ES2626968T3 - Derivados heterocíclicos - Google Patents

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ES2626968T3
ES2626968T3 ES14727034.2T ES14727034T ES2626968T3 ES 2626968 T3 ES2626968 T3 ES 2626968T3 ES 14727034 T ES14727034 T ES 14727034T ES 2626968 T3 ES2626968 T3 ES 2626968T3
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Rebecca Louise DAVIE
Hannah Joy EDWARDS
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Iain MILLER
Andrew Richard NOVAK
Alun John SMITH
Michael John Stocks
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Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en el que B es un anillo bicíclico 6,5- o 6,6-heteroaromático condensado, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que cuando B es un anillo bicíclico 6,5-heteroaromático condensado, está unido a -CONH-(CH2)- a través de su componente anillo de 6 miembros; W, X, Y y Z están seleccionados independientemente de entre C, N, O y S, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros; en el que, R5, R6 y R7 están independientemente ausentes o independientemente seleccionados de entre H, alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, CF3 y R16; en el que al menos uno de R5, R6 y R7 está presente y está seleccionado independientemente de entre alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, CF3 y R16; A está seleccionado de entre arilo y heteroarilo; R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo; R16 es un sistema anular monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene carbono que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en el que el sistema anular R16 está a su vez opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre alquilo y oxo; el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11; el alcoxi es un hidrocarburo lineal unido a través del O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado unido a través del O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11; el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, heteroarilo, -(CHZ)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 y -NR10R11; el arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; el heteroarilo es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, morfolinilo, piperidinilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y -NR10R11; el heteroarilob es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR8, S y O; en el que el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; R10 y R11 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3; R14 y R15 están seleccionados independientemente de entre alquilo, arilob y heteroarilob; o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces, y puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en el que el compuesto de fórmula (I) no es:**Fórmula**

Description

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heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que B está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer o segundo aspecto anteriormente indicados, en el que B es un anillo bicíclico 6,5-heteroaromático condensado, que contiene N y, opcionalmente, uno
o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que el alquilo es como se define en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el segundo aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que dicho anillo indol, indazol o 1Hpirrolo[2,3-b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer o segundo aspecto anteriormente indicados, en el que B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que el alquilo es como se define en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida, en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8, CF3 y NR8R9; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el segundo aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida, en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8, CF3 y NR8R9; en el que dicho anillo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer o segundo aspecto anteriormente indicados, en el que B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que el alquilo es como se define en el primer aspecto anteriormente indicado.
En otro aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I), tal como se define mediante la fórmula (III),
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R5, R6 y R7 están ausentes independientemente o seleccionados independientemente de entre H, alquilo, halo, arilo, heteroarilo y CF3; en los que al menos uno de R5, R6 y R7 está presente y está seleccionado independientemente de entre alquilo, halo, arilo, heteroarilo y CF3; R1 y R3 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
y en los que A, alquilo, arilo, heteroarilo son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento también se describen compuestos definidos por la fórmula (IV),
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en los que R4 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo, COOR8, CONR8R9, OH, alcoxi, NR8R9, F y Cl; y en los que A, W, X, Y, Z, R5, R6, R7, alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento también se describe un subconjunto de los compuestos definidos por la fórmula (IV),
35
45
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en los que
W, X, Y y Z están seleccionados independientemente de entre C y N, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo de cinco miembros seleccionado de entre pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol y 1,2,4triazol; R5, R6 y R7 están ausentes independientemente o seleccionados independientemente de entre H, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, -NR8R9, -CN, ciclopropilo y CF3 y al menos uno de R5, R6 y R7 no está ausente y está
55 seleccionado independientemente de entre alquilo, halo, arilo, heteroarilo, -NR8R9, -CN, ciclopropilo y CF3; R4 está seleccionado de entre H, alquilo, COOR8, CONR8R9, OH, alcoxi, NR8R9, F y Cl;
y en los que A, R8, R9, alquilo, alcoxi son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento también se describe un subconjunto de los compuestos definidos por la fórmula (IV),
65
imagen11
 B es un anillo bicíclico 6,5-heteroaromático condensado, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, F, Cl y -CN; en el que B está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros.
5
 B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN.
 B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que dicho anillo indol, indazol o 1H-pirrolo[2,3b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros.
15  B es isoquinolinilo opcionalmente mono, di o trisustituido, en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que R8 y R9 están independientemente seleccionados de entre H y alquilo.
 B es isoquinolinilo opcionalmente monosustituido; en el que dicho sustituyente opcional está seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH y NR8R9; en el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.
 B es 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9 y en25 el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.
 B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que dicho anillo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros.
 Preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente monosustituido, en el que dicho sustituyente opcional es NR8R9; en el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.
35  Preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente di o trisustituido, en el que uno de dichos sustituyentes opcionales es NR8R9 y los demás de dichos sustituyentes opcionales son alquilo; en el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.
 Más preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente di o trisustituido, en el que uno de dichos sustituyentes opcionales es NR8R9 y los demás de dichos sustituyentes opcionales son alquilo; en el que R8 y R9 son H.
 Más preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente monosustituido, en el que dicho sustituyente opcional es NR8R9; y en el que R8 y R9 son H. 45
 Más preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente di o trisustituido, en el que uno de dichos sustituyentes opcionales es NR8R9 y el otro uno o dos de dichos sustituyentes opcionales son alquilo; en el que R8 y R9 son H.
 R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, COOR8, CONR8R9, OH, alcoxi, NR8R9, F y Cl.
 Preferentemente, R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, Cl y F.
55  Preferentemente, R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo y Cl.
 Más preferentemente, R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.
 Más preferentemente, R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente de entre H y metilo.
 Más preferentemente R4 está seleccionado de entre H y Cl.
 W, X, Y y Z están seleccionados independientemente de entre C, N, O y S, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros.
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heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en el que el sistema anular R16 está a su vez opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre alquilo y oxo.
 R16 es un sistema anular monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene carbono que puede ser
5 aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en el que el sistema anular R16 está a su vez opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre metilo, etilo y oxo.
 R16 está seleccionado de entre oxazol, tiofeno, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre metilo y oxo.
 X e Y son N, W y Z son C, y R5 y R7 son H.
 X, Y y Zson N, W es C, y R7 es H.
15  W es N, X, Y y Zson C, R7 es etilo, R6 es metilo y R5 es H.
 X es N, W, Y y Zson C, R5 es H y R6 y R7 son metilo.
 X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, R16 y CF3, y R7 es H.
 X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre alquilo, -NR8R9, -CN, ciclopropilo, CF3 y arilo, y R7 es H.25  X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre metilo, -NH2, -CN, ciclopropilo, CF3 y R7 es
H.
 X e Y son N, W y Z son C, y R5 es R16 y R16 es como se ha definido anteriormente en el primer aspecto anteriormente indicado.
 X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo y CF3, y R7 es H.
35  A está seleccionado de entre arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido como se especifica en el primer aspecto anteriormente indicado.
 A es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, morfolinilo, piperidinilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y -NR10R11; en el que R10 y R11 están seleccionados de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3.
45  A es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, morfolinilo y piperidinilo.
 Preferentemente, A es heteroarilo sustituido con fenilo.
 Preferentemente, A es heteroarilo sustituido con NR10R11; en el que R10 y R11 están seleccionados de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes
55 seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3.
 Preferentemente, A es tiazolilo sustituido por fenilo.
