MXPA02003419A - Moduladores de las vias de senalizacion mediadas por citocina y antagonistas de los receptores para integrina alfav°3 para tratamiento en combinacion. - Google Patents

Moduladores de las vias de senalizacion mediadas por citocina y antagonistas de los receptores para integrina alfav°3 para tratamiento en combinacion.

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Abstract

La invencion se refiere al uso de moduladores de las vias de senalizacion mediadas por citocinas en combinacion con antagonistas de los receptores para integrina ?v?3 para el tratamiento o prevencion de enfermedades, en particular al uso de una composicion farmaceutica que contiene un modulador de las vias de senalizacion mediadas por citocinas y un antagonista de los receptores para integrina ?v?3 para el tratamiento o prevencion de trastornos inflamatorios o auto-inmunes, en particular para el tratamiento o prevencion de artritis reumatoide, y a la propia composicion farmaceutica.

Description

MODULADORES DE LAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN MEDIADAS POR CITOCINA Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES PARA INTEGRINA avß3 PARA TRATAMIENTO EN COMBINACIÓN 5 La invención se refiere al uso de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina en combinación con los antagonistas de los receptores para • integrina vß3 para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular se refiere al uso de una 10 composición farmacéutica, que contiene un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina y un antagonista de los receptores para integrina vß3, para tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o • auto inmunes, en particular para el tratamiento o 15 prevención de artritis reumatoide a la propia composición farmacéutica .
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica y compleja que afecta 20 aproximadamente a 1 hasta 3% de la población en general. Para limitar la enfermedad se han empleado una variedad de esquemas anti-inflamatorios e inmunosupresivos . No obstante, la toxicidad significativa está asociada con los tratamientos actuales que reprimen pero finalmente 25 fallan en interrumpir el progreso de la destrucción ^^^^^ ^^i^ É t^ tí^^^í^ erosiva de las articulaciones.
Se sabe que el TNFa, una citocina producida por numerosos tipos de células, ha sido implicada en activar 5 la inflamación de tejido y causar destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Moeller, A., y col., (1990) Cytokine 2: 162-169; • US patente No. 5,231,024 to Moeller y col.; Publicación de la Patente Europea No. 260 610 Bl por Moeller, A.; WO 10 9729131; Tracey and Cerami, supra; Arend W. P. y Dayer, J. M. (1995) Arth. Rheum. 38: 151-160; Fava, R. A., y col., (1993) Clin. Exp. Inmuno1. 94: 261-266).
Por otra parte, se sabe que las citocinas, por 15 ejemplo la IL-10 e IL—4 pueden tener efecto antiinflamatorio. Por tanto, se considera que los compuestos que suprimen o inhiben las vías de señalización mediadas por la citocina pro-inflamatoria (compuestos citocina anti-pro-inflamatorios) y los compuestos que estimulan 20 las vías de señalización mediadas por la citocina antiinflamatoria (compuestos anti-inflamatorios) pueden ser • útiles para el tratamiento de la AR (Bredveld, Rheumatology 1999, 38, 11 a 13). 25 ty1^ .^..^Aahfa?A^M.^a^Ml?md>Í Él] Cheresh y col. describen que los supresores de la angiogénesis, como pueden ser los antagonistas de avß3, podrían ser útiles para el tratamiento de la AR (The Journal of Clinical Investigations 199, 103, 1, p. 47 a 54; Braz. J. Med. Biol. Res. 1999, 32, p. 573 a 581).
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento o prevención eficaz de trastornos inflamatorios o auto-inmunes, en particular 10 para el tratamiento o prevención de artritis reumatoide, con efectos colaterales aceptables y propiedades ventajosas .
Hemos encontrado que este objetivo se logra mediante 15 le uso de moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina en combinación con un antagonista de los receptores para integrina avß3.
Al combinar los compuestos que actúan como 20 moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina y los antagonistas de los receptores para integrina avß3 en una formulación o como una combinación de las partes de un kit aplicando por separado a través de las mismas vías o diferentes, es posible obtener un 25 efecto inhibidor sobre los patomecanimos inflamatorios 'i ¿M causantes de la artritis reumatoide pronunciadas más significativamente que uno de los dos tratamientos solos a las dosis dadas. La combinación de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina y los antagonistas de los receptores para integrina avß3 en dosis demasiado bajas para ser eficaces solas es cuando menos tan eficaz como un monotratamiento alto con • cualquier agente y tiene menos potencial de efectos colaterales que un principio solo. 10 Por tanto, la invención se refiere al uso de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina en combinación con un antagonista de los • receptores para integrina avß3 para la fabricación de 15 medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de enfermedades inflamatorias o auto-inmunes, en particular de artritis reumatoide.
Las enfermedades inflamatorias o auto-inmunes son, 20 por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes auto-inmune, uveítis auto- inmune y síndrome nefrótico.
En una modalidad, la combinación de acuerdo con la invención puede utilizarse para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de artritis reumatoide .
