DE10039998A1 - Neue substituierte Diareno-azepin-Derivate als Integrin Liganden - Google Patents
Neue substituierte Diareno-azepin-Derivate als Integrin LigandenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des alpha¶v¶beta¶3¶-Integrinrezeptors, deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.
Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrin
rezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrin
rezeptoren, insbesondere als Liganden des αvβ3-Integrinrezeptors,
deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend
diese Verbindungen.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die
Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen
Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen
vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z. B.
Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/
Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.
Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie
Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler
Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische
Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten,
Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes
oder Entzündungen beitragen.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer
β-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind.
Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene β-Unter
einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.
Integrin αvβ3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die
Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extra
zelluläre Matrixproteine, Zelloberflächenproteine -, von denen
der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44,
517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise
Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor,
Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin,
Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale,
pilzliche, wie beispielsweise die Oberflächenmoleküle von Candida
albicans, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche
Integrin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Mambin -
und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin- sowie einige nicht-
RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali,
J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996,
109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden,
die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin αIIbβ3, auch
Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin,
Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.
Integrin αvβ3 ist u. a. exprimiert auf Endothelzellen, Blut
plättchen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen
B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumor
zellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-,
Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuro
blastome.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen patho
logischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen
Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung
oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf
Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin αvβ3 ist unter anderem bei folgenden
Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393),
Pathogen-Protein (z. B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z. B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393),
Pathogen-Protein (z. B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z. B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zube
reitungen, die niedermolekulare Integrin αvβ3 Liganden enthalten,
u. a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw.
diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin
αvβ3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorliganden weisen gegen
über dem Integrin αvβ3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf
und sind bezüglich des Integrins αIIbβ3 mindestens um den Faktor
10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvβ3 monoklonale
Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten,
natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z. B. Disintegrine) und
niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin αvβ3 anta
gonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt
nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem.
1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238;
J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262,
17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Antagonisten des αvβ3-Integrinrezeptors auf Basis eines tricy
clischen Strukturelements mit Heptacyclus sind in WO 9906049,
WO 9911626 und WO 9701540 beschrieben.
EP 889037 beschreibt tricyclische Allergieinhibitoren.
US 54290123 beschreibt tricyclische Antagonisten des Endo
thelinrezeptors.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor
liganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu
stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6- Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxy rest, einen gegebenenfalls substituierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aryl alkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenen falls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6- Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxy rest, einen gegebenenfalls substituierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aryl alkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenen falls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L
über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung
an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus geschlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E) (RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG SE oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E) (RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R'''C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus geschlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E) (RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG SE oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E) (RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R'''C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH
hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest ver
standen.
Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest ver
standen, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die
Gruppe
erwähnt, in der RT 1 die folgende Bedeutung hat:
- a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkali metallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie bei spielsweise ONa, OK oder OLi,
- b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter C1-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl propoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
- c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethyl ethylthiorest
- d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl
- e) RT 1 ferner ein Rest -(O)m-N(R18) (R19),
in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di methyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2- butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di methyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2, 3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent sprechenden substituierten Reste,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein He teroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise - (CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden,
die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äqui
vale 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002010039998 00004 99880nte Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente
Ladungsverteilung ersetzen können.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste, wie
in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: C.G. Wermuth,
Academic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt, ins
besondere die Reste -P=O(OH)2, -SO3H, Tetrazol oder Acylsulfon
amide.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-O-C1-C8-Alkyl oder -CO-O-
Benzyl.
Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt
aus der Gruppe -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder
= CRL 1- dar. Im Fall des Restes = CRL 1- ist das Strukturelement L
mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.
XL bedeutet einen Rest CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel.
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder
-(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1)
oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -U- sind die Reste -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-,
wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff
(a = 1) bedeutet.
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in
Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F
verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest werden
unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Di
methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl
butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl,
2,2-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl,
1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-
2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte
C1-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder
1,1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest
werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels
weise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-
propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl,
4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-
2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-
butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl,
1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl,
1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl,
4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-gentenyl,
1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl,
4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-
3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl,
1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-
3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl,
1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl,
2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-
methyl-2-progenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere
2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-
pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest
werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels
weise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-
propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl,
2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl,
1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl,
1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl,
1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl,
3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-
butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl,
2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl,
2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise
Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder
1-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest
werden unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels
weise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder
Cycloheptyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest werden
unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl
propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 stellen
sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der
Amidbindung und den entsprechenden C1-C6-Alkylresten wie vor
stehend für RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 beschrieben zusammen.
Die Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können weiterhin einen Rest
C1-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T,
C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und
RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen,
gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder
ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei
verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
darstellen.
Alle Reste für RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können gegebenenfalls
substituiert sein. Für die Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 und alle
weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung
kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind,
unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise
ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -NH-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -SO2-CF3, einen gegeben falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-SO2-Aryl-, -SO2-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-SO2-Benzyl- oder -SO2-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -SO2-NRS 2RS 3 oder -CO-NRS 2RS 3 wo bei die Reste RS 2 und RS 3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste RS 2 und RS 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesät tigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -NH-CO-O-C1-C4-Alkyl, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -SO2-CF3, einen gegeben falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-SO2-Aryl-, -SO2-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-SO2-Benzyl- oder -SO2-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -SO2-NRS 2RS 3 oder -CO-NRS 2RS 3 wo bei die Reste RS 2 und RS 3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste RS 2 und RS 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesät tigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig
gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei
Substituenten einen anellierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättig
ten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig vonein
ander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter,
gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, oder
C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL 7.
Besonders bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig
voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unver
zweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest, vorzugs
weise Methyl.
Die Reste RL 5, RL 6, RL 7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig
voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor stehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammen setzt.
C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor stehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammen setzt.
Bevorzugte Reste für RL 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff,
ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter
C1-C4-Alkyl-, CO-O-C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4-Alkyl- oder SO2-C1-C4-
Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl-,
SO2-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RL 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff
oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi
tuierter C1-C4-Alkylrest.
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten
Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den
besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar,
wobei das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L
über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das
Strukturelement G gebunden ist.
Ar in Strukturelement G bedeutet einen anellierten, gegebenen
falls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten
aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus,
der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S
enthalten kann.
Vorzugsweise bedeutet Ar einen gegebenenfalls mit bis zu zwei
Substituenten substituierten, anellierten aromatischen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei
verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.
Besonders bevorzugt bedeutet Ar einen, gegebenenfalls mit bis
zu zwei Substituenten substituierten, aromatischen 3- bis
6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, ausgewählt aus
einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach
gebundenen Strukturformeln:
Das Substitutionsmuster an Ar zum Strukturelement B ist nicht
kritisch. Vorzugsweise erfolgt die Substitution, insbesondere
bei 5- und 6-gliedrigen Cyclen, ortho oder meta zu WG, wenn
diese Position nicht durch ein Heteroatom besetzt ist.
DG in Strukturelement G bedeutet einen, gegebenenfalls substi
tuierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis
10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier
verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.
Vorzugsweise bedeutet DG einen gegebenenfalls mit bis zu zwei
Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen oder
ungesättigten 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus,
der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S
enthalten kann.
Besonders bevorzugt bedeutet DG einen, gegebenenfalls
substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen
3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, beispielsweise
ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Struktur
formeln
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach
gebundenen Strukturformeln:
XG in Strukturelement G bedeutet CRG 1 oder Stickstoff, im Fall
einer Einfachbindung an Strukturelement L oder Kohlenstoff, im
Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L.
Vorzugsweise bedeutet XG CRG 1 im Fall einer Einfachbindung oder
Kohlenstoff im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L.
Besonders bevorzugt bedeutet XG CRG 1 und ist an das Struktur
element L über eine Einfachbindung gebunden.
WG in Strukturelement G bedeutet den zweifach gebundenen Rest
-YG-N (RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-.
YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
vorzugsweise CO, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4, besonders bevorzugt CO oder
CRG 3RG 4.
RG 1 in Strukturelement XG bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie bei
spielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl-, oder C1-C4-Alkoxyrest
beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RG 1 sind Wasserstoff, Hydroxy und gegebenen
falls substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste.
Besonders bevorzugte Reste für RG 1 sind Wasserstoff und mit
Carboxy substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste,
insbesondere die Reste -CH2COOH oder -O-CH2COOH.
RG 2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy-
Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkyl
rest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -O-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen- Arylrest, der sich aus einer Gruppe -O- und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.
einen gegebenenfalls substituierten -O-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen- Arylrest, der sich aus einer Gruppe -O- und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.
Bevorzugte Reste RG 2 in Strukturelement G sind Wasserstoff,
Hydroxy oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenen
falls substituierter C1-C6-Alkyl-, insbesondere Methyl oder
C1-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.
Als Substituenten kommen beispielsweise die vorstehend erwähnten
Substituenten in Frage.
RG 3 und RG 4 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy
rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal
-O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen
einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkylreste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausgeschlossen sind.
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkylreste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausgeschlossen sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind als Substituenten für
alle Reste RG 3 und RG 4 die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus
geschlossen.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier
ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy
resten werden für RG 3 oder RG 4 in Strukturelement G unabhängig
voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend
für RL 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches
Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.
Weiterhin können beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen gegebenen
falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für RG 3 oder RG 4 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, und daß beide Reste RG 3
und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise
-O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.
Besonders bevorzugte Reste für RG 3 oder RG 4 sind unabhängig
voneinander Wasserstoff und daß beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen
ein cyclisches Acetal, insbesondere -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O-
bilden.
RG 5 bedeutet einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B,
C2-C4-Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B,
C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4-Amino
alkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkinylen-RG 5B,
C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten
ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert, wobei
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E) (RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetaryl rest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E) (RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E) (RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E) (ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E,
O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4- Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten.
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E) (RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetaryl rest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E) (RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E) (RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E) (ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E,
O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4- Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform von RG 5 ist auch im Fall
WG = -N(RG 5)-YG- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen.
Weiter bevorzugte Reste für RG 5 sind Wasserstoff,
C1-C6-Alkyl, C3-C7-cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl wie beispiels weise vorstehend für RL 1 beschrieben,
ein Rest COO-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl oder CO-C1-C6-Alkyl der sich aus der Gruppe COO, SO2 oder CO und den vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
ein Rest COO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder CO-C1-C4-Alkylen-Aryl.
C1-C6-Alkyl, C3-C7-cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl wie beispiels weise vorstehend für RL 1 beschrieben,
ein Rest COO-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl oder CO-C1-C6-Alkyl der sich aus der Gruppe COO, SO2 oder CO und den vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt,
ein Rest COO-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder CO-C1-C4-Alkylen-Aryl.
Besonders bevorzugte Reste für RG 5 sind Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, CH2CF3, Benzyl oder Homobenzyl, wobei die Phenylgruppe
gegebenenfalls mit einem C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy oder
C1-C4-Alkylthiorest, CF3, OH oder Halogen substituiert sein
kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste für RG 5 sind Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder CH2CF3.
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem
bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die
restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den
bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den
besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, ent
haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen
als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei
mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzest
möglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand
von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die
Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist
weit variabel.
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-
Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispiels
weise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispiels
weise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden,
der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden
mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall
weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei
spielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement
B ein Strukturelement der Formel IB,
A-E- IB
wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das
Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe
der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 18,
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*), -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RG 11 unabhängigen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
m,p,q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*), -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 Oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RG 11 unabhängigen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform be
deutet das Strukturelement A ein Strukturelement der Formeln IA 1,
IA 4, IA 7, IA 8 oder IA 9.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkylrest werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig
voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für IA 1,
beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl
verstanden.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte
Rest CO-C1-C6-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Struktur
elementen IA 1, IA 2, IA 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO
und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten
oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl
resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-,
Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder
RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden,
vorstehend für RG 7 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14,
NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 setzten sich für RA 1 oder
RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, O, S, N, CO-N bzw. SO2-N
und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA 16
zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten,
gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättig
ten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu
drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S ent
halten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F,
Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi
tuierter C1-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
Arylalkyl oder ein Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16
oder CO-NRA 15RA 16.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cyclo
alkyl-, Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl
rest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die ent
sprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-
oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A
beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebe
nen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder
unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest und
gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem
gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-
oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig von
einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14
beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-,
CO-NH-C1-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-,
CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylreste oder die
gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-NH-Aryl-,
CO-NH-Hetaryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16
beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -SO2-, -CO-O-,
-CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen ver
zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den ent
sprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetaryl
resten zusammen.
Unter einem Rest -(CH2)n-(XA)j-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig
voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden
Resten -(CH2)n-, (XA)j und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1,
2 oder 3 und j: 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der
Gruppe -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-,
N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, -CO-O-,
-O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder -N(RX 1)-SO2- dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
Ferner können RA 12 und RX 1 oder RX 1* zusammen einen gesättigten
oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls
bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S
oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest RX 1 oder
RX 1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall,
daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie bei
spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl,
N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die
freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl
die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie
beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl),
Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl
oder -SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C12-Alkinyl-, vorzugsweise
C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls
substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetaryl
rest werden für RX 1 und RX 1* unabhängig voneinander beispiels
weise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste
verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls
substituierte C1-C6-Alkoxyalkyl für RX 1 und RX 1* sind unabhängig
voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen,
Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi
tuierte Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, SO2-C1-C6-Alkyl,
CO-O-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl
oder SO2-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend
beschriebenen C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten
und den Resten -CO-, -O-, -SO2- zusammen.