 Preferentemente, A es fenilo sustituido por heteroarilo, -(CH2)1-3-heteroarilo y -(CH2)1-3-NR14R15.
 Preferentemente, A está seleccionado de entre:
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y R10 y R11 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.
La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos que aparecen en los siguientes aspectos.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-imidazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-3carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-3carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-etil-4-metil-5-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-2carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-etil-4-metil-5-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-2carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(piridin-2-iloxi)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-isopropil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclobutil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-hidroximetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciano-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-tiazol-5-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-morfolin-4-il-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 5-amino-1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(5-metoxi-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-imidazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-metoximetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-difluorometil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-tiofen-3-il-1H-pirazol-4carboxílico;
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(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 5-amino-1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-propoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-fluoro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-il-metil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-ciano-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-carbamoil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirazol-1-ilmetil-tiazol-4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-tiazol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-metoxi-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-fenoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
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(4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol4-carboxílico; (1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico;
y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Aplicaciones terapéuticas
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de patologías para las que la sobreactividad de la calicreína plasmática es un factor causal.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para usos médicos.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En un aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y la hemorragia postoperatoria.
En un aspecto preferente, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación adecuadas incluyen un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno
o más agentes seleccionados de entre agentes que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), la integrina alfa5beta1, los esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen los divulgados en el documento EP2281885A y por S. Patel en Retina, 2009, junio; 29(6 supl.):S45-8.
Cuando se emplea la terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de combinación pueden existir en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y pueden administrarse por separado, secuencialmente o simultáneamente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con el tratamiento láser de la retina. Se conoce la combinación del tratamiento láser con la inyección intravítrea de un inhibidor de VEGF para el tratamiento del edema macular diabético (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology, 27 de abril de 2010).
Definiciones
El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburo saturado incluidos:
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 grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (C1-C10), o de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6), o de
hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, C1
metilo, C2 -etilo, C3 -propilo y C4 -n-butilo.
 grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10), o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7), o
de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a,
C3 -iso-propilo, C4 -sec-butilo, C4 -iso-butilo, C4 -terc-butilo y C5 -neo-pentilo,
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
El cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi y NR10R11; en el que R10 y R11 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros de que puede estar saturado
o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 7 átomos de carbono, o de 3 a 6 átomos de carbono, o de 3 a 5 átomos de carbono, o de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburo unidos a través del O incluidos:
 grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6), o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4). Los
ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C1 -metoxi, C2 -etoxi, C3 -n-propoxi y C4
n-butoxi.
 grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4).
Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C3 -iso-propoxi, y C4 -sec-butoxi y terc
butoxi,
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, halo está seleccionado de entre Cl, F, Br e I.
El arilo es como se ha definido anteriormente. Por lo general, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales están seleccionados de entre los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente). Preferentemente, el arilo está seleccionado de entre fenilo, fenilo sustituido (sustituido como se ha indicado anteriormente) y naftilo.
El heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente). Preferentemente, el heteroarilo está seleccionado de entre piridilo, benzotiazol, indol, N-metilindol, tiazol, tiazol sustituido, tiofenilo, furilo, pirazina, pirazol y pirazol sustituido; en el que los sustituyentes son como se ha indicado anteriormente.
La expresión "unido a través del N", tal como en "heterocicloalquilo unido a través del N", se refiere a que el grupo heterocicloalquilo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
La expresión "unido a través del O", tal como en "residuo de hidrocarburo unido a través del O", se refiere a que el residuo de hidrocarburo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
En los grupos tales como -COOR* y -(CH2)1-3-arilo, "-" indica el punto de fijación del grupo sustituyente al remanente de la molécula.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal fisiológicamente o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando resulte apropiado, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalendisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos y similares.
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También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
"Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar profármacos se describen en “The Practice of Medicinal Chemistry”, 2ª ed. págs. 561-585 (2003) y en F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término “solvato” se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando el disolvente es agua.
Donde los compuestos de la invención existen en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas, incluidas pero no limitadas a las formas cis y trans, las formas E y Z, las formas R, S y meso, las formas ceto y enol. A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas racémicas y otras mezclas de las mismas. Cuando resulte apropiado, tales isómeros pueden separarse de sus mezclas aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando resulte apropiado, tales isómeros pueden prepararse aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, la síntesis asimétrica).
En el contexto de la presente invención, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Métodos generales
Los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmacéuticas, tales como la solubilidad y la estabilidad en solución (a través del pH), la permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma farmacéutica y la vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se utiliza en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención que puede conferir a las formulaciones una característica funcional (es decir, de control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, diluyente o adyuvante de procesamiento). La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo concreto de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como sólido o líquido, tal como un comprimido, una cápsula o una solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación resultarán evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el tratamiento de afecciones tales como la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma adecuada para la inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para la inyección intravítrea. Se prevé que las formulaciones adecuadas para tal uso adoptarán la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones pueden administrarse al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluidos inyectores con microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son por lo general soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, que pueden contener excipientes tales como azúcares (incluidos pero no restringidos a glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, hidratos de carbono y tampones (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas
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65
aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de solución no acuosa estéril o como una forma seca para utilizarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, polilactida, poliláctido-co-glicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhídridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, tejido muscular o directamente en órganos específicos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede llevarse a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de codisolventes y/o agentes que mejoran la solubilidad tales como tensioactivos, estructuras micelares y ciclodextrinas.
En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tabletas sólidas, micropartículas sólidas, semisólidos y líquidos (incluidos los sistemas dispersos o de múltiples fases) tales como los comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multipartículas o nanopartículas, líquidos, emulsiones o polvos; grageas (incluidas las rellenas de líquido); comprimidos masticables; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para suministrar los compuestos de la invención a modo de liberación inmediata o a modo de velocidad sostenida, en las que el perfil de liberación puede retardarse, hacerse pulsátil, controlarse, sostenerse, o retardarse y sostenerse o modificarse de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para suministrar compuestos a modo de velocidad sostenida son conocidos en la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden utilizarse para liberar dichos compuestos mediante difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantano, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (incluidos los sistemas dispersos y de múltiples fases) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y, por lo general, comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas farmacéuticas de disolución rápida, de disgregación rápida, tales como los descritos en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está por lo general en el intervalo comprendido entre 0,01 mg y 1.000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración.
La dosis total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, quedar fuera del intervalo típico proporcionado en el presente documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso quede fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Métodos de síntesis
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Como alternativa, los compuestos según la fórmula general I pueden prepararse mediante la ruta que se esboza en el Esquema 6. El imidazol 23 puede formarse mediante reacción del derivado de acrilato 22 con la amina 14 en presencia de bases orgánicas tales como diisopropiletilamina o trietilamina. En una segunda etapa típica el éster se hidroliza al correspondiente ácido 24 utilizando métodos convencionales como se ha descrito anteriormente. En una tercera etapa típica el ácido 24 puede acoplarse a una amina 2 mediante métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 25. El segundo grupo amino puede protegerse con un grupo protector convencional tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o 9fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Si se utiliza tal protección la etapa final implicará la eliminación del grupo protector mediante métodos convencionales como se ha descrito anteriormente.
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Como alternativa, los compuestos según la fórmula general I pueden prepararse mediante la ruta que se esboza en el Esquema 7. En una primera etapa típica el nitrógeno del anillo heterocíclico se derivatiza mediante reacción del compuesto 7 con el cloruro de sulfonilo 26 en presencia de bases orgánicas tales como
35 diisopropiletilamina o trietilamina para dar el compuesto 27. En una etapa final típica el grupo protector se elimina para dar el compuesto 28 utilizando métodos convencionales como se ha descrito anteriormente.
