JP2003511356A - 併用療法のためのサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト - Google Patents

併用療法のためのサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト

Info

Publication number
JP2003511356A
JP2003511356A JP2001527827A JP2001527827A JP2003511356A JP 2003511356 A JP2003511356 A JP 2003511356A JP 2001527827 A JP2001527827 A JP 2001527827A JP 2001527827 A JP2001527827 A JP 2001527827A JP 2003511356 A JP2003511356 A JP 2003511356A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cytokine
amino
integrin
inflammatory
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001527827A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェネステ エルヴェ
ホルンベルガー ヴィルフリート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999148269 external-priority patent/DE19948269A1/de
Priority claimed from DE1999162998 external-priority patent/DE19962998A1/de
Priority claimed from DE10027514A external-priority patent/DE10027514A1/de
Priority claimed from DE10028575A external-priority patent/DE10028575A1/de
Priority claimed from DE10039998A external-priority patent/DE10039998A1/de
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of JP2003511356A publication Critical patent/JP2003511356A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明はサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターをインテグリンαｖβ３アンタゴニストと組み合わせて疾患の治療又は予防のための使用、特にサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖβ３アンタゴニストを含有する医薬品組成物の炎症性疾患又は自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎の治療又は予防のための使用並びにその医薬品組成物自体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は疾患の治療のためのインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストと組
み合わせてのサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターの使用、特
にサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖ β３受容体アンタゴニストを含有する炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予
防のため、特にリウマチ様関節炎の治療又は予防のための使用並びにその医薬品
組成物自体に関する。
【０００２】 リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、約１〜３％の一般人口が冒される複雑な慢性炎
症疾患である。種々の抗炎症及び免疫抑制性の養生法を使用して疾患が制限され
てきた。しかしながら、高い毒性は、びらん性の関節破壊への悪化を抑制するが
、最終的に必ずこれを制止させる細針の治療と関連している。
【０００３】 多くの細胞型によって産生されるサイトカインであるＴＮＦαはリウマチ様関
節炎における組織炎症の活性化及び関節破壊の惹起に関連していることは公知で
ある（例えばMoeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; U.S. Patent N
o. 5,231,024 to Moeller et al.; European Patent Publication No. 260610 B
1 by Moeller, A.; WO 9729131; Tracey and Cerami, supra; Arend, W.P. and
Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., et al. (1993) Cl
in. Exp. Immunol. 94:261-266）。
【０００４】 他方では、サイトカイン、例えばＩＬ−１０及びＩＬ−４が抗炎症作用を有し
うることも公知である。従って、プロ炎症性のサイトカイン媒介性シグナル伝達
経路を抑制又は阻害する化合物（抗−プロ炎症性サイトカイン化合物）及び抗炎
症性のサイトカイン媒介性シグナル伝達経路を刺激する化合物（抗炎症性化合物
）がＲＡの治療のために有用であるかもしれないと考えられている（Bredveld,
Rheumatology 1999, 38, 11 to 13）。
【０００５】 チェレッシュ他（Cheresh et al）は血管形成のサプッレサー、例えばαｖβ
３アンタゴニストはＲＡの治療のために有用であるかもしれないことを記載して
いる（The Journal of Clinical Investigation 1999, 103, 1, p.47 to 54; Br
az. J. Med. Biol. Res. 1999, 32, p. 573 to 581）。
【０００６】 本発明の課題は炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防、特にリウマチ様
関節炎の治療又は予防のための、許容できる副作用及び有利な特性を有する効果
的な方法を提供することである。
【０００７】 前記課題は、サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターをインテ
グリンαｖβ３受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することによって解決
されることが判明した。
【０００８】 サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターとして作用する化合物
とインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストとを、１つの製剤中でも、同一又
は異なる経路を介して両者を別個に適用することによるキット−オブ−パーツ（
kit-of-parts）組合せとして組み合わせることによって、リウマチ様関節炎を惹
起する炎症性病態メカニズムにおいて所定の用量で２つの治療のうち１つを単独
で行うよりもはるかにより顕著に阻害作用を達成できる。サイトカイン媒介性シ
グナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニス
トの用量において少なすぎて単独では効果的でない組合せは、どちらかの薬剤で
の高い単独治療としては効果が少なく、１つの素因単独よりも副作用に関する潜
在性が低い。
【０００９】 従って本発明はサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターをイン
テグリンαｖβ３受容体アンタゴニストと組み合わせて疾患、特に炎症性疾患又
は自己免疫疾患、殊にリウマチ様関節炎の治療又は予防のための薬剤の製造のた
めに使用することに関する。
【００１０】 炎症性疾患又は自己免疫疾患は、例えばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎
、変形性関節炎、痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病
、自己免疫性ブドウ膜炎又はネフローゼ症候群である。
【００１１】 有利な態様においては、本発明による組合せはリウマチ様関節炎の治療又は予
防のための薬剤の製造のために使用できる。
【００１２】 有利なサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターは抗炎症作用を
もたらす。従って、本発明によれば、サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモ
ジュレーターはプロ炎症性のサイトカイン媒介性シグナル伝達経路を抑制又は阻
害する化合物（抗−プロ炎症性サイトカイン化合物）、例えばＴＮＦαインヒビ