Bevorzugte Reste für RX 1 und RX 1* sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen,
gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der
zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O,
N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls
substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls
substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer
Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen falls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkyl- C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen falls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkyl- C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen falls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl,
-CO-O-C1-C4-Alkyl- oder -CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen C1-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl,
-CO-O-C1-C4-Alkyl- oder -CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen C1-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7
zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten,
ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich
zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche
Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten
oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest,
beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, C1-C4-Alkoxy-,
Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor
stehend für RL 14 beschrieben, einen verzweigten oder unver
zweigten, gegebenenfalls substituierten -O-CO-C1-C4-Alkylrest,
der sich aus der Gruppe -O-CO- und beispielsweise aus den vor
stehend erwähnten C1-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen
gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-,
-O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen
-O- bzw. -O-CO- und beispielsweise aus den entsprechenden vor
stehend für RG 7 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls
substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der
zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene
oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in
Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend
für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste
CO-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl, CO-O-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl,
SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, SO2-Alkylen-Aryl oder
CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten
aus der Gruppe CO, SO2 oder COO und beispielsweise aus dem
entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen C1-C4-Alkyl-,
Aryl- oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste
gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cyclo
alkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig von
einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für
RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder
Trifluormethyl.
Unter einem Rest CO-O-RA 14, Q-RA 14, S-RA 14, SO2-NRA 15RA 16, NRA 15RA 16
oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig von
einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13
beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement
IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder
aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver
schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und
gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten
substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen,
CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi
tuierter C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor
methyl oder die Reste O-RA 14, S-RA 14 NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder
-((RA 8)HN)C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest
oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16
oder CO-NRA 15RA 16 werden für RA 11 beispielsweise die ent
sprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17
zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder
aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis
zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten
kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder ver
schiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl-,
C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten
Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl,
C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-,
C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl-
oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11,
-CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig
voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 12 beschriebenen
Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder
unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkylrest
verstanden.
Z1, Z2, Z3, Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-
Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren
C-C1-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und bei
spielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen C1-C4-Alkyl
rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkoxyrest, der sich aus
einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für
RA 7 beschriebenen C1-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem
bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste
zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den
bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer
strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem
verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C30-Kohlenwasser
stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls
substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder
aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest
besteht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer-
Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, aus
gewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihen
folge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1
und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder poly cyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 11)-, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, -C(RE 13) (CRE 14)-, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer stoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, R8 B, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-. -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Hetero cyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder RW 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen falls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder poly cyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 11)-, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, -C(RE 13) (CRE 14)-, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer stoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, R8 B, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-. -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Hetero cyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder RW 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen falls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient
d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig
voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono-
oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser
stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder
verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, ent
halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe
gegebenenfalls substituiert sein können werden für QE und XE
unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes
Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen
oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie bei
spielsweise die Reste
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste
der Formeln IE 1 bis IE 11 verstanden,
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen
kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispiels
weise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.
r1, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3.
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander
gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste
der Formeln IE 1, IE 2, IE 3, IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste
in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -NO2,
-NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten
oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-,
C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cyclo
alkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo
alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie
jeweils vorstehend beschrieben.
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ver
zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-,
CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenen
falls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-
Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl,
CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasser
stoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkylrest.
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, -N(RE 11)-, CO-NRE 12,
NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12,
NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen,
-C(RE 13) (CRE 14)-, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14,
-CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
vorzugsweise Sauerstoff, -N(RE 11)-, -C(RE 13)(CRE 14)-, CO-NRE 12, NRE 12-CO, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2 oder CRE 13=CRE 14,
besonders bevorzugt Sauerstoff, -N(RE 11)-, -C(RE 13)(CRE 14)-, CO-NRE 12 oder NRE 12-CO.
vorzugsweise Sauerstoff, -N(RE 11)-, -C(RE 13)(CRE 14)-, CO-NRE 12, NRE 12-CO, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2 oder CRE 13=CRE 14,
besonders bevorzugt Sauerstoff, -N(RE 11)-, -C(RE 13)(CRE 14)-, CO-NRE 12 oder NRE 12-CO.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten,
gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder
C2-Ca-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest,
wie beispielsweise entsprechend vorstehend für RG 7 beschrieben
oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16, vorzugsweise Wasser
stoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl
rest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-,
Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für
RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die ent
sprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub
stituierten C1-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig
voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen
C1-C4-Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15
unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 7
beschriebenen C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-
oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls
substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-,
Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-
C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16
beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 11 beschrie
benen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder
Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl
rest werden für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10
unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vor
stehend für RG 7 erwähnten Reste verstanden.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und
RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen
3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten
oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei
Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest,
gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe
-CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-,
-O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-,
-O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-, vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -O-, -SO2-N(Rw 2)-,
-N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobei
Rw 2 und Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser stoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenyl rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl, bedeuten.
Rw 2 und Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser stoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenyl rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6-Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero atome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl, bedeuten.
Ferner können RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen einen gesättigten
oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls
bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S
oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und RW 2 oder RW 2* zusammen
ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß
die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie bei
spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl,
N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die
freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die
freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie bei
spielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z
(Benzyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder
-SO2-Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9
oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein
verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter
C1-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest
-(CH2)x-(WE)z-RE 17.
Besonders bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8,
RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein
verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter
C1-C4-Alkylrest, insbesondere Methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls
substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-,
C2-C12-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls
substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE 11
und RE 11* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispiels
weise die entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste
verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl,
CO-NH-C1-C6-Alkyl oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder die gegebenen
falls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl,
CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl,
SO2-Alkylen-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Alkylen-Hetaryl setzen
sich für RE 11 und RE 11* unabhängig voneinander beispielsweise aus
den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder SO2 und den ent
sprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.
Bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind unabhängig voneinander
Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls
substituierter C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-
Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituier
ter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind Wasserstoff,
Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturele
ments E1 stellt das Strukturelement E1 einen Rest -CH2-CH2-CO-,
-CH2-CH2-CH2-CO- oder einen C1-C5-Alkylenrest dar.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur
elements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein
Strukturelement der Formel IE1E2.
-E2-E1- IE1E2
wobei die Strukturelemente E2 und E1 die vorstehend beschriebene
Bedeutung haben.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem
bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste
zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den
bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevor
zugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist
oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A
weit variabel ist.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte
zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische
substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen
können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder
als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung
einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren
Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physio
logisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer
Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter
physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei
hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil
weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen
zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch
derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das
Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen frei
setzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines
der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich
auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen
jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevor
zugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit
variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen
jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten
Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel
ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das
bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B
und L weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels
weise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Ver
bindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G
und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Struktur
elemente E und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen
beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevor
zugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L
weit variabel sind.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen
A-E- für B- steht sind im folgenden aufgelistet, wobei die
Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten
Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E-G-L die
Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein
einzelnes Strukturelement A, E, G oder L stehen und die Bedeutung
der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert
wird.
Nr. A-E-G-L
1 bhs-but-noh-es
2 im-ampap-noh-as
3 bhs-n3o-cmh-gs
4 bim-n4o-npy-ps
5 mam2py-ampip-npy-es
6 mam2py-ampap-cmh-as
7 bim-ediao-nm-as
8 bhs-ampip-cmm-ps
9 mam2py-n5o-nm-as
10 mam2py-pro-nmtf-as
11 mam2py-pipeme2-cmm-es
12 mam2py-apam-nmom-es
13 bhs-n4o-cmm-gs -
14 bhs-n4o-npy-gs
15 bhs-n3o-nom-ps
16 dhim-but-nmtf-es
17 mam2py-but-npy-as
18 2py-ampip-noh-gs
19 mam2py-pipa2-cmm-es
20 bhs-n5o-nmtf-gs
21 bhs-pipeme2-nc11-ps
22 2py-but-npy-es
23 mam2py-pipeme2-cmm-ps
24 mam2py-ampap-noh-es
25 bim-pipeme2-nm1-gs
26 2py-ampip-cmm-es
27 mam2py-ampap-nm-es
28 2py-eam-nm-es
29 bhs-penta-noh-ps
30 bhs-n4o-nmom-gs
31 mam2py-n4o-nomm-ps
32 bim-pipeme2-cmm-as
33 2py-ampip-cmm-gs
34 2py-a2o2o-cmh-as
35 2py-42thiaz2-nm-es
36 2py-42thiaz2-cmm-es
37 mam2py-pipeme2-nm-as
38 2py-n3o-nomm-ps
39 bhs-n4o-nm-as
40 bim-apam-nomm-gs
41 bim-42thiaz2-noh-es
42 bhs-but-nomm-ps
43 mam2py-apam-nomm-ps
44 bhs-pipeme2-cmh-gs
45 dhpyrr-n3o-nomm-ps
46 bim-pipa2-cmh-gs
47 bhs-42thiaz2-cnun-ps
48 2py-n4o-npy-ps
49 bim-pipeme2-cotf-gs
50 bim-n5o-nmtf-gs
51 2py-pipeme2-nm-es
52 bim-pipeme2-cmh-es
53 mam2py-n3o-nomm-as
54 2py-ampap-nm-gs
55 bhs-ampap-nm-as
56 bhs-ampip-npy-gs
57 mam2py-n3o-nm-gs
58 2py-a2o2o-nm-es
59 bhs-eam-cmm-ps
60 bhs-penta-nm-es
61 bim-n5o-cmh-es
62 mam2py-apam-cmm-ps
63 bim-ampap-noh-ps
64 bim-penta-npy-es
65 dhpyrr-but-nomm-gs
66 bim-n3o-npy-as
67 bim-n3o-noh-ps
68 mam2py-but-nm-gs
69 bhs-apam-cmm-as
70 bim-42thiaz2-nomm-ps
71 bhs-penta-nomm-es
72 2py-penta-cmh-as
73 bhs-apam-nmtf-as
74 bhs-n3o-noh-ps
75 2py-42thiaz2-cmh-as
76 bhs-mam3o-noh-as
77 mam2py-ampip-nomm-gs
78 2py-n3o-cmm-as
79 bim-but-nmtf-ps
80 mam2py-n4o-nth-es
81 mam2py-n4o-cmh-as
82 bim-but-nm-es
83 mam2py-n5o-noh-es
84 2py-penta-npy-gs
85 2py-apam-cmh-ps
86 2py-but-cmh-as
87 2py-apam-cmm-gs
88 bim-but-nomm-es
89 bhs-hexa-noh-as
90 2py-penta-nom-as
91 2py-ediao-npy-ps
92 mam2py-ampap-nmtf-gs
93 mam2py-n4o-npy-ms
94 bhs-ampip-cmh-as
95 2py-ampip-nm-ps
96 mam2py-but-cmm-as
97 2py-n3o-cmh-as
98 bim-n4o-cmh-gs
99 mam2py-apam-noh-as
100 bhs-but-cmh-as
101 bhs-n3o-npy-es
102 2py-apam-nm-ms
103 mam2py-ampip-nomm-as
104 bim-but-cmh-ps
105 bim-but-cmm-ps
106 bhs-but-npy-ps
107 bhs-ampip-nmtf-gs
108 bim-ampip-nm-ms
109 2py-n4o-cmh-gs
110 2py-ampap-cmm-gs
111 mam2py-n5o-nomm-gs
112 mam2py-pipeme2-cmh-ps
113 bim-ampip-nm-ps
114 mam2py-apam-npy-ps
115 bhs-but-nomm-es
116 mam2py-n4o-nom-es
117 mam2py-n3o-cmm-ps
118 bim-penta-noh-es
119 bhs-n3o-noh-es
120 2py-mea3-cmh-as
121 mam2py-n2am-nomm-gs
122 bhs-hexa-nm-gs
123 mam2py-apam-cmh-es
124 2py-n4o-nomm-gs
125 bim-n3o-nmtf-as
126 2py-apam-nomm-ps
127 mam2py-apam-cmh-as
128 bhs-ampap-crnrn-gs
129 bhs-n3o-cmh-es
130 2py-pipeme2-cmh-as
131 2py-penta-cmm-gs
132 mam2py-n5o-npy-as
133 bim-n5o-cmm-gs
13 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002010039998 00004 998804 bim-ampip-npy-es
135 2py-pipeme2-cmm-gs
136 mam2py-n5o-cmm-es
137 2py-n4o-nm-gs
138 bhs-ampip-nomm-gs
139 mam2py-ampap-cmtf-gs
140 bhs-penta-nmtf-es
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152 mam2py-pipeme2-cmh-gs
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224 bhs-ampip-nmtf-as
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372 mam2py-n3o-nmtf-ps
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380 mam2py-apam-nm-as
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383 mam2py-ampap-noh-ps
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386 mam2py-ampap-cmh-ps
387 bhs-ampap-nomm-gs
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389 bhs-apam-cmh-es
390 thpym-n4o-nm-gs
391 2py-apam-cmh-as
392 im-ampip-nm-as
393 bhs-n3o-nomm-ps
394 mam2py-pipeme2-nomm-gs
395 bim-ampap-nomm-as
396 bim-penta-noh-gs
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411 mam2py-n3o-npy-es
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415 bhs-penta-nomm-as
416 bhs-hexa-nmtf-ps
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418 bhs-n4o-cmh-gs
419 bim-n5o-nm-ps
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421 bhs-apam-cmh-ps
422 mam2py-pipeme2-cmh-es
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430 2py-ampap-nomm-ps
431 bim-apam-nm-es
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433 bhs-ampip-nomm-as
434 mam2py-ampip-nomm-ps
435 bim-but-npy-ps
436 mam2py-pipeme2-nomm-es
437 mam2py-n3o-cmm-es
438 2py-mam-npy-ps
439 mam2py-edia2-cmm-es
440 bhs-n3o-nmtf-es
441 2py-n4o-npy-gs
442 2py-pipeme2-cmm-ps
443 bim-n5o-cmm-es
444 dhim-n5o-noh-es
445 gua-n5o-noh-es
446 mam2py-penta-cotf-as
447 2py-diam-cmm-es
448 mam2py-mea3-npy-es
449 bhs-apam-nomm-ps
450 mam2py-apam-nomm-as
451 bhs-ampap-nm-gs
452 mam2py-n5o-nmtf-es
453 mam2py-ampap-nm-gs
454 2py-n4o-cmh-es
455 bhs-pipeme2-nmtf-as
456 2py-ampap-cmm-ps
457 mam2py-n3o-nomm-es
458 bim-n5o-nomm-as
459 2py-ampip-cotf-es
460 2py-n3o-nm-gs
461 2py-but-nmtf-es
462 bhs-n4o-nomm-es
463 mam2py-ediao-cmm-es
464 mam2py-penta-nmtf-gs
465 bhs-pipeme2-cmh-ps
466 bim-penta-noh-as
467 2py-apam-nmtf-as
468 2py-n4o-npy-es
469 2py-ampip-nomm-es
470 mam2py-apam-nomm-es
471 bhs-apam-npy-es
472 mam2py-ampap-nomm-es
473 mam2py-but-nm-es
474 mam2py-pro-cmm-es
475 mam2py-ampap-npy-ps
476 pippy-n4o-nm-gs
477 bhs-pipa2-noh-as
478 bhs-n5o-nm-ps
479 mam2py-n3am-nmtf-as
480 bim-n5o-nomm-ps
481 bim-n4o-nm-es
482 bhs-n5o-cmm-es
483 bhs-penta-npy-gs
484 bhs-ampip-npy-es
485 bim-penta-cmh-es
486 bhs-apam-npy-as
487 bhs-n4o-cmh-es
488 bhs-n3o-noh-gs
489 bim-pipeme2-nmtf-es
490 2py-chex2-nomm-gs
491 bim-penta-nmtf-ps
492 bim-n4o-npy-as
493 bim-ampap-nmtf-gs
494 bim-ampip-npy-as
495 2py-n3o-nomm-es
496 bim-ampap-cmh-gs
497 impy-ampap-nomm-gs
498 bim-apam-nomm-es
499 2py-n4o-noh-ps
500 bhs-n5o-cmh-gs
501 bhs-penta-nmtf-gs
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503 2py-apam-nm-gs
504 mam2py-ampap-nomm-ms
505 2py-ampip-nm-as
506 bhs-but-cmh-gs
507 mam2py-apam-nmtf-es
508 2py-n5o-nomm-gs
509 bim-ampap-nmtf-es
510 bhs-a2o2o-cmm-ps
511 mam2py-but-noh-es
512 2py-n3o-nm-es
513 bim-but-cmtf-es
514 2py-but-nmtf-gs
515 2py-pipeme2-nomm-gs
516 mam2py-ampap-nm-ps
517 2py-n5o-nmo-ps
518 2py-n3o-noh-ps
519 2py-apam-cmm-as
520 bhs-ampap-nmo-as
521 bim-mam-cmh-gs
522 2py-ampip-nmom-es
523 2py-apam-cmh-gs
524 bhs-n3o-npy-as
525 bim-but-noh-es
526 bhs-n5o-cmh-es
527 bhs-n5o-nomm-gs
528 bhs-penta-nm-ps
529 bhs-ampap-cmm-ps
530 bim-ediao-cmh-gs
531 mam2py-apam-nmtf-ps
532 2py-apam-nth-es
533 am2py-apam-nm-es
534 mam2py-n3o-npy-gs
535 2py-n3o-npy-es
536 bim-n3o-cmh-es
537 bim-pipeme2-noh-es
538 mam2py-penta-cmm-ps
539 bhs-pipa2-nm-gs
540 bhs-ampap-cotf-as
541 mam2py-but-npy-ps
542 bhs-n5o-npy-ps
543 dhpyrr-penta-nmtf-as
544 bhs-ampap-nmtf-as
545 mam2py-ampip-cmh-es
546 bim-apam-nm-gs
547 mam2py-ampap-cmm-as
548 2py-n5o-nmtf-ps
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550 bim-penta-nmtf-as
551 bim-n4o-nmtf-as
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553 bim-pipeme2-nomm-as
554 2py-n5o-nm-es
555 2py-penta-nomm-ps
556 bhs-ampap-cmh-ps
557 mam2py-mam-nmtf-as
558 bhs-penta-nm-gs
559 bim-ampip-npy-ps
560 2py-ampip-nm-gs
561 bim-mam3o-cmh-gs
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563 bhs-n3o-cmh-as
564 bhs-pipeme2-nmtf-ps
565 2py-but-nmo-gs
566 bim-ampip-cmtf-as
567 bhs-ampap-noh-es
568 bim-pipeme2-npy-ps
569 mam2py-pipeme2-nmtf-gs
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571 bhs-apam-npy-gs
572 2py-penta-nm-as
573 mam2py-eam-nomm-gs
574 bhs-ampip-noh-as
575 2py-but-noh-es
576 dhim-n3o-nmtf-ps
577 mam2py-n4o-cmm-as
578 bim-eam-nmtf-es
579 bim-but-npy-as
580 bim-but-cmh-as
581 2py-ampip-noh-es
582 mam2py-pipeme2-noh-gs
583 bim-ampip-nchl-as
584 mam2py-ampip-nm-gs
585 2py-n5o-nm-ps
586 2py-pipeme2-npy-gs
587 bim-ampap-noh-gs
588 2py-ampap-nomm-es
589 2py-apam-nmtf-ps
590 bhs-penta-cmh-gs
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592 bim-pipeme2-nomm-es
593 bhs-but-cmm-as
594 2py-ampap-nmtf-as
595 2py-ampap-cmm-es
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598 mam2py-n4o-nmtf-gs
599 bim-pipeme2-cmh-ms
600 2py-n4o-nm-as
601 bhs-n4o-noh-gs
602 thpym-pipeme2-cmh-gs
603 bim-apam-noh-as
604 bhs-ampip-nmtf-ps
605 bhs-ampap-npy-gs
606 mam2py-ampap-nmtf-ps
607 2py-ampip-noh-ps
608 mam2py-n3am-cmm-e s
609 2py-ampap-nm-ps
610 mam2py-apam-cotf-es
611 bhs-penta-npy-as
612 mam2py-n4o-npy-gs
613 mam2py-penta-nmtf-es
614 mam2py-n3o-cmh-es
615 bim-n3o-nomm-as
616 2py-ampip-cmh-gs
617 2py-n4o-noh-es
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621 2py-ampap-nmtf-es
622 bim-n3o-noh-gs
623 bim-eam-nm-as
624 bim-n4o-cmm-gs
625 bhs-penta-nmtf-ps
626 2py-ampip-cmh-es
627 bim-but-npy-es