Los reguladores preferidos de las vías de señalización mediadas por citocina originan un efecto anti-inflamatorio. Por tanto, de acuerdo con la invención, los moduladores de las vías de señalización, mediadas por citocina preferidos son compuestos que suprimen o inhiben las vías de señalización mediadas por citocina proinflamatorias (compuestos anti-citocina proinflamatoria) , como pueden ser, por ejemplo, los inhibidores del TNFa, en particular los anticuerpos para TNFa, los inhibidores de la enzima convertidora de la interleucina lß (inhibidores de la ICE) , inhibidores de interleucina 1 (inhibidores de IL-1) como pueden ser IL-1 RA (antagonistas de los receptores de IL-1, Synergen/Amgen) , inhibidores de interleucina 2 (inhibidores de IL-2) como pueden ser los anticuerpos anti-IL2R, DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión de IL-2, Seragen, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1993) Vol. 36, 1223) o Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado, Protein Design Labs/Roche) , inhibidores de interleucina 6 (inhibidores de IL-6) , inhibidores de interleucina 12 (inhibidores de IL-12), inhibidores de interleucina 17 (inhibidores de IL-17, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S120), inhibidores de interleucina 18 (inhibidores de 1L-18) o medicamentos anti-inflamatorios o antiautoinmunes como R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282), MK-966 (Inhibidor COX-2, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S81), Iloprost (véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S82), metotrexato, talidomida (véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282) y medicamentos relacionados con la talidomida (por ejemplo, Celgen), leflunomida (anti-inflamatorio e inhibidor de citocinas, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S131, Inflamma tion Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107), ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S284), T-614 (inhibidor de citocinas, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282), prostaglandina El (véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S282), Tenidap (medicamento antiinflamatorio no esteroide, véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S280) , Naproxeno (medicamento anti-inflamatorio no esteroide, véase por ejemplo, Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213) , Meloxicam (medicamento anti-inflamatorio no esteroide) , Ibuprofeno (medicamento anti-inflamatorio no esteroide) , Piroxicam (medicamento anti-inflamatorio no esteroide) , Diclofenaco (medicamento anti-inflamatorio no esteroide) , Indometacina (medicamento anti-inflamatorio no esteroide), Sulfasalazina (véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S281), Azatioprina (véase por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S281) , inhibidor de zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina cinasa zap-70 ó Ick) , inhibid de VEGF y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidores del factor del crecimiento de las células endoteliales vasculares o de los receptores del factor de crecimiento de las células endoteliales vasculares, inhibidores de la angiogénesis) , medicamentos anti-inflamatorios corticosteroides (por ejemplo, SB203580), oro, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, irradiación linfoide total, globulina anti-timocitos, anticuerpos anti-CD4, toxinas CD5, colágena, lobenzarit disodio; agentes reguladores de las citocinas (CRA) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.), oligodeoxinucleótidos fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302, Isis 5 Pharmaceuticals, Inc.), receptor del complemento soluble 1 (TP10, T Cell Sciences, Inc.), prednisona, orgoteina, glucosaminoglicano polisulfato, minociclina, lípidos • marinos y botánicos (ácidos grasos de peces y semillas de plantas, véase por ejemplo DeLuca y col. (1995) Rheum . 10 Dis . Clin . North Am . 21: 759-777), auranofin, fenilbutasona, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, inmunoglobulina intravenosa, zileuton, ácido micofenólico (RS 61443), tacrolimo (FK-506), zirolimo (rapamicina) , amprilosa (terafectina) , cladribina (2- 15 clorodeoxiadenosina) o azaribina o compuestos que estimulan las vías de señalización mediadas por citocina anti-inflamatorias (compuestos anti-inflamatorios) . 20 Como puede ser interleucina 4 (IL-4, citocina antiinflamatoria, DNAX/Schering) , interleucina 10 (IL-10, SCH 52000, IL-10 recombinante, citocina anti-inflamatoria, DNAX/Schering) , interleucina 11 (véase, por ejemplo, 25 Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S296) , interleucina 13 (véase, por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento), S308), o los antagonistas de IL-4, IL-10, IL-11 ó IL-13 (véase, anticuerpos agonistas) .
Los inhibidores son moléculas de peso molecular bajo preferidas, moléculas antisentido o anticuerpos mono o • policlonales . 10 Los moduladores más preferidos de las vías de señalización mediadas por citocinas son los inhibidores de TNFa, inhibidores de la enzima convertidora de la interleucina Iß (inhibidores de la ICE) o inhibidores de IL-12 o IL-18, los moduladores más preferidos de las vías 15 de señalización mediadas por citocina son los inhibidores de TNFa, particularmente los anticuerpos de TNFa.
Los inhibidores de la ICE preferidos dentro del alcance de la invención son compuestos que tienen un 20 valor Kx de 1 µM o menos. Más preferidos son aquellos t—% inhibidores de la ICE que tienen un valor Kx de 100 nM o menos y más preferidos son aquellos inhibidores de la ICE que tienen un valor Kx de 10 nM o menos. 25 Li&O?? a¿> a^i Adecuados para el tratamiento en combinación de la invención son en principio todos los inhibidores de la ICE, por ejemplo, L-alaninamida (N-( (fenilmetoxi) carbonil) -L-valil-N- ( (ÍS) -3- ( (2, 6-diclorobenzoil) oxi) -1- (2-etoxi-2-exoetil) -2-oxopropil) , SDZ-224-015, VE-13045, Novartis) ; 6a, 12a-epoxi-1,2,3,4, 6a, 7, 12, 12a-octahidro-3, 7-dihidroxi-8-metoxi-3-metil-benz(a)antracen-l,12-diona (El-1507-1, El-1507-2, Kyowa Hakko) ,VX-740, HMR-3480 (Aventis, Pharmaprojets databases), N- (N- ( (2S, 3S) -3-trans-carboxioxiran-2-carbonil) -L-fenilalanil) -1, 4-diamonobutano (TAN-1756A, TAN-1756B, Takeda) , (2S-cis) -5- (benciloxicarbonilamino-1,2,4,5,6, 7-hexahidro-4- (oxazepino (3,2, 1-hi) -indol-2-carbonil) -amino) -4-oxo butanóico ácido, Idun (EU) .
