CN105452240B - 杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物、包含这样的化合物的组合物、这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途以及利用这样的化合物治疗患者的方法，其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z如说明书所定义。

Description

杂环衍生物
本发明涉及作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环衍生物并且涉及含有这样的衍生物的药物组合物和这样的衍生物的用途。
发明背景
本发明的杂环衍生物是血浆激肽释放酶(plasma kallikrein)的抑制剂并且具有大量治疗应用，尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
血浆激肽释放酶一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等，″Kallikrein-Kinin Cascade(激肽释放酶-激肽级联)″，Encyclopedia ofRespiratory Medicine(呼吸医学百科全书)，p483-493；J.W.Bryant等，″Human plasmakallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统：生理生化参数)″Cardiovascular and haematological agents inmedicinal chemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂)，7，p234-250，2009；K.D.Bhoola等，Pharmacological Rev.，1992，44，1；和D.J.Campbell，″Towardsunderstanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement ofkinin peptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)″，Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000，33，665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli，Nature Rev.，Drug Discovery(药物发现)，2004，3，845-852)。
血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpin C1 esterase inhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann″Ecallantide(DX-88)，a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditaryangioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery(用于治疗遗传性血管水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)″Expert Opin.Biol.Ther.8，p1187-99)。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开，血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等″Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinalthickening in diabetic rats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)″Diabetes(糖尿病)，2011，60，p1590-98)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)和糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema)相关的视网膜血管通透性(retinal vascularpermeability)的治疗剂的效用。
糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病，所有这些与血浆激肽释放酶相关，也可被视为用于血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
合成的和小分子血浆激肽释放酶抑制剂之前已被描述，例如由以下描述：Garrett等(″Peptide aldehyde....″J.Peptide Res.52，p62-71(1998))，T.Griesbacher等(″Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the developmentof symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats(由大鼠急性胰腺炎中的内源性激肽介导的症状的发展中涉及组织激肽释放酶而不是血浆激肽释放酶)″British Journal of Pharmacology 137，p692-700(2002))，Evans(″Selectivedipeptide inhibitors of kallikrein(激肽释放酶的选择性二肽抑制剂)″WO03/076458)，Szelke等(″Kininogenase inhibitors(激肽原酶抑制剂)″WO92/04371)，D.M.Evans等(Immunolpharmacology，32，p115-116(1996))，Szelke等(″Kininogeninhibitors(激肽原抑制剂)″WO95/07921)，Antonsson等(″New peptides derivatives(新型肽衍生物)″WO94/29335)，J.Corte等(″Six membered heterocycles useful as serineprotease inhibitors(可用作丝氨酸蛋白酶的六元杂环)″WO2005/123680)，J.Stürzbecher等(Brazilian J.Med.Biol.Res 27，p1929-34(1994))，Kettner等(US 5,187,157)，N.Teno等(Chem.Pharm.Bull.41，p1079-1090(1993))，W.B.Young等(″Smallmolecule inhibitors of plasma kallikrein(血浆激肽释放酶的小分子抑制剂)″Bioorg.Med.Chem.Letts.16，p2034-2036(2006))，Okada等(″Development of potent andselective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on thestructure-activity relationship(有效且选择性的纤溶酶和血浆激肽释放酶抑制剂的开发以及构效关系的研究)″Chem.Pharm.Bull.48，p1964-72(2000))，Steinmetzer等(″Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use(胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂及其制备和用途)″WO08/049595)，Zhang等(″Discovery ofhighly potent small molecule kallikrein inhibitors(高度有效的小分子激肽释放酶抑制剂的发现)″Medicinal Chemistry 2，p545-553(2006))，Sinha等(″Inhibitors ofplasma kallikrein(血浆激肽释放酶抑制剂)″WO08/016883)，Shigenaga等(″PlasmaKallikrein Inhibitors(血浆激肽释放酶抑制剂)″WO2011/118672)，和Kolte等(″Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikreininhibitor(新型高亲和性和特异性激肽释放酶抑制剂的生物化学表征)″，BritishJournal of Pharmacology(2011)，162(7)，1639-1649)。而且，Steinmetzer等(“Serineprotease inhibitors(丝氨酸蛋白酶抑制剂)”WO2012/004678)描述了作为人类纤溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环状肽类似物。
至今，没有小分子的合成血浆激肽释放酶抑制剂已被批准用于医学用途。已知技术中描述的分子具有限制，如在相关酶如KLK1、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶方面的较差选择性，以及较差的口服利用性。大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如对艾卡仑肽(Ecallantide)所报道的。因此，对于选择性抑制血浆激肽释放酶、不诱发过敏反应以及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技术中的绝大多数分子具有高度极性和可离子化胍或脒官能度的特征。众所周知，这样的官能度可能局限于肠通透性，且因此局限于口服可利用性。例如，已由Tamie J.Chilcote和Sukanto Sinha(“ASP-634：An OralDrug Candidate for Diabetic MacularEdema(ASP-634：一种用于糖尿病黄斑水肿的口服药候选)”，ARVO 2012 May 6th-May 9th，2012，Fort Lauderdale，Florida，Presentation2240)报道了，ASP-440(一种苄脒)，口服可用度较差。还报道了通过生成前药如ASP-634，可以改善吸收。然而，公知的是，前药可能存在若干缺点，例如差的化学稳定性和来自惰性载体或来自出乎意料的代谢物的潜在毒性。在另一报道中，吲哚酰胺被要求作为可能克服与具有较差或不足的ADME-tox和物理化学性质的药物相关的问题的化合物保护，但是未提出或要求保护针对血浆激肽释放酶的抑制(Griffioen等，“Indole amide derivatives andrelated compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases(吲哚酰胺衍生物和相关化合物用于治疗神经退行性疾病)”，WO2010，142801)。
BioCryst Pharmaceuticals Inc.报道了口服有效的血浆激肽释放酶抑制剂BCX4161的发现(“BCX4161，An Oral Kallikrein Inhibitor：Safety andPharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers(BCX4161，一种口服的激肽释放酶抑制剂：在健康志愿者中的1期研究的安全性和药代动力学结果)”，Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133，Issue 2，Supplement，February 2014，page AB39和“A Simple，Sensitive and Selective Fluorogenic Assayto Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in ActivatedPlasma(简单、灵敏和选择性的荧光测定用于监测BCX4161在活化的血浆中的血浆激肽释放酶抑制活性)”，Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133，Issue 2，Supplement February 2014，page AB40)。然而，人剂量较大，目前以每日三次400mg的剂量在概念研究的证据中被测试。
仅有很少的关于不以胍或脒官能度为特征的血浆激肽释放酶抑制剂的报道。一个实例是Brandl等(“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides asinhibitors of plasma kallikrein(作为血浆激肽释放酶的抑制剂的N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-杂芳基-甲酰胺”WO2012/017020)，其描述了以氨基-吡啶官能度为特征的化合物。在相对高的30mg/kg和100mg/kg的剂量，证实了在大鼠模型中的口服功效，但是没有报道药代动力学特性。因此，还不清楚这样的化合物是否将对于临床进行提供足够的口服可用度或功效。其他实例有Brandl等(“Aminopyridine derivatives as plasma kallikreininhibitors(氨基吡啶衍生物作为血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2013/111107)和Flohr等(“5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikreininhibitors(5元杂芳基甲酰胺衍生物作为血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2013/111108)。然而，这些文献都没有报道任何体内数据，并且因此还不知晓这样的化合物是否将为临床发展提供足够的口服可用度或功效。
因此，对于开发将具有治疗宽范围的病症尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的用途的新型血浆激肽释放酶抑制剂，仍存在需要。优选的化合物将具有良好的药代动力学特性，尤其是将适合作为用于口服递送的药物。
发明概述
本发明涉及一系列作为血浆激肽释放酶的抑制剂的杂环衍生物。这些化合物显示对于血浆激肽释放酶的良好选择性并且潜在地可用于治疗受损视敏度(impaired visualacuity)，糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)，黄斑水肿(macular edema)，遗传性血管性水肿(hereditary angioedema)，糖尿病(diabetes)，胰腺炎(pancreatitis)，脑出血(cerebral haemorrhage)，肾病(nephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，神经病(neuropathy)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，关节炎(arthritis)，炎症(inflammation)，感染性休克(septic shock)，低血压(hypotension)，癌症(cancer)，成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome)，弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation)，心肺旁路手术(cardiopulmonary bypasssurgery)和外科手术后出血(bleeding from post operative surgery)。本发明还涉及所述抑制剂的药物组合物、所述组合物作为治疗剂的用途、以及使用这些组合物的治疗方法。
在第一方面，本发明提供式I的化合物：
其中
B是稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中当B是稠合的6，5-杂芳族二环时，它经由其6元环组成部分(component)连接至-CONH-(CH2)-；
W、X、Y和Z独立地选自C、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环；
其中，
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3和R16；其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3和R16；
A选自芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自H和烷基；
R16是含碳的3、4、5或6元单环系统(monocyclic ring system)，其可以是芳族的、饱和或不饱和非芳族的并且其可以任选地含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环系统R16又任选地被选自烷基和氧代(氧代基，oxo)的取代基取代；
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃(基团)或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
芳基是苯基、联苯基(biphenyl)或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基(methylenedioxy)、亚乙二氧基(ethylenedioxy)、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11；
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环(aromatic ring)，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
R10和R11独立地选自H和烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且其可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3；
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代(基)取代；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋(scalemic)混合物)、药用盐和溶剂化物；
其中所述式(I)的化合物不是：
在另一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物的前药，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物的N-氧化物，或其前药或药用盐。
应理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化例如水化的形式以及非溶剂化的形式存在。应理解，本发明涵盖所有这样的溶剂化的形式。
在第二方面，本发明包括式I的化合物的子集(subset)，
其中：
A、W、X、Y和Z如以上第一方面所定义；
B是稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中当B是稠合的6，5-杂芳族二环时，它经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3；条件是R5、R6和R7中的至少一个必须存在并且在如此存在时独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
烷基、烷氧基、芳基、杂芳基b、R8、R9、R10和R11如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一方面的化合物，其中B是稠合的6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第二方面的化合物，其中B是稠合的6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一方面的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第二方面的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(II)所定义，
其中R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一或第二方面所定义；及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(II)所定义，
