[[5-メトキシ-2-[3-オキソ-3-[2-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジニル]プロピル]フェニル]メチル](2-フェニルエチル)カルバミン酸(R)-1,1-ジメチルエチル(12.12g、21.0ミリモル)の無水THF(100mL)中溶液に、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(22.0g、THF中1M、22.0ミリモル)を添加した。15分後、ブロモ酢酸メチル(9.9mL、105ミリモル)を加え、ついで該混合物を−20℃に加温した。3時間後、混合物を水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x500mL)で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標記化合物および[[5-メトキシ-2-[3-オキソ-3-[2-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジニル]プロピル]フェニル]メチル](2-フェニルエチル)カルバミン酸(R)-1,1-ジメチルエチルが、各々、3:2の混合物(HPLC、20%酢酸エチル/ヘキサン)(9.91g)を得た。この混合物をさらに精製することなく使用した:MS(ES)m/e 667(M+Na)+。
e)(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
β-[[4-メトキシ-2-[[[1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル](2-フェニルエチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-γ-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジンブタン酸[R-(R*,S*)]メチル(9.91g、15.4ミリモル)のTHF(75mL)中溶液に、水素化リチウム一水和物(646mg、15.4ミリモル)および過酸化水素(5.2mL、水中30%、46.2ミリモル)の水(25mL)中溶液を0℃で10分間にわたって添加した。1.5時間後、亜硫酸ナトリウム(9.7g、77ミリモル)の水(100mL)中溶液を添加した。混合物を2M塩酸を用いてpH4に酸性化し、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をジオキサン(75mL)中4.0M塩酸に溶かした。45分後、該混合物を濃縮し、ついでトルエン(200mL)から再び濃縮した。
β-[[4-メトキシ-2-[[[1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル](2-フェニルエチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-γ-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジンブタン酸[R-(R*,S*)]メチル(9.91g、15.4ミリモル)のTHF(75mL)中溶液に、水素化リチウム一水和物(646mg、15.4ミリモル)および過酸化水素(5.2mL、水中30%、46.2ミリモル)の水(25mL)中溶液を0℃で10分間にわたって添加した。1.5時間後、亜硫酸ナトリウム(9.7g、77ミリモル)の水(100mL)中溶液を添加した。混合物を2M塩酸を用いてpH4に酸性化し、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をジオキサン(75mL)中4.0M塩酸に溶かした。45分後、該混合物を濃縮し、ついでトルエン(200mL)から再び濃縮した。
上記の残渣を無水DMF(75mL)に溶かした。この溶液に、炭酸水素ナトリウム(6.50g、77.0ミリモル)およびトリエチルアミン(4.3mL、30.8ミリモル)を室温で添加した。該混合物を0℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド(5mL、23.1ミリモル)を添加した。16時間後、混合物を濃縮した。得られたペーストを酢酸エチル(500mL)に溶かし、水(2x300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)に付して標記化合物(2.61g、β-[[4-メトキシ-2-[[[1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル](2-フェニルエチル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]-γ-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-オキサゾリジンブタン酸[R-(R*,S*)]メチルから33%)を無色油として得た:MS(ES)m/e 390(M+Na)+。
f)(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(2.61g、7.1ミリモル)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、−20℃で三臭化ホウ素(21.3mL、ジクロロメタン中1M溶液、21.3ミリモル)を添加した。45分後、混合物をメタノール(200mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを介して溶出液として50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて濾過した。得られた橙色固体をメタノール/水から再結晶し、灰白色固体として標記化合物(2.16g、81%)を得た:MS(ES)m/e 376(M+Na)+。
(S)-8-メトキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(2.61g、7.1ミリモル)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、−20℃で三臭化ホウ素(21.3mL、ジクロロメタン中1M溶液、21.3ミリモル)を添加した。45分後、混合物をメタノール(200mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを介して溶出液として50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて濾過した。得られた橙色固体をメタノール/水から再結晶し、灰白色固体として標記化合物(2.16g、81%)を得た:MS(ES)m/e 376(M+Na)+。
実施例1
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(1.4g、8ミリモル)の無水DMF(8mL)中溶液を、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.7g、7ミリモル)、トリフェニルホスフィン(2.76g、11ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(2.33mL、14ミリモル)の無水DMF(4mL)および乾燥THF(10mL)中、アルゴン下での溶液に滴下した。得られた溶液を18時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%−10%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物(1.2g)を得た:MS(ES)m/e 400.2(M+H)+。未反応の(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.4g)も回収した。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(1.4g、8ミリモル)の無水DMF(8mL)中溶液を、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.7g、7ミリモル)、トリフェニルホスフィン(2.76g、11ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(2.33mL、14ミリモル)の無水DMF(4mL)および乾燥THF(10mL)中、アルゴン下での溶液に滴下した。得られた溶液を18時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%−10%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物(1.2g)を得た:MS(ES)m/e 400.2(M+H)+。未反応の(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.4g)も回収した。
b)(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.2g、3ミリモル)、10%パラジウム/活性炭(1.2g)、シクロヘキセン(3mL、15ミリモル)およびエタノール(20mL)の混合物を18時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(2%−5%メタノール/ジクロロメタン)に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物(0.72g、64%)を得た:MS(ES)m/e 398.2(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.2g、3ミリモル)、10%パラジウム/活性炭(1.2g)、シクロヘキセン(3mL、15ミリモル)およびエタノール(20mL)の混合物を18時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(2%−5%メタノール/ジクロロメタン)に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物(0.72g、64%)を得た:MS(ES)m/e 398.2(M+H)+。
c)(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチル(0.7g、2ミリモル)、水酸化リチウム一水和物(0.12g、3ミリモル)、THF(5mL)、水(5mL)およびメタノール(2mL)の混合物を室温で18時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離した。水相を3N塩酸で注意してpH4にして放置した。得られた触媒を濾過で集め、黄褐色固体の標記化合物(0.4g、65%)を得た:MS m/e 370.4(M+H)+;元素分析:C20H23N3O4・0.25H2Oとして、計算値(%);C,64.25;H,6.34;N,11.24; 測定値(%);C,64.02;H,6.37;N,11.20。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチル(0.7g、2ミリモル)、水酸化リチウム一水和物(0.12g、3ミリモル)、THF(5mL)、水(5mL)およびメタノール(2mL)の混合物を室温で18時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離した。水相を3N塩酸で注意してpH4にして放置した。得られた触媒を濾過で集め、黄褐色固体の標記化合物(0.4g、65%)を得た:MS m/e 370.4(M+H)+;元素分析:C20H23N3O4・0.25H2Oとして、計算値(%);C,64.25;H,6.34;N,11.24; 測定値(%);C,64.02;H,6.37;N,11.20。
実施例2
(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[2-(4-ニトロ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを用いる以外は、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 445.2(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを用いる以外は、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 445.2(M+H)+。
b)(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[2-(4-ニトロ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外は、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 399.3(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[2-(4-ニトロ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外は、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 399.3(M+H)+。
c)(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS (ES)m/e 385.4(M+H)+;元素分析:C20H24N4O4・1.25H2Oとして、計算値(%);C,59.03;H,6.56;N,13.76; 測定値(%);C,58.80;H,6.49;N,13.62。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS (ES)m/e 385.4(M+H)+;元素分析:C20H24N4O4・1.25H2Oとして、計算値(%);C,59.03;H,6.56;N,13.76; 測定値(%);C,58.80;H,6.49;N,13.62。
実施例3
(±)-8-[3-[(4-メトキシ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-[(4-メトキシ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a) (±)-8-[3-[2-(4-メトキシ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メトキシピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS (ES)m/e 430.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メトキシピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS (ES)m/e 430.3(M+H)+。
b)(±)-8-[3-[(4-メトキシ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[2-(4-メトキシ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を淡黄色油として調製した:MS (ES)m/e 414.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[2-(4-メトキシ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を淡黄色油として調製した:MS (ES)m/e 414.4(M+H)+。
c)(±)-8-[3-[(4-メトキシ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[(4-メトキシ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:MS (ES)m/e 400.3(M+H)+;元素分析:C21H25N3O5・0.75H2Oとして、計算値(%);C,61.08;H,6.47;N,10.18; 測定値(%);C,61.15;H,6.20;N,10.12。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[(4-メトキシ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:MS (ES)m/e 400.3(M+H)+;元素分析:C21H25N3O5・0.75H2Oとして、計算値(%);C,61.08;H,6.47;N,10.18; 測定値(%);C,61.15;H,6.20;N,10.12。
実施例4
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(252.3mg、1.5ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.24mL、1.5ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中溶液を、室温で(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(197.5mg、0.75ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(413.1mg、1.58ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中溶液にゆっくりと滴下した。滴下には15分を要し、緩やかに発熱した。2時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2:2:1 酢酸エチル/クロロホルム/メタノール)に付し、曇った無色に近い油として、Rf 0.48(2:2:1 酢酸エチル/クロロホルム/メタノールのTLC)のデータを得た。この物質を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー(無水エタノール)に付し、灰白色泡沫体として標記化合物(243.9mg、79%)を得た:TLC(無水エタノール)Rf 0.33;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.12 (app. dd, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 6.90 - 7.10 (m, 2 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.45 - 6.72 (m, 3 H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.25 (m, 2 H), 3.60 - 3.90 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.73 - 3.15 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.41 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1 H), 2.05 - 2.28 (m, 2 H);
MS(ES)m/e 414(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(252.3mg、1.5ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.24mL、1.5ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中溶液を、室温で(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(197.5mg、0.75ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(413.1mg、1.58ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中溶液にゆっくりと滴下した。滴下には15分を要し、緩やかに発熱した。2時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2:2:1 酢酸エチル/クロロホルム/メタノール)に付し、曇った無色に近い油として、Rf 0.48(2:2:1 酢酸エチル/クロロホルム/メタノールのTLC)のデータを得た。この物質を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー(無水エタノール)に付し、灰白色泡沫体として標記化合物(243.9mg、79%)を得た:TLC(無水エタノール)Rf 0.33;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.12 (app. dd, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 6.90 - 7.10 (m, 2 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.45 - 6.72 (m, 3 H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.95 - 4.25 (m, 2 H), 3.60 - 3.90 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.73 - 3.15 (m, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.41 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1 H), 2.05 - 2.28 (m, 2 H);
MS(ES)m/e 414(M+H)+。
b)(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(243.9mg、0.59ミリモル)、シクロヘキセン(0.60mL、5.9ミリモル)および10%Pd/C(63mg、0.06ミリモル)の2-プロパノール(6mL)中混合物を加熱還流した。21.5時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)に付して無色油として標記化合物(212.8mg、91%)を得た;TLC(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)Rf 0.39;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.03 - 8.13 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.62 - 4.82 (m, 1 H), 3.95 - 4.20 (m, 2 H), 3.60 - 3.90 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.50 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.75 - 3.15 (m, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.40 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.00 - 2.22 (m, 2 H);MS(ES)m/e 398(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(243.9mg、0.59ミリモル)、シクロヘキセン(0.60mL、5.9ミリモル)および10%Pd/C(63mg、0.06ミリモル)の2-プロパノール(6mL)中混合物を加熱還流した。21.5時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)に付して無色油として標記化合物(212.8mg、91%)を得た;TLC(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)Rf 0.39;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.03 - 8.13 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.62 - 4.82 (m, 1 H), 3.95 - 4.20 (m, 2 H), 3.60 - 3.90 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.50 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.75 - 3.15 (m, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.40 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.00 - 2.22 (m, 2 H);MS(ES)m/e 398(M+H)+。