Adecuados para el tratamiento en combinación de la invención son en principio todos los inhibidores del TNFa, como pueden ser los anticuerpos para TNFa, los inhibidores de la TNFa-convertasa o los compuestos SR-31747 (ciclohexanamina, clorhidrato de N- (3- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -2-propenil) -N-etilo, (Z)-(CAS), Sanofi-Synthelabo, Pharmaprojects databank) , 75 kdTNFR-IgG (proteína de fusión receptor para TNF-IgG de 75 Kd, Immunex; véase, por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism 81994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, ^^UÉlÍl_^telf^^itt^ __lf_Í^__ÍtÉÍMÍ^AáÉ_tf 235A) , 55 kdTNFR-IgG (proteína de fusión receptor para TNF-IgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche) , TNF-bp/s-TNFR (proteína de unión al TNF soluble; véase, por ejemplo, Arthri tis & Rheuma tism (1996) Vol. 39, No. 9 (suplemento) .
Los inhibidores de TNFa mas preferidos son los anticuerpos para TNFa, por ejemplo, como esta descrito en EP 186833 Bl, EP 614984, EP 516785, EP 626389, EP 492488, EP 351789, EP 659766, WO 9429347, EP 701571, EP 486526, WO 9216553, EP 610201, EP 366043, US 5672347, US 5795967, US 5807715, EP 2606610 Bl ó WO 9729131.
Los anticuerpos p TNFa mas preferidos son los anticuerpos para TNFa poli o monoclonales, humanos, humanizados, murinos o quiméricos como CDP-571/Bay-10- 3356 (anticuerpo para TNFa humanizado, Celltech/Bayer) , cA2 (anticuerpo para TNFa quimérico, Centocor) , S284; Amer. J. Physiol . Heart and Circula tory Physiology (1995) Vol. 268_, pp. 37-42), D2E7 (WO 9729131, Knoll AG) , MAK 195 (EP 260610, BASF Aktienge-Sellschaft) , Synergen (AmgenWorld, Scrip 1997, 2216, 26), Yeda (Ares-Serono, Scrip 1992, 1687, 24), BB-2983 (Glaxo Wellcome, Pharmaprojects datábase), AGTl (Advanced Biotherapy Concepts), sTNF-Rl (Amgen, Scrip Daily Online, 22 .MUW m ÉmMmi ÉmMm mMm noviembre 1999) ó TNF 484 (Novartis, Pharmaprojects datábase), particularmente D2E7.
Otros anticuerpos para TNFa preferidos son los 5 anticuerpos, o porciones que se unen al antígeno de estos, que se disocian del TNFa humano con un Kd de 1 x —8 10 M o menos y una constante de velocidad Koff de 1 x 10 -3 s-1 o menos, ambos determinados por resonancia plasmon superficial, y neutraliza la citotoxicidad del 10 TNFa humano en un ensayo normal in vitro L929 con una _7 CI50 de 1 x 10 M o menos. Mas preferentemente, el anticuerpo, o la porción que se une al antígeno de este, se disocia de TNFa humano con una K0ff de 5 x 10 s~ o • menos, o incluso más preferentemente, con una K0ff de 1 x 15 10 s o menos, más preferentemente, los anticuerpos, o porción que se une al antígeno de estos, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo normal in —fi vitro L929 con una CI50 de 1 x 10 M o menos, incluso más preferentemente con una CI50 de 1 x 10 -9 M o menos y 20 todavía más preferentemente con una CI50 de 5 x 10 M o • menos .
Un "anticuerpo nueutralizante" como se utiliza en la presente (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad 25 del hTNFa"), esta propuesto para referirse a un anticuerpo cuya unión al hTNFa da origen a la inhibición de la actividad biológica del hTNFa. Esta inhibición de la actividad biológica del hTNFa puede evaluarse midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de hTNFa, como puede ser la citotoxicidad inducida por hTNFa (in vitro o in vivo) , la activación celular inducida por hTNFa y la unión de hTNFa a los receptores para hTNFa. Estos indicadores de la actividad biológica de hTNFa pueden evaluarse mediante uno o más ensayos normales in vitro o in vivo conocidos en la técnica. De preferencia, la capacidad de un anticuerpo para neutralizar la actividad del hTNFa se evalúa mediante la inhibición de la citotoxicidad inducida por hTNFa de células L929. Como parámetro adicional o alternativo de la actividad de hTNFa, puede evaluarse la capacidad de un anticuerpo para inhibir la expresión inducida por hTNFa de ELAM-1 sobre HUVEC, como una medida de la activación celular inducida por hTNFa.
El término "resonancia plasmon superficial" cuando se utiliza en la presente, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de las interacciones bioespecíficas en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones proteínicas dentro de una matriz biosensor, por ejemplo, utilizando el sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia y Piscataway NJ) . Para más descripción véase el Ejemplo 1 y Jónson, U., y col., (1993) Ann . Biol . Clin . J51: 19-26 Jonson, U., y col. (1991) Biotechniques 11: 620-627 Johnsson, B. y col., (1995) J. Mol . Recogni t . 8: 125-131 y Johnnson, B., y col., (1991) Anal . Biochem . 198: 268- 277. • El término "Koff", cuando se utiliza en la presente, 10 se propone para referirse a la constante de velocidad off para disociación de un anticuerpo a partir del complejo anticuerpo/antígeno .
