KR20210062023A - Crac 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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스와루프 쿠마르 벤카타 사티아 박카란카
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Abstract

본 개시내용은 적어도 하나의 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 조절제(예컨대 CRAC 억제제) 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 투여함으로써 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태(예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 또는 COPD)를 치료하는 방법에 관련된다.

Description

CRAC 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
본원은 2018년 9월 14일자로 출원된 인도 특허 출원 제201841034710호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 개시내용은 적어도 하나의 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 조절제 (예컨대 CRAC 억제제) 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 투여함으로써 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태(예컨대 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 또는 COPD)를 치료하는 방법에 관련된다.
자가면역, 호흡 및 염증성 질환 예컨대 류마티스성 관절염(RA), 건선, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 천식은조절장애 또는 과민성 면역계 각각과 관련된 만성적이고 종종 진행성 질환이다. 이들 질환의 원인 및 동인은 불명확하게 유지된다. 이들은 선천성 및 적응성 면역계의 다수의 염증 세포 사이의 복잡한 세포 상호작용을 특징으로 한다. 따라서, 이들 병태의 질환 병인의 이질성 및 복잡성은 새로운 세포 표적에 대한 탐색을 어렵게 하는데, 이는 세포 침윤물이 병리학의 1차 플레이어 대 "결백한(innocent)" 방관자가 무엇인지가 불명확하기 때문이다. 따라서, 다중 면역 세포의 활성화에 필요한 신호전달 분자를 표적화하는 것은 이러한 만성, 면역 세포 매개 질환을 퇴치하는데 성공할 가능성이 더 높을 수 있다.
류마티스성 관절염(RA)은 피로와 같은 전신 증상과 관련된 다중 관절의 만성 염증을 특징으로 하는 진행성 전신 자가면역 질환이다. 이러한 염증은 관절 통증, 경직 및 부기를 유발하여, 뼈 및 연골의 파괴로 인한 관절 기능의 손실을 초래하여, 종종 진행성 장애를 초래한다. RA 환자는 또한 골다공증, 빈혈 및 폐 및 피부에 영향을 미치는 기타와 같은 다른 전신 합병증이 발병할 가능성이 증가한다.
RA는 가장 흔한 형태의 자가면역 질환 중 하나이며 전세계적으로 2100 만명 이상의 사람들에게 영향을 미친다. 류마티스성 관절염은 1 내지 2%의 추정 유병률을 갖는 전세계적 분포를 갖는다. 유병률은 연령에 따라 증가하여, 55세 이상의 여성에서 5%에 근접한다. 미국에서 평균 연간 발생률은 연간 10만명당 약 70명이다. 류마티스 관절염의 발병률 및 유병률 모두는 남성에서보다 여성에서 2 내지 3배 더 크다. 비록 류마티스 관절염이 임의의 연령에 존재할 수 있지만, 가장 통상적으로 환자는 30년 내지 60년에 처음 발병한다. RA는 삶의 질에 영향을 미치고, 물리적 문제뿐만 아니라 삶의 질에 상당한 부정적인 영향을 야기하는 것으로 알려져 있고, 상기 질환은 또한 평균 기대 수명에 영향을 미쳐, 이를 3 내지 7년 단축시킨다. 10년 후, RA 환자의 50% 미만이 하루하루 기준으로 정상적으로 일하거나 기능할 수 있다. RA는 또한 병원 입원, 건강 관리 비용 및 생산성 손실로 인해 국가 경제에 대한 경제적 부담을 초래하는 것으로 보고되었다. RA는 영국에서 매년 9백만명 초과의 1차 진료 의사 방문의 원인이며, 이는 생산 손실 시 8억 3천 3백만 파운드를 나타낸다. 또한 2000년에 55억 파운드의 영국 경제의 비용을 갖는 것으로 추정된다. 미국에서, 전문가들은 RA가 임의의 다른 질환보다 사업 및 산업에 더 많은 비용을 들이고, 연간 500,000명 입원 및 관절염(전체로서)에 대한 경제에 대한 질병의 부담이 1280억 달러로 추정된다.
RA를 관리하는데 이용가능한 다수의 치료들이 존재한다. 일부는 RA의 징후 및 증상을 다루고, 다른 것은 질환의 과정을 변형시키고, 피로 및 빈혈과 같은 RA의 전신 효과에 긍정적으로 영향을 미치는 것을 목표로 한다.
현재의 치료는 하기의 사용을 포함하다:
생물제제: 이들은 염증 반응 동안에 다른 세포를 조절하기 위해 세포에 의해 생성된 사이토카인으로 불리는 면역계의 특정 세포 표면 마커 또는 메신저 물질을 표적으로 하는 유전적으로 조작된 약물이다. 생물제제에 의해 표적화된 특정 사이토카인의 예는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)이다.
전통적인 질환-변형 항-류마티스성 약물 (DMARD): 이들은 RA의 징후와 증상을 퇴치할 뿐만 아니라 진행성 관절 파괴를 늦추기 위한 비-특이적 면역억제 약물이다. 이들 치료는 종종 환자 반응을 개선하기 서로 조합하거나 또는 생물제제와 조하하여 사용된다.
글루코코르티코이드(코르티코스테로이드): 이들은 염증에 대항함으로써 작용하는 코르티솔 - 체내에서 자연적으로 생성된 스테로이드와 관련된 항염증 약물이다. 그러나, 고혈당증, 골다공증, 고혈압, 체중 증가, 백내장, 수면 문제, 근육 손실 및 감염 감수성을 포함하는 글루코코르티코이드의 부작용은 이들의 사용을 제한한다.
비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID): 이들은 RA의 징후 및 증상, 예컨대 통증, 부기 및 염증의 감소를 관리하지만, 질환의 과정을 변경시키지 않거나 관절 파괴의 진행을 늦추지 않는다.
면역계의 다른 성분을 표적화하는 다수의 RA 요법이 또한 존재한다. 이들은 관절 및 신체 전체에 걸쳐 염증 및 RA의 진행을 감소시키는 것을 돕는 인터류킨-6(IL-6)과 같은 대안적인 사이토카인을 표적화하는 생물학적 치료를 포함한다.
천식은 소아 중에서 가장 흔한 만성 질환이며, 또한 수백 만명의 성인에게 영향을 미친다. 전세계적으로 2억 3500만 명의 사람들이 이 질환을 앓고 있다. 천식의 원인은 잘 이해되지 않지만, 이를 치료할 수 있는 효과적인 의약이 이용가능하고, 따라서 이것이 가져올 수 있는 감소된 수명, 장애 및 사망을 크게 피할 수 있다. 불행히도, 천식을 갖는 많은 사람들 - 특히 불량한 - 유효 치료는 너무 고가이거나 전혀 이용가능하지 않다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 전세계적으로 이환율 및 사망률의 매우 만연한 병태 및 주요 원인이다. 질환이 진행됨에 따라, COPD를 갖는 환자는 빈번한 악화를 일으키기 쉬워, 환자의 불안, 건강 상태의 악화, 폐 기능 저하, 및 사망률의 증가를 초래할 수 있다. 호흡 기능의 악화의 이러한 에피소드는 건강 관리 이용, 병원 입원 및 비용의 증가를 초래한다. 불편하고 빈번한 악화는 폐 기능의 더 빠른 저하와 연관되어 기대 수명을 단축시킨다.　
만성 폐쇄성 폐 질환(GOLD)에 대한 전세계적 개시(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)의 권고에 따르면, COPD의 제1차 요법은 장기 지효성 β-효능제, 지효성 무스카린성 길항제 및 흡입 코르티코스테로이드이다. 그러나, 이들 약물은 그의 분자 및 세포 기준으로 표적화하기보다는 질환과 관련된 증상 및 악화를 감소시킨다. 따라서, COPD 요법의 추가의 개선이 여전히 필요하다.　
세포내 칼슘의 조절은 세포내 및 세포내로의 신호 전달에서 중요한 요소이다. 성장 인자, 신경전달물질, 호르몬 및 다양한 다른 신호 분자에 대한 세포 반응은 칼슘-의존성 과정을 통해 개시된다. 2차 메신저로서 칼슘 이온의 중요성은 칼슘 항상성을 유지하기 위해 함께 작용하는 많은 상이한 메카니즘에 의해 강조된다. 세포내 유리 칼슘 이온 농도의 변화는 과다 세포 반응을 조절하기 위한 가장 광범위하고 중요한 신호전달 사건을 나타낸다. 세포로의 칼슘 이온 진입을 위한 광범위한 경로는 저장-작동식 채널 (SOC)을 통하며, 즉 많은 세포 유형은 칼슘 이온 유입을 위한 그의 주요 경로로서 저장 작동식 칼슘 이온 입구를 사용한다. 이러한 메카니즘은 보관소로부터의 칼슘 이온 방출 후에 관여하며, 고갈된 보관소는 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널의 활성화를 유도한다.