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Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones:
15
25
DCM
Diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
EtOAc
Acetato de etilo
HATU
Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V)
hrs
Horas
HOBt
Hidroxibenzotriazol
LCMS
Cromatografía de líquidos -espectrometría de masas
Me
Metilo
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
min
Minutos
MS
Espectro de masas
RMN
Espectro de resonancia magnética nuclear -los espectros de RMN se registraron a una frecuencia de 400 MHz a menos que se indique lo contrario
éter pet.
Fracción de éter de petróleo en ebullición a 60°C-80°C
Ph
Fenilo
ta
temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
TFA
Ácido trifluoroacético
Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario.
Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker (400 MHz) con respecto al disolvente de deuterio y a ta.
Los iones moleculares se obtuvieron mediante LCMS que se llevó a cabo con una columna Chromolith
35 Speedrod RP-18e, 50 mm x 4,6 mm, con un gradiente lineal del 10% al 90% de HCO2H al 0,1%/MeCN a HCO2H al 0,1%/H2O durante 13 min, caudal 1,5 ml/min, o mediante Agilent, X-Select, ácido, 5%-95% de MeCN/agua durante 4 min. Los datos se recogieron mediante un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización por electronebulización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Los nombres químicos se generaron mediante el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS/Draw de MDL Information Systems.
En los casos en los que los productos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, “sílice” se refiere a gel de sílice para cromatografía, 0,035 mm a 0,070 mm (malla 220 a 440) (por ejemplo, gel de sílice 60 de Merck),
45 y una elución en columna acelerada a presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 p.s.i. Las purificaciones mediante HPLC preparativa de fase inversa se llevaron a cabo con un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a caudales de, por lo general, 20 ml/min utilizando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
Todos los disolventes y reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron.
EJEMPLO 1
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
55
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(continúa)
29
481,6 482
30
imagen55 468,6 469
Tabla 2 Tabla 3
Número de ejemplo
W Z Y PM de la base libre [M+H]+
31
CH CH N 451,5 452
32
CH N CH 451,5 452
33
CH N N 452,5 453
34
C-CH3 C-CH3 N 479,6 480
35
CH C-Ph N 527,6 528
36
CH C-CF3 N 519,5 520
37
CH C-NH2 N 466,5 467
38
CH N 495,6 496
39
CH N 501,5 502
40
CH N 533,6 268 [M+2H]/2
41
CH C-CON(CH3)2 N 522,6 523
42
CH N 533,7 534
43
CH C-Cl N 486,0 486
Número de ejemplo
A W Y PM de la base libre [M+H]+
44
imagen56 C-CH3 C-CH3 491,6 492
45
CH N 429,5 430
46
CH N 511,6 513
47
CH N 450,5 451
48
imagen57 CH N 468,5 469
49
CH N 450,6 451
50
CH N 482,5 483
(continúa)
51
C-CF3 N 495,5 496
52
CH N 480,4 481
53
C-NH2 N 452,5 453
Tabla 4
Número de ejemplo
A PM de la base libre [M+H]+
54
495,5 496
55
470,5 471
56
531,5 532
57
531,5 532
58
509,5 510
59
509,5 510
(continúa) (continúa) (continúa)
60
513,5 514
61
513,5 514
62
509,5 510
63
imagen58 509,5 510
64
496,5 497
65
496,5 497
66
imagen59 484,5 485
67
509,5 510
68
509,5 510
69
525,5 526
70
525,5 526
71
484,5 485
72
498,5 499
73
513,5 514
74
504,9 505
75
488,4 489
76
505,5 506
77
530,5 531
78
548,5 549
79
506,5 507
80
470,5 471
81
512,5 513
82
526,5 527
83
506,5 507
84
535,5 536
85
535,5 536
Tabla 5
Número de ejemplo
A PM de la base libre [M+H]+
86
485,6 486
87
imagen60 503,6 504
88
497,6 498
(continúa)
89
497,6 498
90
imagen61 467,6 468
91
478,6 479
92
496,5 497
93
490,6 491
94
imagen62 477 477
95
487,6 488
96
imagen63 469,6 470
97
502,0 502
Tabla 6
imagen64
(continúa)
Número de ejemplo
A Z PM de la base libre [M+H]+
98
C-NH2 417,5 418
99
C-NH2 442,5 443
100
C-N(CH3)2 470,6 471
101
imagen65 524,6 525
102
imagen66 522,6 523
103
imagen67 509,6 256 [M+2H]/2
104
imagen68 512,6 513
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
Tabla 8
Número de ejemplo
R1 R3 Z PM de la base libre [M+H]+
115
H H N 426,5 427
116
H CH3 N 440,5 441
117
H H CH 425,5 426
118
CH3 CH3 CH 453,5 454
119
CH3 CH3 C-CF3 521,5 522
120
H H 465,6 466
121
H H C-CF3 493,5 494
122
CH3 CH3 493,6 494
Tabla 9
Número de ejemplo
A U V PM de la base libre [M+H]+
123
CH CH 492,5 493
124
imagen73 N CH 493,5 494
125
CH N 493,5 494
imagen74
(continúa) (continúa) (continúa)
38
carboxílico (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-metoximetil-1-[4-(4-metilpirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4
39
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-difluorometil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
40
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
41
4-[(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida] 3-dimetilamida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-3,4-dicarboxílico
42
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3tiofen-3-il-1H-pirazol-4-carboxílico
43
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-cloro-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]1H-pirazol-4-carboxílico
44
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)bencil]-1H-pirrol-3-carboxílico
45
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]1H-pirazol-4-carboxílico
46
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-{[(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-metil-amino]metil}-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
47
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-fenoxi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico
48
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico
49
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(piridin-2-iloxi)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico
50
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(6-fluoro-piridin-2-iloximetil)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico
51
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-5trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
52
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico
53
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 5-amino-1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
54
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
55
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico
56
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
57
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
58
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
59
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
60
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
61
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
62
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
63
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
64
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
65
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
66
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-Isopropoxi-piridin-4-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
67
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-((R)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
68
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
69
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
70
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin3-ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
71
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-propoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico
72
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-sec-butoxi-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
73
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-fluoro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
74
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-cloro-5-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
75
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
76
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico
77
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-ciano-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
78
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-carbamoil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
79
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
80
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-etoxi-piridin-4-ilmetil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico
81
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirazol-1-ilmetil-tiazol-4-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
82
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-tiazol-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
83
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-bencil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