• El término "Kd", cuando se utiliza en la presente, 15 se propone para referirse a la constante de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno particular.
Los antagonistas de los receptores para integrina avß3 preferidos dentro del alcance de la invención son 20 sustancias que muestran un valor CI50 de 100 nM o menos para la inhibición de vitronectina uniéndose a integrina avß3 en un ensayo ELISA, el cual esta descrito por ejemplo en DE 19919218.9 (Número de Solicitud Alemana). 25 Los antagonistas de los receptores para integrina avß3 convenientes para el tratamiento en combinación de la invención son, en principio, todos los antagonistas de los receptores para integrina avß3, por ejemplo, como esta descrito en Pitts y col.; Los antagonistas de los receptores para integrina avß3 convenientes para el tratamiento en combinación de la invención son, en principio, todos los antagonistas de los receptores para integrina avß3, por ejemplo como está descrito en Pitts y col.; J. Med. Chem. 2000, 43, 27-40; Batt y col., J. Med. Chem. 2000, 43, 41-51; Miller y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1807-1812; Keenan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1801-1806; Rockwell y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 937-942; Samanen y col., Current Pharm. Design 1997, 3, 545-584; Miller y col., J. Med. Chem. 2000, 43, 22-26; Hartmann y Duggan, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (6), 1281-1291; Miller y col., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-408; DE 19919218.9 (número de la Solicitud Alemana), DE 19948269.1 (número de la Solicitud Alemana), DE 19962998.6 (número de la Solicitud Alemana), DE 10027514.1 (número de la Solicitud Alemana), DE 10028575.9 (número de la Solicitud Alemana), DE 10039998.3 (número de la Solicitud Alemana), WO 9952879, WO 9835917, WO 0000486, WO 0017197, WO 0031067, WO 9843962, WO 9926945, WO 9950249, WO 9958162, WO 0000481, US 6056958, WO 43787, WO 9637492, WO 9723480, WO 9733887, WO 9748395, WO 9748444, WO 9823608, US 5,849,736, DE 5 19626701, EP 0796855A1, DE 19653645, DE 19653646, DE 19653647, EP 796855, EP 820988, EP 820991, EP 853084, EP 854145, US 5990145, WO 9915506, WO 9915507, W09932457, WO • 9937621, WO 9959992, EP 928790, EP 928793, US 6001855, WO 00024724, WO 9825892, WO 9965944, WO 0048603, WO 9938849, 10 WO 9952872, DE 19534016, DE 19548709, DE 19653036, DE 19654483, DE 19705450, DE 1971300, DE 19725368, DE 19842415, DE 19850131, EP 683173, EP 710657, EP 741133, EP 771 818, WO 9714716, WO 9723451, WO 9738009, WO 9744333, WO 9800395, WO 9818764, WO 9827112, WO 9835949, 15 WO 9901472, WO 9910371, WO 9931126, WO 0003973, WO 0026212, WO 9532710, WO 9726250, WO 9737655, WO 9808518, WO 9808840, WO 9818460, WO 9818461, WO 9831359, WO 9844797, WO 9846220, WO 9901472, WO, 9930709, WO 9930713, WO 9931061, WO 9931099, WO 0006169, WO 0009503, US 20 5981546, US 6017925, US 6017926, WO 9967230, WO 9734865, f FR 2768734-A1, FR 2768736-A1, WO 0032578, US 5639765, US 5681820, US 5852210, US 5972986, US 6013651, WO 9708145, WO 9736858, WO 9736859, WO 9736860, WO 9736861, WO 9736862, W09944985, WO 9944994, WO 9951638, WO 9952896, 25 WO 0009143, WO 0038665, WO 0038715, WO 0038719, WO 0038786, WO 9600574, WO 9600730, WO 9606087, WO 9626190, WO 9701540, WO 9724119, WO 9724122, WO 9724124, WO 9724336, WO 9814192, WO 9815278, WO 9829561, WO 9830542, WO 9840488, WO 9905107, WO 9906049, WO 9911626, WO 9915170, WO 9915178, WO 9915508, WO 9945927, WO 0007544, WO 0033838 o WO 9933798, en particular, las siguientes proteínas, compuestos peptídicos y no peptídicos.
Los antagonistas de los receptores para integrina avß3 proteínas y peptídicos: LM 609 (vitaxin, Pharmaprojects) , abciximab (c7E3 Fab, Reopro®, Pharmaprojects), péptidos y peptidomiméticos de Arg-Gly-Asp y derivados de estos como: ciclo (RGDfV) , As-Pen-RGDC-OH, ciclo [RGD-Mamb-P] , XJ 735 (ciclo [R-G-D-Mamb-A] ) , XK 002 (ciclo [ (NMe) R-G-D- (ácido 2-amino-l,3-tiazol-4il-acético)-V] ) , DMP 728 (ciclo [[ (NMe) R-G-D-Mamb-DAbu] ) , SK+F 107260 Mba-(NMe)R-Gly-Asp-Man EMD 121974 (ciclo [R-G-D-f- (NMe) V] ) y otros péptidos que contengan RGD.