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9，-NR8COR9和CF3；其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9CN、COOR8、CONR8R9，-NR8COR9、R16和CF3；
R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；
并且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(II)所定义，
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；
R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；
并且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(IIa)所定义，
其中R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、X、Y、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一或第二方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(IIa)所定义，
其中R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；
W，X和Y独立地选自C、N、O和S，使得包含W、X和Y的环是五元芳族杂环；
并且其中A、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一或第二方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一方面的化合物，其中B是稠合的6，5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第二方面的化合物，其中B是稠合的6，5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中B经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一或第二方面的化合物，其中B是稠合的6，5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、F、Cl和-CN；并且其中烷基如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一方面的化合物，其中B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第二方面的化合物，其中B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中所述吲哚、吲唑或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一或第二方面的化合物，其中B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、F、Cl和-CN；并且其中烷基如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一方面的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第二方面的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中所述1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括根据以上第一或第二方面的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、F、Cl和-CN；并且其中烷基如以上第一方面所定义。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(III)所定义，
其中R1和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(III)所定义，
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；
R1和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；
并且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一个方面，本发明包括式(I)的化合物的子集，其如式(III)所定义，
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；
R1和R3独立地选自H和烷基；
并且其中A、烷基、芳基、杂芳基如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
本发明还描述了由式(IV)所定义的化合物，
其中R4是独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
本文还描述了由式(IV)所定义的化合物的子集，
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、芳基、杂芳基、-NR8R9，-CN、环丙基和CF3，并且R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、-NR8R9，-CN、环丙基和CF3；
R4选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；
并且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
本文还描述了由式(IV)所定义的化合物的子集，
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑；
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3并且R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、芳基、杂芳基和CF3；
R4选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；
并且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基如以上第一方面所定义；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
本发明还包含以下限定，其可以应用于上述发明的任何方面：
●B是稠合的6，5或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基；其中当B是稠合的6，5-杂芳族二环时，它经由其6元环组成部分连接至-(CH2)n-。
●B是含有一个、两个或三个N原子而不含其他杂原子的稠合的6，5或6，6-杂芳族二环，其任选地被选自以下各项的取代基一取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是含有一个N原子而不含其他杂原子的稠合的6，6-杂芳族二环，其任选地被选自以下各项的取代基一取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是含有一个N原子和任选的一个或两个独立地选自N和O的另外的杂原子的稠合的6，6-杂芳族二环，其任选地被选自以下各项的取代基一取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是含有一个N原子而不含其他杂原子的稠合的6，6-杂芳族二环，其任选地被选自以下各项的取代基一取代：烷基、烷氧基、OH和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是含有一个N原子而不含其他杂原子的稠合的6，6-杂芳族二环，其任选地被NR8R9一取代；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是稠合的6，5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、F、Cl和-CN。
●B是稠合的6，5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、F、Cl和-CN；其中B经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-。
●B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、F、Cl和-CN。
●B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、F、Cl和-CN；并且其中所述吲哚、吲唑或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-。
●B是任选地被一、二或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是任选地被一取代的异喹啉基；其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH和NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B是任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9并且其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●B选自任选地被一、二或三取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、F、Cl和-CN；并且其中所述1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环经由其6元环组成部分连接至-CONH-CH2-。
●优选地，B是任选地被一取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基是NR8R9；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●优选地，B是任选地被二取代或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基中的一个是NR8R9并且其他的所述任选的取代基是烷基；其中R8和R9独立地选自H和烷基。
●更优选地，B是任选地被二取代或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基中的一个是NR8R9并且其他的所述任选的取代基是烷基；其中R8和R9是H。
●更优选地，B是任选地被一取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基是NR8R9；并且其中R8和R9是H。
●更优选地，B是任选地被二取代或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基中的一个是NR8R9并且另一个或两个所述任选的取代基是烷基；其中R8和R9是H。
●R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl。
●优选地，R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、Cl和F。
●优选地，R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基和Cl。
●更优选地，R1、R2和R3独立地选自H和烷基。
●更优选地，R1、R2和R3独立地选自H和甲基。
●更优选地R4选自H和Cl。
●W、X、Y和Z独立地选自C、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环。
●W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环。
●W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环选自吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑。
●优选地，X是N。
●W是C，X和Y是N并且Z是C或N。
●X和Y是N而W和Z是C。
●X、Y和Z是N并且W是C。
●X和Z是N并且W和Y是C。
●W是N并且X、Y和Z是C。
●X是N并且W、Y和Z是C。
●R5、R6和R7独立地为不存在，或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3和-R16，其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9，-NR8COR9、R16和CF3。
●R5、R6和R7独立地为不存在，或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3，其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3。
●R5为不存在或选自H、烷基、-NR8R9、-CN、R16、CF3和芳基。
●R5为不存在或选自H、烷基、-NR8R9、-CN、环丙基、CF3和芳基。
●R5为不存在或选自H、甲基、-NH2、-CN、环丙基、CF3和芳基。
●R5为不存在或选自H、甲基、-NH2、环丙基、CF3和芳基。
●R5为不存在或选自H、烷基、CF3和芳基。
●R5为不存在或选自H、甲基、CF3和苯基。
●R6和R7独立地为不存在，或独立地选自H、烷基、芳基和CF3。
●R6和R7独立地为不存在，或独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、苯基和CF3。
●优选地，R5是H并且R6和R7是甲基。
●R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代。
●R14和R15独立地选自烷基和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元含碳的杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代。
●R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元含碳的杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代。
●R16是含碳的3、4、5或6元单环系统，其可以是芳族的、饱和或不饱和非芳族的，并且其可以任选地含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环系统R16又任选地被选自烷基和氧代的取代基取代。
●R16是含碳的3、4、5或6元单环系统，其可以是芳族的、饱和或不饱和非芳族的，并且其可以任选地含有1或2选自N、O和S的杂原子，其中所述环系统R16又任选地被选自甲基、乙基和氧代的取代基取代。
●R16选自唑、噻吩、环丙基、环丁基、吡咯烷基和吗啉基，其各自任选地被选自甲基和氧代的取代基取代。
●X和Y是N，W和Z是C，并且R5和R7是H。
●X、Y和Z是N，W是C，并且R7是H。
●W是N，X、Y和Z是C，R7是乙基，R6是甲基并且R5是H。
●X是N，W、Y和Z是C，R5是H并且R6和R7是甲基。
●X和Y是N，W和Z是C，并且R5选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9，-NR8COR9、R16和CF3，而R7是H。
●X和Y是N，W和Z是C，并且R5选自烷基、-NR8R9、-CN、环丙基、CF3和芳基，并且R7是H。
●X和Y是N，W和Z是C，并且R5选自甲基、-NH2、-CN、环丙基、CF3并且R7是H。
●X和Y是N，W和Z是C，并且R5是R16并且R16如之前以上第一方面所定义。
●X和Y是N，W和Z是C，并且R5选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3，并且R7是H。
●A选自芳基和杂芳基，其各自如以上第一方面所述的是任选取代的。
●A是任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；其中R10和R11选自H和烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且其可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3。
●A是任选地被选自以下各项的取代基取代的杂芳基：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基，吗啉基和哌啶基。
●优选地，A是被苯基取代的杂芳基。
●优选地，A是被NR10R11取代的杂芳基；其中R10和R11选自H和烷基或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且其可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3。
●优选地，A是被苯基取代的噻唑基。
●优选地，A是被杂芳基、-(CH2)1-3-杂芳基和-(CH2)1-3-NR14R15取代的苯基。
●优选地，A选自：
●优选地，A选自：
●优选地，A选自：
并且R10和R11如以上第一方面所定义。
本发明还包括但不限于在以下方面中列出的化合物。
在一个方面，本发明包括选自以下各项的化合物：
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(吡啶-2-基氧基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-异丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-羟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-二氟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-噻吩-3-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-丙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-乙氧基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-氰基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-氨基甲酰基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-吡唑-1-基甲基-噻唑-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[2-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-噻唑-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-[6-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(6-二乙基氨基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
及其药用盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明包括选自以下各项的化合物：
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(吡啶-2-基氧基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
及其药用盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明包括选自以下各项的化合物：
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-7-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1-氨基异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
及其药用盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明包括选自以下各项的化合物：
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲哚-5-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-酰胺；
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-酰胺；