저장 작동식 채널의 서브패밀리인 CRAC 채널은 세포내 저장소, 특히 내형질 망(ER)로부터 칼슘의 방출에 의해 활성화된다. 이들 채널은 근육 수축, 단백질 및 유체 분비를 포함하는 광범위한 세포 기능의 조절에서 중요한 인자이고, 세포 성장 및 증식에 대한 조절이며, 따라서 면역 장애 및 알레르기 반응과 같은 다양한 질환에서 필수적인 역할을 한다. 여러 생체물리학적으로 구별되는 저장 작동식 전류 중에서, 가장 특성화되고 가장 칼슘 이온 선택적인 것은 CRAC 전류이다. 따라서, CRAC 채널은 분비로부터 유전자 발현 및 세포 성장으로의 필수적인 기능을 매개하고, 적응성 면역 반응을 확립하는 면역 세포의 활성화에 필수적인 네트워크를 형성한다. 최근 2개의 단백질, 기질 상호작용 분자(STIM1) 및 CRAC 조절제 1(CRACM1 또는 Orai1)이 유사한 생체물리학적 지문을 갖는 이종 발현 시스템에서 CRAC 전류를 완전히 재구성하고 증폭하는 필수 성분으로서 확인되었다. 포유동물에서, 이들 단백질의 몇 가지 동족체가 존재한다: 내형질 망에 STIM1 및 STIM2 및 원형질막에 CRACM1, CRACM2, 및 CRACM3.
CRAC 전류는 초기에 림프구 및 비만 세포에서 발견되었고, 동시에 다양한 세포주, 예컨대 S2 드로소필라, DT40 B 세포, 간세포, 수지상, 거핵구 및 매딘-다비(Madin-Darby) 갯과 신장 세포에서 특성화되었다. 림프구에서 및 비만 세포에서, 항원 또는 Fc 수용체를 통한 활성화는 제2 메신저 이노시톨 (1,4,5)-트리포스페이트 (Ins(1,4,5)P3)에 의해 야기된 세포내 저장소로부터 칼슘 이온의 방출을 개시하며, 이는 차례로 원형질 막에서 CRAC 채널을 통한 칼슘 이온 유입을 유도한다. 평활근, A431 표피 세포, 다양한 조직으로부터의 내피 세포, 및 전립선암 세포주를 특징으로 하는 저장 작동식 Ca2+ 전류는 변경된 생체물리학적 특징을 나타내는데, 이는 뚜렷한 분자 기원을 시사한다.
예를 들어, 세포막을 가로지르는 칼슘 이온 유입은 림프구 활성화 및 적응 면역 반응에서 중요하다. TCR(T-세포 항원 수용체)의 자극을 통해 촉발된 [Ca2+]-진동는 현저한 것으로 입증되었고, 저장 작동식 CRAC 채널인 단일 칼슘 이온 유입 경로만을 포함하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Lewis, "Calcium signalling mechanisms in T lymphocytes", Ann. Rev. Immunol., 19, (2001), 497-521; Feske 등, "Ca++ calcineurin signalling in cells of the immune system", Biochem. Biophys. Res. Commun., 311, (2003), 1117-1132; Hogan 등, "Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT", Genes Dev., 17, (2003) 2205-2232]를 참조한다.
세포내 칼슘은 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 하며, 이의 농도는 세포막 상의 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온 유입에 의해 조절된다는 것이 현재 잘 확립되어 있다.
다음의 미국 특허, 미국 공개 및 국제공개: WO 2005/009954호, WO 2005/009539호, WO 2005/009954호, WO 2006/034402호, WO 2006/081389호, WO 2006/081391호, WO 2007/087429호, WO 2007/087427호, WO 2007087441호, WO 200/7087442호, WO 2007/087443호, WO 2007/089904호, WO 2007109362호, WO 2007/112093호, WO 2008/039520호, WO 2008/063504호, WO 2008/103310호, WO 2009/017818호, WO 2009/017819호, WO 2009/017831호, WO 2010/039238호, WO 2010/039237호, WO 2010/039236호, WO 2009/089305호, WO 2009/038775, US 2006/0173006호, US 2007/0249051호, WO 2007/121186호, WO 2006/050214호, WO 2007/139926호, WO 2008/148108호, US 7,452,675호, US 2009/023177호; WO 2007/139926호, US 6,696,267호, US 6,348,480호, WO 2008/106731호, US 2008/0293092호, WO 2010/048559호, WO 2010/027875호, WO 2010/025295호, WO 2010/034011호, WO 2010/034003호, WO 2009/076454호, WO 2009/035818호, US 2010/0152241호, US 2010/0087415호, US 2009/0311720호, WO 2004/078995호, WO 2010/122088호, WO 2010/122089호, WO 2011/034962호, WO 2011/036130호, WO 2011/139765호, WO 2011/139489호, WO 2011/109551호, WO 2012/170931호, WO 2012/027710호, WO 2012/040511호, WO 2012/170951호, WO 2012/079020호, WO 2012/056478호, WO 2013/059666호, WO 2013/059677호, WO 2013/092463호, WO 2013/092467호, WO 2013/050270호, WO 2013/050341호, WO 2013/164773호, WO 2013/164769호, WO 2013/092444호, WO 2013/064468호, WO 2014/043715호, WO 2014/059333호, WO 2014/207648호, WO 2014/203217호, WO 2014/108336호, WO 2014/108337호, WO 2015/022073호, WO 2015/090580호, WO 2015/054283호, WO 2015/197188호, WO 2016/115054호, WO 2017/212414호 및 WO 2018/140796호를 추가로 참조하며, 이들 모두 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
CRAC 채널 조절제에 관한 다른 알려진 분자는, 예를 들어, CM2489, CM4620, N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드, N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483), 2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959), 2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A), 2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A) 및 N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66)을 포함하고 다양한 적응증에 대한 임상 조사를 받았거나 현재 진행 중이다.
WO 2011/042797호, WO 2011/042798호, US 2011/0105447호 및 US 2011/0112058호를 본원에서 추가로 참조하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
코르티코스테로이드는 염증 세포의 수, 활성 및 이동을 감소시킬 수 있는 강력한 항-염증제이다. 코르티코스테로이드는 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알러지성 비염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 및 자가면역 질환를 포함하는 광범위한 만성 및 급성 염증성 병태를 치료하기 위해 통상적으로 사용된다. 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체 (GR)를 통해 이들의 효과를 매개한다. GR에 대한 코르티코스테로이드의 결합은 그의 핵 전좌를 유도하며, 이는 차례로 DNA-결합-의존성 (예를 들어, 전사활성화) 및 -비의존성 (예컨대, 전사억제) 메카니즘을 통해 다수의 하류 경로에 영향을 미친다.
천식 및 COPD와 같은 폐의 만성 염증 상태를 치료하기 위한 코르티코스테로이드는 현재 흡입을 통해 투여된다. 흡입되는 코르티코스테로이드(ICS)를 사용하는 이점 중 하나는 작용 부위에서 약물을 직접 전달하여, 전신 부작용을 제한하여, 보다 신속한 임상 반응 및 보다 높은 치료 비율을 초래할 가능성이다. ICS 치료는 특히 천식에서 중요한 이점을 제공할 수 있지만, 만성 투여와 관련될 수 있는 원치 않는 부작용의 발생 및 중증도를 초래하는 ICS 전신 노출을 최소화하는 것이 중요하다.
현재 이용가능한 개입 요법에도 불구하고, 자가면역 장애 예컨대 RA, 건선 및 호흡 장애 예컨대 천식 및 COPD는 상당한 충족되지 않은 의학적 요구를 갖는 질환 부류로 남아있다.
호흡 및/또는 염증성 질환 및 병태의 치료를 위해 향상된 활성을 갖는 방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 그와 같은 약제학적 조성물은 더 적은 양의 활성 화합물로 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료할 수 있고/거나 더 효율적인 방식으로 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료할 수 있어서, 고용량으로 및/또는 장기간 동안 활성 화합물에 의한 임의의 종류의 치료에 일반적으로 관련된 기존의 역효과를 최소화하거나 제거한다.
일 양태에서, 본 발명은 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 CRAC 조절제 (예를 들어, CRAC 억제제)와 적어도 하나의 코르티코스테로이드와의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 CRAC 억제제와 적어도 하나의 코르티코스테로이드와의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 CRAC 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 약제의 조합, 및 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료, 특히 천식, 류마티스성 관절염(RA), 건선 및/또는 COPD의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CRAC 조절제 (예를 들어, CRAC 억제제) 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염(RA), 건선 및 COPD를 치료하기 위한 그와 같은 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서 본 발명은 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, CRAC 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 코르티코스테로이드, 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법, 및 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료, 특히 천식의 치료를 위한 그의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 (i) 또는 (ii)를 투여하는 것을 포함한다
(i) CRAC 조절제로서, CRAC 조절제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염이고
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 Hy는
Figure pct00002
를 나타내고;
고리 Hy는 R'''로 선택적으로 치환되고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬, CH2-ORa, CH2-NRaRb 및 COOH로부터 선택되고;
고리 Ar은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
을 나타내고;
T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Z1, Z2 및 Z3는 동일하거나 상이하고, CRa, CRaRb, O, S 및 -NRa로부터 선택되고, 단, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 O, S 또는 -NRa를 나타내고;
L1 및 L2는 함께 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH-CR'R''- 또는 -S(=O)qNH-를 나타내고;
A는 부재하거나 -(CR'R'')-, O, S(=O)q, C(=X) 및 -NRa로부터 선택되고;
R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5) 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R''는 이들이 부착된 공통 원자와 함께 연결되어 포화된 3-6 멤버 탄소환형 고리를 형성할 수 있고; 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 선택적으로 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내는, CRAC 조절제;
및 (ii) 코르티코스테로이드, 또는 그의 약제학적 허용가능한 염. 일 구현예에서, 질환 또는 병태는 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 또는 만성적 폐쇄성 폐 장애(COPD)이다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 하나의 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나, 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
T는 CF 또는 N이고, 그리고 U, V, W는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
L1 및 L2는 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, 또는 -S(=O)qNH- 또는 -NH-CR'R''-를 나타내고;
A는 부재하거나 -(CR'R'')- 및 -NRa로부터 선택되고;
R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R' 및 R''는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-6 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
R'''는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고;
X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택되고;
Ra의 각 경우는 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 부재하거나
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
로부터 선택되고;
Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 이환형 고리이고;
Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물이되, R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나 또는 중 하나는 R1 및 R2는 CF3 및 다른 것은 사이클로프로필이다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물이되, Hy는
Figure pct00012
이다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물이되, 고리 Ar은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00013
.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물이되, L1 및 L2는 함께-NH-C(=X)- 또는 -C(=X)NH를 나타내고;
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물이되, Cy는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00014
.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물이되, Cy는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00015
.