Los antagonistas receptores para integrina vß3 no peptídicos : Ácido (2R)-2-[ ( (2R)-2-{3-[ (3- { [amino (imino) metil] amino }propanoil) amino] fenil} -3- 5 carboxipropanoil) amino] -3-metilbutanóico, ácido 3- [8- (2- { [amino (imino) metil] amino} etil) -1-benci1-2-oxo-1, 2,3,5- tetrahidro-4H-l, -benzodiazepin-4-il] propanóico, 2,3- • dihidroxipropil 2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -4- ({9,10- dimetoxi-4- [ (E) -2- (1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2- 10 il) hidrazono] -1,2, 3, 3a, 4, 5, 6, lOb-octahidrobenzo [e] azulen- 8-il}oxi) butanoato, ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3-[({(4s)-4-[3-(4, 5-dihidro- lH-imidazol-2-ilamino) propil] -2, 5-dioxoimidazolidin-l- il}acetil) amino] propanóico, L-7418415 (ácido (2S) -2- 15 [ (fenilsulfonil) amino] -3- ({4- [2- (1,4, 5, 6- tetrahidropirimidin-2-ilamino) etoxi] enzoil } amino) propanóico, (ácido 2S) -2-{ [ (4-isobutilfenil) sulfonil] amino} -3- [ ( { 5- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -4,5- dihidroisoxazol-3-il } carbonil) amino] propanóico, ácido 20 (2S)-2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino } -3- [ ({4- [4- (4,5- m? dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) butanoil] piperazin-1- il}carbonil) amino] propanóico, ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- [ ( { 4- [4- (4, 5-dihidro-1H- imidazol-2-ilamino) propanoil] piperazin-1- 25 il } carbonil) amino] propanóico, SD-186 (ácido (2S)-2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- [ { (8- (piridin-2-ilamino)metil}- l-oxa-2-aza-espiro [4.5] dec-2-en-3- il] carbonil) amino] propiónico) , SD-183 (ácido (2S)-2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- [ ( { 8- [ (piridin-2-ilamino) metil] - l-oxa-2-azaespiro [4.5]dec-2-en-3-il } carbonil) - amino] propanóico, SD-983 (ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- [ ( { 3- [3- (4, 5-dihidro-1H- imidazol-2-ilamino) propoxi] isoxazol-5- il} carbonil) amino] propanóico, XT-199 (ácido (2S)-3-[({3- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) propoxi] isoxazol-5- il } carbonil) amino] -2- [ (fenilsulfonil) amino] propanóico) , SG-545 (Metil ácido (2S) -2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} - 3- [ ( {3- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2- ilamino) propoxi] isoxazol-5-il } carbonil) amino] propanóico) , SM 256 (ácido (2S) -3- [ ( { 1- [3- (lH-imidazol-2- ilamino) propil] -lH-indazol-5-il} carbonil) amino] -2- [ (mesitilsulfonil) amino] propanóico, SD-836 (Farmaprojects) , SD-7784 (Farmaprojects) , SD-7783 (Farmaprojects) , S-137 (N-({[l-(4- { [amino (imino)metil] amino}butil) vinil] amino}acetil) -3- piridin-3-il-beta-alanina) , S-787 (Seattle y col. 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res. 30.9.-4.10.1999; SU 410), S 448 ((N-{[(3- { [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] acetil} -3-fenil- ß-alanina ) , SC 68448 (N- { [ ( 3- { [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] acetil } -3- (3, 5- diclorofenil) -ß-alanina) , SC 56631 (N-{[(5- { [amino (imino) metil] amino}pentanoil) amino] acetil} -3- piridin-3-il) -ß-alanina) , SC 69000 (4-[(3- { [amino (imino) metil] amino) benzoil) amino] -N- (isobutoxicarbonil) fenilalanina) , SC-65811 (N-{[(3- { [ (bencilamino) carbonil] amino}benzoil) amino] acetil} -3- piridin-3-il-b-alanina) , SB 223245 (ácido ( (2S) -7-{ [ (1H- bencimidazol-2-ilmetil) (metil) amino] carbonil} -4-meti1-3- oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2- il) acético), SB 265123 (ácido [ (IOS) -3- [3- (piridin-2-il- amino) propoxi] -10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten- 10-il]acético) , SB 267268 (ácido [ (4S) -3-oxo-8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -2- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-il] acético) , SB 273005 (Lark y col.; 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU 201), CP-4632 (ácido (2S) -3- [ (3-fluoro-4- [4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2- ilamino) piperidin-1-il] benzoil) amino] -2- [ (fenilsulfonil) amino] propanóico) , ácido (2S)-3-({3- cloro-4-[4-(l,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-il) piperidin-1- il] benzoil }amino) -2- [ (fenilsulfonil) amino] propanóico) , SH306 ácido (2S) -2- [ (mesitilsulfonil) amino] -3- [ ( { 1- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -lH-indazol-5- il} carbonil) amino] propanóico, SB 273005 (Lark y col.; 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU 201) ácido [ (4S)-8-{2-[6-(Metilamino)piridin-2-il] etoxi }-3-oxo-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-il] acético, SC 72115 (3- (5-bromo-3-cloro-2-hidroxifenil) -N- ( { [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) benzoil] amino}acetil) -beta-alanina) .