ター、特にＴＮＦα抗体、インターロイキン１β−変換酵素のインヒビター（Ｉ
ＣＥインヒビター）、インターロイキン１のインヒビター（ＩＬ−１インヒビタ
ー）、例えばＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、Synergen/Amgen）
、インターロイキン２のインヒビター（ＩＬ−２インヒビター）、例えば抗−Ｉ
Ｌ−２Ｒ抗体、ＤＡＢ４８６−ＩＬ−２及び／又はＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（Ｉ
Ｌ−２融合タンパク質、Seragen、例えばArthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36 , 1223を参照）又は抗−Ｔａｃ（人化された抗−ＩＬ−２Ｒａ、Protein Desi
gn Labs/Roche）、インターロイキン６のインヒビター（ＩＬ−６インヒビター
）、インターロイキン１２のインヒビター（ＩＬ−１２インヒビター）、インタ
ーロイキン１７のインヒビター（ＩＬ−１７インヒビター、例えばArthritis &
Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足), S120を参照）、インターロイキン
１８のインヒビター（ＩＬ−１８インヒビター）又は抗炎症剤又は抗自己免疫剤
、例えばＲ９７３４０１（ホスホジエステラーゼ タイプＩＶインヒビター、例
えばArthritis & Pheumatism (1996) Vol. 39, No. 9(補足), 282を参照）、Ｍ
Ｋ−９６６（ＣＯＸ−２インヒビター、例えばArthritis & Rheumatism (1996)
Vol. 39, No. 9 (補足), S81を参照）、イロプロスト（例えばArthritis & Rheu
matism (1996) Vol. 39, No. 9(補足), S82を参照）、メトトレキセート、サリ
ドマイド（例えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足), S28
2を参照）、及びサリドマイド関連薬剤（例えばセルゲン）、レフルノマイド（
抗炎症性及びサイトカインインヒビター、例えばArthritis & Rheumatism (1996
) Vol. 39, No. 9 (補足), S131,Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp.
103-107を参照）、トラネキサム酸（プラスミノゲン活性化のインヒビター、例
えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足), S284を参照）、
Ｔ−６１４（サイトカインインヒビター、例えばArthritis & Rheumatism (1996
) Vol. 39, No. 9 (補足), S282を参照）、プロスタグランジンＥ１（例えばArt
hritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足), S282を参照）、テニダッ
プ（非ステロイド系抗炎症剤、例えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39,
No. 9 (補足), S280を参照）、ナプロキセン（非ステロイド系の抗炎症剤、例
えばNeuro Report (1996) Vol. 1, pp. 1209-1213を参照）、メロキシカム（非
ステロイド系の抗炎症剤）、イブプロフェン（非ステロイド系の抗炎症剤）、ピ
ロキシカム（非ステロイド系の抗炎症剤）、ジクロフェナク（非ステロイド系の
抗炎症剤）、インドメタシン（非ステロイド系の抗炎症剤）、スルファサラジン
（例えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足), S281を参照
）、アザチオプリン（例えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (
補足), S281を参照）、ｚａｐ−７０及び／又はｌｃｋインヒビター（チロシン
キナーゼのｚａｐ−７０又はｌｃｋのインヒビター）、ＶＥＧＦインヒビター及
び／又はＶＧＥＦ−Ｒインヒビター（血管内皮細胞成長因子又は血管内皮細胞成
長因子受容体のインヒビター、血管形成のインヒビター）、コルチコステロイド
抗炎症剤（例えばＳＢ２０３５８０）、金、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロ
キシクロロキン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、全リ
ンパ球系の放発物、抗胸腺グロブリン、抗−ＣＤ４抗体、ＣＤ５−トキシン、コ
ラーゲン、ロベンザリット２ナトリウム、サイトカイン調節剤（ＣＲＡ）ＨＰ２
２８及びＨＰ４６６（Houghten Pharmaceuticals, Inc.）、ＩＣＡＭ−１アンチ
センスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２、Is
is Pharmaceuticals, Inc.）、可溶性補体受容体１（ＴＰ１０、T Cell Science
s, Inc.）、プレドニゾン、オルゴテイン、グリコサミノグリカンポリスルフェ
ート、ミノサイクリン、海洋性脂質及び植物性脂質（魚及び植物種子脂肪酸、例
えばDeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:759-777を参照）
、オーラノフィン、フェニルブタゾン、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、静
脈内免疫グロブリン、ジロートン、マイコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）、
タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アミプリロース
（テラフェクチン（therafectin））、クラドリビン（２−クロロデオキシアデ
ノシン）又はアザリビン又は抗炎症性のサイトカイン媒介性シグナル伝達経路を
刺激する化合物（抗炎症性化合物）、例えばインターロイキン４（ＩＬ−４、抗
炎症性サイトカイン、DNAX/Schering）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０、
ＳＣＨ ５２０００、組み換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン、DNAX/Scheri
ng）、インターロイキン−１１（例えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 3 9 , No. 9 (補足), S296を参照）、インターロイキン−１３（例えばArthritis &
Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足), S308を参照）又はＩＬ−４−、Ｉ
Ｌ−１０−、ＩＬ−１１又はＩＬ−１３アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）が
有利である。
【００１３】 インヒビターは有利な低分子、アンチセンス分子又はモノクローナル抗体もし
くはポリクローナル抗体である。
【００１４】 サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のより有利なモジュレーターはＴＮＦα
インヒビター、インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター（ＩＣＥインヒ
ビター）又はＩＬ−１２もしくはＩＬ−１８のインヒビターであり、最も有利な
サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターはＴＮＦαインヒビター
、特にＴＮＦα抗体である。
【００１５】 本発明の範囲内の有利なＩＣＥインヒビターは１μＭ以下のＫｉ値を有する化
合物である。１００ｎＭ以下のＫｉ値を有するＩＣＥインヒビターがより有利で
あり、１０ｎＭ以下のＫｉ値を有するＩＣＥインヒビターが更に有利である。
【００１６】 本発明の併用療法のためには、基本的に全てのＩＣＥインヒビター、例えばＬ
−アラニンアミド（Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ
−（（１Ｓ）−３−（（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ）−１−（２−エ
トキシ−２−オキソエチル）−２−オキソプロピル）、ＳＤＺ−２２４−０１５
、ＶＥ−１３０４５、Novartis）；６ａ，１２ａ−エポキシ−１，２，３，４，
６ａ，７，１２，１２ａ−オクタヒドロ−３，７−ジヒドロキシ−８−メトキシ
−３−メチルベンズ（ａ）アントラセン−１，１２−ジオン（Ｅ１−１５０７−
１、Ｅ１−１５０７−２、Kyowa Hakko）、ＶＸ−７４０、ＨＭＲ−３４８０（A
ventis, Pharmaprojects Databases）、Ｎ−（Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−トラ
ンス−カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−１
，４−ジアミノブタン（ＴＡＮ−１７５６Ａ、ＴＡＮ−１７５６Ｂ、Takeda）、
