ES2299436T3 - Composicion que comprende un inhibidor de tnf-alfa y un antagonista de receptor de integrina alfavbeta3. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de TNFalfa y un antagonista de receptor de integrina alfavbeta3.

Description

Composición que comprende un inhibidor de TNF\alpha y un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
La invención se refiere al uso de moduladores de un inhibidor de TNF\alpha en combinación con antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios o autoinmunes, particularmente para el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, y a la propia composición farmacéutica.
La artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad inflamatoria crónica compleja que afecta aproximadamente a de 1 a 3% de la población general. Se ha empleado una variedad de regímenes antiinflamatorios e inmunosupresores para limitar la enfermedad. Sin embargo, una toxicidad significativa está asociada con terapias actuales que suavizan pero finalmente no detienen la progresión hacia la destrucción erosiva de las articulaciones.
Se sabe que el TNF\alpha, una citoquina producida por numerosos tipos de células, se ha relacionado con la activación de la inflamación tisular y la provocación de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide (véanse, por ejemplo, Moeller, A. y otros (1990) Cytokine 2:162-169; Patente de EE.UU. Nº 5.231.024 de Moeller y otros; Publicación de Patente Europea Nº 260 610 B1 de Moeller, A.; WO 9729131; Tracey y Cerami, anteriormente; Arend, W.P. y Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38: 151-160; Fava, R.A. y otros (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266).
Por otra parte, se sabe que las citoquinas, por ejemplo IL-10 e IL-4, pueden tener un efecto antiinflamatorio. Por lo tanto, se cree que los compuestos que suprimen o inhiben rutas de señalización mediadas por citoquinas proinflamatorias (compuestos anti-citoquinas proinflamatorias) y los compuestos que estimulan las rutas de señalización mediadas por citoquinas antiinflamatorias (compuestos antiinflamatorios) pueden usarse para el tratamiento de la RA (Bredveld, Rheumatology 1999, 38, 11 a 13).
Cheresh y otros describen que la supresión de la angiogénesis, tales como antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3}, podría ser útil para el tratamiento de la RA (The Journal of Clinical Investigation 1999, 103, 1, p.47 a 54; Braz. J. Med. Biol. Res. 1999, 32, p. 573 a 581).
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica eficaz para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios o autoinmunes, particularmente para el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, con efectos secundarios aceptables y propiedades ventajosas.
Se ha encontrado que este objetivo se alcanza usando inhibidores de TNF\alpha en combinación con un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
Combinando compuestos que actúan como moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas y antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} bien en una formulación o como una combinación de estuches de partes aplicando ambos separadamente a través de la misma ruta o rutas diferentes, es posible alcanzar un efecto inhibidor sobre los patomecanismos inflamatorios que provocan la artritis reumatoide significativamente más pronunciado que uno de los dos tratamientos solos a las dosis dadas. La combinación de moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas y antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} en dosis demasiado bajas para ser eficaces solas es al menos tan eficaz como una monoterapia intensa con cualquier agente y tiene menos potencial para efectos secundarios que un principio solo.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso de un inhibidor de TNF\alpha en combinación con un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios o autoinmunes, particularmente de artritis reumatoide.
Trastornos inflamatorios o autoinmunes son, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveitis autoinmune o síndrome nefrótico.
En una realización preferida, la combinación de acuerdo con la invención puede usarse para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de la artritis reumatoide.