84
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(5-metil-2H-pirazol-3-iloximetil)-bencil]3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
85
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
86
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-{6-[(2-metoxi-etil)-metilamino]-piridin-3-ilmetil}-1H-pirazol-4-carboxílico
87
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)piridin-3-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico
88
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(2-metoxi-6-pirrolidin-1-ilpiridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
89
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-metoxi-6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
90
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
91
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetilbencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
92
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)piridin-3-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico
93
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-fenoxi-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico
94
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico
95
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-5-fluoro-piridin3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
96
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
97
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico
98
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico
99
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)1H-pirazol-4-carboxílico
100
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-dimetilamino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
101
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-1-(6-pirrolidin1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
102
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-(6-pirrolidin-1il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
103
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-tiofen-3il-1H-pirazol-4-carboxílico
104
(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-morfolin-4-il-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
105
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-{[(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-metil-amino]metil}-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
106
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico
107
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(Piridin-2-iloxi)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico
108
(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-(3-fenoxi-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
109
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(6-fluoro-piridin-2-iloximetil)-bencil]1H-pirazol-4-carboxílico
110
(2-metil-1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
111
(1H-indazol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico
112
(1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico
113
(1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico
114
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
115
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
116
(6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
117
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico
118
(4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
119
(4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
120
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[4-(4-metil-pirazol-1ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
121
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
122
(4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[4-(4-metilpirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
123
(1H-indol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico
124
(1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico
125
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
126
(1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
127
(5-cloro-1H-indazol-3-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
128
(5-cloro-1H-indazol-3-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
129
(5-cloro-1H-indazol-3-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
Tabla 12
Datos de RMN de los ejemplos (disolvente d6 DMSO)
Nº de ejemplo
Desplazamiento químico (ppm)
28
0,94 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,98 (3H, s), 2,00 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,49 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,17 (2H, s), 6,70 (2H, s, br), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,6Hz), 7,457,55 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,48 (1H, t, J = 6,1Hz),
29
1,10 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,08 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,56 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,74 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,26 (1H, s), 7,46-7,50 (3H, m), 7,59-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,7Hz); 7,86-7,94 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,57 (1H, t, J = 6,1Hz), 8,79 (2H, s), 12,93 (1H, s),
30
0,97 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,86-1,95 (4H, m), 2,02 (3H, s), 3,29-3,34 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,49 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,67-6,78 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,6, 2,5Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,7Hz), 7,51 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,82-7,87 (1H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,47 (1H, t, J = 6,1Hz),
31
1,98 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,21 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,85 (2H, s, br), 6,87 (1H, s), 6,88-7,18 (2H, m), 7,22-7,25 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 1,5Hz), 7,51-7,54 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,26 (1H, s), 8,70 (1H, t, J = 5,9Hz),
33
1,98 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 6,2Hz), 5,22 (2H, s), 5,62 (2H, s), 6,79 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,19-7,23 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6,1,6Hz), 7,52-7,54 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,65 (1H, s), 9,18 (1H, t, J = 6,2Hz),
35
1,98 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,23 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 -7,24 (3H, m), 7,28 -7,37 (5H, m), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (3H, dd, J = 3,1, 7,2 Hz), 7,76 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,62 (2H, s), 8,78 (1H, t, J = 6,0 Hz), 13,07 (1H, brs),
36
1,99 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,23 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,73 (2H, br.s), 6,85 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,54 (2H, br.s), 7,77 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,88 (1H, t, J = 5,9 Hz),
37
1,99 (3H, s), 4,55 (2H, d, J= 5,8 Hz), 5,07 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,15-7,29 (6H, m), 7,54 (1H, t, J= 0,9 Hz), 7,59-7,71 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,46 (1H, d, J= 8,6 Hz), 8,53 (1H, t, J= 6,0 Hz), 8,64 (2H, s), 12,95 (1H, s),
38
1,99 (3H, t, J = 0,7 Hz); 3,22 (3H, s); 4,59 (4H, d, J = 15,7 Hz); 5,23 (2H, s); 5,31 (2H, s); 7,16 -7,29 (6H, m); 7,55 (1H, t, J = 0,9 Hz); 7,69 (2H, td, J = 3,0 & 8,7 Hz); 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz); 8,31 (1H, s); 8,56 (1H, d, J = 8,6 Hz); 8,64 (1H, t, J = 5,9 Hz); 9,12 (2H, s); 13,29 (1H, s),
39
1,99 (3H, s); 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz); 5,24 (2H, s); 5,41 (2H, s); 7,15 -7,34 (7H, m); 7,55 (1H, t, J = 0,9 Hz); 7,69 (2H, td, J = 2,4 & 8,6 Hz ); 7,81 (1H, d, J = 1,7 Hz); 8,46 (1H, t, J= = 1,2 H); 8,55 (1H,d, J= 8,6 Hz); 9,03-9,21 (3H, m); 13,25 (1H, s),
40
1,99 (3H, s), 3,95 (2H, q, J= 11,3 Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,8 Hz), 5,23 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,13-7,32 (6H, m), 7,54 (1H, s), 7,63-7,72 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,86 (1H, s), 9,00 (2H, s), 13,05 (1H, br s),
41
1,98 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 4,52 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,74 (2H, s), 6,84 (1H, d, J= 5,7Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J= 8,6, 1,7Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 7,76 (1H, d, J= 5,8Hz), 8,13 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,35 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 5,9Hz),
42
1,97 (3H, s), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,16-7,23 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,30 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,47 (1H, dd, J= 5,0, 3,0Hz), 7,50-7,57 (2H, m), 7,63-7,74 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J= 3,0, 1,2Hz), 8,36 (1H, s), 8,56 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,85 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,12 (2H, brs), 13,31 (1H, brs),