（２Ｓ−シス）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，４，５，６
，７−ヘキサヒドロ−４−（オキソアゼピノ（３，２，１−ｈｉ）インドール−
２−カルボニル）−アミノ）−４−オキソブタン酸、Ｉｄｕｎ（US）が適当であ
る。
【００１７】 本発明の併用療法のためには、基本的に全てのＴＮＦαインヒビター、例えば
ＴＮＦα抗体、ＴＮＦα変換酵素インヒビター又は化合物ＳＲ−３１７４７（シ
クロヘキサンアミン、Ｎ−（３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−２−プロペニル）−Ｎ−エチル−、ヒドロクロリド、（Ｚ）−（ＣＡＳ）、Sa
nofi-Synthelabo、Pharmaprojects databank）、７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７
５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Immunex；例えばArthritis & Rh
eumatism (1994) Vol. 37, S295；J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235Aを参
照）、５５ｋＤＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５ｋＤ ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパ
ク質；Hoffmann-LaRoche）、ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦＲ（可溶性ＴＮＦ結合タ
ンパク質；例えばArthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (補足）を参
照）が適当である。
【００１８】 より有利なＴＮＦαインヒビターは、例えばＥＰ１８６８３３号Ｂ１、ＥＰ６
１４９８４号、ＥＰ５１６７８５号、ＥＰ６２６３８９号、ＥＰ４９２４８８号
、ＥＰ３５１７８９号、ＥＰ６５９７６６号、ＷＯ９４２９３４７号、ＥＰ７０
１５７１号、ＥＰ４８６５２６号、ＷＯ９２１６５５３号、ＥＰ６１０２０１号
、ＥＰ３６６０４３号、ＵＳ５６７２３４７号、ＵＳ５７９５９６７号、ＵＳ５
８０７７１５号、ＥＰ２６０６１０号Ｂ１又はＷＯ９７２９１３１号に記載され
るようなＴＮＦα抗体である。
【００１９】 最も有利なＴＮＦα抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナルの、ヒト
の、人化された、マウスの又はキメラのＴＮＦα抗体、例えばＣＤＰ−５７１／
Ｂａｙ−１０−３３５６（人化されたＴＮＦα抗体、Celltech/Bayer）、ｃＡ２
（キメラのＴＮＦα抗体、Centocor）、Ｓ２８４；Amer. J. Physiol. -Heart a
nd Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42）、Ｄ２Ｅ７（ＷＯ９
７２９１３１号、Knoll AG）、ＭＡＫ１９５（ＥＰ２６０６１０号、ＢＡＳＦ
アクチエンゲゼルシャフト）、シナージェン（Synergen）（AmgenWorld, Scrip
1997, 2216, 26）、イェーダ（Yeda）（Ares-Serono, Scrip 1992, 1687, 24）
、ＢＢ−２９８３（Glaxo Wellcome, Pharmaprojects database）、ＡＧＴ１（A
dvanced Biotherapy Concepts）、ｓＴＮＦ−Ｒ１（Amgen, Scrip Daily Online
, 22 Nov. 1999）又はＴＮＦ−４８４（Novartis, Pharmaprojects database）
、特にＤ２Ｅ７である。
【００２０】 更に有利なＴＮＦα抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定される１×１０ - ８ Ｍ以下のＫｄ及び１×１０- ３ｓ- １以下のＫｏｆｆ速度定数の両者でヒトの
ＴＮＦαから解離し、かつ標準的なインビトロＬ９２９アッセイにおいてヒトの
ＴＮＦα細胞毒性を１×１０- ７Ｍ以下のＩＣ５０で中和する抗体又はその抗原
結合部位である。より有利には抗体又はその抗原結合部位は５×１０- ４ｓ- １以
下、更に有利には１×１０- ４ｓ- １以下のＫｏｆｆでヒトのＴＮＦαから解離す
る。より有利には抗体又はその抗原結合部位は標準的なインビトロＬ９２９アッ
セイにおいて１×１０- ８Ｍ以下、更に有利には１×１０- ９Ｍ以下、最も有利に
は５×１０- １０ＭのＩＣ５０でヒトのＴＮＦα細胞毒性を中和する。
【００２１】 本願で使用される“中和抗体”（又は“ｈＴＮＦα活性を中和した抗体”）は
ｈＴＮＦαへの結合がｈＴＮＦαの生物学的活性の阻害をもたらす抗体とするこ
ととする。ｈＴＮＦαの生物学的活性の阻害はｈＴＮＦα生物学的活性の１種以
上のインジケーター、例えばｈＴＮＦαに誘発される細胞毒性（インビトロでも
又はインビボでも）、ｈＴＮＦαに誘発される細胞活性化及びｈＴＮＦα受容体
へのｈＴＮＦαの結合を測定することによって評価できる。このｈＴＮＦα生物
学的活性のインジケーターは当業者に公知の幾つかの標準的なインビトロ又はイ
ンビボのアッセイの１種以上によって評価できる。有利には、抗体のｈＴＮＦα
活性を中和する能力はＬ９２９細胞のｈＴＮＦαに誘発される細胞毒性の阻害に
よって評価される。ｈＴＮＦα活性の付加的又は代替的なパラメーターとして、
抗体の、ＨＵＶＥＣでのＥＬＡＭ−１のｈＴＮＦαに誘発される発現を阻害する
能力をｈＴＮＦαに誘発される細胞活性化の尺度として評価できる。
【００２２】 本願で使用される用語“表面プラズモン共鳴”はリアルタイムの生体特異的な
相互作用の分析を、例えばＨＩＡｃｏｒｅシステム（Pharmacia Biosensor AB,
Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ）を使用してバイオセンサマトリクス内で
のタンパク質濃度の変化の検出によって可能にする光学的現象とする。更なる記
載に関しては、例１及びJoensson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19
-26; Joensson, U., et al. (1991) Biotechniques 11; 620-627; Johnsson, B.
, et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8;125-131;及びJohnnson, B., et al. (19
91) Anal. Biochem. 198:268-277を参照のこと。
【００２３】 本願で使用される用語“Ｋｏｆｆ”は抗体／抗原複合体からの抗体の解離のた
めの解離速度定数とすることとする。
【００２４】 本願で使用される用語“Ｋｄ”は特定の抗体−抗原相互作用の解離定数とする
こととする。
【００２５】 本発明の範囲内の有利なインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストは、例え
ばＤＥ１９９１９２１８．９号（ドイツ国出願番号）に記載されるＥＬＩＳＡア
ッセイにおいてインテグリンαｖβ３に結合するビトロネクチンの阻害に関して
１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す物質である。
【００２６】 本発明の併用療法のために適当なインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト
は、例えばPitts et al.; J. Med. Chem. 2000, 43, 27-40; batt et al., J. M
ed. Chem. 2000, 43, 41-51; Miller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 19
99, 1807-1812; Keenan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 1801-180
6; Rockwell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, 937-942; Samanen e
t al., Current Pharm. Design 1997, 3, 545-584; Miller et al., J. Med. Ch
em. 2000, 43, 22-26; Hartmann and Duggan, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000,
9 (6), 1281-1291; Miller et al., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-
408; ＤＥ１９９１９２１８．９号（ドイツ国出願番号）、ＤＥ１９９４８２６
９．１号（ドイツ国出願番号）、ＤＥ１９９６２９９８．６号（ドイツ国出願番
号）、ＤＥ１００２７５１４．１号（ドイツ国出願番号）、ＤＥ１００２８５７
５．９号（ドイツ国出願番号）、ＤＥ１００３９９９８．３号（ドイツ国出願番
号）、ＷＯ９９５２８７９号、ＷＯ９８３５９１７号、ＷＯ００００４８６号、