Lo moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas dan como resultado un efecto antiinflamatorio. Por lo tanto, los moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas son compuestos que suprimen o inhiben rutas de señalización mediadas por citoquinas proinflamatorias (compuestos anti-citoquinas proinflamatorias), tales como, por ejemplo, inhibidores de TNF\alpha, particularmente anticuerpo para TNFa, inhibidores de enzima conversora de interleuquina 1\beta (inhibidores de ICE), inhibidores de interleuquina 1 (inhibidores de IL-1), tales como IL-1RA (antagonista de receptor de IL-1, Synergen/Amgen), inhibidores de interleuquina 2 (inhibidores de IL-2), tales como anticuerpos anti-IL2R, DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión de IL-2, Seragen, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223) o Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado, Protein Design Labs/Roche), inhibidores de interleuquina 6 (inhibidores de IL-6), inhibidores de interleuquina 12 (inhibidores de IL-12), inhibidores de interleuquina 17 (inhibidores de IL-17, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S120), inhibidores de interleuquina 18 (inhibidores de IL-18) o fármacos antiinflamatorios o antiautoinmunes tales como R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282), MK-966 (inhibidores de COX-2), véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S81), iloprost (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S82), metotrexato, talidomida (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282) y fármacos relacionados con la talidomida (por ejemplo, Celgen), leflunomida (antiinflamatorio inhibidor de citoquina, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S131, Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107), ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S284), T-614 (inhibidor de citoquina, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282), prostaglandina E1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282), Tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroideo, véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S280), naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo, véase, por ejemplo, Neuro Report (1996) Vol. 1, pp. 1209-1213), meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), diclofenac (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), sulfasalazina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S281), azatioprina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S281), inhibidor de zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o lck), inhibidor de VEGF y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidor de factor de crecimiento celular endotelial vascular o receptor de factor de crecimiento celular endotelial vascular, inhibidores de la angiogénesis), fármacos antiinflamatorios corticosteroides (por ejemplo, SB203580), oro, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, irradiación linfoide total, globulina antitimocítica, anticuerpos anti-CD4, toxinas de CD5, colágeno, lobenzarit disódico, agentes reguladores de citoquinas (CRAs) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.), oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302, Isis Pharmaceuticals, Inc.), receptor del complemento soluble 1 (TP10, T Cell Sciences, Inc.), prednisona, orgoteína, polisulfato de glicosaminoglicano, miniciclina, lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de pescados y semillas de plantas, véase, por ejemplo, DeLuca y otros (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:759-777), auranofina, fenilbutazona, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, globulina inmune intravenosa, zileutón, ácido micofenólico (RS-61443), tacrolimús (FK-506), sirolimús (rapamicina), amiprilosa (terafectina), cladribina (2-clorodesoxiadenosina) o azaribina
o compuestos que estimulan rutas de señalización mediadas por citoquinas antiinflamatorias (compuestos antiinflamatorios)
tales como interleuquina 4 (IL-4, citoquina antiinflamatoria, DNAX/Schering), interleuquina 10 (IL-10, SCH 52000, IL-10 recombinante, citoquina antiinflamatoria, DNAX/Schering), interleuquina-11 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S296), interleuquina-13 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S308) o agonistas de IL-4-, IL-10-, IL-11 o IL-13 (por ejemplo, anticuerpos agonistas).
Los inhibidores son moléculas de bajo peso molecular, moléculas antisentido o anticuerpos mono- o poli-clonales preferidos.
También se han descrito como moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas inhibidores de TNF\alpha, inhibidores de enzima conversora de interleuquina-1\beta (inhibidores de ICE) o inhibidores de IL-12 o IL-18, particularmente anticuerpo para TNF\alpha.
También se describen inhibidores de ICE que son compuestos que tienen un valor de K_{i} de 1 \muM o menos, un valor de K_{i} de 100 nM o menos o un valor de K_{i} de 10 nM o menos, tales como L-alaninamida (N-((fenilmetoxi)carbonil)-L-valil-N-((1S)-3-((2,6-diclorobenzoil)oxi)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopropilo), SDZ-224-015, VE-13045, Novartis); 6a,12a-epoxi-1,2,3,4,6a,7,12,12a-octahidro-3,7-dihidroxi-8-metoxi-3-metilbenz(a)antraceno-1,12-diona (E1-1507-1, E1-1507-2, Kiowa Hakko), VX-740, HMR-3480 (Aventis, Pharmaprojects databases), N-(N-((2S,3S)-3-trans-carboxioxiran-2-carbonil)-L-fenilalanil)-1,4-diaminobutano (TAN-1756A, TAN-1756B, Takeda), ácido (2S-cis)-5-(benciloxicarbonilamino-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-(oxoazepin(3,2,1-hi)indol-2-carbonil)-amino)-4-oxobutanoico, Idun (US).
Adecuados para la combinación de la invención son en principio todos los inhibidores de TNF\alpha, tales como anticuerpo para TNF\alpha, inhibidores de TNF\alpha convertasa o los compuestos SR-31747 (ciclohexanamina, hidrocloruro de N-(3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-2-propenil)-N-etilo, (Z)-(CAS), Sanofi-Sintelabo, Pharmaprojects databank), 75 kdTNFR-IgG (proteína de fusión de receptor de TNF-IgG de 75 kD, Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A), 55 kdTNFRIgG (proteína de fusión de receptor de TNF-IgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche), TNF-bp/s-TNFR (proteína de unión a TNF soluble; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento).
Inhibidores de TNF\alpha más preferidos son anticuerpo para TNF\alpha, por ejemplo como los descritos en EP 186833 B1, EP 614984, EP 516785, EP 626389, EP 492488, EP 351789, EP 659766, WO 9429347, EP 701571, EP 486526, WO 9216553, EP 610201, EP 366043, US 5672347, US 5795967, US 5807715, EP 260610 B1 o WO 9729131.
