JPH10504807A - ビトロネクチン受容体拮抗剤 - Google Patents

ビトロネクチン受容体拮抗剤

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JPH10504807A
JPH10504807A JP8503418A JP50341896A JPH10504807A JP H10504807 A JPH10504807 A JP H10504807A JP 8503418 A JP8503418 A JP 8503418A JP 50341896 A JP50341896 A JP 50341896A JP H10504807 A JPH10504807 A JP H10504807A
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カズンズ，ラッセル・ドノバン
キーナン，リチャード・マッカロック
ウォン，チェット
ミラー，ウィリアム・ヘンリー
ユジンスカス，アイリーン・ナイジョル
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Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 ビトロネクチン受容体の阻害薬である式(Ｉ)で示される化合物が記載されている：ここで、Ｘ−Ｘ'は、ＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1−ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり；Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり；Ｒ2は(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルであり；Ｒ4はＷ−Ｕ、Ｙ−(ＣＨＲ5)m−Ｕ、またはＺ−Ｃ(Ｏ)であり；Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルから選択され；ｍは１または２であり；ｎは１または２であり；ＵはＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＯまたはＣＨ2ＯＣＯＮＲ1であり；Ｗは、(ａ)、(ｂ)または(ｃ)であり；Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ6)2、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ6)2またはＲ6ＨＮ−Ｃ(＝ＮＨ)であり；Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ6、Ｎ(Ｒ6)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)2、ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、(ｄ)、(ｅ)または(ｆ)；Ｚは、(ｇ)または(ｈ)であり；Ｒdは、Ｈ、Ｎ(Ｒ1)2、Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｒ1)2、ＯＨ、ＯＲ1、またはＡr−Ｃ0-4アルキルであり；Ｒeは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、２−もしくは３−ピリジニル、１−、２−もしくは３−ピペリジニル、または２−もしくは４−ピリミジニルである。

Description

【発明の詳細な説明】 ビトロネクチン受容体拮抗剤 発明の分野 本発明はビトロネクチン受容体を阻害し、骨粗鬆症の処置に有用な、医薬的に 活性な化合物に関する。 発明の背景 哺乳動物の骨は、骨吸収および骨形成の動的な過程である骨再編成を絶え間な く行っている。これらの過程は特殊な細胞型により媒介される：骨形成は骨芽細 胞による鉱質化した骨が沈着した結果であり、骨吸収は破骨細胞による骨基質の 溶解によるものである。多くの骨疾患は、骨吸収に対する骨形成の不均衡により もたらされる。例えば、骨粗鬆症のような疾患は骨基質の正味の損失によって特 徴付けられる。したがって、骨吸収を阻害する薬物は、これらの疾患の処置に有 用である。 活性化した破骨細胞は、骨基質に付着し、その細胞膜と骨基質との間に形成さ れる密閉された区画に蛋白溶解酵素、有機酸およびプロトンを分泌することによ り骨を吸収する。酸性の環境および蛋白溶解酵素は、密閉された区画における骨 の溶解に影響を及ぼして、骨表面で小窩（pitsすなわちlacuna）を創り、これは 破骨細胞が骨から剥離した時に明白になる。 最近の研究では、破骨細胞の骨基質への付着はインテグリンと呼ばれる細胞表 面付着受容体により媒介されるということが示された。例えば、Daviesら、J．C ell Biol.，1989，109，1817 には、骨吸収の制御に関与する破骨細胞機能抗原 がビトロネクチン受容体に生化学的に関連していることが開示されている。ビト ロネクチン受容体、すなわちαvβ3インテグリンは、トリペプチドArg-Gly-Asp （すなわちＲＧＤ）モチーフを含有するオステオポンチン、骨シアロ蛋白および トロンボスポンジンなどの骨基質蛋白に結合することが知られている。このよう に、Hortonら、Exp．Cell Res.，1991，195，368には、ＲＧＤ含有ペプチドおよ び抗ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が象牙質吸収および破骨細胞の細胞 伸展を阻害することが開示されている。さらに、Satoら、J．Cell Biol.，1990 ，11，1713 には、RGD配列を含有するヘビ毒ペプチドであるエキスタチンが、組 織培養において骨吸収を強く阻害し、破骨細胞の骨への付着を阻害することが開 示されている。Fisherら、Endocrinology 1993，132,1411にはエキスタチンが、 ラットにおいてイン・ビボで骨吸収を阻害することを示している。EP 528 587お よび528 586には、破骨細胞媒介骨吸収を阻害する置換フェニル誘導体が報告さ れている。 Bondinellらは、WO 93/00095(PCT/US92/05463)およびPCT/US93/12436において 、置換６−７二環式環系を有する特定の化合物が、血小板上に見出されるインテ グリン（αIIbβ3）蛋白であるフィブリノーゲン受容体の阻害に有用であること を開示している。フィブリノーゲン受容体を阻害するその他の６−７二環式環系 は、BlackburらによりWO 93/08174(PCT/US92/08788)において開示されている。 現在、特定の適当に置換した１,４−ベンゾジアゼピン、−ベンゾチアゼピン、 −ベンゾオキサアゼピンおよび２−ベンゾアゼピン化合物がビトロネクチン受容 体を強く阻害することが知られている。とりわけ、特定のこのような化合物は、 驚くべきことに、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体の強力な 阻害剤であることが見いだされており、その結果、骨粗鬆症、ガン、アテローム 性動脈硬化症のような疾患の処置および動脈の再狭窄を防止するために、より有 用であることが見いだされている。 発明の概要 本発明は、ビトロネクチン受容体の阻害について医薬的活性を有し、骨粗鬆症 の処置に有用である下記式(Ｉ)の化合物からなる。 本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物および医薬担体からなることを特徴と する医薬組成物でもある。 本発明はまた、ビトロネクチン受容体に結合するリガンドによりもたらされる 疾患の処置方法でもある。特定の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、 アテローム性動脈硬化症、再狭窄およびガンの処置に有用である。 詳細な説明 本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｘ−Ｘ'は、ＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1 −ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり； Ｒ2は(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、また はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ4はＷ−Ｕ、Ｙ−(ＣＨＲ5)m−Ｕ、またはＺ−Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet− Ｃ0-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルから選択され； ｍは１または２であり； ｎは１または２であり； ＵはＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｏ−Ｃ Ｈ2、ＣＨ2−ＯまたはＣＨ2ＯＣＯＮＲ1であり； Ｗは であり； Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ6)2、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ6)2またはＲ6 ＨＮ−Ｃ(＝ＮＨ)であり； Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ6、Ｎ(Ｒ6)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)2、ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、 Ｒdは、Ｈ、Ｎ(Ｒ1)2、Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｒ1)2、ＯＨ、ＯＲ1、または Ａr−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒeは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｈet−Ｃ0-4アルキルまたはＡr−Ｃ0-4アルキル である； ただし、Ｒ4が(３-アミジノ)フェニルアミノカルボニルであり、Ｘ−Ｘ'がＮ Ｈ−ＣＨである場合、Ｒ3はフェニルエチルではない］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩からなる。 式(Ｉ)の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチドがビトロネ クチン（αvβ3）受容体に結合するのを阻害する。破骨細胞上のビトロネクチン 受容体の阻害は、破骨細胞の骨吸収を阻害し、骨粗鬆症のような、骨吸収が病理 学的に関連する疾患の処置に有用である。 Ｘ−Ｘ'はＮＨ−ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨであるのが適切である。 好ましくは、ＵはＮＲ1ＣＯ、ＣＯＮＲ1またはＣＨ2ＯＣＯＮＲ1である。さら に好ましくは、ＵはＮＲ1ＣＯである。 Ｒaはヒドロキシまたはアミノであるのが適切である。好ましくはＲaはアミノ である。 または(３−アミジノ)フェニルである。 フェニルまたはＣ1-6アルキルであるのが適当である。Ｒ6はベンジル、２−ピリ ジニルまたはＨであるのが適切である。 Ｚは１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルであるのが適切である。 Ｒ4はＹ−(ＣＨ2)mＮＣＨ3ＣＯであるのが適切である。 ＲeはＨまたは、置換または非置換のフェニル、ベンジル、２−もしくは３− ピリジニル、２−もしくは４−ピリミジニル、または１−、２−、３−ピペリジ ニルであるのが適切である。Ｚが１−ピペラジニルである場合、Ｒeは２−もし くは３−ピリジニルまたは２−もしくは４−ピリミジニルであるのが好ましい。 Ｚがピペリジニルである場合、Ｒeは１−ピペリジニルであるのが好ましい。 ＹはＮＨ2またはピリジニルであるのが好ましい。 ｎは１であるのが好ましい。 Ｒ1はＨ、メチルまたはフェニルエチルであるのが好ましい。 本発明の新規化合物の代表的なものは、以下のとおりである： (±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４− 酢酸； (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニ ル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カル ボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリジニル)ピペラジニ ル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニ ル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； ８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢 酸； (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボ ニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 ； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (＋／−)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸；および (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸。 ビトロネクチン受容体を阻害する方法において有用な他の化合物は： (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−３− オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[１−[４−(２−メチル−４−ピリジニル)ピペラジニル]カルボニ ル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−７−[１−[４−(４−ピリジ ニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(４−ピリジニル)ピペラジニ ル]カルボニル]−２,３,４,５-テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸である。 ペプチドおよび化学の分野で通常用いられている略語および記号を用いて本発 明の化合物を記載する。一般的に、アミノ酸の略語は、Eur．J．Biochem．158， 9(1984)に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法に関する共同委 員会に従う。 本明細書で用いるＣ1-4アルキルは所望により置換されていてもよい炭素数１ 〜４個のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ1-6アルキルには、 さらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルな らびにそれらの単純脂肪族異性体が含まれる。Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アルキ ルはさらに、必ずしもアルキル基の存在を必要としないことを示している（例え ば共有結合が存在することを示している）。 Ｃ1-6アルキル基の置換は、安定した構造を生じ、従来の合成技術で入手可能 であるいずれの炭素原子上でもよい。適切な置換基は、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ1、 ＳＲ1、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル 、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ1)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ1)2、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'3、−ＣＯ Ｎ(Ｒ1)2、−ＣＯＲ1、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＩまたはＣＦ3 Ｓ(Ｏ)r−であり、式中ｒは０〜２である。 本明細書で用いるＡrすなわちアリールは、フェニルもしくはナフチル、また は１〜３個の置換基、例えばアルキルについて上記で定義した置換基、とりわけ Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキチオ、トリフルオロアルキル、 ＯＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉまたは１,２−メチレンジオキシ基で置換されたフェニ ルもしくはナフチルを意味する。 Ｈetすなわち複素環は、所望により置換されていてもよい５もしくは６員単環 式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ 原子を含有する９もしくは１０員二環式環を示し、これらは安定であり通常の化 学合成により入手可能である。複素環の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミ ダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリ ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒド ロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、並 びにテトラおよびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンがある。化学合成に より入手可能であり、安定である、アルキルについて上記で定義されたような置 換基３個までの、複素環上での利用しやすい可能な組み合わせは、本発明の範疇 である。 Ｃ3-7シクロアルキルとは、所望により置換されていてもよい炭素原子３〜７ 個の炭環系を表し、不飽和炭素−炭素結合を２個まで含んでもよい。典型的なＣ3-7 シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである 。通常の化学合成で入手可能であり、安定である、アルキルについて上記で定義 されたような置換基３個までのシクロアルキル環上の任意の組み合わせは、本発 明の範疇である。 本明細書では、特定の基を略語で表す。ｔ−Ｂuは第三ブチル基を表し、Ｂoc はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｆmocはフルオレニルメトキシカルボ ニル基を表し、Ｐhはフェニル基を表し、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル基を 表し、ＢrＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基を表し、ＣlＺはｏ−クロ ロベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｂnはベンジル基を表し、４−ＭＢzlは ４−メチルベンジル基を表し、Ｍeはメチルを表し、Ｅtはエチルを表し、Ａcは アセチルを表し、ＡlkはＣ1-4アルキルを表し、Ｎphは１−または２−ナフチル を表し、cＨexはシクロヘキシルを表す。ＭeＡrgはＮa-メチルアルギニンである 。Ｔetは５−テトラゾリルを表す。 本明細書では、特定の試薬を略語で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジ イミドを表し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを表し、ＤＩＥＡはジイソプ ロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル )−カルボジイミドを表す。