JP2001514253A - インテグリンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ビトロネクチンレセプターおよびフィブリノゲンレセプターのようなインテグリンと結合する、７員に少なくとも１つの窒素を含む三環式複素環の医薬的活性のある化合物に関する。かかる化合物は血小板凝集および破骨細胞の骨付着の阻害に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ビトロネクチンレセプターおよびフィブリノゲンレセプターのよう
なインテグリンに結合する医薬上活性のある化合物に関する。かかる化合物は、
血小板凝集および破骨細胞の骨付着の阻害に有用である。

【０００２】 （発明の背景） インテグリンは、一般に細胞の付着を媒介するヘテロ二量体タンパク質のファ
ミリーである。かかるタンパク質の典型は、ビトロネクチンレセプター（α_Vβ₃ ヘテロ二量体)およびフィブリノゲンレセプター（α_IIbβ₃ヘテロ二量体)である
。これらのレセプターの天然リガンド（例えば、ビトロネクチンおよびフィブリ
ノゲン）は、結合に臨界的であると思われる、共通の−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−のアミノ酸配列を有することが判明した。実際、インテグリンレセプターの多
くは、かかるアミノ酸配列を有するリガンドとの交叉反応しているようである。
例えば、α_IIbβ₃レセプターはフィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボス
ポンジンおよびWillebrand由来因子ならびにフィブリノゲンと反応する。α_IIb β₃に対して２つの結合部位を有する二量体であるフィブリノゲンは、機能的に 、血小板表面に見られる活性化したレセプターと反応する。隣接する血小板にあ
るα_IIbβ₃レセプターがフィブリノゲンを介して結合することで架橋し、その結
合が血小板凝集の主要因であると考えられている。α_IIbβ₃レセプターがフィブ
リノゲンに結合することを阻害する化合物は、インビトロで血小板凝集の阻害を
、インビボで血栓形成の阻害を示した。例えば、ＥＰ−Ａ０３４１９１５を参照
のこと。

【０００３】 ビトロネクチンレセプターは、破骨細胞および血管の内側を覆う内皮細胞など
の多種類の細胞で見られる。破骨細胞の骨基質への付着は、これらの細胞表面に
付着するレセプターを通して媒介されることが、最近の研究によって明らかにさ
れている。例えば、Daviesら、J. Cell Biol.、1989、109、1817は、骨吸収調節
に関係する破骨細胞の機能的抗原は、ビトロネクチンレセプターと生化学的な関
係を有することを開示している。ビトロネクチンレセプターは、トリ−ペプチド
、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）モチーフを含有する骨基質タンパク
質、例えばオステオポンチン、骨シアロタンパク質およびトロンボスポンジンに
結合することで知られている。すなわち、Hartonら、Exp. Cell Res. 1991、195
、368は、ＲＧＤ−含有ペプチドおよび抗−ビトロネクチンレセプター抗体（２ ３Ｃ６）が、破骨細胞による歯質吸収および細胞増殖を阻害すると開示している
。Bertoliniら、J. Bone Min. Res.、６、Sup.1、S146、252は、シクロ−Ｓ,Ｓ −Ｎ^α−アセチル−システイニル−Ｎ^α−アルギニニル−グリシル−アスパルチ
ル−ペニシルアミンアミドが、破骨細胞の骨付着を阻害することを示している。
さらに、Satoら、J. Cell Biol. 1990、111、1713は、ＲＧＤ配列含有のヘビ毒 物ペプチド、エチスタチン（echistatin)が、細胞培養での骨吸収の強力な阻害 剤であり、破骨細胞の骨付着を阻害することを開示している。Fisherら、Endocr
inology 1993、132、1411は、さらに、エチスタチンがラットの生体内における 骨吸収を阻害することを示している。ＥＰ５２８５８７および５２８５８６は、
骨吸収を媒介する破骨細胞を阻害する置換されたフェニル誘導体を報告している
。

【０００４】 ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）およびＷＯ９４／１
４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６）において、Bondinellらは、置換さ れた６−７二環式環系をもつ特定の化合物はフィブリノゲン（α_IIbβ₃）レセプ
ターの阻害に有用であることを開示している。フェブリノゲンレセプターを阻害
する他の６−７二環式環系は、ＷＯ９３／０８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８
７８８）において、Blackburnらによって開示されている。ＷＯ９５／０４０５ ７（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０７９８９）において、Blackburnらは、５−または６ −員縮合環を有する化合物を６−７二環式環に縮合させ、フィブリノゲンレセプ
ターのアンタゴニストとして有用である三環式環系を形成することも開示してい
る。選択的にビトロネクチンレセプターを阻害する６−７二環式環系を有する他
の化合物は、ＷＯ９６／００７３０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６）およびＷ
Ｏ９６／００５７４（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６）において開示されている
。特定の新規な三環式環系がインテグリンレセプターアンタゴニストの調製に有
用な鋳型であることがすでにわかっている。また、かかる環系が、フィブリノゲ
ンレセプターおよびビトロネクチンレセプターのいずれにも選択的である化合物
の調製のために適当に置換されてもよい鋳型として用いることができることもわ
かっている。

【０００５】 （発明の概要） 本発明の目的は、インテグリンレセプターの阻害について薬理学的活性を有す
る後記の式（Ｉ）の化合物を提供することである。本発明の目的は、ある特定の
イングリンレセプター、とりわけ相互に関係するフィブリノゲン（α_IIbβ₃）ま
たはビトロネクチン（α_Vβ₃）レセプター、および他のインテグリンレセプター
に対して選択的に結合する、適当に置換されてもよい鋳型を提供することである
。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬的担体を含む医薬組成物を包含す
る。 本発明はまた、病状がインテグリンレセプター、とりわけビトロネクチンまた
はフィブリノゲンレセプターに結合することで修飾され得る疾患の治療方法を包
含する。ある特定の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、アテローム性
動脈硬化症、再狭窄症、癌および血小板凝集を阻害することが望ましい症状、例
えば卒中、一過性貧血発作、心筋梗塞および血栓溶解治療後の血栓症の再発の治
療に有効である。

【０００６】 本発明は、式（Ｉ）：

【化９】 ［式中： Ａは、ＣまたはＮであり； Ｅは、５−または６−員へテロ芳香族またはヘテロ環式環であるか、または６
−員芳香族環であり； Ｘ¹は、ＣＨＲ¹、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり； Ｘ²は、ＣＲ⁵Ｒ^{5 ’}、ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）uまたはＯであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡｒ
−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ²は、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ₂Ｒ’’’、−ＮＲ’ＯＲ’
、−ＯＣＲ’₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣＲ’₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣＲ’₂Ｃ（ Ｏ）ＮＲ’₂、ＣＦ₃または−ＣＯＣＲ’₂Ｒ²’であり； Ｒ²’は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_rＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’₂、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₂または−ＣＯ₂Ｒ’であり； Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵であり； Ｒ’’’は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ⁵およびＲ⁵’は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ _0-4 アルキルまたはＡｒ−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｗ−（ＣＲ’₂）_q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ¹⁰）_r−Ｕ−（ＣＲ’₂）_s−Ｖ−ま
たはＷ’−（ＣＲ’₂）_q−Ｕ−（ＣＲ’₂）_s−であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＳＲ¹²、−ＣＮ、 −ＮＲ’Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｓ（Ｏ）_r−、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮ Ｒ’₂、Ｒ¹⁴−Ｃ_0-6アルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_2-6ア
ルケニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 - 6}アルキニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 - 6}アルキルオキシ−、Ｒ¹⁴−
Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＲ¹⁴−Ｃ_0-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_r−であり； Ｒ⁸は、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁵で
あり； Ｒ⁹は、Ｒ’、−ＣＦ₃、−ＳＲ’または−ＯＲ’であり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_{1 - 4}アルキルまたは−ＮＲ’Ｒ’’であり； Ｒ¹²は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｓ
（Ｏ）_mＲ’またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ’₂であり； Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_{3 - 6}シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_{1 - 10}アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_{0 - 8}アルキルまたはＡ
ｒ−Ｃ_{0 - 8}アルキルであり； ＵおよびＶは、不在であるか、またはＣＯ、ＣＲ’₂、Ｃ（＝ＣＲ¹⁵ ₂）、Ｓ（
Ｏ）_n、Ｏ、ＮＲ¹⁵、ＣＲ¹⁵’ＯＲ¹⁵、ＣＲ’（ＯＲ’’）ＣＲ’₂、ＣＲ’₂Ｃ Ｒ’（ＯＲ’’）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ’₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｃ
Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹⁵、ＮＲ ¹⁵ Ｃ（Ｓ）、ＳＯ₂ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂ 、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｏ、ＯＣＲ¹⁵ ₂、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁵、Ｈｅｔ、
またはＡｒ、ただし、ＵおよびＶが同時に不在であることはない； Ｗは、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’ＮＣＯ−、
Ｒ’₂ＮＲ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−、Ｒ’ＯＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）−、