及其药用盐和溶剂化物。
治疗应用
如之前提及的，本发明的化合物是有效的和选择性的血浆激肽释放酶抑制剂。因此它们可用于治疗血浆激肽释放酶的过度活性是诱发因素的疾病病症。
因此，本发明提供式(I)的化合物，其用于药品(medicine)。
本发明还提供式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
本发明还提供式(I)的化合物，其用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
本发明还提供一种治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个方面，所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症选自受损视敏度(impaired visual acuity)、糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)、糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema)、遗传性血管性水肿(hereditary angioedema)、糖尿病(diabetes)、胰腺炎(pancreatitis)、脑出血(cerebral haemorrhage)、肾病(nephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、神经病(neuropathy)、炎性肠病(inflammatorybowel disease)、关节炎(arthritis)、炎症(inflammation)、感染性休克(septic shock)、低血压(hypotension)、癌症(cancer)、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratorydistress syndrome)、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation)、心肺旁路手术(cardiopulmonary bypass surgery)和外科手术后出血(bleeding frompost operative surgery)。
在优选的方面，所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
组合疗法
本发明的化合物可以联合其他治疗剂施用。合适的组合疗法包括式(I)化合物联合一种或多种药剂，所述药剂选自：抑制血小板衍生生长因子(PDGF)的试剂，内皮生长因子(VEGF)，整联蛋白α5β1，类固醇，抑制血浆激肽释放酶的其他试剂以及其他的炎症抑制剂。可与本发明化合物联合的治疗剂的具体实例包括在EP2281885A中和由S.Patel在Retina，2009Jun；29(6Suppl)：S45-8中公开的那些。
当采用组合疗法时，本发明化合物和所述组合药剂可以存在于相同或不同的药物组合物中，并且可以单独地、顺序地或同时地施用。
另一方面，本发明的化合物可以联合视网膜的激光治疗给药。激光疗法与用于糖尿病黄斑水肿治疗的VEGF的抑制剂的玻璃体内注射的组合是已知的(Elman M，Aiello L，Beck R，等“Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferredlaser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema(评价用于糖尿病黄斑水肿的雷珠单抗加瞬时或延迟激光或者去炎松加瞬时激光的随机化试验)”.Ophthalmology.2010年4月27日)。
定义
术语″烷基″包括饱和烃基，其包括：
-至多10个碳原子(C1-C10)，或至多6个碳原子(C1-C6)，或至多4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷基的实例包括但不限于C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基和C4-正丁基。
-3至10个碳原子(C3-C10)，或至多7个碳原子(C3-C7)，或至多4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷基的实例包括但不限于C3-异丙基、C4-仲丁基、C4-异丁基、C4-叔丁基和C5-新戊基。
各自任选地如上所述被取代。
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃；其中环烷基可以任选地被选自烷基、烷氧基和NR10R11的取代基取代；其中R10和R11独立地选自H和烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且其可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3。环烷基可以含有3至7个碳原子或3至6个碳原子或3至5个碳原子或3至4个碳原子。合适的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语″烷氧基″包括O-连接的烃基，其包括：
-1至6个碳原子(C1-C6)，或1至4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷氧基的实例包括但不限于C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C4-正丁氧基。
-3至6个碳原子(C3-C6)，或3至4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷氧基的实例包括但不限于C3-异丙氧基及C4-仲丁氧基和叔丁氧基。
各自任选地如上所述被取代。
除非另有说明，卤素选自Cl、F、Br和I。
芳基如上所定义。典型地，芳基将任选地被1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述的那些。合适的芳基的实例包括苯基和萘基(各自任选地如上所述被取代)。优选地，芳基选自苯基、取代的苯基(如上所述被取代)和萘基。
杂芳基如上所定义。合适的杂芳基的实例包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述被取代)。优选地，杂芳基选自吡啶基、苯并噻唑、吲哚、N-甲基吲哚、噻唑、取代的噻唑、噻吩基、呋喃基、吡嗪、吡唑和取代的吡唑；其中取代基如上所述。
术语″N-连接的″，如在″N-连接的杂环烷基″中，是指杂环烷基经由环氮原子连接至该分子的剩余部分。
术语″O-连接的″，如在″O-连接的烃基″中，是指所述烃基经由氧原子连接至该分子的剩余部分。
在基团如-COOR*和-(CH2)1-3-芳基中，″-″表示该取代基与分子的剩余部分的连接点。
″药用盐″是指生理学或毒理学上可耐受的盐，并且在合适时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如(i)在本发明化合物含有一个或多个酸性基团(例如，羧基)的情况下，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐或与有机胺(如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如，赖氨酸))的盐等；(ii)在本发明化合物含有碱性基团(如，氨基)的情况下，可形成的药用酸加成盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、延胡索酸盐、马尿酸盐(hippurate)、樟脑酸盐(camphorate)、1-羟基-2-萘甲酸盐(xinafoate)、对乙酰氨基苯甲酸盐(p-acetamidobenzoate)、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)″(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)而可转化成本发明化合物的化合物。用于形成前药的合适基团描述于‘The Practice of MedicinalChemistry(医药化学实践)，2nd Ed.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语′溶剂化物′在本文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用术语′水合物′。
在本发明化合物以一种或多种几何、光学、对映体、非对映异构体和互变异构形式存在的情况下，其包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-，S-及内消旋(meso)形式、酮-及烯醇-形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋及其他混合物。在适合的情况下，这样的异构体通过应用或改编已知的方法(例如，色谱技术和重结晶技术)而从它们的混合物中分离出来。在合适情况下，这样的异构体可应用或改编已知的方法(例如不对称合成)而制得。
在本发明的上下文中，本文中提及的″治疗″包括对治愈性、减轻(palliative)和预防性治疗的提及。
通用方法
式(I)的化合物应对其生物医药特性加以评估，如溶解度及溶液稳定性(横跨pH)、渗透性等，以便选择用于治疗所提议适应证的最适剂型和施用途径。这些化合物可单独施用，或与一种或多种本发明的其他化合组合施用，或与一种或多种其他药物组合(或作为它们的任意组合)施用。通常，这些化合物作为与一或多种药用赋形剂联合的制剂施用。术语‘赋形剂’在本文中用来描述不同于本发明的化合物的任何成分，其可以对所述制剂赋予功能性(即，药物释放速率控制)和/或非功能性(即，加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如具体给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等因素。
意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为固体或液体，如片剂、胶囊或溶液施用。适用于递送本发明的化合物的药物组合物和用于制备其的方法对于本领域技术人员是明显的。这样的组合物和用于制备其的方法可以例如在雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到。
因此，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
对于病症如与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗，本发明的化合物可以以适于注射到患者眼部区域内的形式，尤其是，以适于玻璃体内注射的形式施用。设想了适于这样的用途的制剂将采用本发明的化合物在合适含水媒介物中的无菌溶液的形式。所述组合物可以在主治医师监督下施用至患者。
本发明的化合物也可以直接施用到血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下。用于肠胃外施用的合适装置包括针头(包括微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外制剂典型地为水性溶液或油性溶液。在溶液为水性的情况下，赋形剂如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为3至9的pH)，但对于一些某些应用，其可能更合适配制为无菌非水溶液或作为干燥形式配制以联合合适媒介物如无菌的无热原水使用。
肠胃外制剂可以包括衍生自可降解聚合物的植入物，如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可以经由手术切口施用到皮下组织、肌肉组织内或直接施用到特定器官内。
利用对本领域技术人员熟知的标准制药技术可以容易地完成在无菌条件下肠胃外制剂的制备，例如，通过冷冻干燥。
用于制备肠胃外溶液中的式(I)化合物的溶解度可以通过使用合适配制技术而增加，如掺入共溶剂和/或溶解度增强剂如表面活性剂、胶束结构和环糊精。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以经口施用。经口施用可以涉及吞咽，以使所述化合物进入肠胃道，和/或通过含服、经舌或舌下施用，通过这样化合物直接从口腔进入血流。
适于经口施用的制剂包括固体栓剂、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；容纳多个或纳米颗粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂(film)；胚珠剂(ovules)；喷雾剂；和颊贴片/粘膜粘附贴片。
适于经口施用的制剂也可以设计为以立即释放方式或以速率保持方式递送本发明化合物，其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续，或以优化所述化合物的疗效的方式延迟和持续或更改。以速率保持方式递送化合物的方式在本领域是已知的并且包括可以与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。
速率保持聚合物的实例包括可降解和非可降解聚合物，该聚合物可以通过扩散或扩散和聚合物磨蚀的组合来释放所述化合物。速率保持聚合物的实例包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。
液体(包括多相及分散系统)制剂包括乳剂、溶液剂、糖浆和酏剂。这样的制剂可以呈现为软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙甲基纤维素制成)中的填料，并且典型地包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从药囊中的固体进行重建而制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型施用，如在Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents(治疗专利中的专家意见)，2001，11(6)，981-986中描述的那些。
片剂的配制在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)，Vol.1，H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论。
对于人类患者的施用，本发明化合物的总日剂量典型地在0.01mg至1000mg范围，或0.1mg至250mg，或1mg至50mg，这当然取决于给药方式。
总剂量可以以单个或分开的剂量施用，并且在医师指示下可以落在本文所给的典型范围之外。这些剂量基于体重约60kg至70kg的平均水平的人类受试者。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的受试者，如婴儿和老人的剂量。
合成方法
本发明化合物可以使用适当的材料根据以下方案和实施例的程序制备，并进一步以下文所提供的具体实施例加以举例说明。此外，通过利用本文所述的步骤，本领域普通技术人员可以容易地制备属于本文所要求的本发明范围内的其他化合物。然而，实施例中所举例说明的化合物不被解释为形成被认为是所述发明的仅有物质。实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，以下制备程序的条件和过程的已知改变可以用来制备这些化合物。
本发明化合物可以其药用盐的形式分离，如上文之前描述的那些。
可能有必要保护在制备本发明化合物中使用的中间体中的反应性官能团(例如，羟基，氨基，硫羟基或羧基)以避免它们在导致所述化合物形成的反应中不希望的参与。可以使用常规保护基，例如，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organicchemistry”John Wiley和Sons，第4th版，2006中描述的那些。例如，适于本文使用的常用氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，其通过在有机溶剂如二氯甲烷中的酸如三氟乙酸或盐酸处理而容易除去。备选地，氨基保护基可以是可通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去的苄氧基羰基(Z)，或可以通过仲有机胺如二乙胺或哌啶在有机溶剂中的溶液除去的9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)。羧基典型地作为酯如如甲基，乙基，苄基或叔丁基保护，其可以通过在碱如氢氧化锂或氢氧化钠存在下水解而除去。苄基保护基也可以通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去，而叔丁基也可以通过三氟乙酸除去。备选地，三氯乙基酯保护基用在乙酸中的锌除去。适于本文使用的常用羟基保护基是甲基醚，去保护条件包括在48％含水HBr中回流1-24小时，或通过用在二氯甲烷中的三溴化硼烷搅拌1-24小时。备选地，在羟基作为苄基醚保护的情况下，去保护条件包括在氢气氛下用钯催化剂氢化。
根据通式I的化合物可以利用常规合成方法制备，例如但不限于在方案1中概述的路线。将胺2偶联至酸1以得到化合物3。该偶联典型地使用标准偶联条件，如羟基苯并三唑和碳二亚胺(如水溶性碳二亚胺)，在有机碱的存在下进行。其他标准偶联方法包括酸与胺反应，其在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻或溴-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻，在有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下进行。备选地，酰胺形成可以在有机碱的存在下经由酰基氯发生。可以通过文献中公知的方法，例如酸与草酰氯或亚硫酰(二)氯的反应，形成这样的酰基氯。
备选地，可以使用在方案2中例示的路线制备根据通式I的化合物。可以使用如之前描述的合适偶联方法将酸1偶联至胺4以得到化合物5，其中第二个氨基用标准保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行氨基保护。在典型的第二步中，使用如之前描述的标准方法将保护基除去以得到化合物3。
备选地，可以使用在方案3中概述的路线制备根据通式I的化合物。可以使用如之前描述的合适偶联方法将酸6偶联至胺4以得到化合物7，其中第二个氨基用标准保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行氨基保护。在典型的第二步中，用化合物8将杂环的氮烷基化，以得到化合物9。可以在碱如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或氢化钠存在下进行烷基化，在此情况下离去基团是卤化物(halide)或磺酸酯(sulphonate)。备选地，在三苯基膦的存在下，在Mitsunobu条件下使用醇进行烷基化。在第三步中，使用如之前描述的标准方法移除保护基团，以得到化合物10。
备选地，可以使用在方案4中概述的路线制备根据通式I的化合物。吡咯15可以在两步中形成，其中第一步骤涉及烷基酮乙酸酯11的钠盐与氯代酮(chloroketone)12在碱如碳酸钾的存在下反应，以得到化合物13，其在典型的第二步中与胺14在酸(如但不限于磺酸衍生物例如对甲苯磺酸)的存在下反应，以得到化合物15，随后使用如之前描述的标准方法在典型的第三步中将其水解成相应的酸16。在典型的第四步中，可以使用如之前描述的合适偶联方法将酸16偶联至胺2，以得到的化合物17。第二氨基可以用标准保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行氨基保护，如果使用这样的保护，则最后的步骤将包括使用如之前描述的标准方法除去保护基。
备选地，可以使用在方案5中概述的路线制备根据通式I的化合物。可以通过在叠氮化物炔Huisgen环加成条件下，使用催化剂如铜盐与抗坏血酸(abscorbic acid)衍生物使烷基丙炔酸酯与叠氮化物18反应，形成三唑19。在典型的第二步中，使用如之前描述的标准方法，将该酯水解成相应的酸20。在典型的第三步中，可以使用如之前描述的合适偶联方法将酸20偶联至胺2，以得到化合物21。第二氨基可以用标准保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行氨基保护，如果使用这样的保护，则最后的步骤将包括使用如之前描述的标准方法除去保护基。
备选地，可以使用在方案6中概述的路线制备根据通式I的化合物。通过丙烯酸酯衍生物22与胺14在有机碱如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下反应，形成咪唑23。在典型的第二步中，使用如之前描述的标准方法，将酯水解成相应的酸24。在典型的第三步中，可以使用如之前描述的合适偶联方法将酸24偶联至胺2，以得到化合物25。第二氨基可以用标准保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行氨基保护，如果使用这样的保护，则最后的步骤将包括使用如之前描述的标准方法除去保护基。
