JP2001511452A - インテグリン受容体アンタゴニスト - Google Patents
インテグリン受容体アンタゴニストInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
二元的フィブリノーゲン受容体およびビトロネクチン受容体アンタゴニストであり、アテローム性動脈硬化症の治療にて、再狭窄の予防にて、および腫瘍転移および腫瘍増殖の予防にて有用な式（Ｉ）の化合物を開示する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、インテグリン、例えばビトロネクチン受容体およびフィブリノーゲ
ン受容体の二元的アンタゴニスに結合する医薬上活性な化合物に関する。かかる
化合物は血小板凝集の阻害、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用
であり、血管の改造作用に有用である。
ン受容体の二元的アンタゴニスに結合する医薬上活性な化合物に関する。かかる
化合物は血小板凝集の阻害、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用
であり、血管の改造作用に有用である。
【０００２】 （背景技術） インテグリンは一般に細胞付着を媒介する一連のヘテロダイマー蛋白である。
かかる蛋白の典型例がビトロネクチン受容体（αVβ3ヘテロダイマー）およびフ
ィブリノーゲン受容体（αIIbβ3ヘテロダイマー）である。これらの受容体（例
えば、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲン）の天然リガンドは、結合に極め
て重要であると思われる−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−アミノ酸配列を共有するこ
とが判明した。実際、インテグリン受容体の多くは、そのようなアミノ酸配列を
有するリガンドと交差反応するようである。例えば、αIIbβ3受容体は、フィブ
ロネクチンおよびビトロネクチン、トロンボスポンジンおよびファン・フィルブ
ランド因子ならびにフィブリノーゲンと反応する。αIIbβ3のための２つの結合
部位を有するダイマーであるフィブリノーゲンは、血小板表面に見られる活性化
受容体と機能的に反応する。フィブリノーゲンを介して隣接する血小板上のαII b β3受容体が結合することで架橋し、それが血小板が凝集する主たる要因である
と考えられる。αIIbβ3受容体のフィブリノーゲンへの結合を阻害する化合物は
、インビトロにおける血小板凝集およびインビボにおける血栓形成を阻害するこ
とが明らかにされた。例えば、ＥＰ−Ａ０３４１９１５を参照のこと。動物実験
によりαIIbβ3受容体の阻害が血管形成後の新血管内膜過形成を減少させ得るこ
とが明らかになった。Friedmanら、J.Clin.Invest.、１９７７、６０、１１９１
を参照のこと。加えて、αIIbβ3アンタゴニストがインビトロにて癌細胞の侵入
および転移を妨げ得ることが研究により明らかにされた。Honnら、Cancer Res. 、１９９７、５７、２５２２を参照のこと。
かかる蛋白の典型例がビトロネクチン受容体（αVβ3ヘテロダイマー）およびフ
ィブリノーゲン受容体（αIIbβ3ヘテロダイマー）である。これらの受容体（例
えば、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲン）の天然リガンドは、結合に極め
て重要であると思われる−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−アミノ酸配列を共有するこ
とが判明した。実際、インテグリン受容体の多くは、そのようなアミノ酸配列を
有するリガンドと交差反応するようである。例えば、αIIbβ3受容体は、フィブ
ロネクチンおよびビトロネクチン、トロンボスポンジンおよびファン・フィルブ
ランド因子ならびにフィブリノーゲンと反応する。αIIbβ3のための２つの結合
部位を有するダイマーであるフィブリノーゲンは、血小板表面に見られる活性化
受容体と機能的に反応する。フィブリノーゲンを介して隣接する血小板上のαII b β3受容体が結合することで架橋し、それが血小板が凝集する主たる要因である
と考えられる。αIIbβ3受容体のフィブリノーゲンへの結合を阻害する化合物は
、インビトロにおける血小板凝集およびインビボにおける血栓形成を阻害するこ
とが明らかにされた。例えば、ＥＰ−Ａ０３４１９１５を参照のこと。動物実験
によりαIIbβ3受容体の阻害が血管形成後の新血管内膜過形成を減少させ得るこ
とが明らかになった。Friedmanら、J.Clin.Invest.、１９７７、６０、１１９１
を参照のこと。加えて、αIIbβ3アンタゴニストがインビトロにて癌細胞の侵入
および転移を妨げ得ることが研究により明らかにされた。Honnら、Cancer Res. 、１９９７、５７、２５２２を参照のこと。
【０００３】 ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、平滑筋、破骨細胞および腫瘍細胞
を含む、多種の細胞上で発現し、そのためこの受容体は種々の機能を有する。ヒ
ト大動脈平滑筋細胞上で発現したαvβ3受容体は、血管形成後にアテローム性動
脈硬化症および再狭窄の形成に至る、新血管内膜への移動を刺激する。Brownら 、Cardiovascular Ｒes.，１９９４、２８、１８１５を参照のこと。加えて、α v β3アンタゴニストが血管形成性血管のアポトーシスを誘発することにより腫瘍
後退を促進しうることが研究により明らかにされた。かくして、ビトロネクチン
受容体およびフィブリノーゲン受容体を遮断する薬剤は、アテローム性動脈硬化
症、再狭窄（Topolら、J.Am.Coll.Cardiol.、１９９６、２８、１６４３）およ び癌などの、これらの受容体が媒介する疾患の治療にて有用であろう。 この度、特定の新規な化合物がインテグリン受容体アンタゴニストとして有用
であり、特に本発明の化合物が二元的αIIbβ3／αVβ3受容体アンタゴニストと
して有用であることが見出された。
を含む、多種の細胞上で発現し、そのためこの受容体は種々の機能を有する。ヒ
ト大動脈平滑筋細胞上で発現したαvβ3受容体は、血管形成後にアテローム性動
脈硬化症および再狭窄の形成に至る、新血管内膜への移動を刺激する。Brownら 、Cardiovascular Ｒes.，１９９４、２８、１８１５を参照のこと。加えて、α v β3アンタゴニストが血管形成性血管のアポトーシスを誘発することにより腫瘍
後退を促進しうることが研究により明らかにされた。かくして、ビトロネクチン
受容体およびフィブリノーゲン受容体を遮断する薬剤は、アテローム性動脈硬化
症、再狭窄（Topolら、J.Am.Coll.Cardiol.、１９９６、２８、１６４３）およ び癌などの、これらの受容体が媒介する疾患の治療にて有用であろう。 この度、特定の新規な化合物がインテグリン受容体アンタゴニストとして有用
であり、特に本発明の化合物が二元的αIIbβ3／αVβ3受容体アンタゴニストと
して有用であることが見出された。
【０００４】 (発明の開示） インテグリン受容体を阻害することについて薬理活性を有する、後記するよう
な、式（Ｉ）の化合物を提供することが本発明の目的である。適宜置換して特異
的なインテグリン受容体、とりわけ相関関係にあるフィブリノーゲン（αIIbβ3 ）およびビトロネクチン（αVβ3）受容体および他のインテグリン受容体と選択
的に結合しうる鋳型を提供することが本発明の目的である。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬担体を有してなる医薬組成物を提
供する。 本発明はさらに、インテグリン受容体、特にビトロネクチンおよびフィブリノ
ーゲン受容体に結合することにより病状を修飾しうる疾患の治療法を提供する。
特定の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄
、ならびに発作、一過性虚血性卒中、心筋梗塞および血栓溶解療法後の再血栓な
どの血小板凝集を阻害することが望ましい症状の治療に有用である。
な、式（Ｉ）の化合物を提供することが本発明の目的である。適宜置換して特異
的なインテグリン受容体、とりわけ相関関係にあるフィブリノーゲン（αIIbβ3 ）およびビトロネクチン（αVβ3）受容体および他のインテグリン受容体と選択
的に結合しうる鋳型を提供することが本発明の目的である。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬担体を有してなる医薬組成物を提
供する。 本発明はさらに、インテグリン受容体、特にビトロネクチンおよびフィブリノ
ーゲン受容体に結合することにより病状を修飾しうる疾患の治療法を提供する。
特定の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄
、ならびに発作、一過性虚血性卒中、心筋梗塞および血栓溶解療法後の再血栓な
どの血小板凝集を阻害することが望ましい症状の治療に有用である。
【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は式（Ｉ）または（II）：
【化１４】
【０００６】 ［式中、 ＡはＮＲ'、ＣＨＲ'、ＯまたはＳであり； Ａ1はＣまたはＮであり； Ｘ1およびＸ2はＣ＝ＯまたはＣＨＲ'である；ただし、Ｘ1またはＸ2の一方の みがＣＯであり； Ｘ3はＣＨＲ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり；
【化１５】 はＲ11で置換されていてもよい５または６員のヘテロ芳香族または６員の芳香族
環であり； Ｒ*は、
環であり； Ｒ*は、
【化１６】 であり； ＥはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｓ)であり； ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)またはＣＨ2であり； Ｒ1はＲ7、またはＤ−Ｃ0-4アルキル、Ｄ−Ｃ2-4アルケニル、Ｄ−Ｃ2-4アル キニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｄ−Ｃ1-4 アミノアルキル、Ｄ−Ｃ3-4アミノアルケニルもしくはＤ−Ｃ3-4アミノアルキニ
ルであり、所望によりＲ11またはＲ7の１またはそれ以上の許容できる組み合わ せで置換されていてもよく； Ｒ2は-(ＣＨ2)t−ＣＯ2Ｒ3であり Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨＲ')n−Ａｒであり；
ルであり、所望によりＲ11またはＲ7の１またはそれ以上の許容できる組み合わ せで置換されていてもよく； Ｒ2は-(ＣＨ2)t−ＣＯ2Ｒ3であり Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨＲ')n−Ａｒであり；
【０００７】 Ｒ4は、
【化１７】 であり；
【０００８】 Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(＝ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、Ｎ Ｒg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、 ＣＲg 2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮ
Ｒg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝Ｃ
Ｒgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲ g 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換された Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3- 7 シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ
Ｒf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2か
ら選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって５または６員芳香族または
非芳香族炭素環式または複素環式環を形成し、所望によりハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される１ないし３個の基で置換さ れていてもよく、あるいはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち多くても１つがＮであり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ 3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ、-ＯＲg、-
ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲ g または-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＷ'-(ＣＲ'2)q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ10)r-Ｕ'-(ＣＲ'2)sであり； Ｕ'は存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲ'2、Ｃ(＝ＣＲ'2)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、Ｎ
Ｒ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'2、ＣＲ'2ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'2、 ＣＲ'2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'
ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'2、ＮＲ'ＣＲ'2、ＣＲ'2Ｏ、ＯＣＲ'2、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝
ＣＲ'であり； Ｗ'はＲ'Ｒ"Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ-、Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝Ｎ
Ｒ')-、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')-、
Ｒg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝Ｃ
Ｒgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲ g 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換された Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3- 7 シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ
Ｒf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2か
ら選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって５または６員芳香族または
非芳香族炭素環式または複素環式環を形成し、所望によりハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される１ないし３個の基で置換さ れていてもよく、あるいはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち多くても１つがＮであり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ 3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ、-ＯＲg、-
ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲ g または-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＷ'-(ＣＲ'2)q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ10)r-Ｕ'-(ＣＲ'2)sであり； Ｕ'は存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲ'2、Ｃ(＝ＣＲ'2)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、Ｎ
Ｒ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'2、ＣＲ'2ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'2、 ＣＲ'2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'
ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'2、ＮＲ'ＣＲ'2、ＣＲ'2Ｏ、ＯＣＲ'2、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝
ＣＲ'であり； Ｗ'はＲ'Ｒ"Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ-、Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝Ｎ
Ｒ')-、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')-、
【化１８】 ＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは存在しないか、ＳまたはＯであり； Ｚは(ＣＨ2)t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒ7は-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ'2Ｒ9、-Ｃ(Ｓ)Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ
'Ｒ"、-ＰＯ(ＯＲ')、-ＰＯ(ＯＲ')2、-Ｂ(ＯＲ')2、-ＮＯ2およびＴｅｔであり
； Ｒ8は-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ"、-ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ'、-ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2またはＣＦ3であり； Ｒ9は-ＯＲ'、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ'、Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2 または-ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ11は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、-ＯＲ12、-ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、-ＮＯ2、
-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'2、Ｄ-Ｃ0-6アルキル-、Ｄ-Ｃ1 -6 オキソアルキル、Ｄ−Ｃ2-6アルケニル-、Ｄ-Ｃ2-6アルキニル-、Ｄ-Ｃ0-6ア ルキルオキシ-、Ｄ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＤ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-で あり； Ｒ12はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、-Ｓ(Ｏ)mＲ'または
Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、-ＣＦ3、-ＳＲ'または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-4アルキルであり； ＤはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； Ｒ"'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキルまた はＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf 、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； ｎは０ないし３であり； ｑは０ないし３であり； ｔは０ないし２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｍは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
'Ｒ"、-ＰＯ(ＯＲ')、-ＰＯ(ＯＲ')2、-Ｂ(ＯＲ')2、-ＮＯ2およびＴｅｔであり
； Ｒ8は-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ"、-ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ'、-ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2またはＣＦ3であり； Ｒ9は-ＯＲ'、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ'、Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2 または-ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ11は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、-ＯＲ12、-ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、-ＮＯ2、
-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'2、Ｄ-Ｃ0-6アルキル-、Ｄ-Ｃ1 -6 オキソアルキル、Ｄ−Ｃ2-6アルケニル-、Ｄ-Ｃ2-6アルキニル-、Ｄ-Ｃ0-6ア ルキルオキシ-、Ｄ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＤ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-で あり； Ｒ12はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、-Ｓ(Ｏ)mＲ'または
Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、-ＣＦ3、-ＳＲ'または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-4アルキルであり； ＤはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； Ｒ"'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキルまた はＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf 、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； ｎは０ないし３であり； ｑは０ないし３であり； ｔは０ないし２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｍは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０００９】 好ましくは、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１９】