【化１０】 または窒素環であり； Ｗ’は、

【化１１】 であり； Ｑは、ＮＲ’、ＯまたはＳであり； Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、
またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ ¹ 、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂であり； Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅ
ｔ−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、
ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂またはＣＨ₂Ｎ（Ｒ ¹ ）₂であるか、またはＲ_bおよびＲ_cが一緒になって、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＮまたはＲ’’Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−で置換されてもよい５ま
たは６員芳香族または非−芳香族環を形成し； Ｘは、Ｎ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯであり； Ｙは、不在であるか、ＳまたはＯであり； Ｚは、（ＣＨ₂）_t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； ｍは、１または２であり； ｎは、０、１、２または３であり； ｑは、０、１、２または３であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； ｔは、０、１または２であり； ｕは、０、１または２であり； ｖは、０、１または２であり； ｗは、０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる。

【０００７】 本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合物またはプロドラ
ッグもまた包含する。プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の活性のある親薬物
を放出するいずれかの共有結合担体であると考えられる。本発明の化合物が１個
またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に記載しない限り、本発明は慣用
的な技術によって合成し分割することのできる、それぞれ独特の非ラセミ化合物
を包含する。化合物が不飽和の炭素−炭素の二重結合を有する場合、シス（Ｚ）
およびトランス（Ｅ）異性体のどちらも本発明に含まれる。化合物が、互変体の
形状、例えばケト−エノール互変体、例えば

【化１２】 、およびグアニジン型の互変体、例えば

【化１３】 で存在する場合、平衡状態で存在しても、あるいはＲ’での適当な置換操作によ
り一の形態に固定されていても、各々の互変体の形状は本発明の範囲に包含され
る。一の場合の置換基の意味は、特記しない場合、他の場合におけるその意味ま
たは他の置換基の意味とは無関係である。

【０００８】 一の具体例において、本発明は式（ＩＩ）：

【化１４】 に係る、式（Ｉ）の炭環式化合物である。 式（Ｉ）に関して： 適当には、Ａ₁はＣである。 好ましくは、Ｘ¹はＣＨ₂であり、Ｘ²はＯである。 適当には、Ｒ²は−ＯＨである。適当には、Ｒ³およびＲ⁴はＨである。 適当には、ＵはＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＯ、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＣＨ₂Ｏ（ここで Ｒ¹⁵はＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ’、Ｒ¹⁴−Ｃ_0-6アルキルまたはＲ¹⁴−Ｃ_0-6アルキ
ルアミノで置換されてもよいＣ_1-10アルキル）である。 適当には、ＵがＡｒである場合、それはフェニル環であり、好ましくは１，３
二置換されている。 適当には、Ｒ¹⁵はＲ’である。より好ましくはＲ¹⁵がＣ_1-6アルキルであり、 最適にはＨまたはメチルである。

【０００９】 フィブリノゲンアンタゴニスト活性が望ましい場合のＲ⁶の適当な置換基は：

【化１５】 Ｒ’’ＨＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−（ＣＨ₂）₃（ＣＨＲ¹⁰）−ＵおよびＲ’’ＨＮ−
（ＣＨ₂）₅−Ｕであり、ここに、ＧがＮまたはＣＨ、Ｒ²⁰が水素、アミノ、モノ
またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルであり、Ｕが
ＮＲ’ＣＯ、ＣＯＮＲ’、（ＣＨ₂）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣ
Ｈ₂および（ＣＨ₂）₂である。

【００１０】 選択的なフィブリノゲンアンタゴニスト活性を促進するのに特に優良な置換基
は：

【化１６】 であり、ここでＲ’はＨまたはＣ_1-4アルキルである。好ましくはＲ’はメチル であり、Ｒ’’はＨである。 Ｒ⁶のかかる基のうち、特に好ましいものは：

【化１７】 である。 ビトロネクチン結合活性が望ましい場合のＷ’の好ましい置換基は：

【化１８】 であり、ここで、ＱはＮＨである。好ましくは、Ｒ^bおよびＲ^cは一緒になって、
シクロヘキシル、フェニルまたはピリジル環を形成する。適当には、Ｒ^aはＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲンまたはＲ’ＮＨである。 適当には、−（ＣＲ’₂）_q−Ｕ−は、（ＣＨ₂）_q−ＮＲ’ＣＯ、（ＣＨ₂）_q−
ＣＨ₂Ｏまたは（ＣＨ₂）_q−ＣＨ₂ＣＨ₂である。

【００１１】 ビトロネクチン活性を促進させる、特定の好ましいＲ⁶置換基は：

【化１９】 である。 置換基Ｗおよび／またはＷ’を６−７環系のフェニル環から一定間隔離すよう
に適当に選択することで、ビトロネクチンおよびフィブリノゲンレセプターのい
ずれかについて選択的活性を有する化合物または両レセプターについて二元的活
性を有する化合物を得ることができる。一般に、フィブリノゲンアンタゴニスト
活性は、７−員環に結合したカルボニル部分の酸素とＷまたはＷ’の塩基性窒素
部分の間が約１６オングストロームの分子内距離が好都合となるであろう；一方
、ビトロネクチンアンタゴニスト活性は、それぞれ酸性および塩基性中心の間が
約１４オングストロームで好都合であろう。

【００１２】 本発明のある特定の化合物は、３−[３−（２−ピリジル）アミノプロピルオ キシ]−１０,１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ][１，４]オキサゼピン−１０−酢 酸またはその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ−含有ペプチドがビト
ロネクチン（α_Vβ₃）レセプターに結合することを阻害する。破骨細胞上のビト
ロネクチンレセプターの阻害は、破骨細胞の骨吸収を阻害し、骨粗鬆症や骨関節
症のように骨吸収が病理に関係する疾患の治療に有用である。さらに、本発明の
化合物は数種類の異なった型の細胞上のビトロネクチンレセプターを阻害するた
め、上記化合物は例えば慢性関節リウマチおよび乾癬のような炎症性の障害およ
びアテローム性動脈硬化症および再狭窄症のような心血管疾患の治療に有用であ
ろう。本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、血栓塞栓症、喘
息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主性移植片病、臓器移植の拒絶反応
敗血性ショック、湿疹、接触皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含
むその他の疾患の治療および予防に有用であろう。本発明の化合物はまた、創傷
治療にも有用であろう。

【００１３】 特に本発明の化合物は、血管形成疾患の予防を含む治療に有用である。本明細
書中で用いる「血管形成疾患」なる用語は、異常な新血管新生を含む症状を包含
する。新血管の成長が、疾患に関係する病理の原因となるかまたは一助となる場
合、血管形成の阻害は有害な影響を減少させるであろう。かかる標的となる疾患
の一例は、糖尿病性網膜症である。新血管の成長が有害組織の成長を指示するの
に必要な場合、血管形成の阻害によってその組織への血液供給を減少させ、それ
によって血液供給を必要とする組織の量を減少させることができる。その例が腫
瘍増殖であり、そこでは腫瘍増殖および充実性腫瘍転移の確立のために、新血管
形成が継続的に必要とされる。このように、本発明の化合物は、腫瘍細胞の血管
形成を阻害し、それによって腫瘍転移および腫瘍増殖を妨害する。 かくして、本発明の方法に従って、本発明を用いた血管形成の阻害によって疾
患の徴候を改善でき、場合によっては、疾患を治癒することが可能である。

【００１４】 本発明の化合物の好ましい治療標的は、新血管形成によって特徴づけられる眼
病である。かかる眼病は、角膜新血管形成疾患、例えば角膜移植、ヘルペス角膜
炎、リウマチ角膜炎、コンタクトレンズ使用に関係する表皮爪膜および新血管形
成パンヌスを包含する。さらにかかる眼病は、年齢による黄斑変性、目のヒスト
プラズマ症、早発性網膜症および新血管形成緑内障も包含する。 もう一つ別の態様において、本発明は、血小板凝集および経皮的冠動脈内腔拡
張術（ＰＴＣＡ)による血管損傷に伴う平滑筋収縮の阻害において、式（Ｉ）の 化合物の使用である。本発明の化合物は、血管の改造作用に有用である。 ペプチドおよび化学分野で一般に使用されている略語および記号を、本明細書
中において、本発明の化合物を説明するのに用いる。