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629 bhs-ampap-cmm-as
630 bim-ampap-nomm-es
631 bim-ampip-cmh-ps
632 2py-apam-nchl-es
633 mam2py-n3o-cmm-gs
634 mam2py-apam-nm-es
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1137 bim-ampap-npy-as
1138 2py-ampap-noh-es
1139 2py-n4o-nomm-as
1140 bhs-ampip-nmtf-es
1141 mam2py-but-cmm-es
1142 bhs-pipeme2-cmh-es
1143 bhs-ampip-nm-gs
1144 2py-but-noh-ps
1145 bhs-n4o-noh-ps
1146 2py-apam-cmtf-es
1147 mam2py-ampip-cmm-ps
1148 bhs-pipeme2-noh-es
1149 mam2py-pipeme2-npy-gs
1150 2py-pipeme2-nonun-es
1151 mam2py-n4o-cmtf-es
1152 mam2py-n3o-cmh-gs
1153 bim-pipa2-nomxn-ps
1154 bhs-n5o-noh-es
1155 mam2py-chex2-cmm-es
1156 2py-penta-npy-ps
1157 bhs-apam-nm-es
1158 bim-penta-nmtf-gs
1159 mam2py-ampip-cmm-es
1160 2py-n5o-nmtf-es
1161 bhs-n4o-cmh-as
1162 thpym-but-nomm-gs
1163 mam2py-penta-noh-as
1164 bim-n4o-cmh-as
1165 mam2py-penta-cmh-es
1166 bim-penta-cmh-ps
1167 2py-apam-nmtf-es
1168 bhs-pipeme2-nm-ps
1169 bhs-n5o-cmm-gs
1170 mam2py-apam-cmh-ps
1171 2py-ampap-noh-as
1172 bim-diam-noh-es
1173 2py-pipeme2-nm-ps
1174 bhs-n3o-noh-as
1175 mam2py-pipeme2-nmtf-ps
1176 bim-n3o-nmtf-es
1177 bhs-but-noh-as
1178 mam2py-penta-nomm-as
1179 bim-n5o-cmh-as
1180 2py-ampip-noh-as
1181 bim-but-nth-es
1182 bim-n4o-nmtf-ps
1183 2py-pro-npy-ps
1184 mam2py-n5o-nmtf-as
1185 bhs-n4o-nmtf-gs
1186 2py-n5o-npy-ps
1187 mam2py-ampap-cmh-gs
1188 mam2py-penta-nmom-as
1189 2py-n3o-npy-as
1190 bim-n5o-npy-es
1191 bhs-pipeme2-noh-gs
1192 bhs-ampap-nm-ps
1193 bhs-apam-cmm-gs
1194 bim-pipeme2-nomm-ps
1195 pippy-ampap-noh-as
1196 mam2py-n5o-noh-ps
1197 bhs-but-nm-gs
1198 mam2py-edia2-nmtf-as
1199 mam2py-n3o-nmtf-gs
1200 mam2py-n5o-nm-es
1201 bim-penta-nomm-gs
1202 bim-n2am-nmtf-es
1203 mam2py-n4o-cmm-es
1204 bim-pipeme2-npy-gs
1205 mam2py-diam-nomm-gs
1206 bhs-pipeme2-nth-ps
1207 2py-penta-nomm-gs
1208 bhs-ampap-cmm-es
1209 mam2py-ampip-nm-as
1210 bim-ampip-cmh-gs
1211 mam2py-apam-noh-gs
1212 bim-n4o-noh-gs
1213 bhs-nSam-cmm-ps
1214 bim-n5o-npy-ps
1215 mam2py-apam-nm-ps
1216 bhs-n5o-noh-ps
1217 bim-but-cmm-es
1218 bhs-n3o-cmtf-ps
1219 bhs-n4o-nm-ms
1220 bim-n4o-cmh-es
1221 2py-aaf-cmm-es
1222 bim-but-nchl-es
1223 mam2py-but-nomm-as
1224 bhs-pipeme2-npy-as
1225 bim-ampip-nmtf-gs
1226 bhs-mea3-cmm-ps
1227 mam2py-penta-cmm-as
1228 bim-ampap-nmtf-as
1229 bim-but-noh-gs
1230 mam2py-hexa-cmm-es
1231 mam2py-n5am-npy-es
1232 bim-ampap-nm-as
1233 im-n5o-npy-ps
1234 mam2py-penta-cmh-gs
1235 mam2py-n5o-nomm-ps
1236 2py-penta-noh-es
1237 2py-n4o-cmm-es
1238 2py-but-nomm-ps
1239 mam2py-ampip-nmtf-es
1240 bhs-penta-nomm-gs
1241 bim-n4o-nm-ps
1242 2py-pipeme2-npy-as
1243 bim-ampip-nomm-as
1244 bim-pipeme2-nmtf-gs
1245 bim-ampip-cmm-es
1246 mam2py-penta-noh-gs
1247 mam2py-penta-nm1-as
1248 bim-mea3-nmtf-es
1249 2py-penta-nmtf-ps
1250 bim-n5o-nom-es
1251 2py-edia2-cmm-es
1252 bhs-but-nomm-as
1253 bim-but-noh-as
1254 2py-aaf-cmh-as
1255 bhs-n4o-nm-ps
1256 mam2py-pipeme2-noh-as
1257 mam2py-n4o-nm-ps
1258 2py-n5o-nmom-ps
1259 bim-pro-nm-as
1260 bim-penta-cmh-gs
1261 2py-ampap-noh-gs
1262 mam2py-ampap-nmtf-as
1263 bhs-apam-nomm-as
1264 im-penta-nmtf-as
1265 bhs-pipeme2-nmtf-es
1266 2py-n5o-nm-as
1267 bim-ampip-nm-es
1268 bim-pipeme2-cmh-as
1269 mam2py-ampap-cmm-ps
1270 mam2py-penta-nomm-es
1271 mam2py-but-nm-ps
1272 mam2py-ampip-npy-gs
1273 bhs-pipeme2-cmm-as
1274 bim-n4o-npy-es
1275 bhs-ampip-cmh-ps
1276 bhs-n4o-nm-gs
1277 bhs-n4o-nmo-gs
1278 2py-pipa2-nomm-gs
1279 mam2py-n5o-nomm-es
1280 mam2py-apam-npy-as
1281 bim-eam-noh-es
1282 am2py-penta-cmh-as
1283 mam2py-but-npy-es
1284 bhs-penta-noh-gs
1285 bim-n3o-noh-es
1286 bim-n3o-nmtf-gs
1287 bim-n3o-cmh-as
1288 mam2py-ampip-noh-es
1289 bhs-n4o-cmm-ps
1290 bhs-chex2-nmtf-ps
1291 mam2py-but-nmtf-es
1292 bhs-n4o-cmh-ps
1293 2py-pipa2-npy-ps
1294 impy-pipeme2-cmm-ps
1295 mam2py-apam-noh-ps
1296 2py-ampap-cmh-gs
1297 2py-but-cmh-ps
1298 mam2py-ampip-nm-ps
1299 2py-penta-nm-es
1300 mam2py-apam-cmm-as
1301 2py-mam-cmm-es
1302 mam2py-but-cmm-gs
1303 bim-but-nmtf-ms
1304 mam2py-apam-nomm-gs
1305 bim-penta-cmm-es
1306 mam2py-but-nomm-ps
1307 bhs-n4o-npy-es
1308 2py-ampip-npy-as
1309 gua-n4o-npy-es
1310 mam2py-n4o-cmm-gs
1311 bim-chex2-nm-as
1312 thpym-ampip-cmm-es
1313 2py-pipeme2-noh-as
1314 impy-n5o-noh-es
1315 bim-n3o-nmtf-ps
1316 mazn2py-n3o-cmh-as
1317 2py-ampip-npy-gs
1318 bhs-n4o-nomm-gs
1319 mam2py-ampap-cmh-es
1320 mam2py-penta-npy-as
1321 bim-penta-cmm-gs
1322 bhs-pipeme2-cmm-es
1323 mam2py-apam-nm-gs
1324 2py-penta-nomm-as
1325 bim-n4o-cmh-ps
Nr. A-E-G-L
1 bhs-but-noh-es
2 im-ampap-noh-as
3 bhs-n3o-cmh-gs
4 bim-n4o-npy-ps
5 mam2py-ampip-npy-es
6 mam2py-ampap-cmh-as
7 bim-ediao-nm-as
8 bhs-ampip-cmm-ps
9 mam2py-n5o-nm-as
10 mam2py-pro-nmtf-as
11 mam2py-pipeme2-cmm-es
12 mam2py-apam-nmom-es
13 bhs-n4o-cmm-gs -
14 bhs-n4o-npy-gs
15 bhs-n3o-nom-ps
16 dhim-but-nmtf-es
17 mam2py-but-npy-as
18 2py-ampip-noh-gs
19 mam2py-pipa2-cmm-es
20 bhs-n5o-nmtf-gs
21 bhs-pipeme2-nc11-ps
22 2py-but-npy-es
23 mam2py-pipeme2-cmm-ps
24 mam2py-ampap-noh-es
25 bim-pipeme2-nm1-gs
26 2py-ampip-cmm-es
27 mam2py-ampap-nm-es
28 2py-eam-nm-es
29 bhs-penta-noh-ps
30 bhs-n4o-nmom-gs
31 mam2py-n4o-nomm-ps
32 bim-pipeme2-cmm-as
33 2py-ampip-cmm-gs
34 2py-a2o2o-cmh-as
35 2py-42thiaz2-nm-es
36 2py-42thiaz2-cmm-es
37 mam2py-pipeme2-nm-as
38 2py-n3o-nomm-ps
39 bhs-n4o-nm-as
40 bim-apam-nomm-gs
41 bim-42thiaz2-noh-es
42 bhs-but-nomm-ps
43 mam2py-apam-nomm-ps
44 bhs-pipeme2-cmh-gs
45 dhpyrr-n3o-nomm-ps
46 bim-pipa2-cmh-gs
47 bhs-42thiaz2-cnun-ps
48 2py-n4o-npy-ps
49 bim-pipeme2-cotf-gs
50 bim-n5o-nmtf-gs
51 2py-pipeme2-nm-es
52 bim-pipeme2-cmh-es
53 mam2py-n3o-nomm-as
54 2py-ampap-nm-gs
55 bhs-ampap-nm-as
56 bhs-ampip-npy-gs
57 mam2py-n3o-nm-gs
58 2py-a2o2o-nm-es
59 bhs-eam-cmm-ps
60 bhs-penta-nm-es
61 bim-n5o-cmh-es
62 mam2py-apam-cmm-ps
63 bim-ampap-noh-ps
64 bim-penta-npy-es
65 dhpyrr-but-nomm-gs
66 bim-n3o-npy-as
67 bim-n3o-noh-ps
68 mam2py-but-nm-gs
69 bhs-apam-cmm-as
70 bim-42thiaz2-nomm-ps
71 bhs-penta-nomm-es
72 2py-penta-cmh-as
73 bhs-apam-nmtf-as
74 bhs-n3o-noh-ps
75 2py-42thiaz2-cmh-as
76 bhs-mam3o-noh-as
77 mam2py-ampip-nomm-gs
78 2py-n3o-cmm-as
79 bim-but-nmtf-ps
80 mam2py-n4o-nth-es
81 mam2py-n4o-cmh-as
82 bim-but-nm-es
83 mam2py-n5o-noh-es
84 2py-penta-npy-gs
85 2py-apam-cmh-ps
86 2py-but-cmh-as
87 2py-apam-cmm-gs
88 bim-but-nomm-es
89 bhs-hexa-noh-as
90 2py-penta-nom-as
91 2py-ediao-npy-ps
92 mam2py-ampap-nmtf-gs
93 mam2py-n4o-npy-ms
94 bhs-ampip-cmh-as
95 2py-ampip-nm-ps
96 mam2py-but-cmm-as
97 2py-n3o-cmh-as
98 bim-n4o-cmh-gs
99 mam2py-apam-noh-as
100 bhs-but-cmh-as
101 bhs-n3o-npy-es
102 2py-apam-nm-ms
103 mam2py-ampip-nomm-as
104 bim-but-cmh-ps
105 bim-but-cmm-ps
106 bhs-but-npy-ps
107 bhs-ampip-nmtf-gs
108 bim-ampip-nm-ms
109 2py-n4o-cmh-gs
110 2py-ampap-cmm-gs
111 mam2py-n5o-nomm-gs
112 mam2py-pipeme2-cmh-ps
113 bim-ampip-nm-ps
114 mam2py-apam-npy-ps
115 bhs-but-nomm-es
116 mam2py-n4o-nom-es
117 mam2py-n3o-cmm-ps
118 bim-penta-noh-es
119 bhs-n3o-noh-es
120 2py-mea3-cmh-as
121 mam2py-n2am-nomm-gs
122 bhs-hexa-nm-gs
123 mam2py-apam-cmh-es
124 2py-n4o-nomm-gs
125 bim-n3o-nmtf-as
126 2py-apam-nomm-ps
127 mam2py-apam-cmh-as
128 bhs-ampap-crnrn-gs
129 bhs-n3o-cmh-es
130 2py-pipeme2-cmh-as
131 2py-penta-cmm-gs
132 mam2py-n5o-npy-as
133 bim-n5o-cmm-gs
13 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002010039998 00004 998804 bim-ampip-npy-es
135 2py-pipeme2-cmm-gs
136 mam2py-n5o-cmm-es
137 2py-n4o-nm-gs
138 bhs-ampip-nomm-gs
139 mam2py-ampap-cmtf-gs
140 bhs-penta-nmtf-es
141 bhs-n5o-cmh-ps
142 mam2py-n4o-noh-ps
143 2py-but-cmm-gs
144 bim-apam-npy-as
145 bim-n5o-cmm-ps
146 bhs-penta-noh-es
147 bhs-pipeme2-npy-es
148 bim-pipeme2-cmm-ps
149 mam2py-ampap-npy-gs
150 mam2py-mam3o-cmm-es
151 bim-mam-nomm-ps
152 mam2py-pipeme2-cmh-gs
153 bim-n4o-nm-as
154 2py-ediao-nomm-gs
155 2py-but-cmm-as
156 2py-apam-cmm-es
157 2py-n3o-nmtf-as
158 bhs-but-noh-ps
159 2py-but-nm-es
160 bim-nSam-nmtf-es
161 bim-n4o-nmtf-es
162 mam2py-but-noh-ps
163 2py-penta-nmtf-as
164 bim-pipeme2-nmtf-as
165 bim-n3o-cmh-gs
166 2py-pipeme2-cmh-ps
167 mam2py-a2o2o-nomm-gs
168 2py-but-nm-as
169 bim-ampap-nomm-gs
170 mam2py-ampip-nmtf-gs
171 bim-apam-nomm-as
172 bhs-n4o-npy-ps
173 bim-but-noh-ps
174 bhs-penta-cmm-es
175 bhs-aaf-cmm-ps
176 2py-ampip-cmm-as
177 bim-n5o-noh-ms
178 2py-n5o-npy-es
179 mam2py-pipeme2-nm-gs
180 bhs-but-nm-ps
181 thpym-n5o-npy-ps
182 bhs-ampap-noh-as
183 bim-n3o-npy-ps
184 2py-ampap-npy-es
185 mam2py-n5o-cmh-as
186 bhs-penta-cmh-es
187 bhs-ampip-npy-ps
188 2py-n5o-cmh-gs
189 bim-but-cmh-es
190 mam2py-n3o-cmm-as
191 bim-but-nm-gs
192 mam2py-pipeme2-npy-as
193 mam2py-penta-cmh-as
194 bhs-ampip-nm-as
195 bim-pipeme2-nmom-gs
196 2py-penta-nm-ps
197 bhs-n3o-nchl-ps
198 2py-mea3-nm-es
199 2py-ampip-nmtf-es
200 2py-but-noh-as
201 mam2py-penta-npy-ps
202 bim-ampap-cmm-gs
203 bim-n5o-nmtf-ps
204 2py-n5o-nomm-es
205 bhs-ampap-cmh-es
206 bim-ampip-nth-as
207 bim-n5o-noh-es
208 bhs-n4o-npy-as
209 2py-n3o-nm-as
210 mam2py-but-cmh-as
211 bim-n3o-nomm-ms
212 bhs-pipeme2-nm-es
213 mam2py-ampip-nm-es
214 2py-but-cmm-es
215 bim-ampap-nm-ps
216 bhs-ampap-cmh-as
217 bhs-but-nmtf-gs
218 bhs-mam3o-nmtf-ps
219 bhs-pipeme2-nm-as
220 2py-n5o-nmtf-as
221 2py-n5o-noh-gs
222 bim-n2am-nm-as
223 bhs-n5o-cmm-as
224 bhs-ampip-nmtf-as
225 2py-n5o-npy-gs
226 im-but-nomm-gs
227 bim-ampip-npy-gs
228 bhs-ampip-nm-es
229 bim-n4o-npy-gs
230 bim-apam-nmtf-ps
231 2py-penta-npy-as
232 bim-penta-npy-gs
233 bim-n5o-noh-as
234 bim-aaf-nomm-ps
235 2py-apam-nmtf-gs
236 bim-n5o-npy-as
237 2py-n4o-nmtf-gs
238 bim-ampip-nmtf-ps
239 bim-penta-npy-as
240 2py-n4o-cmm-ps
241 bhs-pipeme2-noh-ps
242 2py-n5o-nomm-as
243 bhs-pro-nm-gs
244 2py-but-npy-as
245 2py-ampip-nomm-ps
246 mam2py-n5o-npy-ps
247 bim-ampap-cmh-ps
248 bim-mam3o-nm-as
249 bim-ampap-cmh-as
250 bim-n5o-nmtf-es
251 2py-pipeme2-nm-as
252 am2py-n4o-npy-es
253 bim-apam-nmtf-as
254 2py-ampip-nomm-gs
255 mam2py-n4o-noh-as
256 bhs-penta-nm-as
257 2py-n4o-nomm-es
258 impy-penta-cmh-as
259 bhs-n3am-nm-gs
260 2py-penta-npy-es
261 2py-ampap-npy-gs
262 bim-n3o-npy-es
263 bim-but-nomm-ps
264 2py-penta-noh-as
265 bim-n3o-nml-ps
266 2py-n4o-nmtf-es
267 bim-n4o-cmm-es
268 am2py-n5o-noh-es
269 pippy-apam-cmm-es
270 2py-ampip-nmtf-gs
271 2py-ampap-cmm-as
272 bim-ampip-nomm-ps
273 mam2py-pipeme2-nmtf-es
274 impy-n3o-nmtf-ps
275 bim-ampip-nm-as
276 bim-nSam-nm-as
277 bhs-n3o-cmm-as
278 2py-n3o-cmh-es
279 mam2py-n4o-nmtf-es
280 bhs-ampap-cmh-gs
281 bhs-ampip-noh-gs
282 bhs-n5o-nomm-es
283 2py-n5o-noh-ps
284 2py-ampap-noh-ps 285 bim-n4o-cmm-as
286 2py-ampap-nmtf-gs
287 2py-edia2-npy-ps
288 mam2py-penta-nmtf-ps
289 bim-pipeme2-nmo-gs
290 bhs-n3o-nm-es
291 2py-n5 o-cmm-es
292 bhs-apam-cmh-as
293 bim-diam-nomm-ps
294 2py-pipeme2-nmtf-as
295 bhs-penta-npy-es
296 bhs-n5o-npy-es
297 bim-n5o-cmh-gs
298 bhs-apam-noh-as
299 2py-but-cotf-gs
300 2py-n3o-noh-gs
301 mam2py-penta-noh-ps
302 bhs-n5o-nmtf-es
303 mam2py-apam-cmm-es
304 2py-n3o-nmtf-gs
305 mam2py-but-nmtf-gs
306 bim-n3o-cmm-ps
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1292 bhs-n4o-cmh-ps
1293 2py-pipa2-npy-ps
1294 impy-pipeme2-cmm-ps
1295 mam2py-apam-noh-ps
1296 2py-ampap-cmh-gs
1297 2py-but-cmh-ps
1298 mam2py-ampip-nm-ps
1299 2py-penta-nm-es
1300 mam2py-apam-cmm-as
1301 2py-mam-cmm-es
1302 mam2py-but-cmm-gs
1303 bim-but-nmtf-ms
1304 mam2py-apam-nomm-gs
1305 bim-penta-cmm-es
1306 mam2py-but-nomm-ps
1307 bhs-n4o-npy-es
1308 2py-ampip-npy-as
1309 gua-n4o-npy-es
1310 mam2py-n4o-cmm-gs
1311 bim-chex2-nm-as
1312 thpym-ampip-cmm-es
1313 2py-pipeme2-noh-as
1314 impy-n5o-noh-es
1315 bim-n3o-nmtf-ps
1316 mazn2py-n3o-cmh-as
1317 2py-ampip-npy-gs
1318 bhs-n4o-nomm-gs
1319 mam2py-ampap-cmh-es
1320 mam2py-penta-npy-as
1321 bim-penta-cmm-gs
1322 bhs-pipeme2-cmm-es
1323 mam2py-apam-nm-gs
1324 2py-penta-nomm-as
1325 bim-n4o-cmh-ps
In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für
die Bausteine A, E, G und L verwendet.
Die Bindung zum Baustein L = as soll für X = C als Einfach- oder
Doppelbindung verstanden werden.
Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung ver
wendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann
bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in
Standardwerken wie z. B. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen
Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic
Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere
Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock, "Comprehensive
Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere
die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen,
Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen,
Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden. Die Auswahl
geeigneter Schutzgruppen für funktionelle Gruppen sowie das Ein
führen oder Abspalten der Schutzgruppen ist beispielsweise in
Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd
Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder in
Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei
jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die
jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch
von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch
gemacht werden.
Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei, wie
vorstehend beschrieben A-E- für das Strukturelement B- und -U-T
für das Strukturelement -L stehen kann ist in den Schemata 1-10
beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Aus
gangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus
käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden her
stellen.