Preferidos son los antagonistas no peptídicos, en particular aquellos que están disponibles por vía oral y los antagonistas de los receptores para integrina avß3 seleccionados del grupo: LM 609 (vitaxin), EMD 121974 (ciclo [R-G-D-f- (NMe) V] ) , L-7418415 (ácido (2S) -2- [ (fenilsulfonil) amino] -3- ({ - [2-(1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) etoxi] benzoil }amino) propanóico) , SB 265123 (ácido [ (10S)-3-[3- (piridin-2-il-amino) propoxi] -10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a,d] -ciclohepten-10-il] acético) , SB 267268 (ácido [ (4S) -3-OXO-8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -2-(2, 2-trifluoroetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-il]acético), SB 273005 (Lark y col.; 21 Ann. Meet. Amer. Sec. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU 201), SC 68448 (N-{ [ (3-{ [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] acetil}-3- (3, 5-diclorofenil) -ß-alanina) , SC 69000 (4-[(3-{ [amino (imino) metil] amino}benzoil) amino] -N-(isobutoxicarbonil) fenilalanina y SC-65811 (N-{[(3- { [ (bencilamino) carbonil] aminojbenzoil) amino] acetil } -3- piridin-3-il-b-alanina) .
Todos los compuestos mencionados también pueden ser aplicados como profármacos. Los profármacos son sustancias que se metabolizan in vivo al compuesto activo. Los ejemplos de tal metabolismo son el • metabolismo del primer paso (por ejemplo los esteres a ácidos libres o carboxilatos). 10 "Disponible por vía oral" significa cuando menos 10%, de preferencia 30% y más preferencia 50% para los antagonistas de los receptores para integrina avß3- 15 Todos los compuestos mencionados pueden ser administrados como tales o en forma de sus sales con ácidos o bases fisiológicamente tolerados. Los anticuerpos también pueden utilizarse como porciones del anticuerpo. 20 Las combinaciones preferidas de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina con antagonistas de los receptores para integrina avß3 se seleccionan de los moduladores preferidos de las vías de 25 señalización mediadas por citocina y los antagonistas de los receptores para integrina avß3 preferidos.
Los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina en combinación con el antagonista de los receptores para integrina avß3 pueden ser administrados juntos en una composición farmacéutica o simultánea por vías separadas o separados o graduados en el tiempo. • Por tanto, la invención además se refiere a una 10 composición farmacéutica que comprende un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina y un antagonista de los receptores para integrina avß3.
Esta composición puede utilizarse como medicamento, 15 en particular para curar o prevenir trastornos inflamatorios o auto-inmunes, como puede ser artritis reumatoide, espondilitis reumatoides, osteoartritis, artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes auto-inmune, uveítis auto-inmune o síndrome nefrótico. 20 En una modalidad preferida, la composición se • utiliza para el tratamiento o prevención de artritis reumatoide . 25 Los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía oral o parenteral en un modo habitual (por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, rectal) . La administración puede tomar lugar con vapores o rocíos a través del espacio nasofaríngeo. Se prefiere la administración oral.
La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente y el modo de administración. Los dos compuestos pueden ser formulados en una sola forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas. Se puede dar la administración en varias dosis individuales (por ejemplo 2 a 4) o una vez o dos veces al día como una forma de depósito.
La relación en peso del antagonista de los receptores para integrina avß3 a los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina convenientemente es en el intervalo de 1:100 a 100:1, de preferencia 1:10 a 10:1. Convenientemente, la dosificación puede ser administrada por medio de una combinación por día y kg representa 0.05 a 20 mg de un antagonista de los receptores de integrina avß3 y 0.1 a 20 mg, de preferencia 1 a 10 mg de un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina. En general, ¡ mw**m ? m la cantidad total de un antagonista de los receptores de integrina avß3 y los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina para ser administrados diario representa por kg hasta un máximo de 50 mg. Cuando 5 se utiliza hidrato o una sal farmacéuticamente útil, entonces los valores anteriores se ajustan adecuadamente.
Los compuestos pueden ser utilizados individualmente o juntos en formas farmacéuticas sólidas o líquidos 10 convencionales, por ejemplo, como tabletas no cubiertas o cubiertas (con película) cápsulas, polvos, granulos supositorios,* soluciones ungüentos, cremas o rocíos. Estos se producen en un modo habitual. En estos, las sustancias activas pueden ser procesadas con auxiliares 15 farmacéuticos habituales como aglomerantes de tabletas, diluyentes, preservadores, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificadores, agente humectantes, dispersantes, emulsificadores, solventes, agentes para la liberación lenta, antioxidantes y/o gases 20 propelentes (véase H. Sucker y col., Pharmaceutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). La forma de administración obtenida de este modo normalmente contiene la sustancia activa en una cantidad desde 0.1% hasta 99% en peso. 25 El tratamiento de un paciente con una enfermedad inflamatoria o auto-inmune por una combinación, composición y método de acuerdo con la presente invención puede incluir el uso concurrente de otros agentes adyuvantes como medicamentos anti-inflamatorios como los antes descritos.
Objeto de la presente invención también son las composiciones farmacéuticas 'que contiene un antagonista de los receptores para integrina avß3 en un recipiente adecuado y un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina en un recipiente separado para ser utilizados de acuerdo con los esquemas de administración ya mencionados.
Las unidades farmacéuticas envasadas preparadas de acuerdo con la presente invención pueden consistir en una forma de administración adecuada que comprende el antagonista de los receptores para integrina avß3 y una unidad de envasado adecuada comprende el modulador de las vías de señalización mediadas por citocina. Los dos compuestos activos de preferencia están presentes en una unidad de envasado en dos recipientes, diferentes, por ejemplo tabletas. No obstante, dependiendo del tipo de compuesto activo, también puede ser posible proporcionar ambos compuestos en una forma de dosificación unitaria. Además, las unidades de envasado farmacéutico contienen instrucciones, por ejemplo en la forma de un folleto prescrito para los medicamentos a partir del cual se diga la administración de una cantidad terapéuticamente activa del antagonista de los receptores para integrina avß3 toma lugar ventajosamente en combinación con la administración de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina. 10 Si se aplican por separado, la administración de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina toma lugar antes, al mismo tiempo o después de • la administración del antagonista de los receptores para 15 integrina avß3.