【００１０】 ［式中、 ＡはＮＲ'、ＣＨＲ'、ＯまたはＳであり； Ｘ1およびＸ2はＣ＝ＯまたはＣＨＲ'である；ただし、Ｘ1またはＸ2の一方の みがＣ＝Ｏであり； ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)またはＣＨ2であり； Ｒ1はＲ7、またはＤ−Ｃ0-4アルキル、Ｄ−Ｃ2-4アルケニル、Ｄ−Ｃ2-4アル キニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｄ−Ｃ1-4 アミノアルキル、Ｄ−Ｃ3-4アミノアルケニルもしくはＤ−Ｃ3-4アミノアルキニ
ルであり、所望によりＲ11またはＲ7の１またはそれ以上の許容できる組み合わ せで置換されていてもよく； Ｒ2は-(ＣＨ2)t−ＣＯ2Ｒ3であり Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨＲ')n−Ａｒであり；
ルであり、所望によりＲ11またはＲ7の１またはそれ以上の許容できる組み合わ せで置換されていてもよく； Ｒ2は-(ＣＨ2)t−ＣＯ2Ｒ3であり Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨＲ')n−Ａｒであり；
【００１１】 Ｒ4は、
【化２０】 であり；
【００１２】 Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(＝ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、Ｎ Ｒg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、 ＣＲg 2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮ
Ｒg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝Ｃ
Ｒgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲ g 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換された Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3- 7 シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ
Ｒf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2か
ら選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって５または６員芳香族または
非芳香族炭素環式または複素環式環を形成し、所望によりハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される３個までの基で置換されて いてもよく、あるいはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち多くても１つがＮであり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ 3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ、-ＯＲg、-
ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲ g または-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＷ'-(ＣＲ'2)q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ10)r-Ｕ'-(ＣＲ'2)sであり； Ｕ'は存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲ'2、Ｃ(＝ＣＲ'2)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、Ｎ
Ｒ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'2、ＣＲ'2ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'2、 ＣＲ'2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'
ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'2、ＮＲ'ＣＲ'2、ＣＲ'2Ｏ、ＯＣＲ'2、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝
ＣＲ'であり； Ｗ'はＲ'Ｒ"Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ-、Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝Ｎ
Ｒ')-、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')-、
Ｒg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝Ｃ
Ｒgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲ g 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換された Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3- 7 シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ
Ｒf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2か
ら選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって５または６員芳香族または
非芳香族炭素環式または複素環式環を形成し、所望によりハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1 -4 アルキル、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2 、ＣＯ(ＮＲf)2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される３個までの基で置換されて いてもよく、あるいはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち多くても１つがＮであり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ 3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ、-ＯＲg、-
ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲ g または-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＷ'-(ＣＲ'2)q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ10)r-Ｕ'-(ＣＲ'2)sであり； Ｕ'は存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲ'2、Ｃ(＝ＣＲ'2)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、Ｎ
Ｒ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'2、ＣＲ'2ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'2、 ＣＲ'2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'
ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'2、ＮＲ'ＣＲ'2、ＣＲ'2Ｏ、ＯＣＲ'2、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝
ＣＲ'であり； Ｗ'はＲ'Ｒ"Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ-、Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝Ｎ
Ｒ')-、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')-、
【化２１】 ＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは存在しないか、ＳまたはＯであり； Ｚは(ＣＨ2)t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒ7は-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ'2Ｒ9、-Ｃ(Ｓ)Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ
'Ｒ"、-ＰＯ(ＯＲ')、-ＰＯ(ＯＲ')2、-Ｂ(ＯＲ')2、-ＮＯ2およびＴｅｔであり
； Ｒ8は-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ"、-ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ'、-ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2またはＣＦ3であり； Ｒ9は-ＯＲ'、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ'、Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2 または-ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ11はＨ、ハロ、-ＯＲ12、-ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ
)r-、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'2、Ｄ-Ｃ0-6アルキル-、Ｄ-Ｃ1-6オキソアルキル- 、Ｄ−Ｃ2-6アルケニル-、Ｄ-Ｃ2-6アルキニル-、Ｄ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ｄ
-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＤ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-であり； Ｒ12はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、-Ｓ(Ｏ)mＲ'または
Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、-ＣＦ3、-ＳＲ'または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-4アルキルであり； ＤはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； Ｒ"'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3 -6 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯ
Ｒf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2またはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； ｎは０ないし３であり； ｑは０ないし３であり； ｔは０ないし２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｍは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
'Ｒ"、-ＰＯ(ＯＲ')、-ＰＯ(ＯＲ')2、-Ｂ(ＯＲ')2、-ＮＯ2およびＴｅｔであり
； Ｒ8は-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ"、-ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ'、-ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2またはＣＦ3であり； Ｒ9は-ＯＲ'、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ'、Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2 または-ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ11はＨ、ハロ、-ＯＲ12、-ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ
)r-、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'2、Ｄ-Ｃ0-6アルキル-、Ｄ-Ｃ1-6オキソアルキル- 、Ｄ−Ｃ2-6アルケニル-、Ｄ-Ｃ2-6アルキニル-、Ｄ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ｄ
-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＤ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-であり； Ｒ12はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、-Ｓ(Ｏ)mＲ'または
Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、-ＣＦ3、-ＳＲ'または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-4アルキルであり； ＤはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； Ｒ"'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3 -6 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯ
Ｒf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2またはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； ｎは０ないし３であり； ｑは０ないし３であり； ｔは０ないし２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｍは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００１３】 本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグもまた
本発明に含まれる。プロドラッグはインビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出
する共有結合したキャリアであると考えられる。本発明の化合物が１またはそれ
以上のキラル中心を有する場合において、特記しない限り、本発明は、常法にて
合成され、分割される単一の非ラセミ体化合物を包含する。化合物が不飽和の炭
素−炭素二重結合を有する場合にて、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は
共に本発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノール互変異性体、例えば、
本発明に含まれる。プロドラッグはインビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出
する共有結合したキャリアであると考えられる。本発明の化合物が１またはそれ
以上のキラル中心を有する場合において、特記しない限り、本発明は、常法にて
合成され、分割される単一の非ラセミ体化合物を包含する。化合物が不飽和の炭
素−炭素二重結合を有する場合にて、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は
共に本発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノール互変異性体、例えば、
【化２２】 のような互変異性体の形態にて、および
【化２３】 のようなグアニジン型基の互変異性体にて存在する場合において、平衡状態にて
存在するか、またはＲ'で適宜置換することにより一の形態にて固定されている 、互変異性体の各々の形態は、本発明に含まれると考えられる。いずれか一の場
合にある置換基の意味は、特記しない限り、他の場合にあるその意味または他の
置換基とは独立している。
存在するか、またはＲ'で適宜置換することにより一の形態にて固定されている 、互変異性体の各々の形態は、本発明に含まれると考えられる。いずれか一の場
合にある置換基の意味は、特記しない限り、他の場合にあるその意味または他の
置換基とは独立している。
【００１４】 式（Ｉ）の化合物はビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチドのビトロネ
クチン（αVβ3）受容体への結合を阻害する。破骨細胞上のビトロネクチン受容
体を阻害することで破骨細胞性骨吸収が阻害され、骨吸収が病理学的に関連する
疾患、例えば、骨粗鬆症および骨関節炎の治療にて有用である。加えて、本発明
の化合物は、多種の型の細胞上のビトロネクチン受容体を阻害するため、該化合
物は炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬、ならびに心臓血管性疾
患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であろう。本
発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが、血栓塞栓障害、喘息、
アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主移植片疾患、臓器移植拒絶反応、敗血
症性ショック、湿疹、接触性皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含
む、他の疾患の治療または予防に有用であるかもしれない。本発明の化合物はま
た、損傷治癒にも有用であるかもしれない。
クチン（αVβ3）受容体への結合を阻害する。破骨細胞上のビトロネクチン受容
体を阻害することで破骨細胞性骨吸収が阻害され、骨吸収が病理学的に関連する
疾患、例えば、骨粗鬆症および骨関節炎の治療にて有用である。加えて、本発明
の化合物は、多種の型の細胞上のビトロネクチン受容体を阻害するため、該化合
物は炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬、ならびに心臓血管性疾
患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であろう。本
発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが、血栓塞栓障害、喘息、
アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、対宿主移植片疾患、臓器移植拒絶反応、敗血
症性ショック、湿疹、接触性皮膚炎、炎症性腸疾患および他の自己免疫疾患を含
む、他の疾患の治療または予防に有用であるかもしれない。本発明の化合物はま
た、損傷治癒にも有用であるかもしれない。
【００１５】 特に、本発明の化合物は、血管形成障害の、予防を含む、治療にて有用である
。本明細書にて用いる血管形成障害なる語は、異常な血管新生を含む、症状を包
含する。新生血管の増殖が疾患に付随する病状の原因である場合、またはその病
状に起因する場合、血管形成を阻害することで該疾患の有害な作用は減少するで
あろう。かかる標的となる疾患の一例が糖尿病性網膜症である。新生血管の増殖
が有害な組織の増殖に必要とされる場合、血管形成を阻害することで該組織への
血液の供給が減少し、その血液供給量に基づいて組織質量が減少することとなる
。一例として、腫瘍が増殖するために、および充実性腫瘍の転移を確立するため
に、連続的な血管新生が必要である腫瘍増殖が挙げられる。このように、本発明
の化合物は腫瘍組織の血管形成を阻害し、それで腫瘍転移および腫瘍増殖を妨げ
るものである。 かくして、本発明の方法によれば、本発明の化合物を用いる血管形成の阻害は
疾患の徴候を改善し、場合によって、該疾患を治癒することができる。
。本明細書にて用いる血管形成障害なる語は、異常な血管新生を含む、症状を包
含する。新生血管の増殖が疾患に付随する病状の原因である場合、またはその病
状に起因する場合、血管形成を阻害することで該疾患の有害な作用は減少するで
あろう。かかる標的となる疾患の一例が糖尿病性網膜症である。新生血管の増殖
が有害な組織の増殖に必要とされる場合、血管形成を阻害することで該組織への
血液の供給が減少し、その血液供給量に基づいて組織質量が減少することとなる
。一例として、腫瘍が増殖するために、および充実性腫瘍の転移を確立するため
に、連続的な血管新生が必要である腫瘍増殖が挙げられる。このように、本発明
の化合物は腫瘍組織の血管形成を阻害し、それで腫瘍転移および腫瘍増殖を妨げ
るものである。 かくして、本発明の方法によれば、本発明の化合物を用いる血管形成の阻害は
疾患の徴候を改善し、場合によって、該疾患を治癒することができる。
【００１６】 本発明の化合物の好ましい治療標的は、血管新生により特徴付けられる眼の疾
患である。かかる眼の病気として、角膜血管新生障害、例えば角膜移植、疱疹性
角膜炎、梅毒性角膜炎、翼状片およびコンタクトレンズ使用に伴う血管新生性パ
ンヌスが挙げられる。さらなる眼の病気として老人性黄斑変性、推定眼ヒストプ
ラスマ症、未熟児網膜症および血管新生性緑内障が挙げられる。 本発明のもう一つ別の態様は、経皮的トランスルミナル冠状動脈形成（ＰＴＣ
Ａ)より由来の血管損傷後の血小板凝集および平滑筋細胞移動の阻害における本 発明の二元的フィブリノーゲン／ビトロネクチン受容体アンタゴニストの使用に
ある。本発明は血管改造にて有用である。
患である。かかる眼の病気として、角膜血管新生障害、例えば角膜移植、疱疹性
角膜炎、梅毒性角膜炎、翼状片およびコンタクトレンズ使用に伴う血管新生性パ
ンヌスが挙げられる。さらなる眼の病気として老人性黄斑変性、推定眼ヒストプ
ラスマ症、未熟児網膜症および血管新生性緑内障が挙げられる。 本発明のもう一つ別の態様は、経皮的トランスルミナル冠状動脈形成（ＰＴＣ
Ａ)より由来の血管損傷後の血小板凝集および平滑筋細胞移動の阻害における本 発明の二元的フィブリノーゲン／ビトロネクチン受容体アンタゴニストの使用に
ある。本発明は血管改造にて有用である。
【００１７】 式（Ｉａ）の化合物に関して、ＹがＣ(Ｏ)であることが好ましい。 式（Ｉａ）の化合物に関して、適当には、Ｘ1はＣＨ2であり、Ｘ2はＣ＝Ｏで あり、ＡはＮＲ'である。 好ましくは、式（Ｉａ）の化合物に関して： Ｘ1はＣＨ2であり、Ｘ2はＣ＝Ｏであり、ＡはＮＲ'であり、Ｒ'はＨまたはＣ1 -4 アルキルであり、ＹはＣ(Ｏ)であり、Ｒ1はＲ11で置換されていてもよいＤ-Ｃ 0-4 アルキルであり、Ｒ2は-ＣＨ2-ＣＯ2Ｈである。特に、Ｒ1はＨ、ＣＨ3、ＣＨ 2 ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、(ＣＨ2)1-2フェニル（ここで、フェニル基は置換されてい
なくても、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＦ3、
ＯＨまたはハロで置換されていてもよい）である。
なくても、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＦ3、