c)(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
1.0N水酸化リチウム(0.80mL、0.80ミリモル)を、室温で(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(207.5mg、0.52ミリモル)のTHF(2.6mL)および水(1.8mL)中溶液に添加した。最初曇っている溶液が1分以内で均質になった。18時間後、反応物をTFA(0.12mL、1.56ミリモ)で酸性化して濃縮した。ODSクロマトグラフィー(0.1%TFAを含む20%アセトニトリル/水)に付し、濃縮し、凍結乾燥して明黄色吸湿性固体として標記化合物(252.4mg、83%)を得た:HPLC(PRP−1(登録商標)、0.1%TFAを含む20%アセトニトリル/水)K’=2.4;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 1 H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.03 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.83 (dd, J = 17.0, 9.1 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 17.0, 13.5 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1 H), 2.11 - 2.23 (m, 2 H);
MS(ES)m/e 384(M+H)+;元素分析:C21H25N3O4・1.5CF3CO2Hとして、計算値(%);C,49.57;H,5.11;N,7.23; 測定値(%);C,49.65;H,4.95;N,7.15。
1.0N水酸化リチウム(0.80mL、0.80ミリモル)を、室温で(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(207.5mg、0.52ミリモル)のTHF(2.6mL)および水(1.8mL)中溶液に添加した。最初曇っている溶液が1分以内で均質になった。18時間後、反応物をTFA(0.12mL、1.56ミリモ)で酸性化して濃縮した。ODSクロマトグラフィー(0.1%TFAを含む20%アセトニトリル/水)に付し、濃縮し、凍結乾燥して明黄色吸湿性固体として標記化合物(252.4mg、83%)を得た:HPLC(PRP−1(登録商標)、0.1%TFAを含む20%アセトニトリル/水)K’=2.4;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 1 H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.03 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.83 (dd, J = 17.0, 9.1 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 17.0, 13.5 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1 H), 2.11 - 2.23 (m, 2 H);
MS(ES)m/e 384(M+H)+;元素分析:C21H25N3O4・1.5CF3CO2Hとして、計算値(%);C,49.57;H,5.11;N,7.23; 測定値(%);C,49.65;H,4.95;N,7.15。
実施例5
(±)-8-[3-(2-イミダゾリルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例1−4に記載の操作に従って調製される。
(±)-8-[3-(2-イミダゾリルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例1−4に記載の操作に従って調製される。
実施例6
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロパノール(0.14g、0.8ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.13mL、0.8ミリモル)の無水DMF(2mL)中溶液を、室温、アルゴン下で(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.10g、0.4ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.21g、0.8ミリモル)の無水DMF(1.4mL)および乾燥THF(2mL)中溶液に滴下した。得られた溶液を18時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%−3%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物(0.11g)を得た:MS(ES)m/e 407.3(M+H)+。
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロパノール(0.14g、0.8ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.13mL、0.8ミリモル)の無水DMF(2mL)中溶液を、室温、アルゴン下で(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.10g、0.4ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.21g、0.8ミリモル)の無水DMF(1.4mL)および乾燥THF(2mL)中溶液に滴下した。得られた溶液を18時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%−3%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物(0.11g)を得た:MS(ES)m/e 407.3(M+H)+。
b)(±)-8-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
(±)-8-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.70g)のジクロロメタン(7mL)およびTFA(2mL)中溶液を、アルゴン下、0℃で1時間攪拌し、ついで濃縮して無色ガラス晶の標記化合物(0.75g、100%)を得た。MS(ES)m/e 321.4(M+H)+。
(±)-8-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.70g)のジクロロメタン(7mL)およびTFA(2mL)中溶液を、アルゴン下、0℃で1時間攪拌し、ついで濃縮して無色ガラス晶の標記化合物(0.75g、100%)を得た。MS(ES)m/e 321.4(M+H)+。
c)(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩(0.75g、2ミリモル)、2-ブロモピリミジン(0.5g、3ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(1.4g、17ミリモル)およびエタノール(10mL)の混合物を加熱還流した。24時間後、混合物を濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合して濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(1%−6%メタノール/ジクロロメタン)に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物(0.54g、82%)を得た:MS(ES)m/e385.5(M+H)+。
(±)-8-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル・トリフルオロ酢酸塩(0.75g、2ミリモル)、2-ブロモピリミジン(0.5g、3ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(1.4g、17ミリモル)およびエタノール(10mL)の混合物を加熱還流した。24時間後、混合物を濾過し、不溶物をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合して濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(1%−6%メタノール/ジクロロメタン)に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物(0.54g、82%)を得た:MS(ES)m/e385.5(M+H)+。
d)(±)-8-[3-[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.36g、0.94ミリモル)、ジオキサン中4M塩酸(0.25mL、1ミリモル)、10%パラジウム/活性炭(0.24g、0.24ミリモル)およびメタノール(5mL)の混合物を水素バルーンの下で攪拌した。18時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水性炭酸カリウムの間に分配した。固体が沈殿し、それを濾過で集め、乾燥して白色固体の標記化合物を得た:MS(ES)m/e 375.4(M+H)+。元素分析:C19H26N4O4・2.5H2Oとして、計算値(%);C,54.40;H,7.45;N,13.35; 測定値(%);C,54.68;H,7.12;N,13.39。
(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.36g、0.94ミリモル)、ジオキサン中4M塩酸(0.25mL、1ミリモル)、10%パラジウム/活性炭(0.24g、0.24ミリモル)およびメタノール(5mL)の混合物を水素バルーンの下で攪拌した。18時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水性炭酸カリウムの間に分配した。固体が沈殿し、それを濾過で集め、乾燥して白色固体の標記化合物を得た:MS(ES)m/e 375.4(M+H)+。元素分析:C19H26N4O4・2.5H2Oとして、計算値(%);C,54.40;H,7.45;N,13.35; 測定値(%);C,54.68;H,7.12;N,13.39。
実施例7
(±)-8-[3-(6-アミノ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例1−4に記載の操作に従って調製される。
(±)-8-[3-(6-アミノ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例1−4に記載の操作に従って調製される。
実施例8
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジル]エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジル]エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として得た:MS(ES)m/e 384(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として得た:MS(ES)m/e 384(M+H)+。
b)(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 370(M+H)+。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 370(M+H)+。
実施例9
(±)-8-[2-(2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[2-(2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[2-(ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-(ベンズイミダゾール-2-イル)-1-エタノールを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 394.4(M+H)+、416.3(M+Na)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-(ベンズイミダゾール-2-イル)-1-エタノールを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 394.4(M+H)+、416.3(M+Na)+。
b)(±)-8-[2-(ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[2-(ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した:MS(ES)m/e 380.4(M+H)+、402.3(M+Na)+。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[2-(ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した:MS(ES)m/e 380.4(M+H)+、402.3(M+Na)+。
実施例10
(±)-8-[2-(4-アザ-2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例9に記載の操作に準じて調製される。
(±)-8-[2-(4-アザ-2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
標記化合物はほとんど実施例9に記載の操作に準じて調製される。
実施例11
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(252.3mg、1.5ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.24mL、1.5ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中溶液を、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(248.5g、0.75ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(413.1mg、1.58ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中、室温での溶液に3-4分間にわたってゆっくりと滴下した。17時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレン/クロロホルムから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル(500mL)、ついで5%メタノール/クロロホルム)に付し、標記化合物(253.6mg、70%)を灰白色泡沫体として得た:1H NMR (250, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 6.93 - 7.10 (m, 2 H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.45 - 6.70 (m, 3 H), 5.34 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.75 - 4.30 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 2.46 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.07 - 2.28 (m, 2 H);MS(ES)m/e 482.2(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(252.3mg、1.5ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.24mL、1.5ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中溶液を、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(248.5g、0.75ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(413.1mg、1.58ミリモル)の無水DMF(7.5mL)中、室温での溶液に3-4分間にわたってゆっくりと滴下した。17時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレン/クロロホルムから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル(500mL)、ついで5%メタノール/クロロホルム)に付し、標記化合物(253.6mg、70%)を灰白色泡沫体として得た:1H NMR (250, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 6.93 - 7.10 (m, 2 H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.45 - 6.70 (m, 3 H), 5.34 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.75 - 4.30 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 2.46 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.07 - 2.28 (m, 2 H);MS(ES)m/e 482.2(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(253.6mg、0.53ミリモル)、シクロヘキセン(0.54mL、5.3ミリモル)、パラジウム黒(11.3mg、0.11ミリモル)およびイソプロパノール(5.3mL)の混合物を加熱還流した。0.5時間後、10%Pd/C(28.2mg、0.03ミリモル)を加え、14.5時間経過後、パラジウム黒(11.3mg、0.11ミリモル)およびシクロヘキセン(0.27mL、2.65ミリモル)を添加した。さらに48時間経過した後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過床を熱メタノール/クロロホルム(1:1)で洗浄した。濃縮し、キシレンから再び濃縮して黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)に付して明黄色油として標記化合物(194.0mg、79%)を得た:TLC(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)Rf 0.53;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.80 (m, 1 H), 3.75 - 4.30 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.50 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 2.46 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1 H), 2.00 - 2.25 (m, 2 H);MS(ES)m/e 466(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(253.6mg、0.53ミリモル)、シクロヘキセン(0.54mL、5.3ミリモル)、パラジウム黒(11.3mg、0.11ミリモル)およびイソプロパノール(5.3mL)の混合物を加熱還流した。0.5時間後、10%Pd/C(28.2mg、0.03ミリモル)を加え、14.5時間経過後、パラジウム黒(11.3mg、0.11ミリモル)およびシクロヘキセン(0.27mL、2.65ミリモル)を添加した。さらに48時間経過した後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過床を熱メタノール/クロロホルム(1:1)で洗浄した。濃縮し、キシレンから再び濃縮して黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)に付して明黄色油として標記化合物(194.0mg、79%)を得た:TLC(酢酸エチル/クロロホルム(1:1)中5%メタノール)Rf 0.53;1H NMR (250, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.52 - 6.62 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.80 (m, 1 H), 3.75 - 4.30 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.50 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 2.46 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1 H), 2.00 - 2.25 (m, 2 H);MS(ES)m/e 466(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