Los anticuerpo para TNF\alpha más preferidos son anticuerpo para TNF\alpha poli- o mono-clonales, humanos, humanizados, múridos o quiméricos, tales como CDP-571/Bay-10-3356 (anticuerpo para TNF\alpha humanizado, Celltech/Bayer), cA2 (anticuerpo para TNF\alpha quimérico, Centocor), S284; Amer. J. Physiol.-Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42), D2E7 (WO 9729131, Knoll AG), MAK 195 (EP 260610, BASF Aktiengesellschaft), Synergen (AmgenWorld, Scrip 1997, 2216, 26), Yeda (Ares-Serono, Scrip 1992, 1687, 24), BB-2983 (Glaxo Wellcome, Pharmaprojects database), AGT1 (Advanced Biotherapy Concepts), sTNF-R1 (Amgen, Scrip Daily Online, 22 Nov. 1999) o TNF-484 (Novartis, Pharmaprojects database), particularmente D2E7.
Anticuerpo para TNF\alpha preferidos adicionales son anticuerpos, o una porción que se une a antígeno de los mismos, que se disocian de TNF\alpha humano con una K_{d} de 1 x 10^{-8} o menos y una constante de velocidad K_{off} de 1 x 10^{-3} s^{-1} o menos, ambas determinadas mediante resonancia de plasmones superficiales, y neutralizan la citotoxicidad del TFN\alpha humano en un ensayo de L929 in vitro estándar con una IC_{50} de 1 x 10^{-7} M o menos, más preferible, el anticuerpo, o la porción que se une a antígeno del mismo, se disocia de TNF\alpha humano con una K_{off} de 5 x 10^{-4} s^{-1} o menos, o incluso más preferiblemente con una K_{off} de 1 x 10^{-4} s^{-1} o menos. Más preferiblemente, los anticuerpos, o la porción que se une a antígeno de los mismos, neutralizan la citotoxicidad de TNF\alpha humano en un ensayo de L929 in vitro estándar con una IC_{50} de 1 x 10^{-8} M o menos, aún más preferiblemente con una IC_{50} de 1 x 10^{-9} M o menos y todavía más preferiblemente con una IC_{50} de 5 x 10^{-10} M o menos.
Un "anticuerpo neutralizador", según se usa en la presente memoria (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad de hTNF\alpha"), pretende referirse a un anticuerpo cuya unión a hTNF\alpha da como resultado la inhibición de la actividad biológica de hTNF\alpha. Esta inhibición de la actividad biológica de hTNF\alpha puede determinarse midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de hTNF\alpha, tales como citotoxicidad inducida por hTNF\alpha (bien in vitro o bien in vivo), activación celular inducida por hTNF\alpha y unión de hTNF\alpha a receptores de hTNF\alpha. Estos indicadores de la actividad biológica de hTNF\alpha pueden determinarse mediante uno o más de varios ensayos in vitro o in vivo estándar conocidos en la técnica. Preferiblemente, la capacidad de un anticuerpo para neutralizar la actividad de hTNF\alpha se determina mediante la inhibición de la citotoxicidad inducida por hTNF\alpha de células L929. Como un parámetro adicional o alternativo de actividad de hTNF\alpha, puede determinarse la capacidad de un anticuerpo para inhibir la expresión inducida por hTNF\alpha de ELAM-1 o HUVEC, como una medida de la activación celular inducida por hTNF\alpha.
El término "resonancia de plasmones superficiales", según se usa en la presente memoria, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones bioespecíficas en tiempo real mediante la detección de alteraciones en concentraciones de proteína dentro de una matriz biodetectora, por ejemplo usando el sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia y Piscataway, NJ). Para descripciones adicionales, véase el Ejemplo 1 y Jönsson, U. y otros (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jönsson, U. y otros (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B. y otros (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131; y Johnnson, B. y otros (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277.
El término "K_{off}", según se usa en la presente memoria, pretender referirse a la constante de velocidad de separación para la disociación de un anticuerpo del complejo anticuerpo/antígeno.
El término "K_{d}", según se usa en la presente memoria, pretender referirse a la constante de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno particular.
Antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} preferidos dentro del alcance de la invención son sustancias que muestran un valor de IC_{50} de 100 nM o menos para la inhibición de la unión de vitronectina a integrina \alpha_{v}\beta_{3} en un ensayo de ELISA, que se describe, por ejemplo, en DE 19919218.9 (número de solicitud alemana). Antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} adecuados para la combinación de la invención son, en principio, todos los antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}, por ejemplo, como los descritos en Pitts y otros; J. Med. Chem. 2000, 43, 27-40; Batt y otros, J. Med. Chem. 2000, 43, 41-51; Miller y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1807-1812; Keenan y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1801-1806; Rockwell y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 937-942; Samanen y otros, Current Pharm. Design 1997, 3, 545-584; Miller y otros, J. Med. Chem. 2000, 43, 22-26; Hartmann y Duggan, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (6), 1281-1291; Miller y otros, Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-408; DE 19919218.9 (número de solicitud alemana), DE 19948269.1 (número de solicitud alemana), DE 19962998.6 (número de solicitud alemana), DE 10027514.1 (número de solicitud alemana), DE 10028575.9 (número de solicitud alemana), DE 10039998.3 (número de solicitud alemana), WO 9952879, WO 9835917, WO 0000486, WO 0017197, WO 0031067, WO 9843962, WO 9926945, WO 9950249, WO 9958162, WO 0000481, US 6056958, WO 43787, WO 9637492, WO 9723480, WO 9733887, WO 9748395, WO 9748444, WO 9823608, US 5.849.736, DE 19626701, EP 0796855A1, DE 19653645, DE 19653646, DE 19653647, EP 796855, EP 820988, EP 820991, EP 853084, EP 854145, US 5990145, WO 9915506, WO 9915507, WO9932457, WO 9937621, WO 9959992, EP 928790, EP 928793, US 6001855, WO 00024724, WO 9825892, WO 9965944, WO 0048603, WO 9938849, WO 9952872, DE 19534016, DE 19548709, DE 19653036, DE 19654483, DE 19705450, DE 1971300, DE 19725368, DE 19842415, DE 19850131, EP 683173, EP 710657, EP 741133, EP 771818, WO 9714716, WO 9723451, WO 9738009, WO 9744333, WO 9800395, WO 9818764, WO 9827112, WO 9835949, WO 9901472, WO 9910371, WO 9931126, WO 0003973, WO 0026212, WO 9532710, WO 9726250, WO 9737655, WO 9808518, WO 9808840, WO 9818460, WO 9818461, WO 9831359, WO 9844797, WO 9846220, WO 9901472, WO 9930709, WO 9930713, WO 9931061, WO 9931099, WO 0006169, WO 0009503, US 5981546, US 6017925, US 6017926, WO 9967230, WO 9734865, FR 2768734-Al, FR 2768736-Al, WO 0032578, US 5639765, US 5681820, US 5852210, US 5972986, US 6013651, WO 9708145, WO 9736858, WO 9736859, WO 9736860, WO 9736861, WO 9736862, WO 9944985, WO 9944994, WO 9951638, WO 9952896, WO 0009143, WO 0038665, WO 0038715, WO 0038719, WO 0038786, WO 9600574, WO 9600730, WO 9606087, WO 9626190, WO 9701540, WO 9724119, WO 9724122, WO 9724124, WO 9724336, WO 9814192, WO 9815278, WO 9829561, WO 9830542, WO 9840488, WO 9905107, WO 9906049, WO 9911626, WO 9915170, WO 9915178, WO 9915508, WO 9945927, WO 0007544, WO 0033838 o WO 9933798, particularmente, las siguientes proteínas, compuestos peptídicos y no peptídicos.
Proteínas y antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} peptídicos:
LM 609 (vitaxina, Pharmaprojects),
abciximab (c7E3 Fab, Reopro®, Pharmaprojects),
Péptidos y peptidomiméticos de Arg-Gly-Asp y derivados de los mismos como:
ciclo(RGDfV), As-Pen-RGDC-OH, ciclo[RGDMamb-P], XJ 735 (ciclo[R-G-D-Mamb-A]), XK 002 (ciclo[(NMe)R-G-D-(ácido 2-amino-1,3-tiazol-4-il-acético)-V]), DMP 728 (ciclo[[(NMe)RG-D-Mamb-DAbu]), SK+F 107260
1
EMD 121974 (ciclo[R-G-D-f-(NMe)V]) y cualesquiera otros péptidos que contengan RGD.
Antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} no peptídicos: ácido (2R)-2-[((2R)-2-{3-[(3-{[amino(imino)metil]amino}propanoil)amino]fenil}-3-carboxipropanoil)amino]-3-metilbutanoico, ácido 3-[8-(2-{[amino(imino)metil]amino}
etil)-1-bencil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepin-4-il]propanoico, 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-
({9,10-dimetoxi-4-[(E)-2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)hidrazono]-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]azulen-8-il}oxi)butanoato de 2,3-dihidroxipropilo, ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[({(4S)-4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)propil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}acetil)amino]propanoico, L-7418415 (ácido (2S)-2-[(fenil-
sulfonil)amino]-3-({4-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)etoxi]benzoil}amino)propanoico), ácido (2S)-2-{[(4-isobutilfenil)sulfonil]amino}-3-[({5-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}carbonil)amino]propanoico, ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[({4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)butanoil]piperazin-1-
il}carbonil)amino]propanoico, ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[({4-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)propanoil]piperazin-1-il}carbonil)amino]propanoico, SD-186 (ácido (2S)-2-[(fenilsulfonil)amino]-3-[{(8-(piri-
din-2-ilamino)metil}-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-3-il]carbonil)amino]propiónico), SD-183 (ácido (2S)-2-[(fe-
nilsulfonil)amino]-3-[({8-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-3-il}carbonil)amino]propanoi-
co, SD-983 (ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[({3-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)propoxi]isoxazol-5-il}carbonil)amino]propanoico), XT-199 (ácido (2S)-3-[({3-[3-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino)propoxi]isoxazol-5-il}carbonil)amino]-2-[(fenilsulfonil)amino]propanoico), SG-545 (ácido metil-(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[({3-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)propoxi]isoxazol-5-il}carbonil)amino]propanoico), SM 256 (ácido (2S)-3-[({1-[3-(1 H-imidazol-2-ilamino)propil]-1H-indazol-5-il}carbonil)amino]-2-[(mesitilsulfonil)amino]propanoico), SD-836 (Pharmaprojects), SD-7784 (Pharmaprojects), SD-7783 (Pharmaprojects), S-137 (N-({[1-(4-{[amino(imino)metil]amino}butil)vinil]amino}acetil)-3-piridin-3-il-beta-alanina), S-787 (Seattle y otros; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10. 1999; SU 410), S 448 (N-{[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]acetil}-3-fenil-\beta-alanina), SC 68448 (N-{[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]acetil}-3-(3,5-diclorofenil)-\beta-alanina), SC 56631 (N-{[(5-{[amino(imino)metil]amino}pentanoil)amino]acetil}-3-piridin-3-il-\beta-alanina), SC 69000 (4-[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]-N-(isobutoxicarbonil)fenilalanina), SC-65811 (N-{[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}benzoil)amino]acetil}-3-piridin-3-il-\beta-alanina), SB 223245 (ácido ((2S)-7-{[(1H-
benzimidazol-2-ilmetil)(metil)amino]carbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-il)acético), SB 265123 (ácido ([(10S)-3-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-10-il]acético), SB 267268 (ácido [(4S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)propoxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-il]acético), SB 273005 (Lark y otros; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10. 1999; SU201), CP-4632 (ácido (2S)-3-[(3-fluoro-4-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)piperidinil]benzoil)amino]-2-[(fenilsulfonil)amino]propanoico), ácido (2S)-3-({3-cloro-4-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)piperidin-1-il]benzoil}amino)-2-[(fenilsulfonil)amino]propanoico, SH306 (ácido (2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-[({1-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-1H-indazol-5-il}carbonil)amino]propanoico), SB 273005 (Lark y otros; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10. 1999; SU201) ácido [(4S)-8-{2-[6-(metilamino)piridin-2-il]etoxi}-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-il]acético, SC 72115 (3-(5-bromo-3-cloro-2-hidroxifenil)-N-({[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)benzoil]amino}acetil)-beta-alanina).
Se prefieren antagonistas no peptídicos, particularmente aquellos que están disponibles oralmente, y antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} seleccionados del grupo:
LM 609 (vitaxina), EMD 121974 (ciclo[R-G-D-f-(NMe)V]), L-7418415 ((ácido (2S)-2-[(fenilsulfonil)amino]-3-({4-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)etoxi]benzoil}amino)propanoico), SB 265123 (ácido [(10S)-3-[3-(piri-
din-2-ilamino)propoxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-10-il]acético), SB 267268 (ácido [(4S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)propoxi]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-il]acético), SB 273005
(Lark y otros; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10. 1999; SU201), SC 68448 (N-{[(3-{[amino(imino)metil]amino}benzoil)amino]acetil}-3-(3,5-diclorofenil)-\beta-alanina), SC 69000 (4-[(3-{[amino(imino)metil]
amino}benzoil)amino]-N-(isobutoxicarbonil)fenilalanina) y SC-65811 (N-{[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}
benzoil)amino]acetil}-3-piridin-3-il-\beta-alanina).
Todos los compuestos mencionados también pueden usarse como profármacos. Los profármacos son sustancias que se metabolizan in vivo hasta el compuesto activo. Ejemplos de tal metabolismo son metabolismos de primer paso (por ejemplo, ésteres en ácidos libres o carboxilatos).
"Disponible oralmente" significa al menos 10%, preferiblemente 30% y más preferiblemente 50% para el antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
Todos los compuestos mencionados pueden usarse como tales en la forma de sus sales con ácidos o bases fisiológicamente tolerados. También pueden usarse anticuerpos como porciones de anticuerpo.