ＨＯＢtは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し 、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、 ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、Ｐd／Ｃはパラジウム−炭素触媒を 表し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰはベンゾトリアゾ ール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロ ホスフェートを表し、ＨＦはフッ化水素酸を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを 表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウム を表す。 式(Ｉ)の化合物はスキームＩ〜IIIに記載する一般法により調製する。 Bondinellら(WO 93/00095)によって開示されたように調製した(±)−７−カル ボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(Ｉ−１)は、例えばＥＤＣおよびＨＯＢＴま たはＳＯＣl2を用いてカルボン酸の活性化形に変換し、次いで、その活性化形を 適当なアミンと反応させて対応するアミド(Ｉ−２)を得る。カルボン酸をアミド に変換する更なる方法は数多く知られており、一般的な参考書、例えば“Compen dium of Organic Synthetic Methods”第Ｉ−VI巻（ウィリィ−インターサイエ ンス出版）に見出すことができる。Ｉ−２のメチルエステルは塩基水溶液、例え ばＴＨＦ中のＬiＯＨ水溶液またはメタノール中のＮaＯＨ水溶液を用いて加水分 解し、中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣlで酸性化し 、カルボン酸Ｉ−３を得る。別法として、所望により、中間体カルボン酸塩を単 離することができる。 アミン側が保護基を含有する場合、保護基は、エステル加水分解段階の前かあ るいはそれに引き続いて、用いられた特定の保護基の選択的な脱保護に適した方 法を用いて除去することができる。かかる方法はGreenの“Protective Groups in Organic Synthesis”（ウィリィ−インターサイエンス出版）に記載されてい る。例えば、（上記の一般法により調製した）化合物II−１におけるようにアミ ン側がtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基で保護されている窒素基を含有す る場合、ＢＯＣ基を酸性条件、例えばＣＨ2Ｃl2中のＴＦＡまたはジオキサン中 のＨＣlを用いて除去して、中間体アンモニウム塩II−２を得る。次のエステル の加水分解、それに続く酸性化をスキームＩにおける記載と同様に行い、II−３ を得る。 ピペリジン含有化合物、例えばIII−３は、スキームＩおよびIIに記載する方 法に従って、適切にＮ−保護したピペリジン誘導体から、またはIII−１のよう なピリジン前駆体から調製することができる。例えば、III−１のピリジンサブ ユニッ トは、ＨＣlなどの酸の存在下、適切な触媒上、好ましくはＰtＯ2上での水素添 加により対応するピペリジン基に還元することができる。次いで、得られたピペ リジニウム塩III−２をスキームＩに記載した方法で化合物III−３に変換する。 核となる６−７縮合環系は一般式(II)： ［式中、Ｒ10はＮＨＲ1、ＣＯ2Ｈおよびそれらの合成的等価物であり、Ｘおよび Ｘ'は式(Ｉ)についての定義と同一であり、Ｒ2およびＲ3は保護された反応基を 有する式(Ｉ)における定義と同一である］ の化合物から調製する。置換ベンゾジアゼピン核を調製するための代表的な方法 は、当該技術分野でよく知られており、例えばHynesら、J．Het．Chem.，1988， 25，1173；Mullerら、Helv．Chim．Acta.，1982，65，2118；Moriら、Heterocyc les，1981，16，1491に開示されている。同様に、ベンゾアゼピン類、１,４−ベ ンゾチアゼピン類、１,４−ベンゾオキサアゼピン類および１,４−ベンゾジアゼ ピン類の製造方法は知られており、例えばBondinellら、国際特許出願WO 93/000 95に開示されている。 ベンゾジアゼピン核の代表的な調製方法は、スキームIV〜VIによって示される 。ベンゾアゼピン核の代表的な調製方法は、スキームVIIによって示される。ベ ンゾチアゼピンの代表的な調製方法は、スキームVIIIによって示される。ベンゾ オキサアゼピン核は、ベンジルアルコールの代わりにベンジルチオールを用いる こと以外は、スキームVIIIと同一の方法で調製できる。 単純な三置換ベンゼン出発物質は市販により入手可能であるか、または当該技 術分野でよく知られている慣用的な方法により調製する。 本明細書で用いるカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するために用いる ことができる試薬を意味する。典型的なカップリング法では、カルボジイミド、 活性化無水物およびエステル類並びにアシルハロゲン化物を用いる。ＥＤＣ、Ｄ ＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび 塩化オキサリルのような試薬は典型的なものである。 ペプチド結合を形成するカップリング法は一般に当該技術分野によく知られて いる。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，スプリンゲル-ヴァー ラク、ベルリン、1984、Aliら、J．Med．Chem.，29，984(1986)およびJ．Med．C hem.，30，2291(1987)により概して提唱されたペプチド合成方法は、その技術を 概して説明しており、出典明示により本明細書の一部とする。 典型的には、アミンまたはアニリンは、Ｎ,Ｎ'−ジシクロカルボジイミド（Ｄ ＣＣ）のような適切なカルボジイミドカップリング試薬を用い、所望により１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジン（Ｄ ＭＡＰ）のような触媒の存在下、該アミンまたはアニリンの遊離のアミノ基を介 して適当なカルボン酸基質に結合する。他の方法、例えば適切に保護した酸基質 の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、 次いで、所望により塩基の存在下、適切に保護したアミンを遊離アミンと反応さ せることもまた適切である。例えば、保護したＢoc−アミノ酸またはＣbz−アミ ジノ安息香酸を塩化メチレンまたはテトロヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶 媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の 存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、「活性化無水物」を生成し、次いで 、これを第２の保護アミノ酸またはアニリンの遊離のアミンと反応させる。 化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の 酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオ ロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸により調製する。特定の 化合物は許容される内部塩または双性イオンを形成する。カチオン塩は親化合物 を、適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの過剰のア ルカリ性試薬で；または適当な有機アミンで処理することにより調製する。Ｌi+ 、Ｎa+、Ｋ+、Ｃa++、Ｍg++およびＮＨ4 +などのカチオンは医薬的に許容できる 塩に存在するカチオンの特別な例である。 本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容できる担体からな る医薬組成物を提供するものでもある。したがって、式(Ｉ)の化合物は医薬品の 製造において用いることができる。前述のように調製した式(Ｉ)の化合物の医薬 組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥した粉末に製剤化できる。粉末は 、使用前に、適切な希釈剤または他の医薬的に許容できる担体を添加して再構成 できる。液剤は緩衝化された等張水溶液にできる。適切な希釈剤の例としては、 通常等張生理食塩溶液、標準５％デキストロース水溶液または緩衝化酢酸ナトリ ウムもしくはアンモニウム溶液が挙げられる。このような製剤はとりわけ非経口 投 与に適しているが、経口投与に用いることもでき、または吹送法のための計量器 付き吸入器または噴霧器に容れることができる。ポリビニルピロリドン、ゼラチ ン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニト ール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を加えるのが望ま しい。 別法として、これらの化合物は、経口投与のためにカプセル化、錠剤化または 乳剤もしくはシロップに調製できる。医薬的に許容できる固体または液体担体を 添加して、組成物を増強もしくは安定化することができるか、または組成物の調 製を容易にすることができる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸 カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、 タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体 としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる 。担体としては、また、徐放物質、例えば単独でまたはロウを併用したモノステ アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルも挙げられる。固体の担体 の量は変化するが、好ましくは投与単位あたり約２０mg〜約１gである。医薬調 製物は製薬学の通常の技術に従って作り、この技術としては、錠剤化のための、 必要な場合の製粉、混合、顆粒化および圧縮；またはゼラチン硬カプセルの形態 のための製粉、混合および充填が挙げられる。液体の担体を用いる場合、調製物 はシロップ、エリキシル、乳濁液または、水性もしくは非水性懸濁液の形態にな る。このような液体の製剤は直接的に経口投与するか、または軟ゼラチンカプセ ルに充填できる。 直腸投与には、本発明の化合物を賦形剤、例えばココアバター、グリセリン、 ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせることができ、型に入れて 座薬にすることができる。 本明細書に記載する化合物は、ビトロネクチン受容体に対する拮抗薬であり、 ビトロネクチン受容体が関与するリガンドまたは細胞に起因する病理が根本にあ る疾患の処置に有用である。例えば、これらの化合物は、骨基質の損失が病理を つくりだす疾患の処置に有用である。したがって、本化合物は骨粗鬆症、上皮小 体機能亢進症、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移により引き 起こされる骨軟化病変、非可動化による骨損失または性ホルモン欠損の処置に有 用である。本発明の化合物は、また、抗ガン、抗炎症、抗脈管形成および抗転移 剤として有用性があり、ガン、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の処置に有 用であろう。 当該ペプチドは、患者に経口または非経口的に、薬物濃度が骨吸収を阻止する に十分な濃度で、またはその他のこのような指示に従って投与する。当該ペプチ ドを含有する医薬組成物は、患者の状況に合致する方法で約０.１〜約５０mg／k gの経口投与量で投与する。好ましくは、経口投与量は約０.５〜約２０mg／kgで ある。緊急処置用には、非経口投与が好ましい。当該ペプチドの水または通常生 理食塩溶液中５％デキストロース溶液、または同様の製剤を適切な賦形剤と共に 、静脈内還流するのがもっとも効果的であるが、筋肉内ボーラス投与もまた有用 である。典型的な非経口投与量は約０.０１〜約１００mg／kg；好ましくは０.１ 〜２０mg／kgである。化合物は一日の投与量の全量が約０.４〜約４００mg／kg ／日に達するレベルで一日１〜４回投与する。化合物投与の正確なレベルおよび 方法は通常の当業者により、薬物の血中レベルを治療効果を得るのに必要な濃度 と比較することにより、速やかに決定される。 化合物は数種の生物検定の1つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要 な化合物濃度を決定することができる。 ビトロネクチン結合の阻害 固相[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０のαvβ3への結合：緩衝液Ｔ（２mＭ Ｃa Ｃl2および１％オクチルグルコシド含有）中ヒト胎盤またはヒト血小板αvβ3（ ０.１〜０.３mg／mL）を１mＭ ＣaＣl2、１mＭ ＭnＣl2、１mＭ ＭgＣl2を含有 する緩衝液Ｔ（緩衝液Ａ）および０.０５％ ＮaＮ3で希釈し、次いで、即座に９ ６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（コーニング（Ｃorning）、ニューヨーク州ニュ ーヨーク）にウエルあたり０.１mＬを加えた。αvβ3をウエルあたり０.１〜０. ２μg加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験 時に、ウエルを緩衝液Ａで一度洗浄し、同一緩衝液中３.５％ウシ血清アルブミ ン０.１mＬと共に室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続い て、ウエルを完全に吸引し、緩衝液Ａ ０.２mＬで２回洗浄した。 化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、２mＭの保存溶液を得、これを結合緩衝 液（１５mＭトリス−ＨＣl（pＨ７.４）、１００mＭ ＮaＣl、１mＭ ＣaＣl2、 １mＭ ＭnＣl2、１mＭ ＭgＣl2）で希釈し、最終化合物濃度を１００μＭにした 。次に、この溶液を必要な化合物濃度に希釈する。種々の濃度の非標識化拮抗物 （０.００１〜１００μＭ）を３検体ずつウエルに加え、続いて、５.０nＭの[3 Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０(６５〜８６Ｃi／mmol)を加えた。 プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、 ウエルを完全に吸引し、氷冷緩衝液Ａ ０.２mＬで１回ウエルからウエルの方法 で洗浄した。受容体を１％ＳＤＳ ０.１mＬで可溶化し、結合した[3Ｈ]−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０を、４０％効率でベックマンＬＳ液体シンチレーションカウン ター（Ｂeckman ＬＳ Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）においてレディーセ ーフ（Ｒeady Ｓafe）３mＬを添加して液体シンチレーション計数により決定し た。[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合は２μＭのＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０の存在下で決定し、一貫して全投入放射リガンドの１％未満であった。 ＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害する拮抗物濃度） は、ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムから改変した非直線的最小二乗曲線適合ルーチ ンにより決定した。Ｋi（拮抗物の解離定数）は等式：Ｋi＝ＩＣ50／(１＋Ｌ／ Ｋd)（式中、ＬおよびＫdは各々[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解 離定数である）に準じて計算した。 本発明化合物は、０.１〜２５マイクロモル濃度の範囲でＳＫ＆Ｆ−１０７２ ６０へのビトロネクチン結合を阻害する。好ましい化合物はビトロネクチン結合 を１マイクロモル未満の濃度で阻害する。 本発明化合物はまた、骨形成の阻害を評価するための当該技術分野では標準的 な検定で、例えばＥＰ ５２８ ５８７に開示されている小窩形成検定で、骨吸収 をインビトロおよびインビボで試験する。この検定はまたラット破骨細胞の代わ りにヒト破骨細胞を用い、およびＷronskiら、Ｃells and Ｍaterials １９９１ ,Ｓup.１，６９−７４に記載されているオヴァレクトマイズした（ovarectomize d）ラットモデルを用いても実施することができる。 上皮小体切除ラットモデル 各実験群は５〜６匹の雄性スプレーグ−ドーリーラットから成る。ラットは使 用７日前に（売り主：タコニック・ファームズ（Ｔaconic Ｆarms）により）上 皮小体切除される。使用２４時間前に、尾静脈穿刺によりヘパリン処理したチュ ーブ中に回収した直後の全血中の循環イオン化カルシウム値を測定する。イオン 化Ｃa値（チバ−コーニング（Ｃiba−Ｃorning）６３４型カルシウムpＨ測定器 で測定）が＜１.２mＭ／Ｌである場合のラットを含める。次にラットに無カルシ ウム食および脱イオン水を与える。実験開始時にラットの体重はおよそ１００g である。Ｃa値の基底値を測定し、ラットに対照賦形剤（生理食塩水）または化 合物（生理食塩水に溶解）を１回静脈内（尾静脈）にボーラス注射し、続いてす ぐにヒト上皮小体ホルモン１〜３４ペプチド（hＰＴＨ１−３４、用量生理食塩 水／０.１％ウシ血清アルブミン中０.２mg／kg、バケム（Ｂachem）、Ｃa）また はＰＴＨ賦形剤を１回皮下注射する。ＰＴＨに対するカルシウム血液反応（およ びこの反応に対する化合物の任意の効果）を化合物／ＰＴＨ投与の２時間後に測 定する。 ラット尺骨変動モデル 各実験群は、実験開始時体重がおよそ３０〜４０gのスプレーグ−ドーリーま たはウィスターラットの雄８〜１０匹から成る。試験する薬物は７日間、１日１ 回または複数回、適当な経路で投与する。最初の投与の前に、時間内の骨形成の 表面の位置を標識化する蛍光マーカー（テトラサイクリン２５mg／kg、またはカ ルセイン１０mg／kg）を１回投与する。化合物の投与完了後、ラットを殺し、両 前脚を肘で除去し、後脚を課で除去し、そして皮膚を除去する。試料を凍結し、 ミクロトーム・チャックに垂直に載せる。尺骨の中軸部分の横断面を低温保持装 置中で切断する。骨吸収速度を皮質性骨の内側背面部位で体型測定する。測定は 以下の通り行う：骨膜表面での骨吸収量は、骨膜表面が０日における骨内膜骨形 成表面に組み込まれた蛍光標識に向かって進行することによる距離に等しい；こ の距離は７日目の標識および骨膜表面の間の骨の幅を０日の幅から引くことによ り算出する；吸収速度の１日あたりのミクロンは、結果を７で割ることにより算 出する。 ヒト破骨細胞吸収検定（“小窩検定”） ・破骨細胞新生物由来の細胞懸濁液のアリコットを液体窒素保存から取り出し 、急速に３７℃に加温し、ＲＰＭＩ−１６４０溶媒で遠心（１０００rpm、４℃ で５分間）により１回洗浄する。 ・溶媒を吸引し、それをＲＰＭＩ−１６４０溶媒で１：３に希釈したネズミ抗 −ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置き換える。氷上で３０分間インキュベートし、細胞懸濁 液を何度も混合する。 ・細胞を冷ＲＰＭＩ−１６４０で遠心（１０００rpm、４℃で５分間）により ２回洗浄し、細胞を無菌の１５ml遠心管に移す。単核細胞数を改良ニューバウワ アー（Ｎeubauer）計数チャンバーで計数する。 ・ヤギ抗マウスＩgＧで被覆した十分な磁気を有するビーズ（５／単核細胞） を保存ビンから取り出し、新鮮な溶媒５ml中に置く（これにより有毒なアジ化物 保存剤を洗浄除去する）。磁石上にビーズを固定化することにより溶媒を除去し 、新鮮な溶媒と置き換える。 ・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁 液は十分に混合する。 ・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞が豊富な画 分）を５０mlの無菌遠心管にデカントする。 ・新鮮な溶媒をビーズで被覆した細胞に加えていずれの捕捉した破骨細胞をも 追い出す。この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズで被覆した細胞は捨てる。 ・破骨細胞は、大口径の使い捨てプラスチック製のパスツールを用いてチャン バーを試料で満たし、計数チャンバー中で計数する。 ・細胞は遠心してペレット状にし破骨細胞の密度をＥＭＥＭ溶媒で１.５×１ ０4／mlに調整し、１０％ウシ胎児血清および１.７g／リットルの重炭酸ナトリ ウムを補う。 ・細胞懸濁液（処理あたり）３mlアリコットを１５ml遠心管にデカントする。 細胞は遠心によりペレット状にする。 ・各管に適当な処理の３mlを加える（ＥＭＥＭ溶媒で５０μＭに希釈）。適当 な賦形剤対照、陽性対照（８７ＭＥＭ１を１００μｇ／mlに希釈）およびアイソ タイプ対照（ＩgＧ２a、１００μg／mlに希釈）をも含める。３７℃で３０分間 インキュベートする。 ・細胞の０.５mlアリコットを４８ウエルプレート中、無菌のぞうげ質薄片上 に播種し、３７℃で２時間インキュベートする。各処理は、４検体ずつ選別する 。 ・薄片を温ＰＢＳ（６ウエルプレートにおいて１０ml／ウエル）を６回変えて 洗浄し、次いで新たに処理または対照物内に置く。３７℃で４８時間インキュベ ートする。 酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ（trap）法（破骨細胞の子孫細胞の選択的染 色） ・薄片をリン酸塩緩衝化生理食塩水で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０. ２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中に５分間固定する。 ・これらを水で洗浄し、ＴＲＡＰ緩衝液中３７℃で５分間インキュベートする 。 ・冷水での洗浄に続いて、冷酢酸塩緩衝液／ファースト・レッド・ガーネット 中４℃で５分間インキュベートする。 ・過剰の緩衝液を吸引し、薄片を空気乾燥し、続いて水で洗浄する。 ・ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野（bright−field）顕微鏡検査法により計数 し、次いで音波処理によりぞうげ質の表面から除去する。 ・小窩体積をニコン／ラセルテック（Ｎikon／Ｌasertec）ＩＬＭ２１Ｗ共焦 顕微鏡を用いて決定する。 ＲＧＤ媒介ＧＰIIＢ−IIIＡ結合の阻害 ＧＰIIb−IIIaの精製 日数がたった、洗浄したヒト血小板１０単位（赤十字より入手）を３％オクチ ルグルコシド、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１４０mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl2中４℃で２時間穏やかに撹拌することにより溶解した。溶解物を１００, ０００gで１時間遠心した。得られた上清を、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４ 、１００mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl2、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で 予め平衡にした５mＬレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（イー・ワ イ・ラブズ（Ｅ.Ｙ.Ｌabs））に適用した。２時間のインキュベーションの後、 カラムを冷緩衝液Ａ ５０mＬで洗浄した。レクチン保持ＧＰIIb−IIIaを１０％ デキストロース含有緩衝液Ａで溶離した。全工程を４℃で実施した。得られたＧ ＰIIb−IIIaはＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により示されるように、 純度＞９５％であった。 ＧＰIIb−IIIaのリポソームへの組み込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混 合物（アバンティ・ポラー・リピッズ（Ａvanti Ｐolar Ｌipids））を窒素蒸気 下ガラス管壁に乾燥させた。精製したＧＰIIb−IIIaを希釈して最終濃度０.５mg ／mＬにし、タンパク：リン脂質比１:３（重量：重量）で、リン脂質と混合した 。混合物を再懸濁し、ソニケーター浴中５分間音波処理した。次いで混合物を分 子量１２,０００〜１４,０００を分離する透析管を用いて、１０００倍過剰の５ ０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl2に対して（ ２回変えて）一晩透析した。ＧＰIIb−IIIa含有リポソームを１２,０００gで１ ５分間遠心し、最終タンパク濃度がおよそ１mg／mＬで透析緩衝液に再懸濁した 。リポソームは必要になるまで−７０℃で保存した。 ＧＰIIb−IIIaへの競合結合 フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIb−IIIa）への結合は[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０をＲＧＤ型リガンドとして用いる間接的競合結合法により検定した。結 合検定は９６ウエル濾過プレートアセンブリー（ミリポア・コーポレーション（ Ｍilipore Ｃorporation）、マサチューセッツ州ベッドフォード）で０.２２μm 親水性デュラポア（durapore）膜を用いて実施した。ウエルは１０μg／mＬポリ リシン（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma Ｃhemical Co.）、ミズーリ州 セントルイス）０.２mＬで室温で１時間、予め被覆され、非特異的結合を 阻止した。非標識ベンゾアジアザピンを種々濃度でウエルに４検体ずつ加えた。 [3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウエルに最終濃度４.５nＭで適用し、続い て１μgの精製血小板ＧＰIIb−IIIa含有リポソームを添加した。混合物を室温で １時間インキュベートした。ＧＰIIb−IIIa結合[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０ をミリポア濾過マニホルドを用いて濾過し、続いて氷冷緩衝液（０.２mＬずつ２ 回）で洗浄することにより非結合物と分離した。フィルターに残った結合放射活 性は、４０％の効率を有するベックマン液体シンチレーションカウンター（Ｂec kman Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）（モデル（Ｍodel）ＬＳ６８００）に おいて、レディーソルブ（Ｒeady Ｓolve）（ベックマン・インストゥルメンツ （Ｂeckman Instruments）、カリフォルニア州フラートン）１.５mＬ中で計数し た。非特異的結合は２μＭ非標識化ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、 一致して試料に加えた全放射活性の０.１４％未満であった。全データの点は４ 検体測定の平均である。 競合結合のデータは非直線的最小二乗曲線補正法により分析した。この方法は 拮抗物のＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平衡時で５０ ％だけ阻害する拮抗物濃度）を提供する。ＩＣ50はチェン（Ｃheng）およびプラ ソフ（Ｐrusoff）の等式：Ｋi＝ＩＣ５０／(１＋Ｌ／Ｋd)（式中、Ｌは競合結合 検定に用いた[３Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５nＭ）、Ｋdは[３Ｈ ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数で、これはスカッチャード（Ｓcatchard ）分析により決定されるように４.５nＭである）に基づく拮抗物の平衡解離定数 （Ｋi）に関係する。 本発明の好ましい化合物は、３：１よりも大きな、フィブリノーゲン受容体と 比較してビトロネクチン受容体についての親和性を有する。さらに好ましい化合 物は、１０：１よりも大きい活性比率を有する。本発明の化合物の、フィブリノ ーゲン受容体と比較してビトロネクチン受容体への増強された結合の比較結果を 以下の表１に示す： 血管平滑筋細胞移動検定 本発明の化合物は、例えば典型的には血管形成術に続いて起こる動脈の再狭窄 を阻止する能力を評価するために、動脈または静脈の平滑筋組織の移動および増 殖を阻害する能力を試験した。 ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を使用した。細胞の移動はトランスウェル 細胞培養チャンバー中、８μm孔のポリカーボネート膜（コスター）を用いてモ ニターした。フィルターの下部表面はビトロネクチンで被覆した。細胞を０.２ ％ウシ血清アルブミンを２.５〜５.０×１０6セル／mＬの濃度で補充したＤＭＥ Ｍに懸濁し、種々濃度の試験化合物と２０℃で２０分間前処理した。溶媒単独を 対照として使用した。細胞懸濁液０.２mＬをチャンバーの上部の区画に置いた。 下部の区画は０.２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ０.６mＬを含有し た。９５％空気／５％二酸化炭素の雰囲気下、３７℃で２４時間インキュベート した。インキュベートの後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかにかき 落として除去した。次にフィルターをメタノールで固定し、１０％ギエムサ（Ｇ iemsa）染料で染色した。移動はａ）フィルターの下部表面に移動した細胞数を 計数するか、または、ｂ）１０％酢酸で染色した細胞を抽出し、続いて６００n Ｍでの吸収を決定することにより測定した。 実施例 核磁気共鳴スペクトルは各々ブラッカー（Ｂruker）ＡＭ２５０またはブラッ カーＡＣ４００分光器を用いて２５０または４００ＭＨzで記録した。ＣＤＣl3 はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−d6はヘキサジュウテリオジメチルスル ホキシド、およびＣＤ3ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフ トは内部標準テトラメチルシランからppm（δ）のずれで報告する。ＮＭＲデー タの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四 重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝ア パレント、ｂｒ＝ブロードである。Ｊはヘルツで測定されるＮＭＲ結合定数であ る。赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルはパーキン−エルマー６８３赤外吸収分光器 を透過モードで記録した。ＩＲ吸収帯の位置は、波数の逆数（cm-1）で報告する 。 質量スペクトルはＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓyx ＡＰＩIIIまたはＶＧ ＺＡＢ Ｈ Ｆ装置で行い、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレー（ＥＳ）イオン化法 を用いる。元素分析はパーキン−エルマー２４０Ｃ元素分析器を用いて得た。融 点はトーマス−フーバー融点測定器で行ったが、補正していない。すべての温度 は摂氏で報告した。 薄層クロマトグラフィーには、アナルテック・シリカゲル・ジー・エフ（Ａna ltech Ｓilica Ｇel ＧＦ）およびイー・メルクシリカゲル（Ｅ.Ｍerck Ｓilica Ｇel）６０ Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュおよび重量クロマ トグラフィーは両方ともにイー・メルク・キーケルゲル（Ｅ.Ｍerck Ｋieselgel ）６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で実施した。分析用および分取 用ＨＰＬＣはレイニン（Ｒainin）またはベックマン（Ｂeckman）クロマトグラ フで実施した。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー 支持体のことである。５μアペックス（Ａpex）−ＯＤＳはコロラド州リトルト ンのジョーンズ・クロマトグラフィー（Ｊones Ｃhromatography）製の名目上の 粒子径５μのオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー 持体であり、日本国京都のワイ・エム・シー・カンパニー・リミテッド（ＹＭＣ ンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州レノのハミルトン・カンパ イソウシリカからなる濾過助剤であり、コロラド州ダンバーのマンヴィル・コー ポレーション（Ｍanville Ｃorp.）の登録商標である。 (±)−７−カルボキシ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、(±)− ７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルおよび３−アミノ−(Ｎ−ベンジル オキシカルボニル)ベンズアミジンはＢondinellら、ＷＯ ９３／０００９５の方 法により調製した。(±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４ , ５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルは４−ブロモ− ３−メチル安息香酸を３−ブロモ−４−メチル安息香酸で置き換え、メチルアミ ンをフェネチルアミンで置き換える以外は、ＷＯ ９４／１４７７６の実施例１ に開示する方法により調製した。４−(２−メチルピリジル)ピペラジンはＣross およびＤickinson、ＵＳ ４,８０６,５３６（１９８９年２月２１日）の方法に より調製した。 実施例１ (±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸の調製 ａ）(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル 室温で、アルゴン下、２,６−ジアミノピリジン（０.２g、１.８ミリモル）、 (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.４４g、１.５０ミリモ ル）、ＥＤＣ（０.３４g、１.８ミリモル）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.２４g、 １.８ミリモル）のＤＭＦ（８mＬ）中撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン （０.２９g、２.２５ミリモル）を一度に加えた。２４時間後、褐色を帯びた溶 液を氷水（９０g）および５％ＮaＨＣＯ3（１０mＬ）の混合物に注いだ。得られ た沈殿物を濾過し、風乾してオフホワイト色の固体を得た（０.５３g）。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、７％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）で標記化合物 （０.０４g、７％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）δ ６.２６ −８.２０（ｍ、６Ｈ）、５.４７（ｄ,Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、５.１２（ｄｄ,Ｊ ＝１１,６Ｈz、１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈz、２Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝ １６Ｈz、１Ｈ）、３.７６（ｓ、３Ｈ）、３.０９（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ ，Ｊ＝１６，６Ｈz、１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ３８４.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸 室温で、(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル（０.０４４ｇ、０.１２ミリモル）のＴＨＦ（４mＬ） およびＨ2Ｏ（５mＬ）中混合物に１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.２６mＬ、０.２６ミリモ ル）を滴下した。得られた淡黄色を帯びた褐色溶液を２３時間撹拌し、次いでロ ータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を凍結乾燥して、黄色を帯 カラム、段階勾配液、１０−１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ-０.１％ＴＦＡ）により標 記化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０.７５（ｂ ｒ、１Ｈ）、６.４６−８.２９（ｍ、６Ｈ）、５.７３（ｓ、１Ｈ）、５.５３（ ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.１７（ｂｒ、１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz 、１Ｈ）、２.９６（ｓ、３Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、 ２.５８（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７０.２(Ｍ ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ4・９／４ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１／２ Ｈ2Ｏ）理 論値：Ｃ，４２.５６；Ｈ，３.５３；Ｎ，１１.０３。測定値：Ｃ，４２.２０； Ｈ，３.０２；Ｎ，１１.３６ 実施例２ (±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４− 酢酸の調製 ａ）(±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸メチル (±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（３００mg、１.０３ミリモル ） および塩化チオニル（１０mＬ）の混合物を１時間還流した。得られた溶液を濃 縮乾燥して泡状物を生じた。これをＣＨ2Ｃl2（１０mＬ）に溶解し、２,６−ジ アミノピリジン（０.３４ｇ、３.０９ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（１０mＬ）および ＤＭＦ（３mＬ）中溶液を、室温でアルゴン下、滴下した。１１０分後、反応混 合物をＣＨ2Ｃl2（１５０mＬ）および５％ＮaＨＣＯ3（７０mＬ）の間で分配し た。有機層を分離し、５％ＮaＨＣＯ3（５０mＬ）およびＨ2Ｏ（５０mＬ）で逐 次的に洗浄し、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮して黄色を帯びた固体を得た（０.６ ９g）。ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡcから再結晶し、標記化合物を得た（０.１ ６g、４１％）：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3／ＤＭＳＯ−d6）δ ６.６ ３−１０.