ＯＨまたはハロで置換されていてもよい）である。
【００１８】 フィブリノーゲンアンタゴニスト活性が望ましい場合のＲ5の適当な置換基は ：
【化２４】 Ｒ"ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ-(ＣＨ2)3(ＣＨＲ10)-およびＲ"ＨＮ-(ＣＨ2)5- ［式中、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ20は水素、アミノ、モノ-またはジ-Ｃ1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルである］ である。
【００１９】 フィブリノーゲンアンタゴニスト活性を促進するのに特に優れた置換基は：
【化２５】 ［式中、Ｒ'はＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ"はＨである］ である。
【００２０】 このようなＲ5の特に好ましい基は：
【化２６】 ［式中、Ｒ"はＨである］ である。
【００２１】 ビトロネクチン結合活性が望ましい場合のＲ4中のＷに結合する基の特に好ま しい置換基は：
【化２７】 ［式中、ＧはＮＨである］ である。好ましくは、ＲbおよびＲcは一緒になってシクロヘキシル、フェニルま
たはピリジル環を形成する。適当には、Ｒ'、Ｒ"およびＲgは、各々、Ｈであっ て、ｓは０または１である。
たはピリジル環を形成する。適当には、Ｒ'、Ｒ"およびＲgは、各々、Ｈであっ て、ｓは０または１である。
【００２２】 ビトロネクチン活性を向上させる特に好ましいＲ4置換基は：
【化２８】 である。
【００２３】 かかるＲ4の特に好ましい基は：
【化２９】 である。
【００２４】 置換基Ｒ4およびＲ5の６-７環系のフェニル環からの距離を適宜選択すること で、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲンの両方の受容体に対して選択的な活
性、すなわち、両方の受容体に対して二元的活性を有する化合物を得ることがで
きる。一般に、フィブリノーゲンアンタゴニスト活性は７員環に結合したＲ2基 のカルボニル基の酸素とＲ5の塩基性窒素部の間に最短経路で約１６個の介在共 有結合の分子内距離がある場合に支持されるのに対して、ビトロネクチンアンタ
ゴニスト活性は７員環に結合したカルボニル基の酸素とＲ4の塩基性窒素部の間 に最短経路で約１４個の介在共有結合がある場合に支持される。
性、すなわち、両方の受容体に対して二元的活性を有する化合物を得ることがで
きる。一般に、フィブリノーゲンアンタゴニスト活性は７員環に結合したＲ2基 のカルボニル基の酸素とＲ5の塩基性窒素部の間に最短経路で約１６個の介在共 有結合の分子内距離がある場合に支持されるのに対して、ビトロネクチンアンタ
ゴニスト活性は７員環に結合したカルボニル基の酸素とＲ4の塩基性窒素部の間 に最短経路で約１４個の介在共有結合がある場合に支持される。
【００２５】 本発明の特定の化合物は： (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イ
ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸； (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-
イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキ
ソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸； (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イ
ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸；および (+/-)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-４-ピペリジニルプロピ
ル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メチ ル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸； またはその医薬上許容される塩である。
ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸； (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-
イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキ
ソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸； (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イ
ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸；および (+/-)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-４-ピペリジニルプロピ
ル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メチ ル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸； またはその医薬上許容される塩である。
【００２６】 ペプチドおよび化学の分野にて一般に使用される略語および記号を本発明の化
合物を記載するのに使用する。 本明細書にて用いるＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味する。Ｃ 1-6 アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ ルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。いずれのＣ1-4 アルキルまたはＣ1-6アルキル基も、特に限定されない限り、Ｒ11で置換されて いてもよい。Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アルキルは、さらに、アルキル基が存在
する必要がないこと（例えば、共有結合があること）を意味する。
合物を記載するのに使用する。 本明細書にて用いるＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味する。Ｃ 1-6 アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ ルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。いずれのＣ1-4 アルキルまたはＣ1-6アルキル基も、特に限定されない限り、Ｒ11で置換されて いてもよい。Ｃ0-4アルキルおよびＣ0-6アルキルは、さらに、アルキル基が存在
する必要がないこと（例えば、共有結合があること）を意味する。
【００２７】 本明細書にて用いるＣ2-6アルケニルは、一の炭素−炭素単結合が一の炭素− 炭素二重結合で置き換えられている炭素数２ないし６のアルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルケニルは、エチレン、１-プロペン、１-ブテン、２-ブテン、イソブテ
ンおよび数個の異性体のペンテンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトラン
スのいずれであってもよい。いずれのＣ2-6アルケニル基も特に限定されない限 りＲ11で置換されていてもよい。 Ｃ2-6アルキニルは、一の炭素−炭素単結合が一の炭素−炭素三重結合で置き 換えられている炭素数２ないし６のアルキル基を意味する。Ｃ2-6アルキニルは 、アセチレン、１-プロピン、２-プロピン、１-ブチン、２-ブチン、３-ブチン およびペンチンおよびヘキシンの簡単な異性体を包含する。Ｃ2-6アルキニル基 のいずれのｓｐ3炭素原子もＲ11で置換されていてもよい。
Ｃ2-6アルケニルは、エチレン、１-プロペン、１-ブテン、２-ブテン、イソブテ
ンおよび数個の異性体のペンテンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトラン
スのいずれであってもよい。いずれのＣ2-6アルケニル基も特に限定されない限 りＲ11で置換されていてもよい。 Ｃ2-6アルキニルは、一の炭素−炭素単結合が一の炭素−炭素三重結合で置き 換えられている炭素数２ないし６のアルキル基を意味する。Ｃ2-6アルキニルは 、アセチレン、１-プロピン、２-プロピン、１-ブチン、２-ブチン、３-ブチン およびペンチンおよびヘキシンの簡単な異性体を包含する。Ｃ2-6アルキニル基 のいずれのｓｐ3炭素原子もＲ11で置換されていてもよい。
【００２８】 Ｃ1-4オキソアルキルは、一のＣＨ2基が一のＣ(Ｏ)またはカルボニル基で置き
換えられている炭素数４までのアルキル基をいう。代表的な基として置換ホルミ
ル、アセチル、１-プロパナール、２-プロパノン、３-プロパナール、２-ブタノ
ン、３-ブタノン、１-および４-ブタノール基が挙げられる。Ｃ1-6オキソアルキ
ルは、付加的に、カルボニル基で置換された炭素数５および６のより高度のアナ
ログおよび異性体を包含する。Ｃ3-6オキソアルケニルおよびＣ3-6オキソアルキ
ニルは、一のＣＨ2基がＣ(Ｏ)基で置き換えられているＣ3-6アルケニルまたはＣ 3-6 アルキニル基をいう。Ｃ3-4オキソアルケニルは１-オキソ-２-プロペニル、 ３-オキソ-１-プロペニル、２-オキソ-３-ブテニルなどを包含する。 Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-6オキソアルキ
ル基上の置換基、例えばＲ11は、安定した構造をもたらすいずれの炭素原子上に
あってもよく、通常の合成手段により合成することができる。
換えられている炭素数４までのアルキル基をいう。代表的な基として置換ホルミ
ル、アセチル、１-プロパナール、２-プロパノン、３-プロパナール、２-ブタノ
ン、３-ブタノン、１-および４-ブタノール基が挙げられる。Ｃ1-6オキソアルキ
ルは、付加的に、カルボニル基で置換された炭素数５および６のより高度のアナ
ログおよび異性体を包含する。Ｃ3-6オキソアルケニルおよびＣ3-6オキソアルキ
ニルは、一のＣＨ2基がＣ(Ｏ)基で置き換えられているＣ3-6アルケニルまたはＣ 3-6 アルキニル基をいう。Ｃ3-4オキソアルケニルは１-オキソ-２-プロペニル、 ３-オキソ-１-プロペニル、２-オキソ-３-ブテニルなどを包含する。 Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-6オキソアルキ
ル基上の置換基、例えばＲ11は、安定した構造をもたらすいずれの炭素原子上に
あってもよく、通常の合成手段により合成することができる。
【００２９】 Ｄ-Ｃ1-6アルキルは、いずれかの位置にある一の炭素−水素結合が一の炭素−
Ｄ結合で置き換えられているＣ1-6アルキル基をいう。Ｄ-Ｃ2-6アルケニルおよ びＤ-Ｃ2-6アルキニルはＣ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルと同様の意味を
有する。 本明細書にて用いるＡrまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、また は１ないし３個の基、Ｒ11で置換されているフェニルまたはナフチルを意味する
。特に、Ｒ11はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＦ3、
ＯＨまたはハロとすることができる。 Ｈetまたはヘテロサイクルは、安定しており、慣用的な化学合成により利用可
能な、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含
有する置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員
の二環式環をいう。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフラン、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、
インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テ
トラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノ
リン，ならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである
。１または２個の窒素を含有する６員環のヘテロサイクル、例えばピペリジン、
ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンが、Ｚ基についての好ましい
ヘテロサイクルである。化学合成により利用可能であって安定している、Ｈet環
上の、Ｒ11より選択されるような３個までの置換基の利用可能な組み合わせも本
発明の範囲内にある。
Ｄ結合で置き換えられているＣ1-6アルキル基をいう。Ｄ-Ｃ2-6アルケニルおよ びＤ-Ｃ2-6アルキニルはＣ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルと同様の意味を
有する。 本明細書にて用いるＡrまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、また は１ないし３個の基、Ｒ11で置換されているフェニルまたはナフチルを意味する
。特に、Ｒ11はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＦ3、
ＯＨまたはハロとすることができる。 Ｈetまたはヘテロサイクルは、安定しており、慣用的な化学合成により利用可
能な、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含
有する置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員
の二環式環をいう。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフラン、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、
インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テ
トラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノ
リン，ならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである
。１または２個の窒素を含有する６員環のヘテロサイクル、例えばピペリジン、
ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンが、Ｚ基についての好ましい
ヘテロサイクルである。化学合成により利用可能であって安定している、Ｈet環
上の、Ｒ11より選択されるような３個までの置換基の利用可能な組み合わせも本
発明の範囲内にある。
【００３０】 Ｃ3-7シクロアルキルは、置換されていてもよい３ないし７個の炭素原子を有 する炭素環系をいい、２個までの不飽和炭素−炭素結合を有していてもよい。典
型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチ
ルである。通常の化学合成により利用可能であって安定している、シクロアルキ
ル環上の、Ｒ11より選択されるような３個までの置換基のいずれの組み合わせも
本発明の範囲内にある。 本明細書中で用いる
型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチ
ルである。通常の化学合成により利用可能であって安定している、シクロアルキ
ル環上の、Ｒ11より選択されるような３個までの置換基のいずれの組み合わせも
本発明の範囲内にある。 本明細書中で用いる
【化３０】 は窒素ヘテロサイクルをいい、３個までの窒素原子または１個の窒素原子と酸素
または硫黄より選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の安定
した５-、６-または７-員の単環式環あるいは７-ないし１０-員の二環式環であ り、安定した構造が得られるいずれの原子が置換されていてもよい。そのような
環中の窒素原子は置換されていてもよく、それで四級窒素となっていてもよい。
窒素ヘテロサイクルはいずれか安定な位置でＲ21、例えばＨ、Ｃ1-4アルコキシ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＲ'2、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ3 、Ｄ-Ｃ0-4アルキル、Ｄ-Ｃ1-4アルキル-Ｃ1-4アルキル-Ｓ(Ｏ)u（例えば、ｕは
０、１または２である）または上記したいずれかの置換基で置換されたＣ1-4ア ルキルで置換されていてもよい。
または硫黄より選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の安定
した５-、６-または７-員の単環式環あるいは７-ないし１０-員の二環式環であ り、安定した構造が得られるいずれの原子が置換されていてもよい。そのような
環中の窒素原子は置換されていてもよく、それで四級窒素となっていてもよい。
窒素ヘテロサイクルはいずれか安定な位置でＲ21、例えばＨ、Ｃ1-4アルコキシ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＲ'2、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ3 、Ｄ-Ｃ0-4アルキル、Ｄ-Ｃ1-4アルキル-Ｃ1-4アルキル-Ｓ(Ｏ)u（例えば、ｕは
０、１または２である）または上記したいずれかの置換基で置換されたＣ1-4ア ルキルで置換されていてもよい。
【化３１】 の例として、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリ
ジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、ピリジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-およ びヘキサヒドロ-アゼピン、キヌクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソ キノリン、ならびにテトラ-およびペルヒドロ-キノリンおよびイソキノリンが挙
げられる。特に、
ジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、ピリジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-およ びヘキサヒドロ-アゼピン、キヌクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソ キノリン、ならびにテトラ-およびペルヒドロ-キノリンおよびイソキノリンが挙
げられる。特に、
【化３２】 はピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、キヌ
クリジニルまたはテトラヒドロピリジニルとすることができる。
クリジニルまたはテトラヒドロピリジニルとすることができる。
【化３３】 は好ましくは４-ピリジル、４-(２-アミノ-ピリジル)、４-テトラヒドロピリジ ル、４-ピペリジニルまたは４-ピペラジニルである。
【００３１】 ＲbおよびＲcが一緒になって、ＲbおよびＲcが結合する環に縮合した５または
６員の芳香族または非芳香族の環を形成する場合、その形成される環は、一般に
、Ｈetについて上記した環より選択される５または６員のヘテロサイクルである
か、またはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。ベンズイ
ミダゾリル、４-アザベンズイミダゾリル、５-アザベンズイミダゾリルおよびそ
の置換誘導体が、Ｒ4中のＷに結合する基についての好ましい部分である。
６員の芳香族または非芳香族の環を形成する場合、その形成される環は、一般に
、Ｈetについて上記した環より選択される５または６員のヘテロサイクルである
か、またはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。ベンズイ
ミダゾリル、４-アザベンズイミダゾリル、５-アザベンズイミダゾリルおよびそ
の置換誘導体が、Ｒ4中のＷに結合する基についての好ましい部分である。
【００３２】 本明細書においては特定の基を略して用いる。ｔ-Ｂｕはターシャルブチル基 をいい、Ｂｏｃはｔ-ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニ ルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオ
キシカルボニル基をいい、ＢｒＺはｏ-ブロモベンジルオキシカルボニル基をい い、ＣｌＺはｏ-クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基 をいい、４-ＭＢｚｌは４-メチルベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔ
はエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ1-4アルキルをいい、Ｎｐ ｈは１-または２-ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。ＭｅＡｒ
ｇはＮα-メチルアルギニンをいう。Ｔｅｔは５-テトラゾリルをいう。 本明細書においては特定の試薬を略して用いる。ＤＣＣはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジ
イソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣはＮ-エチル-Ｎ'(ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミドをいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを いい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをい
い、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触 媒をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリ
アゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、Ｔ
ＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはク
ロロクロム酸ピリジニウムをいう。
キシカルボニル基をいい、ＢｒＺはｏ-ブロモベンジルオキシカルボニル基をい い、ＣｌＺはｏ-クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基 をいい、４-ＭＢｚｌは４-メチルベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔ
はエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ1-4アルキルをいい、Ｎｐ ｈは１-または２-ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。ＭｅＡｒ
ｇはＮα-メチルアルギニンをいう。Ｔｅｔは５-テトラゾリルをいう。 本明細書においては特定の試薬を略して用いる。ＤＣＣはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジ
イソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣはＮ-エチル-Ｎ'(ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミドをいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを いい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをい
い、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触 媒をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリ
アゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、Ｔ
ＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはク
ロロクロム酸ピリジニウムをいう。
【００３３】 式（Ｉ）の化合物は、スキームＩおよびＩＩに記載の方法、ならびに本明細書
に記載の方法に類似する方法を用いて調製される。
に記載の方法に類似する方法を用いて調製される。
【化３４】 ａ）Ｈ2，Ｐｔ2Ｏ，１Ｎ ＨＣｌ；ｂ）(Ｂｏｃ)2Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ、ジオキサ ン；ｃ）塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）アミノメチル ベンズイミダゾール・二塩酸塩、ＫＯＨ、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ
【００３４】 適宜置換されているピリジルアルコール、例えばＩ−１（ウィスコンシン州、
ミルウォーキー、アルドリッチ・ケミカル・コーポレイテッド（Aldrich Chemic
al Co.）より入手可能）を、接触水素添加条件下、水性ＨＣＬ中の酸化白金を用
いて還元し、対応するピペリジニルアルコール、例えばＩ−２を得る。この型の
変換を達成するための他の有用な方法が、Freifelder、”Practical Catalytic Hydrogenation”、第９章（Wiley-Interscience社版）に記載されている。水性 ＮａＯＨおよびジオキサンの混合液中のジ炭酸ジ-ｔ-ブチルと反応させることで
窒素をカルバミン酸ｔ-ブチルＩ−３として保護する。Swernの一般的方法（J.Or
g.Chem. １９７６、４１、３３２９）に従って一級アルコールを対応するアル デヒドＩ−４に酸化する。一級アルコールを対応するアルデヒドに酸化する別の
多くの方法が開示されており、”Compendium of Organic Synthetic Methods” （Wiley−Interscience社版）などの文献中で見ることができる。Borch（Org.Sy
n. １９７２，５２、１２４）の一般的方法に従って、１−４をアミノメチルベ
ンズイミダゾール（Aldrich Chemical Co.より入手可能）で還元アミノ化に付し
、アルギニン模倣物Ｉ−５を得る。
ミルウォーキー、アルドリッチ・ケミカル・コーポレイテッド（Aldrich Chemic
al Co.）より入手可能）を、接触水素添加条件下、水性ＨＣＬ中の酸化白金を用
いて還元し、対応するピペリジニルアルコール、例えばＩ−２を得る。この型の
変換を達成するための他の有用な方法が、Freifelder、”Practical Catalytic Hydrogenation”、第９章（Wiley-Interscience社版）に記載されている。水性 ＮａＯＨおよびジオキサンの混合液中のジ炭酸ジ-ｔ-ブチルと反応させることで
窒素をカルバミン酸ｔ-ブチルＩ−３として保護する。Swernの一般的方法（J.Or
g.Chem. １９７６、４１、３３２９）に従って一級アルコールを対応するアル デヒドＩ−４に酸化する。一級アルコールを対応するアルデヒドに酸化する別の
多くの方法が開示されており、”Compendium of Organic Synthetic Methods” （Wiley−Interscience社版）などの文献中で見ることができる。Borch（Org.Sy
n. １９７２，５２、１２４）の一般的方法に従って、１−４をアミノメチルベ
ンズイミダゾール（Aldrich Chemical Co.より入手可能）で還元アミノ化に付し
、アルギニン模倣物Ｉ−５を得る。
【００３５】
【化３５】 ａ）ＥＤＣ，ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＭｅＯ Ｈ；ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2
【００３６】 適宜保護されているベンズアゼピンまたはベンゾジアゼピン、例えばＩＩ−１
（Bondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０００９５、１９９３年１月７日公開お よびBondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７７６（１９９４年７月７日公開 ）を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて活性化形態に変換し、その後で該
活性化形態を適宜保護されているアルギニン模倣体、例えばＩ−５（上記にて調
製）と適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2中で反応させる。酸中和を必
要とするかどうかで、塩基の付加、例えばジイソプロピルエチルアミンを用いる
ことができる。ＩＩ−２のメチルエステルを水性塩基、例えば水性ＭｅＯＨ中の
ＮａＯＨを用いて加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨ
Ｃｌなどの強酸を用いてカルバミン酸ｔ−ブチルを除去する。中間のカルボン酸
塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性化し、カルボン酸ＩＩ−３を得
る。 式（ＩＩ）の三環状核を、Bondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０１５４０（ １９９７年１月１６日公開）の記載に従って調製する。出典明示によりその開示
を本明細書の一部とする。式（ＩＩ）の化合物をスキームＩＩに記載の方法に類
似する方法にて調製する。
（Bondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０００９５、１９９３年１月７日公開お よびBondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７７６（１９９４年７月７日公開 ）を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて活性化形態に変換し、その後で該
活性化形態を適宜保護されているアルギニン模倣体、例えばＩ−５（上記にて調
製）と適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2中で反応させる。酸中和を必
要とするかどうかで、塩基の付加、例えばジイソプロピルエチルアミンを用いる
ことができる。ＩＩ−２のメチルエステルを水性塩基、例えば水性ＭｅＯＨ中の
ＮａＯＨを用いて加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡまたはジオキサン中のＨ
Ｃｌなどの強酸を用いてカルバミン酸ｔ−ブチルを除去する。中間のカルボン酸
塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性化し、カルボン酸ＩＩ−３を得
る。 式（ＩＩ）の三環状核を、Bondinellら、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０１５４０（ １９９７年１月１６日公開）の記載に従って調製する。出典明示によりその開示
を本明細書の一部とする。式（ＩＩ）の化合物をスキームＩＩに記載の方法に類
似する方法にて調製する。
【００３７】 アミド結合を形成するためのカップリング方法は、一般に、当該分野にて周知
である。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS、Springer-Verlag、
Berlin、１９８４、Aliら、J.Med.Chem. ２９、９８４（１９８６）およびJ.Med
.Chem.、３０、２２９１（１９８７）に記載のペプチド合成方法は、一般に、そ
の技法を説明するものであって、出典明示により本明細書の一部とする。本明細
書にて用いられるカップリング試薬とはアミド結合の形成に用いることのできる
試薬をいう。典型的なカップリング法はカルボジイミド、活性化無水物およびエ
ステルならびにアシルハライドを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試
薬、ＨＯＢｔ、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬
がその典型である。
である。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS、Springer-Verlag、
Berlin、１９８４、Aliら、J.Med.Chem. ２９、９８４（１９８６）およびJ.Med
.Chem.、３０、２２９１（１９８７）に記載のペプチド合成方法は、一般に、そ
の技法を説明するものであって、出典明示により本明細書の一部とする。本明細
書にて用いられるカップリング試薬とはアミド結合の形成に用いることのできる
試薬をいう。典型的なカップリング法はカルボジイミド、活性化無水物およびエ
ステルならびにアシルハライドを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試
薬、ＨＯＢｔ、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬
がその典型である。
【００３８】 典型的には、アミンまたはアニリンを、適当なカルボジイミドカップリング剤
、例えば、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用い、所望に より１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、その遊離アミノ基を介して適当なカルボン
酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの、活
性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後、所望により塩基
の存在下、適宜保護されたアミンの遊離アミンと反応させるなどの他の方法もま
た適当である。例えば、保護されたＢｏｃ-アミノ酸またはＣｂｚ-アミジノ安息
香酸を、無水溶媒、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンの
存在下、クロロギ酸イソブチルで処理し、「活性化無水物」を形成させ、それを
後で別の保護されたアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。
、例えば、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用い、所望に より１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、その遊離アミノ基を介して適当なカルボン
酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの、活
性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後、所望により塩基
の存在下、適宜保護されたアミンの遊離アミンと反応させるなどの他の方法もま
た適当である。例えば、保護されたＢｏｃ-アミノ酸またはＣｂｚ-アミジノ安息
香酸を、無水溶媒、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンの
存在下、クロロギ酸イソブチルで処理し、「活性化無水物」を形成させ、それを
後で別の保護されたアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。
【００３９】 化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的方法にて親化合物および過剰量の
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、マレイン酸、スクシン酸またはメタンスルホン酸より製造される。特
定の化合物は、許容される内部塩または両性イオンを形成する。カチオン性塩は
、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水
酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで、または適当な有機アミンで処理すること
により調製される。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +などのカ チオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの具体例である。
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、マレイン酸、スクシン酸またはメタンスルホン酸より製造される。特
定の化合物は、許容される内部塩または両性イオンを形成する。カチオン性塩は
、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水
酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで、または適当な有機アミンで処理すること
により調製される。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +などのカ チオンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの具体例である。
【００４０】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体を有してなる医薬
組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、医薬の製造にて用いるこ
とができる。上記のように調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与
用の溶液または凍結乾燥散剤として処方できる。散剤は使用前に適当な希釈剤ま
たは他の医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は緩
衝された等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤は、例えば、等張生理食
塩水溶液、水中５％デキストロース標準液または緩衝化酢酸ナトリウムまたはア
ンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適しているが、経口投
与にて用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸入器または噴霧器に入れることも
できる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、
ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリ
ウムのような賦形剤を添加することが望ましい。
組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、医薬の製造にて用いるこ
とができる。上記のように調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与
用の溶液または凍結乾燥散剤として処方できる。散剤は使用前に適当な希釈剤ま
たは他の医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は緩
衝された等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤は、例えば、等張生理食
塩水溶液、水中５％デキストロース標準液または緩衝化酢酸ナトリウムまたはア
ンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適しているが、経口投
与にて用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸入器または噴霧器に入れることも
できる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、
ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリ
ウムのような賦形剤を添加することが望ましい。
【００４１】 また、これらの化合物は、カプセル化し、錠剤化し、または経口投与用のエマ
ルジョンまたはシロップにて調製することもできる。医薬上許容される固体また
は液体担体を添加して組成物を亢進または安定化させ、または組成物の調製を容
易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、
白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカ
シア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリ
ーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独でまたはワックス
と共に含んでいてもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当
たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、必要ならば、錠剤形の場合
、粉砕、混合、顆粒化および圧縮を、または、ハードゼラチンカプセル形の場合
、粉砕、混合および充填を包含する通常の製薬技術にしたがって製造される。液
体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エレキシル、エマルジョンまたは水性
もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接的に経口投与して
もよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。 経直腸投与の場合、本発明の化合物をさらに、カカオ脂、グリセリン、ゼラチ
ンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と合し、坐剤に成型することが
できる。
ルジョンまたはシロップにて調製することもできる。医薬上許容される固体また
は液体担体を添加して組成物を亢進または安定化させ、または組成物の調製を容
易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、
白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカ
シア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリ
ーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独でまたはワックス
と共に含んでいてもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位当
たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、必要ならば、錠剤形の場合
、粉砕、混合、顆粒化および圧縮を、または、ハードゼラチンカプセル形の場合
、粉砕、混合および充填を包含する通常の製薬技術にしたがって製造される。液
体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エレキシル、エマルジョンまたは水性
もしくは非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接的に経口投与して
もよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。 経直腸投与の場合、本発明の化合物をさらに、カカオ脂、グリセリン、ゼラチ
ンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と合し、坐剤に成型することが
できる。
【００４２】 ビトロネクチン受容体のアンタゴニストである本明細書に記載の化合物は、基
礎となる病状がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞に原因
があると考えられる疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は骨マト
リックスの喪失が病因である疾患の治療にて有用である。かくして、本発明の化
合物は、骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、パジェット病、悪性高カルシウム血症
、固定または性ホルモン不足による骨転移、骨喪失により誘起される骨溶解性病
変の治療に有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗炎症、抗血管形成、
および抗転移剤としての有用性があり、癌、アテローム性動脈硬化症および再狭
窄の治療にて有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、血管形成後の
再狭窄の阻害に有用である。
礎となる病状がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞に原因
があると考えられる疾患の治療に有用である。例えば、これらの化合物は骨マト
リックスの喪失が病因である疾患の治療にて有用である。かくして、本発明の化
合物は、骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、パジェット病、悪性高カルシウム血症
、固定または性ホルモン不足による骨転移、骨喪失により誘起される骨溶解性病
変の治療に有用である。本発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗炎症、抗血管形成、
および抗転移剤としての有用性があり、癌、アテローム性動脈硬化症および再狭
窄の治療にて有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、血管形成後の
再狭窄の阻害に有用である。
【００４３】 フィブリノーゲン結合を阻害する本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにお
ける血小板凝集および血餅形成の阻害方法であって、式（Ｉ）の化合物および医
薬上許容される担体を内部投与することを特徴とする方法を提供する。かかる療
法の適用症は急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深部静脈血栓症、肺塞栓症、解離性動脈
瘤、一過性虚血性卒中（ＴＩＡ）、発作および他の梗塞関連障害および不安定狭
心症を包含する。高凝集性（hyper-aggregability）の慢性または急性疾患、例 えば解離性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、外科的または感染性ショック、術後
および分娩後外傷、心肺バイパス手術、血液型不適合輸血、胎盤剥離、血栓性血
小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、蛇毒および免疫病もかかる治療に関連していると
考えられる。加えて、本発明の化合物は、転移症状の予防、免疫刺激を誘発する
真菌または細菌感染の予防または治療、鎌状型赤血球症の治療および骨吸収が原
因である疾患の予防または治療方法にて有用である
ける血小板凝集および血餅形成の阻害方法であって、式（Ｉ）の化合物および医
薬上許容される担体を内部投与することを特徴とする方法を提供する。かかる療
法の適用症は急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深部静脈血栓症、肺塞栓症、解離性動脈
瘤、一過性虚血性卒中（ＴＩＡ）、発作および他の梗塞関連障害および不安定狭
心症を包含する。高凝集性（hyper-aggregability）の慢性または急性疾患、例 えば解離性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、外科的または感染性ショック、術後
および分娩後外傷、心肺バイパス手術、血液型不適合輸血、胎盤剥離、血栓性血
小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、蛇毒および免疫病もかかる治療に関連していると