备选地，可以使用在方案7中概述的路线制备根据通式I的化合物。在典型的第一步中，通过化合物7与磺酰氯26在有机碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下反应使杂环的氮衍生化，以得到化合物27。在典型的最后步骤中，使用如之前描述的标准方法，除去保护基，以得到化合物28。
实施例
本发明通过以下非限制性实施例进行说明，其中使用以下缩写和定义：
除非另有规定，所有反应在氮气氛下进行。
1H NMR谱在Bruker(400MHz)光谱仪上记录(关于氘溶剂并且在室温下)。
使用LCMS获得分子离子，该LCMS使用Chromolith Speedrod RP-18e柱，50x4.6mm，利用线性梯度10％至90％0.1％HCO2H/MeCN在0.1％HCO2H/H2O中，在13min内，流速1.5mL/min，或使用Agilent，X-Select，酸性，5-95％MeCN/水，在4min内进行。使用利用电喷雾电离的Thermofinnigan Surveyor MSQ质谱仪联合Thermofinnigan Surveyor LC系统收集数据。
利用来自MDL Information Systems的作为ISIS绘图包的一部分提供的Autonom软件生成化学名称。
在产物通过急骤色谱法纯化的情况下，‘二氧化硅(silica)’是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Merck硅胶60)，并且施加的氮气压力直至10p.s.i加速柱洗脱。反相制备型HPLC纯化使用Waters 2525二元梯度泵送洗脱以典型地20mL/min流速，利用Waters 2996光电二极管阵列检测器进行。
所有溶剂和商购试剂以原样使用。
实施例1
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基 甲基)-酰胺
A.2-乙酰基-4-氧代-戊酸乙酯
将乙基乙酰乙酸钠(ethylacetoacetate sodium)(17.10g，112mmol)悬浮在丙酮(500mL)中。加入碳酸钾(15.54g，112mmol)和碘化钾(3.73g，22.48mmol)并将所得的溶液回流。在5分钟的时间期内逐滴加入氯丙酮(11.41g，124mmol)。在完成添加后，将混合物在回流下再加热2小时。使反应混合物冷却至室温并将固体物质滤出并用丙酮洗涤。将所得的滤液蒸发并通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂75％Pet.Ether，25％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到黄色油状物，鉴定为2-乙酰基-4-氧代-戊酸乙酯(10.1g，54.2mmol，48％收率)。
B.1-[2-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将2-乙酰基-4-氧代-戊酸乙酯(1.8g，9.66mmol)溶解在甲苯(35mL)中，加入2-苯基-噻唑基-4-甲基胺(2.02g，10.62mmol)和对甲苯磺酸(183mg，0.97mmol)。将反应混合物在回流下加热4小时，之后将其用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂85％Pet.Ether，15％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到无色油状物，鉴定为1-[2-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.26g，3.69mmol，38％收率)。
[M+H]+＝341。
C.2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸
将1-[2-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.07g，3.14mmol)溶解在乙醇(50mL)中。加入在水(5mL)中的氢氧化钠(629mg，15.72mmol)。将反应混合物在90℃加热3天，之后在真空中除去溶剂。将残余物用水稀释并用1M HCl酸化至pH1并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到灰白色固体，鉴定为2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(980mg，3.14mmol，100％收率)。
[M+H]+＝313。
D.2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯
将甲基对苯二腈(1.42g，9.99mmol)和Bredereck试剂(3.48g，19.98mmol)溶解在DMF(15mL)中。将反应混合物在75℃在氮气下加热72小时，之后在真空中除去溶剂。与Pet.Ether一起研磨得到亮黄色固体，鉴定为2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯(1.88g，0.95mmol，95％收率)。
1H NMR(CD3OD)δ：3.20(6H，s)，5.34(1H，d，J＝13.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.0Hz，1.4Hz)，7.9(1H，d，13.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝1.2Hz)
E.1-氨基-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-6-甲腈
将2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯(1.85g，9.38mmol)溶解在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(5mL)中并加入2，4-二甲氧基苄基胺(2.35g，14.07mmol)。将反应混合物在75℃在氮气下加热。3小时后，将反应混合物冷却并加入二乙醚/Pet.Ether(15∶85)。将黄色固体滤出，在真空中干燥，并鉴定为1-氨基-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-6-甲腈(2.65g，8.38mmol，89％收率)
[M+H]+＝320
1H NMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，5.02(2H，s)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝7.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5Hz，1.4Hz)，7.93(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)
F.1-氨基-异喹啉-6-甲腈
将1-氨基-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-6-甲腈(1.6g，5.0mmol)溶解在茴香醚(17mL)和三氟乙酸(20mL)中。将反应混合物在105℃在氮气下加热12小时，之后将反应混合物冷却，加入二乙醚/Pet.Ether(3∶7)，将所得的固体滤出，在真空中干燥，并鉴定为1-氨基-异喹啉-6-甲腈(770mg，4.54mmol，91％)。
[M+H]+＝170.
1H NMR(CD3OD)δ：7.23-7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.7Hz，1.6Hz)，8.33(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8.7Hz).
G.(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将1-氨基-异喹啉-6-甲腈(200mg，1.18mmol)溶解在甲醇(20mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(28mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(516g，2.36mmol)，接着逐份加入硼氢化钠(313g，8.22mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌3天。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70mL)中，用饱和NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物，鉴定为(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.4mmol，34％收率)。
[M+H]+＝274。
H.6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐
将(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.40mmol)溶解于在二烷(40mL)中的4M HCl中。在室温18小时后，在真空中除去溶剂，得到淡褐色固体，鉴定为6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(67mg，0.39mmol，96％收率)。
[M+H]+＝174。
I.2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(87mg，0.28mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(48mg，0.28mmol)，接着加入HOBt(45mg，0.31mmol)和三乙胺(147mg，1.4mmol)。然后加入水溶性碳二亚胺(75mg，0.39mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(200mL)稀释并用NaHCO3(1x50mL)、水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(68mg，0.14mmol，52％收率)。
[M+H]+＝468.
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：2.28(3H，s)，2.56(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，5.18(2H，s)，6.33(1H，s)，7.05(1H，d，J＝6.4Hz)，7.31(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，7.55(1H，d，J＝9.9Hz)，7.65(1H，s)，7.68(1H，d，J＝6.5Hz)，7.81-8.00(2H，s，br.)，7.89-7.91(2H，m)，8.25(1H，t，J＝5.9Hz)，8.32(1H，d，J＝8.6Hz).
实施例2
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-7-基 甲基)-酰胺
A.2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-7-基甲基)-酰胺
将2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(93mg，0.30mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入7-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(C.A.A.Van Boeckel等，WO 98/47876)(56mg，0.33mmol)，接着加入HOBt(48mg，0.32mmol)和三乙胺(211mg，2.1mmol)。然后加入水溶性碳二亚胺(80mg，0.42mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(200mL)稀释并用NaHCO3(1x50mL)、水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-7-基甲基)-酰胺(30mg，0.06mmol，21％收率)。
[M+H]+＝468.
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：2.26(3H，s)，2.57(3H，s)，4.49(2H，d，J＝5.9Hz)，5.17(2H，s)，6.32(1H，s)，6.85(2H，s，br)，6.88(1H，d，J＝5.9Hz)，7.28(1H，s)，7.46-7.52(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.89-7.92(2H，m)，8.10(1H，s，br)，8.17(1H，t，J＝5.9Hz).
实施例3
2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-5-基甲基)-酰胺
A.2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
将2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(120mg，0.38mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)和DMF(2mL)中。将该溶液冷却至0℃。然后加入5-氨基甲基-7-氮杂吲哚盐酸盐(57mg，0.38mmol)、HOBt(62mg，0.41mmol)和三乙胺(192mg，1.92mmol)，然后加入水溶性碳二亚胺(104mg，0.54mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(100mL)稀释并用NaHCO3(1x30mL)、水(1x50mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为4％MeOH，96％二氯甲烷)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为2，5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺(62mg，0.14mmol，37％收率)。
[M+H]+＝442
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：2.24(3H，s)，2.55(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.0Hz)，5.15(2H，s)，6.27(1H，s)，6.38-6.39(1H，m)，7.22(1H，s)，7.41(1H，t，J＝2.9Hz)，7.46-7.51(3H，m)，7.83(1H，d，J＝1.6Hz)，7.85-7.90(2H，m)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，8.17(1H，d，J＝1.9Hz)，11.51(1H，s).
参考例4
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6- 基甲基)-酰胺
A.1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将4-(氯甲基)苄醇(5.0g，31.93mmol)溶解在丙酮(150mL)中。加入2-羟基吡啶(3.64g，38.3mmol)和碳酸钾(13.24g，95.78mmol)并将反应混合物在50℃搅拌3小时，之后在真空中除去溶剂，并将残余物置于氯仿(100mL)中，将该溶液用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为3％MeOH，97％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(5.30g，24.62mmol，77％收率)。
[M+Na]+＝238
B.1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(2.30g，6.97mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中。向该溶液加入三溴化磷(5.78g，21.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时并用CHCl3(250mL)稀释。将滤液用饱和的NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到白色固体，其被鉴定为1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(2.90g，10.43mmol，98％收率)。
[M+H]+＝278
C.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(2.80g，10.07mmol)溶解在DMF(50mL)中，加入1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.69g，12.08mmol)和碳酸铯(9.84g，30.2mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌18小时，之后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为3％MeOH，97％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色泡沫状固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.20g，9.49mmol，94％收率)。
[M+H]+＝338
D.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.20g，9.49mmol)溶解在THF(50mL)和水(5mL)中。加入氢氧化锂(1.13g，47.43mmol)。将反应混合物在50℃搅拌48小时，之后在真空中浓缩溶剂，并将残余物置于CHCl3(150mL)中，将水层萃取并用1M HCl酸化至pH2，并用CHCl3(3x50mL)萃取，将合并的萃取物用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，将残余物与EtOAc和Pet.Ether一起研磨，得到白色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(3.20g，6.14mmol，65％收率)。
[M+H]+＝310，332(M+Na)
E.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.26mmol)溶解在CH2Cl2(2.5mL)中。加入HATU(108mg，0.28mmol)，接着加入6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(49mg，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)。在室温18小时后，将反应混合物用氯仿(400mL)稀释，用NH4Cl(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))。将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-H吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(22mg，0.046mmol，18％收率)。
[M+H]+＝465
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，5.08(2H，s)，5.33(2H，s)，6.23(1H，td，J＝1.4，6.7Hz)，6.40(1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，6.94(1H，d，J＝6.1Hz)，7.10-7.32(5H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.59(1H，s，br)，7.71-7.81(2H，m)，7.92(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)，8.72(1H，t，J＝5.9Hz).