【００１５】 本明細書中で用いるＣ_1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを意味する。加えて、Ｃ_1-6 アルキルは、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキ
シルおよびその簡単な脂肪族異性体を包含する。いずれのＣ_1-4アルキルまたは Ｃ_1-6アルキル基も、特記しない限り、Ｒ⁷によって置換されてもよい。加えて、
Ｃ_0-4アルキルおよびＣ_0-6アルキルは、アルキル基がある必要のないこと（例え
ば、共有結合が存在すること）を意味している。 本明細書中で用いるＣ_2-6アルケニルは、炭素−炭素の単結合が炭素−炭素の 二重結合に置き換えられた、２ないし６個の炭素を所有するアルキル基を意味す
る。Ｃ_2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン 、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体のペンテンおよびヘキセンを
包含する。シスおよびトランス異性体の両方を包含する。Ｃ_2-6アルケニル基の いずれも、Ｒ⁷によって置換されてもよい。

【００１６】 Ｃ_2-6アルキニルは、１個の炭素−炭素の単結合が炭素−炭素の三重結合に置 き換えられた２ないし６個の炭素を所有するアルキル基を意味する。Ｃ_2-6アル キニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン
、３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシンの簡単な異性体を包含する。Ｃ_2-6 アルキニル基中のいずれのｓｐ³炭素原子も、Ｒ⁷によって置換されてもよい。 Ｃ_1-4オキソアルキルはＣＨ₂基がＣ（Ｏ）またはカルボニル基によって置き換
えられた４個までの炭素を所有するアルキル基を示す。置換されたホルミル、ア
セチル、１−プロパナール、２−プロパノン、３−プロパナール、２−ブタノン
、３−ブタノン、１−および４−ブタナール基は、その代表である。加えて、Ｃ _1-6 オキソアルキルは、カルボニル基によって置換された炭素数５および６の高 級類似体および異性体も包含する。Ｃ_3-6オキソアルケニルおよびＣ_3-6オキソア
ルキニルは、ＣＨ₂基がＣ（Ｏ）基によって置き換えられたＣ_3-6アルケニルまた
はＣ_3-6アルキニル基を示す。Ｃ_3-4オキソアルケニルは、１−オキソ−２−プロ
ペニル、３−オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニルおよびその類
似物を包含する。

【００１７】 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-6オキソアルキ
ル基上の置換基、例えばＲ⁷は、安定した構造をもたらすいずれの炭素原子上に 存在してもよく、慣用的な合成技術によって利用可能である。 Ｒ¹⁴−Ｃ_1-6アルキルは、いずれかの位置で炭素−水素間の結合が炭素−Ｒ¹⁴ 結合に置き換えられたＣ_1-6アルキル基を示す。Ｒ¹⁴−Ｃ_2-6アルケニルおよびＲ ¹⁴ −Ｃ_2-6アルケニルは、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルに関して、同 様の意味をもつ。 本明細書中で用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル；または
１ないし３個のＲ⁷部分で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。特に Ｒ⁷は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルクチオ、トリフルオロアル
キル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。

【００１８】 Ｈｅｔまたはヘテロ環は、置換されてもよい５または６員の単環式環であるか
、または安定しており、慣用的な化学合成によって入手できる窒素、酸素および
硫黄から選択された１ないし３個のヘテロ原子を含有する９または１０−員二環
式環を示す。ヘテロ環の例として、ベンゾフラン、ベンソイミダゾール、ベンゾ
ピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、インドリン、
モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピ
リジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリンおよびテ
トラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。１または
２個の窒素を含有する６員環ヘテロ環、例えばピペリジン、ピペラジン、テトラ
ヒドロピリジンおよびピリジンは、Ｚ部分のヘテロ環として好ましい。３個まで
置換基の利用しやすい結合のいずれか、例えばＲ⁷から選択されるＨｅｔ環上の 結合は、化学合成によって入手可能かつ安定であり、本発明の範囲内にある。

【００１９】 Ｃ_3-7シクロアルキルは、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよ い３ないし７個の炭素原子を所有する、置換されてもよい炭環式系を示す。Ｃ_{3- 7} シクロアルキルの典型は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロへプチルで
ある。３個までの置換基の結合のいずれか、例えばＲ⁷から選択されたシクロア ルキル環上の結合は、慣用的な化学合成によって入手可能かつ安定であり、本発
明の範囲内にある。

【００２０】 本明細書中で用いる窒素環は窒素へテロ環を意味し、その窒素へテロ環は、飽
和しているか、または飽和していない安定した５−、６−または７−員単環式環
であってもよく、または３個までの窒素原子を含む、または１個の窒素原子と酸
素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む７−ないし１０−員二環式
であってもよく、安定した構造をもたらすいずれの原子上で置換されてもよい。
かかる環中の窒素原子は、４級窒素が得られるように置換されてもよい。窒素へ
テロ環は、Ｒ²⁰例えば水素、Ｃ_1-4アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、 二酸化窒素、ＮＲ₂、水酸基、ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＦ₃、Ｒ¹⁴−Ｃ_0-4ア
ルキル、Ｒ¹⁴−Ｃ_1-4アルキルーＳ（Ｏ）_u（例えば、式中ｕは０、１または２で
ある）または前記した置換基のいずれかで置換されたＣ_1-4アルキルによりいず れか安定な位置において置換されてもよい。窒素環の代表として、ピロリン、ピ
ロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾ
リン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリジ
ウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピン、
キニクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソキノリンおよびテトラ−およ
びペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。特に、窒素環は、ピ
リジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、キヌクリ
ジニルまたはテトラヒドロピリジニルであってもよい。窒素環は、好ましくは４
−ピリジル、４−(２−アミノ−ピリジル)、４−テトラヒドロピリジル、４−ピ
ペリジニルまたは４−ピペラジニルである。

【００２１】 Ｒ^bおよびＲ^cが一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cが結合する環に縮合した５−また
は６−員芳香族または非−芳香族環を形成する場合、かかる形成された環は、一
般に、Ｈｅｔにおいて上記したヘテロ環から選択される５−または６−員へテロ
環であるか、またはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環であろう
。ベンズイミダゾリル、４−アザベンズイミダゾリル、５−アザベンズイミダゾ
リルおよびその置換された誘導体は、Ｗ’について記載した基が好ましい。

【００２２】 ある特定のラジカルの基には、本明細書中で略語を用いている。ｔ−Ｂｕは、
第三ブチルラジカルを示し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを示
し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを示し、ＢｒＺはｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニルラジカルを示し、ＣｌＺはｏ−クロロベンジル
オキシカルボニルラジカルを示し、Ｂｎはベンジルラジカルを示し、４−ＭＢｚ
ｌは４−メチルベンジルラジカルを示し、Ｍｅはメチルを示し、Ｅｔはエチルを
示し、Ａｃはアセチルを示し、ＡｌｋはＣ_1-4アルキルを示し、Ｎｐｈは１−ま たは２−ナフチルを示し、ｃＨｅｘはクロロヘキシルを示す。ＭｅＡｒｇはＮα
−メチルアルギニンである。Ｔｅｔは５−テトラゾリルを示す。 特定の試薬には、本明細書中で略語を用いている。ＤＣＣはジクロロヘキシル
カルボジイミドを示し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを示し、ＤＩＥＡは
ジイソプロピルエチルアミンを示し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミドを示す。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭＦはジメチルホルムア
ミドを示し、ＮＢＳはＮ−ブロモ−スクシンイミドを示し、Ｐｄ／Ｃは炭素触媒
上のパラジウムを示し、ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルを示し、ＢＯＰ
はベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートを示し、ＨＦはフッ化水素酸を示し、ＰＰＡはポリ
リン酸、ＴＥＡはトリエチルアミンを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、
ＰＣＣは塩化クロムピリジウムを示す。

【００２３】 ある特定の場合において、本明細書中にさらに詳しく説明されるように、Ｗま
たはＷ’は適当な反応によってさらに修飾し、官能基を導入するかまたは保護基
を除去することが望ましい。カップリングは、一般に、ＵまたはＶ基の形成をも
たらし、かかるカップリング反応の方法は、当業者に周知である。ＷＯ９３／０
８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＷＯ９３／
０８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＷＯ９６
／００７３０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅ
ｃｈａｍ）、ＷＯ９６／００５７４（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６；Ｓｍｉｔ
ｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０
５４６３；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）およびＷＯ９４／１４７７
６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）
は、一般に、かかる反応を開示し、出典明示により本明細書の一部とする。 式（Ｉ）の化合物はスキームＩ−ＩＩＩの記載に類似した方法、およびその内
容を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ９７／０１５４０（ＰＣＴ／ＵＳ
９６／１１１０８；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載の方法に類
似した方法によって調製できる。