1.0N水酸化リチウム(0.44mL、0.44ミリモル)を、室温で(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(159.5mg、0.34ミリモル)のTHF(1.7mL)および水(1.3mL)中溶液に添加した。黄色の曇っている溶液が10分以内で均質になった。24時間後、反応物を濃縮乾固させ、黄色残渣を水(4mL)に溶かした。溶液を濾過し、ついで1.0N塩酸で注意して中和(pH≒7)した。沈殿物を集め、多量の水で洗浄し、高真空下で40−45℃で乾燥し、標記化合物(130.0mg、83%)を灰白色固体として得た:HPLC(PRP−1(登録商標)、0.1%TFAを含む25%アセトニトリル/水)K’=3.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 8.00 (m, 1 H), 7.28 -7.40 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 2 H), 6.51 - 6.60 (m, 1 H), 6.39 - 6.50 (m, 2 H), 5.30 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.10 - 4.30 (m, 3 H), 4.02 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.20 - 3.45 (m, 2 H, 残りの溶媒のシグナルのためいくらか不明瞭となっている), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 2 H), 2.39 (dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H);MS(ES)m/e 452(M+H)+。
元素分析:C22H24F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,57.39;H,5.47;N,9.12; 測定値(%);C,57.39;H,5.18;N,9.00。
1.0N水酸化リチウム(0.44mL、0.44ミリモル)を、室温で(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(159.5mg、0.34ミリモル)のTHF(1.7mL)および水(1.3mL)中溶液に添加した。黄色の曇っている溶液が10分以内で均質になった。24時間後、反応物を濃縮乾固させ、黄色残渣を水(4mL)に溶かした。溶液を濾過し、ついで1.0N塩酸で注意して中和(pH≒7)した。沈殿物を集め、多量の水で洗浄し、高真空下で40−45℃で乾燥し、標記化合物(130.0mg、83%)を灰白色固体として得た:HPLC(PRP−1(登録商標)、0.1%TFAを含む25%アセトニトリル/水)K’=3.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 8.00 (m, 1 H), 7.28 -7.40 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 2 H), 6.51 - 6.60 (m, 1 H), 6.39 - 6.50 (m, 2 H), 5.30 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.10 - 4.30 (m, 3 H), 4.02 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.20 - 3.45 (m, 2 H, 残りの溶媒のシグナルのためいくらか不明瞭となっている), 2.99 (dd, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 2 H), 2.39 (dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H);MS(ES)m/e 452(M+H)+。
元素分析:C22H24F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,57.39;H,5.47;N,9.12; 測定値(%);C,57.39;H,5.18;N,9.00。
実施例12
(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-(4,6-ジメチル-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 442.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4,6-ジメチルピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 442.3(M+H)+。
b)(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-(4,6-ジメチル-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を淡黄色固体として調製した:MS(ES)m/e 426.3(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-(4,6-ジメチル-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を淡黄色固体として調製した:MS(ES)m/e 426.3(M+H)+。
c)(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 412.2(M+H)+;元素分析:C23H29N3O4・0.5HCl・0.25H2Oとして、計算値(%);C,63.62;H,6.96;N,9.68; 測定値(%);C,63.62;H,6.96;N,9.69。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 412.2(M+H)+;元素分析:C23H29N3O4・0.5HCl・0.25H2Oとして、計算値(%);C,63.62;H,6.96;N,9.68; 測定値(%);C,63.62;H,6.96;N,9.69。
実施例13
(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-(2-アミノチアゾール-4-イル)エタノール(WO95/32710)を用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 390(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-(2-アミノチアゾール-4-イル)エタノール(WO95/32710)を用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 390(M+H)+。
b)(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 376(M+H)+。元素分析:C18H21N3O4S・1.3CF3CO2H・0.36H2Oとして、計算値(%);C,46.62;H,4.38;N,7.93; 測定値(%);C,46.45;H,4.57;N,8.27。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 376(M+H)+。元素分析:C18H21N3O4S・1.3CF3CO2H・0.36H2Oとして、計算値(%);C,46.62;H,4.38;N,7.93; 測定値(%);C,46.45;H,4.57;N,8.27。
実施例14
(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-(4−ニトロ-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 459(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 459(M+H)+。
b)(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-(4-ニトロ-N-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-(4−ニトロ-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 413(M+H)+。
(±)-8-[3-(4-ニトロ-N-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-(4−ニトロ-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 413(M+H)+。
c)(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 399(M+H)+。元素分析:C21H26N4O4・1.5CF3CO2H・0.125H2Oとして、計算値(%);C,50.62;H,4.91;N,9.83; 測定値(%);C,50.63;H,5.26;N,9.90。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 399(M+H)+。元素分析:C21H26N4O4・1.5CF3CO2H・0.125H2Oとして、計算値(%);C,50.62;H,4.91;N,9.83; 測定値(%);C,50.63;H,5.26;N,9.90。
実施例15
(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.071g、0.18ミリモル)および水酸化リチウム一水和物(0.009g、2ミリモル)のTHF(5mL)および水(2mL)中混合物を室温で18時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水に溶かし、pHを3N塩酸で4に調節した。得られた固体を濾過で集め、乾燥して標記化合物(0.05g、73%)を白色固体として得た:MS(ES)m/e 371.4(M+H)+;元素分析:C19H22N4O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,60.15;H,6.11;N,14.77; 測定値(%);C,60.14;H,6.06;N,14.71。
(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.071g、0.18ミリモル)および水酸化リチウム一水和物(0.009g、2ミリモル)のTHF(5mL)および水(2mL)中混合物を室温で18時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水に溶かし、pHを3N塩酸で4に調節した。得られた固体を濾過で集め、乾燥して標記化合物(0.05g、73%)を白色固体として得た:MS(ES)m/e 371.4(M+H)+;元素分析:C19H22N4O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,60.15;H,6.11;N,14.77; 測定値(%);C,60.14;H,6.06;N,14.71。
実施例16
(R)-8-[3-[(4−アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(R)-8-[3-[(4−アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(R)-8-[3-[2-(4-ニトロ-1-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 445.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 445.3(M+H)+。
b)(R)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(R)-8-[3-[2-(4-アミノ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 399.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(R)-8-[3-[2-(4-アミノ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 399.4(M+H)+。
c)(R)-8-[3-[(4−アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(R)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:
[α]D 23+74.97°(c1.45、メタノール);MS(ES)m/e 385.4(M+H)+。元素分析:C20H24N4O4・HCl・1.5H2Oとして、計算値(%);C,53.63;H,6.30;N,12.50; 測定値(%);C,53.87;H,6.13;N,12.42。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(R)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:
[α]D 23+74.97°(c1.45、メタノール);MS(ES)m/e 385.4(M+H)+。元素分析:C20H24N4O4・HCl・1.5H2Oとして、計算値(%);C,53.63;H,6.30;N,12.50; 測定値(%);C,53.87;H,6.13;N,12.42。
実施例17
(S)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-8-[3-[2-(4−ニトロ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 445.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-ニトロピリジン-N-オキシドを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を橙色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 445.3(M+H)+。
b)(S)-8-[3-[(4−アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-8-[3-[2-(4−アミノ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 399.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-8-[3-[2-(4−アミノ-N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 399.4(M+H)+。
c)(S)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(S)-8-[3-[(4−アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:
[α]D 23−77.5°(c1.45、メタノール);MS(ES)m/e 385.4(M+H)+。元素分析:C20H24N4O4・1.125H2Oとして、計算値(%);C,59.36;H,6.54;N,13.84; 測定値(%);C,59.31;H,6.74;N,13.73。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(S)-8-[3-[(4−アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:
[α]D 23−77.5°(c1.45、メタノール);MS(ES)m/e 385.4(M+H)+。元素分析:C20H24N4O4・1.125H2Oとして、計算値(%);C,59.36;H,6.54;N,13.84; 測定値(%);C,59.31;H,6.74;N,13.73。
実施例18
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの調製
a)(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸(0.27g、0.7ミリモル)およびジオキサン中4M塩酸(0.2mL、0.8ミリモル)のエタノール(10mL)中溶液を加熱還流した。72時間後、該反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸カリウムの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。残渣をトルエン(5mL)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.5ミリモル)に溶かし、得られた溶液を加熱還流した。18時間後、反応物を真空下で濃縮し、黄褐色泡沫体として標記化合物(0.20g、69%)を得た:MS(ES)m/e 413.4(M+H)+。元素分析:C22H28N4O4・0.25H2Oとして、計算値(%);C,63.37;H,6.89;N,13.44; 測定値(%);C,63.32;H,7.17;N,13.05。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの調製
a)(±)-8-[3-[(4-アミノ-2-ピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸(0.27g、0.7ミリモル)およびジオキサン中4M塩酸(0.2mL、0.8ミリモル)のエタノール(10mL)中溶液を加熱還流した。72時間後、該反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸カリウムの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した。残渣をトルエン(5mL)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.5ミリモル)に溶かし、得られた溶液を加熱還流した。18時間後、反応物を真空下で濃縮し、黄褐色泡沫体として標記化合物(0.20g、69%)を得た:MS(ES)m/e 413.4(M+H)+。元素分析:C22H28N4O4・0.25H2Oとして、計算値(%);C,63.37;H,6.89;N,13.44; 測定値(%);C,63.32;H,7.17;N,13.05。
実施例19
(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールを、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 500.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールを、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 500.3(M+H)+。
b)(±)-8-[3-アミノ-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.4g、3ミリモル)、10%パラジウム/活性炭(0.55g、0.6ミリモル)およびエタノール(20mL)の混合物を、水素バルーンの下、室温で攪拌した。18時間経過した後、混合物を攪拌し、濾液を濃縮して標記化合物(0.89g、99%)を黄褐色固体として得た:MS(ES)m/e 321.4(M+H)+。
(±)-8-[3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.4g、3ミリモル)、10%パラジウム/活性炭(0.55g、0.6ミリモル)およびエタノール(20mL)の混合物を、水素バルーンの下、室温で攪拌した。18時間経過した後、混合物を攪拌し、濾液を濃縮して標記化合物(0.89g、99%)を黄褐色固体として得た:MS(ES)m/e 321.4(M+H)+。
c)(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-アミノ-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.3g、1ミリモル)、2-メチルチオイミダゾリン(0.46g、2ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2ミリモル)およびジメチルアセトアミド(3mL)の混合物をアルゴン下で100℃に加熱した。2時間後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して濃縮し、残渣を分取性HPLCで精製し、黄色油として標記化合物(0.24g、51%)を得た:MS(ES)m/e 389.4(M+H)+。
(±)-8-[3-アミノ-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.3g、1ミリモル)、2-メチルチオイミダゾリン(0.46g、2ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2ミリモル)およびジメチルアセトアミド(3mL)の混合物をアルゴン下で100℃に加熱した。2時間後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)して濃縮し、残渣を分取性HPLCで精製し、黄色油として標記化合物(0.24g、51%)を得た:MS(ES)m/e 389.4(M+H)+。
d)(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを実施例1(c)の操作に従ってケン化した。分取性HPLCに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た:MS(ES)m/e 375.4(M+H)+。元素分析:C21H26N4O4・1.96CF3CO2Hとして、計算値(%);C,46.08;H,4.73;N,9.39; 測定値(%);C,46.37;H,4.53;N,9.01。
(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを実施例1(c)の操作に従ってケン化した。分取性HPLCに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た:MS(ES)m/e 375.4(M+H)+。元素分析:C21H26N4O4・1.96CF3CO2Hとして、計算値(%);C,46.08;H,4.73;N,9.39; 測定値(%);C,46.37;H,4.53;N,9.01。
実施例20
(±)-8-[3-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-2-ジアゼピン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-8-[3-[(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-2-ジアゼピン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[(2-ジアゼピン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-メチルチオイミダゾリンの代わりに2-メチルチオ-1,3-ジアゼピンを用いる以外、実施例19(c)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 417.4(M+H)+。
2-メチルチオイミダゾリンの代わりに2-メチルチオ-1,3-ジアゼピンを用いる以外、実施例19(c)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 417.4(M+H)+。
b)(±)-8-[3-[(2-ジアゼピン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[(2-ジアゼパン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例19(d)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 403.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[(2-イミダゾリン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[(2-ジアゼパン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例19(d)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 403.4(M+H)+。