００（ｍ、６Ｈ）、５.７１（ｓ、２Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz 、１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.８３（ｍ、１Ｈ）、３.６１ （ｓ、３Ｈ）、２.９３（ｓ、３Ｈ）、２.７１−３.２５（ｍ、３Ｈ）、２.４５ （ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８３.２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 ｂ）(±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸 室温で、実施例２（ａ）の化合物（１６０mg、０.４２ミリモル）のＴＨＦ（ ６.５mＬ）およびＨ2Ｏ（８mＬ）中混合物に１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.９２mＬ、０. ９２ミリモル）を滴下した。得られた溶液を２１.５時間撹拌し、次いでロータ リーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を凍結乾燥して、粗製生成物 ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により精製して、標記化合物を得た：1ＨＮ ＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１.１３（ｂｒ、１Ｈ）、６.５２−７ .８８（ｍ、６Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１ ７Ｈz、１Ｈ）、３.８２（ｍ、１Ｈ）、２.９４（ｓ、３Ｈ）、２.５３−３.２ ２（ｍ、３Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ３６９.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ4・３／２ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）理 論値：Ｃ，４８.９９；Ｈ，４.０２；Ｎ，１０.３９。測定値：Ｃ，４８.７５ ；Ｈ，４.２３；Ｎ，１０.３５。 実施例３ (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オ キソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの代わりに(±)−７−カ ルボキシ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルに置き換えて、２,６−ジ アミノピリジンの代わりに２,５−ジアミノピリジンに置き換えて、実施例１（ ａ）の方法に準じ、標記化合物を調製した（０.４２ｇ、４２％）：1Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨz、ＣＤＣl3／ＤＭＳＯ−d6）δ６.１４−９.４６（ｍ、７Ｈ）、 ５.３５−５.４４（ｂｒ、３Ｈ）、５.１３（ｍ、１Ｈ）、３.６８（ｓ、３Ｈ） 、３.５５−３.８３（ｍ、３Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈz、１Ｈ）、 ２.７８（ｔ、２Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ４７４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オ キソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２３g、０.４８ミリモル）のＴＨＦ（１２m Ｌ）およびＨ2Ｏ（１７mＬ）中混合物に１.０Ｎ ＬiＯＨ（１.１mＬ、１.１ミリ モル）を室温で滴下した。２２.５時間後、暗赤色を帯びた褐色の反応混合物を ロータリーエバポレーターで濃縮して、過剰のＴＨＦを除去した。得られた赤 色を帯びた溶液を氷浴中で冷却し、１.０Ｎ ＡcＯＨ（１.８mＬ）で中和した。 沈殿物を吸引濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、風乾してピンク色 を帯びた紫色の固体の標記化合物を得た（０.１９g、８６％）：1Ｈ ＮＭＲ（４ ００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ９.５５（ｓ、１Ｈ）、６.４０−８.２９（ｍ、７ Ｈ）、５.６９（ｓ、２Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.０９（ｂ ｒ、１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.５９−３.６５（ｍ、２ Ｈ）、２.５１−２.８２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６０.２(Ｍ＋Ｈ )+。元素分析（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ4・９／４ Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６０.０５；Ｈ， ５.９８；Ｎ，１４.０１ 検出：Ｃ，５９.７９；Ｈ，５.９２；Ｎ，１３.６４ 。 実施例４ (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニ ル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−１−アセチル−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２.０g、８.６ミリモル ）、無水酢酸（２５mＬ）および酢酸（１mＬ）を加熱還流した。４８時間後、反 応物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（２０mＬ）およびＭeＯＨ（１５mＬ）で希釈した 。得られた溶液を濃縮して標記化合物を得た（１.８g、７８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.７−１.８（ｓ、３Ｈ）、２.２−２.６（ｍ 、２Ｈ）、２.９−３.０（ｓ、３Ｈ）、３.５−３.６（ｓ、３Ｈ）、４.２−４. ３（ｄ、１Ｈ）、４.７−４.８（ｄ、１Ｈ）、５.８−５.９（ｔ、１Ｈ）、７. ５−７.６（ｄ、１Ｈ）、７.９−８.０（ｄｄ、１Ｈ）、８.１−８.２（ｄ、１ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボ ニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.５４g、３.６ミリモル）およびＥＤＣ（０.６８６g、３ .６ミリモル）を(±)−１−アセチル−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル（１.０ｇ、３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１５mＬ）中溶液に加えた。１時間 後反応溶液を２,６−ジアミノピリジン（０.３２６g、３.０ミリモル）の乾燥Ｄ ＭＦ（２０mＬ）中溶液に滴下した。反応溶液を１８時間撹拌し、次いで濃縮し た。クロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ）で標記化 合物を得た（０.９g、７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ １.８０（ｓ、３Ｈ）、２.３−２.７（ｍ、２Ｈ）、３.０−３.１（ｓ、３Ｈ） 、３.５−３.６（ｓ、３Ｈ）、４.１−４.２（ｄ、１Ｈ）、４.７−４.８(ｄ， １Ｈ)、５.７−５.９（ｍ、３Ｈ）、６.２−６.３（ｄ、１Ｈ）、７.３−７.５ （ｍ、３Ｈ）、８.０−８.１（ｄ、１Ｈ）、８.２−８.３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４２６.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ｃ）(±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カル ボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸 (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニ ル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２３ｇ、０.５４ミリモル）、ＭeＯＨ（ ２mＬ）およびＨ2Ｏ（１mＬ）の冷溶液に１Ｎ ＮaＯＨ（１.０mＬ、１.０ミリモ ル）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフ ィー（ＯＤＳ、１０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で標記化合物を得た （０.２１５g、９０％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ１.７− １.９（ｓ、３Ｈ）、２.０−２.６（ｍ、２Ｈ）、３.０−３.１（ｓ、３Ｈ）、 ４.１−４.２（ｄ、１Ｈ）、４.７−４.８（ｄ、１Ｈ）、５.７−５.９（ｍ、１ Ｈ）、６.４−６.５（ｄ、１Ｈ）、７.０−７.１（ｄ、１Ｈ）、７.５−７.６（ ｄ、１Ｈ）、７.６−７.８（ｔ、１Ｈ）、８.０−８.１（ｄ、１Ｈ）、８.２− ８.３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析 （Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ5・２.７５ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）理論値：Ｃ，４２.２５；Ｈ，３.３ ０；Ｎ，９.６６。測定値：Ｃ，４２.０１；Ｈ，３.２５；Ｎ，９.８５。 実施例５ (±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）(±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（１. ５g）、パールマン触媒（０.３０g）および温ＡcＯＨ（３００mＬ）の混合物を Ｈ2下（バルーン圧）、撹拌した。９０分後、混合物を濾過して触媒を除去し、 濾液を濃縮して粘性油状の標記化合物を得た（１g、１００％）：1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣl3）δ７.００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６.８８(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ)、 ６.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.３Ｈz、１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz、 １Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ）、３.７８（ｍ、１Ｈ）、３.７ ０（ｓ、３Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ） 、３.００−２.８０(ｍ、３Ｈ)、２.４０(ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.３Ｈz、１Ｈ) 。 ｂ）(±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２-(ピリジニル)カルボニル]アミ ノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（０.３０g、１ミリモル）、ピ コリン酸（１.２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.１７g、１.２ミリモル）、 ジイソプロピルエチルアミン（０.５３g、４ミリモル）およびＤＭＦ（５mＬ） のアルゴン下室温で撹拌した溶液にＥＤＣ（０.２４g、１.２ミリモル）を加え た。得られた混合物を１８時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、残留物をＥtＯＡcお よびＨ2Ｏ間で分配した。有機層をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳ Ｏ4）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１−５％ ＭeＯＨ／ＣＨ2 Ｃl2）により精製し、非結晶性固体の標記化合物を得た（２６％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ１０.０２（ｓ、１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈz、 １Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.９３（ｍ、１Ｈ）、７.７９ （ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ）、７.５０（ｍ、２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈz、１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６. ６Ｈz、１Ｈ）、３.８５（ｍ、１Ｈ）、３.７２（ｓ、３Ｈ）、３.０６（ｓ、３ Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ、３Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.４Ｈz 、１Ｈ）。 ｃ）(±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]ア ミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（０.０５４g）、ＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（ ０.００８g）、ＴＨＦ（２mＬ）およびＨ2Ｏ（２mＬ）の溶液を室温で撹拌した 。１８時間後、反応物を濃縮乾燥し、残留物をＨ2Ｏに溶解した。溶液を３ＮＨ ＣlでpＨ５にし、得られた沈殿物を濾過により回収した。減圧下、乾燥し、無色 固体の標記化合物を得た（０.０４g、７７％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈz、１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ）、８.１０ （ｍ、１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈz、１Ｈ）、７.８０−７.７０（ｍ、２Ｈ ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、４ .００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、３.８２(ｍ、１Ｈ)、２.９７(ｓ、３Ｈ)、２ .７８（ｍ、２Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、２.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６，５Ｈz、 ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５４(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4・０ .１２５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６４.１７；Ｈ，５.４６；Ｎ，１１.８２。測定値 ：Ｃ，６３.９９；Ｈ，５.３９；Ｎ，１１.７７。 実施例６ (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）(±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル トルエン中で(±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（０.３０g、１ミリモル ）およびトリエチルアミン（０.１６mＬ、１.２ミリモル）をアルゴン下室温で 撹拌した溶液にジフェニルホスホリルアジド（０.３１g、１.２ミリモル）を加 えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ベンジルアルコ ール（０.２２g、２ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次に 濃縮してトルエンを除去した。残留物をＥtＯＡcに溶解し、溶液を５％ＮaＨＣ Ｏ3水溶液、１Ｎ ＨＣlおよび食塩水で逐次的に洗浄した。乾燥し（ＭgＳＯ4） 、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）によ り無色固体の標記化合物を得た（０.２０g、４７％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ７.４０−７.３０（ｍ、６Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２Ｈz、１Ｈ） 、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、６.６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５.２８（ ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｓ、２Ｈ）、３.８０（ｍ、１Ｈ）、３ .７９（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈz、１Ｈ）、３.７０（ｓ、３Ｈ）、３.０３（ｓ、３ Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.８８（ｍ、１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６. ８,５.３、１Ｈ）。 ｂ）(±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 実施例６（ａ）の化合物（０.２４ミリモル）、ＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.０１３g 、０.３１ミリモル）、ＴＨＦ（２mＬ）およびＨ2Ｏ（２mＬ）の溶液を室温で１ ８時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残留物をＨ2Ｏに溶解し、その溶液を３Ｎ ＨＣlでpＨ４〜５にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、標記化合物を得 た（８３％）：1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−d6）δ８.５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７. ４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ、５Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８ .３Ｈz、１Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.１７（ｓ、２Ｈ） 、３.９０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、３.８４（ｍ、１Ｈ）、３.０８（ｄ ｄ，Ｊ＝１１.６，４.９Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８３.