JP2006524673A - ガンの処置のためのhsp90阻害剤としてのピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えばガン細胞増殖の阻害のために、HSP90阻害剤としての置換ピラゾール化合物のクラスを使用することに関する。1つの環炭素原子上に芳香族置換を有し、別の環炭素原子上にアミド置換基の制限されたクラスを有する核ピラゾール環が、本発明に係る化合物の基本的な特性付ける特徴である。
R1は、式(IA):
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (IA)
(ここで、任意の矛盾しない組合せで、
Ar1は、任意に置換していてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
Alk1及びAlk2は、任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルケニレン基であり、
p、r及びsは、独立して0又は1であり、
Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-又は-NRA-(ここで、RAは、水素又はC1〜C6アルキルである)であり、そして
Qは、水素又は任意に置換していてもよい炭素環式若しくは複素環式基である)
の基であり、
(ii) カルボキサミド基;又は
(iii) 非芳香族炭素環又は複素環(ここで、環炭素及び/又は環窒素は、式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、r及びsは、基(IA)に関して上記で定義したとおりである)の基により任意に置換されていてもよい)であり;そして
用語「カルボキシ基」は式 -COOHの基をいい;
用語「カルボキシエステル基」は、式 -COOR (ここで、Rは、ヒドロキシ化合物ROHに現実に又は概念的に由来する基である)の基をいい;そして
用語「カルボキサミド基」は、式-CONRaRb (ここで、-NRaRbは、アンモニア又はアミンHNRaRbに現実に又は概念的に由来する第1級又は第2級(環式を含む)アミノ基である)の基をいう。
R2が(i)タイプ、すなわち式(IA)の基である場合、例として、フェニル、2-、3-若しくは4-ピリジル、2-若しくは3-フラニル、2-若しくは3-チエニル及びチアゾリル(ここで、任意の置換基には、「置換」の定義において上記で列挙した置換基のいずれか、例えばメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルが含まれる)が挙げられる。R2が4位でC1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)、フルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリノメチル、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ又はピペリジノによって置換されているフェニルである化合物が、現在のところ好ましい。また、R2が任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えば、任意に置換されていてもよいメチル、エチル、n-プロピル又はイソ-プロピル)により4位で置換されているフェニルである化合物も好ましい。加えて、R2が任意に置換されていてもよいモルホリノC1〜C6アルキル-、チオモルホリノC1-6アルキル-、ピペラジノC1-6アルキル-、メチルピペラジノC1-6アルキル-又はジエチルアミノにより4位で置換されているフェニルである化合物が好ましい。さらに、R2が-NH2、-NHRA、-NRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して、(C1〜C6)アルキル基である)により4位で置換されているフェニルである化合物が好ましい。なおさらに、R2が任意に置換されていてもよいピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノにより4位で置換されているフェニルである化合物が好ましい。
nは0又は1であり、
RBは、水素又はC1〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル又はアリルであり、
RAは、ヒドロキシ、又は任意に置換されていてもよい炭素環、例えばヒドロキシ及び/又はクロロ-置換フェニル及び3,4メチレンジオキシフェニル;又はへテロサイクリル、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニル又はN-モルホリニルであり、これらの複素環のいずれも置換されていてもよく、
R3は水素又はメチルであることが現在のところ好ましい。また、R3が水素以外であるとき、これが結合している炭素中心での立体化学配置は、Dアミノ酸のものであることが好ましい。
本発明に係る化合物の1つの好ましいクラスにおいて、Xは、-OR4又は-NHR4である(ここで、R4は、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は第1級、第2級、第3級若しくは環式のアミノ基(例えばモルホリノ、ピペリジニル又はピペラジニル基)であり、後者は第2の窒素上で任意にC1〜C6アルキルにより置換されていてもよい)。
本発明に係る化合物は、文献の方法(例えば、本明細書中の予備的な実施例に記載の方法及びこれに類似する方法)によって製造されてもよい。