実施例21
(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチル−1−オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリジン-N-オキシドを、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 496.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシドの代わりに2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリジン-N-オキシドを、(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 496.3(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチル−1−オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 480.2(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチル−1−オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 480.2(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。元素分析:C23H26F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,58.22;H,5.74;N,8.86; 測定値(%);C,58.54;H,5.58;N,8.64。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。元素分析:C23H26F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,58.22;H,5.74;N,8.86; 測定値(%);C,58.54;H,5.58;N,8.64。
実施例22
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 484.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を白色泡沫体として調製した:MS(ES)m/e 484.4(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した:MS(ES)m/e 470.4(M+H)+。
元素分析:C25H30NaN3O6・3.25H2Oとして、計算値(%);C,54.59;H,6.69;N,7.64; 測定値(%);C,54.47;H,6.32;N,7.95。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した:MS(ES)m/e 470.4(M+H)+。
元素分析:C25H30NaN3O6・3.25H2Oとして、計算値(%);C,54.59;H,6.69;N,7.64; 測定値(%);C,54.47;H,6.32;N,7.95。
実施例23
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.6-8.3 (m, 8 H), 3.7-4.6 (m, 3 H), 3.3-3.6 (m, 5 H), 1.8-3.0 (m, 5 H), 1.6 (s, 6 H), 1.3 (s, 3 H);MS(ES)m/e 486.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.6-8.3 (m, 8 H), 3.7-4.6 (m, 3 H), 3.3-3.6 (m, 5 H), 1.8-3.0 (m, 5 H), 1.6 (s, 6 H), 1.3 (s, 3 H);MS(ES)m/e 486.4(M+H)+。
実施例24
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.4g、0.8ミリモル)のDMF(5mL)中溶液を−20℃(四塩化炭素/ドライアイス浴)に冷却し、(TMS)2NLi(THF中1.0M溶液、0.9mL、0.9ミリモル)を滴下した。10分後、臭化4-トリフルオロメチルベンジル(0.211g、0.88ミリモル)のDMF(0.5mL)中溶液を添加した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、−20℃で10分間、ついで室温で18時間攪拌した。その溶液を濃縮して酢酸エチルに溶かし、5%炭酸水素ナトリウム(2x)、水(1x)、5%クエン酸(2x)、水(1x)およびブライン(1x)で連続的に洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して標記化合物(0.42g、80%)を得た:MS(ES)m/e 658.3(M+H)+。
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.4g、0.8ミリモル)のDMF(5mL)中溶液を−20℃(四塩化炭素/ドライアイス浴)に冷却し、(TMS)2NLi(THF中1.0M溶液、0.9mL、0.9ミリモル)を滴下した。10分後、臭化4-トリフルオロメチルベンジル(0.211g、0.88ミリモル)のDMF(0.5mL)中溶液を添加した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、−20℃で10分間、ついで室温で18時間攪拌した。その溶液を濃縮して酢酸エチルに溶かし、5%炭酸水素ナトリウム(2x)、水(1x)、5%クエン酸(2x)、水(1x)およびブライン(1x)で連続的に洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して標記化合物(0.42g、80%)を得た:MS(ES)m/e 658.3(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 642.3(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 642.3(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:MS(ES)m/e 628.4(M+H)+。元素分析:C33H36F3N3O6・0.5H2Oとして、計算値(%);C,62.25;H,5.86;N,6.60; 測定値(%);C,62.01;H,5.92;N,6.81。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した:MS(ES)m/e 628.4(M+H)+。元素分析:C33H36F3N3O6・0.5H2Oとして、計算値(%);C,62.25;H,5.86;N,6.60; 測定値(%);C,62.01;H,5.92;N,6.81。
実施例25
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸(0.158g、0.25ミリモル)をジオキサン中4M塩酸(3mL)と室温で1時間反応させ、ついで該溶液を濃縮した。ODSクロマトグラフィー(勾配5−60%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.117g、82%)を得た:MS(ES)m/e 528.4(M+H)+。元素分析:C28H28N3O4・CF3CO2H・1.5H2Oとして、計算値(%);C,53.89;H,4.82;N,6.28; 測定値(%);C,53.55;H,4.55;N,6.04。
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸(0.158g、0.25ミリモル)をジオキサン中4M塩酸(3mL)と室温で1時間反応させ、ついで該溶液を濃縮した。ODSクロマトグラフィー(勾配5−60%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.117g、82%)を得た:MS(ES)m/e 528.4(M+H)+。元素分析:C28H28N3O4・CF3CO2H・1.5H2Oとして、計算値(%);C,53.89;H,4.82;N,6.28; 測定値(%);C,53.55;H,4.55;N,6.04。
実施例26
(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-メチルベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.5g、3.8ミリモル)のDMF(10mL)中溶液をアルゴン雰囲気下で−20℃に冷却し、(TMS)2NLi(THF中1.0M溶液、8mL、8ミリモル)を滴下した。反応物を−20℃で30分間攪拌し、ついでヨウ化メチル(0.5mL,7.6ミリモル)を添加した。溶液を室温で18時間攪拌し、ついで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物(1g、62%)を得た:MS(ES)m/e 428.4(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(1.5g、3.8ミリモル)のDMF(10mL)中溶液をアルゴン雰囲気下で−20℃に冷却し、(TMS)2NLi(THF中1.0M溶液、8mL、8ミリモル)を滴下した。反応物を−20℃で30分間攪拌し、ついでヨウ化メチル(0.5mL,7.6ミリモル)を添加した。溶液を室温で18時間攪拌し、ついで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)に付して標記化合物(1g、62%)を得た:MS(ES)m/e 428.4(M+H)+。
b)(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-メチルベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-メチルベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 412.4(M+H)+。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-メチルベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-メチルベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物を調製した:MS(ES)m/e 412.4(M+H)+。
c)(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(5−60%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得た:MS(ES)m/e 398.4(M+H)+。元素分析:C22H27N3O4・1.5CF3CO2H・0.25H2Oとして、計算値(%);C,52.40;H,5.10;N,7.33; 測定値(%);C,52.09;H,5.26;N,7.20。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(5−60%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得た:MS(ES)m/e 398.4(M+H)+。元素分析:C22H27N3O4・1.5CF3CO2H・0.25H2Oとして、計算値(%);C,52.40;H,5.10;N,7.33; 測定値(%);C,52.09;H,5.26;N,7.20。
実施例27
(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
臭化4-トリフルオロメチルベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(0.105g、20%)を調製した:MS(ES)m/e 590.4(M+H)+。
臭化4-トリフルオロメチルベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(0.105g、20%)を調製した:MS(ES)m/e 590.4(M+H)+。
b)(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.045g、44%)を調製した:MS(ES)m/e 574.4(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.045g、44%)を調製した:MS(ES)m/e 574.4(M+H)+。
c)(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物(0.044g、定量)を調製した:MS(ES)m/e 560.3(M+H)+。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物(0.044g、定量)を調製した:MS(ES)m/e 560.3(M+H)+。
d)(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(0.014g、40%)を調製した:MS(ES)m/e 460.4(M+H)+。元素分析:C27H29N3O4・CF3CO2H・2H2Oとして、計算値(%);C,57.14;H,5.62;N,6.89; 測定値(%);C,57.44;H,5.32;N,6.87。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(0.014g、40%)を調製した:MS(ES)m/e 460.4(M+H)+。元素分析:C27H29N3O4・CF3CO2H・2H2Oとして、計算値(%);C,57.14;H,5.62;N,6.89; 測定値(%);C,57.44;H,5.32;N,6.87。
実施例28
(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-2-(tert-ブトキシカルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソ-ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
臭化4-トリフルオロメチルベンジルの代わりにブロモ酢酸tert-ブチルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(1.0g、80%)を調製した:MS(ES)m/e 614.4(M+H)+。
臭化4-トリフルオロメチルベンジルの代わりにブロモ酢酸tert-ブチルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(1.0g、80%)を調製した:MS(ES)m/e 614.4(M+H)+。
b)(±)-2-(tert-ブトキシカルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-2-(tert-ブトキシカルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソ-ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.72g、77%)を調製した:MS(ES)m/e 598.4(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-2-(tert-ブトキシカルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソ-ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.72g、77%)を調製した:MS(ES)m/e 598.4(M+H)+。
c)(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-2-(tert-ブトキシカルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(0.57g、定量)を調製した:MS(ES)m/e 442.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-2-(tert-ブトキシカルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(0.57g、定量)を調製した:MS(ES)m/e 442.3(M+H)+。
d)(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物(0.30g、56%)を調製した:MS(ES)m/e 428.4(M+H)+。元素分析:
C22H25N3O6・2H2Oとして、計算値(%);C,57.01;H,6.31;N,9.07; 測定値(%);C,57.27;H,6.24;N,8.86。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物(0.30g、56%)を調製した:MS(ES)m/e 428.4(M+H)+。元素分析:
C22H25N3O6・2H2Oとして、計算値(%);C,57.01;H,6.31;N,9.07; 測定値(%);C,57.27;H,6.24;N,8.86。
実施例29
(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
臭化4-トリフルオロメチルベンジルの代わりに臭化4-ニトロベンジルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(0.284g、69%)を調製した:MS(ES)m/e 635.3(M+H)+。
臭化4-トリフルオロメチルベンジルの代わりに臭化4-ニトロベンジルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(0.284g、69%)を調製した:MS(ES)m/e 635.3(M+H)+。
b)(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.104g、40%)を調製した:MS(ES)m/e 589.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.104g、40%)を調製した:MS(ES)m/e 589.3(M+H)+。
c)(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物(0.08g、79%)を調製した:MS(ES)m/e 575.4(M+H)+。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、標記化合物(0.08g、79%)を調製した:MS(ES)m/e 575.4(M+H)+。
d)(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(0.029g、44%)を調製した:MS(ES)m/e 475.4(M+H)+。元素分析:C27H30N4O4・2CF3CO2H・1.5H2Oとして、計算値(%);C,51.03;H,4.83;N,7.68; 測定値(%);C,50.92;H,4.78;N,7.64。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(0.029g、44%)を調製した:MS(ES)m/e 475.4(M+H)+。元素分析:C27H30N4O4・2CF3CO2H・1.5H2Oとして、計算値(%);C,51.03;H,4.83;N,7.68; 測定値(%);C,50.92;H,4.78;N,7.64。
実施例30
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(1.9g、90%)を調製した:MS(ES)m/e 558.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、標記化合物(1.9g、90%)を調製した:MS(ES)m/e 558.3(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.40g、88%)を調製した:MS(ES)m/e 542.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.40g、88%)を調製した:MS(ES)m/e 542.3(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
塩化ベンゾイル(0.094mL、0.8ミリモル)を、(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.4g、0.74ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.9ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下した。18時間後、該溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)に付して標記化合物(0.293g、61%)を得た:MS(ES)m/e 646.2(M+H)+。
塩化ベンゾイル(0.094mL、0.8ミリモル)を、(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.4g、0.74ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.9ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下した。18時間後、該溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/ヘキサン)に付して標記化合物(0.293g、61%)を得た:MS(ES)m/e 646.2(M+H)+。
d)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(10−80%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.025g、10%)を得た:MS(ES)m/e 632.4(M+H)+。元素分析:C35H32F3N3O5・0.85CF3CO2Hとして、計算値(%);C,60.50;H,4.54;N,5.74; 測定値(%);C,60.22;H,4.35;N,5.77。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(10−80%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.025g、10%)を得た:MS(ES)m/e 632.4(M+H)+。元素分析:C35H32F3N3O5・0.85CF3CO2Hとして、計算値(%);C,60.50;H,4.54;N,5.74; 測定値(%);C,60.22;H,4.35;N,5.77。
実施例31
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
酢酸tert-ブチル(0.228mL、1.2ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液を、塩化オキサリル(1mL、11.4ミリモル)と、つづいてDMF(0.0005mL、0.06ミリモル)と反応させた。反応物を室温で1.5時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶かし、(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.35g、0.6ミリモル)およびトリエチルアミン(0.5mL,2.4ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下した。18時間後、該溶液を水(1x)、5%炭酸水素ナトリウム(2x)、水(1x)、5%クエン酸(2x)、水(1x)および飽和塩化ナトリウム(1x)で連続的に洗浄した。有機層を濃縮して標記化合物を得た(0.4g、97%):MS(ES)m/e 656.4(M+H)+。