화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 CRAC 조절제는 CRAC 억제제일 수 있다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제 (예를 들어, CRAC 억제제)는 하기로부터 선택된다:
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-메틸벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐-3-(메틸설포닐)벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(메틸티오)벤즈아미드
2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]니코틴아미드 하이드로클로라이드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-플루오로이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)이소니코틴아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-페닐사이클로프로판카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피페라진-1-일)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-모폴리노아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤젠설폰아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2메틸 벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]니코틴아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
N-[4-(4-클로로-3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-o-톨릴니코틴아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-플루오로벤즈아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,3-디플루오로벤즈아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]니코틴아미드 디하이드로클로라이드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3-플루오로이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-N,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
N-{4-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-메틸벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(메틸설포닐) 벤즈아미드
2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸티오) 벤즈아미드
2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}피리딘-4-카복사미드 하이드로클로라이드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-플루오로 이소니코틴아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸 피리미딘-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]아닐린
1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)우레아
1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라조-1-일]페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(4-메틸티아졸-5-일) 벤즈아미드
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 벤즈아미드
N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-메틸벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}니코틴아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐} 이소니코틴아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-플루오로이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}이소니코틴아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-N,4-디메틸피리미딘-5-카복사미드
N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
N-{4-[5)-사이클로프로필-3-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-1-일]3-플루로페닐}-2,6-디클로로 벤즈아미드
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드
2-클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
N-(6-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,3-디플루오로벤즈아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}피콜린아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-메틸피콜린아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}니코틴아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸니코틴아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드
3,5-디클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
1-{6-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐) 니코틴아미드
6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 니코틴아미드
N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-{4-[5-(플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
3,5-디클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로벤즈아미드
N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3,5-디플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1-페닐사이클로부탄카복사미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸-5-카복사미드
N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(4-메틸피리미딘-5-일) 벤즈아미드 및
N-{4-[3-사이클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴녹살린-6-카복사미드
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드:
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴놀린-6-카복사미드 디하이드로클로라이드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴녹살린-6-카복사미드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드
N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드디하이드로클로라이드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴녹살린-6-카복사미드
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
(S)-2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}프로판아미드
2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
N-(4-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3-디하이드로-1H-퓨린-7(6H)-일)아세트아미드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}아세트아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복사미드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(퀴놀린-6-일메틸) 벤즈아미드 하이드로클로라이드,
1-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(퀴놀린-6-일)우레아
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 억제제는 하기로부터 선택된다:
CM2489;
CM4620;
N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66);
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드;
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 억제제는 하기로부터 선택된다:
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드(화합물 A);
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 또는 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔라이드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (i) 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (ii) 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 또는 코르티손 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (IA) 및 (IB)의 화합물, CRAC 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한
CM2489;
CM4620;
N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66);
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드;
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
적어도 하나의 코르티코스테로이드로부터 선택된 CRAC 억제제를 포함하는 약제학적 조성물,
및 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료하기 위한 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드(화합물 A);
N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 CRAC 억제제이고; 그리고
코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드, 코르티손 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서, CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 코르티코스테로이드는 모메타손, 모메타손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트 일수화물이다.
본원에 기재된 방법 및/또는 조성물 중 임의의 것의 또 다른 바람직한 구현예에서 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 코르티코스테로이드는 플루티카손이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 하기를 포함한다:
(i) 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 단일 약제학적 조성물 또는 별도의 약제학적 조성물 중의 CRAC 조절제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 코르티코스테로이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염,
(ii) 선택적으로, CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드로 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 설명서; 및
(iii) 선택적으로, 약제학적 조성물 또는 약제학적 조성물을 배치하기 위한 용기.
도 1a는 H-2O2 처리된 U937 세포에서 IL-8 농도에 대한 덱사메타손 (Dex)의 IC50에 대한 화합물 A의 효과를 도시하는 산점 그래프이다.
도 1b는 H-2O2 처리된 U937 세포에서 IL-8 농도에 대한 덱사메타손 (Dex) IC50에 대한 화합물 A의 효과를 도시하는 막대 그래프이다.
도 2는 천식 환자 및 건강한 대상체로부터 단리된 세포에서 IL-1β, IL-6, 및 GM-CSF 방출에 대한 화합물 A의 효과를 도시한다.
도 3은 천식 환자 및 건강한 대상체로부터 단리된 세포에서 IL-1β, IL-6, 및 GM-CSF 방출에 대한 플루티카손 (F)와 조합한 화합물 A의 효과를 도시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 요지가 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어들에 대한 복수의 정의들이 존재하는 경우에, 이 섹션에서의 정의들이 우세하다.
본원에 사용된 약어는 달리 지시되지 않는 한, 화학 및 생물학적 기술 내에서 그의 통상적인 의미를 갖는다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며 임의의 요지를 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 것을 알아야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 "포함한다(include)", "포함한다(includes)" 및 "포함된(included)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다.
표준 화학 및 분자 생물학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th edition" Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York 및 "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5th edition" (2007), Garland Science, New York]를 비제한적으로 포함하는 참고서에서 발견될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 본원에 개시된 구현예의 범위 내에서 고려된다.
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 실험실 절차 및 기술은 일반적으로 사용되는 것들이다. 일부 구현예에서, 표준 기술은 화학적 분석, 약제학적 제제, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 사용된다. 다른 구현예에서, 표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공, 리포펙션)를 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 반응 및 정제 기술는 수행된 예를 들어, 제조자 사양의 키트를 사용하여 또는 본원에서 기재된 바와 같이 수행된다. 전술한 기술들 및 절차들은 일반적으로 종래의 방법들로 수행되고, 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 더 구체적인 참조문헌들에 기재되어 있다.
추가로, 본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물, 예를 들어 수소의 중수소로의 치환 등을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유류 부류의 임의의 멤버: 인간, 비-인간 영장류 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물 예컨대 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 및 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물을 비제한적으로 포함한다. 비-포유동물의 예는,비제한적으로, 조류, 어류 등을 포함한다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 병태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본 원인의 개선 또는 예방, 예를 들어 질환, 질환 또는 병태의 발생을 억제, 질환, 질병 또는 병태를 완화, 질병, 장애 및 병태의 퇴행의 유발, 질환에 의해 유발된 병태의 완화, 또는 예방학적으로 및/또는 치료학적으로 질환, 고장 또는 병태 증상을 정지시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "표적 단백질"은 본원에 기재된 화합물, 예컨대 STIM 단백질 및/또는 Orai 단백질을 조절할 수 있는 화합물에 의해 결합되거나 그와 상호작용할 수 있는 단백질 또는 단백질의 일부를 지칭한다. 특정 구현예에서, 표적 단백질은 STIM 단백질이다. 다른 구현예에서, 표적 단백질은 Orai 단백질이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 STIM 및 Orai 단백질 둘 다를 표적으로 한다.
용어 "STIM 단백질"은 CRAC 채널에 의해 세포로의 칼슘 흐름 속도의 증가를 활성화하는 세포질 망상 또는 원형질 막에 위치한 임의의 단백질을 지칭한다 (STIM은 기질 상호작용 분자를 지칭한다). 본원에 사용된 바와 같이, "STIM 단백질"은 포유동물 STIM-1, 예컨대 인간 및 설치류 (예를 들어, 마우스) STIM-1, 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) D-STIM, C. 엘레간스(C. elegans) C-STIM 및 아노펠레스 감비아에(Anophheles gambiae) STM 및 포유동물 STM-2, 예컨대 인간 및 설치류(예를 들어 마우스) STMP-2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 단백질은 저장 작동식 칼슘 진입 또는 이의 조절, 세포내 칼슘 저장물 (예를 들어, 내형질 망)로, 그 내로 또는 밖으로 칼슘의 이동 또는 칼슘 수준의 세포질 칼슘 완충 및/또는 조절에 관여하고, 참여하고/하거나 이를 제공하는 것으로 확인되었다.