La información referente al modo de uso puede ser dada en el folleto informativo o como impresión del envase en la preparación médica que puede ser llevada 20 junto con las preparaciones médicas que contienen los antagonistas de los receptores para integrina avß3 • Por una parte, las unidades de envases farmacéuticos que contienen solo las formas en administración adecuadas de los antagonista de los receptores para integrina avß3 25 pueden contener tal información, por ejemplo, en la forma de folletos del envase, en donde se mencione la administración combinada junto con los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina de acuerdo con la presente invención. Por otra parte, las unidades de envase farmacéutico que contengan solo los moduladores de la vías de señalización mediadas por citocina pueden contener tal información en donde se mencione la administración combinada junto con los antagonistas de los receptores para integrina avß3 y el uso de acuerdo con la presente invención. Una tercera alternativa sería proporcionar unidades de envase farmacéutico que contengan un antagonista de los receptores para integrina avß3, moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina y una información adecuada a cerca del uso combinado de ambos, por ejemplo en folleto de envase normal .
Por tanto, la invención además se refiere a un envase farmacéutico para la comercialización, que contiene como agente farmacéutico un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina y/o un antagonista de los receptores para integrina avß3 junto con la instrucción para el uso de estos agentes farmacéuticos en combinación para aplicación simultánea, separada o graduada en el tiempo para el tratamiento o prevención de enfermedades.
Las instrucciones adecuadas de uso de los agentes farmacéuticos antes mencionados son esenciales para la comercialización de tales envases farmacéuticos que contienen los antagonista de los receptores para integrina otvß3, los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina o una combinación de estos .
La comercialización de los farmacéuticos adecuados por las empresas farmacéuticas solo es posible cuando se obtiene la aprobación previa de tales agentes farmacéuticos y los esquemas de administración respectivos por las autoridades sanitarias nacionales respectivas, como puede ser la FDA en EU o la autoridad CPMP en Europa.
Esto incluye pero no se limita a realizar estudios clínicos de acuerdo con los procedimientos bien establecidos bajo la supervisión de la empresa farmacéutica que pretenda comercializar tales agentes farmacéuticos. Esto también incluye la presentación de la documentación adecuada acerca de los resultados de estos estudios clínicos con la autoridad sanitaria respectiva 30 para obtener la aprobación de comercialización. La aprobación en muchos casos esta limitada a ciertos protocolos de administración o esquemas que tengan que estar incluidos en forma impresa en el folleto 5 informativo acompañante prescrito para los medicamentos.
Ejemplos Ejemplo 1 10 Modelo de poliartritis en ratones transgénicos Tgl97 Los ratones transgénicos (Tgl97) que han demostrado que expresan el TNFa tipo nativo humano (modificado en la • región 3' más allá de la secuencia codificante) 15 desarrolla poliartritis crónica con 100% de incidencia a las 4-7 semanas de edad (véase WO 9729131, ejemplo DIII) . Los ratones transgénicos primero se identifican por el PCR a los tres días de edad y entonces se verifican por análisis de hibridación por adsorción a los 15 días de 20 edad. A partir de las primeras semanas de edad, las carnadas de los ratones transgénicos se dividen en grupos de 8 animales cada uno. Antes de la primera inyección semanal, se determina el peso corporal promedio pesando a todos los animales en cada grupo y calculando el peso 25 corporal promedio. Una vez a la semana se registra en una bitácora la fecha y los pesos de todos los animales de cada grupo.
Cada grupo recibe una inyección i.p. de un inhibidor de TNFa, por ejemplo, un anticuerpo para TNFa por ejemplo, D2E7 (véase WO 9729131) (intervalo de dosis 0.1-10 µg/g) o por semana o una dosis oad (i.v., s.c. u oral) de un antagonista de integrina avß3 o una combinación de los compuestos/administraciones o vehículo.
Los protocolos de tratamiento para seis grupos son como sigue: Grupo 1 = sin tratamiento; Grupo 2 = salina (vehículo) ; Grupo 3 = inhibidor del TNFa, por ejemplo, un anticuerpo de TNFa, por ejemplo D2E7; Grupo 4 = antagonista de integrina avß3; Grupo 5, 6 = inhibidor de TNFa, por ejemplo un anticuerpo para TNFa, por ejemplo D2E7 en combinación con antagonista de integrina avß3 en dosificaciones diferentes .
También se incluye una carnada con ratones no transgénicos en el estudio que sirva como control (Grupo 7-no transgénico; sin tratamiento) Los cambios macroscópicos (en unidades de registros artríticos) en la morfología de las articulaciones se registran semanalmente en cada animal. Los registros artríticos son como sigue: 0 = sin artritis, (apariencia y flexión normales) ; + = artritis leve deformación de la articulación) ; ++ = artritis moderada (hinchamiento, deformación de la articulación) y +++ = artritis fuerte (anquilosis detectada en la flexión y algunos movimientos deteriorados) .
Se recolectaron los sueros de 4 de 8 ratones por grupo por sangrado del seno orbital a las 5 semanas de edad. Al término del estudio todos los animales se sacrifican y se recolectan los sueros por punción cardiaca y se almacenan a -70°C.