酢酸tert-ブチル(0.228mL、1.2ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液を、塩化オキサリル(1mL、11.4ミリモル)と、つづいてDMF(0.0005mL、0.06ミリモル)と反応させた。反応物を室温で1.5時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶かし、(±)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イル)アミノ-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.35g、0.6ミリモル)およびトリエチルアミン(0.5mL,2.4ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中溶液に滴下した。18時間後、該溶液を水(1x)、5%炭酸水素ナトリウム(2x)、水(1x)、5%クエン酸(2x)、水(1x)および飽和塩化ナトリウム(1x)で連続的に洗浄した。有機層を濃縮して標記化合物を得た(0.4g、97%):MS(ES)m/e 656.4(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.22g、56%)を調製した:MS(ES)m/e 642.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.22g、56%)を調製した:MS(ES)m/e 642.3(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(10−80%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.022g、10%)を得た:MS(ES)m/e 626.4(M+H)+。元素分析:C34H38F3N3O5・H2Oとして、計算値(%);C,63.44;H,6.26;N,6.53; 測定値(%);C,63.24;H,5.96;N,6.39。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(10−80%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.022g、10%)を得た:MS(ES)m/e 626.4(M+H)+。元素分析:C34H38F3N3O5・H2Oとして、計算値(%);C,63.44;H,6.26;N,6.53; 測定値(%);C,63.24;H,5.96;N,6.39。
実施例32
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソ-ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
塩化ベンゾイルの代わりにクロロギ酸イソブチルを用いる以外、実施例30(c)の操作に従って、標記化合物(0.47g、80%)を調製した:MS(ES)m/e 658.3(M+H)+。
塩化ベンゾイルの代わりにクロロギ酸イソブチルを用いる以外、実施例30(c)の操作に従って、標記化合物(0.47g、80%)を調製した:MS(ES)m/e 658.3(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソ-ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.4g、63%)を調製した:MS(ES)m/e 642.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソ-ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(0.4g、63%)を調製した:MS(ES)m/e 642.3(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(10−80%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.008g、20%)を得た:MS(ES)m/e 628.3(M+H)+。元素分析:C33H36F3N3O6・0.25CF3CO2H・0.5H2Oとして、計算値(%);C,60.49;H,5.64;N,6.32; 測定値(%);C,60.78;H,5.50;N,6.28。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(c)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(10−80%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.008g、20%)を得た:MS(ES)m/e 628.3(M+H)+。元素分析:C33H36F3N3O6・0.25CF3CO2H・0.5H2Oとして、計算値(%);C,60.49;H,5.64;N,6.32; 測定値(%);C,60.78;H,5.50;N,6.28。
実施例33
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物(3.0g、83%)を調製した:MS(ES)m/e 500.3(M+H)+。
(±)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例1(a)の操作に従って、標記化合物(3.0g、83%)を調製した:MS(ES)m/e 500.3(M+H)+。
b)(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(2.3g、72%)を調製した:MS(ES)m/e 658.2(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(a)の操作に従って、標記化合物(2.3g、72%)を調製した:MS(ES)m/e 658.2(M+H)+。
c)(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(1.1g、50%)を調製した:MS(ES)m/e 642.1(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(b)の操作に従って、標記化合物(1.1g、50%)を調製した:MS(ES)m/e 642.1(M+H)+。
d)(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(c)の操作に従って、標記化合物(0.8g、60%)を調製した:MS(ES)m/e 628.1(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例24(c)の操作に従って、標記化合物(0.8g、60%)を調製した:MS(ES)m/e 628.1(M+H)+。
e)(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(30%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.657g、72%)を得た:[α]D−42°(c1.0、メタノール);MS(ES)m/e 528.1(M+H)+。元素分析:C28H28F3N3O4・2CF3CO2H・3.75H2Oとして、計算値(%);C,46.69;H,4.59;N,5.10; 測定値(%);C,46.47;H,4.58;N,5.48。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(S)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、粗製標記化合物を調製した。ODSクロマトグラフィー(30%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)、1時間以上)に付して精製し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物(0.657g、72%)を得た:[α]D−42°(c1.0、メタノール);MS(ES)m/e 528.1(M+H)+。元素分析:C28H28F3N3O4・2CF3CO2H・3.75H2Oとして、計算値(%);C,46.69;H,4.59;N,5.10; 測定値(%);C,46.47;H,4.58;N,5.48。
実施例34
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
エタノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物(0.35g、76%)を調製した:MS(ES)m/e 384.4(M+H)+。
エタノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外、実施例1(b)の操作に従って、標記化合物(0.35g、76%)を調製した:MS(ES)m/e 384.4(M+H)+。
実施例35
(S)-3-オキソ-8-[3-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-3-オキソ-8-[3-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-8-[3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.14g、0.34ミリモル)およびPh3P(0.13g、0.50ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中、0℃での溶液に、3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール(0.13g、0.51ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.08mL、0.50ミリモル)の溶液を滴下した。添加終了時に氷浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。18時間後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(100%クロロホルムないし5%メタノール/クロロホルム)で単離し、標記化合物(0.12g)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.23 (m, 3H), 4.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 19.2, 5.5 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H).
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.14g、0.34ミリモル)およびPh3P(0.13g、0.50ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中、0℃での溶液に、3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロパノール(0.13g、0.51ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.08mL、0.50ミリモル)の溶液を滴下した。添加終了時に氷浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。18時間後、溶媒を除去し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(100%クロロホルムないし5%メタノール/クロロホルム)で単離し、標記化合物(0.12g)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.23 (m, 3H), 4.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 19.2, 5.5 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H).
b)(S)-8-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-[3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.12g、0.19ミリモル)のメタノール(2mL)中溶液に、10%Pd/C(20mg)を添加した。反応容器を水素でフラッシュし、ついで水素充填バルーンを取りつけた。4.5時間後、水素を排気し、セライトを介して濾過することで触媒を除去した。溶媒を除去し、標記化合物(0.09g)を淡黄色残渣として得た。この物質をさらに精製することなく利用した。MS(ES)m/e 465.3(M+H)+。
(S)-8-[3-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.12g、0.19ミリモル)のメタノール(2mL)中溶液に、10%Pd/C(20mg)を添加した。反応容器を水素でフラッシュし、ついで水素充填バルーンを取りつけた。4.5時間後、水素を排気し、セライトを介して濾過することで触媒を除去した。溶媒を除去し、標記化合物(0.09g)を淡黄色残渣として得た。この物質をさらに精製することなく利用した。MS(ES)m/e 465.3(M+H)+。
c)(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.09g、0.19ミリモル)、2-ブロモピリミジン(0.09g、0.57ミリモル)およびジイソプロピルアミン(0.17mL、0.98ミリモル)のDMF(2mL)中溶液を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して黄色残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/酢酸エチル)に付して精製し、標記化合物(42mg)を無色油として得た。MS(ES)m/e 543.1(M+H)+。
(S)-8-(3-アミノ-1-プロピルオキシ)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.09g、0.19ミリモル)、2-ブロモピリミジン(0.09g、0.57ミリモル)およびジイソプロピルアミン(0.17mL、0.98ミリモル)のDMF(2mL)中溶液を80℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して黄色残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール/酢酸エチル)に付して精製し、標記化合物(42mg)を無色油として得た。MS(ES)m/e 543.1(M+H)+。
d)(S)-3-オキソ-8-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
パー水添装置に(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(42mg、0.08ミリモル)、氷酢酸(2mL)、濃塩酸(0.2mL)および10%Pd/C(10mg)を入れた。その混合物を水素(40psi)下で5時間振盪し、ついで水素を排気し、セライトを介する濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発させて暗色残渣として標記化合物(52mg)を得た。これをさらに精製することなく利用した。MS(ES)m/e 547.2(M+H)+。
パー水添装置に(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(42mg、0.08ミリモル)、氷酢酸(2mL)、濃塩酸(0.2mL)および10%Pd/C(10mg)を入れた。その混合物を水素(40psi)下で5時間振盪し、ついで水素を排気し、セライトを介する濾過で触媒を除去した。溶媒を蒸発させて暗色残渣として標記化合物(52mg)を得た。これをさらに精製することなく利用した。MS(ES)m/e 547.2(M+H)+。
e)(S)-3-オキソ-8-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
実施例35(d)からの粗製(S)-3-オキソ-8-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエタノール(1mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.25mL、0.25ミリモル)を添加した。室温で8.5時間攪拌した後、1N塩酸(0.25mL、0.25ミリモル)を添加することで反応物をクエンチした。溶媒を除去して淡黄色固体を得た。分取性逆相HPLC(Hamilton PRP−1(登録商標)、30%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有))に付し、標記化合物(18.1mg)を白色粉末として得た。MS(ES)m/e 533.3(M+H)+。元素分析:C27H31N4F3O4・2H2O・2CF3CO2Hとして、計算値(%);C,46.74;H,4.68;N,7.03; 測定値(%);C,46.34;H,4.31;N,6.82。
実施例35(d)からの粗製(S)-3-オキソ-8-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルのエタノール(1mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.25mL、0.25ミリモル)を添加した。室温で8.5時間攪拌した後、1N塩酸(0.25mL、0.25ミリモル)を添加することで反応物をクエンチした。溶媒を除去して淡黄色固体を得た。分取性逆相HPLC(Hamilton PRP−1(登録商標)、30%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有))に付し、標記化合物(18.1mg)を白色粉末として得た。MS(ES)m/e 533.3(M+H)+。元素分析:C27H31N4F3O4・2H2O・2CF3CO2Hとして、計算値(%);C,46.74;H,4.68;N,7.03; 測定値(%);C,46.34;H,4.31;N,6.82。
実施例36
(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)]-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、その塩酸塩を調製した。酢酸エチルと5%炭酸水素ナトリウムの間に分配することでこの物質を遊離塩基に変換した。酢酸エチル層を分離し、濃縮して標記化合物(4.1g、100%)を得た。MS(ES)m/e 558.3(M+H)+。
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例25(a)の操作に従って、その塩酸塩を調製した。酢酸エチルと5%炭酸水素ナトリウムの間に分配することでこの物質を遊離塩基に変換した。酢酸エチル層を分離し、濃縮して標記化合物(4.1g、100%)を得た。MS(ES)m/e 558.3(M+H)+。
b)(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-メチルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)]-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例26(a)の操作に従って、標記化合物(3.0g、94%)を調製した:MS(ES)m/e 572.3(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)]-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を用いる以外、実施例26(a)の操作に従って、標記化合物(3.0g、94%)を調製した:MS(ES)m/e 572.3(M+H)+。
c)(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例4(b)の操作に従って、標記化合物(0.32g、60%)を調製した:MS(ES)m/e 556.2(M+H)+。
(±)-8-[3-[2-(N-オキソピリジル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例4(b)の操作に従って、標記化合物(0.32g、60%)を調製した:MS(ES)m/e 556.2(M+H)+。
d)(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)]-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例4(c)の操作に従って、標記化合物(0.02g、15%)を調製した:MS(ES)m/e 542.1(M+H)+。元素分析:C29H30N3O4F3・CF3CO2H・H2Oとして、計算値(%);C,55.28;H,4.94;N,6.24; 測定値(%);C,55.45;H,4.68;N,6.14。
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(±)-3-オキソ-8-[3-(N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例4(c)の操作に従って、標記化合物(0.02g、15%)を調製した:MS(ES)m/e 542.1(M+H)+。元素分析:C29H30N3O4F3・CF3CO2H・H2Oとして、計算値(%);C,55.28;H,4.94;N,6.24; 測定値(%);C,55.45;H,4.68;N,6.14。
実施例37
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(19g、57.4ミリモル)の乾燥THF(400mL)および乾燥DMF(200mL)の、アルゴン下での攪拌溶液に、2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN-オキシド(11.6g、69ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(18.0g、69ミリモル)を加えた。固体がすべて完全に溶解した後(〜30分後)、反応物を氷浴で0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(14.3mL、69ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応物を室温までゆっくりと加温し、18時間攪拌した。濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(8:2:1 クロロホルム/酢酸エチル/エタノール)に付し、固形泡沫体として標記化合物(20.83g、75%)を得た。上記反応より回収された出発物質をリサイクルすることで新たに5.73gの生成物を得、標記化合物を合計26.56g(96%)得ることができた:MS(ES)m/e 482.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 6.59 (t, 1H), 5.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.02 (ddd, 2H).