【００２４】 Ｘ²がＯであり、Ｘ¹がＣ(Ｏ)またはＣＨ₂であり、ｍが１ないし３である式（ Ｉ）の化合物は、スキームＩに記載の方法に類似した方法で調製される。

【化２０】 ａ）Ｋ₂ＣＯ₃、ＥｔＯＨ； ｂ）Ｈ₂、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ； ｃ）トル エン、還流； ｄ）ＬｉＡｌＨ₄、ＴＨＦ； ｅ）ｉ−ＮａＨ、ＤＭＦ、ｉｉ− メチルブロモ酢酸エステル； ｆ）メチルブロモ酢酸エステル、Ｅｔ₃Ｎ、ＴＨ Ｆ； ｇ）ＢＢｒ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂．

【００２５】 ヒドロキシエルテル、例えば商業上入手可能な２−ヒドロキシ−４−メトキ安
息香酸メチル（I−１）を、Ｋ₂ＣＯ₃のような温和な塩基の存在下、ＥｔＯＨの ような適当な溶媒中で、フルオロニトロアレン、例えば商業上入手可能な２−フ
ルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｉ−２)と縮合させ、ジ−アリールエーテル（Ｉ −３）を得る。必要に応じて、該反応を還流下で加熱して縮合させてもよい。ニ
トロ基の還元を、１０％Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒を通して、ＭｅＯＨのよう
な適当な溶媒中で、水素添加して行う。ニトロ基を還元させるための多数の別法
が存在し、参考文献、例えばLarcock「Comprehensive Organic Transformation 」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにより出版）に見ることができる。 得られたアミノエステルを、トルエンのような適当な溶媒中で加熱し、閉環生
成物（Ｉ−４）を得る。別法として、（Ｉ‐３）のエステルをまず、ＭｅＯＨの
ような極性溶媒中のＮａＯＨのような水性塩基で鹸化する。得られたカルボン酸
塩をＤＣＣのような標準試薬によって系内で活性化し、分子内方法にて反応させ
、環状アミド（Ｉ−４）を得る。 その後、ＤＭＦのような適当な溶媒中、ＮａＨのような適当な塩基を用いて、
化合物（Ｉ−４）を脱プロトン化し、ブロモ酢酸メチルのような適当なハロ−エ
ステルと反応させて（Ｉ−８）を得る。別法として、（Ｉ−４）のカルボニル基
を、標準的な方法、例えばＴＨＦのような非プロトン性極性溶媒中で水素化アル
ミニウムリチウムを用いて処理することで還元する。アミドカルボニルを還元す
る多くの別法が存在し、参考文献、例えば「Compendium of Organic Symthetic
methods」、Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより 出版）に見ることができる。得られたアミン（Ｉ−５）を、トリエチルアミンの
ような温和な塩基の存在下、ＴＨＦのような極性溶媒中、ブロモ酢酸メチルのよ
うな適当はハロ−エステルと反応させて（Ｉ−６）を得る。

【００２６】 （Ｉ−６）または（Ｉ−８）のような三環式化合物のメチルエステルを、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、ＢＢｒ₃のようなルイス酸で脱保護し、（Ｉ−７ ）および（Ｉ−９）のような対応するフェノールを得る。別法として、メチルエ
ステルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、ＡｌＣｌ₃およびエタンチオール のようなチオールと処理して脱保護することができる。（Ｉ−７）または（Ｉ−
９）のような得られたフェノールを、その後ＷＯ９７／０１５４０（ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９６／１１１０８；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載の方法に
従って反応させる。

【００２７】 Ｘ²がＣＨ₂であり、Ｘ¹がＣＨ₂またはＣ(Ｏ)であり、ｍが１ないし３である式
（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩおよびＩＩＩに記載の方法に類似した方法で調
製される。

【００２８】

【化２１】 ａ）２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール； ｂ）ｉ−ｓ−ＢｕＬｉ，Ｅ
ｔ₂Ｏ；ｉｉ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン； ｃ ）ＨＣｌ； ｄ）ＤＣＣ； ｅ）ＬｉＡｌＨ₄，ＴＨＦ； ｆ）メチルブロモ酢 酸エステル，Ｅｔ₃Ｎ，ＴＨＦ； ｇ）ＢＢｒ₃，ＣＨ₂Ｃｌ₂

【００２９】 ４−メトキシ安息香酸のような適当なアリールカルボン酸を、Mayers A Iら、
J．Org. Chem1981中、46、783の方法に従って、２−アミノ−２−メチル−１− プロパノールのような適当なアミノアルコールと反応させ、オキサゾリン（ＩＩ
−３）を得る。芳香族環のオキサザリンに対してオルト位を、Ｅｔ₂Ｏのような 非プロトン性極性溶媒中、ｓ−ブチルリチウムのような強塩基を用いて脱プロト
ン化する。得られたアニオンを２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−
４−オンのような適当な新電子物質でクエンチし、対応するケト−アミド（ＩＩ
−４）を得る。オキサゾリンおよびアセトアミドの加水分解を、例えば水性塩酸
のような強塩基と反応させて行い、アミノ酸（ＩＩ−５）を得る。（ＩＩ−５）
のカルボン酸を、ＤＣＣのような標準的な方法によって系内で活性化し、分子内
方法で反応させ環状アミド（ＩＩ−６）を得る。アミドのケトンおよびカルボニ
ル基を、同時にＴＨＦのような適当な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのよ
うな強い還元剤で還元し、環状アミン（ＩＩ−７）を得る。必要に応じて、該反
応物を加熱還流して変換させることもできる。

【００３０】

【化２２】 ａ）ＴＨＦ； ｂ）Ｚｎ（Ｈｇ），ＨＣｌ； ｃ）ＨＣｌ； ｄ）ＨＣＯ₂Ｈ； ｅ）ＰＯＣｌ₃，ＰＰＡ； ｆ）Ｈ₂，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ

【００３１】 別法として、（ＩＩ−７）はスキームＩＩＩに示した方法に類似の方法によっ
て調製できる。（ＩＩＩ−２）を臭化３−メトキシフェニルマグネシウムのよう
な適当な有機金属試薬で処理して、（ＩＩＩ−３）のような対応するケトアミド
を得る。Daubenら、J. Am. Chem. Soc. 1954、76、3864の一般的方法を用いてケ
トンをクレメンセン還元に付し、つづいて塩酸のような強酸でアセトアミドを加
水分解して、アミン（ＩＩＩ−４）を得る。ケトンを対応するメチレン化合物に
還元するための多数の変法が存在し、参考文献、例えばLarcock「Comprehensive
Organic Transformations」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにより出版）に見
ることができる。(ＩＩＩ−４)の環化を、ピクテット−スペングラー（Pictet-S
pendler)反応によって完成する。このように、ギ酸を用いて（ＩＩＩ−４）をホ
ルミル化し、つづいてＰＯＣｌ₃中、例えばポリリン酸を用いて酸触媒環化を行 い、環状イミン（ＩＩＩ−５）を得る。炭素上パラジウムを用いる接触性加水分
解触媒のような標準的な方法を用いて、イミンを対応する環状アミン（ＩＩ−７
）に還元する。 得られたアミン（ＩＩ−７）を、トリエチルアミンのような温和な塩基の存在
下、ＴＨＦのような極性溶媒中、メチルブロモアセテートのような適当なハロ−
エステル（スキームＩＩ）と反応させ、（ＩＩ−８）を得る。（ＩＩ−８）のメ
チルエーテルは、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、ＢＢｒ₃のようなルイス酸 で脱メチル化し、（ＩＩ−９）のような対応するフェノールを得る。別法として
、メチルエーテルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中で、ＡｌＣｌ₃およびエ タンチオールのようなチオールで処理して脱メチル化することができる。次いで
、得られたフェノール（ＩＩ−９）を、ＷＯ９７／０１５４０（ＰＣＴ／ＵＳ９
８／１１１０８；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）記載の方法に従って
、前記したＡｒｇ−ＶＮＲと反応させる。

【００３２】 本発明の化合物の酸付加塩は、標準的な方法において、適当な溶媒中で親化合
物および過剰な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製
される。ある特定の化合物は、許容される内部塩または双性イオンを形成する。
カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含む水酸化物炭酸塩またはアル
コキシドのような過剰量のアルカリ性試薬と；または適当な有機アミンと反応さ
せることで調製される。Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃa⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺のよう
なカチオンは、医薬上許容される塩におけるカチオンの特定の例である。 本発明はまた、式（Ｉ）に係る化合物および医薬上許容される担体を含む医薬
組成物も提供する。従って、式（Ｉ）の化合物は、医薬の製造において用いるこ
とができる。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、前記したように、非経口投与用
の溶液または凍結乾燥した散剤として処方されてもよい。散剤には、使用の前に
、適当な希釈液または他の医薬上許容される担体を加えて復元してもよい。液体
処方は、緩衝液、等張液、水性溶液であってもよい。適当な希釈液の例は、等張
生理食塩水、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムもしくは
アンモニウム溶液である。かかる処方は、特に、非経口投与に適当であるが、経
口投与に用いることもでき、または計量された単位用量を含む吸入投与に用いる
吸入器または噴霧器に加えてもよい。賦形剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マニトー
ル、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを付加することが望ましい。