(i)哺乳動物(特にヒト)において過剰の又は不適切なHSP90活性により媒介される疾患又は状態の処置の方法であって、上記で定義したような式(I)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物の、該HSP90活性の阻害に有効な量を哺乳動物に投与することを含む方法;及び
(ii)ヒト又は動物の医薬、特に過剰の又は不適切なHSP90活性により媒介される疾患又は状態の処置に使用するための、上記で定義したような式(I)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物
を提供する。
一般に、経口投与可能な製剤に適切な用量は、通常、1日当り1回、2回又は3回で、0.1〜3000 mgの範囲であるか、又は注入若しくは他の経路により投与される当該1日量に等しい量である。しかし、最適な用量レベル及び投薬頻度は、当該分野で慣例の臨床試験によって決定される。
1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン
LC/MC保持時間2.485分 [M+H]+ 293.2/295.2 塩素分割パターン。
反応混合物を真空中で濃縮して、淡黄色固体として6-クロロ-7-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
LC保持時間2.423分 [M+H]+ 361.2/363.2 塩素分割パターン。
LC保持時間1.814分 347.2/349.2 塩素分割パターン。
LC保持時間2.020分 [M+H]+ 361.2/363.2 塩素分割パターン。
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(1当量)を、無水ジクロロメタン中に懸濁物として取った。得られた溶液を窒素下で0℃に冷却した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3当量)を加え、続いてN-メチルモルホリン(10当量)、N-エチル-N'-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(3当量)及びアミン(2当量)を加えた。全てを室温まで一晩撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、1M HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及び飽和NaCl(水溶液)で抽出させ、次いでMgSO4上で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮した。残渣を分取(preparative)LC/MSにより精製してアミド生成物を得た。
前記酸(1当量)を無水ジクロロメタン中に取り、溶液を窒素下で0℃まで冷却した。トリエチルアミン(6当量)を加え、続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.5当量)を加えた。無水ジクロロメタン中の溶液としてのジ-tert-ブチルジカルボネート(3当量)を、30分間にわたって滴下して加え、続いて前記アミン(2当量)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(水溶液)で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶液を真空中で濾過及び濃縮した。
この粘性物質(gum)をメタノール中に溶解した。過剰な1M Na2CO3(水溶液)を加え、溶液を窒素下に80℃まで8時間加熱し、次いで室温に冷却して戻した。残渣を分取LC/MSにより精製した。
方法3
LC/MC保持時間2.86分 [M-Boc]+ 505.4/507.4 塩素分割パターン。
LC/MC保持時間2.97分 [M-H]+ 646.5/648.5 塩素分割パターン。
反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相を1M HCl(水溶液)で酸性化し、ジクロロメタン中に抽出させた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮して、泡としてカルボン酸を得た。
LC/MC保持時間2.851分 632.5/634.5
蛍光偏光[蛍光異方性としてもまた知られる]は、溶液中の蛍光種の旋光度を測定する。ここで、分子が大きいほど、蛍光発光は偏光する。蛍光体が偏光した光で励起されると、発せられる光も偏光する。分子サイズは、蛍光発光の偏光に正比例する。フルオロセイン標識プローブ(RBT0045864-FAM)は、HSP90[完全長ヒト、完全長酵母又はN末端ドメインHSP90]に結合し、異方性[プローブ−タンパク質複合体の旋光度]が測定される。
化学物質は、商業的に入手可能な最高級の純度のものであり、全ての水溶液は、AR水で作製される。
1)Costar96ウェルブラックアッセイプレート#3915
2)(a)100mM Tris pH7.4;(b)20mM KCl;(c)6mM MgCl2のアッセイ緩衝液。室温にて貯蔵。
3)BSA(ウシ血清アルブミン)10mg/ml(New England Biolabs #B9001S)
4)100% DMSO貯蔵濃度で20mM RBT0045864(ピラゾール)。RTにて暗所中で貯蔵。自家製、Kd - 200μM(使用するタンパク質に依存して)。実効濃度は、AR水に希釈した200nMであり、4℃にて貯蔵。アッセイ中の最終濃度80nM。
5)E.coli発現ヒト完全長HSP90タンパク質。95%より高い純度に精製(例えば、Panaretouら、EMBO J., Vol.17, pp.4829-4836, 1998)及び−80℃にて50μLアリコートで貯蔵。
1)ウェル11A及び12A(=FP BLNK)に100μl 1×緩衝液を添加。