(S)-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(19g、57.4ミリモル)の乾燥THF(400mL)および乾燥DMF(200mL)の、アルゴン下での攪拌溶液に、2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN-オキシド(11.6g、69ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(18.0g、69ミリモル)を加えた。固体がすべて完全に溶解した後(〜30分後)、反応物を氷浴で0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(14.3mL、69ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応物を室温までゆっくりと加温し、18時間攪拌した。濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(8:2:1 クロロホルム/酢酸エチル/エタノール)に付し、固形泡沫体として標記化合物(20.83g、75%)を得た。上記反応より回収された出発物質をリサイクルすることで新たに5.73gの生成物を得、標記化合物を合計26.56g(96%)得ることができた:MS(ES)m/e 482.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 6.59 (t, 1H), 5.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.02 (ddd, 2H).
b)(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(26.56g、55ミリモル)のイソプロパノール(500mL)中攪拌溶液に、活性炭上10%パラジウム(8g、7.5ミリモル、アルゴン下、注意してイソプロパノールに予め湿らせてある)を添加した。ついで、該反応物を90℃に設定した油浴中でアルゴン下で加熱還流した。6時間後、新たな量の活性炭上10%パラジウム(8g、7.5ミリモル、アルゴン下、注意してイソプロパノールに予め湿らせてある)およびシクロヘキセン(55.7mL、550ミリモル)を添加した。さらに18時間経過後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過床をメタノール/クロロホルム(1:1)(400mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(95:5 クロロホルム/メタノール)で精製し、白色粘性泡沫体の標記化合物(19.50g、76%)を得た:TLC(シリカ、クロロホルム中5%メタノール)Rf 0.52;MS(ES)m/e 466.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2H).
(S)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(26.56g、55ミリモル)のイソプロパノール(500mL)中攪拌溶液に、活性炭上10%パラジウム(8g、7.5ミリモル、アルゴン下、注意してイソプロパノールに予め湿らせてある)を添加した。ついで、該反応物を90℃に設定した油浴中でアルゴン下で加熱還流した。6時間後、新たな量の活性炭上10%パラジウム(8g、7.5ミリモル、アルゴン下、注意してイソプロパノールに予め湿らせてある)およびシクロヘキセン(55.7mL、550ミリモル)を添加した。さらに18時間経過後、反応物をセライトを介して熱濾過し、濾過床をメタノール/クロロホルム(1:1)(400mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(95:5 クロロホルム/メタノール)で精製し、白色粘性泡沫体の標記化合物(19.50g、76%)を得た:TLC(シリカ、クロロホルム中5%メタノール)Rf 0.52;MS(ES)m/e 466.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2H).
c)(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(19.50g、42ミリモル)のジオキサン(150mL)中攪拌溶液に、水性1N水酸化ナトリウム(75mL、75ミリモル)を添加した。曇った反応物を室温で2時間攪拌し、ついで得られた均質な溶液を水性1N塩酸(75mL、75ミリモル)で中和した。該溶液をロータリーエバポレーターでほとんど乾燥状態にまで濃縮し、生成物を析出させた。上澄をデカンテーションし、残りのガム状固体をメタノールに再び溶かした。ついで、その無色溶液をロータリーエバポレーターで再び濃縮した。残った固体を少量の水でトリチュレーションし、濾過し、真空下で乾燥し、白色粉末として標記化合物(16.38g、86%)を得た。HPLC(Hamilton PRP−1(登録商標)、25%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)k’=3.1;[α]D−112.3°(c、1.0、メタノール);MS(ES)m/e 452.3(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2 H).元素分析:C22H24F3N3O4として、計算値(%);C,58.53;H,5.36;N,9.31; 測定値(%);C,58.37;H,5.42;N,9.20。
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(19.50g、42ミリモル)のジオキサン(150mL)中攪拌溶液に、水性1N水酸化ナトリウム(75mL、75ミリモル)を添加した。曇った反応物を室温で2時間攪拌し、ついで得られた均質な溶液を水性1N塩酸(75mL、75ミリモル)で中和した。該溶液をロータリーエバポレーターでほとんど乾燥状態にまで濃縮し、生成物を析出させた。上澄をデカンテーションし、残りのガム状固体をメタノールに再び溶かした。ついで、その無色溶液をロータリーエバポレーターで再び濃縮した。残った固体を少量の水でトリチュレーションし、濾過し、真空下で乾燥し、白色粉末として標記化合物(16.38g、86%)を得た。HPLC(Hamilton PRP−1(登録商標)、25%アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)k’=3.1;[α]D−112.3°(c、1.0、メタノール);MS(ES)m/e 452.3(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2 H).元素分析:C22H24F3N3O4として、計算値(%);C,58.53;H,5.36;N,9.31; 測定値(%);C,58.37;H,5.42;N,9.20。
実施例38
(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(R)-3-オキソ-8-[3-(1−オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(0.33g、2ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.3mL、2ミリモル)の無水DMF(10mL)中溶液を、(R)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.3g、1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.485g、26ミリモル)の無水ジクロロメタン(10mL)中、室温での溶液にゆっくり滴下した。17時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0.5%−5%メタノール/ジクロロメタン)に付して無色油の標記化合物(0.35g、80%)を得た:MS(ES)m/e482.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(0.33g、2ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.3mL、2ミリモル)の無水DMF(10mL)中溶液を、(R)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.3g、1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.485g、26ミリモル)の無水ジクロロメタン(10mL)中、室温での溶液にゆっくり滴下した。17時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0.5%−5%メタノール/ジクロロメタン)に付して無色油の標記化合物(0.35g、80%)を得た:MS(ES)m/e482.3(M+H)+。
b)(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(R)-3-オキソ-8-[3-(1−オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.35g、0.7ミリモル)、シクロヘキセン(0.75mL、7ミリモル)、10%Pd/C(88mg、0.07ミリモル)およびイソプロパノール(9mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。18時間経過後、新たな10%Pd/C(36mg、0.03ミリモル)およびシクロヘキセン(0.75mL、7ミリモル)を添加した。36時間後、反応物をセライトを介する熱濾過に付し、濾過床を熱酢酸エチルで洗浄した。濃縮により黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%−5%メタノール)に付して無色油の標記化合物(0.26g、77%)を得た:MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。
(R)-3-オキソ-8-[3-(1−オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.35g、0.7ミリモル)、シクロヘキセン(0.75mL、7ミリモル)、10%Pd/C(88mg、0.07ミリモル)およびイソプロパノール(9mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。18時間経過後、新たな10%Pd/C(36mg、0.03ミリモル)およびシクロヘキセン(0.75mL、7ミリモル)を添加した。36時間後、反応物をセライトを介する熱濾過に付し、濾過床を熱酢酸エチルで洗浄した。濃縮により黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%−5%メタノール)に付して無色油の標記化合物(0.26g、77%)を得た:MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。
c)(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
LiOH・H2O(25mg、0.6ミリモル)を、(R)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.25g、0.54ミリモル)のTHF(5mL)および水(2mL)中、室温での溶液に添加した。18時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を水(4mL)に溶かした。該溶液を3.0N塩酸で注意して約4のpHにした。沈殿物を集め、高真空下、40−45℃で乾燥し、灰白色固体として標記化合物(0.15g、62%)を得た:MS(ES)m/e 452.1(M+H)+。
元素分析:C22H24F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,57.38;H,5.47;N,9.12; 測定値(%);C,57.72;H,5.24;N,8.92。
LiOH・H2O(25mg、0.6ミリモル)を、(R)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.25g、0.54ミリモル)のTHF(5mL)および水(2mL)中、室温での溶液に添加した。18時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を水(4mL)に溶かした。該溶液を3.0N塩酸で注意して約4のpHにした。沈殿物を集め、高真空下、40−45℃で乾燥し、灰白色固体として標記化合物(0.15g、62%)を得た:MS(ES)m/e 452.1(M+H)+。
元素分析:C22H24F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,57.38;H,5.47;N,9.12; 測定値(%);C,57.72;H,5.24;N,8.92。
実施例39
(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-8-[3-(4-メチル-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリジン-N-オキシド(0.60g、3.6ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.6mL、3.6ミリモル)の無水ジクロロメタン(12mL)中溶液を、(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.60g、1.8ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.95g、3.6ミリモル)の無水ジクロロメタン(6mL)中、室温での溶液に3-4分にわたって滴下した。17時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:1%−5%メタノール/ジクロロメタン)に付して灰白色泡沫体の標記化合物(0.45g、49%)を得た:MS(ES)m/e 496.3(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]-4-メチルピリジン-N-オキシド(0.60g、3.6ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.6mL、3.6ミリモル)の無水ジクロロメタン(12mL)中溶液を、(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.60g、1.8ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.95g、3.6ミリモル)の無水ジクロロメタン(6mL)中、室温での溶液に3-4分にわたって滴下した。17時間後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:1%−5%メタノール/ジクロロメタン)に付して灰白色泡沫体の標記化合物(0.45g、49%)を得た:MS(ES)m/e 496.3(M+H)+。
b)(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-[3-(4-メチル-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.45g、0.9ミリモル)、シクロヘキセン(0.93mL、9ミリモル)、10%Pd/C(0.2g、0.18ミリモル)およびイソプロパノール(9mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。18時間経過後、新たな10%Pd/C(0.2g、0.18ミリモル)およびシクロヘキセン(0.27mL、2.65ミリモル)を添加した。36時間後、反応物をセライトを介する熱濾過に付し、濾過床を熱酢酸エチルで洗浄した。濃縮により黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%−3%メタノール)に付して白色泡沫体の標記化合物(0.32g、74%)を得た:MS(ES)m/e 480.2(M+H)+。
(S)-8-[3-(4-メチル-1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.45g、0.9ミリモル)、シクロヘキセン(0.93mL、9ミリモル)、10%Pd/C(0.2g、0.18ミリモル)およびイソプロパノール(9mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。18時間経過後、新たな10%Pd/C(0.2g、0.18ミリモル)およびシクロヘキセン(0.27mL、2.65ミリモル)を添加した。36時間後、反応物をセライトを介する熱濾過に付し、濾過床を熱酢酸エチルで洗浄した。濃縮により黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%−3%メタノール)に付して白色泡沫体の標記化合物(0.32g、74%)を得た:MS(ES)m/e 480.2(M+H)+。
c)(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
LiOH・H2O(33mg、0.79ミリモル)を、(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.32g、0.67ミリモル)のTHF(5mL)および水(2mL)中、室温での溶液に添加した。18時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を水(4mL)に溶かした。該溶液を酢酸エチルで抽出し、3.0N塩酸で注意して約5のpHにした。沈殿物を集め、高真空下、40−45℃で乾燥し、灰白色固体として標記化合物(0.22g、71%)を得た:MS(ES)m/e 466.1(M+H)+。
元素分析:C23H26F3N3O4として、計算値(%);C,59.35;H,5.63;N,9.03; 測定値(%);C,58.97;H,5.55;N,8.73。
LiOH・H2O(33mg、0.79ミリモル)を、(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.32g、0.67ミリモル)のTHF(5mL)および水(2mL)中、室温での溶液に添加した。18時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、残渣を水(4mL)に溶かした。該溶液を酢酸エチルで抽出し、3.0N塩酸で注意して約5のpHにした。沈殿物を集め、高真空下、40−45℃で乾燥し、灰白色固体として標記化合物(0.22g、71%)を得た:MS(ES)m/e 466.1(M+H)+。
元素分析:C23H26F3N3O4として、計算値(%);C,59.35;H,5.63;N,9.03; 測定値(%);C,58.97;H,5.55;N,8.73。
実施例40
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジンN-オキシドの代わりに6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールを、(R)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステルの代わりに(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステルを用いる以外、実施例37(a)の方法に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジンN-オキシドの代わりに6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノールを、(R)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステルの代わりに(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステルを用いる以外、実施例37(a)の方法に従って、標記化合物を無色油として調製した:MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。
b)(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(R)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例37(c)の方法に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 452.2(M+H)+。元素分析:C22H24F3N3O4・0.7H2Oとして、計算値(%);C,56.94;H,5.52;N,9.05; 測定値(%);C,56.80;H,5.19;N,8.85。