【００３３】 別法として、これらの化合物を経口投与用にカプセルまたは錠剤してもよく、
エマルションまたはシロップで処方してもよい。医薬上許容される固体または液
体の担体は、組成物を増強または安定させるために、または組成物の調製を促進
させるために付加されてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウ
ム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペ
クチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、コ
コナッツ油、オリーブ油、塩水および水を包含する。かかる担体はまた、除放性
物質、例えばグリセリンモノステアレラートまたはグリセリンジステアラートを
単独またはワックスと一緒に含んでいてもよい。固体担体の量は様々であるが、
好ましくは、単位投与用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇであろう。製剤は、錠
剤の場合、粉化、混合、造粒および必要に応じて圧縮を含む慣用的な調剤技術に
よって調製し、硬質ゼラチンカプセルの場合、粉化、混合および注入を行い調製
する。液体担体を使用する場合、製剤をシロップ、エリキシル、エマルションま
たは水性または非−水性懸濁液の形状であろう。かかる液体処方は、直接経口投
与されてもよく、または軟質のゼラチンカプセルに注入されてもよい。 経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチン
またはポリエチレングルコースのような賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型しても
よい。

【００３４】 本明細書中で言及する、ビトロネクチンレセプターのアンタゴニストである化
合物は、根本的な病状がビトロネクチンレセプターと相互作用するリガンドまた
は細胞に起因する疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、骨基質
の喪失を病理とする疾患の治療に有用である。このように、本発明の化合物は、
骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、骨
転移による溶骨性病変、ギブス固定による骨の減量または性ホルモン欠乏の治療
に有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、消炎性、抗血管形成および抗転
移作用因子に有効である信じられており、癌、アテローム性動脈硬化症および再
狭窄症の治療に有用である。特に、本発明の化合物は血管形成に続く再狭窄症の
阻害に有用である。

【００３５】 フィブリノゲン結合を阻害する本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおける
血小板凝集および血栓形成の阻害方法であって、式（Ｉ）の化合物および医薬上
許容される担体を体内投与することからなる方法を提供する。かかる治療の適応
症は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深在静脈血栓症、肺動脈塞栓症、解離性動脈瘤
、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞に関係する疾患および不安
定なアンギナを包含する。過度の凝集の慢性または急性状態、例えば播種性血管
内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、外科または伝染ショック、術後および分娩後の外傷
、心肺バイパス手術、不適合の輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫
斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫病は、かかるに関与しているようである。加
えて、本発明の化合物は、転移症状の予防、真菌および細菌感染の予防または治
療、および骨吸収が要因となる疾患の予防または治療の方法において有用であり
える。

【００３６】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤の体内投与を含む
、フィブリン溶解酵素治療に後に起こる、動脈または静脈再閉塞の阻害方法を提
供する。フィブリン治療における式（Ｉ）の化合物の投与は、再閉塞を完全に予
防するか、または再閉塞に至る時間を遅らせる。本明細書中で用いる場合、フィ
ブリン溶解剤なる用語は、天然または合成生成物であっても、直接または間接的
にフィブリン血栓を溶解する化合物のいずれかを意味することを示している。プ
ラスミノゲンアクチベータは、周知の一群のフィブリン溶解剤である。有用なプ
ラスミノゲンアクチベータは、例えばアニストレプラーゼ(anistreplase)、ウロ
キナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ
）、組織プラスミノゲンアクチベータ（ｔＰＡ）およびその変異体または変種を
包含する。

【００３７】 本発明の化合物はまた、例えば貯蔵用または診断または研究に使用する生体外
操作用に血液および血液製剤中での血小板凝集を阻害するために、インビトロで
用いてもよい。

【００３８】 該化合物は、薬剤濃度が骨吸収阻害、または血小板凝集または他の同様の徴候
の阻害に十分な条件で対象に経口および非経口のどちらでも投与される。該化合
物を含む医薬組成物を、対象の条件によって経口で０．１ないし約５０ｍｇ／ｋ
ｇで投与する。早急な治療の場合、非経口投与が好ましい。筋肉内ボーラス注射
も有用であるが、化合物の水または生理食塩水中５％デキシトリース中静脈内注
射または適当な賦形剤を含む同様の処方が、最も効果的である。典型的には、非
経口単位用量は、約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１およ
び２０ｍｇ／ｋｇである。化合物を、１日１ないし４回で、１日の総投与用量が
約０．４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日となる濃度で投与する。化合物を投与す
る正確な濃度および方法は、薬物の血中濃度と治療効果を得るために要求される
濃度を比較することで、当業者が容易に決定する。 薬理学的効果をもたらすために要求される化合物の濃度を決定するためのいく
つかの生物学的アッセイの一つを用いて、該化合物を分析することができる。

【００３９】 ビトロネクチン結合の阻害 α_vβ₃への固相［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合：緩衝液Ｔ（２ｍＭＣａ Ｃｌ₂および１％オクチルグルコシドを含む）中のヒト胎盤またはヒト血小板α_v β₃（０．１−０．３ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｎＣｌ₂、１ｍ ＭＭｇＣｌ₂（緩衝液Ａ）および０．０５％ ＮａＮ₃を含む緩衝液Ｔで希釈し、
直ちに９６−ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
ＮＹ）に１ウェル当たり０．１ｍＬで加えた。１ウェル当たり０．１−０．２μ
ｇのα_vβ₃を加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験中、該ウ
ェルを一度緩衝液Ａで洗浄し、同緩衝液中室温で１時間、３．５％ウシ血清アル
ブミン０．１ｍＬで一緒にインキュベートした。インキュベーションした後、ウ
ェルを完全に吸引し、０．２ｍＬの緩衝液Ａで２回洗浄した。 化合物を１００％ＤＭＳＯで溶解し、結合緩衝液（１５ｍＭトリス−ＨＣｌ（
ｐＨ７．４）、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ、１ｍＭＭｎＣｌ₂、１ｍ ＭＭｇＣｌ₂）で化合物の最終濃度を１００μＭにまで希釈した２ｍＭのストッ ク溶液を得た。該溶液を、次いで、所望の最終化合物濃度に希釈した。非標識の
アンタゴニスト（０．００１−１００μＭ）の種々の濃度を三重反復にてウェル
加え、つづいて５．０ｎＭの［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５−８６Ｃ ｉ／ミリモル）を加えた。

【００４０】 プレートを室温１時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェル
を完全に吸引し、ウェル−トゥー−ウェル方法で１度０．２ｍＬの氷冷緩衝液Ａ
で洗浄した。レセプターを０．１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶性にし、４０％効率の
Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎ
ｔｅｒに３ｍＬのＲｅａｄｙ Ｓａｆｅを加えて液体シンチレーション計数法に
より結合［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を測定した。［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１
０７２６０の非特異的結合を２μＭＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、
それは一貫して放射性リガンド総投入量の１％より少なかった。ＩＣ₅₀（［³Ｈ ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％を阻害するアンタゴニストの濃度）
を、ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを修飾した非線型最小二乗曲線適合法により測
定し、決定した。Ｋ_i（アンタゴニストの解離定数）を式：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋
Ｌ／Ｋ_d）に従って計算した。ここで、ＬおよびＫ_dは、各々、［³Ｈ］−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である。 本発明の化合物は、約０．１ミクロモルの濃度でビトロネクチンのＳＫ＆Ｆ１
０７２６０への結合を阻害する。 さらに、本発明の化合物をインビトロおよびインビボにおける骨吸収のために
、骨形成阻害を評価する当該分野における標準的なアッセイ、例えばＥＰ５２８
５８７に開示されているピット形成アッセイを用いて分析する。かかるアッセイ
は、ラット破骨細胞の代わりにヒト破骨細胞を用い、Ｗｒｏｎｓｋｉら、Ｃｅｌ
ｌｓ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ１９９１、Ｓｕｐ．１、６９−７４に記載の卵
巣を切除したラットモデルを用いて行った。