参考例5
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1-氨基-异 喹啉-6-基甲基)-酰胺
A.1-(4-叠氮基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(570mg，2.65mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(806mg，5.30mmol)溶解在DMF(20mL)中。加入叠氮磷酸二苯酯(1.09g，3.97mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时，之后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为3％MeOH，97％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色泡沫状固体，鉴定为1-(4-叠氮基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(430mg，1.79mmol，68％收率)。
[M+Na]+＝361
B.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯
将1-(4-叠氮基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(340mg，1.41mmol)、丙酸乙酯(139mg，1.41mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(280mg，1.41mmol)和五水硫酸铜(II)(71mg，0.28mmol)溶解在叔丁醇(20mL)和水(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌18小时，之后将反应混合物用氯仿(100mL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物与乙酸乙酯和Pet.Ether一起研磨，得到白色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(430mg，1.27mmol，90％收率)。
[M+H]+＝486
C.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(110mg，0.32mmol)溶解在THF(50mL)和水(5mL)中，加入氢氧化锂(39mg，1.62mmol)。将反应混合物在50℃搅拌18小时，之后在真空中浓缩溶剂，并将残余物置于EtOAc(50mL)中，将水层分离，用1M HCl酸化至pH2并用CHCl3(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为3％MeOH，97％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到无色油状物，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(140mg，0.45mmol，49％收率)。
D.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(100mg，0.26mmol)溶解在CH2Cl2(3.5mL)中。加入HATU(147mg，0.39mmol)和6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(61.4mg，0.35mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)。在室温1小时后，将反应混合物用氯仿(400mL)稀释，用NH4Cl(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物。与甲醇/二乙醚(3∶7，10mL)一起研磨得到黄色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(107mg，0.22mmol，85％收率)。
[M+H]+＝466
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，5.08(2H，s)，5.63(2H，s)，6.22(1H，td，J＝1.4，6.7Hz)，6.34-6.48(1H，m)，7.12(1H，d，J＝6.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，ddd，J＝2.1，6.6，8.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.5，8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝6.7Hz)，7.72(1H，s)；7.74-7.81(1H，m)，8.42(3H，d，J＝8.7Hz)，8.67(1H，s)，9.26(1H，t，J＝6.2Hz).
实施例6
1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1- 氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
A.1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃，向4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5g，3.26mmol)在DMF(5mL)中的无色溶液中加入氢化钠(0.137g，3.43mmol)(起泡)。搅拌30min后，向悬浮液加入碘乙烷(0.317mL，3.92mmol)。将所得的白色粘稠悬浮液在室温搅拌过周末。将反应混合物用水(10mL)稀释并加入EtOAc(50mL)。分离各层并将有机相用水(4x10mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到淡黄色油状物(0.6456g)将其进一步干燥，得到1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5657g，3.06mmol，94％收率)。
[M+H]+＝182
B.5-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将氯化锌(II)(3.35g，24.61mmol)称出到100mL烧瓶中并在真空下在120℃干燥2小时以除去任何水。将烧瓶置于氮气下并加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(4.0g，21.16mmol)在无水二氯乙烷(25mL)中的溶液。将混合物在冰浴中冷却并逐滴加入1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.23g，12.30mmol)在无水二氯乙烷(8mL)中的溶液。10min后，将冰浴移除并将反应在40℃搅拌1h 30min。将混合物再加热30min，然后将其倒入冰水(200mL)中，并用DCM(3x125mL)萃取。将合并的有机物用水(100mL)、1M HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗混合物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至15％EtOAc/异己烷(Iso-hexane)的梯度进行洗脱，保持在0％和10％EtOAc)，得到为淡黄色固体的所需产物5-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.12g，6.16mmol，50.1％收率)和为粘性固体的非所需的异构体3-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.00g，2.097mmol，17.04％收率)，其被4-氯甲基苯甲酸污染。
[M+H]+＝334/336
C.5-((4-(氯甲基)苯基)(羟基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将5-(4-(氯甲基)苯甲酰基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.26g，6.77mmol)在无水THF(20mL)和无水MeOH(3mL)中的溶液用硼氢化钠(0.512g，13.54mmol)逐份处理(5分钟后添加冰浴以控制放热曲线)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。HPLC(XSelect，4min)指示＞95％转化为所需的化合物。再加入100mg硼氢化钠并将混合物再搅拌30min。将反应混合物倒入饱和的NH4Cl水溶液(120mL)中并搅拌5min。将水层用DCM(3x50mL)萃取并将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到5-((4-(氯甲基)苯基)(羟基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.30g，6.84mmol)，为清澈的油状泡沫。
[M-H2O+H]+＝318/320
D.5-(4-(氯甲基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将5-((4-(氯甲基)苯基)(羟基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.16g，6.43mmol)在无水DCM(22mL)中的溶液在冰浴中冷却并用2，2，2-三氟乙酸(9.85mL，129mmol)处理，然后用三乙基硅烷(1.233mL，7.72mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌45min。将混合物小心地倒入饱和的NaHCO3水溶液(250mL，在冰浴中冷却)中并将两相混合物搅拌15min，之后用DCM(3x75mL)萃取。将合并的有机物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗混合物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至10％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)，得到5-(4-(氯甲基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.46g，4.34mmol，64.4％收率)为清澈的粘性油状物。
[M+H]+＝320/322
E.1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将5-(4-(氯甲基)苄基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(715mg，2.236mmol)和吡啶-2(1H)-酮(425mg，4.47mmol)溶解在无水MeCN(8mL)中并加入碳酸钾(618mg，4.47mmol)。将混合物在67℃(DrySyn浴温度)搅拌过夜。将混合物分配在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间。用1M HCl将pH调至～7并收集有机层。将水层进一步用EtOAc(2x30mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用10至90％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)，保持在～65％以洗脱产物。合并含产物的级分，在真空下干燥过夜后得到1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(715mg，1.851mmol，83％收率)，为淡黄色胶状物。
[M+H]+＝379
F.1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酸
将1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(621mg，1.641mmol)在THF(11mL)、MeOH(7mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(295mg，12.31mmol)处理，并将混合物在65℃在搅拌的情况下加热过夜。在真空下除去大部分溶剂。将所得的混浊混合物分配在EtOAc(20mL)和含1M NaOH(1mL)的水(20mL)之间。丢弃有机层并用1M HCl将水层酸化至～pH 6，形成沉淀。使其静置20min，之后过滤，用水(10mL)洗涤。将固体在真空下在CaCl2存在下干燥3小时，得到1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(543mg，1.534mmol，93％收率)。
[M+H]+＝351
G.1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将闪烁管装载1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(75mg，0.214mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(40.8mg，0.235mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)和DCM(3.5mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(74.6μL，0.428mmol)，并将混合物搅拌过周末。
将混合物用DCM(含痕量MeOH用于增溶)(3mL)和饱和NH4Cl水溶液(4mL)稀释并振荡，然后使其静置直至各层分离。将混合物通过相分离柱(15mL)，将有机层收集然后在真空下浓缩。将粗物质通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0.5至6.5％MeOH(1％NH3)/DCM的梯度进行洗脱)，得到1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(97mg，0.188mmol，88％收率)，为灰白色泡沫。
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00(3H，s)，3.93(2H，s)，4.15(2H，q，J＝6.9Hz)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，5.04(2H，s)，6.21(1H，td，J＝6.7，1.4Hz)，6.39(1H，d，J＝9.1Hz)，6.70-6.74(3H，m)，6.84(1H，d，J＝5.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33＝7.44(2H，m)，7.51(1H，s)，7.68-7.81(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，8.48(1H，t，J＝6.1Hz).
[M+H]+＝506
实施例7
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
A.1-(4-氯甲基-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将聚合物负载的三苯基膦(3.0mmol/g，3当量，1.0g)在THF/二氯甲烷(1∶1，100mL)中溶胀。在氮气氛下加入3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.80mmol)和4-(氯甲基)苄醇(903mg，5.76mmol)，接着在30min内加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.46g，7.21mmol)在THF/二氯甲烷(1∶1，10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，将混合物过滤并将树脂用二氯甲烷/甲醇(15mL)洗涤3轮。将合并的滤液在真空中蒸发。鉴定两种主要产物，其通过急骤色谱法(二氧化硅)分离(洗脱剂为20％EtOAc，80％Pet.Ether)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-(4-氯甲基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.3mmol，27％收率)和1-(4-氯甲基-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.12g，3.23mmol，67％收率)
[M+H]+＝347
B.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(4-氯甲基-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(980mg，2.84mmol)溶解在丙酮(50mL)中。加入2-羟基吡啶(323mg，3.39mmol)和碳酸钾(1.17g，8.48mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌3小时，之后在真空中除去溶剂，并将残余物置于EtOAc(100mL)中，将该溶液用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为3％MeOH，97％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到无色油状物，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.10g，2.71mmol，96％收率)。
[M+H]+＝406
C.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.10g，2.71mmol)溶解在THF(50mL)和水(5mL)中，并加入氢氧化锂(325mg，13.57mmol)。将反应混合物在50℃搅拌18小时，之后在真空中浓缩溶剂，并将残余物置于EtOAc(50mL)中，将水层萃取并用1M HCl酸化至pH2并用CHCl3(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(980mg，2.60mmol，96％收率)。
[M+H]+＝379
D.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.21mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)和DMF(2.5mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入5-氨基甲基-7-氮杂吲哚盐酸盐(37mg，0.25mmol)，接着加入HOBt(32mg，0.23mmol)和三乙胺(64mg，0.64mmol)。然后加入水溶性碳二亚胺(49mg，0.25mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(200mL)稀释，NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL))洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为8％MeOH，92％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发。将残余物自水/乙腈冻干，得到白色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺(55mg，0.11mmol，51％收率)。
[M+H]+＝507
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，5.07(2H，s)，5.39(2H，s)，6.20(1H，q，J＝7.6Hz)，6.38-6.41(2H，m)，7.28(4H，s)，7.41-7.46(2H，m)，7.76(1H，q，J＝6.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.41(1H，s)，8.75-8.77(1H，m)，11.59(1H，s).