ＷＯ００１７１９７号、ＷＯ００３１０６７号、ＷＯ９８４３９６２号、ＷＯ９
９２６９４５号、ＷＯ９９５０２４９号、ＷＯ９９５８１６２号、ＷＯ００００
４８１号、ＵＳ６０５６９５８号、ＷＯ４３７８７号、ＷＯ９６３７４９２号、
ＷＯ９７２３４８０号、ＷＯ９７３３８８７号、ＷＯ９７４８３９５号、ＷＯ９
７４８４４４号、ＷＯ９８２３６０８号、ＵＳ５８４９７３６号、ＤＥ１９６２
６７０１号、ＥＰ０７９６８５５号Ａ１、ＤＥ１９６５３６４５号、ＤＥ１９６
５３６４６号、ＤＥ１９６５３６４７号、ＥＰ７９６８５５号、ＥＰ８２０９８
８号、ＥＰ８２０９９１号、ＥＰ８５３０８４号、ＥＰ８５４１４５号、ＵＳ５
９９０１４５号、ＷＯ９９１５５０６号、ＷＯ９９１５５０７号、ＷＯ９９３２
４５７号、ＷＯ９９３７６２１号、ＷＯ９９５９９９２号、ＥＰ９２８７９０号
、ＥＰ９２８７９３号、ＵＳ６００１８５５号、ＷＯ０００２４７２４号、ＷＯ
９８２５８９２号、ＷＯ９９６５９４４号、ＷＯ００４８６０３号、ＷＯ９９３
８８４９号、ＷＯ９９５２８７２号、ＤＥ１９５３４０１６号、ＤＥ１９５４８
７０９号、ＤＥ１９６５３０３６号、ＤＥ１９６５４４８３号、ＤＥ１９７０５
４５０号、ＤＥ１９７１３００号、ＤＥ１９７２５３６８号、ＤＥ１９８４２４
１５号、ＤＥ１９８５０１３１号、ＥＰ６８３１７３号、ＥＰ７１０６５７号、
ＥＰ７４１１３３号、ＥＰ７７１８１８号、ＷＯ９７１４７１６号、ＷＯ９７２
３４５１号、ＷＯ９７３８００９号、ＷＯ９７４４３３３号、ＷＯ９８００３９
５号、ＷＯ９８１８７６４号、ＷＯ９８２７１１２号、ＷＯ９８３５９４９号、
ＷＯ９９０１４７２号、ＷＯ９９１０３７１号、ＷＯ９９３１１２６号、ＷＯ０
００３９７３号、ＷＯ００２６１２１号、ＷＯ９５３２７１０号、ＷＯ９７２６
２５０号、ＷＯ９７３７６５５号、ＷＯ９８０８５１８号、ＷＯ９８０８８４０
号、ＷＯ９８１８４６０号、ＷＯ９８１８４６１号、ＷＯ９８３１３５９号、Ｗ
Ｏ９８４４７９７号、ＷＯ９８４６２２０号、ＷＯ９９０１４７２号、ＷＯ９９
３０７０９号、ＷＯ９９３０７１３号、ＷＯ９９３１０６１号、ＷＯ９９３１０
９９号、ＷＯ０００６１６９号、ＷＯ０００９５０３号、ＵＳ５９８１５４６号
、ＵＳ６０１７９２５号、ＵＳ６０１７９２６号、ＷＯ９９６７２３０号、ＷＯ
９７３４８６５号、ＦＲ２７６８７３４号Ａ１、ＦＲ２７６８７３６号Ａ１、Ｗ
Ｏ００３２５７８号、ＵＳ５６３９７６５号、ＵＳ５６８１８２０号、ＵＳ５８
５２２１０号、ＵＳ５９７２９８６号、ＵＳ６０１３６５１号、ＷＯ９７０８１
４５号、ＷＯ９７３６８５８号、ＷＯ９７３６８５９号、ＷＯ９７３６８６０号
、ＷＯ９７３６８６１号、ＷＯ９７３６８６２号、ＷＯ９９４４９８５号、ＷＯ
９９４４９９４号、ＷＯ９９５１６３８号、ＷＯ９９５２８９６号、ＷＯ０００
９１４３号、ＷＯ００３８６６５号、ＷＯ００３８７１５号、ＷＯ００３８７１
９号、ＷＯ００３８７８６号、ＷＯ９６００５７４号、ＷＯ９６００７３０号、
ＷＯ９６０６０８７号、ＷＯ９６２６１９０号、ＷＯ９７０１５４０号、ＷＯ９
７２４１１９号、ＷＯ９７２４１２２号、ＷＯ９７２４１２４号、ＷＯ９７２４
３３６号、ＷＯ９８１４１９２号、ＷＯ９８１５２７８号、ＷＯ９８２９５６１
号、ＷＯ９８３０５４２号、ＷＯ９８４０４８８号、ＷＯ９９０５１０７号、Ｗ
Ｏ９９０６０４９号、ＷＯ９９１１６２６号、ＷＯ９９１５１７０号、ＷＯ９９
１５１７８号、ＷＯ９９１５５０８号、ＷＯ９９４５９２７号、ＷＯ０００７５
４４号、ＷＯ００３３８３８号又はＷＯ９９３３７９８号に記載される基本的に
全てのインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト、特に以下のタンパク質、ペ
プチド性化合物及び非ペプチド性化合物である。
【００２７】 タンパク質及びペプチド性インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト： ＬＭ６０９（ビタキシン、Pharmaprojects）、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（ｃ７Ｅ３
Ｆａｂ、Reopro（Ｒ）、Pharmaprojects）、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐのペプチ
ド及びペプチド擬態並びにその誘導体、例えば：シクロ（ＲＧＤｆＶ）、Ａｓ−
Ｐｅｎ−ＲＧＤＣ−ＯＨ、シクロ［ＲＧＤ−Ｍａｍｂ−Ｐ］、ＸＪ ７３５（シ
クロ［Ｒ−Ｇ−Ｄ−Ｍａｍｂ−Ａ］）、ＸＫ ００２（シクロ［（ＮＭｅ）Ｒ−
Ｇ−Ｄ−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４イル−酢酸）−Ｖ］）、ＤＭＰ
７２８（シクロ［［（ＮＭｅ）Ｒ−Ｇ−Ｄ−Ｍａｍｂ−ＤＡｂｕ］）、ＳＫ＋
Ｆ １０７２６０
【００２８】
【化１】
【００２９】 ＥＭＤ １２１９７４（シクロ［Ｒ−Ｇ−Ｄ−ｆ−（ＮＭｅ）Ｖ］）及び任意の
他のＲＧＤを含むペプチド。
【００３０】 非ペプチド性インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト： （２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛３−［（３−｛［アミノ（イミノ）メチ
ル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−カルボキシプロパノイル
）アミノ］−３−メチルブタン酸、３−［８−（２−｛［アミノ（イミノ）メチ
ル］アミノ｝エチル）−１−ベンジル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸、２，３−ジヒ
ドロキシプロピル ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（
｛９，１０−ジメトキシ−４−［（Ｅ）−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ
ピリミジン−２−イル）ヒドラゾノ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル｝オキシ）ブタノエート、（２
Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（｛（４Ｓ）
−４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロ
ピル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］プロ
パン酸、Ｌ−７４１８４１５（（２Ｓ）−２−［（フェニルスルホニル）アミノ
］−３−（｛４−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル
アミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸）、（２Ｓ）−２−｛［（
４−イソブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−［（｛５−［３−（ピリ
ジン−２−イルアミノ）プロピル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−
イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ
）カルボニル］アミノ｝−３−［（｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル
）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］ア
ミノ｝−３−［（｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルアミノ）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］プロ
パン酸、ＳＤ−１８４（（２Ｓ）−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３
−［｛（８−（ピリジン−２−イルアミノ）メチル｝−１−オキサ−２−アザ−
スピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル］カルボニル）アミノ］プロピオン
酸）、ＳＤ−１８３（（２Ｓ）−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−
［（｛８−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１−オキサ−２−アザス
ピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
ＳＤ−９８３（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−
３−［（｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］イソオキサゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン
酸）、ＸＴ−１９９（（２Ｓ）−３−［（｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］イソオキサゾール−５−イル
｝カルボニル）アミノ］−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン酸）