Bausteine der Formel III (für XG gleich Kohlenstoff) sind entweder
bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden ausgehend von
entsprechend anellierten 1H-Azepin-2,5-dionen (II) darstellen,
wie es exemplarisch beispielsweise in J. Med. Chem. 1986, 29,
1877-1888 oder DE 15 68 217 beschrieben ist. 1H-Azepin-2,5-dione
(II), die zur Darstellung von Verbindungen der Formel I verwendet
werden, sind entweder käuflich oder lassen sich gemäss folgender
Publikationen darstellen:
5H-Dibenzo[b,e]azepin-6,11-dion oder substituierte Varianten nach J. Med. Chem. 1965, 8, 74, oder Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533 und 1954, 84, 1135; 5H-Pyrido[3,2-c][1]benzazepin-5,11(6H)-dion nach Liebigs Ann. Chem. 1989, 469-476; 4H-Thieno[3,2-c][1]benz azepin-4,10(5H)-dion nach Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398.
5H-Dibenzo[b,e]azepin-6,11-dion oder substituierte Varianten nach J. Med. Chem. 1965, 8, 74, oder Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533 und 1954, 84, 1135; 5H-Pyrido[3,2-c][1]benzazepin-5,11(6H)-dion nach Liebigs Ann. Chem. 1989, 469-476; 4H-Thieno[3,2-c][1]benz azepin-4,10(5H)-dion nach Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398.
Weitere Beispiele und deren Zugang sind in den folgenden
Literaturstellen beschrieben: J. Heterocycl. Chem. 1991, 28,
379-384; Eur. J. Med. 1993, 28, 439-445; J. Med. Chem. 1965, 8,
74; J. Med. Chem. 1989, 32, 1033-1038; Synth. Commun. 1996, 26,
1839-1847; Indian J. Chem. Sect. B 1984, 23, 163-164; J. Hetero
cycl. Chem. 1982, 19, 689-690; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1976, 1279-1285; J. Chem. Res. 1984, 350-351; Synth. Commun.
1990, 20, 1379-1385; J. Chem. Soc. C 1969, 1321; J. Pharm. Soc.
1994, 83, 137-142; Arch. Pharm. 1979, 312, 662-669; J. Hetero
cycl. Chem. 1998, 35, 675-686; J. Med. Chem. 1981, 24, 1097-1099.
Die Überführung in Verbindungen der Formel III erfolgt generell
nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z. B. in Larock,
"Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, S. 167ff
beschrieben sind, wobei auch hier nicht erwähnte Methoden zur
Anwendung kommen können. Bevorzugt lassen sich Verbindungen der
allgemeinen Formel III durch Umsetzung der Ketone II mit einem
Phosphonester der allgemeinen Formel (EtO)2P(=O)-(XL)a-(CRL 1RL 2)b-
COO-SG1 in Gegenwart einer Base herstellen. Unter SG1 wird eine
Säureschutzgruppe verstanden.
Die Reaktion findet bevorzugt in einem polaren aprotischen
Lösungsmittel statt, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethyl
formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid; Dimethylsulfoxid,
Sulfolan; N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-
pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon; in einem
Temperaturbereich - je nach Art des verwendeten Solvents - von
-40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium
hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali
metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali-
oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
ein Alkoholat wie z. B. Natriummethanolat, Kaliumtert.butanolat,
eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkali
amide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium
bis-(trimethylsilyl)-amid dienen.
Die Umsetzung zu IV erfolgt durch Hydrierung der Doppelbindung
unter Standardbedingungen. Auch hier kann von an sich bekannten
nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird
die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie
z. B. Pd auf Aktivkohle, Pt, PtO2, Rh auf Al2O3 in einem inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von
1-200 bar durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z. B. Essig
säure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Besonders bevorzugt
wird die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle
durchgeführt.
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel
verwendet werden wie z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan,
Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser
stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlen
stoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol,
Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie
Di-ethyl-ether, Methyl-tert.butylether, Diiso-propyl-ether,
Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylen-glycolmono
methylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether;
Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF),
Dimethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid,
Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-
2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Wasser
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Darstellung von Verbindungen des Typs V erfolgt durch
Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel A-E'-UE (VI),
wobei der Rest UE für OH, COOH, NH2 oder eine übliche Abgangs
gruppe steht, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod
oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl
substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl,
Trifluormethansulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere
äquivalente Abgangsgruppe, und MR z. B. Br, CL, I, OH, COOSG2,
NHSG3 und E' ein Teilfragment von E so definiert, dass M-E'
gleich E ist oder E' gleich E ist, falls MR = Hal.
Die Einführung der Seitenkette bei Verbindungen der Formel V
hängt vom Rest M am aromatischen Ring Ar ab (Formeln II bis IV).
Die folgende Beschreibung zur Herstellung der Verbindungen
der Formel V steht exemplarisch und nicht limitierend für die
mögliche Synthese. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier
nicht erwähnten Methoden für die Darstellung von substituierten
aromatischen Ringen Gebrauch gemacht werden.
Wenn MR = OH ist, kann für die zu erzeugende Etherbindung eine
Methode zur Bildung von Kohlenstoff-Sauerstoffbindungen verwendet
werden. Analoge Methoden können bei der Synthese von Amin- oder
Sulfidverknüpfungen angewendet werden. Phenol (1) in Schema 2
wird mit einem Alkohol HO-E'-A in einer Mitsunobu-artigen
Kupplung (Organic Reactions 1992, 42, 335-656; Synthesis 1981,
1-28) zum Produkt (2) umgesetzt. Die Reaktion läuft über
das Addukt von DEAD und Triphenylphosphin und wird in einem
aprotischen Lösungsmittel wie THF, CH2Cl2 oder DMF durchgeführt.
Verbindungen der Formel V können auch durch andere dem Fach
mann bekannte Methoden hergestellt werden. Die Etherbindung in
Formel V kann z. B. durch die Umsetzung der Hydroxyfunktion mit
Verbindungen erhalten werden, die eine Abgangsgruppe wie z. B.
Chlorid, Bromid oder Iodid enthalten.
Für den Fall, MR = OMe kann die Methoxygruppe in (3) durch Ein
wirkung von BBr3 in einem inerten Lösungsmittel wie CH2Cl2 oder
auch durch die Umsetzung mit Ethanthiol und AlCl3 in einem inerten
Lösungsmittel, bevorzugt CH2Cl2, in die Hydroxyfunktion überführt
werden. Andere Methoden zur Spaltung der Methoxyfunktion sind
in Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley)
beschrieben.
Das Phenol (I) kann in das entsprechende Triflat (4) überführt
werden, indem es mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf2O) in
Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. 2,6-Lutidin in einem
inerten Löungsmittel wie CH2Cl2 umgesetzt wird. Das Triflat (4)
kann wiederum in Gegenwart von Kaliumacetat, 1,1'-Bis(diphenyl
phosphino)ferrocen (dppf) und einem Palladiumkatalysator wie z. B.
Palladium-II-acetat (Pd(OAc)2) in einem Lösungsmittel wie DMSO
nach der generellen Methode von Cacchi und Lupi (Tetrahedron
Lett. 33 (1992) 3939) mit CO in die Carbonsäure (5, MR = COOH)
überführt werden. Alternativ ist die gleiche Umsetzung möglich
ausgehend vom Bromid (6) oder dem entsprechenden Iodid, oder
jeder funktionnellen Gruppe, die sich in das Triflat, das Bromid
oder das Iodid überführen lässt.
Derivate wie (5) können z. B. mit Aminen zu Verbindungen der
Formel V gekuppelt werden. Solche Kupplungsmethoden sind
generell bekannt, wie im folgenden beschrieben, beispielsweise
in Bodansky's "The Practice of Peptide Synthesis" (Springer,
Berlin 1984).
Weitere Methoden zur Umsetzung von Carbonsäuren zu Amiden können
auch in Standard-Referenzwerken wie "Compendium of Organic
Synthetic Methods", Vol I-VI (Wiley) nachgelesen werden. Falls
die für die Reaktion eingesetzte Aminkomponente eine Schutzgruppe
enthält, so kann diese vor oder auch nach der Hydrolyse des
Esters gespalten werden. Methoden der Spaltung sind in Greenes
"Protective Groups in Organic Synthesis" beschrieben. Bei Ver
wendung der Boc-Schutzgruppe kann diese unter sauren Bedingungen
z. B. durch Einwirkung von 4N HCl in Dioxan oder Trifluoressig
säure gespalten werden.
Für MR = Br, Cl oder I kann eine Acetyleneinheit, mittels einer
Kupplungsmethode zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen
z. B. eine Stille-Kupplung von aromatischen Triflaten oder Organo
stannanen unter Palladium-Katalyse, bevorzugt (PPh3)2PdCl2, in
Gegenwart von LiCl in einem inerten Lösungsmittel wie DMF oder
Dioxan, eingeführt werden (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-86).
Die Dreifachbindung läßt sich durch Wahl geeigneter Reduktions
bedingungen nach bekannten Methoden in die Doppel- oder Einfach
bindung überführen.
Abspaltung der Schutzgruppe SG1 nach Standardbedingungen (s.
unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für
den Fall SG1 gleich C1-C4-Alkyl oder Benzyl entsprechen die Ver
bindungen der allgemeinen Formel V direkt den Verbindungen des
Typs I.
Alternativ zu dieser Synthesestrategie lassen sich Verbindungen
des Typs I auch über VII als Zwischenprodukt herstellen, wobei
auch hier Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie dem
Fachmann bekannt und in Standardwerken beschrieben sind.
Die Herstellung der Verbindung V erfolgt durch Umsetzung von Ver
bindungen des Typs IV mit Resten der allgemeinen Formel DE-E'-XE
(VIII) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Darstellung
von V (aus IV + VI) schon beschrieben wurden. XE steht für eine
geeignete Abgangsgruppe, wie sie ebenfalls schon beschrieben ist,
und DE für CN, oder eine geschützte Amino- oder Säurefunktion der
allgemeinen Formel NHSG3 oder COOSG2. Der Aufbau der Fragmente
DE-E' bzw. A-E' erfolgt - abhängig von der eigentlichen Struktur
von E - durch Abspaltung der Schutzgruppen und Ankopplung der
restlichen Fragmente nach Standardmethoden, z. B. Amidkupplungen.
Die Einführung von A erfolgt dann analog zu den in den Schemata
6-10 beschriebenen Umsetzungen.
Generell sind aber Synthesen der Verbindungen der Formel II auf
verschiedenste Weise möglich.
Eine Alkylierung des Stickstoffs (WG' entspricht WG, wenn RG 5
gleich Wasserstoff ist) kann entweder nach der Cyclisierung (IX
zu II, Schema 3) oder vor der Cyclisierung stattfinden (X zu XI,
Schema 3). Die Cyclisierung von XI zu II kann beispielsweise
durch Einsatz von Polyphosphorsäure erfolgen (Procter et al.
J. Chem. Soc. (C) 1969, 1000). Alternativ kann XI durch dem Fach
mann bekannte Methoden in das Säurechlorid XII überführt werden,
welches dann durch Aktivatoren wie AlCl3 oder SnCl4 nach Friedel-
Craft zu II cyclisiert wird.
Es kann auch von anderen voraktivierten Carbonsäure-Derivaten XII
Gebrauch gemacht werden: symmetrischen oder gemischten Anhydriden
oder sogenannte Aktivester, die üblicherweise zur Acylierung von
Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate
(COQ) können auch in situ hergestellt werden. Hierbei ist zu be
achten, daß z. B. bei der Verwendung von AlCl3 eine Methoxygruppe
(M-R = OMe, X) in die Hydroxyfunktion (M-R' = OH, II) überführt
wird, weshalb gelten kann, daß R ungleich R' ist.
In vielen Fällen (z. B. wenn MR = OH), erfolgt die Hydrierung
der Verbindungen III zu IV (Schema 1) nach Schützen der Funktion
(Schema 4). Eine Möglichkeit stellt die Acetylierung dar. Die
Schutzgruppe (SG in Verbindung XIII) wird nach bekannten Methoden
eingeführt und nach der Hydrierung nach bekannten Methoden ab
gespalten (s. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley).
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Hydrierung erst nach
der Einführung der Seitenkette (XV zu VII, Schema 4), nach
Methoden wie für Verbindungen der Formel V schon beschrieben,
durchzuführen.
Verbindungen der Formel I, in denen XG gleich N ist, lassen sich
gemäss Schema 5 herstellen.
Ausgangspunkt der Synthese sind Verbindungen des Typs XVI, die
entweder bekannt sind bzw. nach dem Fachmann bekannten Methoden
zugänglich sind, wie es z. B. in Pharmazie 45(8), 1990, 555-559
beschrieben ist.
Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX (UL
= übliche Abgangsgruppe) unter üblichen Reaktionsbedingungen
führt zu XVII. Die weiteren Umsetzungen zu I verlaufen dann
über XVIII analog zu Schema 1.
Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der
Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen (s. Larock,
"Comprehensive Organic Transformations; Schutzgruppen: Greene,
T., "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1991),
im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptid
synthese, wie in Standardwerken z. B. in Bodanszky "The Practice
of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und
Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag
1984, beschrieben ist. Eine allgemeine Übersicht der gängigen
Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter
Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog
and Peptide Synthesis Handbook".
Die genannten Amidkupplungen können mithilfe gängiger Kupplungs
reagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten Amino- und
Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden. Eine andere Methode
besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate,
vorzugsweise von Carbonsäure-halogeniden, symmetrischen oder
gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicher
weise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivier
ten Carbonsäure-Derivate können auch in situ hergestellt werden.
Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugs
weise einer organischen Base wie z. B. Triethylamin, Pyridin,
Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin; auch der
Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats
oder -hydrogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen
Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des
Kaliums, Natriuns, Calciums oder Caesiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen
Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -40°C und
140°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 100°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe
wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol;
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlor
ethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder
tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.butylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie
Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycol
dimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethyl
formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methyl
pyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU),
1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitroverbindungen wie Nitromethan
oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat (Essigester); Wasser;
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptid
synthese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden,
wie sie auch in den oben genannten Standardwerken beschrieben
sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der
Formel V, VII und XVIII erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie
sie dem Fachmann bekannt sind und z. B. von Greene und Wuts in
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley &
Sons, 1991, beschrieben sind.