"활성화하다" 또는 "활성화"는 CRAC 채널에 의해 세포로의 칼슘 흐름을 상향-조절, 자극, 향상 또는 달리 촉진하는 STIM 단백질의 능력을 의미하는 것으로 인정될 것이다. STIM 단백질과 CRAC 채널 사이의 크로스토크는 직접 또는 간접 분자 상호작용에 의해 발생할 수 있는 것으로 예상된다. 적합하게는, STIM 단백질은 CRAC 채널과 연관되거나 이에 매우 근접한 막관통 단백질이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Orai 단백질"은 Orai1 (WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열번호: 1), Orai2 (WO 07/081804에 기재된 것과 같은 서열번호: 2) 또는 Orai3 (WO 07/081804에 기재된 것 같은 서열번호: 3)을 포함한다. Orai1 핵산 서열은 유전자은행 수탁 번호 NM-032790에 상응하고, Olai2 핵산 서열은 유전자은행 수탁 번호 BC069270에 상응하며, Orai3 핵산 서열은 유전자은행 수탁 번호 NM-152288에 상응한다. 본원에 사용된 바와 같이, Orai는 Orai 유전자 중 임의의 하나, 예를 들어, Orai1, Orai2, 및 Orai3을 지칭한다 (WO 07/081804의 표 I 참조). 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 단백질은 저장 작동식 칼슘 진입 또는 이의 조절, 세포내 칼슘 저장물 (예를 들어, 내형질 망)로, 그 내로 또는 밖으로 칼슘의 이동 또는 칼슘 수준의 세포질 칼슘 완충 및/또는 조절에 관여하고, 참여하고/하거나 이를 제공하는 것으로 확인되었다. 대안적인 구현예에서, Orai 단백질은 태그 분자, 단지 예로서, 효소 단편, 단백질 (예를 들어, c-myc 또는 다른 태그 단백질 또는 그의 단편), 효소 태그, 형광 태그, 형광단 태그, 발색단 태그, 라만 활성화 태그, 화학발광 태그, 양자점 마커, 항체, 방사성 태그, 또는 이들의 조합으로 표지될 수 있다.
단백질 (예를 들어, STIM, Orai)을 언급할 때 용어 "단편" 또는 "유도체"는 천연 단백질(들)과 적어도 하나의 검정에서 본질적으로 동일한 생물학적 기능 또는 활성을 보유하는 단백질 또는 폴리펩티드를 의미한다. 예를 들어, 참조 단백질의 단편 또는 유도체는, 예를 들어 칼슘 유입 분석에 의해 측정된 바와 같이, 바람직하게는 천연 단백질의 활성의 적어도 약 50%, 천연 단백질 활성의 적어도 75% 또는 천연 단백질 활성 중 적어도 약 95%를 유지한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "개선"은 질환 또는 병태의 개선 또는 질환 또는 병태와 연관된 증상의 적어도 부분적인 경감을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 개선은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 그와 관련된, 영구적이든 일시적이든, 지속적이든 또는 일시적이든, 중증도의 임의의 감소, 발병의 지연, 진행의 둔화, 또는 지속기간의 단축을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 표적 단백질의 활성을 변경시키기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적 단백질과 상호작용하는 것을 의미하며, 이는 단지 예로서, 표적의 활성을 억제하거나, 또는 표적의 활성의 제한 또는 감소를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 표적 (예를 들어, 표적 단백질)의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 조절제는 조절제의 부재 시 활성의 규모에 비해 표적의 특정 활동의 크기의 증가 또는 감소를 야기한다. 특정 구현예에서, 조절제는 표적의 하나 이상의 활성의 규모를 감소시키는 억제제이다. 특정 구현예에서, 억제제는 표적의 하나 이상의 활성을 완전히 방지한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 세포내 칼슘과 관련하여 "조절"은 세포질 및/또는 세포내 칼슘 저장 세포소기관, 예를 들어, 세포질에서 칼슘 농도의 변화, 또는 세포에, 세포 밖으로 및 세포 내에서 칼슘 유동의 동역학의 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포내 칼슘의 임의의 변화 또는 조절을 지칭한다. 일 양상에서, 조절은 감소를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 SOC 채널 활성 또는 CRAC 채널 활성의 용어들 "억제한다", "억제하는" 또는 "억제제"는 저장 작동식 칼슘 채널 활성 또는 칼슘 방출 활성화된 칼슘 채널 활성의 억제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한"은 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 유해 효과를 갖지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 비교적 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 또는 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 예컨대 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn으로부터 유래된 염; 유기 염기 예컨대 N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 디사이클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 등; 키랄 염기 예컨대 알킬페닐아민, 글리시놀, 및 페닐 글리시놀의 염, 천연 아미노산 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 아르기닌, 및 세린의 염; 본 발명의 화합물과 알킬 할라이드, 및 알킬 설페이트 예컨대 MeI 및 (Me)2SO4, 비-천연 아미노산 예컨대 D-이성질체 또는 치환된 아미노산과의 사차 암모늄 염; 구아니딘, 치환체가 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염으로부터 선택되는 치환된 구아니딘을 포함한다. 염은 적절한 경우, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 및 케토글루타레이트인 산 구바 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물일 수 있거나 결정화의 다른 용매 예컨대 알코올를 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대, 비제한적으로, 하나 이상의 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과용, 폐 및 국소 투여를 비제한적으로 포함하는 다양한 투여 경로 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양의 제제 또는 투여되는 화합물을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양이다. 일부 구현예에서, 임의의 개별 경우에 적합한 "유효"량은 용량 단계적 확대 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "향상 유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 비교적으로 비독성 화합물 또는 제제를 지칭한다.
용어 "희석제"는 전달 전에 관심 화합물을 희석시키는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 희석제는 보다 안정한 환경을 제공하기 때문에 화합물을 안정화시키는데 사용된다. (또한 pH 조절 또는 유지를 제공하는) 완충 용액에 용해된 염은 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 희석제로서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세포내 칼슘"은 특정 세포 위치의 특정 없이 세포에 위치한 칼슘을 지칭한다. 그에 반해서, 칼슘과 관련된 "사이토졸" 또는 "세포질"은 세포 세포질에 위치한 칼슘을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 세포내 칼슘에 대한 효과는 세포내 칼슘 수준 및 세포 또는 세포내 칼슘 저장소 또는 세포소기관 내로의, 밖으로의 또는 그 내에서의 칼슘의 위치 및 이동의 변경을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 세포내 칼슘 중 임의의 양태의 임의의 변경이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘에 대한 효과는 세포 또는 그의 일부에서 발생하는 칼슘 유동 또는 이동의 특성, 예를 들어 동역학, 감도, 속도, 진폭 및 전기생리학적 특성의 변경이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘에 대한 효과는 저장 작동식 칼슘 진입, 세포질 칼슘 완충, 및 세포내 칼슘 저장 내로, 밖으로 또는 내에서 칼슘의 이동 또는 칼슘 수준을 포함하는 임의의 세포내 칼슘-조절 과정의 변화이다. 이들 측면 중 임의의 것은 칼슘 또는 다른 이온 (특히 양이온) 수준의 평가, 칼슘 또는 다른 이온 (특히 양이온)의 이동, 칼슘 또는 다른 이온 (특히 양이온) 수준의 변동, 칼슘 또는 다른 이온 (특히 양이온) 플럭스의 동력학 및/또는 막을 통한 칼슘 또는 다른 이온 (특히 양이온)의 수송을 비제한저으로 포함하는 다양한 방식으로 평가된다. 변경은 통계적으로 유의한 임의의 그러한 변화이다. 따라서, 예를 들어, 일부 구현예에서, 시험 세포 및 대조군 세포에서 세포내 칼슘이 상이하다고 하면, 이러한 차이는 통계적으로 유의한 차이이다.
세포내 칼슘의 조절은 세포질 및/또는 세포내 칼슘 보관 세포소기관, 예를 들어 내형질 망서의 칼슘 농도 또는 수준의 변경, 세포 또는 세포내 칼슘 저장소 또는 세포소기관에, 밖으로 및 내에서 칼슘의 이동의 변경, 세포내 칼슘 위치의 변경, 및 세포로, 세포 밖에 및 세포 내의 칼슘 유동의 동역학 또는 다른 특성의 변경을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포내 칼슘에서의 임의의 변경 또는 조절이다. 일부 구현예에서, 세포내 칼슘 조절은 저장 작동식 칼슘 진입의 변경 또는 조절, 예를 들어 감소 또는 억제, 세포질 칼슘 완충, 칼슘의 세포내 칼슘 저장소 또는 세포소기관으로, 밖으로의 또는 내에서의 칼슘 수준 또는 이동, 및/또는 기저 또는 휴지 세포질 칼슘 수준을 포함한다. 세포내 칼슘의 조절은 수용체-매개된 이온 (예를 들어, 칼슘) 이동, 2차 메신저-작동된 이온 (또는 칼슘) 이동, 세포 내로의 칼슘 유입 또는 세포 밖으로의 칼슘 유출, 및/또는 예를 들어, 엔도솜 및 리소솜을 포함하는 세포내 구획 내로의 또는 세포 내 구획으로부터의 이온(예를 들어, 칼슘) 흡수에서의 변경 또는 조절을 수반한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단백질과 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 양상 사이의 관계와 관련하여 "에 관여된"은 세포에서 단백질의 발현 또는 활성이 감소, 변경 또는 제거될 때, 세포내 칼슘 및 세포내 칼슘 조절을 위한 하나 이상의 양상의 동반 또는 관련된 감소, 변형 또는 제거가 있음을 의미한다. 발현 또는 활성의 이러한 변경 또는 감소는 단백질을 인코딩하는 유전자의 발현 변경에 의해 또는 단백질의 수준을 변경함으로써 일어난다. 따라서, 예를 들어 저장 작동식 칼슘 진입과 같은 세포내 칼슘의 측면에 관여하는 단백질은 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 측면을 제공하거나 이에 관여하는 단백질이다. 예를 들어, 저장 작동식 칼슘 진입을 제공하는 단백질은 STIM 단백질 및/또는 Orai 단백질이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 세포 내로의 "양이온 진입" 또는 "칼슘 진입"은 양이온, 예컨대 칼슘의 세포내 위치, 예컨대 세포의 세포질 내로의 진입 또는 세포내 세포소기관 또는 저장 부위의 내강 내로의 진입을 지칭한다. 따라서, 일부 구현예에서, 양이온 진입은, 예를 들어, 세포외 매질 또는 세포내 세포소기관 또는 저장 부위로부터 세포 세포질로의 양이온의 이동, 또는 세포질 또는 세포외 매질로부터 세포내 세포소기관 및 저장 부위로의 양이온 이동이다. 세포내 세포소기관 또는 저장 부위로부터 세포질로의 칼슘의 이동은 또한 세포소기관 및 저장 부위로부터의 "칼슘 방출"로 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "면역 세포"는 면역계의 세포 및 면역 반응에서 기능 또는 활성을 수행하는 세포, 예컨대, 비제한적으로, T-세포, B-세포, 림프구, 대식세포, 수지상 세포, 중성구, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 혈장 세포, 백혈구, 항원 제시 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다.