Combinaciones preferidas de inhibidores de TNF\alpha con antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} se seleccionan de los inhibidores de TNF\alpha preferidos y los antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} preferidos.
Los inhibidores de TNF\alpha en combinación con el antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} pueden usarse conjuntamente en una composición farmacéutica o pueden usarse para la fabricación de un medicamento adecuado para ser administrado simultáneamente a través de vías separadas o graduados separadamente o temporalmente.
Por lo tanto, la invención se refiere además a una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de TNF\alpha y un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
Esta composición puede usarse como un medicamento, particularmente para curar o prevenir trastornos inflamatorios autoinmunes, tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveitis autoinmune o síndrome nefrótico.
En una realización preferida, la composición se usa para el tratamiento o la prevención de la artritis reumatoide.
La composición de la invención puede administrarse oralmente o parenteralmente de un modo convencional (subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, rectalmente). La administración también puede tener lugar con vapores o aerosoles a través del espacio nasofaríngeo. Se prefiere la administración oral.
La dosificación depende de la edad, el estado y el peso del paciente y del modo de administración. Los dos compuestos pueden formularse en una sola forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas. La administración puede aportarse en varias dosis simples (por ejemplo, de 2 a 4) o una vez o dos veces al día como forma de depósito.
La relación en peso de antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} a moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas está convenientemente en el intervalo de 1:100 a 100:1, preferiblemente de 1:10 a 10:1. Ventajosamente, la dosificación ha de administrarse por medio de una combinación al día y cantidades por kg de 0,5 a 20 mg de un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y 0,1 a 20 mg, preferiblemente 1 a 10 mg, de un modulador de rutas de señalización mediadas por citoquinas. En general, la cantidad total de un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y un modulador de rutas de señalización mediadas por citoquinas que ha de administrarse diariamente asciende por kg a un máximo de 50 mg. Cuando se usa un hidrato o una sal farmacéuticamente utilizable, entonces los valores anteriores han de ajustarse apropiadamente.
Los compuestos pueden usarse individualmente o conjuntamente en formas farmacéuticas sólidas o líquidas convencionales, por ejemplo, como tabletas no revestidas o revestidas (con película), cápsulas, polvos, gránulos, supositorios, soluciones, pomadas, cremas o aerosoles. Estos se producen de un modo convencional. En estos, las sustancias activas pueden procesarse con adyuvantes farmacéuticos convencionales tales como aglutinantes para tabletas, cargas, conservantes, desintegrantes de tabletas, reguladores del flujo, plastificantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes que frenan la liberación, antioxidantes y/o gases propelentes (cfr. H. Sucker y otros Pharmaceutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). La forma de administración obtenida de este modo comprende normalmente la sustancia activa en una cantidad de 0,1% a 99% en peso.
El tratamiento de un paciente con una enfermedad inflamatoria o autoinmune mediante una composición de acuerdo con la presente invención puede incluir el uso concomitante de agentes adyuvantes adicionales, tales como fármacos antiinflamatorios como los descritos anteriormente.
También son materia de la presente invención composiciones farmacéuticas, que comprenden un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} en un recipiente apropiado y un inhibidor de TNF\alpha en un recipiente separado que han de usarse de acuerdo con los regímenes de administración mencionados anteriormente.
Los estuches farmacéuticos preparados de acuerdo con la presente invención pueden consistir en una forma de administración apropiada que comprende el antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y una unidad de envasado apropiada que comprende el inhibidor de TNF\alpha. Los dos compuestos activos están presentes preferiblemente en la unidad de envasado en dos recipientes diferentes, por ejemplo tabletas. Sin embargo, dependiendo del tipo de compuesto activo, también es posible proporcionar ambos compuestos en una sola forma de dosificación. Además, los estuches farmacéuticos comprenden instrucciones, por ejemplo en la forma de un prospecto prescrito para medicamentos a partir del cual se comprende que la administración de una cantidad terapéuticamente activa del antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} ventajosamente tiene lugar en combinación con la administración de un inhibidor de TNF\alpha.