、ＳＧ−５４５（メチル （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミノ｝−３−［（｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルアミノ）プロポキシ］イソオキサゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ
］プロパン酸）、ＳＭ ２５６（（２Ｓ）−３−［（｛１−［３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝カル
ボニル）アミノ］−２−［（メシチルスルホニル）アミノ］プロパン酸）、ＳＤ
−８３６（Pharmaprojects）、ＳＤ−７７８４（Pharmaprojects）、ＳＤ−７７
８３（Pharmaprojects）、Ｓ−１３７（Ｎ−（｛［１−（４−｛［アミノ（イミ
ノ）メチル］アミノ｝ブチル）ビニル］アミノ）アセチル）−３−ピリジン−３
−イル−β−アラニン）、Ｓ−７８７（Seattle et al.; 21th Ann. Meet. Amer
. Soc. Bone Mineral Res-, 30.9.-4.10.1999; SU 410）、Ｓ ４８８（Ｎ−｛［
（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］アセチル｝
−３−フェニル−β−アラニン）、ＳＣ ６８４４８（Ｎ−｛［（３−｛［アミ
ノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］アセチル｝−３−（３，５
−ジクロロフェニル）−β−アラニン）、ＳＣ ５６６３１（Ｎ−｛［（５−｛
［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］アセチル｝−３−
ピリジン−３イル−β−アラニン）、ＳＣ ６９０００（４−［（３−｛［アミ
ノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（イソブトキシカル
ボニル）フェニルアラニン）、ＳＣ−６５８１１（Ｎ−｛［（３−｛［（ベンジ
ルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］アセチル｝−３−ピリジ
ン−３−イル−ｂ−アラニン）、ＳＢ ２２３２４５（（（２Ｓ）−７−｛［（
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝
−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−イル）酢酸、ＳＢ ２６５１２３（［（１０Ｓ）−３−［
３−（ピリジン−２イル−アミノ）プロポキシ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−１０イル］酢酸）、ＳＢ ２６７２６
８（［（４Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポ
キシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］酢酸）、ＳＢ ２７３００５（Lar
k et al.; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone Mineral Res., 30.9.-4.10.1999;
SU201）、ＣＰ−４６３２（（２Ｓ）−３−［（３−フルオロ−４−［４−（１
，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２イルアミノ）ピペリジン−１イル］
ベンゾイル）アミノ］−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン酸）、
（２Ｓ）−３−（｛３−クロロ−４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−２−［（
フェニルスルホニル）アミノ］プロパン酸）、ＳＨ３０６（２Ｓ）−２−［（メ
シチルスルホニル）アミノ］−３−［（｛１−［３−ピリジン−２−イルアミノ
）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン
酸、ＳＢ ２７３００５（Lark et al.; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone Mine
ral Res., 30.9.-4.10.1999; SU201）［（４Ｓ）−８−｛２−［６−（メチルア
ミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝−３−オキソ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
−４−イル］酢酸、ＳＣ ７２１１５（３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシフェニル）−Ｎ−（｛［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）−β−アラニン）。
【００３１】 非ペプチド性のアンタゴニスト、特に経口で利用できるもの並びに以下の群か
ら選択されるインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト： ＬＭ ６０９（ビタキシン）、ＥＭＤ １２１９７４（シクロ［Ｒ−Ｇ−Ｄ−ｆ
−（ＮＭｅ）Ｖ］）、Ｌ−７４８４１５（（２Ｓ）−２−［（フェニルスルホニ
ル）アミノ］−３−（｛４−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン
−２−イルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸）、ＳＢ ２６
５１２３（［（１０Ｓ）−３−［３−（ピリジン−２イル−アミノ）プロポキシ
］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−１０
イル］酢酸）、ＳＢ ２６７２６８（［（４Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピ
リジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］
酢酸）、ＳＢ２７３００５（Lark et al.; 21st Ann. Meet. Amer. Soc. Bone M
ineral Res., 30.9.-4.10.1999; SU201）、ＳＣ ６８４４８（Ｎ−｛［（３−｛
［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］アセチル｝−３−（
３，５−ジクロロフェニル）−β−アラニン）、ＳＣ ６９０００（４−［（３
−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（イソブ
トキシカルボニル）フェニルアラニン及びＳＣ−６５８１１（Ｎ−｛［（３−｛
［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］アセチル｝−
３−ピリジン−３−イル−ｂ−アラニン） が有利である。
【００３２】 また全ての前記の化合物はプロドラッグとして適用してもよい。プロドラッグ
はインビボで活性化合物に代謝される物質である。かかる代謝の例は第１経路の
代謝（例えばエステルから遊離酸又はカルボキシレートへ）である。
【００３３】 “経口で利用できる”とはインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストに関し
ては少なくとも１０％、有利には３０％、より有利には５０％を意味する。
【００３４】 全ての前記の化合物は、それ自体又は生理学的に認容性の酸又は塩基との塩の
形で適用してよい。また抗体は抗体部分として使用してもよい。
【００３５】 サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターとインテグリンαｖβ ３ 受容体アンタゴニストとの有利な組合せは、有利なサイトカイン媒介性シグナ
ル伝達経路のモジュレーターと有利なインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニス
トから選択される。
【００３６】 インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストと組み合わせるサイトカイン媒介
性シグナル伝達経路のモジュレーターは医薬品組成物中で一緒にか、又は同時に
別々の経路を介して又は別々に又は時間的に段階的に適用してよい。
【００３７】 従って、更に本発明はサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター
とインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストとを含有する医薬品組成物に関す
る。
【００３８】 該組成物は、特に炎症性疾患又は自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、リ
ウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自
己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎又はネフローゼ症候群の治療又は予防の