"저장 작동식 칼슘 진입" 또는 "SOCE"는 세포내 저장소로부터의 칼슘 이온의 방출이 원형질막을 가로질러 이온 유입과 조화되는 메커니즘을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료 이점 및/또는 예방 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연 또는 제거하는 것, 질환 및 병태의 증상의 개시를 지연 또는 배제하는 것, 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키는 것, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
"신호 전달(Signal transduction)"은 자극 또는 억제 신호가 세포내 반응을 유도하기 위해 세포에 그리고 세포 내에서 전달되는 과정이다. 신호 전달 경로의 조절제는 동일한 특이적 신호 전달 경로에 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절제는 신호전달 분자의 활성을 증강(효능제)시키거나 억제(길항제)시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "염증 반응"은 적열상태, 열, 부기 및 통증 (즉, 염증)을 특징으로 하고, 전형적으로 조직 손상 또는 파괴를 수반한다. 염증 반응은 일반적으로 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된 보호 반응이며, 이는 유해 제제 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 벽 제거(격리)하는 역할을 한다. 염증 반응은 특히 백혈구 및/또는 백혈구(예를 들어, 중성구) 화학주성의 유입과 관련된다. 염증 반응은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염, 비감염성 수단, 예컨대 심근 경색 또는 뇌졸중 후 외상 또는 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 질환으로부터 초래될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 화합물로 처리할 수 있는 염증 반응은 특이적 방어 시스템의 반응과 관련된 조건뿐만 아니라 비특이적 방어 시스템의 반응에 관련된 조건을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 관련된 병태의 치료 방법을 포함한다. "염증 세포 활성화"는 증식성 세포 반응의 자극 (사이토카인, 항원 또는 오토-항체를 비제한적으로 포함함), 가용성 매개체 (사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드, 또는 혈관활성 아민을 비제한적으로 포함함)의 생성, 또는 염증 세포 (단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구 (중성구, 호염기구, 및 호산구를 포함하는 다형핵 백혈구) 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포, 및 내피성 세포를 비제한적으로 포함함)에서 매개체 (주요 조직적합성 항원 또는 세포 유착 분자를 비제한적으로 포함함)의 새로운 또는 증가된 수의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 당업자는 이들 세포에서 이들 표현형 중 하나 또는 이들의 조합의 활성화가 염증성 병태의 개시, 지속 또는 악화에 기여할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "자가면역 질환"은 조직 손상이 신체 자신의 구성성분에 대한 체액성 또는 세포-매개 반응과 연관된 장애의 임의의 군을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "이식 거부"는 이식된 및 주변 조직의 기능 손실, 통증, 부기, 백혈구 증가증 및 혈소판 감소증을 특징으로 하는 이식된 조직 (기관 또는 세포 (예를 들어, 골수 포함))에 대한 면역 반응을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알러지성 질환"은 알러지로부터 생성된 조직 기능의 임의의 증상, 조직 손상, 또는 손실을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "관절염 질환"은 다양한 병인에 기인하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "피부염"은 다양한 병인에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 피부의 큰 부류의 질환 중 임의의 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 스테로이드 항-염증성 약물, 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 면역 선택적 항-염증성 유도체 (ImSAID), 또는 이들의 임의의 조합과 조합하여(함께 또는 순차적으로 투여됨) 유용하다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여", "와 조합하여 투여되는" 및 그의 문법적 등가물은 2종 이상의 제제를 동물에게 투여하여 제제 및/또는 그의 대사물이 동시에 동물에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 공동-투여는 별도의 조성물에서 동시 투여, 별도의 조성물에서 상이한 시간에 투여, 또는 두 제제가 존재하는 조성물에서 투여를 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I), (IA) 및 (IB)의 화합물 또는 그의 수화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 또한 상기에 언급된 병릭 중 하나에서 유용한 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들어 항-구토제, 진통, 항-염증성 또는 항-악액질 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물을 방사선 치료와 조합할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물을 수술 전, 수술 후, 또는 수술 기간 동안을 포함하는 수술과 조합할 수 있다.
이들 치료는 동시에, 별도로, 순차적으로 및/또는 시간상 이격하여 투여될 수 있다.
본원의 임의의 구현예에 기재된 바와 같이, CRAC 억제제를 코르티코스테로이드와 조합하는 방법은 CRAC 억제제 또는 코르티코스테로이드 단독 각각의 개별 활성을 알고 있을 것으로 예상되는 활성 (상승작용적 활성)보다 유의하게 더 높은 활성을 나타낸다.
본원의 임의의 구현예에 기재된 바와 같이, CRAC 억제제를 코르티코스테로이드와 조합하는 방법은 코르티코스테로이드 단독이 단일 제제로서 둔감한 경우에도 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 방법은 더 적은 양의 활성 화합물로 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태를 치료할 수 있어야 하고/하거나 더 효율적인 방식으로 더 긴 기간 동안 자가면역, 호흡 및 염증성 질병 및 병태의 치료를 허용해야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 성분의 개별 활성을 알고 있을 것으로 예상되는 활성보다 상당히 높은 활성을 나타낸다. 따라서, 약제학적 조성물은 더 적은 양의 활성 화합물을 사용하여 호흡기 및 염증성 질환 및 병태를 치료할 수 있어야 하고/하거나, 더 효율적인 방식으로 호흡기 및 감염성 질환과 병태를 치료하는 것을 허용해야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 자가면역 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 자가면역, 호흡 및 염증성 질환 및 병태를 치료하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, CRAC 억제제는 약리학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 용매화물, 수화물 또는 염으로부터 선택된 형태로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 코르티코스테로이드는 약리학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 용매화물, 수화물 또는 염으로부터 선택된 형태로 함유될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 면역계 관련 질환 (예를 들어, 자가면역 질환), 염증을 수반하는 질환 또는 장애(예를 들어, 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경-염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염 및 면역계의 장애), 암 또는 다른 증식성 질환, 간질병 또는 장애, 또는 신장 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 상기 방법은 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 하나 이상의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 면역 장애의 예는 건선, 류마티스성 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증　(IPF), 만성 재발 간염, 원발성 담도 간경변증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염을 비제한적으로 포함한다.
범위가 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 내의 특정 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험적 가변성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치이고, 따라서 숫자 또는 수치 범위가, 예를 들어 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변할 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)"(및 "포함하다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)", 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)"과 같은 관련 용어는 이들 구현예, 예를 들어, 기재된 특징으로 "로 이루어지는(consist of)" 또는 "로 필수적으로 이루어지는(consists essentially of)" 물질, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 임의의 조성물의 구현예를 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명은 CRAC 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드(본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 것) 및, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 CRAC 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드(본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 것)을 포함한다. 약제학적 조성물은 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
약제학적 담체 및/또는 부형제는 예를 들어, 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 조절 방출 매트릭스, 착색제, 풍미제, 완충액, 안정화제, 가용화제, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 원하는 경우, 당해 화합물 및 다른 제제(들)를 제제로 혼합할 수 있거나, 두 성분을 별도의 제제로 제형화하여 이들을 별도로 또는 동시에 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이상의 다른 활성제와 함께 또는 순차적인 방식으로 투여될 수 있다. 원하는 경우, 당해 화합물 및 다른 제제(들)는 공동-투여된 또는 둘 모두 성분은 조합 성분들은 조합하여 사용하기 위해 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 경로에 의해, 예컨대 경구로, 비강내로, 국소적으로 (예를 들어, 경피로), 십이지장내로, 비경구로 (정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 혈관내로, 복강내로 또는 주사로 또는 주입 포함), 진피내로, 유선내로, 척추강내로, 안구내로, 안구뒤로, 폐내 (예를 들어, 에어로졸화된 약물) 또는 피하로 (장기 방출을 위한 데포(depot) 투여, 예를 들어, 비장 캡슐, 뇌 또는 각막에 포매되는 것 포함), 설하로, 항문으로, 직장으로, 질로, 또는 수술적 이식에 의해 (예를 들어, 비장 캡슐, 뇌, 또는 각막에 포매되는 것 포함) 투여될 수 있다.