【００４１】 副甲状腺を摘出したラットモデル 各実験群は、５−６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットからなる
。使用する７日前にラットの副甲状腺を摘出する（ベンダー、Ｔａｃｏｎｉｃ
Ｆａｒｍｓにより）。使用する２４時間前に、尾部静脈穿刺によってヘパリン処
理した試験管に血液を採取した後、全血中の循環しているイオン化カルシウム濃
度を測定する。イオン化カルシウム濃度（Ｃｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇモデル６３
４カルシウムｐＨ分析器で計測）が＝１．２ｍＭ／Ｌであるラットをもちいる。
次いで、ラットにカルシウム不含の食事および脱イオン水を与える。実験開始時
点でラットの体重は約１００ｇである。カルシウム濃度の基線を測定し、ラット
に対照ビヒクル（塩水）または化合物（塩水中で溶解）を一回の静脈内（尾部静
脈内）ボラース注射で投与し、その直後、１回の皮下注射で、ヒト副甲状腺ホル
モン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４、１ｋｇの塩水／０．１％ウシ血清ア
ルブミン中に０．２ｍｇの用量、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃａ）またはＰＴＨビヒクルを
投与する。ＰＴＨに対するカルシウム性応答（およびこの応答における化合物の
いかなる影響）を化合物／ＰＴＨ投与の２時間後に測定する。

【００４２】 ラット尺骨ドリフトモデル 各実験群は、実験開始時に体重約３０−４０ｇである８−１０匹の雄のＳｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系またはＷｉｓｔａｒ系ラットからなる。試験薬剤に適
当な経路で、１日１回または複数回、７日間の期間中投与する。第１回目の投与
の前に、その時点で、骨を形成している表面の位置を標識する蛍光マーカー（テ
トラサイクリン２５ｍｇ／ｋｇまたはカルセイン１０ｍｇ／ｋｇ）を１回投与す
る。化合物の投与完了後、ラットを殺し、両前肢を肘から切断し、後肢を足首か
ら切断し、皮膚を剥いだ。該サンプルを凍結させ、ミクロトームチャック上に垂
直に固定する。尺骨の中心軸部分の横断面をクリオスタットで切断する。骨吸収
率を形態学的に皮質骨の中央背面部分で測定する。測定を以下のように行う：骨
膜表面において吸収された骨の量は、骨膜表面が０日目に骨内膜の骨形成面に組
み込まれている蛍光濃度にまで進む距離に等しく；その距離を７日目における標
識と骨膜表面間の骨の幅を０日目の幅から減ずることで計算し；１日のミクロン
単位での再吸収率を結果を７分割して計算する。

【００４３】 ヒト破骨細胞吸収再吸収アッセイ（”ピットアッセイ”） ・破骨細胞種−誘導細胞のアリコート懸濁液を液体窒素貯蔵から除去し、３７℃
で急速に加温し、ＲＰＭＩ−１６４０媒体中で、遠心分離（１０００ｒｐｍ、４
℃で５分間）によって１回洗浄する。 媒体を吸引しそれをネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体で除去し、ＲＰＭＩ−１６４０
媒体と１：３で希釈する。氷面上で３０分間インキュベートし、頻繁に細胞懸濁
液を混合する。 細胞を冷却したＲＰＭＩ−１６４０と一緒に、遠心分離（１０００ｒｐｍ，４℃
で５分間）によって２回洗浄し、その細胞を滅菌した１５ｍｌ用遠心分離管に移
する。単核細胞の数を改良されたノイバウアー計測チャンバー（Ｎｅｕｂａｕｅ
ｒ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）で計数する。 ヤギ抗−マウスＩｇＧでコートされた十分な数の磁気ビーズ（５／単核細胞）を
貯蔵瓶から取りだし、５ｍｌの新しい媒体（これは毒性アジド保存料を洗い落と
す）に置く。ビーズをマグネットに固定して媒体を除去し、新しい媒体と置き換
える。 ビーズを細胞に混合し、その懸濁液を氷面上で３０分間インキュベートする。該
懸濁液を頻繁に混ぜる。 ビーズをコートした細胞をマグネットに固定し、残る細胞（破骨細胞に富むフラ
クション）を滅菌した５０ｍｌ用遠心分離管に移す。 新しい媒体をビーズをコートした細胞に加え、トラップされた破骨細胞を強制的
に除去する。この洗浄過程を１０回繰り返す。ビーズをコートした細胞を除去す
る。 サンプルでチャンバーを満たすために大きな孔の使い捨てプラスチック製パスト
ゥールを用いて、破骨細胞を計数チャンバーで計数する。 細胞を遠心分離によってペレット状にし、破骨細胞の密度を１０％ウシ胎児血清
および１．７ｇ／リットルのナトリウム重炭酸塩を補足したＥＭＥＭ媒体中１．
５ｘ１０⁴／ｍｌに調節する、 細胞緩衝液のアリコート３ｍｌ（１処理当たり）を１５ｍｌ用遠心分離管に移す
。細胞を遠心分離によってペレットする。 ３ｍｌのアリコートの入った各遠心分離管に適切な処理（ＥＭＥＭ媒質中で５０
ｕＭに希釈する）を行う。また、適切なビヒクル対照、陽性対照（８７ＭＥＭ１
を１００μｇ／ｍｌ希釈）および同位元素対照（ＩｇＧ２ａを１００μｇ／ｍｌ
に希釈）も含まれる。３０分３７℃でインキュベートする。 細胞のアリコート０．５ｍｌを、滅菌した歯質スライス４８−ウェルのプレート
に置き、３７℃で２時間インキュベートする。各処理を４回繰り返す。 スライスを熱ＰＢＳ（６−ウェルのプレートで１０ｍｌ／ウェル）で６回満たし
て洗浄し、次いで、新しい処理または処理に移す。３７℃で４８時間インキュベ
ートする。 酒石酸塩抵抗酸ホスファターゼ（トラップ）過程（破骨細胞系統の細胞のための
選択的染色） スライスをリン酸緩衝液塩水で洗浄し、２％グルタルデヒド（０．２Ｍナトリウ
ムカコジル酸塩中）で５分間固定する． それらを水で洗浄し、ＴＲＡＰ緩衝液中で３７℃で５分間インキュベートする。
冷水で洗浄し、それらを冷却した酢酸緩衝液／固体赤色石榴石中で、４℃で５分
間インキュベートする。 余剰緩衝液を吸引し、スライスを水で洗浄した後風乾する。 ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を光学顕微鏡で計数し、次いで、超音波処理で歯質の表面
を除去した。 ピット量をＮｉｋｏｎ／Ｌａｓｅｒｔｅｃ ＩＬＭ２１Ｗ共焦顕微鏡を用いて決
定する。

【００４４】 赤色−媒介α_IIbβ₃結合の阻害 α_IIbβ₃の精製 古い１０ユニットの洗浄されたヒト血小板（Ｒｅｄ Ｃｒｏｓｓから入手）を
、３％オクチルグルコシド２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１４０ｍＭ
ＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂中、４℃で２時間ゆっくりと攪拌して溶解させた。 溶液１００，０００ｇを１時間遠心分離に付した。得られた上清を、２０ｍＭト
リス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１％オク チルクルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡した５ｍＬヒラマメレクチンセファロー
ス４Ｂカラム（Ｅ．Ｙ．Ｌａｂｓ）に付した。レクチン−保有α_IIbβ₃を１０％
ブドウ糖を含む緩衝液Ａで溶出した。全行程を４℃で行った。得られたα_IIbβ₃ は、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動によって示させるように＞９５％純
度である。

【００４５】 リボソームにおけるα_IIbβ₃の合成 ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％） （
Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）を窒素雰囲気下でガラス試験管の側
面に乾燥させた。精製されたα_IIbβ₃を最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬまで希釈し、
タンパク質：リン脂質比１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再度
懸濁し、溶液超音波処理器で５分間超音波処理した。次いで、混合物を、余剰の
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂ （２回で）の１０００−倍に対する１２，０００−１４，０００分子量カットオ
フ透析管を用いて一晩透析した。α_IIbβ₃−含有リボソームを１２，０００ｇで
１５分間遠心分離に付し、透析緩衝液中、約１ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度
再度で懸濁した。リボソームを使用するまで−７０℃で保存した。

【００４６】 α_IIbβ₃への競争結合 フィブリノゲンレセプター（α_IIbβ₃）への結合を、ＲＧＤ−型リガンドとし
て［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いて間接的競争結合方法でアッセイし た。結合アッセイを０．２２ｕｍの親水性ジュロポア膜を用いた９６−ウェルの
フィブリノゲンプレート集合体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）で行った。ウェルを室温１時間、０．２ｍＬの１０μ
ｇ／ｍＬポリリシン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ、ＭＯ．）で予めコートし非特異的結合を阻害した。種々の濃度の非標識ベン
ズアジアザピンの各濃度を４回反復してウェルに加えた。［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ− １０７２６０を最終濃度４．５ｎＭで各ウェルに付加し、１μｇの精製血小板α _IIb β₃−含有リボソームを加えた。混合物を室温で１時間インキュベートした。
α_IIbβ₃−結合［３Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐ
ｏｒｅ）濾過集合体を用いる濾過によって非結合体より分離し、つづいて氷冷緩
衝液で洗浄した（２回、各０．２ｍＬ）。フィルターに残った結合した放射活性
を、４０％効率のベックマン液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ
Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（Ｍｏｄｅｌ
ＬＳ６８００）中、１．５ ｍＬＲｅａｄｙ Ｓｏｌｖｅ（Ｂｅｃｋｍａｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）で計測した。非特異的不
特定結合は、２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で決定され、サンプ
ルに投入された総放射能の常に０．１４％以下であった。全数値は、４重反復測
定値の平均である。