Si se aplican separadamente, la administración del inhibidor de TNF\alpha tiene lugar antes, simultáneamente o después de la administración del antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
La información relativa al modo de uso bien puede darse en el prospecto o bien como una sobreimpresión del envase sobre la preparación médica que puede estar unida a las preparaciones medicinales que comprenden antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}. Por una parte, los estuches farmacéuticos que comprenden solo formas de administración apropiadas de los antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} pueden comprender tal información, por ejemplo, en forma de prospectos, en donde se menciona la administración combinada junto con moduladores de rutas de señalización mediadas por citoquinas de acuerdo con la presente invención. Por otra parte, los estuches que comprenden solo inhibidor de TNF\alpha pueden comprender tal información en la que se menciona la administración combinada junto con antagonistas de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y el uso de acuerdo con la presente invención. Una tercera alternativa sería proporcionar estuches que comprendieran un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}, un inhibidor de TNF\alpha y una información apropiada acerca del uso combinado de ambos, por ejemplo el prospecto habitual.
Por lo tanto, la invención se refiere además a un estuche farmacéutico, que comprende como agente farmacéutico un inhibidor de TNF\alpha o/y un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} junto con una instrucción para el uso de estos agentes farmacéuticos en combinación para la aplicación simultánea, separada o graduada temporalmente para el tratamiento o la prevención de enfermedades.
Directrices apropiadas de uso de los agentes farmacéuticos mencionados anteriormente son esenciales para la comercialización de tales estuches farmacéuticos, que comprenden bien el antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}, bien el inhibidor de TNF\alpha o bien una combinación de los mismos.
La comercialización de productos farmacéuticos apropiados por compañías farmacéuticas solo es posible cuando se alcanza una aprobación previa de tales agentes farmacéuticos y los regímenes de administración respectivos por parte de las autoridades sanitarias nacionales respectivas, tales como la FDA en los EE.UU. o la CPMP Authority en Europa.
Esto incluye, pero no se limita a, realizar experimentos clínicos de acuerdo con procedimientos bien establecidos bajo la supervisión de dicha compañía farmacéutica que más tarde pretende comercializar tales agentes farmacéuticos. Esto también incluye la cumplimentación de documentación apropiada acerca de los resultados de tales experimentos clínicos con la autoridad sanitaria respectiva para obtener aprobación de comercialización. La aprobación está en muchos casos restringida a ciertos protocolos o regímenes administrativos que han de incluirse en forma impresa en el prospecto adjunto prescrito para los medicamentos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Modelo de poliartritis en ratones transgénicos Tg197
Ratones transgénicos (Tg197) que se ha observado que expresan TNF\alpha silvestre humano (modificado en la región 3' más allá de las secuencias de codificación) desarrollan poliartritis crónica con 100% de incidencia a las 4-7 semanas de edad (véase WO 9729131, Ejemplo DIII).
Los ratones transgénicos se identifican en primer lugar mediante PCR a los 3 días de edad y a continuación se verifican mediante análisis de hibridación de transferencia de gotas a los 15 días de edad. A partir de la primera semana de edad, las camadas de ratones transgénicos se dividen en grupos de 8 animales cada una. Antes de la primera inyección semanal, se determinan los pesos corporales medios pesando a todos los animales en cada grupo y calculando el peso corporal medio. Las fechas y los pesos de todos los animales de cada grupo se registran una vez a la semana en el cuaderno de trabajo.
Cada grupo recibe una inyección i.p. de un inhibidor de TNF\alpha, por ejemplo un anticuerpo para TNF\alpha, por ejemplo D2E7 (véase WO 9729131) (intervalo de dosis 0,1-10 \mug/g) o una dosis semanal (i.v., s.c. u oral) de un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} o una combinación de ambos compuestos/administraciones o vehículo.
Los protocolos de tratamiento para los seis grupos son como sigue:
Grupo 1
= sin tratamiento;
Grupo 2
= solución salina (vehículo);
Grupo 3
= inhibidor de TNF\alpha, por ejemplo un anticuerpo para TNF\alpha, por ejemplo D2E7;
Grupo 4
= antagonista de integrina \alpha_{v}\beta_{3};
Grupo 5, 6
= inhibidor de TNF\alpha, por ejemplo un anticuerpo para TNF\alpha, por ejemplo D2E7 en combinación {}\hskip0.2cm con antagonista de integrina \alpha_{v}\beta_{3} en diferentes dosificaciones.
Una camada sin ratones transgénicos también se incluye en el estudio para servir como un control (Grupo 7 - no transgénico; sin tratamiento).
Los cambios macroscópicos (en unidades de puntuaciones artríticas) en la morfología de las articulaciones se registran semanalmente para cada animal. Las puntuaciones artríticas se registraron como sigue; 0 = sin artritis (apariencia y flexión normales); + = distorsión de la articulación con artritis suave); ++ = artritis moderada (hinchamiento, deformación de la articulación) y +++ = artritis intensa (anquilosis detectada durante la flexión y movimiento muy dificultado).
Se recogen sueros de 4 de 8 ratones por grupo mediante sangrado del seno orbital a las 5 semanas de edad. A la terminación del estudio todos los animales se sacrificaron y los sueros se recogieron mediante punción cardíaca y se almacenaron a -70ºC.