实施例8
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4，6-二 甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
A.1-叔丁基-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-1H-吡咯-3-甲腈(2.6g，15.93mmol)和戊烷-2，4-二酮(1.595g，15.93mmol)的混合物溶解在乙醇(80mL)中并加入浓HCl(0.2mL)。将反应混合物在回流下加热18小时。将混合物在真空中浓缩并将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(以95∶5至9∶1Pet.Ether/乙酸乙酯的梯度进行洗脱)，得到黄色油状物，鉴定为1-叔丁基-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(3.05g，13mmol，84％收率)。
[M+H]+＝228.4
1H NMR：(CDCl3)，δ：1.81(9H，s)，2.58(3H，s)，2.70(3H，s)，6.84(1H，s)，7.75(1H，s)
B.5-溴-1-叔丁基-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
在N2气氛下将1-叔丁基-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(2.820g，12.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至至少-5℃(冰/NaCl，3∶1)。然后加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.774g，6.203mmol)，并将反应在-5℃以下搅拌。在-5℃搅拌后，再加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(88mg，0.31mmol)，并在-5℃继续搅拌3小时。将反应混合物用Na2SO3(水溶液)猝灭，之后将反应温热至室温。加入1M NaOH，并分离各层。将水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法在二氧化硅上纯化(利用Pet.Ether/乙酸乙酯95∶5进行洗脱)。将含产物的级分浓缩并将残余物自乙酸乙酯/Pet.Ether再结晶，得到白色固体，鉴定为5-溴-1-叔丁基-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(3.19g，10.42mmol，84％收率)。
[M+H]+＝305.7
1H NMR：(CDCl3)，δ：1.81(9H，s)，2.78(3H，s)，2.82(3H，s)，7.78(1H，s)
C.5-溴-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
将5-溴-1-(叔丁基)-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(2.1g，6.87mmol)逐滴加入至三氯化铝(2.75g，20.6mmol)在氯苯(160mL)中的搅拌的悬浮液。在加入后，将混合物加热至100℃过夜，形成黑色粘性溶液。在24小时后，使反应冷却，然后将其倒入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中。小心地将混合物用浓HCl(135mL)处理，并将混合物搅拌10min然后过滤，用水和二氯甲烷洗涤。将所得的固体在真空下在CaCl2存在下干燥过周末，得到浅灰色固体，鉴定为5-溴-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(1.56mg，6.16mmol，90％收率)。
D.5-溴-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(1.56g，6.16mmol)在浓盐酸37％(235mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。进一步加入浓HCl(100mL)，并将反应在回流再加热20小时。将混合物冷却并倒入冰水(1L)中并用2N NaOH中和直至pH 9，形成沉淀。将其过滤，用水洗涤，然后在真空下在CaCl2存在下干燥，得到灰色固体，鉴定为5-溴-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，5.72mmol，92％收率)。
[M+H]+＝225.1
1H NMR：(cDcl3)，δ：2.66(3H，s)，2.82(3H，s)，6.49(1H，dd，J＝3.5，2.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝3.4，2.7Hz)，11.14(1H，br.s)
E.4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈
将5-溴-4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，5.72mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中。将溶液用N2除气，之后加入锌粉(45mg，0.693mmol)、乙酸锌(127mg，0.693mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(128mg，0.23mmol)、Zn(CN)2(339mg，2.888mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(106mg，0.116mmol)。将反应在120℃加热48小时。冷却至室温后，将反应用乙酸乙酯稀释并用2M NH4OH和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩后，将粗产物通过急骤柱色谱法在二氧化硅上纯化(利用9∶1、8∶2、7∶3、1∶1(Pet.Ether/乙酸乙酯)进行洗脱)。将级分收集并在真空中浓缩。将黄色固体在二乙醚中研磨，得到灰白色固体，鉴定为4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(660mg，3.83mmol，67％收率)。
[M+H]+＝172.1
1H NMR：(CDCl3)，δ：2.76(3H，s)，2.86(3H，s)，6.59(1H，dd，J＝3.5，2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝3.5，2.4Hz)，10.86(1H，br.s)
F.(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(610mg，3.56mmol)溶解在甲醇(75mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(85mg，0.36mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.56g，7.13mmol)，接着逐份加入硼氢化钠(943mg，24.94mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌18小时。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70mL)中，用饱和NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物。通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂40％Pet.Ether，60％EtOAc)得到白色固体，鉴定为(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(710mg，2.56mmol，72％收率)。
[M+H]+＝276.1
1H NMR：(CDCl3)，1.49(9H，s)，2.61(3H，s)，2.71(3H，s)，4.46(1H，br.s)，4.51(2H，d，J＝4.4Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.5，2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝3.4，2.5Hz)，9.64(1H，br.s)；
G.C-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐
将4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(710mg，2.56mmol)溶解于在二烷(10mL)中的4M HCl中。在室温2小时后，在真空中除去溶剂，得到黄色固体，鉴定为C-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐(360mg，2.00mmol，80％收率)。
[M+H]+＝176.4
1H NMR：(d6-DMSO)，2.53(3H，s)，2.60(3H，s)，3.94(2H，s)，4.76(2H，br.s)，6.43(1H，d，J＝2.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝3.2，1.9Hz)，11.32(1H，br.s)
H.1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
将1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.21mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)和DMF(2.5mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入C-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐(44mg，0.25mmol)，接着加入HOBt(32mg，0.23mmol)和三乙胺(64mg，0.64mmol)。然后加入水溶性碳二亚胺(49mg，0.25mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(200mL)稀释并用NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂为8％MeOH，92％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发。将残余物自水/乙腈冻干，得到白色固体，鉴定为1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺(55mg，0.11mmol，51％收率)。
[M+H]+＝535
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：4.69(2H，d，J＝5.8Hz)，5.07(2H，s)，5.40(2H，s)，6.21-6.24(1H，m)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，d，J＝6.9Hz)，7.26-7.30(5H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.77(1H，q，J＝6.6Hz)，8.14(1H，s)，8.43(1H，s)，8.89(1H，t，J＝5.8Hz)，13.11(1H，s).
实施例9
2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异 喹啉-6-基甲基)-酰胺
A.[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇
将4-(氯甲基)苄醇(5.47g，34.9mmol)溶解在丙酮(50mL)中。加入4-甲基吡唑(2.86g，34.9mmol)和碳酸钾(5.07g，36.7mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时并在60℃搅拌30小时，之后在真空中除去溶剂，并将残余物置于EtOAc(100mL)中，将该溶液用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂梯度为在异己烷中的10至80％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(3.94g，18.90mmol，54％收率)。
[M+H]+＝203
B.1-(4-氯甲基-苄基)-4-甲基-1H-吡唑
将[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(2.03g，10.04mmol)和三乙胺(1.13g，11.54mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中。向该溶液逐滴加入甲磺酰氯(1.26g，11.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时并用CHCl3(250mL)稀释，将滤液用饱和的NH4Cl(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂梯度为在异己烷中的0至60％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-(4-氯甲基-苄基)-4-甲基-1H-吡唑(1.49g，6.62mmol，60％收率)。
[M+H]+＝221，223
C：2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.382g，2.492mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液在冰浴中冷却，然后相继逐份地用氢化钠(0.071g，2.95mmol)处理，然后用1-(4-(氯甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(0.50g，2.266mmol)处理，并将混合物在～5℃搅拌1小时。将冰浴移除并将混合物再搅拌45min。进一步加入氢化钠(～0.5当量)，并将混合物搅拌过夜。将反应用水(40mL)猝灭并尝试萃取到DCM(3x40mL)中，但是DMF的存在导致乳浊液。将合并的DCM层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将盐水(40mL)加入到初始水层并将其用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的EtOAc层用水(3x20mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并与DCM萃取残余物一起浓缩(4mbar@55℃)以除去残余的DMF。将化合物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至70％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)，得到2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(602mg，1.748mmol，77％收率)，为淡黄色油状物，其在静置时缓慢结晶。
[M+H]+＝338
D：2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸
将2，5-二甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(459mg，1.360mmol)在四氢呋喃(8mL)、甲醇(5mL)和水(7mL)中的溶液用氢氧化锂(163mg，6.80mmol)处理，并将混合物在65℃在搅拌的情况下加热48小时直至完成。在真空下除去大部分溶剂。将所得的浑浊混合物分配在EtOAc(50mL)和含1M NaOH(2mL)的水(50mL)之间。将有机层弃去并将水层用1M HCl酸化至～pH3(变为浑浊)。将水层用EtOAc(3x50mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到2，5-二甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡咯-3-甲酸(448mg，1.358mmol，90％收率)，为淡黄色固体。
[M+H]+＝324
E：2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将闪烁管装载2，5-二甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-11)甲基)苄基)-1H-吡咯-3-甲酸(93mg，0.289mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(80mg，0.462mmol)、HATU(121mg，0.318mmol)和25％DMF/DCM(3.5mL)。接下来，加入N，N-二异丙基乙胺(101μl，0.577mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用MeOH(10mL)稀释以形成溶液。使其通过强阳离子交换色谱柱(3g)，用MeOH洗涤，利用1％NH3/MeOH进行洗脱。将粗物质通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至8％MeOH/DCM(1％NH3)的梯度进行洗脱)，得到2，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(66mg，0.134mmol，46.3％收率)，为淡黄色粉末。
[M+H]+＝479
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.99(3H，d，J＝O.7Hz)，2.07(3H，s)，2.37(3H，s)，4.50(2H，d，J＝6.0Hz)，5.07(2H，s)，5.20(2H，s)，6.37(1H，d，J＝1.1Hz)，6.70(2H，s)，6.83-6.92(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.52(2H，s，br)，7.76(1H，d，J＝5.8Hz)，8.13(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，t，J＝6.1Hz).
参考例10
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲 基)-酰胺
A.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将1-(4-氯甲基-苄基)-4-甲基-1H-吡唑(986mg，4.47mmol)溶解在DMF(28mL)中。加入1H-咪唑-4-甲酸乙酯(626mg，4.47mmol)和碳酸钾(1.42g，10.28mmol)并将反应混合物在室温搅拌3天，之后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂梯度为在异己烷中的50至100％EtOAc)，洗脱下来2种产物，第一种在～90％EtOAc/异己烷，第二种在100％EtOAc洗脱。将级分合并并在真空中蒸发。
洗脱的第一产物被分离为白色固体，鉴定为3-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(675mg，2.06mmol，46％收率)。
[M+H]+＝325
洗脱的第二产物被分离为清澈的胶状物，鉴定为1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(540mg，1.652mmol，37％收率)。
[M+H]+＝325
B.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸
将1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(471mg，1.45mmol)溶解在THF(7mL)、乙醇(4.5mL)和水(6.3mL)中。加入氢氧化锂(174mg，7.26mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2小时之后在真空中浓缩溶剂并将残余物置于CHCl3(150mL)中，将水层萃取并用1M HCl酸化至pH2并用CHCl3(3x50mL)萃取，将合并的萃取物用水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))。将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(245mg，0.82mmol，51％收率)。
[M+H]+＝295
C.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(50mg，0.169mmol)溶解在DMF/CH2Cl2(1∶3，3mL)中。加入HATU(71mg，0.186mmol)接着加入6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(80mg，0.464mmol)和N，N-二异丙基乙胺(44mg，0.337mmol)。在室温18小时后，将反应混合物用氯仿(400mL)稀释，用NH4Cl(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))。将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(47mg，0.102mmol，60％收率)。
[M+H]+＝452
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.99(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.3Hz)，5.20(1H，s)，5.22(1H，s)，6.70(2H，s)，6.83(1H，d，J＝5.8Hz)，7.16-7.25(3H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.46-7.56(2H，m)，7.69-7.78(2H，m)，7.85(1H，d，J＝1.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.58(1H，t，J＝6.3Hz).