43
1,98 (3H, s), 4,51 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,22 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,80 (2H, s), 6,87 (1H, d, J= 6,0Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,27 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,6, 1,8Hz), 7,50-7,57 (2H, m), 7,76 (1H, d, J= 5,8Hz), 8,14 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,36 (1H, s), 8,58 (1H, t, J= 6,0Hz),
44
2,07 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,23 (1H, dt, J = 1,4, 6,7Hz), 6,36 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,69 (2H, s, br), 6,79-6,94 (3H, m), 7,207,30 (2H, m), 7,35-7,46 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,73-7,77 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,21 (1H, t, J = 6,1Hz),
45
2,98 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,18 (4H, s), 4,30 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,52 (2H, t, J = 5,9Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,2, 2,1Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,69-6,77 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,6Hz), 7,51 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,92 (1H, s), 8,08-8,16 (2H, m), 8,68 (1H, t, J = 6,0Hz),
(continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa)
46
2,10 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,33 (2H, s), 6,83 (2H, br. s), 6,88 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,3, 8,6Hz), 7,54 (1H, br. s), 7,74 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,93 (1H, d, J = 0,6Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,27 (1H, d, 0,6Hz), 8,70 (1H, t, J = 6,0Hz),
47
4,55 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,33 (2H, s), 6,74 (2H, s), 6,81-6,92 (3H, m), 7,05-7,19 (3H, m), 7,33-7,42 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,4, 8,2Hz), 7,95 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,24 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,71 (1H, t, J = 6,0Hz),
48
4,54 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,37 (2H, s), 6,73 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,14-7,23 (3H, m), 7,31-7,41 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,86 (1H, ddd, J = 1,5, 8,0, 10,7Hz), 7,92 (1H, dd, J = 1,5, 4,9Hz), 7,96 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,34 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,73 (1H, t, J = 6,0Hz),
49
4,61 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,37 (2H, s), 7,03 (1H, dt, J = 0,9, 8,3Hz), 7,09-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,30-7,37 (2H, m), 7,63-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,0, 7,2, 8,3Hz), 7,97 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 0,8, 2,0, 5,0Hz), 8,35 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,87 (1H, t, J = 6,0Hz), 8,95 (1H, s), 13,04 (1H, s),
50
4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,28 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,71-6,73 (3H, m), 6,80 (1H, dd, J = 1,5, 8,0Hz), 6,85 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,6, 8,6Hz), 7,44 (2H d, J = 8,2Hz), 7,52 (1H, br. s), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,89 (1H, td, J = 8,0, 8,6Hz), 7,93 (1H, d, J = 0,5Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,70(1H, t, J=6,0Hz),
51
1,91-1,94 (4H, s), 3,31-3,33 (4H, m), 4,61 (2H, d, J= 5,88Hz), 5,51(2H, s), 6,13 (1H, d, J= 5,24Hz), 6,17 (1H, s), 7,15 (1H, d, J= 6,72Hz), 7,65 (1H, d, J= 8,49Hz), 7,70 (1H, d, J= 6,72Hz), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, d, J= 5,16Hz), 8,16 (1H, s), 8,47 (1H, d, J= 8,60Hz), 8,57 (2H, br. s), 9,22(1H, t, J= 5,76Hz),
52
4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,52 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,3Hz),6,70 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,8, 1,5Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,7Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (2H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,96 (1H, d, J = 0,6Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,29 8,24 (1H, m), 8,72 (1H, t, J = 6,0Hz), 11,51 (1H, s),
53
3,40 (0,5H, br s), 4,57 (2H, d, J= 6,0Hz), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,25 (1H, t, J= 2,0Hz), 6,32 (2H, br s), 6,52 (0,5H, br s), 7,13 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,17 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,24 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,43 (1H, d, J= 1,6Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,69 (1H, dd, J= 8,6, 1,3Hz), 7,76 (1H, s), 7,79 (2H, s), 8,45 (1H, t, J= 5,7Hz), 8,50 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,92 (2H, br s), 12,88 (1H, br s),
54
1,91-1,95 (4H, s), 3,33-3,37 (4H, m), 4,53 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,38(2H, s), 6,36 (2H, d, J= 1,8Hz), 6,76 (2H, s), 6,9(1H, d, J= 5,8Hz), 7,39 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,77(1H, d, J= 5,8Hz), 8,03(1H, t, J= 2,8Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,52 (1H, s), 8,93(1H, t, J= 5,4Hz),
55
1,31(3H,t,J= 7,0Hz), 4,30(2H,q,J= 7,0Hz), 4,60(2H,d,J= 5,8Hz), 5,42(2H,s), 6,83(1H,d,J= 8,5Hz), 7,21(1H,d,J= 7,0Hz), 7,66-7,73(3H,m), 7,81(1H,s), 8,24(1H,d,J= 2,4Hz), 8,51(2H,d,J= 8,8Hz), 9,02(1H,t,J= 5,7Hz), 9,11(2H,br s), 13,33(1H,s),
56
2,53-2,68 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,97 (2H, t, J = 12,9Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,53 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,7Hz), 6,87 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,82 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,71 (1H, s), 9,15 (2H, brs), 9,25 (1H, t, J = 5,9Hz), 13,33 (1H, s),
57
2,53-2,66 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,96 (2H, t, J = 13,0Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,41 (2H, s), 6,79-6,92 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,78-7,88 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,53-8,62 (2H, m), 8,86-9,39 (3H, m), 13,27 (1H, s),
58
1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,61 (1H, br.s), 2,12 (1H, br.s), 2,98 (3H, br.s), 3,37-3,65 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,36 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, br.s), 8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,93 (1H, br.s), 9,02 (1H, br.s), 12,87 (1H, br.s),
59
1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,63 (1H, dd, J = 11,9, 8,8 Hz), 2,15 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,00-3,04 (3H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,41 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 1,4 Hz), 7,81 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,01 (1H, br.s), 9,08 (1H, br.s), 13,03 (1H, br.s),
60
2,11-2,44 (2H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,73-3,94 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,36-5,65 (3H, m), 7,06 (1H, brd, J= 9,1Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, brd, J = 9,1Hz), 8,21 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,64 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,39 (1H, s),
61
2,12-2,42 (2H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,93 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,36-5,64 (3H, m), 7,06 (1H, brd, J= 9,1Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, brd, J = 9,1Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,64 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,41 (1H, s),
62
1,16 (3H, d, J= 6,3Hz), 1,69-1,84 (1H, m), 1,95-2,22 (3H, m), 3,38-3,47 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 4,33 (1H, br.s), 4,59 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,44 (2H, s), 7,11 (1H, br.s), 7,19 (1H, d, J= 7,0H), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,92 (1H, br,d, J= 9,1Hz), 8,12-8,20 (1H, m), 8,60 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,66 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,40 (1H, s), 13,85 (1H, brs),
63
1,16 (3H, d, J= 6,3Hz), 1,70-1,84 (1H, m), 1,96-2,21 (3H, m), 3,37-3,47 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 4,32 (1H, brs), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,44 (2H, s), 7,10 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,92 (1H, br,d, J= 9,2Hz), 8,13-8,20 (1H, m), 8,59 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,66 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,38 (1H, s), 13,85 (1H, br.s),
64
1,90-1,93(4H,m), 3,45-3,49(4H,m), 4,59(2H,d,J= 5,8Hz), 5,30(2H,s), 7,22(1H,d,J= 7,0Hz), 7,65-7,70(2H,m), 7,80(1H,s), 8,39-8,45(3H,m), 8,50(1H,d,J= 8,6Hz), 8,968,99(3H,m),13,02(1H,s),
65