２(Ｍ＋Ｈ)+ 。元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5・０.２５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６５.１９；Ｈ，５. ８ ６；Ｎ，７.２４。測定値：Ｃ，６５.４５；Ｈ，５.９０；Ｎ，７.２７。 実施例７ (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−７−[[[３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチル ]フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２（ａ）の方法に準じて、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オ キソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチルを対応する酸塩化物に変換した。これをＣＨ2Ｃl2（１０mＬ）に溶解し、 ３−アミノ−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)ベンズアミジン（１.４８g、５. ４６ミリモル）およびピリジン（０.７２g、９.１ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（１５ mＬ）溶液にアルゴン下０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで ＣＨ2Ｃl2、ＥtＯＡcおよび５％ ＮaＨＣＯ3の間で分配した。有機層を分離し、 ０.０５Ｎ ＨＣlで洗浄し、沈殿物を得た。これを回収し、ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2 ／ＥtＯＡcから再結晶し、標記化合物を得た（０.５g、５１％）：1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨz、ＣＤＣl3／ＤＭＳＯ−d6）δ６.６４−１０.６３(ｍ、１２Ｈ)、 ５.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、５.３８(ｓ、２Ｈ)、５.１９(ｍ、１Ｈ)、 ３.８６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.６１(ｓ、３Ｈ)、３.０２(ｓ、３Ｈ)、 ２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１７，４Ｈz、 １Ｈ）。 ｂ）(±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル 実施例７（ａ）の化合物、１０％ Ｐd／Ｃ（０.１９g）およびＭeＯＨ（３０m Ｌ）を含有する混合物をパー（Ｐarr）装置中４５psiで水素添加した。２時間後 、氷酢酸ＡcＯＨ（５mＬ）およびさらに１０％ Ｐd／Ｃ（０.１５g）を加え、 床を通して濾過し、濃縮して白色固体の標記化合物を得た（０.２１g、８１％） ：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ６.５５−１０.１９（ｍ、１０ Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz、１Ｈ）、５.１８（ｍ、１Ｈ）、３.９０（ｄ ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、３.６２（ｓ、３Ｈ）、２.９７（ｓ、３Ｈ）、２.８６ （ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ） ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１０.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｃ）(±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸 実施例２（ｂ）の方法に準じて、実施例７（ｂ）の化合物をケン化し、精製し て標記化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ６.５１−９ .３０（ｍ、１０Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.１４(ｍ、１Ｈ) 、３.８８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、２.９８（ｓ、３Ｈ）、２.８２（ｄｄ， Ｊ＝１７，９Ｈz、１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ３９６.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ4・３／２ ＣＦ3 ＣＯ2Ｈ）理論値：Ｃ，４８.７７；Ｈ，４.００；Ｎ，１２.３６。測定値：Ｃ， ４８.７７；Ｈ，４.３８；Ｎ，１２.５２。 実施例８ (±)−７−[[[３−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 標記化合物は実施例７（ｃ）に記載した反応の副生物として単離した：1Ｈ Ｎ ＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ９.９１（ｓ、１Ｈ）、６.４２−８.２５ （ｍ、９Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、５.１２（ｍ、１Ｈ）、３. ８７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈz、１Ｈ）、２.９８（ｓ、３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝ １７，９Ｈz、１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ３９７.０(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ5Ｏ5・１／３ＣＦ3ＣＯ2 Ｈ・ ２／３Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５５.６０；Ｈ，４.８９；Ｎ，１２.５５。測定値： Ｃ，５５.３８；Ｈ，５.０５；Ｎ，１２.４２。 実施例９ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カル ボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル) カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル 室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.４mg、 ０.６ミリモル）、４−フェニルピペラジン（０.１１mＬ、０.７２ミリモル）、 ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９７.３mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエチル アミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）溶液にＥＤＣ（１ ３７.６mg、０.７２ミリモル）を加えた。１８時間後、反応物をロータリーエバ ポレーター（高真空）で濃縮し、残留物をＨ2Ｏで希釈した。ＣＨＣl3で抽出し 、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮し、キシレンから再濃縮し、黄色油状物を生じ、 ＥtＯＡcで処理した後、濃縮して固化した。クロマトグラフィー（シリカゲル、 ５％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）で油状物を得、これをＥtＯＡcで処理して固体を得た 。冷Ｅt2Ｏ（２×２０mＬ）と一緒に粉末にし、オフホワイト色の固体の標記化 合物を得た（２３８.８mg、９１％）：ＴＬＣ Ｒf（５％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3） ０.３３；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７.０７−７.３６（ｍ、４Ｈ ）、６.８２−７.００（ｍ、３Ｈ）、６.４９−６.５９（ｍ、１Ｈ）、５.４５ （ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.１９（ａｐｐ ｔ、１Ｈ）、３.５５−３.９ ５（ｍ、５Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.１５−３.３５（ｍ、４Ｈ）、３.０ ９（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.６Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７.２(Ｍ＋Ｈ )+、２７５.０。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル) カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カル ボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル（２３８.８mg、０.５５ミリモル）、１.０Ｎ ＮaＯＨ（１.７mＬ、 １.７ミリモル）およびＭeＯＨ（５.５mＬ）の混合物を３５℃で一晩撹拌した。 得られた均質な溶液を濃縮乾燥し、残留物を１：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに溶解し た。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡで酸性にし、次いで濃縮してピンク色を帯びた オレンジ色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、２５％ ＣＨ3ＣＮ／ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）に付し、濃縮し、凍結乾燥して、オフホワイト色の粉 末の標記化合物を得た（２１３.１mg、６９％）：ＨＰＬＣ ｋ'２.６（ＰＲＰ− ＣＤ3ＯＤ）δ７.２９−７.４０（ｍ、２Ｈ）、７.１２−７.２２（ｍ、４Ｈ） 、７.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、 ５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz 、１Ｈ）、３.７８−３.９５（ｍ、５Ｈ）、３.２３−３.３９（ｍ、４Ｈ、残留 溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２.９４（ｄｄ ，Ｊ＝１６.８，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.１Ｈz、 １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３.２(Ｍ＋Ｈ)+、２６１.０。元素分析（Ｃ23 Ｈ26Ｎ4Ｏ4・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）理論値：Ｃ，５４.２０；Ｈ，４.８６；Ｎ ，９.９２。測定値：Ｃ，５４.４２；Ｈ，４.９８；Ｎ，１０.００。 実施例１０ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(tert−ブトキシカルボ ニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.４mg、 ０.６ミリモル）、４−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン（０.２１g、１. ２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９７.３mg、０.７２ミリモル）およびジイソ プロピルエチルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）中 溶液にＥＤＣ（１３７.６mg、０.７２ミリモル）を加えた。１７時間後、反応物 をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物を１０％ Ｎa2ＣＯ3お よびＣＨ2Ｃl2の間で分配した。層分離し、水層をＣＨ2Ｃl2で抽出した。乾燥し （Ｎa2ＳＯ4）、濃縮し、残った残留物をキシレンから再濃縮して、ＤＭＦを除 去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥtＯＡc／ＣＨＣl3中１０ ％ ＭeＯＨ）で無色泡状の標記化合物を得た（２６６mg、９６％）：ＴＬＣ Ｒf ０.５４（１：１ ＥtＯＡc／ＣＨＣl3中１０％ ＭeＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７.０９−７.１６（ｍ、２Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈz、１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.０７（ｔ，Ｊ＝６.６ Ｈz、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ、δ ３.７５共鳴により部分的に不鮮明）、３.３２−３.６８（ｍ、８Ｈ）、３.０８ （ｓ、３Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.７Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄ ｄ，Ｊ＝１６.０，６.４Ｈz、１Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣl3） ３２４０−３５６０（ｂｒ）、１７２９、１６８５（ショルダー）、１６６５、 １６１０、１４５５、１４３７、１４２０、１４１０、１３６７、１２８８、１ ２６３、１２４５、１１６８、１１２３cm-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６１.２(Ｍ ＋Ｈ)+、４０５.２(Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8)+。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ０℃で、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(tert−ブトキシカ ルボニル)ピペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６６.２mg、０.５８ミリモル）の無 水ＣＨ2Ｃl2（２.９mＬ）中溶液にＴＦＡ（２.９mＬ）を一緒に加え、反応物を 室温まで加温した。２時間後、反応物を濃縮し、残留物をトルエン／ＭeＯＨ（ １：１）から数回再濃縮して、残留ＴＦＡを除去した。得られた黄色油状物をＭ eＯＨ（５.８mＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。１.０Ｎ ＮaＯＨ（２.９mＬ、 ２.９ミリモル）を加え、鮮黄色溶液を室温で撹拌した。２０時間後、反応物を 濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（５mＬ）に溶解した。溶液をＴＦＡで酸性にし、濃縮し 、淡黄色の油状物が残った。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）に付し、濃縮し、凍結乾燥して、淡黄色粉末の標記化 ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ） δ７.１５−７.２３（ｍ、２Ｈ）、６.５９−６.６５（ｍ、１Ｈ）、５.５８（ ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、 ３.８１−３.９５（ｍ、５Ｈ）、３.２２−３.３０（ｍ、４Ｈ）、３.０４（ｓ 、３Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６５（ｄｄ， Ｊ＝１６.７，５.１Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４７.２(Ｍ＋Ｈ)+、２ ６１.０。元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ ，４４.８６；Ｈ，４.８０；Ｎ，１０.４６。測定値：Ｃ，４４.８２；Ｈ，４. ８２；Ｎ，１０.３６。 実施例１１ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペ リジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル 室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５mg、０. ６ミリモル）、４−(１−ピペリジニル)ピペリジン（１２１.２mg、０.７２ミリ モル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９７mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエ チルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）中溶液にＥＤ Ｃ（１３８mg、０.７２ミリモル）を加えた。２１時間後、反応物をロータリー エバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃl2に採り、Ｈ2Ｏで洗浄し た。乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮し、オフホワイト色の固体の粗製生成物が残り 、これをキシレンから再濃縮して、残留ＤＭＦを除去した。水性の洗浄液を合わ せて、ＣＨＣl3で抽出した。合わせたＣＨＣl3層を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮 し、キシレンから再濃縮して、さらに粗製生成物を得た。粗製生成物を合わせ、 クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付して、無色 固体の標記化合物を得た（２０５.２mg、７７％）：ＴＬＣ Ｒf０.３９（２０％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７.０５−７. １５（ｍ、２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１ ６.４Ｈz、１Ｈ）、５.００−５.１２（ｍ、１Ｈ）、４.１０−４.７０(ｍ、２ Ｈ)、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｄ ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ、δ３.７５共鳴により部分的に不鮮明）、３.０８（ｓ 、３Ｈ）、２.４０−３.２０（ｍ、９Ｈ）、１.３５−２.１０（ｍ、１０Ｈ）； ＩＲ（ＣＨＣl3）３４００、２９３０、１７３１、１６６９、１６１３、１４３ ９、１２８２cm-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペ リジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（２０５.２mg、０.４８ミリモル）、１.０Ｎ ＮaＯＨ（１. ４mＬ、１.４ミリモル）およびＭeＯＨ（４.８mＬ）の混合物を３５〜４０℃で １９.５時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残留物をＨ2Ｏ（２〜３mＬ）に溶解 し、０℃まで冷却し、ＴＦＡで酸性にした。