实施例11
3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.N′-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-肼甲酸叔丁酯
将1-(4-(氯甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(3.5g，15.86mmol)和肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)(8.38g，63.4mmol)在无水EtOH(21mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(2.76mL，15.86mmol)处理，并将混合物在60℃搅拌24小时。LCMS指示所需的产物以及产物与第二当量的起始氯化物[445]+以3∶1比率的反应。将溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(150mL)和饱和NH4Cl水溶液之间(变浑浊，加入一些水)。将有机层分离并用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至50％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)。注意发色团是弱的；产物在很多级分上拖尾。每第5个级分通过HPLC检测并且合并最洁净的级分的组，得到＞7g的物质。1H NMR(DMSO-d6，1119-13-1)显示～85％纯度(除了存在过量肼基甲酸叔丁酯)。将产物通过Kugelrohr蒸馏(进行3轮直至在收集球中不再明显地有物质)在2.9mBar/110-115℃(所指示的)纯化。1H NMR(DMSO-d6)显示肼基甲酸叔丁酯的除去。将混合物进一步通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至60％THF/DCM的梯度进行洗脱)。所述化合物比预期的洗脱得更快(在～15％THF中)。一些洁净的产物级分在峰的尾部获得，以＞95％的纯度(1H NMR)得到1.77g所需的化合物。还获得混合的级分并且其与78％纯度(1H NMR)的所需化合物一致。
[M+H]+＝317
B.[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-肼
向4-叔丁基2-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-1)甲基)苄基)肼甲酸酯(369mg，1.166mmol)在二烷(5mL)中的经搅拌的溶液逐滴加入在二烷(1mL，32.9mmol)中的4MHCl，形成粘稠的沉淀并继续搅拌2小时。将反应混合物用二乙醚(20mL)稀释。所述粘稠的沉淀在超声处理下不分解。试图过滤所述物质是困难的。在滤纸上干燥～30min没有得到干燥的固体。物质是轻微吸湿的。将块料转移到烧瓶中并直接用于下个步骤而不进行进一步纯化。
[M+H]+＝217
C.3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向5-乙酰基-尿嘧啶(150mg，0.971mmol)和[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-肼二盐酸盐(337mg，1.165mmol)在EtOH(10mL)中的经搅拌的悬浮液加入浓HCl(0.5mL)，并将反应在回流下加热(80℃)24小时。观察到细白色悬浮液。通过LCMS的分析显示主峰[M+H]+＝353，其对应于亚胺中间体。又经过3小时后，没有进一步反应发生。将反应混合物加载H2SO4(浓)(0.5mL)并在微波中加热至120℃达50min。将反应混合物蒸发至干燥并将残余物置于EtOAc(100mL)中。将有机物用NaOH(2M，50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过色谱法(12g柱，在异己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(144mg，0.417mmol，42.9％收率)，为无色油状物。通过HPLC的分析(PFP柱，40％甲醇，酸性，225nm检测)显示洁净的3-区域异构体。
[M+H]+＝339
D.3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸
向3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(144mg，0.426mmol)在THF(3mL)和MeOH(2mL)中的经搅拌的溶液加入NaOH 2M(638μl，1.277mmol)并置于室温过夜。分析显示完全转化为所需的酸。使用1M HCl将反应混合物酸化至pH5。将产物萃取到EtOAc(20mL)中并将有机物用盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到白色固体，鉴定为3-甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(83mg，0.254mmol，59.7％收率)。
[M+H]+＝311
E.3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
向3-甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.242mmol)和6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺、2HCl(59.5mg，0.242mmol)在DMF(3mL)中的经搅拌的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(169μl，0.967mmol)和HATU(96mg，0.254mmol)。将反应在室温搅拌2小时。分析显示完全转化为所需的产物。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用NaOH(2M，20mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。将粗固体预吸附到二氧化硅上，之后通过色谱法(12g柱，在DCM中的0-10％MeOH(1％NH3)，在5％暂停)纯化，得到3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐(65.2mg，0.140mmol，58.0％收率)，为白色粉末。将该游离碱置于MeOH(1mL)中并加入在二烷(35.0μl，0.140mmol，1当量)中的4M HCl。固体沉淀并在空气流动下除去MeOH。将二烷在真空下除去。将残余物自二乙醚(5mL)研磨，得到3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐(62mg，0.117mmol，48.6％收率)，为白色固体。
[M+H]+＝466
NMR(d6-DMSO)δ：1.99(3H，J＝0.7Hz)，2.31(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.9Hz)，5.23(4H，d，J＝7.4Hz)，7.16-7.28(6H，m)，7.54(1H，t，J＝O.9Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.79(1H，d，J＝1.6Hz)，8.24(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.7Hz)，8，61(1H，t，J＝6.0Hz)，9.05(2H，br s)，13.14(1H，s)
实施例12
3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.1-(4-溴甲基-苄基)-4-甲基-1H-吡唑
将[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(2.05g，10.1mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。向该溶液加入三苯基膦(3.05g，11.6mmol)。将所得的溶液在冰浴中冷却，之后逐份加入四溴化碳(3.69g，11.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时并用CHCl3(100mL)稀释。将滤液用饱和NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂95％Pet.Ether，5％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，其被鉴定为1-(4-溴甲基-苄基)-4-甲基-1H-吡唑(1.64g，6.19mmol，61％收率)。
[M+H]+＝265
B.3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.56mmol)溶解在DMF(20mL)中。加入1-(4-溴甲基-苄基)-4-甲基-1H-吡唑(155mg，0.58mmol)和碳酸钾(153mg，1.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌2天，之后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂98％二氯甲烷，2％甲醇)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.52mmol，94％收率)。
[M+H]+＝365
C.3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸
将3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.52mmol)溶解在乙醇(10mL)中并加入氢氧化钠(208mg，5.2mmol)。将反应混合物在回流搅拌18小时，之后在真空中浓缩溶剂并将残余物置于CHCl3(150mL)中，将水层萃取并用1M HCl酸化至pH2并用CHCl3(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(150mg，0.45mmol，86％收率)。
[M+H]+＝337
D.3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(65mg，0.19mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)和DMF(2.5mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(34mg，0.19mmol)，接着加入HOBt(31mg，0.23mmol)和三乙胺(98mg，0.97mmol)。然后加入水溶性碳二亚胺(52mg，0.27mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(100mL)和IPA(10mLmL)稀释，用NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂二氯甲烷∶MeOH∶NH3(100∶10∶1))，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(46mg，0.09mmol，48％收率)。
[M+H]+＝496
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：0.73-0.76(2H，m)，0.79-0.84(2H，m)，1.98(3H，s)，2.55-2.67(1H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，5.19(2H，s)，5.21(2H，s)，6.71(2H，s)，6.85(1H，d，J＝5.8Hz)，7.18(4H，s)，7.23(1H，s)，7.36-7.39(1H，m)，7.52(2H，s)，7.76(1H，d，J＝5.8Hz)，8.12(2H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，t，J＝5.9Hz).
实施例13
3-异丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-异丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(446mg，2.447mmol)和1-(4-(氯甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(540mg，2.447mmol)在DMF(8mL)中的经搅拌的溶液加入K2CO3(676mg，4.89mmol)并在室温搅拌过夜。将反应用盐水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释并分离各层。将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过色谱法(24g柱，在异己烷中的EtOAc，0-50％收率)纯化，得到3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(702mg，1.762mmol，72.0％收率)，为粘稠的淡黄色油状物。
[M+H]+＝367
B.3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸
在室温向3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(690mg，1.883mmol)和氢氧化锂(135mg，5.65mmol)在THF(8mL)和水(4mL)中的经搅拌的混合物加入氢氧化锂(135mg，5.65mmol)。加入MeOH(1mL)以增加溶解度。将反应在50℃搅拌并加热5小时。将反应冷却至室温，用1M HCl酸化至pH～3并用EtOAc(3x5mL)萃取。将有机物干燥(Mg2SO4)，过滤并在减压下蒸发以提供)，为淡黄色固体。将该样品粗物质通过色谱法(12g柱，在DCM中的(2∶1 EtOAc-MeCN)，0-50％收率)纯化，得到3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(256mg，0.749mmol，40％收率)。没有观察到非所需的5-区域异构体。
[M+H]+＝339
C.3-异丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
向3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(129mg，0.381mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(100mg，0.406mmol)和HATU(174mg，0.457mmol)在DMF(2mL)中的经搅拌的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(266μL，1.525mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应用EtOAc(15mL)稀释并用2M NaOH(2x20mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过色谱法(4g柱，在DCM中的MeOH 0-5％和1％Et3N)纯化，得到所需化合物，为游离碱。DMSO-d6中的1H NMR与游离胺结构一致。将产物溶解在DCM(1mL)中，加入在二烷(124μL，0.496mmol)中的4MHCl，并将所得的絮凝混合物在室温搅拌15min。然后将溶剂在减压下蒸发，得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-3-异丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，HCl(170mg，0.319mmol，84％收率)，为白色固体。
[M+H]+＝494
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)；1.99(3H，t，J＝0.7Hz)；3.57(1H，hept，J＝6.2Hz)；4.56(2H，d，J＝5.8Hz)；5.25(4H，d，J＝15.4Hz)；7.16-7.27(6H，m)；7.55(1H，q，J＝0.8Hz)；7.63-7.72(2H，m)；7.79(1H，d，J＝1.6Hz)；8.19(1H，s)；8.54(1H，d，J＝8.6Hz)；8.64(1H，t，J＝5.9Hz)；9.08(2H，s)；13.22(1H，s).
实施例14
3-环丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基_-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.(E)-2-(环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
向装有3-环丁基-3-氧代丙酸乙酯(0.935g，5.49mmol)的烧瓶中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.876mL，6.59mmol)和二烷(30mL)。在70℃加热7小时。将反应混合物与甲苯(2x30mL)共沸以除去任何残余的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺。假定定量收率并将物质直接用于下个步骤。
[M+H]+＝216
B.3-环丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1132-12(E)-2-(环丁烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(1.24g，5.50mmol)(粗)在EtOH(30mL)中的经搅拌的溶液加入肼、H2O(0.803mL，8.26mmol)并加热至回流过夜。将反应混合物蒸发以除去过量的肼。将粗物质置于EtOAc(150mL)中并用NaHCO3(水溶液，100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并除去溶剂，得到3-环丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(709mg，3.54mmol，64.3％收率)，静置后为蜡状固体。
[M+H]+＝195
C.3-环丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
过程如实施例13方法A-C
[M+H]+＝506
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.70-1.83(1H，m)；1.81-1.98(1H，m)；1.99(3H，d，J＝0.8Hz)；2.12-2.25(4H，m)；4.55(2H，d，J＝5.8Hz)；5.23(2H，s)；5.29(2H，s)；7.15-7.29(6H，m)；7.55(1H，t，J＝0.9Hz)；7.63-7.72(2H，m)；7.78(1H，d，J＝1.5Hz)；8.20(1H，s)；8.49-8.61(2H，m)；9.03(2H，s)；13.11(1H，s).
实施例15
3-羟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.3-羟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
将三溴硼烷(118μl，0.118mmol)加入到3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(45mg，0.091mmol)在DCM(0.3mL)中的经搅拌的溶液。将所得的混合物在室温搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发并将残余物吸附在二氧化硅上，之后通过色谱法(4g柱，0-10％在DCM中的MeOH，1％Et3N)纯化，得到所需化合物的游离碱，为白色固体。将该固体溶解在DCM(1mL)和MeOH(0.5mL)中。加入在二烷(29.5μl，0.118mmol)中的4M HCl，并将所得的混合物在室温搅拌15min。将溶剂在减压下蒸发，得到3-羟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐(39mg，0.075mmol，82％收率)，为白色固体。
[M+H]+＝482.3
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.99(3H，s)，4.56(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.8Hz)，5.22(2H，s)，5.28(2H，s)，7.16-7.31(6H，m)，7.55(1H，t，J＝0.9Hz)，7.63-7.74(2H，m)，7.82(1H，d，J＝1.6Hz)，8.34(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.7Hz)，8.90-9.05(3H，m)，13.17(1H，s).