1,93-1,96 (4H, m), 3,41-3,44 (4H, m), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,39 (2H, s), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,65 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,69 (1H, dd, J= 8,6,1,3Hz), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, d, J= 1,3Hz), 8,19 (1H, d, J= 1,2Hz), 8,47 (1H, s), 8,51 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,97-9,00 (3H, m), 12,90 (1H, s),
66
1,21-1,32 (6H, m), 4,61 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,23 (1H, hept, J= 6,2Hz), 5,48 (2H, s), 6,51-6,56 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J= 1,5, 5,3Hz), 7,21 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,82 (1H, d, J= 1,7Hz), 8,14 (1H, dd, J= 0,7, 5,2Hz), 8,51-8,61 (2H, m), 8,88-9,12 (3H, m), 13,12 (1H, s),
67
1,09 (3H, d, J= 6,6Hz), 1,63 (1H, br.s), 2,14 (1H, br.s), 2,40 (3H, br.s), 3,02 (3H, br.s), 3,58 (1H, br.s), 3,66 (1H, br.s), 4,61 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,53 (2H, br.s), 6,52 (1H, br.s), 7,21 (1H, d, J= 7,04Hz), 7,66 (1H, br.s), 7,69 (1H, dd, J= 9,7, 8,3Hz), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, d, J= 5,9Hz), 8,53 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, br.s), 9,12 (1H, br.s), 12,94 (1H, br.s),
68
1,09 (3H, d, J= 6,6Hz), 1,64 (1H, br.s), 2,14 (1H, br.s), 3,01 (3H, br.s), 3,58 (1H, br.s), 3,67 (1H, br.s), 4,61 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,54 (2H, br.s), 6,54 (1H, br.s), 7,21 (1H, d, J= 7,04Hz), 7,66 (1H, br.s), 7,70 (1H, dd, J= 9,0, 7,7Hz), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, d, J= 5,6Hz), 8,54 (1H, d, J= 8,4Hz), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, br.s), 9,13 (1H, br.s), 12,95 (1H, br.s) (isoquinolina NH2 oscurecida por el disolvente),
69
1,76-1,90 (1H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 3,29-3,54 (5H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 4,59 (2H, d, J= 6,0Hz), 5,44 (2H, s), 7,05 (1H, br.s), 7,20 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,15 (1H, d, J= 1,8Hz), 8,59 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,64 (1H, s), 8,96-9,41 (3H, m), 13,34 (1H, br.s), 13,70 (1H, br.s),
70
1,75-1,89 (1H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 3,29-3,54 (5H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,43 (2H, s), 7,04 (1H, brs), 7,20 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 9,1Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,64 (1H, s), 8,96-9,41 (3H, m), 13,33 (1H, brs), 13,70 (1H, brs),
71
0,95 (3H, t, J= 7,4Hz), 1,67-1,76 (2H, m), 4,21 (2H, t, J= 6,7Hz), 4,60 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,42 (2H, s), 6,85 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,76 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,24 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,48-8,56 (2H, m), 9,03 (3H, s), 13,03 (1H, s),
72
0,89 (3H, t, J= 7,4Hz), 1,24 (3H, d, J= 6,2Hz), 1,53-1,71 (2H, m), 4,60 (2H, d, J= 5,3Hz), 5,08 (1H, q, J= 6,2Hz), 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,647,73 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,49-8,57 (2H, m), 8,84-9,18 (3H, m), 13,02 (1H, s),
73
1,87 (4H, q, J= 6,6Hz), 3,53 (4H, q, J= 6,3Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,32 (2H, s), 7,21 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,46 (1H, dd, J= 1,7, 15,8Hz), 7,65-7,70 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,50 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,98 (2H, t, J= 5,7Hz), 12,93 (1H, s),
74
1,37 (3H, t, J= 6,9Hz), 4,16 (2H, q, J= 6,9Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,52 (2H, s), 7,20 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,65-7,70 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,00 (1H, d, J= 1,7Hz), 8,50 (2H, d, J= 7,5Hz), 8,91 (1H, br.s), 8,98 (1H, t, J=5,7Hz), 12,87 (1H, s),
75
1,34 (3H, t, J= 7,0Hz), 4,00 (2H, q, J= 7,1Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,44 (2H, s), 7,20 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, d, J= 1,7Hz), 8,49 (2H, d, J= 10,7Hz), 8,91 (1H, br.s), 8,98 (1H, t, J= 5,8Hz), 12,92 (1H, s),
76
4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 5,43 (2H,s), 6,26 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,31 (2H,d, J= 8,1Hz), 7,45 (1H, d, J= 1,7Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,53-8,56 (2H,m), 9,04-9,07 (3H, m), 13,18 (1H, s),
77
4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,26 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,31 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,45 (1H, d, J= 1,7Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,53-8,56 (2H, m), 9,04-9,07 (3H, m), 13,18 (1H, s),
78
4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,26 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,31 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,45 (1H, d, J= 1,7Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,53-8,56 (2H, m), 9,04-9,07 (3H,m), 13,18 (1H, s),
80
1,30 (3H, t, J= 7,0Hz), 4,30 (2H, q, J= 7,0Hz), 4,61 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,50 (2H, s), 6,596,65 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J= 1,4, 5,3Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,71 (2H, td, J= 3,4, 8,8Hz), 7,83 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,16 (1H, dd, J= 0,7, 5,2Hz), 8,53-8,63 (2H, m), 8,80-9,20 (3H, m), 13,22 (1H, s),
86
0,72-0,80 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m), 2,55-2,63 (1H, m,), 3,02 (3H, s), 3,48 (2H, t, J= 5,8Hz), 3,57 (3H, s), 3,68 (2H, t, J= 5,8Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,07 (2H, s), 6,65 (1H, d, J= 6,7Hz), 7,23 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,46 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,66 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,70 (1H, d, J= 8,7Hz), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, d, J= 2,2Hz), 8,12 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,59 (1H, t, J = 6,0Hz), 8,99 (2H, br s), 13,06 (1H, br s),
87
0,74-0,79 (2H, m), 0,79-0,87 (2H, m), 2,52-2,63 (3H, m), 3,60 (2H, t, J= 7,3Hz), 3,82 (2H, t, J= 13,3Hz), 4,57 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,10 (2H, s), 6,56 (1H, d, J= 8,5Hz), 7,18 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,53 (1H, dd, J= 2,4, 8,6Hz), 7,59-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,06-8,16 (2H, m), 8,47 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,53-8,89 (3H, m), 13,02 (1H, s),
88
0,73-0,77 (2H, m), 0,82-0,93 (2H, m), 1,91 (4H, t, J= 6,5Hz), 3,33 (4H, t, J= 6,4Hz), 3,75 (3H, s), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,10 (2H, s), 5,68 (1H, s), 5,82 (1H, s), 7,24 (1H, d, J= 6,8Hz), 7,65 (1H, br.s), 7,71 (1H, dd, J= 8,8, 1,4Hz), 7,81 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,62 (1H, t, J= 5,5Hz), 8,96 (2H, br.s), 12,91 (1H, s),
89
0,71-0,75 (2H, m), 0,80-0,85 (2H, m), 2,02 (4H, s), 2,57-2,63 (1H, m), 3,53 (4H, br.s), 3,99 (3H, s), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,11 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,66 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,71 (1H, d, J= 8,7Hz), 7,82 (2H, d, J= 14,9Hz), 8,16 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,63 (1H, br.s), 9,01 (2H, br.s), 12,81 (1H, br.s), 13,05 (1H, br.s),
90
0,70-0,80 (2H, m), 0,77-0,88 (2H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,58 (1H, ddd, J= 3,2, 5,2, 8,3Hz), 3,52-3,94 (4H, m), 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 7,08 (1H, d, J= 9,4Hz), 7,17-7,24 (1H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 7,77-7,90 (2H, m), 7,98-8,04 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,59 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,73 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,18 (2H, s), 13,40 (1H, s), 13,82 (1H, s),
91
0,72-0,84 (4H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 4,57 (2H,d, J= 5,7Hz), 5,22 (2H, s), 5,60 (2H,s), 7,167,24 (3H,m), 7,28 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,66-7,71 (2H, m), 7,74 (1H,s), 7,80 (1H, s), 8,20 (2H, d, J= 6,6Hz), 8,56 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,64 (1H, t, J= 5,8Hz), 9,12 (2H, br.s), 13,32 (1H,s),
92
0,73-0,76 (2H, m), 0,77-0,82 (2H, m), 2,59 (1H, tt, J= 5,1, 8,3Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 4,99 (2H, q, J= 9,1Hz), 5,24 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J= 0,7, 8,5Hz), 7,23 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,76 (3H, m), 7,81 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,16-8,25 (2H, m), 8,55 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,65 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,09 (2H, s), 13,24 (1H, s),
93