濃縮し、残った残留物をクロマトグ ラフィー（ＯＤＳ、段階勾配液、１２％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ、１ ５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製した。濃縮および凍結乾燥し、 無色粉末の標記化合物を得た（２２９.１mg、７８％）：ＨＰＬＣ ｋ'２.９（Ｐ ０ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ）δ７.１１−７.１８（ｍ、２Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝９. ０Ｈz、１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝ ９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、４.２５−４.６８（ｍ、２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝ １６.６Ｈz、１Ｈ）、３.４１−３.５６（ｍ、３Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、 ２.８８−３.１６(ｍ、４Ｈ)、２.９４(ｄｄ，Ｊ＝１６.７，９.０Ｈz、１Ｈ)、 ２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，５.１Ｈz、１Ｈ）、１.４３−２.２０（ｍ、１０ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ4・ １.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５１.３１；Ｈ，５.７１；Ｎ， ９.２１。測定値：Ｃ，５１.５１；Ｈ，５.９０；Ｎ，９.２９。 実施例１２ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピペリジニル)ピペラジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピペリジニル)ピペ ラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル 室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.４mg、 ０.６ミリモル）、４−(２−ピリジニル)ピペラジン（０.１１mＬ、０.７２ミリ モル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９７.３mg、０.７２ミリモル）およびジイソプロピ ルエチルアミン（０.２１mＬ、１.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（３mＬ）中溶液に ＥＤＣ（１３７.６mg、０.７２ミリモル）を加えた。１８.５時間後、混合物を ロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物を１０％ Ｎa2ＣＯ3水溶 液およびＣＨＣl3の間で分配した。層分離し、水層をＣＨＣl3で抽出した。ＣＨ Ｃl3層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物を ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／キシレン（１：１：１）から濃縮してＤＭＦを除去し、 次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付した 。この方法で得た不純な油状物をＥtＯＡcに溶解した。ほとんどすぐに結晶化が 始まり、混合物を氷中冷却した。吸引濾過により固体を回収し、ＥtＯＡcで洗浄 した。高真空中乾燥し、ほとんど無色固体の標記化合物を得た（２３９.６mg、 ９１％）：融点＞２５０℃；ＴＬＣ Ｒf０.３９（５％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ８.１８−８.２５（ｍ、１Ｈ）、７.４ ９−７.５９（ｍ、１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ、２Ｈ）、６.６５−６.７５ （ｍ、２Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１６. ５Ｈz、１Ｈ）、５.０３−５.１２（ｍ、１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈz、 １Ｈ）、３.６８−３.８５（ｍ、５Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.５１−３. ６８（ｍ、４Ｈ）、３.０９（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.６ Ｈz、１Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４３８.２(Ｍ＋Ｈ)+、２７５.０。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピペリジニル)ピペ ラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 室温で、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリジニル)ピ ペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル（２３５mg、０.５４ミリモル）のメタノール（５.４ mＬ）中懸濁液に１.０Ｎ ＮaＯＨ（０.６５mＬ、０.６５ミリモル）を滴下し、 得られた混合物を５０℃で撹拌した。３.５時間後、さらに１.０Ｎ ＮaＯＨ（０ .６５mＬ、０.６５ミリモル）を加え、５０℃での加温を０.５時間持続した。得 られた均質な溶液を室温で１８.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＨ2Ｏ （５mＬ）に溶解し、溶液をＴＦＡで酸性にした。濃縮により泡状の油状物が残 り、これをクロマトグラフィー（ＯＤＳ、１２％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）で精製した。濃縮および凍結乾燥して、無色粉末の標記化合物を得た ／Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ）δ７.９６ −８.１０（ｍ、２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ）、７.２８−７.３ ８（ｍ、２Ｈ）、７.０２（ａｐｐ ｔ、１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz、 １Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.０， ５.１Ｈz、１Ｈ）、３.６８−３.９７（ｍ、９Ｈ）、３.０４（ｓ、３Ｈ）、２. ９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.８， ５.１Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２４.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ22 Ｈ25Ｎ5Ｏ4・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）理論値：Ｃ，５０.５１；Ｈ，４.４９；Ｎ， １１.７８。測定値：Ｃ，５０.４２；Ｈ，４.７８；Ｎ，１１.７７。 実施例１３ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニ ル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラ ジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２９２.３mg、１.０ミ リモル）を塩化チオニル（１０mＬ）と一緒に２０分間還流し、黄色溶液を濃縮 した。残留物を乾燥トルエン（５mＬ）から濃縮し、次いで乾燥ＣＨ2Ｃl2（１０ mＬ）に採り、アルゴン下、０℃まで冷却した。１−ベンジルピペラジン（０.７ ０mＬ、４ミリモル）を一緒に加え、５分後、淡黄色溶液を室温まで加温した。 反応物を０.５時間撹拌し、次いで１.０Ｎ ＮaＯＨおよびＨ2Ｏで逐次的に洗浄 した。乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥtＯＡc ／ＣＨＣl3（１：１）中１０％ ＭeＯＨ）に付して、オフホワイトの泡状の標記 化合物を得た（３４４.４mg、７６％）：ＴＬＣ Ｒf０.４７（ＥtＯＡc／ＣＨＣ l3（１：１）中１０％ ＭeＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７. ２２−７.４０（ｍ、５Ｈ）、７.０８−７.２０（ｍ、２Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ ＝８.８Ｈz、１Ｈ）、５.４３（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.０２ −５.１０（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz、１Ｈ）、３.４５− ３.８５（ｍ、７Ｈ）、３.７４（ｓ、３Ｈ）、３.０７（ｓ、３Ｈ）、２.９８（ ｄｄ，Ｊ＝１６.１，６.７Ｈz、１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１，６.４Ｈ z、１Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣl4）１７４０、１６７２、１６３０、１６１１、１ ４５６、１４３７、１２９６cm-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラ ジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸 ０℃で、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピ ペラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル（３４４.４mg、０.７６ミリモル）のＴＨＦ（３.８m Ｌ）およびＨ2Ｏ（２.９mＬ）中溶液に１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.９１mＬ、０.９１ ミリモル）を加えた。得られた鮮黄色溶液を室温で１５時間撹拌し、次いでＴＦ Ａ（０.２３mＬ）で酸性にし、濃縮乾燥した。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、２ ０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）に付し、濃縮し、凍結乾燥して、無 色粉末の標記化合物を得た（３４９.９mg、７７％）：ＨＰＬＣ ｋ'１.６（ＰＲ ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ）δ７.４３−７.５７（ｍ、５Ｈ）、７.１４−７.２２（ｍ、 ２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、 １Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.１Ｈz、１Ｈ）、４.３７（ｓ、２Ｈ） 、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.４５−４.３０（ｍ、２Ｈ）、３. １５−３.４５（ｍ、６Ｈ、残留溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明）、３.０ ３（ｓ、３Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.９，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６５(ｄ ｄ，Ｊ＝１６.９，５.１Ｈz、１Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７.２(Ｍ＋Ｈ)+ 。元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）理論値：Ｃ，５３.３１； Ｈ，５.２８；Ｎ，９.３８。測定値：Ｃ，５３.３０；Ｈ，５.４２；Ｎ，９.３ ５。 実施例１４ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペ ラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５８４mg、２.０ミリ モル）、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン・二塩酸塩（５２２mg、２.２ミ リモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（２７０mg、２ミリモル）、トリエチルアミン（１. ０mＬ、７.２ミリモル）およびＥＤＣ（３８３mg、２ミリモル）の無水ＤＭＦ（ ４０mＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた 残留物を５％ Ｋ2ＣＯ3で希釈した。ＣＨ2Ｃl2抽出し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃 縮し、標記化合物を得た（０.７６ｇ、８６％）：ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ４８３ (Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペ ラジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（０.７g、１.６ミリモル）をＭeＯＨ（１０mＬ）およびＴ ＨＦ（５mＬ）に懸濁し、１.０Ｎ ＮaＯＨ（６mＬ）を加えた。反応物を室温で ２日間撹拌し、次いで真空中濃縮した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、pＨを１.５Ｎ ＨＣlで５〜６に調整した。凍結乾燥し、標記化合物を得た（０.１８６ｇ、２７ ％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２５(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ4・２. ４Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５３.９３；Ｈ，６.２１；Ｎ，１７.９７。測定値：Ｃ， ５４.２５；Ｈ，５.９６；Ｎ，１７.５３。 実施例１５ ８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢 酸の調製 ａ）８−[[２Ｓ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−フェニルプロパノ イル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じてＢ oc−Ｌ−フェニルアラニンと結合させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、１ ％−５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）により精製し、淡黄色泡状の標記化合物を得た （９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７.８０（ｍ、１Ｈ）、７ .３０（ｍ、５Ｈ）、７.０２（ｍ、２Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz、１ Ｈ）、５.１０（ｍ、１Ｈ）、４.４５（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｍ、１Ｈ）、３. ７８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈz、１Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝ ６.８Ｈz、１Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.９７（ｍ、２Ｈ）、２.８８（ｍ 、１Ｈ）、２.４０（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.４Ｈz、１Ｈ）、１.４３（ｓ、９ Ｈ）。 ｂ）８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ −酢酸 ８−[[２Ｓ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−３−フェニルプロパノイル ]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４(Ｒ，Ｓ)−酢酸メチルを実施例２０（ｂ）の方法に準じて脱 保護して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９ ６(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ4・１.５７Ｃ2Ｆ3ＨＯ2）理論値：Ｃ， ５２.５６；Ｈ，４.６６；Ｎ，７.７３。測定値：Ｃ，５２.９５；Ｈ，４.９０ ；Ｎ，６.９２。 実施例１６ (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボ ニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）(±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カ ルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル 室温で、(±)−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（１.０ミリモル）、( ±)−α−(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール（１.２ミリモル）、ＨＯＢ Ｔ・Ｈ2Ｏ（１６２mg、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０ .７０mＬ、４.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５mＬ）中撹拌溶液にＥＤＣ（２３０ mg、１.２ミリモル）を加えた。１９時間後、反応物をロータリーエバポレータ ー（高真空）で濃縮し、残留物をＨ2ＯおよびＥtＯＡcの間で分配した。層分離 し、有機層をＨ2Ｏで洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフ ィー（シリカゲル、１％−３％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して、オフホワイ ト色の泡状の標記化合物を得た（６２％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）（ジアステ レオマーの混合物）δ８.６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz ）、７.９３（ｍ）、７.８１（ｍ）、７.６２（ｓ）、７.４５（ｍ）、７.１８ （ｄ，Ｊ＝５Ｈz）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ z）、５.４２（ｂｒ ｓ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝１６）、５.２５（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈz）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz）、３.８５（ｍ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１ ６.