Bei Schutzgruppen wie SG3 handelt es sich um sogenannte
N-terminale Amino-schutz-gruppen; bevorzugt sind hier Boc,
Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z), Acetyl, Mtr.
SG1 und SG2 stehen für sogenannte C-terminale Hydroxyschutz
gruppen, bevorzugt sind hier C1-4-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl,
tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer
gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poyl
styrol-Harze wie z. B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz
(Fa. Bachem, Fa. Novabiochem).
Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z. B. Boc, tert.-
Butyl, Mtr, Trityl) kann, je nach verwendeter Schutzgruppe, mit
organischen Säuren wie beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA),
Trichloressigsäure, Perchlorsäure, Triflurethanol, Sulfonsäuren
wie beispielsweise Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure aber auch
anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefel
säure, erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß ein
gesetzt werden.
Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z. B. Thio
anisol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines
zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer
erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise
organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig
säure, Ether wie THF oder Dioxan, Amide wie DMF oder Dimethyl
acetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan,
Alkohole wie Methanol, Isopropanol oder Wasser. Es kommen auch
Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktions
temperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C,
vorzugsweise arbeitet man-in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit
organischen Aminen wie beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin,
Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2Cl2 oder DMF
gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt
zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich
zwischen 0°C und 30°C.
Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch
basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als
Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide,
vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet. Als Lösungsmittel
kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise
Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol
oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen,
1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlor
methan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl
tert.butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethyl
ether, Ethylenglycoldimethylether, Ketone wie Aceton, Butanon,
Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acet
amid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid,
Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-
pyrimidinon (DMPU), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitro
verbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, Wasser oder
Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz. Der Zusatz
eines Phasentransferkatalysators kann je nach verwendetem
Lösungsmittel bzw. -gemischs von Vorteil sein. Die Reaktions
temperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen -10°C
und 100°C.
Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl
(Z) oder Benzyl können z. B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart
eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktiv
kohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen
sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol
oder Ethanol, Amide wie DMF oder Dimethylacetamid, Ester wie bei
spielsweise Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei
einem Druck von 1-200 bar und Temperaturen zwischen 0 und 100°C
durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z. B. Essigsäure oder
Salzsäure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5
bis 10% Pd auf Aktivkohle verwendet.
Der Aufbau von Bausteinen des Typs E (bzw. E') erfolgt generell
nach dem Fachmann bekannten Methoden. Die verwendeten Bausteine
sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zu
gänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch
im Beispielteil beschrieben.
Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs VI und VIII
enthaltenden Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen,
so sind die verwendeten Bausteine entweder käuflich oder nach
dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Her
stellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen
Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene,
Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7:
Chinoline, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole,
Pyrazole, Imidazole und deren benzoanellierte Vertreter, sowie
Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9: Pyridazine,
Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoanellierte Vertreter
sowie Purine). Auch die Verknüpfung dieser Fragmente zu E kann,
je nach Struktur von E, über die Amino- oder Säurefunktion nach
Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.
Der Aufbau von Strukturen der allgemeinen Formel A-E'-DE erfolgt
nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z. B. in WO 97/08145
beschrieben sind. Beispiele hierfür sind die Überführung von Ver
bindungen der allgemeinen Formel:
HNRE 12-EA1-DE (XX)
NC-EA2-DE (XXI)
in Verbindungen der allgemeinen Formel:
A-NRE 12-EA1-DE (XXII)
A-E'-DE (XXIII)
Die Gruppierungen EA1 und EA2 in den Formeln XX-XXII stehen für
Strukturfragmente, die nach der entsprechenden Modifikation, z. B.
der Umsetzung mit geeigneten Reagenzien oder Kupplung mit ent
sprechenden Bausteinen, in der Gesamtheit das Strukturfragment
A-E bilden. Diese Bausteine können dann entweder direkt - im Fall
der entsprechenden freien Amine bzw. Carbonsäuren- oder nach
Abspaltung der Schutzgruppen - zu Verbindungen der allgemeinen
Formel I (Schema 1 und 5) umgesetzt werden. Prinzipiell kann A
jedoch auch, wie in Schema 1 beschrieben, in Verbindungen des
Typs IV eingeführt werden, wobei die angeführten Reaktions
bedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum
Einsatz kommen können.
In den Schemata 6-10 sind eine Reihe der Methoden zur Ein
führung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktions
bedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Um
setzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an
sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht
werden.
Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach
gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z. B. durch
Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem
Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter
Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 6)
Schema 7 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des
Typs AE-4, wie es z. B. von Blakemoore et al. in Eur. J. Med.
Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist. Das Pyridin-
N-Oxid kann unter Bedingungen einer Transferhydrierung (z. B.
Pd-Katalysator wie Pd/Aktivkohle; inertes Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol) mit z. B. Cyclohexen, 1,4-Cyclo
hexadien, Ameisensäure oder Formiaten in die entsprechenden
Pyridine überführt werden.
Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen
Formel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach
zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z. B. in Synlett 1990,
745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6,
1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998,
28, 741-746, beschrieben.
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann
analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10,
AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der
Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 5 gezeigt, z. B. gemäß
der von Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106,
beschrieben Methode herstellen. Schema 8 gibt eine Übersicht über
die Synthese der genannten Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu
Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63,
283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15
N'-1, Spec. Issue, 341-344 (Schema 9) herstellen. Die Dar
stellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859
erfolgen:
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie
in Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Comm. 1997, 27 (15),
2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262
herstellen (Schema 10).
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements
der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren
binden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das
Strukturelement der Formel IGL.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, ent
haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens
eine Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra
peretoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner
können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt
mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der
Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung
von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver
bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen
sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in
denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen
Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also
überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten
verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird
sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen
Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine
überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder
und/oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte
Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor ver
standen.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen
Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also
überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem
physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte
Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen
Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und
der Art der Erkrankung abhängig.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Ver
bindungen der Formel I verwendet werden können, sind die α5β1-,
α4β1-, gpIIbβ3-, αvβ5- und αvβ3-Integrinrezeptoren.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den
αvβ3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als
Liganden des αvβ3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krank
heiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvβ3-Integrin
rezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt
ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung
folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese),
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung), insbesondere bei mykotisch vermittelten Erkrankungen, insbesondere Infektionen durch Candida albicans.
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese),
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali sierung), insbesondere bei mykotisch vermittelten Erkrankungen, insbesondere Infektionen durch Candida albicans.
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht
werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heil
wirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den
gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen
der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen
der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens
eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus
einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder
-aggregation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetyl
salicylat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane-
Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tiro
fiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie bei
spielsweise Ticlopidin oderr Clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung ver hindern, wie beispielsweise Inhibitoren von IIa, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung ver hindern, wie beispielsweise Inhibitoren von IIa, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie
beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor
Xa-Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehenimer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehenimer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder
Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent implantation, oder
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder
Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent implantation, oder
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor wachstum oder -metastase, oder
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor wachstum oder -metastase, oder
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstums faktoragonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstums faktoragonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
TNF-Inhibitoren, wie beispielsweise TNF-Antikörper, insbesondere
der humane Antikörper D2
E7
,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Collagenase,
PDGF-Antagonisten und
MMPs
zur verbesserten Wundheilung.
PDGF-Antagonisten und
MMPs
zur verbesserten Wundheilung.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und
mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation
jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine
kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der
Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils aus
gewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und
gegebenenfalls Arzneimittelhilfstoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, ent
haltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung,
abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden
Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt
erfolgen.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung
erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittel
zubereitung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen
ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich
und/oder zeitlich getrennt.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting
kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine
oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch
kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu
überziehen.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Ver
abreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer
antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend
erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arznei
mittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die
Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittel
zubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
von
Blutplättchen vermitteltem-vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Blutplättchen vermitteltem-vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die
Auswahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.
Eine Mischung von 2-Chloropyridin-N-Oxid (70,0 mmol, 11,0 g),
4-Aminobutanol (130 mmol, 11,5 g) und NaHCO3 (340,0 mmol, 28,9 g)
in tert.-Amylalkohol (500 mL) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Verdünnung mit CH2Cl2, wurde die Suspension filtriert und das
Filtrat einrotiert. Die Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH
0 bis 20%) ergab 6,9 g Zielprodukt; ESI-MS [2M+H+] = 365,1,
[M+H+] = 183,05, 83,2;
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.11 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (s br., 1H), 6.66-6.47 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.53 (s br., 1H), 1.90-1.54 (m; 4H).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.11 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (s br., 1H), 6.66-6.47 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.53 (s br., 1H), 1.90-1.54 (m; 4H).
Eine Mischung von 2-Chloropyridin-N-Oxid (7,70 mmol, 997,5 mg),
3-Aminopropanol (15,0 mmol, 1,1 g) und NaHCO3 (40,0 mmol, 3,4 g)
in tert.-Amylalkohol (80 mL) wurde 21 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Verdünnung mit CH2Cl2, wurde die Suspension filtriert und das
Filtrat einrotiert. Die Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH
0 bis 20%) ergab 1 g Zielprodukt; ESI-MS [2M+H+] = 337,1,
[M+H+] = 169,15;
1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ ppm: 8.07 (d, 1H), 7.26-7.08 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.61 (s br., 1H), 3.60-3.13 (m, incl. DMSO), 1.69 (quint., 2H).
1H-NMR (270 MHz, DMSO) δ ppm: 8.07 (d, 1H), 7.26-7.08 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.61 (s br., 1H), 3.60-3.13 (m, incl. DMSO), 1.69 (quint., 2H).
N-[4-(Aminomethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Hydro
chlorid) (3)
- a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g
Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20 g tert-Butyl-4-
aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) gelöst in 100 ml CH3CN
zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden
19,5 g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT
gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im
Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen,
7× mit 10% Citronensäure sowie 2× mit ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g; brauner Schaum) wurde
direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt; ESI-MS [M+H+] =
373,15;
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (je m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). - b) Rohprodukt 3a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß er hitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15.
- c) 7 g des Rohprodukts 3b wurden in 70 ml CH2Cl2 vorgelegt,
35 ml HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h
bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde
abgesaugt, mit CH2Cl2 nachgewaschen und getrocknet; 6,7 g
brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239,15;
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s breit, 1H), 8.4 (s breit, 3H), 8.25 (s breit, 1H), 7.65 und 7.55 (je d, 2H), 7.45 und 7.3 (je m, 2H), 4.19 (m, 2H).
2-Brompyridin (100 g; 0,633 mol) und 1,3-Diaminopropan (234,5 g;
3,16 mol) wurden 7 h lang auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter
Reaktion wurde die Mischung eingedampft. Die Destillation
des verbliebenen Rückstands im Ölpumpenvakuum ergab 43 g des
gewünschten Produkts; ESI-MS [M+H+] = 152,15;
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.32 (s, 2H).
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.32 (s, 2H).
Zu einer Lösung von Phtalsäureanhydrid (80,0 mmol, 11,9 g) in THF
(80 mL) wurde bei 10°C eine Lösung von 3-Methoxyanilin (80,0 mmol,
9,9 g) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht nachgerührt und
mit Wasser (1,2 L) versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt,
mit eiskaltem Wasser sowie mit Aceton und Pentan nachgewaschen
und anschliessend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 19,5 g; mp
168,4 bis 168,9°C; ESI-MS: [2M+Na+] = 565,2, [M+K+] = 310,0,
[M+H+] = 272,05;
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 13.01 (s br., 1H), 10.31 (s br., 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.49 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 13.01 (s br., 1H), 10.31 (s br., 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.49 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H).
Zu einer Suspension von 5.3 g NaH (60%; entölt mit Pentan) in
DMSO (110,0 mL) wurde bei 10°C 2-[(3-Methoxyanilino)carbonyl]-
benzoesäure (5, 36,9 mmol, 10,0 g) eingetragen. Die Mischung
wurde 1 h bei RT nachgerührt, bis die H2-Entwicklung abgeschlossen
war. Methyliodid (169,6 mmol, 24,1 g) wurde zugetropft und die
Mischung über Nacht weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser
(100 mL) zugetropft und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wäßr. gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen der organ. Phase er
gaben 11,2 g gelber Rückstand; ESI-MS: [2M+Na+] = 621,3, [M+K+] =
338,0, [M+H+] = 300,15;
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm) 7.78 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm) 7.78 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
Zu einer Lösung von 2-{[3-Methoxy(methyl)anilino]carbonyl}benzoe
säure-methylester (6, 36,8 mmol, 11,0 g) in Methanol (250 mL)
wurde LiOH (73,5 mmol, 1,8 g) in Wasser (250 ml) zugetropft. Die
Mischung wurde über Nacht bei 40°C nachgerührt. Die Mischung wurde
bei 0°C auf pH 4,1 (mit HCl 2N) angesäuert und die Suspension ein
geengt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 gelöst und mit Wasser aus
geschüttelt. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 9,8 g
Schaum; ESI-MS: [2M+Na+] = 593,3, [M+K+] = 324,0, [M+H+] = 286,15;
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 13.13 (s br., 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.92-6.73 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 3.59 (s, 3H).
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 13.13 (s br., 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.92-6.73 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 3.59 (s, 3H).
Thionylchlorid (56,6 mmol, 6,7 g) wurde bei 5°C in eine Lösung von
2-{[3-Methoxy(methyl)anilino]carbonyl}benzoesäure (7, 33,3 mmol,
9,5 g) in THF (180 mL) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 40°C
erwärmt und dann mehrfach mit Toluol kodestilliert. Das zurück
bleibende braune Öl (10,4 g) konnte ohne Reinigung weiter umge
setzt werden.
2-{[3-Methoxy(methyl)anilino]carbonyl}benzoesäure-chlorid
(8, 10,4 g) wurde mit einem Gemisch aus AlCl3 (701,9 mmol, 93,6 g)
und NaCl (391,0, 23,0 g) auf 180°C erhitzt und die schwarze
Schmelze 15 min. gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte
Schmelze auf Eis/Wasser gegossen und der ausfallende Niederschlag
abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit Heptan ausgerührt und fil
triert und mittels einer Chromatographie an Kieselgel (Elutions
mittel: Gradient Hexan/CH2Cl2 50 bis 100% bis CH2Cl2/MeOH 0 bis
5%) gereinigt: 2,8 g; ESI-MS: [M+K+] = 292,0, [M+H+] = 254,1;
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 10.59 (s br., 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H).