0,74-0,78 (2H, m), 0,80-0,86 (2H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,23 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J= 0,7, 8,5Hz), 7,09-7,14 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,38-7,45 (2H, m), 7,66 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,70 (1H, dd, J= 1,7, 8,7Hz), 7,76 (1H, dd, J= 2,5, 8,5Hz), 7,80 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,12 (1H, dd, J= 0,8, 2,5Hz), 8,20 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,62 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,04 (2H, s, br), 13,13 (1H, s),
94
0,75-0,77 (2H, m), 0,82-0,85 (2H, m), 1,33 (3H, t, J= 7,1Hz), 2,54-2,60 (1H, m), 4,38 (2H, q, J= 7,0Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,21 (2H, s), 7,23 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,65 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,69 (1H, q, J= 8,6Hz), 7,85 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,11 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,16 (1H, s), 8,49 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,58 (1H, t, J= 5,92Hz), 8,90 (2H, br. s), 12,89 (1H, s),
95
0,76-0,77 (2H, m), 0,81-0,85 (2H, m), 1,,11 (6H, t, J= 6,97Hz), 2,55-2,61 (1H, m), 3,46 (4H, t, J= 7,0Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,85Hz), 5,11 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,22(1H, t, J= 6,92Hz), 7,29 (1H, s), 7,65-7,71 (2H, m), 7,81 (1H, d, J= 4,89Hz), 7,93 (1H, d, J= 1,52Hz), 8,15 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 8,64Hz), 8,61 (1H, t, J= 5,92Hz), 9,02 (2H, br. s), 13,08 (1H, s),
96
0,74-0,79 (2H, m), 0,8-0,88 (2H, m), 1,11 (6H, t, J = 6,9Hz), 2,59 (1H, m), 3,55 (4H, d, J = 15,4Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,11 (2H, s, br), 6,5-7,1 (0,5, s, br), 7,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (0,5H, s, br), 7,66 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,7, 8,6Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,7Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,17 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,63 (1H, t, J = 6,0Hz), 9,04 (2H, s, br), 13,12 (1H, s, br),
97
0,75-0,77 (2H, m), 0,82-0,84 (2H, m), 1,85-1,88 (4H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 3,61 (4H, t, J= 6,6Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,12 (2H, s), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,59-7,71 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,04 (1H, d, J= 1,9Hz), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,58 (1H, t, J= 5,7Hz), 9,10 (2H, br.s), 13,53 (1H, s),
98
1,31 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,05 (2H, s), 5,41 (2H, br.s), 6,80 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,60-7,71 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50-8,57 (2H, m), 9,01 (2H, s), 13,06 (1H, s),
99
1,95-2,07 (4H, m), 3,52-3,58 (4H, m), 4,56 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,13 (2H, s), 7,11 (1H, d, J= 9,4Hz), 7,20 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,71 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J= 9,4, 2,1Hz), 8,02 (1H, d, J= 1,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,82 (1H, t, J= 6,0Hz), 9,19 (2H, brs), 13,41 (1H, s), 13,86 (1H, brs),
100
1,94 (4H, m), 2,71 (6H, s), 3,38 (4H, m), 4,58 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,04 (2H, s), 6,57 (1H, s, br), 7,21 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,57 (1H, s, br), 7,63-7,71 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 8,45 (1H, t, J= 6,0Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,95 (2H, s, br), 13,05 (1H, s, br),
101
1,87-1,96 (4H, m), 2,50-2,66 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,30-3,43 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J =9,5, 8,5Hz), 3,97-4,07 (1H, m), 4,49 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,12 (2H, s), 6,43 (1H, d, J= 8,7Hz), 6,80 (2H, s), 6,86 (1H, d, J= 6,0Hz), 7,36 (1H, dd, J= 8,6, 1,7Hz), 7,47 (1H, dd, J= 8,7, 2,4Hz), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d, J= 5,8Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,5Hz), 8,13 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,17 (1H, s), 8,59 (1H, t, J = 6,0Hz),
105
2,09 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,31 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 1,9, 3,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,7, 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,59 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,6 Hz (1H, s),
106
4,48 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,36 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,12-7,24 (3H, m), 7,267,37 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,78-7,99 (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,30 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,62 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,57 (1H, s),
107
4,48 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,35 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 8,3Hz), 7,06-7,15 (3H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 0,8, 2,0 , 4,9Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,30 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,62 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,56 (1H, s),
108
4,48 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J =1,9, 3,4Hz); 6,90 (2H, ddq, J = 1,2, 2,5, 4,6Hz), 6,99 (3H, dq, J = 1,3, 7,9Hz), 7,08-7,19 (1H, m), 7,28-7,47 (4H, m), 7,81-7,92 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,61 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,57 (1H, s),
109
4,47 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,23 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J =1,9, 3,4Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,44 (3H, m), 7,84-7,85 (1H, m), 7,87-7,91 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1H, s), 8,59 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,55 (1H, br. s),
110
1,98 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,40 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,06 (1H, d, J= 0,9Hz), 6,90 (1H, dd, J= 8,2, 1,5Hz), 7,18 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,29-7,26 (3H, m), 7,53 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 0,7Hz), 8,70 (1H, t, J= 5,8Hz), 11,85 (1H, br s),
111
1,98 (3H, s), 4,46 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,19 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,30-7,27 (3H, m), 7,49 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,54 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,81 (1H, t, J=5,8Hz), 13,03 (1H, br s),
112
1,98 (3H, s), 4,42 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,37-6,38 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J= 8,4, 1,6Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,27 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, d, J= 0,7Hz), 8,73 (1H, t, J= 5,8Hz), 11,05 (1H, br.s),
113
4,67 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,03 (2H, s), 5,06 (2H,s), 5,40 (2H, s), 6,20-6,24 (1H,m), 6,39 (1H, d, J= 9,1Hz), 6,98 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,25-7,29 (3H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J= 6,7, 1,9Hz), 7,99 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, t, J= 5,8Hz), 13,06 (1H, s),
114
1,90-1,93 (4H, m), 3,33-3,36 (4H, m), 4,45 (2H, d, J= 5,7Hz), 5,24 (2H, s), 6,40-6,44 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,7Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,33 (1H, s), 8,73-8,74 (1H, m), 11,57 (1H, s),
115
1,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,2Hz), 5,21 (2H, s), 5,60 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,15-7,24 (3H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,51 (1H, t, J = 0,9Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0H), 8,61 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 6,2Hz), 11,54 (1H, s),
116
1,98 (3H, t, J = 0,7Hz), 2,53 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,22 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,33 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,16-7,24 (3H, m), 7,28-7,34 (3H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,94 (1H, t, J = 6,0Hz), 11,36 (1H, s),
117
1,98 (3H, t, J = 0,7Hz), 4,47 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,20 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,12-7,26 (5H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,51 (1H, t, J = 0,9Hz), 7,827,92 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,23 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,57 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,55 (1H, s),
118
1,97 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 4,6Hz), 5,19 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 3,5, 1,9Hz), 7,12-7,24 (5H, m), 7,28 (1H, dd, J = 3,5, 2,4Hz), 7,50 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, t, J = 4,6Hz), 8,22 (1H, s), 11,32 (1H, s),
119