【００４７】 競争結合データを非線形最小二乗曲線適合法で分析した。該方法は、アンタゴ
ニストのＩＣ５０（［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平衡状態 で５０％阻害するのに必要な濃度）を提供する。ＩＣ５０は、Ｃｈｅｎｇおよび
Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）に基くアンタゴニストの
平衡解離定数（Ｋｉ）に関係する。ここで、Ｌは競争結合アッセイで用いられる
［３Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４．５ｍＭ）であり、ＫｄはＳｃａ
ｔｃｈａｒｄ分析により決定された４．５ｎＭである［３Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０
７２６０の解離定数である。 血小板凝集の阻害をＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ／９２／０５４６３
）に記載の方法で計測し得る。インビボ血栓形成を、Ａｉｋｅｎら、Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９、６２０（１９８０）に記載の方法にしたがって、麻
酔をかけたイヌに該ペプチドを注入し、その組織的および血行力学効果の記録に
よって説明する。

【００４８】 血管平滑筋細胞移動アッセイ 本発明の化合物を動脈再狭窄、例えば典型的には血管形成の後に生じる再狭窄
症を阻害する本発明の化合物の能力を評価するために動脈または静脈中の平滑筋
細胞の移動および増殖を阻害するその能力について試験した。 ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。細胞移動を、細孔８μｍ（Ｃｏ
ｓｔｅｒ）を有するポリカルボネート膜と用いて、トランスウェル細胞培養チャ
ンバーでモニター観察した。フィルターの底面をビトロネクチンでコートした。
細胞を、２．５−５．０ｘ１０⁶細胞／ｍＬの濃度で０．２％ウシ血清アルブミ ンを捕足したＤＭＥＭ中に懸濁させ、２０分間２０℃で、様々の濃度の試験化合
物で予め処理した。対照として溶媒単独で用いた。０．２ｍＬの細胞懸濁液をチ
ャンバーの上方区画に入れた。下方区画は、０．２％ウシ血清アルブミンを捕足
したＤＭＥＭ０．６ｍＬを有した。９５％大気／５％ＣＯ₂の雰囲気下、２４時 間３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、フィルターの上面で移
動しなかった細胞をゆっくりと削り取った。次いで、フィルターをメタノールで
固定し、１０％ギームザ染色剤で着色した。移動を、ａ）フィルターの底面に移
動した細胞数を数えるか、またはｂ）着色された細胞を１０％酢酸で抽出し、つ
づいて６００ｎＭで吸光度を測定することで計測した。

【００４９】実施例 Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０およびＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光器を用い
て、核磁気共鳴スペクトルを得た。化学シフトは内部標準テトラメチルシランか
らダウンフィ−ルドした１００万分の値（δ）で報告する。質量分析は、高速原
子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いるＶＧ
７０ ＦＥおよびＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかで行った。元素分析は、
ニュージャージー州、ホワイトハウスに住所を有するＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．で行った。 Ａｎａｌｔｅｃｈ社製シリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ社製シリカゲル６
０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュク
ロマトグラフィーをＥ．Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４
００ メッシュ）シリカゲル上で行った。分析および分取用のＨＰＬＣをベック
マンクロマトグラフィー上で行った。ＰＲＰ−１は重合体（スチレン−ジビニル
ベンゼン）のクロマトグラフィー支持体であり、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏ．、Ｒ
ｅｎｏ、Ｎｅｖａｄａの登録商標である。

【００５０】実施例１ ３−［３−(２−ピリジルアミノ)プロピルオキシ］−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサジピン−１０−酢酸の調製 ａ）４−メトキシ−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）−安息香酸メチル ２−フルオロニトロベンゼン（６．００ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（３０．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中２−ヒド
ロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（１０．１ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）に加え
た。反応物を油浴中１１０℃で加熱した。２０時間後、反応物を水で希釈し、酢
酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し て真空下で濃縮して暗色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）に付して、所望の生成物１６．１ｇを黄色
固体として得た。¹ H NMR (250 MHz, CDCl₃). d 7.95-8.05 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.10-7.
17 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70

【００５１】 ｂ）４−メトキシ−２−（o-アミノフェノキシ)−安息香酸メチル 反応容器にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−（ｏ−ニトロフェ
ノキシ）−安息香酸メチル（１６．１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ
／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。反応容器に水素をフラッシュし、ついで水素を満
たしたバルーンを取りつけた。２４時間後、反応物をセライトを通して濾過し、
残渣を真空下で蒸発させ、所望の生成物１４．３ｇを得た。MS (ES+) m/z 274.2
(M+H)+

【００５２】 ｃ）３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−１１
−オン トルエン（５００ｍＬ）中４−メトキシ−２−（ｏ−アミノフェノキシ）−安
息香酸メチル（１４．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍ
Ｌ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間７０℃に加熱した。溶媒を減圧
下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、シリカゲル
）に付して単離し、９．８５ｇの所望の生成物を得た。 MS (ES+) m/z 242.2 (M
+H+).

【００５３】 ｄ）３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキ
サゼピン ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−オン（９．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）に
、室温でＬｉＡｌＨ₄（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を加えた 。１８時間後、反応物をトルエンで希釈し、０℃まで冷却した。反応物に水（１
．６ｍＬ）およびＮａＦ（５．０ｇ）を加えてクエンチし、１時間激しく攪拌し
た。得られた沈澱物を濾過して除去し、溶出剤を真空下で濃縮し、粗生成物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、シリカゲル）に付し、６．２ ８ｇの所望の物質を淡黄色固体として得た。¹H NMR (250 MHz, CDCl₃). d 6.50
-7.15(m, 7H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (br. s., 1H).

【００５４】 ｅ）３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキ
サゼピン−１０−酢酸メチル ３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼ
ピン（０．４３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）で溶解した。ブロモ
酢酸メチル（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、つづいてトリエチルア
ミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、溶媒を真
空下で減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、シリカゲル）に付し、
０．４０ｇの所望の物質を得た。MS(ES+) m/z 300.2 (M+H+).

【００５５】 ｆ）３−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オ
キサゼピン−１０−酢酸メチル ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］オキサゼピン−酢酸メチル（０．４０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を
、０ｏＣでＢＢｒ₃（６．７０ｍＬ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、６．７０ｍｍｏｌ ）と反応させた。２０分後、反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を真空下で
除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃、シリカゲル）に付し、 ０．２５ｇの所望の物質を得た。MS (ES+) m/z 286.3 (M+H+).

【００５６】 ｇ）３−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノピリジル）プロピル
オキシ］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン
−１０−酢酸メチル−Ｎ−オキシド ピリジン（５ｍＬ）中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−アミノピ
リジル）−プロパノール（０．４９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化メシ
ル（０．１８ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、反応物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、１ＮＮａＨＣＯ₃で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗メシラートを、次工 程でさらに精製することなく用いた。 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中３−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１−酢酸メチル（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏ
ｌ）に、ＮａＨ（２７ｍｇ、油中６０％分散液、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。
泡立ちが終了した後、粗メシラート（上記で得た）を加え、室温で反応を進行さ
せた。２０時間後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）に付して単離させ、０．１９ｇの所望の生成物
を得た。

【００５７】 ｈ）３−［３−（２−アミノピリジル）プロピルオキシ］−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−１０−酢酸メチル ３−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノピリジル）プロピルオ
キシ］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−
１０−酢酸メチル−Ｎ−オキシド（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）と反応させた。１時間後、溶媒を真空下で
除去し、残渣をトルエン（２ｘ）で共沸混合した。該物質をエタノール（５ｍＬ
）に再び溶解し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、シク
ロヘキセン（０．５０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃを加えた
。反応物を２０時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却した後、触媒をセライ
トと通して濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮し、０．１７ｇの所望の物質を
得た。これをさらに精製することなく用いた。MS (ES+) m/z 420.2 (M+H+)

【００５８】 ｉ）３−［３−（２−ピリジルアミノ）プロピルオキシ］−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−酢酸 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中３−［３−（２−アミノピリジル）プロピルオキシ］−
１０，１１−ジヒドジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−１０−酢酸
メチル（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた
。反応物を５５℃で２０時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで１Ｎ
ＨＣｌで中和した。溶液を０℃まで冷却し、沈澱物を形成する生成物を得た。か
かる沈澱物を収集し、真空下で乾燥させ、１７ｍｇの所望の物質を白色固体とし
て得た。MS(ES+) m/z 406.1 (M+H+). Anal. (C₂₃H₂₃N₃O₄キ0.75HCl) calcd: C , 63.83; H, 5.53; N, 9.71. Found: C, 63.67; H, 5.27; N, 9.49.