El tratamiento se continúa durante 8 semanas. A las 9 semanas de edad, todos los ratones se sacrificaron y las articulaciones de los tobillos se recogieron en formalina. Secciones de las articulaciones de los tobillos se tiñeron a continuación con hematoxilina/eosina y las puntuaciones histopatológicas se evaluaron microscópicamente en una serie de secciones. La puntuación histopatológica basada en la tinción con hematoxilina/eosina de secciones de articulación está basada como sigue; 0 = sin enfermedad detectable; 1 proliferación de la membrana sinovial; 2 = engrosamiento sinovial intenso; 3 = destrucción del cartílago y erosión ósea.
Los niveles de antagonistas de integrina \alpha_{v}\beta_{3} se determinan mediante HPLC. Los niveles de inhibidor de TNF\alpha, por ejemplo un anticuerpo para TNF\alpha, por ejemplo D2E7, se determinan mediante EIA de acuerdo con el ensayo de PK validado (MPF/EB 9644) con una modificación. Se usa MAK 195F biotinilado en lugar de D2E7 biotinilado para eliminar la interferencia de anticuerpos antihumanos múridos. Los niveles de anticuerpos antihumanos múridos (MAHA) se determinan en un ELISA directo. Las placas de micorvaloración se revistieron con 10 \mug/ml de LU 200134 durante la noche a 4ºC y se bloquearon con gelatina de teleósteo al 3% (Sigma, Cat Nº G7765) durante 2 horas a 25ºC. Muestras de suero diluidas o un anticuerpo antihumano de ratón estándar (Sigma, Cat. Nº M-9035) se añaden a las placas y se incuban durante la noche a 4ºC. D2E7 biotinilado en 5 nM se añade y se incuba durante 2 horas a 4ºC. Las placas se lavan 5 veces con PBS entre cada etapa. Se añade fosfatasa alcalina acoplada a avidina (Boehringer Mannheim) a una dilución de 115000 y se incuba durante 1 hora a 4ºC. La avidina-fosfatasa alcalina unidas se miden con un estuche de amplificación de enzimas (TMB, Pierce, Nº de Cat 1854050) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las DOs se registran a 490 nm y los niveles de MAHA se asignan a partir de la curva estándar.
Estadística: Las medidas semanales de peso y los tamaños de las articulaciones del tobillo se registran para cada animal en cada grupo como documentos de Excel. Los Grupos 1 y 7 se comparan separadamente con otros grupos mediante prueba t de Student de dos colas. El Grupo 1 y el Grupo 7 representan animales de control con enfermedad no tratada y libres de enfermedad no tratados, respectivamente. La función de la prueba t en el software Microsoft Excel se usó para obtener valores de probabilidad (P) de similitud entre dos grupos de animales experimentales. La opción de varianza desigual de dos muestras se eligió en la función de la prueba t.
Cálculos de ED_{50}: Para cada semana, medias y errores estándar de puntuaciones artríticas se representan como una función de la dosis. Los valores de ED_{50} se calculan con un ajuste de curva de cuatro parámetros no lineal. Las puntuaciones histopatológicas determinadas después de que los ratones se hayan sacrificado en la semana 9 también se representan como una función de la dosis y el valor de ED_{50} se deriva de forma similar.
El uso de una combinación de un modulador de rutas de señalización mediadas por citoquinas y un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} alcanza un efecto inhibidor sobre los patomecanismos inflamadores que provocan la artritis reumatoide significativamente más pronunciado que uno de los dos tratamientos solo a las dosis dadas. La combinación de un modulador de rutas de señalización mediadas por citoquinas y un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} en dosis demasiado bajas para ser eficaces solas es eficaz como una monoterapia intensiva con cualquier agente y tiene menos potencial de efectos secundarios que un principio solo.

Claims (5)

1. Composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de TNF\alpha y un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso como un medicamento.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, para prevenir o tratar trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes o artritis reumatoide.
4. Uso de un inhibidor de TNF\alpha en combinación con un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3} para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes o artritis reumatoide.
5. Estuche para la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes o artritis reumatoide, que comprende:
a)
un inhibidor de TNF\alpha y/o un antagonista de receptor de integrina \alpha_{v}\beta_{3}, con
b)
una instrucción para el uso de estos agentes farmacéuticos en combinación para la aplicación simultánea, separada o graduada temporalmente.
ES00969396T 1999-10-06 2000-10-02 Composicion que comprende un inhibidor de tnf-alfa y un antagonista de receptor de integrina alfavbeta3. Expired - Lifetime ES2299436T3 (es)

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