2,03 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,56 (2H, d, J= 4,6Hz), 5,25 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,49-6,50 (1H, m), 7,22 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, t, J= 5,9Hz), 7,57(1H, s), 8,29 (1H, t, J= 4,5Hz), 8,42 (1H, s), 11,39 (1H, s),
120
0,71-0,77 (2H, m), 0,79-0,84 (2H, m), 1,98 (3H,s), 2,55-2,67 (1H, m), 4,45 (2H, d, J= 5,7Hz), 5,17 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,40 (1H, d, J= 3,3Hz), 7,16 (4H, s), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, d, J= 3,3Hz), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 1,3Hz), 8,36 (1H, t, J= 5,7Hz), 11,56 (1H, s),
121
1,98 (3H,s), 4,55 (2H, d, J= 5,7Hz), 5,21 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,40-6,41 (1H, m), 7,19 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,23 (1H, s), 7,26 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,45 (1H, t, J= 2,9Hz), 7,52 (1H, s), 7,85 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,17 (1H, d, J= 1,9Hz), 8,40 (1H, s), 8,75 (1H, t, J= 5,6Hz), 11,57 (1H, s),
123
(1,98 (3H, s), 4,63 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,21 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,51 (1H, m), 6,90 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,03 (1H, dd, J= 8,0, 7,4Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,33-7,26 (4H, m), 7,53 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 0,6Hz), 8,74 (1H, t, J= 5,8Hz), 11,14 (1H, br s),
124
1,98 (3H, s), 4,69 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,00 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,30-7,26 (3H, m), 7,44 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,54 (1H, s), 8,14 (1H, d, J= 0,6Hz), 8,43 (1H, s), 8,89 (1H, t, J= 5,9Hz), 13,11 (1H, br s),
125
2,33 (3H, s), 4,66 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,54-6,55 (1H, m), 6,95 (1H, d, J= 4,8Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,23 (1H, s), 7,29 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,44 (1H, t, J= 3,0Hz), 7,53 (1H, s), 8,15 (1H,d, J= 4,8Hz), 8,45 (1H, s), 8,88 (1H, t, J= 5,9Hz), 11,64 (1H, s),
126
4,69 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,07 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, d, J= 8,9Hz), 7,00 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,26-7,30 (5H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,77 (1H, q, J= 6,6Hz), 8,14 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,89 (1H, t, J= 5,8Hz), 13,11 (1H, s),
127
1,98 (3H, s), 4,69 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,21 (2H,s), 5,38 (2H, s), 7,17-7,26 (5H, m), 7,33 (1H, dd, J= 8,9, 2,0Hz), 7,51-7,53 (2H, m), 7,84 (1H, d, J= 1,8Hz), 8,36 (1H, s), 8,87 (1H, t, J= 5,8Hz), 13,05 (1H, s),
128
1,89-1,93 (4H,s), 3,35-3,42 (4H, m), 4,68 (2H, d, J= 5,88Hz), 5,24(2H, s), 6,42 (1H, s, br), 7,34(1H, dd, J= 1,96, 8,92Hz), 7,48 (2H, d, J = 6,80Hz ), 7,51 (1H, d, J = 8,92Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,80Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,28 (1H, d, J = 4,96Hz), 13,04 (1H, s),
129
4,69 (2H, d, J = 5,84Hz), 5,06 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,20-6,23 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 9,04Hz), 7,27 (4H, s), 7,32-7,34 (1H, m),7,39-7,43 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,88Hz), 7,747,82 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,64Hz), 8,36 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 5,44Hz), 13,04 (1H, s),
Métodos biológicos
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática puede determinarse mediante los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la CI50 para la calicreína plasmática
Se determinó la actividad inhibidora de la calicreína plasmática in vitro mediante métodos convencionales publicados (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó calicreína plasmática humana (Protogen) a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio de la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 13:
Tabla 13
Número de ejemplo
CI50 (cal. p. humana) nM
1
54,7
2
2110
3
2690
6
9460
7
5,38
8
3,72
9
14,3
10
2,4
11
1,89
12
2,58
13
2,14
14
4,62
15
1,17
16
0,74
(continúa)
17
1190
18
32,0
19
994,0
20
0,89
21
6,46
22
132
23
0,33
24
9,66
25
7,31
26
205
27
128
28
63,7
29
620
30
1470
31
2,0
32
2,4
33
2,8
34
142
35
3,68
36
2,16
37
0,67
38
1,27
39
1,68
42
4,85
44
3,9
45
3060
46
803
47
2030
48
820
49
186
50
203
51
576
52
300
53
16,8
54
46,7
55
79,2
56
71,8
57
14,9
58
13,3
59
5,84
60
9,61
61
18,1
62
13,58
63
12,3
64
10,4
65
14,9
66
281
67
108
68
59,0
69
32,3
70
66,9
71
63,6
72
118
73
22,6
74
425
75
98,3
76
0,92
77
85,4
78
91,1
79
2,29
80
206
imagen75
(continúa) (continúa)
6
9.460
7
>10.000
8
>10.000
9
>10.000
10
>10.000
11
8.860
12
6.060
13
5.160
14
5.970
15
6.640
16
5.730
17
>10.000
18
>10.000
19
>10.000
20
>10.000
21
>10.000
22
>10.000
23
>10.000
24
>4.000
25
2.210
26
4.730
27
3.200
28
>10.000
29
>10.000
30
5.750
31
>10.000
32
>10.000
33
>10.000
34
18.170
35
>10.000
36
>40.000
37
3.530
38
7.840
39
8.050
42
9.050
44
7.090
45
18.570
46
27.200
47
15.750
48
4.320
49
8.090
50
>40.000
51
11.720
52
>40.000
53
>10.000
54
18.250
55
3.810
56
>10.000
57
>10.000
58
3.110
59
4.000
60
9.570
61
7.660
62
>10.000
63
5.700
64
2.790
65
960
66
>10.000
67
8.880
68
9.760
69
4.740
70
4.910
71
>10.000
72
>10.000
73
1.570
74
2.770
75
1.300
76
>1.000
77
>10.000
78
>10.000
79
>10.000
80
9.280
81
8.970
82
4.710
86
8.790
87
6.460
88
9.630
89
960
90
4.700
91
>10.000
92
>10.000
93
>10.000
94
2.000
95
9.640
97
3.010
98
3.140
99
3.460
105
>40.000
106
>40.000
107
38.100
108
20.630
109
>40.000
110
>10.000
111
7.170
112
>10.000
113
5.950
114
1.210
115
>10.000
116
>10.000
117
>10.000
118
>40.000
119
>4.000
120
>10.000
121
>10.000
122
>10.000
123
>10.000
124
7.230
125
>10.000
126
>10.000
127
>10.000
128
>10.000
129
>10.000
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora contra las enzimas relacionadas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) contra estas enzimas puede determinarse mediante los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la selectividad de la enzima
Se ensayaron las enzimas serín-proteasa humanas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa para determinar su actividad enzimática utilizando un sustrato fluorogénico adecuado. La actividad proteasa se midió monitorizando la acumulación de fluorescencia liberada a partir del sustrato durante 5 minutos. La velocidad lineal del aumento de la fluorescencia por minuto se expresó como porcentaje de actividad (%). La Km para la escisión de cada sustrato se determinó mediante transformación habitual de la ecuación de Michaelis-Menten. Los ensayos del compuesto inhibidor se realizaron a la concentración Km del sustrato y las actividades se calcularon como la concentración de inhibidor que daba el 50% de inhibición (CI50) de la actividad enzimática no inhibida (100%).
Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 15:

Tabla 15 (Datos de selectividad)
Número de ejemplo
CI50 (nM)
Factor XIIa
Trombina Tripsina Plasmina
1
>10.000 >40.000 >40.000 >40.000
2
>10.000
6
>10.000
11
>10.000
12
>10.000
13
>10.000
14
>10.000
18
>10.000
22
>10.000
24
>1.000
28
>10.000
30
>10.000
33
>10.000
34
>40.000
35
>10.000
36
>10.000
37
>10.000
38
>10.000
39
>10.000
44
>10.000
45
>40.000
46
>40.000
47
>40.000
48
>40.000
49
>40.000
50
>40.000
51
>40.000
52
>40.000
54
>4.000
55
>10.000
56
>10.000
57
>10.000
59
>1.000
60
>10.000
61
>10.000
62
>10.000
63
>10.000
67
>10.000
68
>10.000
105
>40.000
106
>40.000
107
>40.000
108
>40.000
109
>40.000
110
>10.000
111
>10.000
112
>10.000
115
>10.000
116
>10.000
117
>10.000
118
>40.000
119
>4.000
120
>10.000
imagen76

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-ciano-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-carbamoil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirazol-1-ilmetil-tiazol-4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-tiazol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-metoxi-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-fenoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico;
    y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
    (b) seleccionado de entre:
    (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol4-carboxílico; (1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico;
    y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 13.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usos médicos.
  4. 15.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizarse en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en el que la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática
    (a)
    está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y la hemorragia postoperatoria; o
    (b)
    es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
    97
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