３Ｈz）、３.７０（ｓ）、３.６９（ｓ）、３.０５（ｓ）、３.０１（ｓ）、 ３.００（ｍ）、２.４３（ｍ）、２.１８（ｓ）。 ｂ）(±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カ ルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４−酢酸 (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カル ボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ ンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例６（ｂ）の方法に準じてケン化して、白 色固体の標記化合物を得た（８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ８.１２ （ｍ、１Ｈ）、７.８０（ｍ、２Ｈ）、７.５３（ｍ、２Ｈ）、７.４１（ｍ、２ Ｈ）、５.０９（ｍ、２Ｈ）、４.８０（ｍ、２Ｈ）、３.９７（ｍ、１Ｈ）、３. ４０（ｍ、５Ｈ）、３.１８（ｓ、３Ｈ）、３.０８（ｍ、１Ｈ）、２.８７（ｍ 、１Ｈ）、２.６４（ｍ、１Ｈ）、２.３６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１１(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5・１.７５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，６ ２.５０；Ｈ，６.７３；Ｎ，６.３４。測定値：Ｃ，６２.６０；Ｈ，６.６３； Ｎ，６.１９。 実施例１７ (±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）(±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボ ニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２９２.３mg、 １.０ミリモル)、２−(メチルアミノ)エタノール(０.１０mＬ、１.２ミリモル) 、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６２.２mg、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチ ルアミン（０.３５mＬ、２.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５mＬ）中撹拌溶液にＥ ＤＣ（２２９.４mg、１.２ミリモル）を加えた。１５.５時間後、反応物をロー タリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、得られた黄色油状物をＣＨＣl3に溶 解した。溶液を１０％ Ｎa2ＣＯ3で洗浄し、水溶液をＣＨＣl3で逆抽出した。有 機層をまとめ、乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮し、キシレンから再濃縮し、残留Ｄ ＭＦを除去した。クロマトグラフィー（シカゲル、ＥtＯＡc／ＣＨＣl3／ＭeＯ Ｈ（２：２：１））により無色油状の標記化合物を得た（３３６mg、９６％）： ＴＬＣＲf０.４６（ＥtＯＡc／ＣＨＣl3／ＭeＯＨ（２：２：１））；1Ｈ ＮＭ Ｒ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７.１５−７.２５（ｍ、２Ｈ）、６.５１（ｄ， Ｊ ＝８.９Ｈz、１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、５.０８（ｔ，Ｊ ＝６.６Ｈz、１Ｈ）、３.５２−３.９８（ｍ、５Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、 ３.１０（ｓ、３Ｈ）、３.０８（ｓ、３Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６ .８Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.４Ｈz、１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨ Ｃl3）３０６０−３５４０、１７２９、１６５９、１６１２、１４８２、１４３ ７、１４０２cm-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５０.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボ ニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ０℃で、(±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３３６.３mg、０.９６ミリモル）のＭ eＯＨ（４.８mＬ）中溶液に１.０Ｎ ＮaＯＨ（１.４mＬ、１.４ミリモル）を滴 下し、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、残留物を クロマトグラフィー（ＯＤＳ、３０％ ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製した。生成 物を含有する画分を合わせ、濃縮乾燥し、残留物をＯＤＳクロマトグラフィー（ １５％ ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ）により再精製した。濃縮および凍結乾燥して、無色粉 末の標記化合物を得た（２３１mg、６４％）：ＨＰＬＣ ｋ'３.７（ＰＲＰ− ＣＤ3ＯＤ）δ７.１１−７.２０（ｍ、２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz、１ Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈz、１ Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、３.４５−３.８５（ｍ、４Ｈ） 、３.１０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１５ .５，７.５Ｈz、１Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１５.５，６.４Ｈz、１Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８.０(Ｍ＋Ｎa)+、３３６.０(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ16 Ｈ20Ｎ3Ｏ5Ｎa・Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５１.２０；Ｈ，５.９１；Ｎ，１１.１９ 。測定値：Ｃ，５１.０４；Ｈ，６.０４；Ｎ，１１.１４。 実施例１８ (±)−８−[[(２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢 酸の調製 ａ）２−(２−ピリジニル)酢酸メチル・塩酸塩 ２−(２−ピリジニル)酢酸（０.５０g、３ミリモル；Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.１９６ １，２８５，１１８に準じて調製）のＭeＯＨ（２０mＬ）中溶液を０℃でＨＣl ガスで飽和し、次いで室温まで加温した。一晩撹拌した後、反応物を真空下で濃 縮し、無色固体の標記化合物を生じた（０.５４g、１００％）：1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣl3）δ８.９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.８９（ｍ、２Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ ＝６.５Ｈz、１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈz、１Ｈ）、４.２１(ｍ、２Ｈ)、 ３.８１（ｓ、３Ｈ）。 ｂ）２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸メ チル ２−(２−ピリジニル)アミノ酢酸メチル・塩酸塩（１.０ｇ、５ミリモル）を ＥtＯＡcおよび１０％ Ｋ2ＣＯ3の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾 燥し（ＭgＳＯ4）、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃl2（１０mＬ）に溶解し、ジ−te rt−ブチルジカーボネート（１.２g、５ミリモル）を加えた。反応物を室温でア ルゴン下、一晩撹拌し、次いで濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１ ％−５％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して、淡黄色の油状の標記化合物を得た （０.８９g、６８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ８.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.８， １.５Ｈz、１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz、１Ｈ）、７.６７（ｍ、１Ｈ） 、７.００（ｍ、１Ｈ）、４.７３（ｓ、２Ｈ）、３.７５（ｓ、３Ｈ）、１.５２ （ｓ、９Ｈ）。 ｃ）２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸 ２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸メチル を実施例６（ｂ）の方法に準じてケン化して、白色固体の標記化合物を得た（７ ４％）。 ｄ）(±)−８−[[(２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル ) アミノアセチル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じて２ −(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミノ酢酸と結合させ た。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％−３％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に より精製して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（５６％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ l3）δ９.７２（ｓ、１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈz、１Ｈ）、７.８９（ ｔ，Ｊ＝４.２Ｈz、１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、７.５０（ｓ 、１Ｈ）、７.２６（ｍ、２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、５.２ ８(ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、４.６６（ｓ、２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１ ６.４Ｈz、１Ｈ）、３.８０（ｍ、１Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.０４（ｓ 、３Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝ １６.８，５.２Ｈz、１Ｈ）、１.５２（ｓ、９Ｈ）。 ｅ）(±)−８−[[(２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ −酢酸 (±)−８−[[２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−２−ピリジニル)アミ ノアセチル]アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例２０（ｂ）の方法に準じて 脱保護した。クロマトグラフィー（ＯＤＳ、１０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）により精製し、続いて凍結乾燥してオフホワイト色の粉末の標記化合 物を得た（２３％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７.９９（ｍ、１Ｈ）、７.９ ０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈz、１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈz、１Ｈ）、７.４１（ ｄｄ，Ｊ＝８.３，２Ｈz、１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz、１Ｈ）、７.１ １（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.９８（ｍ、１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１６ .４Ｈz、１Ｈ）、４.３２(ｓ、２Ｈ)、３.９４(ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ)、３ .９０（ｍ、１Ｈ）、３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１７，４.３Ｈz、１Ｈ）、２.７０ （ｍ、２Ｈ）、２.４５（ｄｄ，Ｊ＝１７.５Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８３.２(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１.５Ｃ2Ｆ3ＨＯ2・０.５Ｈ2 Ｏ）理論値：Ｃ，４９.１１；Ｈ，４.３９；Ｎ，９.９６。測定値：Ｃ，４９.２ ３；Ｈ，４.２７；Ｎ，１０.０７。 実施例１９ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミ ノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル １−(２−ピリミニジル)ピペラジン・二塩酸塩の代わりにＮ−フェニルエチレ ンジアミンをで置き換える以外は、実施例１４（ａ）の方法に準じて、標記化合 物を調製した（７８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミ ノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸 実施例１４（ｂ）の方法に準じて、(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[( ２−フェニルアミノエチル)アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して、標記化合物を 得た（２４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９７(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ4 Ｏ4・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，４８.４９；Ｈ，４.８３ ；Ｎ，９.４２。測定値：Ｃ，４８.４１；Ｈ，４.８１；Ｎ，９.４０。 実施例２０ (±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）(±)−８−[(２−[tert−ブトキシカルボニル]アミノアセチル)アミノ]− ２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ ピン−４−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じて、 Ｂoc−グリシンと結合させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２％−５％Ｃ Ｈ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）により精製して、淡黄色泡状の標記化合物を得た（５５％ ）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ８.２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.４８（ｓ、１Ｈ ）、７.２０(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ)、７.０４(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ)、５ .２７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、５.２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３.９２（ｄ ，Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ）、３.８２（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz 、１Ｈ）、３.７１（ｓ、３Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.９０（ｍ、３Ｈ） 、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.５Ｈz、１Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）。 ｂ）(±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２ ,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−２−酢酸 (±)−８−[(２−[tert−ブトキシカルボニル]アミノアセチル)アミノ]−２− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン −４−酢酸メチルを実施例６（ｂ）の方法に準じてケン化した。得られた生成物 をＣＨ2Ｃl2／ＴＦＡ（１：１）中２時間、撹拌し、次いで濃縮した。クロマト グラフィー（ＯＤＳ、１０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）により精製 し、続いて凍結乾燥して、白色粉末の標記化合物を得た（７６％）：1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−d6）δ８.１０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、 １Ｈ）、７.３９（ｓ、１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、５.２６ （ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈz、１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈz、１Ｈ）、３.７ ６（ｍ、３Ｈ）、３.０３(ｄｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz、１Ｈ)、２.８８(ｓ、３Ｈ)、 ２.６５（ｍ、２Ｈ）、２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３０６(Ｍ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ4・１.