(R)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルの代わりに(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルを用いる以外、実施例37(c)の方法に従って、標記化合物を白色固体として調製した:MS(ES)m/e 452.2(M+H)+。元素分析:C22H24F3N3O4・0.7H2Oとして、計算値(%);C,56.94;H,5.52;N,9.05; 測定値(%);C,56.80;H,5.19;N,8.85。
実施例41
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(336mg、2.0ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.3mL、2.0ミリモル)の無水DMF(10mL)中溶液を、(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(350mg、1.0ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(525mg、2.0ミリモル)の無水DMF(10mL)中、室温での溶液に添加した。24時間後、混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル(500mL)、ついで5%メタノール/クロロホルム)に付して橙色泡沫体の標記化合物(288mg、57%)を得た:MS(ES)m/e 504(M+H)+。
2-[(3-ヒドロキシ-1-プロピル)アミノ]ピリジン-N-オキシド(336mg、2.0ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.3mL、2.0ミリモル)の無水DMF(10mL)中溶液を、(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(350mg、1.0ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(525mg、2.0ミリモル)の無水DMF(10mL)中、室温での溶液に添加した。24時間後、混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル(500mL)、ついで5%メタノール/クロロホルム)に付して橙色泡沫体の標記化合物(288mg、57%)を得た:MS(ES)m/e 504(M+H)+。
b)(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(288mg、0.57ミリモル)、シクロヘキセン(0.6mL、5.8ミリモル)、10%Pd/C(62mg、0.58ミリモル)および2-プロパノール(6mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。31時間経過後、混合物をセライト床を介する熱濾過に付し、その濾過床を熱メタノール/クロロホルム(1;1)(200mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)に、つづいて第2のフラッシュクロマトグラフィー(50%THF/シクロヘキサン)に付して灰白色泡沫体の標記化合物(133mg、48%)を得た:MS(ES)m/e 488(M+H)+。
(S)-3-オキソ-8-[3-(1-オキソピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(288mg、0.57ミリモル)、シクロヘキセン(0.6mL、5.8ミリモル)、10%Pd/C(62mg、0.58ミリモル)および2-プロパノール(6mL)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。31時間経過後、混合物をセライト床を介する熱濾過に付し、その濾過床を熱メタノール/クロロホルム(1;1)(200mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)に、つづいて第2のフラッシュクロマトグラフィー(50%THF/シクロヘキサン)に付して灰白色泡沫体の標記化合物(133mg、48%)を得た:MS(ES)m/e 488(M+H)+。
c)(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
1.0N LiOH(0.3mL、0.3ミリモル)を、(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(133mg、0.27ミリモル)のTHF(1.5mL)および水(1.2mL)中、0℃での溶液に添加した。18時間にわたってその混合物を室温にまで加温した。該混合物をエチルエーテル(2x5mL)で洗浄し、ついで温和な真空下で残りの有機溶媒を除去した。水層を0.45μmのAcrodiskフィルターに通し、ついで0℃で水中10%塩酸を用い、注意してpH6に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、白色固体として標記化合物(62mg、48%)を得た:MS(ES)m/e 474(M+H)+。元素分析:C28H31N3O4・0.75H2Oとして、計算値(%);C,69.05;H,6.75;N,8.63; 測定値(%);C,69.05;H,6.66;N,8.55。
1.0N LiOH(0.3mL、0.3ミリモル)を、(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(133mg、0.27ミリモル)のTHF(1.5mL)および水(1.2mL)中、0℃での溶液に添加した。18時間にわたってその混合物を室温にまで加温した。該混合物をエチルエーテル(2x5mL)で洗浄し、ついで温和な真空下で残りの有機溶媒を除去した。水層を0.45μmのAcrodiskフィルターに通し、ついで0℃で水中10%塩酸を用い、注意してpH6に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、白色固体として標記化合物(62mg、48%)を得た:MS(ES)m/e 474(M+H)+。元素分析:C28H31N3O4・0.75H2Oとして、計算値(%);C,69.05;H,6.75;N,8.63; 測定値(%);C,69.05;H,6.66;N,8.55。
実施例42
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.3mL、1.5ミリモル)を、(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステル(350mg、1.0ミリモル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(228mg、1.5ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(393mg、1.5ミリモル)の無水THF(10mL)中、0℃での溶液に添加した。混合物を72時間にわたって室温に加温し、ついで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)に、つづいて別のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、白色泡沫体の標記化合物(250mg、51%)を得た:MS(ES)m/e 488(M+H)+。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.3mL、1.5ミリモル)を、(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エステル(350mg、1.0ミリモル)、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(228mg、1.5ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(393mg、1.5ミリモル)の無水THF(10mL)中、0℃での溶液に添加した。混合物を72時間にわたって室温に加温し、ついで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)に、つづいて別のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、白色泡沫体の標記化合物(250mg、51%)を得た:MS(ES)m/e 488(M+H)+。
b)(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
1.0N LiOH(0.62mL、0.62ミリモル)を、(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(250mg、0.51ミリモル)のTHF(2.5mL)および水(1.9mL)中、0℃での溶液に添加し、ついで該反応物を18時間にわたって室温で攪拌した。該混合物をエチルエーテル(2x5mL)で洗浄し、ついで温和な真空下で残りの有機溶媒を除去した。水層を0.45μmのAcrodiskフィルターに通し、ついで0℃で水中10%塩酸を用い、注意してpH6に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、白色固体として標記化合物(134mg、55%)を得た:MS(ES)m/e 474(M+H)+。元素分析:C28H31N3O4・0.75H2Oとして、計算値(%);C,69.05;H,6.73;N,8.63; 測定値(%);C,69.23;H,6.59;N,8.55。
1.0N LiOH(0.62mL、0.62ミリモル)を、(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(250mg、0.51ミリモル)のTHF(2.5mL)および水(1.9mL)中、0℃での溶液に添加し、ついで該反応物を18時間にわたって室温で攪拌した。該混合物をエチルエーテル(2x5mL)で洗浄し、ついで温和な真空下で残りの有機溶媒を除去した。水層を0.45μmのAcrodiskフィルターに通し、ついで0℃で水中10%塩酸を用い、注意してpH6に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥し、白色固体として標記化合物(134mg、55%)を得た:MS(ES)m/e 474(M+H)+。元素分析:C28H31N3O4・0.75H2Oとして、計算値(%);C,69.05;H,6.73;N,8.63; 測定値(%);C,69.23;H,6.59;N,8.55。
実施例43
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸の調製
a)(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(350mg、1.0ミリモル)およびPh3P(0.23g、0.88ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(0.13g、0.88ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.14mL、0.89ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中溶液を添加した。室温で2日経過した後、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー(6mmプレート、5%メタノール/クロロホルム)に付し、未反応の(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルと共に標記化合物を含有する、無色油を得た。この物質をさらにシリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー(6mmプレート、5%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、無色油としての標記化合物(0.12g)を得た:MS(ES)m/e 542.3(M+H)+。
(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(350mg、1.0ミリモル)およびPh3P(0.23g、0.88ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、6-(メチルアミノ)-2-ピリジルエタノール(0.13g、0.88ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.14mL、0.89ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中溶液を添加した。室温で2日経過した後、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー(6mmプレート、5%メタノール/クロロホルム)に付し、未反応の(S)-8-ヒドロキシ-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチルと共に標記化合物を含有する、無色油を得た。この物質をさらにシリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー(6mmプレート、5%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、無色油としての標記化合物(0.12g)を得た:MS(ES)m/e 542.3(M+H)+。
b)(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.12g、0.22ミリモル)のエタノール(2mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.50mL)を添加した。室温で3.5時間経過した後、多量の溶媒を減圧下で除去し、白色残渣を得た。この物質を水に溶かし、その溶液を1N塩酸でpH7に中和した。得られた沈殿物を集め、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物(28.1mg)を得た:[α]D-74.0°(c 0.05、エタノール);MS(ES)m/e 528.3(M+H)+。元素分析:C28H28F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,62.68;H,5.45;N,7.83; 測定値(%);C,62.60;H,5.35;N,7.66。
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル(0.12g、0.22ミリモル)のエタノール(2mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.50mL)を添加した。室温で3.5時間経過した後、多量の溶媒を減圧下で除去し、白色残渣を得た。この物質を水に溶かし、その溶液を1N塩酸でpH7に中和した。得られた沈殿物を集め、減圧下で乾燥し、白色固体として標記化合物(28.1mg)を得た:[α]D-74.0°(c 0.05、エタノール);MS(ES)m/e 528.3(M+H)+。元素分析:C28H28F3N3O4・0.5H2Oとして、計算値(%);C,62.68;H,5.45;N,7.83; 測定値(%);C,62.60;H,5.35;N,7.66。
実施例44
非経口用投与単位組成物
滅菌処理した乾燥散剤としての実施例1の化合物(20mg)を含有する調製物を以下のように調製する:20mgの化合物を蒸留水(15mL)に溶かす。その溶液を滅菌条件下で25mLの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。20mLの静脈内または筋肉内注射用水中5%デキストロース(D5W)を添加することで散剤を復元する。注射容量から投与量を決定する。その後、容量を計量したこの投与単位を別の容量の注射用D5Wに添加することで希釈を行ってもよく、あるいは投与量を計量して別の薬剤分配装置、例えば、静脈内点滴用ボトルまたはバッグまたは他の注射−注入系に加えてもよい。
非経口用投与単位組成物
滅菌処理した乾燥散剤としての実施例1の化合物(20mg)を含有する調製物を以下のように調製する:20mgの化合物を蒸留水(15mL)に溶かす。その溶液を滅菌条件下で25mLの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。20mLの静脈内または筋肉内注射用水中5%デキストロース(D5W)を添加することで散剤を復元する。注射容量から投与量を決定する。その後、容量を計量したこの投与単位を別の容量の注射用D5Wに添加することで希釈を行ってもよく、あるいは投与量を計量して別の薬剤分配装置、例えば、静脈内点滴用ボトルまたはバッグまたは他の注射−注入系に加えてもよい。
実施例45
経口用投与単位組成物
経口投与用カプセルは、実施例1の化合物(50mg)をラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(5mg)と混合し、粉砕することで調製される。得られた散剤をスクリーンに付し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
経口用投与単位組成物
経口投与用カプセルは、実施例1の化合物(50mg)をラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(5mg)と混合し、粉砕することで調製される。得られた散剤をスクリーンに付し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例46
経口用投与単位組成物
経口投与用錠剤は、シュークロース(20mg)、硫酸カルシウム二水和物(150mg)および実施例1の化合物(50mg)を10%ゼラチン溶液と混合し、造粒することで調製される。その湿った顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉(10mg)、タルク(5mg)およびステアリン酸(3mg)と混合し、錠剤に圧縮する。
経口用投与単位組成物
経口投与用錠剤は、シュークロース(20mg)、硫酸カルシウム二水和物(150mg)および実施例1の化合物(50mg)を10%ゼラチン溶液と混合し、造粒することで調製される。その湿った顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉(10mg)、タルク(5mg)およびステアリン酸(3mg)と混合し、錠剤に圧縮する。
上記した説明は本発明の製法および使用方法を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのすべての変形も添付する請求の範囲内に含むものである。本明細書にて引用される種々の引用文献ないしジャーナル、特許および他の刊行物は現状を構成するものであり、出典明示により本明細書の一部とする。
Claims (54)
- 式(I):
[式中、
R1は、R7、またはA-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり、それは1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよく;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR'2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR'、-S(O)mNR'R"、-PO(OR')、-PO(OR')2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR'、-NR'R"、-NR'SO2R'、-NR'OR'または-OCR'2CO(O)R'であり;
R9は、-OR'、-CN、-S(O)rR'、-S(O)mNR'2、-C(O)R'、-C(O)NR'2または-CO2R'であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR'R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R'、-CONR'2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2、-C(O)OR'、-S(O)mR'または-S(O)mNR'2であり;
R2は、
Uは、不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、
NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Gは、NRe、SまたOであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Reは、H、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、
C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたは(CH2)kCO2Rgであり;