考えられる。加えて、本発明の化合物は、転移症状の予防、免疫刺激を誘発する
真菌または細菌感染の予防または治療、鎌状型赤血球症の治療および骨吸収が原
因である疾患の予防または治療方法にて有用である
【００４４】 本発明はさらに、線維素溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞を阻害する方法
であって、式（Ｉ）の化合物および線維素溶解剤を内部投与することからなる方
法を提供する。線維素溶解療法における式（Ｉ）の化合物の投与は、再閉塞を完
全に防止するかまたは再閉塞に至るまでの時間を延長させるかのいずれかである
。本明細書中に用いる場合の、線維素溶解剤なる語は、フィブリンクロットの溶
解を直接または間接的に惹起する天然のまたは合成生成物であるいずれの化合物
をも意味するものである。プラスミノーゲン活性化剤はよく知られている一群の
線維素溶解剤である。有用なプラスミノーゲン活性化剤は、例えば、アニストレ
プラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキ
ナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびその変異体
または変種を包含する。 本発明の化合物はまた、例えば、貯蔵または診断もしくは研究的使用における
エクスビボでの操作のために、血液および血液産物中でのインビトロにおける血
小板の凝集を阻害するのに用いることができる。
であって、式（Ｉ）の化合物および線維素溶解剤を内部投与することからなる方
法を提供する。線維素溶解療法における式（Ｉ）の化合物の投与は、再閉塞を完
全に防止するかまたは再閉塞に至るまでの時間を延長させるかのいずれかである
。本明細書中に用いる場合の、線維素溶解剤なる語は、フィブリンクロットの溶
解を直接または間接的に惹起する天然のまたは合成生成物であるいずれの化合物
をも意味するものである。プラスミノーゲン活性化剤はよく知られている一群の
線維素溶解剤である。有用なプラスミノーゲン活性化剤は、例えば、アニストレ
プラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキ
ナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびその変異体
または変種を包含する。 本発明の化合物はまた、例えば、貯蔵または診断もしくは研究的使用における
エクスビボでの操作のために、血液および血液産物中でのインビトロにおける血
小板の凝集を阻害するのに用いることができる。
【００４５】 該化合物は、薬物の濃度が骨吸収を阻害するか、または血小板凝集もしくは他
の適用症を阻害するのに十分なように、経口または非経口のいずれかで患者に投
与される。該化合物含有の医薬組成物は、患者の症状に合わせて、約０.１ない し約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は約０.５ ないし約２０ｍｇ／ｋｇである。緊急の治療の場合、非経口投与が好ましい。該
化合物の水または生理食塩水中５％デキストロース中静脈内注入液、または適当
な賦形剤を含む同様の処方が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射も有用で
ある。典型的には非経口用量は約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましく は０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇである。該化合物を、約０.４ないし約４００ｍｇ
／ｋｇ／日の全日用量が得られるレベルで一日に１ないし４回投与する。化合物
を投与する正確なレベルおよび方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必
要な濃度と比較することにより当業者に慣用されている方法により容易に決定さ
れる。 所定の薬理作用を得るのに必要な化合物の濃度を測定するための数種の生物学
的アッセイのうち一のアッセイで化合物を試験する。
の適用症を阻害するのに十分なように、経口または非経口のいずれかで患者に投
与される。該化合物含有の医薬組成物は、患者の症状に合わせて、約０.１ない し約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は約０.５ ないし約２０ｍｇ／ｋｇである。緊急の治療の場合、非経口投与が好ましい。該
化合物の水または生理食塩水中５％デキストロース中静脈内注入液、または適当
な賦形剤を含む同様の処方が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射も有用で
ある。典型的には非経口用量は約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましく は０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇである。該化合物を、約０.４ないし約４００ｍｇ
／ｋｇ／日の全日用量が得られるレベルで一日に１ないし４回投与する。化合物
を投与する正確なレベルおよび方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必
要な濃度と比較することにより当業者に慣用されている方法により容易に決定さ
れる。 所定の薬理作用を得るのに必要な化合物の濃度を測定するための数種の生物学
的アッセイのうち一のアッセイで化合物を試験する。
【００４６】 ビトロネクチン結合の阻害 αvβ3への固相[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合：緩衝液Ｔ（２ｍＭ塩化 カルシウムおよび１％オクチルグルコシド含有）中のヒト胎盤またはヒト血小板
αvβ3（０.１−０.３ｍｇ／ｍｌ）を１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マンガ
ン、１ｍＭ塩化マグネシウム（緩衝液Ａ）および０.０５％ ＮａＮ3含有緩衝液 Ｔで希釈し、次いで速やかに９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning，New Yor
k，ＮＹ）にウェルあたり０.１ｍｌで加えた。ウェルあたり０.１−０.２μｇの
αvβ3を加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験時にウェルを
緩衝液Ａで１回洗浄し、同じ緩衝液中室温で１時間、３.５％ ウシ血清アルブミ
ン０.１ｍｌと共にインキュベートした。インキュベートした後、ウェルを完全 に吸引し、０.２ｍｌの緩衝液Ａで２回洗浄した。
αvβ3（０.１−０.３ｍｇ／ｍｌ）を１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マンガ
ン、１ｍＭ塩化マグネシウム（緩衝液Ａ）および０.０５％ ＮａＮ3含有緩衝液 Ｔで希釈し、次いで速やかに９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning，New Yor
k，ＮＹ）にウェルあたり０.１ｍｌで加えた。ウェルあたり０.１−０.２μｇの
αvβ3を加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験時にウェルを
緩衝液Ａで１回洗浄し、同じ緩衝液中室温で１時間、３.５％ ウシ血清アルブミ
ン０.１ｍｌと共にインキュベートした。インキュベートした後、ウェルを完全 に吸引し、０.２ｍｌの緩衝液Ａで２回洗浄した。
【００４７】 化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して２ｍＭの保存溶液を得、それを結合緩衝
液（１５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍ Ｍ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マンガン、１ｍＭ塩化マグネシウム）で希釈し、
１００μＭの最終化合物濃度とした。次いでこの溶液を所望の最終化合物濃度に
希釈した。種々の濃度の非標識アンタゴニスト（０.００１−１００μＭ）を三 重試験にてウェルに加え、次いで５.０ｎＭの[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（
６５−８６Ｃｉ／ミリモル）を加えた。
液（１５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍ Ｍ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マンガン、１ｍＭ塩化マグネシウム）で希釈し、
１００μＭの最終化合物濃度とした。次いでこの溶液を所望の最終化合物濃度に
希釈した。種々の濃度の非標識アンタゴニスト（０.００１−１００μＭ）を三 重試験にてウェルに加え、次いで５.０ｎＭの[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（
６５−８６Ｃｉ／ミリモル）を加えた。
【００４８】 そのプレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベートした後、ウ
ェルを完全に吸引し、ウェルからウェルの方法で、０.２ｍｌの氷冷緩衝液Ａで １回洗浄した。受容体を０.１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶化し、４０％効率のBeckm
an ＬＳ液体シンチレーションカウンターにて、３ｍｌのレディー・セーフ（Rea
dy Safe）を加える液体シンチレーションカウント法により結合した[3Ｈ]−ＳＫ
＆Ｆ−１０７２６０を測定した。２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で[3 Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を測定し、それは一貫して全放射 性リガンドインプットの１％よりも小さかった。ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを
修飾された非線形最小二乗曲線適合慣用操作により、ＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ −１０７２６０の結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）を決定した。等式
：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬおよびＫdは各々[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−
１０７２６０の濃度および解離定数である）に従ってＫi（アンタゴニストの解 離定数）を算定した。 本発明の化合物は約４ないし約２５ｎＭの濃度範囲でＳＫ＆Ｆ−１０７２６０
へのビトロネクチン結合を阻害する。
ェルを完全に吸引し、ウェルからウェルの方法で、０.２ｍｌの氷冷緩衝液Ａで １回洗浄した。受容体を０.１ｍＬの１％ＳＤＳで可溶化し、４０％効率のBeckm
an ＬＳ液体シンチレーションカウンターにて、３ｍｌのレディー・セーフ（Rea
dy Safe）を加える液体シンチレーションカウント法により結合した[3Ｈ]−ＳＫ
＆Ｆ−１０７２６０を測定した。２μＭ ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で[3 Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を測定し、それは一貫して全放射 性リガンドインプットの１％よりも小さかった。ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを
修飾された非線形最小二乗曲線適合慣用操作により、ＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ −１０７２６０の結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）を決定した。等式
：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬおよびＫdは各々[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−
１０７２６０の濃度および解離定数である）に従ってＫi（アンタゴニストの解 離定数）を算定した。 本発明の化合物は約４ないし約２５ｎＭの濃度範囲でＳＫ＆Ｆ−１０７２６０
へのビトロネクチン結合を阻害する。
【００４９】 ＲＧＤ媒介のαIIbβ3結合の阻害 αIIbβ3の精製 ３％オクチルグルコシド、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2中４℃で２時間穏やかに攪拌して、日数を経た洗浄
ヒト血小板（赤十字より入手）１０単位を溶解させた。溶解産物を１０００００
ｇで１時間遠心分離に付した。２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１００ｍ ＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ2、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平 衡にした５ｍｌのレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（E.Y.Labz）に
得られた上澄を加えた。２時間インキュベートした後、５０ｍｌの冷緩衝液Ａで
カラムを洗浄した。１０％デキストロース含有緩衝液Ａでレクチン保持のαIIb β3を溶出した。全操作を４℃で実施した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気 泳動により、得られたαIIbβ3は純度が９５％よりも大きかった。
ヒト血小板（赤十字より入手）１０単位を溶解させた。溶解産物を１０００００
ｇで１時間遠心分離に付した。２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１００ｍ ＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ2、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平 衡にした５ｍｌのレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（E.Y.Labz）に
得られた上澄を加えた。２時間インキュベートした後、５０ｍｌの冷緩衝液Ａで
カラムを洗浄した。１０％デキストロース含有緩衝液Ａでレクチン保持のαIIb β3を溶出した。全操作を４℃で実施した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気 泳動により、得られたαIIbβ3は純度が９５％よりも大きかった。
【００５０】 リポソーム中のαIIbβ3の取り込み 窒素流下ガラス試験管壁にホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチ
ジルコリン（３０％）の混合物（Avanti Polar Lipids）を乾燥させた。精製α ＩＩｂβ３を最終濃度０.５ｍｇ／ｍｌに希釈し、蛋白：リン脂質の比率１：３ （重量：重量）にてリン脂質と混合した。混合物を再び懸濁させ、ソニケーター
浴中で５分間超音波処理した。次いで１２０００−１４０００分子量を分離する
透析管を用いて、１０００倍過剰の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１０ ０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2（２回交換する）に対して一晩混合物を透析
した。αIIbβ3含有リポソームを１２０００ｇで１５分間遠心分離に付し、透析
緩衝液に最終蛋白濃度約１ｍｇ／ｍｌにて再び懸濁させた。必要とするまでリポ
ソームを−７０℃で保存した。
ジルコリン（３０％）の混合物（Avanti Polar Lipids）を乾燥させた。精製α ＩＩｂβ３を最終濃度０.５ｍｇ／ｍｌに希釈し、蛋白：リン脂質の比率１：３ （重量：重量）にてリン脂質と混合した。混合物を再び懸濁させ、ソニケーター
浴中で５分間超音波処理した。次いで１２０００−１４０００分子量を分離する
透析管を用いて、１０００倍過剰の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１０ ０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2（２回交換する）に対して一晩混合物を透析
した。αIIbβ3含有リポソームを１２０００ｇで１５分間遠心分離に付し、透析
緩衝液に最終蛋白濃度約１ｍｇ／ｍｌにて再び懸濁させた。必要とするまでリポ
ソームを−７０℃で保存した。
【００５１】 αIIbβ3への競合結合 ＲＧＤ型リガンドとして[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接的競合 結合法によりフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）への結合をアッセイした。０
.２２μｍの親水性デュラポア（durapore）膜を用いて９６ウェル濾過プレート アセンブリー（マサチューセッツ州、ベッドフォード、Millipore Corporation ）にて結合アッセイを行った。１０μｇ／ｍｌのポリリジン（ミズリー州、セン
トルイス、Sigma Chemical Co.）０.２ｍｌを用いて室温にて１時間、ウェルを 予め被覆し、非特異的結合を遮断した。種々の濃度の非標識ベンズアゼピンをウ
ェルに四重試験にて加えた。[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を最終濃度４.５ｎ
Ｍにて各ウェルに加え、つづいて１μｇの精製血小板αIIbβ3含有リポソームを
加えた。混合物を室温で１時間インキュベートした。ミリポア（Millipore）濾 過マニホルドを用いて濾過することによりαIIbβ3結合[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０をその非結合化合物から分離し、つづいて氷冷緩衝液で洗浄した（各々
０.２ｍｌで２回行った）。４０％効率のベックマン（Beckman）液体シンチレー
ションカウンター（ＬＳ６８００モデル）にて、１.５ｍｌのレディー・ソルブ （Ready Solve）（カリフォルニア州、フラートン、Beckman Instruments）中フ
ィルターに残った結合放射活性を計数した。２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６
０の存在下で非特異的結合を測定し、それは一貫してサンプルに加えた全放射活
性の０.１４％よりも小さかった。全データは四重試験の平均値を示す。
.２２μｍの親水性デュラポア（durapore）膜を用いて９６ウェル濾過プレート アセンブリー（マサチューセッツ州、ベッドフォード、Millipore Corporation ）にて結合アッセイを行った。１０μｇ／ｍｌのポリリジン（ミズリー州、セン
トルイス、Sigma Chemical Co.）０.２ｍｌを用いて室温にて１時間、ウェルを 予め被覆し、非特異的結合を遮断した。種々の濃度の非標識ベンズアゼピンをウ
ェルに四重試験にて加えた。[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を最終濃度４.５ｎ
Ｍにて各ウェルに加え、つづいて１μｇの精製血小板αIIbβ3含有リポソームを
加えた。混合物を室温で１時間インキュベートした。ミリポア（Millipore）濾 過マニホルドを用いて濾過することによりαIIbβ3結合[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０をその非結合化合物から分離し、つづいて氷冷緩衝液で洗浄した（各々
０.２ｍｌで２回行った）。４０％効率のベックマン（Beckman）液体シンチレー
ションカウンター（ＬＳ６８００モデル）にて、１.５ｍｌのレディー・ソルブ （Ready Solve）（カリフォルニア州、フラートン、Beckman Instruments）中フ
ィルターに残った結合放射活性を計数した。２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６
０の存在下で非特異的結合を測定し、それは一貫してサンプルに加えた全放射活
性の０.１４％よりも小さかった。全データは四重試験の平均値を示す。
【００５２】 非線形最小二乗曲線適合法により競合結合データを分析した。この方法により
アンタゴニストのＩＣ50（平衡時に[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結 合を５０％まで阻害するアンタゴニスト濃度）が得られる。ＩＣ50はChengおよ びPrusoffの等式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬは競合結合アッセ イに用いた[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５ｎＭ）であり、Ｋdは スカッチャード分析（Scatchard analysis）により決定される、４.５ｎＭの[3 Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である）に基づくアンタゴニストの平 衡解離定数（Ｋｉ）と関連している。 本発明の化合物は、約８ないし約５５ｎＭのＫiで［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７
２６０結合を阻害する。
アンタゴニストのＩＣ50（平衡時に[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結 合を５０％まで阻害するアンタゴニスト濃度）が得られる。ＩＣ50はChengおよ びPrusoffの等式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（ここでＬは競合結合アッセ イに用いた[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５ｎＭ）であり、Ｋdは スカッチャード分析（Scatchard analysis）により決定される、４.５ｎＭの[3 Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である）に基づくアンタゴニストの平 衡解離定数（Ｋｉ）と関連している。 本発明の化合物は、約８ないし約５５ｎＭのＫiで［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７
２６０結合を阻害する。
【００５３】 血小板凝集の阻害はＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）
に記載の方法により測定することができる。インビボにおける血栓形成を、Aike
nら、Prostaglandins、１９、６２０（１９８０）に記載の方法に従って麻酔処 理したイヌにペプチドを注入する系統的および血流学的作用を記録することで測
定する。
に記載の方法により測定することができる。インビボにおける血栓形成を、Aike
nら、Prostaglandins、１９、６２０（１９８０）に記載の方法に従って麻酔処 理したイヌにペプチドを注入する系統的および血流学的作用を記録することで測
定する。
【００５４】 血管平滑筋細胞移動アッセイ 典型的には血管形成後に生じるような、動脈の再狭窄を阻害する能力を評価す
るために、動脈または静脈における平滑筋組織の移動および増殖を阻害する能力
について本発明の化合物を試験した・ ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。８μｍの孔を有するポリカーボ
ネート膜（Costar）を用いて、トランスウェル（Transwell）細胞培養チャンバ ー中での細胞移動をモニター観察した。フィルターの下部表面をビトロネクチン
で被覆した。０.２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ中に２.５−５.０ ｘ１０6個の細胞／ｍｌの濃度で細胞を懸濁させ、種々の濃度の試験化合物と２ ０℃で２０分間前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。チャンバー上部コ
ンパートメントに０.２ｍｌの細胞懸濁液を入れた。下部コンパートメントは０.