【００５９】実施例２ 経口単位用量組成物 経口投与用の錠剤を、２０ｍｇのスクロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム二
水和物および５０ｍｇの実施例１の化合物を１０％ゼラチン溶液で混合し粒状に
して調製した。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、１０ｍｇの澱粉、５ｍｇ
のタルクおよび３ｍｇのステアリン酸と混合し、圧縮して錠剤にした。

【００６０】 上記記載例は、本発明の製造法及び使用法を完全に開示している。しかしなが
ら、本発明を特に具体的な前記の記載に限定するものではなく、記載した請求項
の範囲内のすべてのその変更態様を包含する。本明細書中で引用した雑誌、特許
の様々な文献及び他の刊行物は当該分野の報告を包含し、十分に開示されている
としても、そのすべてを本明細書の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 267/18 Ｃ０７Ｄ 267/18 267/20 267/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 ジェイムズ・エム・サマネン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロード 145番 Ｆターム(参考） 4C034 DS01 DS06 4C056 AA03 AB01 AD05 AE04 FA01 FB05 FC07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 BC75 GA07 GA08 MA04 NA14 ZA45 ZA54 ZA97 ZB26 ZC42

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ａは、ＣまたはＮであり； Ｅは、５−または６−員へテロ芳香族またはヘテロ環式環であるか、または６
   −員芳香族環であり； Ｘ¹は、ＣＨＲ¹、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり； Ｘ²は、ＣＲ⁵Ｒ^{5 ’}、ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）uまたはＯであり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡｒ
   −Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ²は、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ₂Ｒ’’’、−ＮＲ’ＯＲ’
   、−ＯＣＲ’₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣＲ’₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣＲ’₂Ｃ（ Ｏ）ＮＲ’₂、ＣＦ₃または−ＣＯＣＲ’₂Ｒ²’であり； Ｒ²’は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_rＲ’、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’₂、−Ｃ（Ｏ
   ）Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₂または−ＣＯ₂Ｒ’であり； Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵であり； Ｒ’’’は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡ ｒ−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ⁵およびＲ⁵’は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ _0-4 アルキルまたはＡｒ−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｗ−（ＣＲ’₂）_q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ¹⁰）_r−Ｕ−（ＣＲ’₂）_s−Ｖ−ま
   たはＷ’−（ＣＲ’₂）_q−Ｕ−（ＣＲ’₂）_s−であり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＳＲ¹²、−ＣＮ、 −ＮＲ’Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｓ（Ｏ）_r−、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮ Ｒ’₂、Ｒ¹⁴−Ｃ_0-6アルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_2-6ア
   ルケニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{2 - 6}アルキニル−、Ｒ¹⁴−Ｃ_{0 - 6}アルキルオキシ−、Ｒ¹⁴−
   Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＲ¹⁴−Ｃ_0-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_r−であり； Ｒ⁸は、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁵で
   あり； Ｒ⁹は、Ｒ’、−ＣＦ₃、−ＳＲ’または−ＯＲ’であり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_{1 - 4}アルキルまたは−ＮＲ’Ｒ’’であり； Ｒ¹²は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｓ
   （Ｏ）_mＲ’またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ’₂であり； Ｒ¹⁴は、Ｈ、Ｃ_{3 - 6}シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_{1 - 10}アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_{0 - 8}アルキルまたはＡ
   ｒ−Ｃ_{0 - 8}アルキルであり； ＵおよびＶは、不在であるか、またはＣＯ、ＣＲ’₂、Ｃ（＝ＣＲ¹⁵ ₂）、Ｓ（
   Ｏ）_n、Ｏ、ＮＲ¹⁵、ＣＲ¹⁵’ＯＲ¹⁵、ＣＲ’（ＯＲ’’）ＣＲ’₂、ＣＲ’₂Ｃ Ｒ’（ＯＲ’’）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ’₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｃ
   Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹⁵、ＮＲ ¹⁵ Ｃ（Ｓ）、ＳＯ₂ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂ 、ＮＲ¹⁵ＣＲ¹⁵ ₂、ＣＲ¹⁵ ₂Ｏ、ＯＣＲ¹⁵ ₂、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ¹⁵＝ＣＲ¹⁵、Ｈｅｔ、
   またはＡｒ、ただし、ＵおよびＶが同時に不在であることはない； Ｗは、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’ＮＣＯ−、
   Ｒ’₂ＮＲ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−、Ｒ’ＯＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）−、 【化２】 または窒素環であり； Ｗ’は、 【化３】 であり； Ｑは、ＮＲ’、ＯまたはＳであり； Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、
   またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ ¹ 、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂であり； Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅ
   ｔ−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、
   ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂またはＣＨ₂Ｎ（Ｒ ¹ ）₂であるか、またはＲ_bおよびＲ_cは一緒になって、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＮまたはＲ’’Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−で置換されてもよい５ま
   たは６員芳香族または非−芳香族環を形成し； Ｘは、Ｎ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯであり； Ｙは、不在であるか、ＳまたはＯであり； Ｚは、（ＣＨ₂）_t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； ｍは、１または２であり； ｎは、０、１、２または３であり； ｑは、０、１、２または３であり； ｒは、０、１または２であり； ｓは、０、１または２であり； ｔは、０、１または２であり； ｕは、０、１または２であり； ｖは、０、１または２であり； ｗは、０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁶が、 【化４】 Ｒ’’ＨＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−（ＣＨ₂）₃（ＣＨＲ¹⁰）−ＵおよびＲ’’ＨＮ−
   （ＣＨ₂）₅−Ｕから選択される化合物であって、ここに、ＧがＮまたはＣＨ、Ｒ ²⁰ が水素、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_{1 -4} アルキルであり、ＵがＮＲ’ＣＯ、ＣＯＮＲ’、（ＣＨ₂）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ 、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂および（ＣＨ₂）₂である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁶がＷ’−（ＣＲ’₂）_q−Ｕ−であり、 Ｗ’が 【化５】 であり； ＱがＮＨであり； Ｒ^aがＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲンまたはＲ’ＮＨであり； Ｒ^bおよびＲ^cが一緒になって置換されていてもよい、シクロヘキシル、フェニ
   ルまたはピリジル環を形成し、 Ｕ−が、（ＣＨ₂）_q−ＮＲ’ＣＯ、（ＣＨ₂）_q−ＣＨ₂Ｏまたは（ＣＨ₂）_q− ＣＨ₂ＣＨ₂である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 式： 【化６】 で示される請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘ¹がＣＨ₂であり、Ｘ²がＯである請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²が−ＯＨである請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁶が、 【化７】 である請求項４記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁶が、 【化８】 である請求項４記載の化合物。
9. 【請求項９】 ３−［３−（２−ピリジル）アミノプロピルオキシ］−１０
   ,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−酢酸または
   その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物および医薬上
    許容される担体を含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物の投与を含むフィブリノゲンレセプ
    ターの阻害方法。
12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物の投与を含むビトロネクチンレセプ
    ターの阻害方法。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体の投与
    を含む、哺乳類における、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、癌または血管形
    成後に起こる再狭窄症の治療方法。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体の投与
    を含む、卒中、一過性貧血発作、心筋梗塞の治療法または血栓溶解治療後の血栓
    症の再発を阻害する方法。
15. 【請求項１５】 医薬の製造における請求項１−９のいずれか１つに記載の
    化合物の使用。
16. 【請求項１６】 フィブノゲンレセプターの阻害を必要とする哺乳類におけ
    るその阻害のための医薬の製造における、請求項１に記載した式（Ｉ）の化合物
    の使用。
17. 【請求項１７】 ビトロネクチンレセプターの阻害を必要とする哺乳類にお
    けるその阻害のための医薬の製造における、請求項１に記載した式（Ｉ）の化合
    物の使用。
18. 【請求項１８】 骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、癌または血管形成後
    に起こる再狭窄症の治療のための医薬の製造における請求項１に記載した式（Ｉ
    ）の化合物の使用。
19. 【請求項１９】 卒中、一過性貧血発作、心筋梗塞の治療または血栓溶解治
    療後の血栓症の再発の阻害のための医薬の製造における請求項１に記載した式（
    Ｉ）の化合物の使用。