ための薬剤として使用できる。
【００３９】 有利な態様においては、該組成物はリウマチ様関節炎の治療又は予防のために
使用される。
【００４０】 本発明の化合物は、経口的又は非経口的に慣用の様式で（皮下、静脈内、筋内
、腹腔内、直腸内）適用してよい。
【００４１】 また適用は蒸気又は噴霧で鼻咽頭腔を通して行ってもよい。経口適用が有利で
ある。
【００４２】 用量は患者の年齢、状態及び体重並びに適用の様式に依存する。２種の化合物
を単一の医薬品形に配合するか、又は別々の医薬品形に配合してよい。適用は１
日量を個々に（例えば２〜４回）又は１日に１回又は２回デポー剤形として適用
してよい。
【００４３】 インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストとサイトカイン媒介性シグナル伝
達経路のモジュレーターとの質量比は慣用には１：１００〜１００：１、有利に
は１：１０〜１０：１の範囲である。
【００４４】 有利には１日及びｋｇあたり組合せによって適用されるべき用量は０．０５〜
２０ｍｇのインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト及び０．１〜２０ｍｇ、
有利には１〜１０ｍｇのサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター
である。一般にインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト及びサイトカイン媒
介性シグナル伝達経路のモジュレーターの１日に適用されるべき全量はｋｇあた
り最大で５０ｍｇである。水和物又は医薬品的に使用可能な塩を使用する場合、
前記の値を適宜に適合させるべきである。
【００４５】 これらの化合物は、個々に又は一緒に慣用の固体又は液体の医薬品形で、例え
ば未被覆又は（皮膜−）被覆された錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、坐剤、
液剤、軟膏剤、クリーム剤又はスプレー剤として使用してもよい。これらは慣用
の方法で製造される。これらの中に活性化合物を慣用の医薬品助剤、例えば錠剤
結合剤、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、
乳化剤、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤及び／又は噴射剤ガスと一緒に加工でき
る（H. Sucker et al. Pharmaceutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttga
rt, 1978を参照）。こうして得られた適用形は通常、活性物質を０．１％〜９９
％の量で含有する。
【００４６】 炎症性疾患又は自己免疫疾患を有する患者の本発明による組合せ、組成物及び
方法によって治療することは、更なる添加剤、例えば前記の抗炎症剤の付属的な
使用を含むことがある。
【００４７】 また本発明の対象は、インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストを適当な容
器中に有し、かつサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターを別個
の前記の適用編成により使用されるべき容器中に有する医薬品組成物である。
【００４８】 本発明により製造される医薬品包装単位（pharmaceutical packaging unit）
はインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストを含有する適当な適用形、及びサ
イトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターを含有する適当な包装単位
からなってよい。２種の活性化化合物は有利には包装単位中に２種の異なる容器
、例えば錠剤に存在する。しかしながら、活性化合物の種類に依存して、両者の
化合物を単一の投与形で提供することも可能である。更に医薬品包装単位は説明
書を、例えばインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストの治療的活性量の適用
を、有利にはサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターの適用との
組合せにおいて行うことになる薬剤に関して処方された包装リーフレット（pack
age leaflet）の形で含んでいる。
【００４９】 別々に適用する場合は、サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレータ
ーの適用を、インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストの適用前、適用と同時
又は適用後に行う。
【００５０】 使用方法に関する情報は情報リーフレットで提供するか、又はインテグリンα ｖ β３受容体アンタゴニストを含有する医薬調剤と一緒に用いてよい医薬調剤上
に包装オーバープリント（packing overprint）として提供するかのいずれかで
よい。他方で、適当なインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストの適用形のみ
を有する医薬品包装単位は、例えば本発明によるサイトカイン媒介性シグナル伝
達経路のモジュレーターとの組合せされた適用が記述されている包装リーフレッ
トの形でかかる情報を有していてもよい。他方でサイトカイン媒介性シグナル伝
達経路のモジュレーターだけを含む医薬品包装単位は、インテグリンαｖβ３受
容体アンタゴニストとの組合せされた適用及び本発明による使用が記述されてい
る情報を有していてもよい。第３の選択肢は、インテグリンαｖβ３受容体アン
タゴニスト、サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター並びに両者
の組み合わされた使用についての適当な情報、例えば通常の包装リーフレットを
含む医薬品包装単位を提供することがある。
【００５１】 従って更に本発明は医薬品薬剤としてサイトカイン媒介性シグナル伝達経路の
モジュレーター及び／又はインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストを、医薬
品薬剤を組み合わせて同時に、別々に又は時間的に段階的に適用することに関す
る疾患の治療又は予防のために使用するための説明書と一緒に含む医薬品商標パ
ッケージに関する。
【００５２】 前記の医薬品薬剤の使用の適当な説明書はインテグリンαｖβ３受容体アンタ
ゴニスト、サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター又はその組合
せのいずれかを含むかかる医薬品包装の商品化のために必須である。
【００５３】 医薬品会社による適当な医薬品の商品化はかかる医薬品薬剤及び各適用様式の
事前の承認が各国立衛生機構、例えば米国においてはＦＤＡ又は欧州においては
ＣＰＭＰ機構によって得られる場合にのみ可能である。
【００５４】 しかしながらこれを含むが、かかる医薬品薬剤を後ほど商品化しようとする医
薬品会社の監督下によく確立された手順により臨床試験を実施することに限定さ
れない。またこれは販売認可を得るために各衛生機構での臨床試験の結果につい
ての適当な文書をファイリングすることを含む。認可は多くの場合において薬剤
について処方した関連の情報リーフレットに印刷された形で含まれる必要がある
一定の適用プロトコール又は様式に限定される。
【００５５】 実施例 例１ Ｔｇ１９７トランスジェニックマウスにおける多発性動脈炎モデル ヒトの野生型のＴＮＦα（３′領域においてコーディング配列に及んで改変さ
れた）を発現すると示されたトランスジェニックマウス（Ｔｇ１９７）は４〜７
週齢において１００％の発病率で慢性多発性動脈炎をおこす（ＷＯ９７２９１３
１号の例ＤＩＩＩを参照）。これらのトランスジェニックマウスをまず３日齢に
おいてＰＣＲによって同定し、次いで１５日齢においてスロットブロットハイブ
リダイゼーションによって検証する。第１週齢から、一腹子のトランスジェニッ
クマウスを８匹の動物の群に分ける。第１週目の注入前に、平均体重を、各群の
全ての動物を秤量し、かつ平均体重を計算することによって測定した。日付及び
各群の全ての動物の体重を１週間に１回ログブックに記録した。
【００５６】 各群にＴＮＦαインヒビター、例えばＴＮＦα抗体、例えばＤ２Ｅ７（ＷＯ９
７２９１３１号を参照）（用量範囲０．１〜１０μｇ／ｇ）の１回の、又は１週
間に１回の腹腔内注入又はインテグリンαｖβ３アンタゴニストの投与（静脈内
、皮下又は経口）又は両者の化合物／適用の組合せ又はビヒクルを施す。
【００５７】 ６群のための治療プロトコールは以下の通りである： 群１＝未処理； 群２＝生理食塩水（ビヒクル）； 群３＝ＴＮＦαインヒビター、例えばＴＮＦα抗体、例えばＤ２Ｅ７； 群４＝インテグリンαｖβ３アンタゴニスト； 群５、６＝種々の用量でインテグリンαｖβ３アンタゴニストと組み合わされ
たＴＮＦαインヒビター、例えばＴＮＦα抗体、例えばＤ２Ｅ７； トランスジェニックマウスを有さない一腹子を調査に含め、コントロールとし
て使用する（群７−非トランスジェニックマウス；未処理）。
【００５８】 関節の形態の巨視的な変化（関節炎スコアの単位において）を各動物に関して
毎週記録する。関節炎スコアを以下のように記録した；０＝関節炎なし、（正常