２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ０.６ｍｌを含有した。９５％空気 ／５％ＣＯ2の環境下で３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベート した後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかに削り落して除去した。次
いでフィルターをメタノール中に固定し、１０％ギエムサ色素で染色した。ａ）
フィルターの下部表面に移動した細胞の数を計数するか、またはｂ）１０％酢酸
で染色細胞を抽出し、つづいて６００ｎＭで吸光度を測定することにより移動を
測定した。
るために、動脈または静脈における平滑筋組織の移動および増殖を阻害する能力
について本発明の化合物を試験した・ ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を用いた。８μｍの孔を有するポリカーボ
ネート膜（Costar）を用いて、トランスウェル（Transwell）細胞培養チャンバ ー中での細胞移動をモニター観察した。フィルターの下部表面をビトロネクチン
で被覆した。０.２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ中に２.５−５.０ ｘ１０6個の細胞／ｍｌの濃度で細胞を懸濁させ、種々の濃度の試験化合物と２ ０℃で２０分間前処理した。対照として溶媒を単独で用いた。チャンバー上部コ
ンパートメントに０.２ｍｌの細胞懸濁液を入れた。下部コンパートメントは０.
２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ０.６ｍｌを含有した。９５％空気 ／５％ＣＯ2の環境下で３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベート した後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかに削り落して除去した。次
いでフィルターをメタノール中に固定し、１０％ギエムサ色素で染色した。ａ）
フィルターの下部表面に移動した細胞の数を計数するか、またはｂ）１０％酢酸
で染色細胞を抽出し、つづいて６００ｎＭで吸光度を測定することにより移動を
測定した。
【００５５】 式（Ｉ）の化合物の腫瘍増殖を阻害する効能をいくつかの移植可能なマウス腫
瘍実験を用いて測定することができる。これらの実験の詳細については米国特許
第５００４７５８号および第５６３３０１６号を参照のこと。 以下の実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものではなく、本発明の化合物
の製造および使用方法を提供するものである。他の多くの具体例は当業者にとっ
て自明であり、利用することができる。
瘍実験を用いて測定することができる。これらの実験の詳細については米国特許
第５００４７５８号および第５６３３０１６号を参照のこと。 以下の実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものではなく、本発明の化合物
の製造および使用方法を提供するものである。他の多くの具体例は当業者にとっ
て自明であり、利用することができる。
【００５６】 （実施例） 一般的事項 核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＢｒｕｃｋｅｒＡＣ４
００スペクトロメーターのいずれかを用いて得た。化学シフトは内部標準体テト
ラメチルシランからの低磁場における百万分の値（δ）にて報告する。質量スペ
クトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子噴射（ＥＳ）イオン化技法を用い
るＶＧ７０ＦＥまたはＶＧＺＡＢＨＦ装置のいずれかで行った。元素分析はニュ
ージャージー州、ホワイトハウス、Quantitative Technologies Inc.で行った。 Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉ
ｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。
フラッシュクロマトグラフィーをＥ.Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３
０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析用および分取用ＨＰＬＣをＢｅ
ｃｋｍａｎクロマトグラフで行った。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチ
レン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフ支持体であり、ネバダ州、レノ、Hami
lton Co.の登録商標である。
００スペクトロメーターのいずれかを用いて得た。化学シフトは内部標準体テト
ラメチルシランからの低磁場における百万分の値（δ）にて報告する。質量スペ
クトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子噴射（ＥＳ）イオン化技法を用い
るＶＧ７０ＦＥまたはＶＧＺＡＢＨＦ装置のいずれかで行った。元素分析はニュ
ージャージー州、ホワイトハウス、Quantitative Technologies Inc.で行った。 Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉ
ｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。
フラッシュクロマトグラフィーをＥ.Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３
０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析用および分取用ＨＰＬＣをＢｅ
ｃｋｍａｎクロマトグラフで行った。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチ
レン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフ支持体であり、ネバダ州、レノ、Hami
lton Co.の登録商標である。
【００５７】 実施例１ （Ｓ)-７-[[Ｎ-４-ピペリジニルエチル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル メチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ- １Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸の調製 ａ）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン パール（Parr）水素化装置中にある４-(２-ヒドロキシエチル)ピリジン（１. ００ｇ、８.１２ミリモル）の１Ｎ ＨＣl（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐt2Ｏ（１０ ｍｇ）を添加した。その混合物を５０ｐｓｉで７時間水素化に付した。水素を排
出した後、セライトを介する濾過により触媒を除去し、そのセライトをＨ2Ｏ（ １０ｍＬ）でリンスした。合した濾液を濃縮し、粗４-(２-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１２９.９（Ｍ＋Ｈ+）。
出した後、セライトを介する濾過により触媒を除去し、そのセライトをＨ2Ｏ（ １０ｍＬ）でリンスした。合した濾液を濃縮し、粗４-(２-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１２９.９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００５８】 上記で得られた粗生成物をジオキサン（２５ｍＬ）および１Ｎ ＮaＯＨ（２５
ｍＬ）の混合物に溶かした。得られた溶液を０℃に冷却し、ジ炭酸ジ-ｔ-ブチル
（２.１２ｇ、９.７１ミリモル）を加えた。反応物を室温に加温し、一夜攪拌し
た後、ＥtＯＡc（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥させた。濃縮して淡黄色油（１.５６ｇ）
を得、それをラジアルクロマトグラフィー（３０％ないし５０％の勾配のＥtＯ Ａc／ヘキサン溶媒、シリカゲル、６ｍｍプレート）に付して無色油として所望 の物質１.３８g（７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ４.
１０（ブロードなｓ、２Ｈ）、３.７０（ｄｄ、Ｊ＝１１.８，６.４Ｈz、２Ｈ）
、２.５８（ｍ、２Ｈ）、１.７０
ｍＬ）の混合物に溶かした。得られた溶液を０℃に冷却し、ジ炭酸ジ-ｔ-ブチル
（２.１２ｇ、９.７１ミリモル）を加えた。反応物を室温に加温し、一夜攪拌し
た後、ＥtＯＡc（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥させた。濃縮して淡黄色油（１.５６ｇ）
を得、それをラジアルクロマトグラフィー（３０％ないし５０％の勾配のＥtＯ Ａc／ヘキサン溶媒、シリカゲル、６ｍｍプレート）に付して無色油として所望 の物質１.３８g（７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ４.
１０（ブロードなｓ、２Ｈ）、３.７０（ｄｄ、Ｊ＝１１.８，６.４Ｈz、２Ｈ）
、２.５８（ｍ、２Ｈ）、１.７０
【００５９】 ｂ）２-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジン)アセトアルデヒド 塩化オキサリル（０.５３ｍＬ、６.０７ミリモル）およびＤＭＳＯ（０.８６ ｍＬ、１２.１ミリモル）の−７８℃でのＣＨ2Ｃl2（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ- ｔ-ブトキシカルボニル-４-(２-ヒドロキシエチル)ピペリジン（１.３８ｇ、６.
０３ミリモル）の溶液を速やかに添加した。反応物を３０分間で−１５℃にまで
加温した。Ｅt3Ｎ（１.６８ｍＬ、１２.０ミリモル）をこの溶液に加え、反応物
を加温し、室温で３時間維持した。飽和ＮaＨＣＯ3（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2 Ｃl2（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して反応物をクエンチした。合した有機抽出液をＮ
a2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して淡緑色油（１.４２ｇ）を得た。ラジアルクロマト
グラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、シリカゲル、６ｍｍプレート）に付し
て精製し、所望の生成物（１.０８ｇ、７９％）を淡黄色油として得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ９.７９（ｓ、１Ｈ）、４.１０（ｍ、２Ｈ） 、２.７０（ｍ、２Ｈ）、２.３８（ｄ、Ｊ＝６.７Ｈz、２Ｈ）、２.１０（ｍ、 ２Ｈ）、１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ）、１.１５（ｍ、２Ｈ）。
０３ミリモル）の溶液を速やかに添加した。反応物を３０分間で−１５℃にまで
加温した。Ｅt3Ｎ（１.６８ｍＬ、１２.０ミリモル）をこの溶液に加え、反応物
を加温し、室温で３時間維持した。飽和ＮaＨＣＯ3（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2 Ｃl2（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して反応物をクエンチした。合した有機抽出液をＮ
a2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して淡緑色油（１.４２ｇ）を得た。ラジアルクロマト
グラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、シリカゲル、６ｍｍプレート）に付し
て精製し、所望の生成物（１.０８ｇ、７９％）を淡黄色油として得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）d ９.７９（ｓ、１Ｈ）、４.１０（ｍ、２Ｈ） 、２.７０（ｍ、２Ｈ）、２.３８（ｄ、Ｊ＝６.７Ｈz、２Ｈ）、２.１０（ｍ、 ２Ｈ）、１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ）、１.１５（ｍ、２Ｈ）。
【００６０】 ｃ）Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズ イミダゾール-２-イルメチル)]アミン アミノメチルベンズイミダゾール・二塩酸塩（１.３１ｇ、５.９５ミリモル）
のＭeＯＨ（８ｍＬ）中混合液に、ＫＯＨ（０.６７ｇ、１１.９ミリモル）を添 加した。ＫＯＨが溶けたならば、２-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジン)
アセトアルデヒド（１.０８ｇ、４.７６ミリモル）のＭeＯＨ（４ｍＬ）中溶液 を加えた。室温で１５分間経過した後、ＮaＣＮＢＨ3（０.１０ｇ、１.５９ミリ
モル）を少しずつ添加した。反応を８時間行い、ついで濃縮して黄色残基を得た
。ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル、６ｍ ｍプレート）に付して所望の生成物（０.７６ｇ、４５％）を淡黄色油として得 た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９.３（Ｍ＋Ｈ+）。
のＭeＯＨ（８ｍＬ）中混合液に、ＫＯＨ（０.６７ｇ、１１.９ミリモル）を添 加した。ＫＯＨが溶けたならば、２-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジン)
アセトアルデヒド（１.０８ｇ、４.７６ミリモル）のＭeＯＨ（４ｍＬ）中溶液 を加えた。室温で１５分間経過した後、ＮaＣＮＢＨ3（０.１０ｇ、１.５９ミリ
モル）を少しずつ添加した。反応を８時間行い、ついで濃縮して黄色残基を得た
。ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル、６ｍ ｍプレート）に付して所望の生成物（０.７６ｇ、４５％）を淡黄色油として得 た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９.３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６１】 ｄ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルエチル)-Ｎ-(１
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テト ラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチルエ
ステル Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイ ミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.６６ｇ、１.８４ミリモル）、（Ｓ)-７
-カルボキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-４-メチル-１Ｈ-１,４-ベン
ゾジアゼピン-２-酢酸メチル（０.５４ｇ、１.８５ミリモル）、ＥＤＣ（０.５ ３ｇ、２.７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.３８ｇ、２.８１ミリモル）およびＥt 3 Ｎ（１.３０ｍＬ、９.３３ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に合し、室温で ３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をラジアルクロマトグラフィー（５％
ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル、６ｍｍプレート）で単離し、次工程で実施す るのに1Ｈ ＮＭＲで十分に純度が高いと考えられる生成物（１.０６ｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３.３（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テト ラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチルエ
ステル Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイ ミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.６６ｇ、１.８４ミリモル）、（Ｓ)-７
-カルボキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-４-メチル-１Ｈ-１,４-ベン
ゾジアゼピン-２-酢酸メチル（０.５４ｇ、１.８５ミリモル）、ＥＤＣ（０.５ ３ｇ、２.７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.３８ｇ、２.８１ミリモル）およびＥt 3 Ｎ（１.３０ｍＬ、９.３３ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に合し、室温で ３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をラジアルクロマトグラフィー（５％
ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル、６ｍｍプレート）で単離し、次工程で実施す るのに1Ｈ ＮＭＲで十分に純度が高いと考えられる生成物（１.０６ｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３３.３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６２】 ｅ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-４-ピペリジニルエチル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２- イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキ
ソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 （Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ
-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチルエス
テル（１.０６ｇ、１.６８ミリモル）のＥtＯＨ（５ｍＬ）中混合液に、１Ｎ Ｎ
aＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応物を１ Ｎ ＨＣlでｐＨ３にまで酸性にし、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンから共沸
混合処理に付し、生成物を淡黄色泡沫体として得た。これをさらに精製すること
なく粗製物のまま保持した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１９.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 （Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ
-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラ ヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチルエス
テル（１.０６ｇ、１.６８ミリモル）のＥtＯＨ（５ｍＬ）中混合液に、１Ｎ Ｎ
aＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応物を１ Ｎ ＨＣlでｐＨ３にまで酸性にし、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンから共沸
混合処理に付し、生成物を淡黄色泡沫体として得た。これをさらに精製すること
なく粗製物のまま保持した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１９.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６３】 上記の得られた粗製物の酸をＣＨ2Ｃl2（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ ）に溶かした。室温で２時間経過した後、減圧下で溶媒を除去し、灰白色泡沫体
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（逆相シリカゲル、段階的勾配：Ｈ2Ｏ ＋０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ，１０％ＣＨ3ＣＮ／ Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して、 所望の生成物（０.３８ｇ）を白色綿毛状固体として得、それをＨＰＬＣ分析に より精製した。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／z ５１９.４（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析（Ｃ28Ｈ34 Ｎ6Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値（％）：Ｃ,４９.１１；Ｈ,５
.１５；Ｎ,１０.７４；測定値（％）：Ｃ,４９.２６；Ｈ,５.００；Ｎ,１０.５ ９。
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（逆相シリカゲル、段階的勾配：Ｈ2Ｏ ＋０.１％ＴＦＡ、５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ，１０％ＣＨ3ＣＮ／ Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して、 所望の生成物（０.３８ｇ）を白色綿毛状固体として得、それをＨＰＬＣ分析に より精製した。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／z ５１９.４（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析（Ｃ28Ｈ34 Ｎ6Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値（％）：Ｃ,４９.１１；Ｈ,５
.１５；Ｎ,１０.７４；測定値（％）：Ｃ,４９.２６；Ｈ,５.００；Ｎ,１０.５ ９。
【００６４】 実施例２ （Ｓ)-７-[[Ｎ-４-ピペリジニルプロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イ ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸の調製 ａ）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン 実施例１（ａ）と同様にして、４-ピリジンプロパノール（２.２１ｇ、１５. ５ミリモル）より所望の生成物（３.９７ｇ）を得、それをさらに精製すること なく、使用した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ４.１０（ｍ、２Ｈ）
、３.６０（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.００（ｍ、９Ｈ）
、１.４５（ｓ、９Ｈ）。
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸の調製 ａ）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(３-ヒドロキシプロピル)ピペリジン 実施例１（ａ）と同様にして、４-ピリジンプロパノール（２.２１ｇ、１５. ５ミリモル）より所望の生成物（３.９７ｇ）を得、それをさらに精製すること なく、使用した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl3）d ４.１０（ｍ、２Ｈ）
、３.６０（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.００（ｍ、９Ｈ）
、１.４５（ｓ、９Ｈ）。
【００６５】 ｂ）３-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジン)プロパナール 実施例（ｂ）と同様にして、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-(３-ヒドロキシプ
ロピル)ピペリジン（１.００ｇ、４.１１ミリモル）より、フラッシュクロマト グラフィー（２０％ないし５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、シリカゲル）に付した後
に透明油として所望の生成物（０.６８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、
ＣＤＣl3）d ９.７８（ｓ、１Ｈ）、４.０９（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｍ、２Ｈ ）、２.４７（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.３５（ｍ、５Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ
）、１.１０（ｍ、２Ｈ）。
ロピル)ピペリジン（１.００ｇ、４.１１ミリモル）より、フラッシュクロマト グラフィー（２０％ないし５０％ＥtＯＡc／ヘキサン、シリカゲル）に付した後
に透明油として所望の生成物（０.６８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、
ＣＤＣl3）d ９.７８（ｓ、１Ｈ）、４.０９（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｍ、２Ｈ ）、２.４７（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.３５（ｍ、５Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ
）、１.１０（ｍ、２Ｈ）。
【００６６】 c） Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベン ズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン 実施例１（ｃ）と同様にして、３-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジン)