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 10.59 (s br., 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H).
Zu 3-Hydroxy-5-methyl-5H-dibenzo[b,e]azepin-6,11-dione
(9, 7,9 mmol, 2,0 g) und Lithiummethylat (7,9 mmol, 0,3 g) in
DMF (50 mL) wurde eine Lösung von Methyldiethylphosphonacetat
(23,7 mmol, 5,0 g) und Lithiummethylat (23,7 mmol, 0,9 g) in DMF
(50 mL) bei 0°C unter N2 zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht
auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde bei 0°C mit 2N HCl versetzt und
mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organ. Phasen wurden
mit einer wäßr. gesättigten NaCl Lösung ausgeschüttelt. Trocknen,
Einengen und Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis
100%) ergaben 2,0 g als cis:trans-Gemisch; ESI-MS: [M+K+] =
348,0, [M+H+] = 310,05.
Zu einer Lösung von (2 E,Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-di
hydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester
(10, 0,74 mmol, 0,23 g) in DMF (10 mL) wurde bei 0°C Acetylchlorid
(2,23 mmol, 0,18 g) und dann Pyridin (4,46 mmol, 0,35 g) ein
gespritzt. Die Mischung wurde bei RT über Nacht nachgerührt und
zur Aufarbeitung auf 20 mL Eis/Wasser gegossen. Die Mischung
wurde angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Trocknen und
Einengen der organ. Phase ergaben 0,26 g; ESI-MS: [M+K+] = 390,0,
[M+H+] = 352,0.
(2 E,Z)-(3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo-
[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester (11, 0,68 mmol,
0,24 g) und Pd/Kohle (40 mg) in MeOH (24 mL)/Essigester (24 mL)
wurden mit H2 bei 50°C, 120 Bar 21 h begast. Filtrieren über
Celite und Einengen ergaben 0,25 g; ESI-MS: [M+K+] = 392,0, [M+H+]
= 354,15.
Zu einer Lösung von [3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6,11-
dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl)essigsäure-methylester
(12, 0,71 mmol, 0,25 g) in MeOH (9 mL) wurde K2CO3 bei 5°C
zugegeben. Die Mischung wurde 5 h bei RT nachgerührt. Die Lösung
wurde mit wäßr. NH4Cl neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert.
Trocknen und Einengen ergaben 0,18 g weissen Rückstand; ESI-MS:
[2M+Na+] = 645,2, [M+K+] = 350,0, [M+H+] = 312,05.
Zu [3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-
11-yl)essigsäure-methylester (13, 0,16 mmol, 0,05 g) und Tri
phenylphosphin (0,43 mmol, 0,11 g) in DMF (5 mL) unter Argon
wurde eine Lösung von 4-[(1-oxido-2-pyridinyl)amino]-1-butanol
(1) (0,40 mmol, 0,07 g) und Azodicarbonsäurediethylester
(0,40 mmol, 0,08 g) in DMF (2 mL) zugetropft. Die Mischung
wurde bei 40°C über Nacht nachgerührt. Einengen, Kodestillation
mit Xylol und Chromatographie über Kieselgel (Heptan/CH2Cl2 0 bis
100% bis CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%) ergaben 24.00 mg (Reinheit
90%).
Die Suspension von (5-Methyl-3-{4-[[1-oxido-2-pyridinyl)amino]-
butoxy}-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl)essig
säure-methylester (14, 0,05 mmol, 24,0 mg), Cyclohexen
(4,93 mmol, 0,50 mL) und Pd/Kohle (30,0 mg) wurde über Nacht
unter Rückfluss gerührt. Nach einer Filtration über Celite
und Einengen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und
mit Diethylether extrahiert. Einengen ergab 6,70 mg.
Zu einer Lösung von (2 E,Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-di
hydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester
(10, 0,32 mmol, 0,10 g) und Triphenylphosphin (0,87 mmol, 0,23 g)
unter Argon wurde eine Lösung von 3-[(1-oxido-2-pyridinyl)amino]-
1-propanol (2, 0,81 mmol, 0,14 g) und Azodicarbonsäurediethyl
ester (0,81 mmol, 0,17 g) zugetropft. Die Mischung wurde über
Nacht bei RT nachgerührt. Einengen, Kodestillation mit Xylol und
Filtration über Kieselgel ergaben 0,12 g; ESI-MS: [M+K+] = 498,1,
[M+H+] = 460,15, 230,6.
Die Suspension von (2 E,Z)-(5-Methyl-3-{3-[(1-oxido-2-pyridinyl)-
amino]propoxy)-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11-
yliden)ethansäure-methylester (16, 0,11 mmol, 50,0 mg), Cyclo
hexen (4,93 mmol, 0,50 mL) und Pd/Kohle (50,0 mg) wurde 2d unter
Rückfluss gerührt. Filtration über Celite, Chromatographie auf
Kieselgel (Heptan/CH2Cl2 0 bis 100%, CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%)
ergaben 31,80 mg; ESI-MS: [M+K+] = 482,1, [M+H+] = 444,15, 222,6.
(2 E,Z)-(5-Methyl-6-oxo-3-{3-(2-pyridinylamino)propoxy]-5,6-
dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester
(17, 0,12 mmol, 55,0 mg) und Pd/Kohle (5 mg) in MeOH (4 mL)/
Essigester (4 mL) wurden mit H2 bei 50°C, 120 Bar 21 h begast.
Filtrieren über Celite, Einengen und Säulenchromatographie
ergaben 22,0 mg; ESI-MS: [M+K+] = 484,1, [M+Na+] = 468,0,
[M+H+] = 446,15, 223,6.
Zu einer Lösung von [3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-
dibenzo[b,e]azepin-11-yl)essigsäure-methylester (13, 0,58 mmol,
180,0 mg) und 2,6-Dimethylpyridin (1,16 mmol, 123,9 mg) in CH2Cl2
(6 mL) wurde bei -78°C unter Argon Trifluormethansulfonsäure
anhydrid (1,15 mmol, 326,2 mg) gegeben. Die Mischung wurde
30 min. bei -78°C und dann über Nacht bei RT nachgerührt. Der
Überschuss an Triflat wurde im Hochvakuum entfernt. Der ölige
Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit HCl (1N) gewaschen,
mit wäßr. NaHCO3 abgepuffert und mit ges. wäßr. NaCl gewaschen.
Trocknen und Einengen ergaben 250,0 mg bräunliches Öl, das ohne
zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Kohlenmonoxid wurde durch eine Suspension von (5-Methyl-6-
oxo-3-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-6,11-dihydro-5H-di
benzo[b,e]azepin-11-yl)essigsäure-methylester (19, 0,56 mmol,
250,0 mg), Kaliumacetat (2,26 mmol, 221,3 mg), 1,1'-Bis(diphenyl
phosphino)ferrocen (0,11 mmol, 64,8 mg), Palladiumacetat
(0,03 mmol, 6,4 mg) in DMSO (9 mL) geleitet. Danach wird 3 h auf
70°C erhitzt, wobei ein mit CO-gefüllter Ballon eine CO-Atmosphäre
über der in Lösung gehenden Reaktionsmischung gewährleistet. Zur
Aufarbeitung wurde die Lösung mit Wasser (40 mL) verdünnt, mit
wäßr. NaHCO3 auf pH 8 gebracht und mit Diethylether extrahiert.
Die wäßr. Phase wurde dann bei 0°C mit HCl (1N) angesäuert und
mit CH2Cl2 extrahiert. Um DMSO zu entfernen, wurden die CH2Cl2-
Phasen mit Wasser mehrfach gewaschen. Trocknen und Einengen
ergaben 120,0 mg gelbes Öl; ESI-MS: [M+H+] = 340,11.
Diisopropylethylamin (0,4 mmol, 51,4 mg) und EDCI*HCl (0,19 mmol,
36,71 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11-(2-Methoxy-2-
oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-3-
carbonsäure (20, 0,15 mmol, 50,0 mg) in CH2Cl2 (2 mL)/DMF (1 mL)
zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor
N-[4-(Aminomethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid)
(3) (0,16 mmol, 44,5 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Die
Mischung wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt.
Einengen und Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%) ergaben
16,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 560,15, 280,65.
Diisopropylethylamin (0,2 mmol, 25,3 mg) und EDCI*HCl (0,19 mmol,
36,71 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11-(2-Methoxy-2-
oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-3-
carbonsäure (20, 0,15 mmol, 50,0 mg) in CH2Cl2 (2 mL)/DMF (1 mL)
zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor
N1-Pyridin-2-ylpropan-1,3-diamin (4) (0,15 mmol, 22,7 mg) gelöst
in DMF zugegeben wurde. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und
über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie
(CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%) ergaben 15,0 mg Zielprodukt; ESI-MS:
[M+H+] = 473,15, 237,1.
Zu einer Lösung von (2 E,Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-di
hydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester
(10, 3,23 mmol, 1,0 g) und 2,6-Dimethylpyridin (6,47 mmol,
0,69 g) in CH2Cl2 (30 mL) wurde bei -78°C unter Argon Trifluor
methansulfonsäureanhydrid (4,20 mmol, 1,2 g) zugegeben. Die
Mischung wurde 30 min. bei -78°C und dann über Nacht bei RT nach
gerührt. Der Überschuss an Triflat wurde im Hochvakuum entfernt.
Der ölige Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit HCl (1N)
gewaschen, mit wäßr. NaHCO3 abgepuffert und mit ges. wäßr. NaCl
gewaschen. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 1,1 g
bräunliches Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt
wurde.
Kohlenmonoxid wurde durch eine Suspension von (2 E,Z)-(5-Methyl-
6-oxo-3-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-5,6-dihydro-11H-dibenzo-
[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester (23, 2,54 mmol,
1,1 g), Kaliumacetat (10,15 mmol, 1,0 g), 1,1'-Bis(diphenyl
phosphino)ferrocen (0,51 mmol, 0,29 g), Palladiumacetat
(0,13 mmol, 28,5 mg) in DMSO (40 mL) geleitet. Danach wird 3 h
auf 70°C erwärmt, wobei ein mit CO-gefüllter Ballon eine CO-
Atmosphäre über der in Lösung gehenden Reaktionsmischung gewähr
leistet. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung mit Wasser (50 mL)
verdünnt, mit wäßr. NaHCO3 auf pH 7 bis 8 gebracht und mit
Diethylether extrahiert. Die wäßr. Phase wurde dann bei 0°C mit
HCl (1N) angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Um DMSO zu ent
fernen, wurden die vereinigten CH2Cl2-Phasen mehrfach mit Wasser
gewaschen. Trocknen und Einengen ergaben 200,0 mg gelbes Öl; ESI-
MS: [M+K+] = 376,0, [M+H+] = 338,05, 102,15.
Die Darstellung erfolgte analog zur Synthese von 3 ausgehend
von 7g N-Boc-1,5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29,3 mmol). Nach
Umsetzung analog zu 3a wurden 10,3 g N-Boc-5-{[(2-aminoanilino)-
carbothioyl]amino}pentan-1-amin erhalten; ESI-MS [M+H+] = 353,25.
Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe
mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH3OH aufgenommen
und mit 250 ml etherischer HCl (gesättigt bei 0°C) in das ent
sprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen
Festkörper mit einer Mischung aus CH3OH/Methyl-tert.butylether
ergab 1,8 g eines rötlichen amorphen Feststoffs.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H), 8.15 (s breit, 3H), 7.40 und 7.25 (je m, 2H), 3.35 (m, 2H überlagert mit H2O-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H), 8.15 (s breit, 3H), 7.40 und 7.25 (je m, 2H), 3.35 (m, 2H überlagert mit H2O-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
Zu tert-Butylcyanomethylcarbamat (3 g; 19,21 mmol) in 20 ml
CH3OH wurden 3,32 g einer 30% NaOCH3-Lsg. gegeben und 1 h lang
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,4 g 1,2-Phenylen
diamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann
die Reaktionsmischung auf 100 ml H2O gegeben, filtriert und der
so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet. 3,45 g; ESI-MS
[M+H+] = 248,15
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 12.60 (s, 1H), 7.30-7.15 (m 3H). 7.05 (m 2H), 4.15 (d, 2H), 1.29 (s, 9H).
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 12.60 (s, 1H), 7.30-7.15 (m 3H). 7.05 (m 2H), 4.15 (d, 2H), 1.29 (s, 9H).
3 g der Boc-Verbindung 26 wurde in 15 ml CH2Cl2 suspendiert,
25 ml TFA zugesetzt und die Mischung 3 h lang bei RT gerührt.
Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der erhaltene Rück
stand mit n-Pentan verrührt (5,8 g); ESI-MS [M+H+] = 148,05.
Zu einer Lösung von N1-(1H-Benzimidazol-2-yl)pentan-1,5-diamin
(Hydrochlorid) (25, 0,24 mmol, 60,1 mg), 11-(2-methoxy-2-
oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-3-
carbonsäure (20, 0,24 mmol, 80,0 mg) und N-Methylmorpholin
(0,49 mmol, 50,1 mg) in DMF (5 mL) wurde TOTU (0,24 mmol,
77,3 mg) bei 0°C portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 h
bei 0°C nachgerührt und einrotiert. Der Rückstand wurde in Essig
ester (20 mL) aufgenommen, mit H2O, einer 5% wässr. K2CO3-Lösung
und anschl. einer 5% wässr. NaCl-Lösung gewaschen. Die org.
Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Chromato
graphie über Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%) ergab 23,0 mg
Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 540,42.