な外観及び屈曲）；＋＝軽度の関節炎（関節歪み）；＋＋＝中程度の関節炎（腫
脹、関節変形）及び＋＋＋＝激しい関節炎（屈曲において見られる関節硬直並び
に重度に損なわれた動作）。
【００５９】 血清を群あたり８匹のマウス中４匹から５週齢において眼窩洞採血によって収
集する。調査の完了時に、全ての動物を屠殺し、血清を心臓穿刺によって収集し
、−７０℃で貯蔵する。
【００６０】 処理を８週間継続する。９週齢において、全てのマウスを屠殺し、足根関節を
ホルマリン中に採集する。足根関節切片を次いでヘマトキシリン／エオシンによ
って染色し、組織病理学的スコアを一連の切片において顕微鏡によって評価する
。関節切片のヘマトキシリン／エオシン染色に基づく組織病理学的スコアは以下
に基づく；０＝検出不可能な疾患；１＝滑膜の増殖；２＝激しい滑膜肥大、３＝
軟骨破壊及び骨浸食。
【００６１】 インテグリンαｖβ３アンタゴニストの濃度をＨＰＬＣによって測定する。Ｔ
ＮＦαインヒビター、例えばＴＮＦα抗体、例えばＤ２Ｅ７の濃度を有効ＰＫア
ッセイ（validated PK assay）（ＭＰＦ／ＥＢ ９６４４）によるＥＩＡによっ
て１点を変更して測定した。ビオチニル化ＭＡＫ１９５Ｆをビオチニル化Ｄ２Ｅ
７の代わりに使用して、マウス抗ヒト抗体からの干渉を排除する。マウス抗ヒト
抗体（ＭＡＨＡ）の濃度をダイレクトＥＬＩＳＡにおいて測定する。マイクロタ
イタープレートを１０μｇ／ｍｌのＬＵ ２００１３４で４℃において一晩かけ
て被覆し、３％の硬骨魚のゼラチン（Sigma, Cat# G7765）で２５℃で２時間に
わたりブロッキングした。希釈された血清試料又は標準的なマウス抗ヒト抗体（
Sigma, Cat# M-9035）をプレートに添加し、４℃で一晩にわたりインキュベート
する。５ｎＭのビオチニル化されたＤ２Ｅ７を添加し、４℃で２時間にわたりイ
ンキュベートする。これらのプレートをＰＢＳで各工程の間で５回洗浄する。ア
ビジンを結合させたアルカリホスファターゼ（ベーリンガー マンハイム）を１
１５０００希釈で添加し、４℃で１時間インキュベートする。結合したアビジン
を結合させたアルカリホスファターゼを酵素増幅キット（TMB, Pierce, Cat# 18
54050）を使用して製造元の説明に従って測定する。ＯＤを４９０ｎｍで記録し
、ＭＡＨＡの濃度を標準曲線から割り当てる。
【００６２】 統計：体重及び足根関節サイズの毎週の測定をいずれの群においても各動物に
関してエクセルのワークシートとして記録する。群１及び７を別個に他の群と２
端のステューデントのｔ−試験（two-tailed Student's t-Test）によって比較
する。群１及び群７は未処理の疾患コントロール動物及び未処理の無疾患コント
ロール動物をそれぞれ表す。マイクロソフトのエクセルソフトウェアでのｔ−試
験関数を使用して２つの群の試験動物間の類似性の確率（Ｐ）値を得る。２つの
試料の不等分散（unequal variance）の選定をｔ−試験関数で選択した。
【００６３】 ＥＤ５０計算：各週の間、関節炎スコアの平均及び標準誤差を用量の関数とし
てプロットする。ＥＤ５０値を非線形の４パラメータの曲線の当てはめによって
計算する。マウスを屠殺した後で９週目に測定した組織病理学スコアを用量の関
数としてプロットし、ＥＤ５０値を同様に導く。
【００６４】 サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターとインテグリンαｖβ ３ アンタゴニストとの組合せの使用はリウマチ様関節炎を引き起こす炎症性の疾
患メカニズムに、２種の治療の１種の所定の量単独よりもはるかにより顕著に阻
害作用を達成する。サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及び
インテグリンαｖβ３アンタゴニストの少なすぎて単独では有効でない用量での
組合せはどちらかの薬剤での高い単独治療より効果的であり、１つの素因単独よ
りも副作用に関する潜在性が低い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 １００ ２７ ５１４．１ (32)優先日 平成12年６月６日(2000．6．6) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １００ ２８ ５７５．９ (32)優先日 平成12年６月14日(2000．6．14) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (31)優先権主張番号 １００ ３９ ９９８．３ (32)優先日 平成12年８月11日(2000．8．11) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 疾患の治療又は予防のための薬剤の製造のためのインテグリ
    ンαｖβ３受容体アンタゴニストと組み合わせてのサイトカイン媒介性シグナル
    伝達経路のモジュレーターの使用。
  2. 【請求項２】 炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防のための、請求
    項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 リウマチ様関節炎の治療又は予防のための、請求項２記載の
    使用。
  4. 【請求項４】 サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーターがＴ
    ＮＦαインヒビターである、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
  5. 【請求項５】 サイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及び
    インテグリンαｖβ３受容体アンタゴニストを含有する、医薬品組成物。
  6. 【請求項６】 薬剤として使用するための、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療のための、請求項６記載
    の組成物。
  8. 【請求項８】 疾患の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項４
    記載の組成物の使用。
  9. 【請求項９】 炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防のための、請求
    項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 リウマチ様関節炎の治療又は予防のための、請求項９記載
    の使用。
  11. 【請求項１１】 疾患の治療又は予防のための同時の適用、又は別々の適用
    、又は時間的に段階的な適用のために薬剤としてサイトカイン媒介性シグナル伝
    達経路のモジュレーター及び／又はインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト
    を、該薬剤の使用のための説明書と一緒に含む販売用パッケージ。
JP2001527827A 1999-10-06 2000-10-02 併用療法のためのサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト Withdrawn JP2003511356A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999148269 DE19948269A1 (de) 1999-10-06 1999-10-06 Neue Integrinrezeptorantagonisten
DE19948269.1 1999-10-06
DE19962998.6 1999-12-24
DE1999162998 DE19962998A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Integrinrezeptorliganden
DE10027514.1 2000-06-06
DE10027514A DE10027514A1 (de) 2000-06-06 2000-06-06 Liganden von Integrinrezeptoren
DE10028575A DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2000-06-14 Integrinliganden
DE10028575.9 2000-06-14
DE10039998A DE10039998A1 (de) 2000-08-11 2000-08-11 Neue substituierte Diareno-azepin-Derivate als Integrin Liganden
DE10039998.3 2000-08-11
PCT/EP2000/009673 WO2001024828A2 (en) 1999-10-06 2000-10-02 MODULATORS OF CYTOKINE MEDIATED SIGNALLING PATHWAYS AND INTEGRIN αVβ3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR COMBINATION THERAPY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003511356A true JP2003511356A (ja) 2003-03-25