조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 또는 건조된 분말, 예컨대 동결건조된 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 고체 투여 형태 예컨대 캡슐, 샤세트, 카셰, 젤라틴, 페이퍼(paper), 정제, 좌약, 펠렛, 환제, 트로키, 및 로젠지를 포함하는, 전달에 편리한 형태로 포장될 수 있다. 포장의 유형은 일반적으로 원하는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이식가능 지속 방출 제형은 경피 제형에서와 같이 또한 고려된다.
투여될 화합물의 양은 치료되고 있는 포유동물, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방의의 재량에 좌우된다. 그러나, CRAC 조절제 및/또는 코르티코스테로이드의 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위에 있다. 70 kg 인간에 대해, 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이다. 일 구현예에서, CRAC 조절제의 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위에 있다. 또 다른 구현예에서, 코르티코스테로이드의 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위에 있다. CRC 조절제 및/또는 코르티코스테로이드, 또는 이 둘 모두를 함유하는 조성물의 유효량은 단일 또는 다중 용량 (예를 들어, 1회 2회 또는 3회)으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 따른 약제학적 조성물은 약 100:1 내지 약 1:100, 예컨대 약 50:1 내지 약 1: 50 또는 약 1:10 내지 약 10:1, 또는 약 1: 5 내지 약 5:1의 중량비로 CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 따른 약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 CRAC 조절제 및 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 따른 임의의 약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 CRAC 조절제를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 따른 임의의 약제학적 조성물은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 CRAC 조절제를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 따른 임의의 약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 코르티코스테로이드를 포함한다.
본원에 기재된 따른 임의의 약제학적 조성물의 일 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론,메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 부데소니드, 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 클로코르톨론 아세테이트, 클로코르톨론 카프로에이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 아세테이트, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드 반수화물, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드, 코르티손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 일 특정 구현예는 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이고, 코르티코스테로이드는 플루티카손이다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이고, 코르티코스테로이드는 부데소니드이다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이고, 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이고, 코르티코스테로이드는 모메타손, 모메타손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트 일수화물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이고, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
본 발명의 추가의 구현예는 호흡 질환 및 병태 예컨대 기도의 점액 및/또는 염증성 및/또는 폐쇄성 질환의 증가되거나 변경된 생성을 수반하는 기도 및 폐의 질환 예컨대 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성적 폐쇄성 기관지염(COPD), 기침, 폐기종, 알러지성 또는 비-알러지성 비염 또는 부비강염, 만성 부비강염 또는 비염, 비강 폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 알러지성 기관지염, 폐포염, 농부병, 과반응성 기도, 감염에 의해, 예를 들어 박테리아 또는 바이러스 또는 연충류 또는 진균 또는 원생동물 또는 다른 병원체에 의해 야기된 기관지염 또는 폐렴, 소아 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지 및 폐 부종, 상이한 기원에 의해, 예를 들어 독성 가스, 증기의 흡인, 흡입에 의해 야기된 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 심부전, X-선, 방사선, 화학요법에 의해 야기된 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 콜라겐증과 관련된 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를 들어 홍반성 낭창 낭창, 전신 경피증, 폐 섬유증, 특발성 폐 폐 섬유증 (IPF), 석면증, 규폐증, 엠. 보엑 (M. Boeck) 또는 유육종증, 육아종증, 낭포성 섬유증 또는 점액성증착증, 또는 a-1-항트립신 결핍을 포함하는 상이한 기원의 간질성 폐 질환 또는 간질성 폐렴으로부터 선택되거나; 또는 염증성 질환 및 병태 예컨대 다양한 기원의 위장관의 염증성 질환 예컨대 염증성 가용종, 크론병, 궤양성 대장염, 관절의 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 또는 구-비인두, 피부 또는 눈의 알러지성 염증성 질환, 예컨대 아토피 피부염, 계절성 및 통년성, 만성 두드러기, 알려지지 않은 원인의 두드러기 및 알러지성 결막염으로부터; 그리고 특히 천식, 알러지성 및 비-알러지성 비염, COPD 및 아토피 피부염으로부터 선택되는 적응증을 치료하는 방법에 관한 것이고; 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예는 호흡 및/또는 염증성 질환 및 병태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이고, 특히 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알러지성 및 비-알러지성 비염, COPD 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구현예는 호흡 및 염증성 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이고, 특히 호흡 및 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알러지성 및 비-알러지성 비염, COPD 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적인 생물학적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
생물학적 실시예
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 화합물 A는 본원에 참조로 포함되는 국제 공개 WO 2011/042797호의 실시예 104이다.
실시예 1: U937 세포에서 H 2 O 2 유도된 코르티코스테로이드 무감각
시험 절차
U937 세포를 15 mM 글루타민과 함께 RPMI-1640에서 유지하였다. 6 x 106개의 세포를 12 ml의 신선한 배지와 함께 T-25 플라스크에서 취하고 1 μM의 화합물 A로 처리하고 30분 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
H2O2를 200 μm의 최종 농도로 상기 세포에 첨가하고 2시간 동안 인큐베이션하였다.
세포를 펠렛화하고 무혈청 배지에 재현탁시키고 96-웰 플레이트에 100 μl의 0.15 x 106 세포/웰로 씨딩하였다.
원하는 농도에서 50 μl의 3X 덱사메타손을 첨가하고 45분 동안 인큐베이션하였다.
최종 농도가 10 ng/ml가 되도록 50 μl의 4X 농도의 TNF-α를 첨가하여, IL-8을 유도하고 18시간 동안 인큐베이션하였다.
상청액을 수집하고 IL-8을 ELISA로 추정하였다.
사이토카인 검정
IL-8 스트립을 신선한 또는 해동된 상청액으로 플레이팅하고 실온에서 2시간 동안 또는 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다.
내용물을 버리고 스트립을 200 μl의 세정 버퍼/웰로 15초 동안 총 5회 세정하였다.
스트립을 블롯 건조시키고 100 μl/웰의 1X 검출 항체를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
내용물을 버리고 스트립을 200 μl의 세정 버퍼/웰로 15초 동안 총 5회 세정하였다.
스트립을 블롯 건조시키고 100 μl/웰의 1X 아비딘-HRP 항체를 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
내용물을 버리고 스트립을 200 μl/웰의 세정 버퍼로 15초 동안 총 5회 세정하였다.
100 μl/웰의 TMB 기질을 첨가하고 실온에서 5 내지 15분 동안 인큐베이션하였다.
50 μl/웰의 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
흡광도를 A450 nm 및 A570 nm에서 플레이트 리더 상에서 판독하였다.
결과
도 1a에 도시된 바와 같이, 화합물 A (Cmpd A)는 H2O2 처리된 U937 세포에서 IL-8 농도에 대한 덱사메타손 (Dex)의 IC50을 감소시켜, 덱사메타손 활성의 상당한 강화를 나타낸다.
1 μM의 화합물 A의 첨가는 IL-8 방출에 대한 IC50의 3-배수 감소에 의해 나타난 U937 대식세포에서 H2O2-유도된 덱사메타손 무감각을 역전시켰다 (도 1b).
실시예 2: 화합물 A를 단일 작용제로서 또는 코르티코스테로이드와 조합하여 시험관내 시험하기 위한 환자 확인, 건강한 및 천식 환자로부터의 단핵 세포의 단리에 관한 일반적인 설명
환자를 2개의 그룹으로 분류하였다: A) 건강한 대상체 - 정상 폐 기능을 갖고 흡연하지 않은 환자; 및 B) 천식 환자 - GINA (세계천식기구(Global Initiative for Asthma) 2014) 가이드라인에 따라 진단된 iCS/LABA 치료 하의 환자.
표 1. 천식 환자의 임상 특성 (단일 제제 연구).
Figure pct00016
표 2. 천식 환자의 임상 특성 (코르티코스테로이드와 조합된 화합물 A).
Figure pct00017
단핵 세포를 건강한 지원자, 및 천식 환자의 말초 혈액으로부터 단리하였다. 간략하게, PBMC를 표준 실험실 절차에 의해 말초 정맥 혈액으로부터 단리하였다. 말초 정맥 혈액을 2:1의 비율로 3%(0.9% 염수 중)로 덱스트란 500과 혼합하였다. 이 혼합물을 적혈구의 침강까지 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 상부 상을 조심스럽게 수집하고, 3:1의 비율로 Ficoll-Paque Histopaque 1077 밀도 구배 상에 층상화하였다. (PBMC) 층을 단리하고 정량화하였다.
단일 제제 연구를 위해, 단리된 단핵 세포를 표준 세포 배양 조건 (37℃ 및 5% CO2)에서 6시간 동안 LPS와 함께 또는 LPS 없이 인큐베이션하기 전에 30분 동안 화합물 A 또는 비히클과 함께 인큐베이션하였다. 조합 실험을 위해, 세포를 플루티카손 (0.1 nM)과 조합하여 화합물 A (1 μM)와 인큐베이션한 것을 제외하고는 동일한 절차를 따랐다. 상청액을 수집하여 IL-1β, IL-6, 및 GM-CSF를 측정하였다. 데이터를 Graphpad Prism을 사용하여 분석하였다.
결과
천식 환자에서, 화합물 A는 LPS 자극에 의해 유도된 GM-CSF, IL6 및 IL1β 방출을 억제하여 (도 2), 각각 80 ± 16.4%, 52.5 ± 30.3% 및 68.9 ± 23.7%의 백분율 최대 효과 (% Emax)에 도달하였다. 건강한 공여체에서, 화합물 A는 천식 단핵 세포에서 관찰된 결과를 확인하는 IL1β에 대해 더 높은 %를 나타냈다.