-プロパナール（０.１２ｇ、０.５０ミリモル）、アミノメチルベンズイミダゾ ール・二塩酸塩（０.１４ｇ、０.６４ミリモル）、ＫＯＨ（０.０７ｇ、１.２５
ミリモル）およびＮaＣＮＢＨ3（１２.０ｍｇ、０.１９ミリモル）より、フラッ
シュクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付した後に 淡黄色油として所望の生成物（０.０５ｇ）を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３ ７３.４（Ｍ＋Ｈ+）。
-プロパナール（０.１２ｇ、０.５０ミリモル）、アミノメチルベンズイミダゾ ール・二塩酸塩（０.１４ｇ、０.６４ミリモル）、ＫＯＨ（０.０７ｇ、１.２５
ミリモル）およびＮaＣＮＢＨ3（１２.０ｍｇ、０.１９ミリモル）より、フラッ
シュクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付した後に 淡黄色油として所望の生成物（０.０５ｇ）を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３ ７３.４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６７】 ｃ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルプロピル)-Ｎ-(
１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テ トラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル
エステル 実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニ
ル-プロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.０５ ｇ、０.１３ミリモル）、（Ｓ)-７-カルボキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-３- オキソ-４-メチル-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル（０.０４ｇ、 ０.１３ミリモル）、ＥＤＣ（０.０４ｇ、０.２１ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.０
３ｇ、０.２２ミリモル）およびＥt3Ｎ（０.０９ｍＬ、０.６４ミリモル）より 、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付 した後に所望の生成物（０.１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４７.５ （Ｍ＋Ｈ+）。
１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テ トラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル
エステル 実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニ
ル-プロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.０５ ｇ、０.１３ミリモル）、（Ｓ)-７-カルボキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-３- オキソ-４-メチル-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル（０.０４ｇ、 ０.１３ミリモル）、ＥＤＣ（０.０４ｇ、０.２１ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.０
３ｇ、０.２２ミリモル）およびＥt3Ｎ（０.０９ｍＬ、０.６４ミリモル）より 、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付 した後に所望の生成物（０.１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４７.５ （Ｍ＋Ｈ+）。
【００６８】 ｅ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-４-ピペリジニルプロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２
-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オ キソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 実施例１（ｅ）と同様にして、（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル
-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノ
カルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベン
ゾジアゼピン-２-酢酸メチルエステル（０.１２ｇ、０.１９ミリモル）より、フ
ラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；５％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、逆相 シリカゲル）に付した後に白色固体として所望の生成物（６３.５ｍｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３３.５（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析（Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ4・ ２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値（％）：Ｃ,４９.７５；Ｈ,５.３１； Ｎ,１０.５５；測定値（％）：Ｃ,４９.６４；Ｈ,４.９２；Ｎ,１０.２４。
-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オ キソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 実施例１（ｅ）と同様にして、（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル
-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノ
カルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベン
ゾジアゼピン-２-酢酸メチルエステル（０.１２ｇ、０.１９ミリモル）より、フ
ラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；５％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、逆相 シリカゲル）に付した後に白色固体として所望の生成物（６３.５ｍｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３３.５（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析（Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ4・ ２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値（％）：Ｃ,４９.７５；Ｈ,５.３１； Ｎ,１０.５５；測定値（％）：Ｃ,４９.６４；Ｈ,４.９２；Ｎ,１０.２４。
【００６９】 実施例３ （Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-４,５,６,７-テトラヒド ロベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 ａ）３-(４-ピリジン)プロパナール 実施例１（ｂ）と同様にして、４-ピリジンプロパノール（１.７６ｇ、１２. ８ミリモル）、ＤＭＳＯ（２.７３ｍＬ、３８.５ミリモル）、塩化オキサリル（
１.６８ｍＬ、１９.３ミリモル）およびＥt3Ｎ（８.８６ｍＬ、６３.５ミリモル
）より、暗色残渣として所望の生成物（１.６６ｇ）を得、それをさらに精製す ることなく用いた。ＭＳ １３６.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 ａ）３-(４-ピリジン)プロパナール 実施例１（ｂ）と同様にして、４-ピリジンプロパノール（１.７６ｇ、１２. ８ミリモル）、ＤＭＳＯ（２.７３ｍＬ、３８.５ミリモル）、塩化オキサリル（
１.６８ｍＬ、１９.３ミリモル）およびＥt3Ｎ（８.８６ｍＬ、６３.５ミリモル
）より、暗色残渣として所望の生成物（１.６６ｇ）を得、それをさらに精製す ることなく用いた。ＭＳ １３６.０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７０】 ｂ）Ｎ-[(４-ピリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチ ル)]アミン 実施例１（ｃ）と同様にして、３-(４-ピリジン)プロパナール（１.６６ｇ、 １２.３ミリモル）、アミノメチルベンズイミダゾール・二塩酸塩（３.３８ｇ、
１５.４ミリモル）、ＫＯＨ（１.９０ｇ、３３.９ミリモル）およびＮaＣＮＢＨ 3 （０.２６ｇ、４.１４ミリモル）より、フラッシュクロマトグラフィー（１０ ％ないし１５％ＭeＯＨ／ＥtＯＡc、シリカゲル）に付した後に透明油として所 望の生成物（１.９７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６７.４（Ｍ＋Ｈ+）
。
１５.４ミリモル）、ＫＯＨ（１.９０ｇ、３３.９ミリモル）およびＮaＣＮＢＨ 3 （０.２６ｇ、４.１４ミリモル）より、フラッシュクロマトグラフィー（１０ ％ないし１５％ＭeＯＨ／ＥtＯＡc、シリカゲル）に付した後に透明油として所 望の生成物（１.９７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６７.４（Ｍ＋Ｈ+）
。
【００７１】 ｃ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２
-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オ キソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチルエステル 実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ-[(４-ピリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベン ズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.４１ｇ、１.５４ミリモル）、（Ｓ
)-７-カルボキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-４-メチル-１Ｈ-１,４-
ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル（０.３８ｇ、１.３０ミリモル）、ＥＤＣ（０
.３８ｇ、１.９８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.２７ｇ、１.９９ミリモル）および
Ｅt2Ｎ（０.９０ｍＬ、６.４６ミリモル）より、フラッシュクロマトグラフィー
（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付した後に透明油として所望の生 成物（０.７３ｇ）を得た。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／z ５４１.５（Ｍ＋Ｈ+）。
-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オ キソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチルエステル 実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ-[(４-ピリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベン ズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.４１ｇ、１.５４ミリモル）、（Ｓ
)-７-カルボキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-４-メチル-１Ｈ-１,４-
ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル（０.３８ｇ、１.３０ミリモル）、ＥＤＣ（０
.３８ｇ、１.９８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.２７ｇ、１.９９ミリモル）および
Ｅt2Ｎ（０.９０ｍＬ、６.４６ミリモル）より、フラッシュクロマトグラフィー
（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、シリカゲル）に付した後に透明油として所望の生 成物（０.７３ｇ）を得た。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／z ５４１.５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７２】 ｄ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-４,５,６,７-テトラ ヒドロベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル
エステル Parr水添装置に、ＭeＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピリジニルプロ ピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３
,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２- 酢酸メチルエステル（０.１０ｇ、０.１８ミリモル）、１Ｎ ＨＣl（０.１８ｍ Ｌ）およびＰtＯ2（１０ｍｇ）を入れた。その物質を４０ｐｓｉおよび室温で８
時間水素添加した。水素を脱気し、触媒を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸
発させ、白色固体として所望の生成物（０.０９ｇ）を得た。この物質をさらに 精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５１.５（Ｍ＋Ｈ+ ）。
トラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸メチル
エステル Parr水添装置に、ＭeＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピリジニルプロ ピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３
,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２- 酢酸メチルエステル（０.１０ｇ、０.１８ミリモル）、１Ｎ ＨＣl（０.１８ｍ Ｌ）およびＰtＯ2（１０ｍｇ）を入れた。その物質を４０ｐｓｉおよび室温で８
時間水素添加した。水素を脱気し、触媒を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸
発させ、白色固体として所望の生成物（０.０９ｇ）を得た。この物質をさらに 精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５１.５（Ｍ＋Ｈ+ ）。
【００７３】 ｅ）（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-４,５,６,７-テトラ ヒドロベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 ＥtＯＨ（３ｍＬ）中の粗製（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-( １Ｈ-４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカ ルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾ
ジアゼピン-２-酢酸メチルエステル（０.０９ｇ、０.１６ミリモル）に、１Ｎ ＮaＯＨ（０.５４ｍＬ）を加えた。室温で７時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣlを用いて酸性（ｐＨ＝３）にし、濃縮して白色残渣を得た。ＥtＯＨでト リチュレートし、白色沈殿物の生成物を得、それを集め、真空下で乾燥させて白
色固体の所望の生成物（０.０５ｇ）を得た。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／z ５３７.５（Ｍ
＋Ｈ+）。
トラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸 ＥtＯＨ（３ｍＬ）中の粗製（Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-( １Ｈ-４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカ ルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ-１Ｈ-１,４-ベンゾ
ジアゼピン-２-酢酸メチルエステル（０.０９ｇ、０.１６ミリモル）に、１Ｎ ＮaＯＨ（０.５４ｍＬ）を加えた。室温で７時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣlを用いて酸性（ｐＨ＝３）にし、濃縮して白色残渣を得た。ＥtＯＨでト リチュレートし、白色沈殿物の生成物を得、それを集め、真空下で乾燥させて白
色固体の所望の生成物（０.０５ｇ）を得た。ＭＳ(ＥＳ+）ｍ／z ５３７.５（Ｍ
＋Ｈ+）。
【００７４】 実施例４ （＋／−)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-４-ピペリジニルプロ
ピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メ チル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸 ａ）（＋／−)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブト キシカルボニルピペリジニルプロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメ
チル)]アミノカルボニル]-２-メチル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルエ
ステル 実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニ
ル-プロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.１４ ｇ、０.３８ミリモル）、（＋／−)-メチル２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキ ソ-８-カルボキシ-２-メチル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-アセテート（０.１２
ｇ、０.４１ミリモル）、ＥＤＣ（０.１１ｇ、０.５７ミリモル）、ＨＯＢＴ（ ０.０８ｇ、０.５９ミリモル）およびＥt3Ｎ（０.２６ｍＬ、１.８７ミリモル）
より、ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＥtＯＡc、シリカゲル、 ２ｍｍプレート）に付した後に所望の生成物（０.１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ ６４６.５（Ｍ＋Ｈ+）。
ピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メ チル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸 ａ）（＋／−)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブト キシカルボニルピペリジニルプロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメ
チル)]アミノカルボニル]-２-メチル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸メチルエ
ステル 実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ-[(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニ
ル-プロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミン（０.１４ ｇ、０.３８ミリモル）、（＋／−)-メチル２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキ ソ-８-カルボキシ-２-メチル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-アセテート（０.１２
ｇ、０.４１ミリモル）、ＥＤＣ（０.１１ｇ、０.５７ミリモル）、ＨＯＢＴ（ ０.０８ｇ、０.５９ミリモル）およびＥt3Ｎ（０.２６ｍＬ、１.８７ミリモル）
より、ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＥtＯＡc、シリカゲル、 ２ｍｍプレート）に付した後に所望の生成物（０.１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ ６４６.５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７５】 ｂ）（＋／−)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-４-ピペリジニル
プロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２
-メチル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸 実施例１（ｅ）と同様にして、（＋／−)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキ
ソ-８-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルプロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベ ンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メチル-１Ｈ-２-ベン
ズアゼピン-４-酢酸メチルエステル（０.１９ｇ、０.２９ミリモル）より、逆相
フラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、ついで３
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Analyticheｍ Bond-Elut C-8 カラム、
５０ｍＬサイズ）に付した後に白色泡沫体の所望の生成物（０.２３ｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３２.４（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析（Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ4・ ２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値（％）：Ｃ,５１.３２；Ｈ,５.４５； Ｎ,８.８０；測定値（％）：Ｃ,５１.２４；Ｈ,５.１５；Ｎ,８.４７。
プロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２
-メチル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸 実施例１（ｅ）と同様にして、（＋／−)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキ
ソ-８-[[Ｎ-(４-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルピペリジニルプロピル-Ｎ-(１Ｈ-ベ ンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メチル-１Ｈ-２-ベン
ズアゼピン-４-酢酸メチルエステル（０.１９ｇ、０.２９ミリモル）より、逆相
フラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、ついで３
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Analyticheｍ Bond-Elut C-8 カラム、
５０ｍＬサイズ）に付した後に白色泡沫体の所望の生成物（０.２３ｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３２.４（Ｍ＋Ｈ+）。元素分析（Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ4・ ２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２Ｈ2Ｏとして）計算値（％）：Ｃ,５１.３２；Ｈ,５.４５； Ｎ,８.８０；測定値（％）：Ｃ,５１.２４；Ｈ,５.１５；Ｎ,８.４７。
【００７６】 実施例５ 経口投与単位組成物 経口投与用錠剤を、シュークロース２０ｍｇ、硫酸カルシウム・二水和物１５
０ｍｇおよび実施例１の化合物５０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、
顆粒状とすることで調製する。この湿った顆粒をスクリーンに付し、乾燥させ、
澱粉１０ｍｇ、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、打錠する。
０ｍｇおよび実施例１の化合物５０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、
顆粒状とすることで調製する。この湿った顆粒をスクリーンに付し、乾燥させ、