Se continúa el tratamiento durante 8 semanas. A las 9 semanas de edad, todos los ratones son sacrificados y se recolectan las articulaciones del tobillo en formalina. Las secciones de la articulación del tobillo entonces se tiñen con hematoxilina/eosina y se evalúan los registros histopatológicos microscópicamente en una serie de secciones. Los registros histopatológicos ilMÜJillililii 1 1 I il i liliHi iillÉlilim basados en la tinción con hematoxilina/eosina de las secciones de las articulaciones se basan como sigue: 0 = sin enfermedad detectable; 1 = proliferación de la membrana sinovial; 2 = engrosamiento sinovial fuerte, 3= destrucción del cartílago y erosión del hueso.
Los niveles de los antagonistas de integrina avß3 se determinan por HPLC. Los niveles del inhibidor del TNFa, por ejemplo un anticuerpo para TNFa, por ejemplo D2E7 se determinan por EIA de acuerdo con el ensayo PK validado (MPF/EB 9644) con una modificación. Se utiliza MAK 195F biotinilado en lugar D2E7 biotinilado para eliminar la interferencia de los anticuerpos antihumanos murinos. Los niveles de los anticuerpos antihumanos de murino (MAHA) se determinan en un ensayo ELISA directo. Las placas de microtitulación fueron cubiertas con 10 µg/mL de LU 200134 durante la noche a 4°C y se bloquearon con 3% de gelatina teleostean (Sigma, catálogo # G7765) durante 2 horas a 27 °C. Las muestras de suero diluidas o un anticuerpo antihumano de ratón estándar (Sigma catálogo # M-9035) se adicionan a las placas y se incuban durante la noche a 4°C. El D2E7 biotinilado a una concentración de 5 nM se adiciona e incuba durante 2 horas a 4°C. Se lavan las placas 5 veces con PBS entre cada paso. Se adiciona fosfatasa alcalina acoplada con avidina (Boehringer Mannheim) a una dilución 115,000 y se incuban durante una hora a 4°C. Se mide la unión de avidina-fosfatasa alcalina con un kit para amplificación de enzimas (TMB, Pierce, catálogo # 1854050) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se registran las DO a 490 nm, y se asignan los niveles de MAHA a partir de la curva estándar.
Estadística: las mediciones semanales del peso y tamaños de la articulación del tobillo se registran para cada animal en cada grupo como hojas de trabajo Excel. Los Grupos 1 y 7 se comparan por separado con otros grupos mediante dos pruebas T Student de dos colas. El Grupo 1 y el Grupo 7 representan los animales control con enfermedad no tratados y sin enfermedad no tratados, respectivamente. Para obtener los valores de la probabilidad (P) se utilizó la función de la prueba t en el software Microsoft Excel de similitud entre dos grupos de animales experimentales. La opción de la variancia desigual de dos muestras se elige en la función de la prueba t .
Cálculos de la DE5Q: para cada semana se gráfica promedios y errores estándar de los registros artríticos como función de la dosis. Los valores DE50 se calculan ^^^^ ¡ ^u^áa^ !S ^ ^!Éig^^^^^^M^^ ? con un ajuste de la curva de cuatro parámetros no lineal. Los registros histopatológicos determinados después de que los ratones habían sido sacrificados la semana 9 también se gráfica como función de la dosis y del mismo modo se obtiene el valor DE5o.
El uso de la combinación de un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina y un antagonista de los receptores para integrina avß3 logra un efecto inhibitorio sobre los patomecanismos inflamatorios causantes de la artritis reumatoide significativamente más pronunciada que uno de los dos tratamientos solos a las dosis dadas. La combinación de un modulador de las vías de señalización mediadas por citosina y antagonista de los receptores para integrina avß3 en dosis demasiado bajas para ser eficaces solas es eficaz como un monotratamiento alto con cualquier agente y tiene menos potencial de efectos colaterales que un principio solo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de los moduladores de las vías de señalización mediadas por citocina en combinación 5 con los antagonistas de los receptores para integrina ayß3 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades. • 2. El uso como se reclama en la reivindicación 1 para 10 el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o auto-inmunes. 3. El uso como se reclama en la reivindicación 2 para • el tratamiento o prevención de artritis reumatoide. 15 El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el modulador de las vías de señalización mediadas por citocina es un inhibidor de TNFa. 20 Una composición farmacéutica que contiene un modulador de las vías de señalización mediadas por citocina y un antagonista de los receptores para integrina vß3. 25 í j t litÉlilatiipi ifí ilMi^ 6. La composición como se reclama en la reivindicación 5 para uso como medicamento. 7. La composición como se reclama en la reivindicación 5 6 para curar anomalías inflamatorias o auto-inmunes. El uso de una composición como se reclama en la • reivindicación 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de 10 enfermedades . El uso como se reclama en la reivindicación 8 para el tratamiento o prevención de trastornos • inflamatorios o auto-inmunes . 15 10 El uso como se reclama en la reivindicación 9 para el tratamiento o prevención de artritis reumatoide . 11. Un envase para comercialización, que contiene como agente 20 farmacéutico un modulador de las vías de señalización ? mediadas por citocina y/o un antagonista de los receptores para integrina avß3 junto con una instrucción para uso de estos agentes farmacéuticos en combinación para la aplicación simultánea, separada o graduada en el 25 tiempo para el tratamiento o prevención de enfermedades . ^j ^^
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