2)アッセイミックスを調製。プローブは光感受性であるので、バケットに蓋をして、全ての反応剤を氷上に維持する。
i. 最終濃度n
・1×Hsp90 FP緩衝液 10 ml 1×
・BSA 10mg/ml(NEB) 5.0 μl 5μg/ml
・プローブ 200μM 4.0 μl 80nM
・ヒト完全長Hsp90 6.25μl 200nM
3)他の全てのウェルに100μlアッセイミックスを分注。
4)プレートを密封し、暗所で室温にて20分間放置して平衡化。
1)透明な96ウェルv底プレート[#VWR007/008/257]において、10μlの100%DMSOをウェルB1〜H11に加える
2)ウェルA1〜A11に、17.5μlの100%DMSOを加える
3)A1に2.5μlのcpdを加える。これにより2.5mM[50×]貯蔵cpdを得る(cpdを20mMと仮定して)。
4)ウェルA2〜A10について繰り返す。列11及び12にはコントロール。
5)行Aから行Bに5μl移す(列12は除く)。ウェルを混合する。
6)行Bから行Cに5μl移す。ウェルを混合する。
7)行Gまで繰り返す。
8)行H(これが0行である)には化合物を加えない。
9)これにより、50μMから0.07μMまでの1×3希釈系列が作成される。
10)ウェルB12において、20μlの100μM標準化合物を調製する。
11)第1のインキュベーション後、アッセイプレートをFusion(商標)a-FPプレートリーダー(Packard BioScience, Pangbourne, Berkshire, UK)上で読み取る。
12)第1の読み取り後、2μlの希釈化合物を列1〜10について各ウェルに加える。列11[標準曲線を提供する]には、化合物B11〜H11のみを加える。2μlの100mM標準cpdをウェルB12〜H12[陽性コントロールである]に加える。
0コントロール及び陽性ウェルからZ'因子を算出する。これは、代表的には、0.7〜0.9の値を与える。
Claims (24)
- HSP90活性の阻害のための組成物の製造における式(I):
R1は、式(IA):
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (IA)
(ここで、任意の矛盾しない組合せで、
Ar1は、任意に置換していてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
Alk1及びAlk2は、任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルケニレン基であり、
p、r及びsは、独立して0又は1であり、
Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-又は-NRA-(ここで、RAは水素又はC1〜C6アルキルである)であり、そして
Qは、水素又は任意に置換していてもよい炭素環式若しくは複素環式基である)
の基であり、
R2は、(i) R1に関して定義したとおりの式(IA)の基;
(ii) カルボキサミド基;又は
(iii) 非芳香族炭素環又は複素環(ここで、環炭素及び/又は環窒素は、式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、r及びsは、基(IA)に関して上記で定義したとおりである)の基により任意に置換されていてもよい)であり;そして
R3は、水素、又はメチル、エチル、n−若しくはイソ−プロピル(このいずれもがヒドロキシによって任意に置換していてもよい)であり;
Xは、-OR4又は-NR4R5(ここで、R4及びR5は独立して、水素又は任意に置換していてもよいC1〜C6アルキルであるか、又はR4及びR5は、これらが付着している窒素と一緒になって、5〜8の環原子を有する任意に置換していてもよい窒素含有環を形成する)である]の化合物又はその塩、N-酸化物、水和物若しくは溶媒和物の使用。 - Rがフェニル環の4位において-OHであり、置換基-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Qがフェニル環の5位にある請求項2に記載の使用。
- rが0であり、Qが水素又は任意に置換されていてもよいフェニルである請求項4に記載の使用。
- sが0であり、pが1であり、Alk1が未置換で二価のC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルケニレン基である請求項5に記載の使用。
- Alk1が-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-CH=CH-である請求項5に記載の使用。
- p、r及びsが各々0である請求項4に記載の使用。
- R2が、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルの1又はそれ以上により任意に置換されていてもよいフェニル、2-、3-若しくは4-ピリジル、2-若しくは3-フラニル、2-若しくは3-チエニル又はチアゾリルである請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、任意に置換されていてもよいフェニルである請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、4位において、(i)C1〜C6アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリノメチル、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ又はピペリジノ、(ii)任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、例えば、任意に置換されていてもよいメチル、エチル、n-プロピル又はイソ-プロピル、(iii)任意に置換されていてもよいモルホリノC1-6アルキル-、チオモルホリノC1-6アルキル-、ピペラジノC1-6アルキル-、メチルピペラジノC1-6アルキル-又はジエチルアミノ、(iv)-NH2、-NHRA、-NRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して(C1〜C6)アルキル基である)、或いは(v)任意に置換されていてもよいピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノにより置換されているフェニルである請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- R2が式-CONRB(Alk)nRA