Diisopropylethylamin (0,24 mmol, 30,5 mg) und EDCI*HCl
(0,28 mmol, 54,1 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von
11-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-di
benzo[b,e]azepin-3-carbonsäure (20, 0,24 mmol, 80,0 mg) in CH2Cl2
(1,5 mL)/DMF (0,5 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei
RT nachgerührt bevor 1H-Benzimidazol-2-ylmethanamin (Trifluor
acetat) (27) (0,24 mmol, 88,4 mg) und Diisopropylethylamin
(0,47 mmol, 60,9 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Anschließend
wurde 1 h bei 0°C und 6 h bei RT nachgerührt. Einengen und
Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%) ergaben 37,0 mg Ziel
produkt; ESI-MS: [M+H+] = 469,15.
Zu einer Lösung von {5-Methyl-6-oxo-3-{4-(2-pyridinylamino)-
butoxy]-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl}essigsäure
methylester (15, 0,01 mmol, 6,7 mg) in Wasser (3 mL)/MeOH (3 mL)
wurde NaOH (0,01 mmol, 138,7 mg) zugegeben. Die Mischung wurde
über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser
zugegeben und die Lösung mit CH2Cl2 extrahiert. Die wäßrige Pha 12024 00070 552 001000280000000200012000285911191300040 0002010039998 00004 11905se
wurde einrotiert. Lyophilisierung ergab 3,10 mg; ESI-MS: [M+H+]
= 445.
Zu einer Lösung von {5-Methyl-6-oxo-3-[3-(2-pyridinylamino)-
propoxy]-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl)essigsäure
methylester (18, 0,01 mmol, 5,0 mg) in Wasser (2 mL)/MeOH (2 mL)
wurde NaOH (0,01 mmol, 106,4 mg) zugegeben. Die Mischung wurde
über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser
zugegeben und die Lösung mit CH2Cl2 extrahiert. Die wäßrige Phase
wurde einrotiert. Lyophilisierung ergab 3,16 mg; ESI-MS: [M+K+]
= 470,0, [M+H+] = 432,15, 216,6.
[3-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}carbonyl)-5-
methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl] essig
säure-methylester (21, 0,03 mmol, 15,0 mg) gelöst in Wasser
(6 mL)/MeOH (6 mL) wurde bei 0°C mit NaOH (0,03 mmol, 254,6 mg)
versetzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach dem Einrotieren
wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen, und mehrfach mit
CH2Cl2 und Diethylether extrahiert. Lyophilisierung ergab 9,2 mg
weisses Salz; ESI-MS: [M+K+] = 584,2, [M+H+] = 546,15, 273,65,
118,9.
(5-Methyl-6-oxo-3-({[3-(2-pyridinylamino)propyl]amino}carbonyl)-
6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl]essigsäure-methylester
(22, 0,03 mmol, 14,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL)/MeOH (6 mL)
wurde bei 0°C mit NaOH (0,03 mmol, 0,28 mL 0,1 N wäßr. Lsg) ver
setzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einrotieren wurde
der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen, und mehrfach mit CHCl3
und Diethylether extrahiert. Lyophilisierung ergab 5,1 mg Salz;
ESI-MS: [M+H+] = 459,15, 230,1.
Diisopropylethylamin (0,30 mmol, 38,3 mg) und HATU (0,36 mmol,
51,50 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von (11 E,Z)-11-(2-
Methoxy-2-oxoethyliden)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo-
[b,e]azepin-3-carbonsäure (24, 0,30 mmol, 0,1 g) in CH2Cl2
(5 mL)/DMF (2 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C
nachgerührt bevor N-[4-(Aminomethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-
2-amin (Hydrochlorid) (3) (0,33 mmol, 89,6 mg) und Diisopropyl
ethylamin (0,30 mmol, 38,3 mg) gelöst in DMF eingespritzt wurde.
Die Mischung wurde 30 min. bei 0°C und 5 h bei RT nachgerührt.
Nach Einengen wurde der Rückstand mit CH2Cl2/Wasser aufgenommen,
mit wäßr. NaHCO3 und dann mit einer 5-%-Lösung Zitronensäure
gewaschen, mit wäßr. NaHCO3 abgepuffert und zuletzt mit wäßr.
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Einengen und Säulen-Chromato
graphie (Heptan/CH2Cl2 0 bis 100% CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%)
ergaben 70,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+K+] = 596,2, [M+H+) =
558,25, 279,65.
Zu (2 E,Z)-[3-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}
carbonyl)-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-
11-yliden]-ethansäure-methylester (Beispiel V, 0,04 mmol,
20,0 mg) gelöst in Wasser (3 mL)/EtOH (3 mL) wurde bei 5°C wäßr.
LiOH (0,34 mmol, 8,3 mg) zugetropft und über Nacht bei RT nach
gerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2
aufgenommen, und mehrfach mit CHCl3 und Diethylether extrahiert.
Die Wasserphase wurde bei 0°C auf pH 4 bis 5 eingestellt.
Filtrieren und Trocknen des ausgefallenen Niederschlags ergaben
15,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 544,05, 272.6, 130,1.
(2 E,Z)-(5-Methyl-6-oxo-3-{3-(2-pyridinylamino)propoxy]-5,6-di
hydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11-yliden)ethansäure-methylester
(17, 0,03 mmol, 15,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL)/MeOH (6 mL)
wurde bei 5°C mit NaOH (0,03 mmol, 321,1 mg) versetzt und 6 h auf
60°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser
/CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CHCl3 und Diethylether extra
hiert. Lyophilisierung der Wasserphase ergab 5,2 mg weisses Salz;
ESI-MS: [M+K+] = 468,1, [M+H+] = 430,15, 215,6, 101,1.
[3-({[5-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl]amino}carbonyl)-5-
methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl]essigsäure
methylester (28, 0,04 mmol, 20,0 mg) gelöst in Wasser (7 mL)/MeOH
(7 mL) wurde bei 5°C mit NaOH (0,03 mmol, 333,9 mg) versetzt und
4 h auf 40°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in
Wasser/CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CHCl3 und Diethylether
extrahiert. Lyophilisieren der Wasserphase ergab 14,6 mg Salz;
ESI-MS: [M+H+] = 526,25.
(3-{[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino)carbonyl}-5-methyl-6-oxo-
6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl) essigsäure-methylester
(29, 0,08 mmol, 37,0 mg) gelöst in Wasser (10 mL)/MeOH (10 mL)
wurde bei 5°C mit NaOH (0,07 mmol, 711,0 mg) versetzt und 6 h auf
40°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/
CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CHCl3 und Diethylether extra
hiert. Lyophilisieren der Wasserphase ergab 28,6 mg Salz; ESI-MS:
[M+H+] = 455,15.
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvβ3-Liganden wurde
ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem
natürlichen Integrin αvβ3-Liganden Vitronectin und der Test
substanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-αvβ3
basiert.
- - Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-αvβ3 in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- - Absättigen mit 1% Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
- - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
- - Testsubstanz in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well + 0 µg/ml bzw. 2 µg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well; 1 h/RT
- - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
- - 1 µg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1% Milchpulver/Assay puffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
- - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer
- - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- - Messung der Absorption bei 450 nm
Integrin-αvβ3: Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und
Integrin-αvβ3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution
mit EDTA). Verunreinigungen durch Integrin αIIbβ3 und humanes
Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen
austauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM
MgCl2; 10 µM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen
eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan
den, bei der 50% des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigte
die Verbindung aus Beispiel I das beste Ergebnis.
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen
Integrin-αIIbβ3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um
Bindung an Integrin-αIIbβ3.
- - Microtiterplatten beschichten mit 10 µg/ml Fibrinogen (Calbio chem 341578) in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- - Absättigen mit 1% BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
- - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/PBS
- - Testsubstanz in 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well + 200 µg/ml Integrin-αIIbβ3 (Kordia) in 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well; 2 bis 4 h/RT
- - 3× Waschen wie oben
- - biotinylierter anti Integrin-αIIbβ3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1 : 1000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT
- - 3× Waschen wie oben
- - Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1 : 10000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
- - 3× Waschen wie oben
- - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- - Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und
10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann
Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen
eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des
Antagonisten, bei der 50% des Liganden verdrängt werden).
Durch Vergleich der IC50-Werte im Integrin αIIbβ3- und Integrin
αvβ3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner
kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin
αvβ3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese
und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79,
597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630).
Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs
tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumor
gewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition
der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin
αvβ3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist
allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen
blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193,
70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.
Claims (34)
1. Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder-unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6- Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxy rest, einen gegebenenfalls substituierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenen falls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C = NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxyrest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus geschlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RRG 5E)(RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E)(RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R'
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R',-C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder-unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6- Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxy rest, einen gegebenenfalls substituierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenen falls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C = NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxyrest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus geschlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RRG 5E)(RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E)(RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R'
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R',-C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können,
mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG 11RG 11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Struktur
element, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente
der Formeln IA 1 bis IA 18 verwendet,
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-, -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Hetero arylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellier ten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12 -Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Hetero cyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4RG 4* oder -CO-RG 4
Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3,
RA 1, RA 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder SO2NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA 16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3, RA 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n(XA)j-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver schiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)-CO-, -N(RX 1)-CO-N(RX 1*)-, -N(RX 1)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(RX 1)-, -SO2-O-, CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(RX 1)-, -N(RX 1)- oder N(RX 1)-SO2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S ent halten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Hetero arylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellier ten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit RX 1 oder RX 1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RX 1, RX 1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12 -Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen- Arylrest,
RA 6, RA 6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Hetero cyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, SO2-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenen falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4RG 4* oder -CO-RG 4
Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl- oder C-C1-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei
bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1
und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung
der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende
Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 11)-, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, -C(RE 13)(CRE 14)-, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer stoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15-CHRE 14- oder -CHRE 13-RE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl -, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkyl rest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusanmen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituier ten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkyl rest
bedeuten.
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2,
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 11)-, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, -C(RE 13)(CRE 14)-, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer stoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15-CHRE 14- oder -CHRE 13-RE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl -, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkyl rest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusanmen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen- C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituier ten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkyl rest
bedeuten.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein
Strukturelement der Formel IE1E2 verwendet
-E2-E1- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 11) -, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, -C(RE 13)(CRE 14)-, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer stoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13 = CRE 14, -CRE 13(ORE 15) -CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy gruppe,einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen falls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkyl rest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl rest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest bedeuten.
-E2-E1- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
-(YE)k1-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE 10)h-(NRE 11*)k6- IE2
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
k1, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 11) -, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE 12, NRE 12-SO2, CS, CS-NRE 12, -C(RE 13)(CRE 14)-, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer stoff, Ethinylen, CRE 13-O-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13 = CRE 14, -CRE 13(ORE 15) -CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)x-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von einander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(Rw 2)-CO-N(Rw 2*)-, -N(Rw 2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)- oder -N(Rw 2)-SO2-,
Rw 2, Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substi tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero atome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
RE 11, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkylen-Aryl-, SO2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Hetaryl rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder SO2-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy gruppe,einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen falls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkyl rest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl rest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenen falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest bedeuten.
6. Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substi tuierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, unge sättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C = NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausge schlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A eon Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E)(RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E)(RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten.
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substi tuierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, unge sättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbo cyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C = NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausge schlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A eon Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E)(RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E)(RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E), O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten.
7. Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substi tuierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausge schlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E)(RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E)(RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E); O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten.
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1 = CRL 2-, Ethinylen oder = CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi tuierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6 RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substi tuierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
XG CRG 1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur element L,
WG -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG 3, RG 4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausge schlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG 5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino alkinylen-RG 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert,
RG 5A ein Rest CORG 5G, COC(RG 5E)2(RG 5H), CSRG 5G, S(O)g1-ORG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)(RG 5F), PO(ORG 5E), PO(ORG 5E)2, B(ORG 5E)2, NO2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG 5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E)(RG 5D), CF3S(O)g2, CO2RG 5E, CO-N(RG 5E)2, C0-C6-Alkylen-RG 5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG 5D ein Rest RG 5E, -CO-RG 5E, CO-ORG 5J, CO-N(RG 5E)2, S(O)g1-RG 5E oder S(O)g1-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RG 5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG 5E,
RG 5G einen Rest ORG 5E, N(RG 5E)(RG 5F), N(RG 5E)-SO2-RG 5E, N(RG 5E)(ORG 5E); O-C(RG 5E)2-CO-ORG 5E, O-C(RG 5E)2-O-CO-RG 5E, O-C(RG 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3,
RG 5H einen Rest ORG 5E, CN, S(O)g2-RG 5E, S(O)g1-N(RG 5E)2, CO-RG 5E, C(O)N(RG 5E)2 oder CO2-RG 5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
g1 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG 5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RG 6 -OR', -NR'R", -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)R', -OCR'2C(O)NR'2, -CF3 oder -COC(R')2RG 7,
RG 7 -OR', -CN, -S(O)rR', S(O)2N(R')2, -C(O)R'C(O)NR'2 oder -CO2R',
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
R" R', -C(O)R' oder -C(O)ORG 8,
R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl,
bedeuten.
8. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen
Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 5.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank
heiten.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
als Integrin-Rezeptorliganden.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 10 als Liganden des αvβ3-Integrinrezeptors.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand
lung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen
Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder
erniedrigt ist.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen
die Wechselwirkung zwischen αvβ3-Integrin und seinen natür
lichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5
nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheuma
toider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent
implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angio
genese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angio
pathien, Blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß,
arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardin
farkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck,
Psoriasis oder viralen, parasitären, mykotischen oder
bakteriellen Erkrankungen oder Infektionen, Entzündungen,
Wundheilung, Hyperparathyroismus, Paget'scher Erkrankung,
maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolytische
Läsionen.
15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blut
plättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokard
infarkt oder Schlaganfall.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder
Caspaseinhibitoren.
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder
Caspaseinhibitoren.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kon
gestivem Herzversagen.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder
Antioxidantien.
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder
Antioxidantien.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose
nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten ihrer Rezeptoren.
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten ihrer Rezeptoren.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
diabetischen Angiopathien.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder
Freie Radikal-Fänger.
fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein A1-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder
Freie Radikal-Fänger.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Atherosklerose.
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.
cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteo
porose.
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
TNF-Inhibitoren,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
TNF-Inhibitoren,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheuma
toider Arthritis.
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver
bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver
bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
NMPs.
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
NMPs.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wund
heilung.
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