澱粉１０ｍｇ、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、打錠する。
【００７７】 上記の内容は本発明の製法および使用法を十分に開示するものである。しかし
、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのあらゆる修飾
を以下の請求の範囲に含むものである。本明細書に列挙する種々の定期刊行物、
特許および他の刊行物などの文献は当該分野における現状を構成するものであり
、十分に開示されているとしても、その内容を出典明示により本明細書の一部と
する。
、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのあらゆる修飾
を以下の請求の範囲に含むものである。本明細書に列挙する種々の定期刊行物、
特許および他の刊行物などの文献は当該分野における現状を構成するものであり
、十分に開示されているとしても、その内容を出典明示により本明細書の一部と
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 267/14 Ｃ０７Ｄ 267/14 281/10 281/10 Ｃ 403/14 403/14 (81)指定国 ＥＰ(ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ， ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，Ｎ Ｌ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジェイムズ・マーティン・サマネン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロード 145番 Ｆターム(参考） 4C036 AB03 AB05 AB10 AB12 AB16 AB17 AB20 4C056 AA03 AB01 AC03 AD03 AE02 FA17 FB05 FC02 4C063 AA03 BB09 CC37 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC56 GA07 GA08 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA45 ZA54 ZC41 ZC48
Claims (19)
- 【請求項１】 式（Ｉ）または（II）： 【化１】 ［式中、 ＡはＮＲ'、ＣＨＲ'、ＯまたはＳであり； Ａ1はＣまたはＮであり； Ｘ1およびＸ2はＣ＝ＯまたはＣＨＲ'である；ただし、Ｘ1またはＸ2の一方の みがＣＯであり； Ｘ3はＣＨＲ'、ＮＲ'、ＯまたはＳであり； 【化２】 はＲ11で置換されていてもよい５または６員のヘテロ芳香族あるいは６員の芳香
族環であり； Ｒ*は、 【化３】 であり； ＥはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｓ)であり； ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)またはＣＨ2であり； Ｒ1はＲ7、またはＤ−Ｃ0-4アルキル、Ｄ−Ｃ2-4アルケニル、Ｄ−Ｃ2-4アル キニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｄ−Ｃ1-4 アミノアルキル、Ｄ−Ｃ3-4アミノアルケニルもしくはＤ−Ｃ3-4アミノアルキニ
ルであり、Ｒ11またはＲ7の１またはそれ以上の許容できる組み合わせで置換さ れていてもよく； Ｒ2は-(ＣＨ2)t-ＣＯ2Ｒ3であり Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨＲ')n-Ａｒであり； Ｒ4は、 【化４】 であり； Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(＝ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、Ｎ Ｒg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、 ＣＲg 2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮ
Ｒg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝Ｃ
Ｒgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲ g 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換された Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3- 7 シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ
Ｒf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2で
あるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって５または６員芳香族または非芳香族
炭素環式または複素環式環を形成し、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf 、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2およ
びＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよく、あ るいはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち多くても１つがＮであり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ 3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ、-ＯＲg、-
ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲg または-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＷ'-(ＣＲ'2)q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ10)r-Ｕ'-(ＣＲ'2)sであり； Ｕ'は存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲ'2、Ｃ(＝ＣＲ'2)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、Ｎ
Ｒ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'2、ＣＲ'2ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'2、 ＣＲ'2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'
ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'2、ＮＲ'ＣＲ'2、ＣＲ'2Ｏ、ＯＣＲ'2、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝
ＣＲ'であり； Ｗ'はＲ'Ｒ"Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ-、Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝Ｎ
Ｒ')-、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')-、 【化５】 ＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは存在しないか、ＳまたはＯであり； Ｚは(ＣＨ2)t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒ7は-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ'2Ｒ9、-Ｃ(Ｓ)Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ
'Ｒ"、-ＰＯ(ＯＲ')、-ＰＯ(ＯＲ')2、-Ｂ(ＯＲ')2、-ＮＯ2およびＴｅｔであり
； Ｒ8は-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ"、-ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ'、-ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2またはＣＦ3であり； Ｒ9は-ＯＲ'、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ'、Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2 または-ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ11は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、-ＯＲ12、-ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、-ＮＯ2、
-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'2、Ｄ-Ｃ0-6アルキル-、Ｄ-Ｃ1 -6 オキソアルキル、Ｄ−Ｃ2-6アルケニル-、Ｄ-Ｃ2-6アルキニル-、Ｄ-Ｃ0-6ア ルキルオキシ-、Ｄ-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＤ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-で あり； Ｒ12はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、-Ｓ(Ｏ)mＲ'または
Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、-ＣＦ3、-ＳＲ'または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-4アルキルであり； ＤはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； Ｒ"'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキルまた はＣ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf 、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； ｎは０ないし３であり； ｑは０ないし３であり； ｔは０ないし２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｍは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 式（Ｉａ）： 【化６】 ［式中、 ＡはＮＲ'、ＣＨＲ'、ＯまたはＳであり； Ｘ1およびＸ2はＣ＝ＯまたはＣＨＲ'である；ただし、Ｘ1またはＸ2の一方の みがＣ＝Ｏであり； ＹはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)またはＣＨ2であり； Ｒ1はＲ7、またはＤ−Ｃ0-4アルキル、Ｄ−Ｃ2-4アルケニル、Ｄ−Ｃ2-4アル キニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｄ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｄ−Ｃ1-4 アミノアルキル、Ｄ−Ｃ3-4アミノアルケニルもしくはＤ−Ｃ3-4アミノアルキニ
ルであり、Ｒ11またはＲ7の１またはそれ以上の許容できる組み合わせで置換さ れていてもよく； Ｒ2は-(ＣＨ2)t−ＣＯ2Ｒ3であり Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨＲ')n−Ａｒであり； Ｒ4は、 【化７】 であり； Ｗは-(ＣＨＲg)a-Ｕ-(ＣＨＲg)b-であり； Ｕは存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ(＝ＣＲg 2)、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、Ｎ Ｒg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg(ＯＲk)ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg(ＯＲk)、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、 ＣＲg 2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲg、ＮＲgＣ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)2ＮＲg、ＮＲgＳ(Ｏ)2Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮ
Ｒg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝Ｃ
Ｒgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、-Ｃ(Ｏ)Ｒgまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ0- 6 アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲ g 、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし３個の基で置換された Ｃ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3- 7 シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルまたは(ＣＨ2)kＣＯ2Ｒgであり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅ ｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ
Ｒf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2か
ら選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって５または６員芳香族または
非芳香族炭素環式または複素環式環を形成し、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル
、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲ f )2およびＣＨ2Ｎ(Ｒf)2から選択される３個までの基で置換されていてもよく、
あるいはメチレンジオキシを形成し； Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、独立して、ＮまたはＣ-Ｒyである；ただし、Ｑ1 、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4のうち多くても１つがＮであり； ＲyはＨ、ハロ、-ＯＲg、-ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲk、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-ＣＦ 3 Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲgまたは-ＣＯＮＲg 2、あるいはハロ、-ＯＲg、-
ＳＲg、-ＣＮ、-ＮＲgＲ"、-ＮＯ2、-ＣＦ3、Ｒ'Ｓ(Ｏ)r-、-ＣＯ2Ｒg、-ＣＯＲ g または-ＣＯＮＲg 2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ5はＷ'-(ＣＲ'2)q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ10)r-Ｕ'-(ＣＲ'2)sであり； Ｕ'は存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲ'2、Ｃ(＝ＣＲ'2)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、Ｎ
Ｒ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'2、ＣＲ'2ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'2、 ＣＲ'2Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ( Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'
ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'2、ＮＲ'ＣＲ'2、ＣＲ'2Ｏ、ＯＣＲ'2、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝
ＣＲ'であり； Ｗ'はＲ'Ｒ"Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ-、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ-、Ｒ'2ＮＲ'ＮＣ(＝Ｎ
Ｒ')-、Ｒ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')-、 【化８】 ＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは存在しないか、ＳまたはＯであり； Ｚは(ＣＨ2)t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒ7は-ＣＯＲ8、-ＣＯＣＲ'2Ｒ9、-Ｃ(Ｓ)Ｒ8、-Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、-Ｓ(Ｏ)mＮＲ
'Ｒ"、-ＰＯ(ＯＲ')、-ＰＯ(ＯＲ')2、-Ｂ(ＯＲ')2、-ＮＯ2およびＴｅｔであり
； Ｒ8は-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ"、-ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)Ｏ
Ｒ'、-ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2またはＣＦ3であり； Ｒ9は-ＯＲ'、-ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)rＲ'、Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2 または-ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ10はＨ、Ｃ1-4アルキルまたは-ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ11はＨ、ハロ、-ＯＲ12、-ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、-ＮＯ2、-ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ(Ｏ
)r-、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'2、Ｄ-Ｃ0-6アルキル-、Ｄ-Ｃ1-6オキソアルキル- 、Ｄ−Ｃ2-6アルケニル-、Ｄ-Ｃ2-6アルキニル-、Ｄ-Ｃ0-6アルキルオキシ-、Ｄ
-Ｃ0-6アルキルアミノ-またはＤ-Ｃ0-6アルキル-Ｓ(Ｏ)r-であり； Ｒ12はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、-Ｓ(Ｏ)mＲ'または
Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、-ＣＦ3、-ＳＲ'または-ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ-Ｃ0-4アルキルであり； ＤはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル-Ｃ 0-6 アルキルであり； Ｒ"はＲ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'または-Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり； Ｒ"'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ-Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ-Ｃ0-6アルキル、Ｃ3 -6 シクロアルキル-Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯ
Ｒf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ(ＮＲf)2またはＣＨ2Ｎ(Ｒf)2であり； ｎは０ないし３であり； ｑは０ないし３であり； ｔは０ないし２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ｋは０、１または２であり； ｍは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２であり； ｕは０または１であり； ｖは０または１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 ＹがＣ(Ｏ)である請求項２記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｘ1がＣＨ2であり、Ｘ2がＣ＝Ｏである請求項２記載の化合 物。
- 【請求項５】 ＡがＮＲ'であり、ここでＲ'がＨまたはＣ1-4アルキルであ る請求項２記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ1がＲ11で置換されていてもよいＤ-Ｃ0-4アルキルである 請求項５記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｒ1がＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3または(ＣＨ2)1-2 フェニルであり、ここでフェニル基は置換されていないか、またはＣ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＦ3、ＯＨまたはハロで置換され ている請求項６記載の化合物。
- 【請求項８】 Ｒ5が、 【化９】 Ｒ"ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ-(ＣＨ2)3(ＣＨＲ10)-およびＲ"ＨＮ-(ＣＨ2)5-から選択
され、ここでＥがＮまたはＣＨであり、Ｒ20が水素、アミノ、モノ-またはジ-Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルである請求項２記載の化合
物。 - 【請求項９】 Ｒ5が 【化１０】 であり、ここでＲ"がＨである請求項８記載の化合物。
- 【請求項１０】 Ｒ4中のＷに結合する基が 【化１１】 であり、ここでＧがＮＨであり、ＲbおよびＲcが一緒になってシクロヘキシル、
フェニルまたはピリジル環を形成し、Ｒ'、Ｒ"およびＲgが、各々、Ｈであって 、ｓが０または１である請求項２記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ4が 【化１２】 である請求項２記載の化合物。
- 【請求項１２】 Ｒ4が 【化１３】 である請求項１１記載の化合物。
- 【請求項１３】 (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イ
ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸； (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルプロピル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-
イルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキ
ソ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸； (Ｓ)-７-[[Ｎ-(４-ピペリジニルエチル)-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イ
ルメチル)]アミノカルボニル]-２,３,４,５-テトラヒドロ-４-メチル-３-オキソ
-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-酢酸；および (+/-)-２,３,４,５-テトラヒドロ-３-オキソ-８-[[Ｎ-４-ピペリジニルプロピ
ル-Ｎ-(１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルメチル)]アミノカルボニル]-２-メチ ル-１Ｈ-２-ベンズアゼピン-４-酢酸； またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。 - 【請求項１４】 請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物および
医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。 - 【請求項１５】 フィブリノーゲン受容体およびビトロネクチン受容体を阻
害する方法であって、請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物を投与
してなる方法。 - 【請求項１６】 哺乳動物における血管形成後のアテローム性動脈硬化症ま
たは再狭窄を治療する方法であって、請求項１ないし１３のいずれか１つに記載
の化合物を投与してなる方法。 - 【請求項１７】 医薬として使用するための請求項１ないし１３のいずれか
１つに記載の化合物。 - 【請求項１８】 フィブリノーゲン受容体またはビトロネクチン受容体の阻
害が適用される疾患を治療するための医薬の製造における請求項１ないし１３の
いずれか１つに記載の化合物の使用。 - 【請求項１９】 アテローム性動脈硬化症または再狭窄を治療するための医
薬の製造における請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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