(ここで、
Alkは、任意に置換されていてもよい二価のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基であり
nは0又は1であり、
RBは、水素又はC1〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニル基であり、
RAは、ヒドロキシ又は任意に置換されていてもよい炭素環若しくは複素環であり、
或いは、RA及びRBは、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S及びNから選択される1又はそれ以上の追加のヘテロ原子を任意に含有していてもよく且つ1又はそれ以上の環C又はN原子上で任意に置換されていてもよいN-複素環を形成する)のカルボキサミド基である請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。 - Alkが、任意に置換されていてもよい-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-又は-CH2CCCH2-基であり、
nは0又は1であり、
RBは、水素、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル又はアリルであり、
RAは、ヒドロキシ、又はヒドロキシ及び/若しくはクロロ-置換されたフェニル、3,4メチレンジオキシフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニル若しくはN-モルホリニルであり、
或いは、RA及びRBは、これらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル又はN-フェニルピペラジニル環を形成する請求項12に記載の使用。 - nが0であり、RBが水素であり、RAがヒドロキシ又は任意に置換されていてもよい炭素環若しくは複素環である請求項12に記載の使用。
- R3が水素である請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- R3が水素以外であり、これが結合している炭素中心での立体化学配置がDアミノ酸のものである請求項1〜14のいずれかに記載の使用。
- Xが-OR4又は-NHR4(ここで、R4は、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は第1級、第2級、第3級若しくは環式のアミノ基である)である請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- Xが-NR4R5(ここで、R4及びR5は、これらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル又はピペラジニル環(これらの環は、第2窒素上で任意にC1〜C6アルキルにより置換されていてもよい)を形成する)である請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- 過剰の又は不適切なHSP90活性の阻害に有効な量の請求項1〜15のいずれか1項に規定の式(I)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において過剰の又は不適切なHSP90活性により媒介される疾患又は状態の処置の方法。
- 免疫抑制のため、又はガン;ウイルス性疾患;慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬及び炎症性腸疾患のような炎症性疾患;嚢胞性線維症;糖尿病性網膜症、血管腫及び子宮内膜症のような血管新生に関連する疾患の処置のため、又は化学療法誘発毒性に対する正常細胞の保護のため、アポトーシスを経ないことが基礎的要因である疾患、又は心臓及び脳内におけるHsp70の上昇に起因する低酸素−虚血性傷害、スクラピー/CJD、ハンチントン病及びアルツハイマー病からの保護のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用又は請求項16に記載の方法。
- ヒト又は動物の医薬に使用するための請求項1〜18のいずれか1項に規定の式(I)の化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に規定の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- 本明細書中のいずれかの実施例に記載された構造を有する化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- 請求項22又は23に規定の化合物を医薬的又は動物医薬的に許容可能なキャリアと共に含む医薬又は動物医薬組成物。
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