Family

ID=27512378

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001527827A Withdrawn JP2003511356A (ja) 1999-10-06 2000-10-02 併用療法のためのサイトカイン媒介性シグナル伝達経路のモジュレーター及びインテグリンαｖβ３受容体アンタゴニスト
JP2001527826A Pending JP2003511355A (ja) 1999-10-06 2000-10-02 併用療法のためのエンドセリンシグナル伝達経路のインヒビターおよびαｖβ３受容体アンタゴニスト

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001527826A Pending JP2003511355A (ja) 1999-10-06 2000-10-02 併用療法のためのエンドセリンシグナル伝達経路のインヒビターおよびαｖβ３受容体アンタゴニスト

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20060159678A1 (ja)
EP (2) EP1239877B1 (ja)
JP (2) JP2003511356A (ja)
AT (1) ATE383171T1 (ja)
AU (2) AU7912600A (ja)
CA (2) CA2386457A1 (ja)
DE (1) DE60037750T2 (ja)
ES (1) ES2299436T3 (ja)
IL (1) IL148841A0 (ja)
MX (2) MXPA02003419A (ja)
WO (2) WO2001024827A2 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015187163A (ja) * 2006-03-15 2015-10-29 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 炎症性疾患の診断および処置のためのゲルゾリンの使用
US9575072B2 (en) 2008-01-25 2017-02-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Diagnostic and therapeutic uses of gelsolin in renal failure
US10022424B2 (en) 2004-05-12 2018-07-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to treat infections

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2439852A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Christine Dingivan Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering integrin alphav beta3 antagonists
DE10259382A1 (de) 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
WO2007054975A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders
AU2006337137B2 (en) * 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
US20180110762A1 (en) * 2015-03-26 2018-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp Compositions Methods for Treating Chronic Kidney Disease

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3631229A1 (de) * 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5698195A (en) * 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
DK0807183T3 (da) * 1994-08-26 2001-03-05 Aventis Pharma Gmbh Genterapi af sygdomme, der fremkaldes af immunsystemet, ved hjælp af et cellespecifikt aktivt stof, der reguleres af cellec
EP0788514A1 (en) * 1994-10-25 1997-08-13 Glaxo Group Limited Binding agents for treatment of inflammatory, autoimmune or allergic diseases
US6056958A (en) * 1994-12-09 2000-05-02 Dupont Pharmaceuticals Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders
NZ512006A (en) * 1996-02-09 2005-05-27 Abbott Biotech Ltd Medical treatment with human TNF-alpha antibodies
CA2263999A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
IL129344A0 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Du Pont Pharm Co Novel integrin receptor antagonists
US6448248B1 (en) * 1996-12-18 2002-09-10 Abbott Laboratories Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
US6590079B2 (en) * 1997-01-30 2003-07-08 Ixsys, Incorporated Anti-αvβ3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same
JP2001514253A (ja) * 1997-09-04 2001-09-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インテグリンレセプターアンタゴニスト
DE19751587A1 (de) * 1997-11-21 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Onkogen- oder virusgesteuerte Expressionssysteme
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
WO1999030730A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Universite Laval Methods and compositions for improving the success of cell transplantation in a host
HUP0100397A3 (en) * 1997-12-17 2002-10-28 Merck & Co Inc Tetrahydro- or octahydrobenzonaphtyridin and quinolin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
DE19809144A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-09 Basf Ag Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
US6342221B1 (en) * 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate compositions for selectively inhibiting VEGF

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10022424B2 (en) 2004-05-12 2018-07-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to treat infections
JP2015187163A (ja) * 2006-03-15 2015-10-29 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 炎症性疾患の診断および処置のためのゲルゾリンの使用
US10238715B2 (en) 2006-03-15 2019-03-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating or reducing the risk of arthritis in a subject by administering gelsolin
US9575072B2 (en) 2008-01-25 2017-02-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Diagnostic and therapeutic uses of gelsolin in renal failure
US10272136B2 (en) 2008-01-25 2019-04-30 The General Hospital Corporation Diagnostic and therapeutic uses of gelsolin in renal failure

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001024828A3 (en) 2002-05-02
DE60037750D1 (de) 2008-02-21
ES2299436T3 (es) 2008-06-01
AU7912700A (en) 2001-05-10
US20060159678A1 (en) 2006-07-20
AU7912600A (en) 2001-05-10
US20090311266A1 (en) 2009-12-17
CA2386457A1 (en) 2001-04-12
MXPA02003419A (es) 2002-10-17
MXPA02003420A (es) 2002-08-20
JP2003511355A (ja) 2003-03-25
DE60037750T2 (de) 2009-01-08
US20120003229A1 (en) 2012-01-05
IL148841A0 (en) 2002-09-12
EP1227847A2 (en) 2002-08-07
ATE383171T1 (de) 2008-01-15
WO2001024827A2 (en) 2001-04-12
CA2386230A1 (en) 2001-04-12
WO2001024828A2 (en) 2001-04-12
EP1239877B1 (en) 2008-01-09
EP1239877A2 (en) 2002-09-18
WO2001024827A3 (en) 2002-05-10
CA2386230C (en) 2009-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20120003229A1 (en) Modulators of cytokine mediated signalling pathways and integrin alphavbeta3 receptor antagonists for combination therapy
JP3676677B2 (ja) 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸疾患の治療において有用なｖｌａ−４依存性細胞結合の非ペプチジル阻害薬
US7683176B2 (en) Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides
AU754488B2 (en) Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
US7235546B2 (en) Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
DE69721548T2 (de) HUMANE ANTIKÖRPER WELCHE AN HUMANEN TNFalpha BINDEN
US5670526A (en) 1,3,4-oxadiazoles
JP5529827B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
CA2480082A1 (en) Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
US20100227845A1 (en) Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
ZA200205142B (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune and respiratory diseases.
JP2003517022A (ja) ＴＮＦ−α又はＬＦＡ−１媒介疾患を治療するためのＴＮＦ−αアンタゴニスト及びＬＦＡ−１アンタゴニスト
JP2021504482A (ja) Ｉｌ‐６関連疾患を治療するためのヒト化抗体の液体製剤
WO2000069432A1 (fr) Moyens de traitement et de prevention contre les maladies associees a des chimiokines
JP2000505100A (ja) 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
US20200268751A1 (en) Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using a combination therapy of small molecule inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alpha4beta7 integrin blocking antibodies
US7722886B2 (en) Compositions and methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
JP2003516984A (ja) ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物
JP2003522751A (ja) デヒドロアミノ酸
US20020132836A1 (en) Compounds and methods for modulating CCR4 function
KR101145693B1 (ko) Ｈｍ74의 옥시데카하이드로나프탈렌 조절제
KR20210062023A (ko) Crac 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
Kovaleva et al. Modern Trends in Research and Development of Antiasthmatic and Antiallergic Drugs.

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20051222

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060317

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060327

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070119

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20070709