플루티카손과 조합된 화합물 A는 천식 환자 및 건강한 대상체로부터 단리된 세포에서 LPS-유도된 GM-CSF, IL-1β 및 IL-6 방출을 억제하였다 (도 3).
결론
화합물 A와 플루티카손의 조합의 억제 효과는 화합물 A 단독에 비해 상당히 우수하였다.
본 발명이 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 이들 구현예는 단지 본 발명의 원리 및 응용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 구현예에 대해 수많은 수정들이 이루어질 수 있고, 상술된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 배열들이 고안될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 첨부된 청구항들은 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구항들의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
본 출원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보가 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

Claims (61)

  1. 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 (i) CRAC 조절제, 및 (ii) 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 CRAC 억제제인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기의 (i) 및 (ii)인, 방법:
    (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00018

    (I)
    상기 식에서,
    고리 Hy는
    Figure pct00019
    를 나타내고;
    고리 Hy는 R'''로 선택적으로 치환되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬, CH2-ORa, CH2-NRaRb 및 COOH로부터 선택되고;
    고리 Ar은
    Figure pct00020
    또는
    Figure pct00021
    을 나타내고;
    T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1, Z2 및 Z3는 동일하거나 상이하고, CRa, CRaRb, O, S 및 -NRa로부터 선택되고, 단, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 O, S 또는 -NRa를 나타내고;
    L1 및 L2는 함께 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH-CR'R''- 또는 -S(=O)qNH-를 나타내고;
    A는 부재하거나 -(CR'R'')-, O, S(=O)q, C(=X) 및 -NRa로부터 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5) 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R''는 이들이 부착된 공통 원자와 함께 연결되어 포화된 3-6 멤버 탄소환형 고리를 형성할 수 있고; 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 선택적으로 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내거나; 또는
    (ii)
    CM2489;
    CM4620;
    N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
    2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
    2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
    2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
    N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66),
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    Figure pct00022

    상기 식에서,
    R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나, 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
    T는 CF 또는 N이고, 그리고 U, V, W는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
    L1 및 L2는 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, 또는 -S(=O)qNH- 또는 -NH-CR'R''-를 나타내고;
    A는 부재하거나 -(CR'R'')- 및 -NRa로부터 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R' 및 R''는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-6 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R'''는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy는
    Figure pct00023

    Figure pct00024
    및
    Figure pct00025
    로부터 선택되고;
    Ra의 각 경우는 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고; Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
    R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
    T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 부재하거나
    Figure pct00027
    또는
    Figure pct00028
    로부터 선택되고;
    Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 이환형 고리이고;
    Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나, 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 다른 것은 사이클로프로필인, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    Hy는
    Figure pct00029
    인, 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Ar은 하기로 선택되는, 방법:
    Figure pct00030
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 함께 -NH-C(=X)- 또는 -C(=X)-NH-를 나타내는, 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 하기로 선택되는, 방법:
    Figure pct00031
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 하기로 선택되는, 방법:
    Figure pct00032
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 방법:
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-메틸벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐-3-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
    2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(메틸티오)벤즈아미드
    2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]니코틴아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)이소니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-페닐사이클로프로판카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피페라진-1-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-모폴리노아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤젠설폰아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2메틸 벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-[4-(4-클로로-3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-o-톨릴니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]니코틴아미드 디하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-N,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
    N-{4-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-메틸벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(메틸설포닐) 벤즈아미드
    2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸티오) 벤즈아미드
    2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}피리딘-4-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-플루오로 이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸 피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]아닐린
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)우레아
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라조-1-일]페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(4-메틸티아졸-5-일) 벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 벤즈아미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-메틸벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐} 이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-N,4-디메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
    N-{4-[5)-사이클로프로필-3-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-1-일]3-플루로페닐}-2,6-디클로로 벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드
    2-클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
    N-(6-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}피콜린아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-메틸피콜린아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    1-{6-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
    6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐) 니코틴아미드
    6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 니코틴아미드
    N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-(플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    3,5-디클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
    N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로벤즈아미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3,5-디플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    {4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1-페닐사이클로부탄카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸-5-카복사미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(4-메틸피리미딘-5-일) 벤즈아미드 및
    N-{4-[3-사이클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드:
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴놀린-6-카복사미드 디하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드디하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    (S)-2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}프로판아미드
    2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    N-(4-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3-디하이드로-1H-퓨린-7(6H)-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(퀴놀린-6-일메틸) 벤즈아미드 하이드로클로라이드 및
    1-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(퀴놀린-6-일)우레아,
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 방법:
    CM2489;
    CM4620;
    N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
    2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
    2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
    2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
    N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66);
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드;
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 방법:
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드;
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 또는 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔라이드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 트리암시놀론, 부데소니드, 코르티손, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 플루티카손, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 방법.
  19. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 코르티코스테로이드는 플루티카손인, 방법.
  20. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 코르티코스테로이드는 모메타손, 모메타손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트 일수화물인, 방법.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 (i) CRAC 조절제, 및 치료적 유효량의 (ii) 코르티코스테로이드는 조합된 제형으로서 동시에 투여되는, 방법.
  22. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 (i) CRAC 조절제, 및 치료적 유효량의 (ii) 코르티코스테로이드는 순차적으로 투여되는, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 치료적 유효량의 코르티코스테로이드는 치료적 유효량의 CRAC 조절제 전에 투여되는, 방법.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 CRAC 조절제는 1일 2회 내지 3주에 1회 투여되고, 그리고 치료적 유효량의 코르티코스테로이드는 1일 2회 내지 3주에 1회 투여되는, 방법.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성 재발 간염, 원발성 담도 간경변증, 알러지성 결막염, 아토피 피부염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 및 만성적 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드 각각은,
    (i) 약 0.01mg 내지 약 1000mg;
    (ii) 약 0.01mg 내지 약 500mg;
    (iii) 약 0.01mg 내지 약 250mg; 또는
    (iv) 약 0.01mg 내지 약 100mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 CRAC 조절제는,
    (i) 약 0.01 mg 내지 약 1000mg;
    (ii) 약 10 mg 내지 약 500mg;
    (iii) 약 50 mg 내지 약 250mg; 또는
    (iv) 약 50 mg 내지 약 100mg 범위의 양으로 투여되고; 그리고
    (b) 상기 코르티코스테로이드는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 CRAC 조절제는 약 10 mg 내지 약 500 mg 범위의 양으로 투여되고; 그리고
    (b) 상기 코르티코스테로이드는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드는 약 1:100 내지 약 100:1의 중량비로 투여되는, 방법.
  31. 약제학적 조성물로서, (i) CRAC 조절제, (ii) 코르티코스테로이드, 및 (iii) 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기의 (i) 또는 (ii)인, 약제학적 조성물:
    (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    고리 Hy는
    Figure pct00034
    를 나타내고;
    고리 Hy는 R'''로 선택적으로 치환되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬, CH2-ORa, CH2-NRaRb 및 COOH로부터 선택되고;
    고리 Ar은
    Figure pct00035
    또는
    Figure pct00036
    을 나타내고;
    T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1, Z2 및 Z3는 동일하거나 상이하고, CRa, CRaRb, O, S 및 -NRa로부터 선택되고, 단, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 O, S 또는 -NRa를 나타내고;
    L1 및 L2가 함께 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH-CR'R''- 또는 -S(=O)qNH-를 나타내고;
    A는 부재하거나 -(CR'R'')-, O, S(=O)q, C(=X) 및 -NRa로부터 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5) 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R''는 이들이 부착된 공통 원자와 함께 연결되어 포화된 3-6 멤버 탄소환형 고리를 형성할 수 있고; 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고
    Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 선택적으로 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내거나; 또는
    (ii)
    CM2489;
    CM4620;
    N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
    2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
    2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
    2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
    N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66);
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나, 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
    T는 CF 또는 N이고, 그리고 U, V, W는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
    L1 및 L2는 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, 또는 -S(=O)qNH- 또는 -NH-CR'R''-를 나타내고;
    A는 부재하거나 -(CR'R'')- 및 -NRa로부터 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R' 및 R''는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-6 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R'''는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy는
    Figure pct00038

    Figure pct00039
    및
    Figure pct00040
    로부터 선택되고;
    Ra의 각 경우는 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  34. 청구항 31 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
    R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
    T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 부재하거나
    Figure pct00042
    또는
    Figure pct00043
    로부터 선택되고;
    Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 이환형 고리이고;
    Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  35. 청구항 31 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-메틸벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐-3-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
    2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(메틸티오)벤즈아미드
    2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]니코틴아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)이소니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1-페닐사이클로프로판카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피페라진-1-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-모폴리노아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤젠설폰아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2메틸 벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-[4-(4-클로로-3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-o-톨릴니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]니코틴아미드 디하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-N,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
    N-{4-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-메틸벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(메틸설포닐) 벤즈아미드
    2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸티오) 벤즈아미드
    2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}피리딘-4-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-플루오로 이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸 피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]아닐린
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)우레아
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라조-1-일]페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(4-메틸티아졸-5-일) 벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 벤즈아미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-메틸벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐} 이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-N,4-디메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
    N-{4-[5)-사이클로프로필-3-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-1-일]3-플루로페닐}-2,6-디클로로 벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드
    2-클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
    N-(6-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}피콜린아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-메틸피콜린아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    1-{6-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
    6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐) 니코틴아미드
    6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 니코틴아미드
    N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-(플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    3,5-디클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
    N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로벤즈아미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3,5-디플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    {4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1-페닐사이클로부탄카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸-5-카복사미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(4-메틸피리미딘-5-일) 벤즈아미드 및
    N-{4-[3-사이클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드:
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴놀린-6-카복사미드 디하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드디하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    (S)-2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}프로판아미드
    2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    N-(4-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3-디하이드로-1H-퓨린-7(6H)-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(퀴놀린-6-일메틸) 벤즈아미드 하이드로클로라이드 및
    1-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(퀴놀린-6-일)우레아;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 청구항 31 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    CM2489;
    CM4620;
    N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
    2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
    2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
    2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
    N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66);
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드;
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드;
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 청구항 31 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 또는 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔라이드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 트리암시놀론, 부데소니드, 코르티손, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  40. 청구항 38 또는 39에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 플루티카손, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  41. 청구항 31 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 약제학적 조성물.