RbおよびRcは、独立して、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0-6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N-
(Rf)2であるか、またはRbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、CF3、
C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、5または6員の芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R'は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R"は、R'、-C(O)R'または-C(O)OR'であり、
R"'は、H、C1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキル、またはC3-6シクロアルキル-C0−6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2あるいはハロ、
-ORg、-SRg、-CN、-NRgR"、-NO2、-CF3、R'S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
kは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
uは、0または1であって、
vは、0または1を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩;
ただし、(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸および
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]- 3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸を除く。 - R'が、各々、Hであり、R"がH、C1−6アルキル、-C(O)C1−6アルキル、‐C(O)OC1−6アルキル、-C(O)C0−6アルキル-Arまたは-C(O)O
C0−6アルキル-Arであり、Wが-CH2-CH2-であって、RyがH、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、-CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORg-CONRg 2またはC1−6アルキルである請求項2記載の化合物。 - R'が、各々、Hであり、R"がHまたはC1−6アルキルであり、vが0であって、Wが-CH2-CH2-である請求項4記載の化合物。
- Wが-NRg-(CHRg)b-である請求項6記載の化合物。
- RbおよびRcが一緒になって6員の芳香族炭素環式環を形成する請求項8記載の化合物。
- Wが-CH2-CH2-である請求項9記載の化合物。
- RbおよびRcが一緒になって6員の芳香族複素環式環を形成する請求項8記載の化合物。
- Wが-CH2-CH2-である請求項11記載の化合物。
- Wが-CH2-CH2-である請求項13記載の化合物。
- R1がH、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、C3−6シクロアルキル-C0−6アルキル、-CH2CF3、-(CH2)1-2C(O)OR'または-(CH2)2OR'であり、ここでR'がHまたはC1−4アルキルである請求項1記載の化合物。
- R1がH、C1−4アルキル、Ph-C1−4アルキル、-CH2CF3、
-(CH2)1-2C(O)OR'または-(CH2)2OR'であり、ここでR'がHまたは
C1−4アルキルである請求項15記載の化合物。 - R1が-CH2CF3である請求項16記載の化合物。
- (±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4-アミノ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4-メトキシ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2-イミダゾリルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(6-アミノ-2-ピリジルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(4-アザ-2-ベンズイミダゾリル)エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(ベンズイミダゾール-2-イル)-1-エトキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(R)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[3-(4−アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-[N-(1-オキソピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-メチル-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-ベンジル-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-(カルボキシメチル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-2-(4-アミノベンジル)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(ベンゾイル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(2−イミダゾリン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-1-エトキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-8-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(tert-ブチルアセチル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(イソブトキシカルボニル)アミノ]-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(±)-3-オキソ-8-[3-[N-(ピリジン-2-イル)-N-(メチル)アミノ)]-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(R)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-8-[3-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミド-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2-フェニルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;または
(S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸;
またはその医薬上許容される塩
である請求項1記載の化合物。 - (S)-8-[2-[6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1-エトキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- (S)-8-[3-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、抗腫瘍剤および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。
- 抗腫瘍剤がトポテカンである請求項22記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍剤がシスプラチンである請求項22記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、骨吸収阻害剤および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。
- αVβ3レセプターの拮抗作用が必要とされる病状の治療法であって、その治療を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなる方法。
- αVβ5レセプターの拮抗作用が必要とされる病状の治療法であって、その治療を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなる方法。
- 骨粗鬆症の治療を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなる骨粗鬆症の治療法。
- 血管新生の阻害を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなる血管新生の阻害法。
- 腫瘍増殖または腫瘍転移の阻害を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなる腫瘍増殖または腫瘍転移の阻害法。
- アテローム性動脈硬化症または再狭窄の治療を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなるアテローム性動脈硬化症または再狭窄の治療法。
- 炎症の治療を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することからなる炎症の治療法。
- 請求項1に記載の化合物および抗腫瘍剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与してなる腫瘍増殖の阻害法。
- 抗腫瘍剤がトポテカンである請求項33記載の方法。
- 抗腫瘍剤がシスプラチンである請求項33記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および骨吸収阻害剤を段階的にまたは物理的に組み合わせて投与してなる骨粗鬆症を治療または骨喪失を阻害する方法。
- 式(II):
[式中、
R1は、R7、あるいはA-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり、1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよく;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR'2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR'、-S(O)mNR'R"、-PO(OR')、-PO(OR')2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR'、-NR'R"、-NR'SO2R'、-NR'OR'または-OCR'2CO(O)R'であり;
R9は、-OR'、-CN、-S(O)rR'、-S(O)mNR'2、-C(O)R'、-C(O)NR'2または-CO2R'であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR'R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R'、-CONR'2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2、-C(O)OR'、-S(O)mR'または-S(O)mNR'2であり;
R2は、
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、
CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2N=N、
NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Gは、NRe、SまたOであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Reは、H、C1−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、Het-C0−6アルキル、
C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたは(CH2)kCO2Rgであり;
RbおよびRcは、独立して、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0-6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、
CH2N(Rf)2であるか、またはRbおよびRcは一緒になって、ハロゲン、
CF3、C1−4アルキル、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2Rf、OH、
NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、およびCH2N(Rf)2から選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、5または6員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環または複素環式環、あるいはメチレンジオキシを形成し、
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R'は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R"は、R'、-C(O)R'または-C(O)OR'であり、
R"'は、H、C1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル-C0−6アルキル、ハロゲン、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2、あるいはハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR"、-NO2、-CF3、R'S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
kは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
uは、0または1であって、
vは、0または1を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - (±)-3-オキソ-8-[3-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸メチル;または
(±)-8-[3-(4-アミノピリジン-2-イルアミノ)-1-プロピルオキシ]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン-4-酢酸エチル;
またはその医薬上許容される塩
である請求項38記載の化合物。 - 式(III):
[式中、
R1は、R7、あるいはA-C0−4アルキル、A-C2−4アルケニル、A-C2−4アルキニル、A-C3−4オキソアルケニル、A-C3−4オキソアルキニル、A-C1−4アミノアルキル、A-C3−4アミノアルケニル、A-C3−4アミノアルキニルであり、1またはそれ以上のR10またはR7の利用可能な組合わせで置換されていてもよく;
Aは、H、C3−6シクロアルキル、HetまたはArであり;
R7は、-COR8、-COCR'2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR'、-S(O)mNR'R"、-PO(OR')、-PO(OR')2、-NO2またはテトラゾリルであり;
R8は、各々独立して、−OR'、-NR'R"、-NR'SO2R'、-NR'OR'または-OCR'2CO(O)R'であり;
R9は、-OR'、-CN、-S(O)rR'、-S(O)mNR'2、-C(O)R'、-C(O)NR'2または-CO2R'であり;
R10は、H、ハロ、-OR11、-CN、-NR'R11、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R'、-CONR'2、A-C0−6アルキル-、A-C1-6オキソアルキル-、A-C2-6アルケニル-、A-C2-6アルキニル-、A-C0-6アルキルオキシ-、A-C0-6アルキルアミノ-またはA-C0-6アルキル-S(O)r-であり;
R11は、R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2、-C(O)OR'、-S(O)mR'または-S(O)mNR'2であり;
Wは-(CHRg)a-U-(CHRg)b-であり;
Uは不在か、またはCO、CRg 2、C(=CRg 2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg 2、CRg 2CRg(ORk)、C(O)CRg 2、
CRg 2C(O)、CONRi、NRiCO、OC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg 2、CRg 2NRg、CRg 2O、OCRg 2、C≡CまたはCRg=CRgであり;
Rgは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Rkは、Rg、−C(O)Rgまたは-C(O)ORfであり;
Riは、H、C1−6アルキル、Het−C0−6アルキル、C3−7シクロアルキル-C0−6アルキル、Ar-C0−6アルキル、またはハロゲン、CN、NRg 2、ORg、SRg,CO2RgおよびCON(Rg)2より選択される1ないし3個の基により置換されているC1−6アルキルであり;
Rfは、H、C1−6アルキルまたはAr-C0−6アルキルであり;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、NまたはC-Ryである;ただし、Q1、Q2、Q3およびQ4のうち多くて1つがNであり、
R'は、H、C1−6アルキル、Ar-C0-6アルキルまたはC3−6シクロアルキル-C0−6アルキルであり、
R"は、R'、-C(O)R'または-C(O)OR'であり、
Ryは、H、ハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgRk、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2、あるいはハロ、-ORg、-SRg、-CN、-NRgR"、-NO2、-CF3、R'S(O)r-、-CO2Rg、-CORgまたは-CONRg 2で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
rは、0、1または2を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 医薬品として用いるための請求項1ないし20のいずれか1つに記載の化合物。
- αVβ3レセプターの拮抗作用が必要とされる疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- αVβ5レセプターの拮抗作用が必要とされる疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 骨粗鬆症を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 血管新生を阻害するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 腫瘍増殖または腫瘍転移を阻害するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症または再狭窄を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 物理的に組合わせてまたは段階的に投与するための腫瘍増殖の阻害用医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物および抗腫瘍剤の使用。
- 抗腫瘍剤がトポテカンである請求項51記載の使用。
- 抗腫瘍剤がシスプラチンである請求項51記載の使用。
- 物理的に組合わせてまたは段階的に投与するための骨粗鬆症の治療用医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物および骨吸収阻害剤の使用。
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