５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・１. ５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，４４.５４；Ｈ，４.４７；Ｎ，８.６６。測定値：Ｃ，４ ４.７６；Ｈ，４.４７；Ｎ，８.４３。 実施例２１ (＋／−)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）(±)−８−[[３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル]ア ミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−４−酢酸メチル (±)−８−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを実施例５（ｂ）の方法に準じて、 Ｂoc−β−アラニンに結合した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し て、淡黄色泡状の標記化合物を得た（８７％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ８. ２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.４８（ｓ、１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、 １Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、５.２７（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、 １Ｈ）、３.９２（ｍ、３Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈz、１Ｈ）、３.７ ０（ｓ、３Ｈ）、３.０１（ｓ、３Ｈ）、２.９０（ｍ、５Ｈ）、２.４８（ｄｄ ，Ｊ＝１６.８，５.５Ｈz、１Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）。 ｂ）(±)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 (±)−８−[[３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル]アミノ] −２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾア ゼピン−４−酢酸メチルを実施例２０（ｂ）の方法に準じて脱保護した。再結晶 （ＣＨ3ＯＨ／ＥtＯＡc）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（４５ ％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ７.４７（ｓ、１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝ ８.３Ｈz、１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝１ ６.３Ｈz、１Ｈ）、３.８５(ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈz、１Ｈ)、３.７０(ｍ、１Ｈ)、 ２.９８（ｍ、２Ｈ）、２.８７（ｓ、３Ｈ）、２.６５（ｍ、３Ｈ）、２.３０（ ｄｄ，Ｊ＝１６，６.８Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０(Ｍ＋Ｈ)+。元 素分析（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ4・.５Ｃ2Ｆ3ＨＯ2・.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５２.３７ ；Ｈ，５.９５；Ｎ，１０.７８。測定値：Ｃ，５２.２９；Ｈ，５.９７；Ｎ，１ ０.７８。 実施例２２ (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸の調製 ａ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル 室温で、(±)−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２９２.３mg、 １.０ミリモル)、３−(アミノメチル)ピリジン(０.１２２mＬ、１.２ミリモル) 、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６２.２mg、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチ ルアミン（０.３５mＬ、２.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５mＬ）中溶液にＥＤＣ （２２９.４mg、１.２ミリモル）を加えた。２３.５時間後、反応物をロータリ ーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残留物を１０％ Ｎa2ＣＯ3水溶液および ＣＨＣl3の間で分配した。これにより固体を沈殿した。層分離し、水層は全固体 が溶解するまでＣＨＣl3であますところなく抽出した。合わせたＣＨＣl3層をＣ ＨＣl3で希釈し、１０％ Ｎa2ＣＯ3で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濃縮した。 残留物をＥtＯＡcから再結晶し、不純な標記化合物を得た。母液を濃縮し、再結 晶した残留物を合わせ、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＭeＯＨ／Ｃ ＨＣl3）に付した。無色固体の標記化合物を得た（３４１mg、８９％）：ＴＬＣ Ｒf０.３７（１０％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣ l3）δ８.５８−８.６８（ｍ、１Ｈ）、８.４７−８.５７（ｍ、１Ｈ）、７.７ ２−７.８１（ｍ、１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ）、７.４５（ｄ ｄ，Ｊ＝８.５，２.１Ｈz、１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.７，４.８Ｈz、１ Ｈ）、６.４４−６.６３（ｍ、２Ｈ）、５.４５(ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ)、 ５.０４−５.１５（ｍ、１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ）、４.５５ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝４.５Ｈz、１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz、１Ｈ）、 ３.７５（ｓ、３Ｈ）、３.０７（ｓ、３Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６ . ７Ｈz、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０，６.４Ｈz、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ３８３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）(±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸 (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（１６１.７mg、０.４２ミリモル）、１.０Ｎ ＮaＯＨ（１.３mＬ 、１.３ミリモル）およびＭeＯＨ（４.２mＬ）の混合物を、４０℃で３時間、次 いで室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をＨ2ＯおよびＣＨ3Ｃ Ｎに溶解した。溶液はＴＦＡでpＨ１まで酸性にし、濃縮した。残留物をＨ2Ｏか ら再結晶し、オフホワイトの結晶性固体の標記化合物を生じた（１２０.９mg、 ６ ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＤＭＳＯ−d6）δ８.６０−８.８３（ｍ 、３Ｈ）、８.１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７. ９，５.３Ｈz、１Ｈ）７.４９−７.６０（ｍ、２Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝９.１ Ｈz、１Ｈ）、６.３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５.４９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ ）、５.０１−５.１６（ｍ、１Ｈ）、４.３７−４.６５（ｍ、２Ｈ）、３.８２ （ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈz、１Ｈ）、２.９２（ｓ、３Ｈ）、２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１ ６.７，９.０Ｈz、１Ｈ）、２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１６.７，４.９Ｈz、１Ｈ、残 留溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６９.０(Ｍ ＋Ｈ)+。元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ4・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）理論値：Ｃ，５２.２９； Ｈ，４.３９；Ｎ，１１.６１。測定値：Ｃ，５２.４５；Ｈ，４.４０；Ｎ，１１ .５６。 上記の説明は、本発明の製造法および使用法を十分に開示している。しかしな がら、本発明は本明細書上記に記載する特定の態様に限定されるものではく、そ のすべての変更は以下の請求の範囲に包含されるものである。本明細書に引用し た雑誌、特許およびその他の出版物の引用は技術水準を構成しており、引用によ って完全な記載として本明細書に組み入れられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 243/14 Ｃ０７Ｄ 243/14 261/14 261/14 281/10 281/10 295/02 295/02 401/12 ２２３ 401/12 ２２３ ２４３ ２４３ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ (72)発明者 キーナン，リチャード・マッカロック アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州 マルバーン、バス・コーブ796番 (72)発明者 ウォン，チェット アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダ ーソン・ロード649番 (72)発明者 ミラー，ウィリアム・ヘンリー アメリカ合衆国19473ペンシルベニア州 シュウェンクスビル、フェル・レイン333 番 (72)発明者 ユジンスカス，アイリーン・ナイジョル アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州 ビラノバ、バッサー・サークル154番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｘ−Ｘ'は、ＮＲ1−ＣＨ、ＮＣ(Ｏ)Ｒ3−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ1＝Ｃ、ＣＨＲ1 −ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルであり； Ｒ2は(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈであり； Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、また はＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ4はＷ−Ｕ、Ｙ−(ＣＨＲ5)m−Ｕ、またはＺ−Ｃ(Ｏ)であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr-Ｃ0-6アルキル、Ｈet− Ｃ0-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルから選択され； ｍは１または２であり； ｎは１または２であり； ＵはＮＲ1Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ1、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｏ−Ｃ Ｈ2、ＣＨ2−ＯまたはＣＨ2ＯＣＯＮＲ1であり； Ｗは であり； Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ6)2、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ6)2またはＲ6 ＨＮ−Ｃ(＝ＮＨ)であり； Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ6、Ｎ(Ｒ6)2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)2、ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、 Ｒdは、Ｈ、Ｎ(Ｒ1)2、Ｃ1-4アルキル、ＣＯＮ(Ｒ1)2、ＯＨ、ＯＲ1、または Ａr−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒeは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、２−もしくは３−ピリジニル、１−、２−もしく は３−ピペリジニルまたは２−もしくは４−ピリミジニルである； ただし、Ｒ4が(３-アミジノ)フェニルアミノカルボニルであり、Ｘ−Ｘ'がＮ Ｈ−ＣＨである場合、Ｒ3はフェニルエチルではない］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。 ２．フィブリノーゲン受容体に対する結合親和性に対して３：１よりも大きな ビトロネクチン受容体に対する結合親和性を有する請求項１記載の化合物。 ３．Ｘ−Ｘ'がＮＨ−ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨであり、ｎが１である請求項１記 載の化合物。 ４．ＵがＮＲ1ＣＯである請求項１記載の化合物。 ６．Ｚが１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルである請求項１記載の化合 物。 ７．Ｒ4がＹ−(ＣＨ2)mＮＣＨ3ＣＯである請求項１記載の化合物。 ８．ＲeがＨまたは置換もしくは非置換のフェニル、ベンジル、ピリジニル、 ピリミジニルまたはピペリジニルである請求項１記載の化合物。 ９．ＹがＯＨまたはＮＨＲ6である請求項１記載の化合物。 １０．(±)−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (±)−８−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−２−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４− 酢酸； (±)−７−[[(６−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]カルボニル]−３−オキソ −４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−１−アセチル−７−[[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]カルボニ ル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−２−メチル−３−オキソ−８−[[２−(ピリジニル)カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−８−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (±)−７−[[[３−(アミノカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−(４−フェニルピペラジニル)カル ボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[(１−ピペラジニル)カルボニル]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(１−ピペリジニル)ピペリジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリジニル)ピペラジニ ル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(フェニルメチル)ピペラジニ ル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[１−[４−(２−ピリミジニル)ピペラジ ニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； ８−[[２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロパノイル]アミノ]−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４ＲＳ−酢 酸； (±)−８−[[[(２−ヒドロキシ−２−フェニル)エチル]メチルアミノ]カルボ ニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[２−(２−ピリジニルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 ； (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[(２−フェニルアミノエチル)アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−８−[(２−アミノアセチル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； (＋／−)−８−[(３−アミノプロパノイル)アミノ]−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸；および (±)−４−メチル−３−オキソ−７−[[[(３−ピリジニル)メチル]アミノ]カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸 からなる群から選択される化合物。 １１．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物。 １２．請求項１記載の化合物を投与することからなるビトロネクチン受容体の 阻害方法。 １３．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を投与することか らなる哺乳動物における骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、ガンまたは再狭窄 の治療方法。 １４．骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、ガンまたは再狭窄のための医薬の 製造における請求項１記載の化合物の使用。
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