  42. 청구항 31 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손인, 약제학적 조성물.
  43. 청구항 31 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 상기 코르티코스테로이드는 모메타손, 모메타손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트 일수화물인, 약제학적 조성물.
  44. 청구항 31 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은,
    (i) 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg;
    (ii) 약 0.01mg 내지 약 500mg;
    (iii) 약 0.01mg 내지 약 250mg; 또는
    (iv) 약 0.01mg 내지 약 100mg
    의 CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드 각각을 포함하는, 약제학적 조성물.
  45. 청구항 31 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은,
    (a)
    (i) 약 0.01 mg 내지 약 1000mg;
    (ii) 약 10 mg 내지 약 500mg;
    (iii) 약 50 mg 내지 약 250mg; 또는
    (iv) 약 50 mg 내지 약 100mg의 CRAC 조절제; 및
    (b) 약 0.01mg 내지 약 100mg의 코르티코스테로이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  46. 청구항 31 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 CRAC 조절제; 및 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 코르티코스테로이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. 청구항 31 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성 재발 간염, 원발성 담도 간경변증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  48. 청구항 31 내지 46 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서, 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성 재발 간염, 원발성 담도 간경변증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염, 및 이들의 조합으로부터 선택된 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  49. 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 키트로서, 하기를 포함하는, 키트:
    단일 약제학적 조성물 또는 별도의 약제학적 조성물 중의 (i) CRAC 조절제, 및 (ii) 코르티코스테로이드,
    (ii) 선택적으로, CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드로 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 설명서; 및
    (iii) 선택적으로, 약제학적 조성물 또는 약제학적 조성물을 배치하기 위한 용기.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 CRAC 조절제 및 코르티코스테로이드는 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성 재발 간염, 원발성 담도 간경변증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염으로부터 선택된 자가면역, 호흡 또는 염증성 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것인, 키트.
  51. 청구항 49 또는 50에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 또는 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔라이드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 트리암시놀론, 부데소니드, 코르티손, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
  53. 청구항 49 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기의 (i) 또는 (ii)인, 키트:
    (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    고리 Hy는
    Figure pct00045
    를 나타내고;
    고리 Hy는 R'''로 선택적으로 치환되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬, CH2-ORa, CH2-NRaRb 및 COOH로부터 선택되고;
    고리 Ar은
    Figure pct00046
    또는
    Figure pct00047
    을 나타내고;
    T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1, Z2 및 Z3는 동일하거나 상이하고, CRa, CRaRb, O, S 및 -NRa로부터 선택되고, 단, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 O, S 또는 -NRa를 나타내고;
    L1 및 L2는 함께 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, -NH-CR'R''- 또는 -S(=O)qNH-를 나타내고;
    A는 부재하거나 -(CR'R'')-, O, S(=O)q, C(=X) 및 -NRa로부터 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5) 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R''는 이들이 부착된 공통 원자와 함께 연결되어 포화된 3-6 멤버 탄소환형 고리를 형성할 수 있고; 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 선택적으로 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내거나; 또는
    (ii)
    CM2489,
    CM4620,
    N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483),
    2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959),
    2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A),
    2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A),
    N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66),
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 청구항 49 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나, 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
    T는 CF 또는 N이고, 그리고 U, V, W는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
    L1 및 L2는 함께 -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, 또는 -S(=O)qNH- 또는 -NH-CR'R''-를 나타내고;
    A는 부재하거나 -(CR'R'')- 및 -NRa로부터 선택되고;
    R' 및 R''의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R' 및 R''는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-6 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R'''는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    X의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고;
    Cy는
    Figure pct00049

    Figure pct00050
    및
    Figure pct00051
    로부터 선택되고;
    Ra의 각 경우는 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  55. 청구항 49 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1 및 R2 둘 다는 사이클로프로필이거나 또는 R1 및 R2 중 하나는 CF3이고, 그리고 다른 것은 사이클로프로필이고;
    R'''는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알킬 기, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알케닐, 치환되거나 비치환된 C(1-6) 알키닐, 및 치환되거나 비치환된 C(3-5)사이클로알킬로부터 선택되고;
    T, U, V 및 W는 동일하거나 상이하고, CRa 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 부재하거나
    Figure pct00053
    또는
    Figure pct00054
    로부터 선택되고;
    Cy는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 이환형 고리이고;
    Ra 및 Rb의 각 경우는 동일하거나 상이하고, 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -ORc, -S(=O)q-Rc, -NRcRd, -C(=Y)-Rc, -CRcRd-C(=Y)-Rc, -CRcRd-Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRc 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Rc 및 Rd의 각 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 니트로, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 복소환형 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rc 및/또는 Rd 치환체가 동일한 원자에 직접 결합될 때, 치환체는 연결되어 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화된 3-10 원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 동일하거나 상이하고 O, NH 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    Y의 각 경우는 O, S 및 -NRa로부터 선택되고; 그리고
    q의 각 경우는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  56. 청구항 49 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 키트:
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-메틸벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐-3-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
    2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-5-(메틸티오)벤즈아미드
    2-클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]니코틴아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)이소니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
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    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(피페라진-1-일)아세트아미드
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    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2메틸 벤즈아미드
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    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-[4-(4-클로로-3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-o-톨릴니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]니코틴아미드 디하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]이소니코틴아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-N,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
    N-{4-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-메틸벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(메틸설포닐) 벤즈아미드
    2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸티오) 벤즈아미드
    2-클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-5-(메틸설포닐)벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}피리딘-4-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-플루오로 이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2,4-디메틸 피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-3-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]아닐린
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)우레아
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라조-1-일]페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(4-메틸티아졸-5-일) 벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 벤즈아미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-5-메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-메틸벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐} 이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}이소니코틴아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-N,4-디메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    1-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-3-(4-메틸피리미딘-5-일)우레아
    N-{4-[5)-사이클로프로필-3-(트리플루로메틸)-1H-피라졸-1-일]3-플루로페닐}-2,6-디클로로 벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드
    2-클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
    N-(6-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,3-디플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}피콜린아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-메틸피콜린아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드
    3,5-디클로로-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}이소니코틴아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
    N-{4-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    1-{6-[3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-(4-메틸티아졸-5-일)우레아
    6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐) 니코틴아미드
    6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,6-디플루오로페닐) 니코틴아미드
    N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-{4-[5-(플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    3,5-디클로로-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]이소니코틴아미드
    N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로벤즈아미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸티아졸-5-카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3,5-디플루오로페닐}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    {4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1-페닐사이클로부탄카복사미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-4-메틸옥사졸-5-카복사미드
    N-{2-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-5-일}-4-메틸피리미딘-5-카복사미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(4-메틸피리미딘-5-일) 벤즈아미드 및
    N-{4-[3-사이클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤즈아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드:
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)아세트아미드
    N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴놀린-6-카복사미드 디하이드로클로라이드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드
    N-[6-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드디하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴놀린-6-카복사미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}퀴녹살린-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    (S)-2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}프로판아미드
    2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}아세트아미드
    N-(4-(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3-디하이드로-1H-퓨린-7(6H)-일)아세트아미드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-2-(퀴놀린-6-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
    N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로페닐}아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복사미드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
    2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-{6-[4-클로로-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아세트아미드
    4-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-3-플루오로-N-(퀴놀린-6-일메틸) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
    1-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-3-(퀴놀린-6-일)우레아;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 청구항 49 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 키트:
    CM2489;
    CM4620;
    N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드(YM-58483);
    2,6-디플루오로-N-{5-[4-메틸-1-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일]-피라진-2-일}-벤즈아미드(RO2959);
    2,6-디플루오로-N-(1-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK-7975A);
    2,6-디플루오로-N-(1-(2-페녹시벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(GSK5503A);
    N-(2',5'-디메톡시[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-플루오로-4-피리딘카복사미드(Synta 66);
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸벤즈아미드;
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드;
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염
  58. 청구항 49 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 하기로부터 선택되는, 키트:
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드 및
    N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-3-플루오로이소니코틴아미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 청구항 49 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 그리고 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 키트.
  60. 청구항 49 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 그리고 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손인, 키트.
  61. 청구항 49 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRAC 조절제는 N-{6-[5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}-2-메틸 벤즈아미드이고, 그리고 상기 코르티코스테로이드는 모메타손, 모메타손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트 일수화물인, 키트.
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