实施例16
3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
过程如实施例13方法A。
[M+H]+＝350
B.3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸
将3-氰基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.286mmol)在THF(0.3mL)和MeOH(0.3mL)中的经搅拌的溶液用氢氧化锂(10.28mg，0.429mmol)在水(0.3mL)中的溶液处理。将混合物在环境温度搅拌18小时。将溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(1mL)和水(1mL)之间。将有机层除去并将水层用1M HCl调至pH 4，形成沉淀。将其简短地进行超声处理然后过滤，用大量的水洗涤。在真空下干燥后，回收3-氰基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(70mg，0.196mmol，68.5％收率)，为白色固体。
[M+H]+＝322
C.3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
将小瓶装载3-氰基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(232mg，0.722mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(195mg，0.794mmol)、HATU(302mg，0.794mmol)、无水DCM(4.5mL)和无水DMF(1.5mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(503μl，2.89mmol)，并将混合物在环境温度搅拌。形成沉淀。将溶剂在真空下除去，在甲醇中浆化并过滤，得到293mg固体。将其通过强阳离子交换色谱法(8g)(加载到大量的MeOH/DCM(3∶1，～150mL)上，用MeOH洗涤，利用1％NH3/MeOH进行洗脱)纯化，得到243mg物质。将其通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至10％MeOH(1％NH3/DCM)的梯度进行洗脱)，得到3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐(193mg，56％收率)，为白色粉末。
将产物样品(60mg)溶解在DCM(1mL)和MeOH(0.5mL)中，然后用在二烷(～100μL)中的4M HCl处理，形成沉淀。使其静置1分钟，然后在真空下浓缩，得到63mg一盐酸盐(mono-HCl salt)。
[M+H]+＝477
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.98(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.8Hz)，5.24(2H，s)，5.47(2H，s)，7.17-7.28(4H，m)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，s)，7.63-7.74(2H，m)，7.82(1H，s)，8.56(1H，d，J＝8.6Hz)，8.61(1H，s)，9.12(2H，brs)，9.23(1H，t，J＝5.9Hz)，13.29(1H，s).
实施例17
4-[(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酰基]-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)- 苄基]-1H-吡唑-3-甲酸
A.4-[(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酰基]-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-3-甲酸盐酸盐
将3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(25mg，0.052mmol)在MeOH(0.25mL)中的经搅拌的悬浮液用氢氧化锂(12.56mg，0.525mmol)在水(0.25mL)中的溶液处理。将混合物在60℃(DrySyn浴温度)搅拌过夜。使反应冷却，然后用1M HCl调至pH 3。将沉淀过滤，用水洗涤并在真空下干燥，得到白色粉末。将混合物置于DCM(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中并用在二烷(29.5μL，0.118mmol)中的4M HCl处理。将混合物静置1分钟，然后在真空下浓缩，得到4-[(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酰基]-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-3-甲酸盐酸盐(20mg，0.036mmol，68.1％收率)，为白色粉末。
[M+H]+＝496
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.98(3H，s)，4.69(2H，d，J＝5.8Hz)，5.23(2H，s)，5.43(2H，s)，7.18-7.26(4H，m)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，s)，7.63-7.77(2H，m)，7.85(1H，s)，8.57(1H，d，J＝8.6Hz)，8.64(1H，s)，9.13(2H，brs)，10.04(1H，t，J＝5.8Hz)，13.31(1H，s)，14.85(1H，brs).
实施例18
4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸(1-氨基-异喹啉-6- 基甲基)-酰胺
A.2-(4-溴-苄基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
将2-(4-溴苯基)乙硫酰胺(1.98g，8.60mmol)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(1.428mL，10.32mmol)在吡啶(30mL)和乙醇(30mL)中的溶液在90℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并加入2N盐酸(100mL)。将有机层分离，用饱和的盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过色谱法纯化(40g柱，在Hex中的EtOAc，0-50％收率)，得到2-(4-溴-苄基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(1.33g，5.00mmol，52.1％收率)，为白色晶状固体。
[M+H]+＝340，342
B.三氟(N-甲基甲吡唑)硼酸钾
将六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazide)(2.992g，15.00mmol)逐滴加入至4-甲基-1H-吡唑(1.067g，13.00mmol)和溴甲基三氟硼酸钾(2.008g，10mmol)在二烷(10mL)中的经搅拌的混合物。将所得的混合物在85℃搅拌过夜，然后在室温搅拌过周末。将反应混合物用水(2mL)猝灭并在减压下干燥(水浴，50℃)。将粗固体溶解在热的HPLC级丙酮的溶液中，然后过滤以除去KCl。将滤液在减压下浓缩，溶解在丙酮(14mL)中并通过加入Et2O(30mL)沉淀，得到所需产物(660mg，2.91mmol，29.1％收率)，为白色固体。
C.4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸乙酯
将三氟(N-甲基甲吡唑)硼酸钾(386mg，1.911mmol)和2-(4-溴-苄基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(591mg，1.737mmol)在二烷(4mL)和水(1mL)中的混合物搅拌并在回流下加热1小时。将在二烷(8mL)和水(2mL)中的2′-(二环己基膦基)-2，6-二甲氧基-[1，1′-二苯基]-3-磺酸钠(89mg，0.174mmol)、[PdCl(烯丙基)]2(31.8mg，0.087mmol)和碳酸铯(1698mg，5.21mmol)用氩除气15min。然后，将混合物加热并在100℃搅拌过夜。将反应混合物稀释，吸附在二氧化硅上并通过色谱法(12g柱，在异己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸乙酯(278mg，0.547mmol，31.5％收率)，为黄色粘稠的油状物。
[M+H]+＝356
D.4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸
在室温向4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸乙酯(278mg，0.782mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的经搅拌的混合物加入氢氧化钠(130mg，3.25mmol)。将所得的溶液在室温搅拌过夜并在减压下蒸发。将残余物再溶解在2M NaOH(5mL)中并用EtOAc(3x5mL)萃取。然后，将水相酸化至pH～3并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，得到4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸(232mg，0.602mmol，77％收率)，为淡黄色固体。
[M+H]+＝328
E.4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
过程如实施例13方法C。
[M+H]+＝483
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：2.00(3H，s)；2.55(3H，s)；4.28(2H，s)；4.56(2H，d，J＝5.8Hz)；5.23(2H，s)；7.15-7.36(6H，m)；7.56(1H，t，J＝0.9Hz)；7.62-7.71(2H，m)；7.78(1H，d，J＝1.6Hz)；8.52(1H，d，J＝8.7Hz)；8.80(1H，t，J＝5.9Hz)；9.00(2H，s)；13.04(1H，s)
实施例19
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨 基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
A.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在冰水浴中冷却的情况下，向乙醇钠(1418mg，20.83mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(842μl，4.17mmol)在EtOH(10mL)中的溶液逐滴加入1-(4-(肼基甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑二盐酸盐(1446mg，5mmol)在EtOH(20mL)中的溶液。搅拌所得的混合物使其温热至室温过夜。将反应混合物在真空下浓缩，然后分配在DCM(50mL)和水(50mL，用1N HCl调至pH 5)之间。将水层用DCM(2x50mL)萃取并将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至黄色油状物。将其通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至40％MeCN/DCM的梯度进行洗脱)，得到210mg的1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
[M+H]+＝341
B.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸
将1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.588mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)的混合物中的溶液用氢氧化锂(70.4mg，2.94mmol)和水(0.75mL)处理。将混合物在环境温度搅拌1小时。进一步加入水(0.5mL)至澄清，并将混合物在50℃加热过夜。将有机物在真空下除去并将水相转移至盛有水(7mL)的分液漏斗中。将水相(pH 10)用EtOAc(10mL)萃取。将水层收集并用1M HCl调至pH 4，形成沉淀。使其静置5min，然后超声处理为细粉末，之后通过过滤收集，用少量的水洗涤。在真空下在CaCl2存在下干燥后，分离到1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(147mg，0.466mmol，79％收率)，为灰白色粉末。
[M+H]+＝313
C.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将闪烁管装载1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.240mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(65.0mg，0.264mmol)、HATU(100mg，0.264mmol)和无水DCM(2mL)和无水DMF(0.3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(167μl，0.961mmol)，并将混合物在环境温度搅拌2小时。进一步加入HATU(30mg)、N，N-二异丙基乙胺(80μL)和胺(20mg)以及DMF(1mL)。将混合物在40℃加热2.5小时。将反应分配在EtOAc(25mL)和2N NaOH(15mL)之间。将水层进一步用EtOAc(2x25mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。水相和分离的有机物的HPLC指示所有产物在水层中。将其用浓HCl调至pH 7(形成一些较难溶的物质)并用EtOAc(含微量MeOH，2x30mL)和DCM(含微量MeOH，30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物与DCM一起研磨，然后与MeOH一起研磨，得到～15mg黄色固体。色谱法(二氧化硅)(利用THF进行洗脱)提供1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(9mg，0.012mmol，4.81％收率，70％纯度)，为白色粉末。
[M+H]+＝468
NMR(d6-DMSO)δ：1.98(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，5.09(2H，s)，5.21(2H，s)，6.82(2H，br.s)，6.87(1H，d，J＝6.2Hz)，7.16-7.26(5H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.52(2H，m)，7.74(1H，d，J＝5.8Hz)，7.93(1H，t，J＝6.1Hz)，8.04(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，11.10(1H，br.s).
实施例20
3-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑- 4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
A：3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向亚硝酸叔丁酯(3.04mL，25.6mmol)在无水MeCN(80mL)中的溶液加入溴化铜(II)(5.71g，25.6mmol)。将混合物在环境温度在N2下搅拌1小时，然后用15min逐份加入3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.39g，21.85mmol)。将混合物在环境温度搅拌30min，然后在70℃加热2小时。将反应冷却并在真空下除去乙腈。将残余物溶解在EtOAc(250mL)中并用盐水(3x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩为深绿色固体(5.64g，18.02mmol，82％收率，70％纯度)。将产物在不进行纯化的情况下直接用于下个步骤。
[M+H]+＝219/221
B：3-溴-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.283mmol)和1-(4-(氯甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(504mg，2.283mmol)在DMF(2.5mL)中的经搅拌的悬浮液加入碳酸钾(631mg，4.57mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1.5小时。加热增至50℃达24小时，然后将反应用EtOAc(50mL)和含盐水(30mL)的水(30mL)稀释。将水层进一步用EtOAc(2x40mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗物质通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至45％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱，保持在40％以洗脱两种区域异构体)。
5-溴-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(54mg，0.100mmol，4.40％收率)被分离为清澈的胶状物，其在静置后结晶，2D nOesy显示在苄基质子和吡唑核心环质子之间没有相互作用(8.03ppm)。
[M+H]+＝403/405
所需的异构体3-溴-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(217mg，0.527mmol，23％收率)被分离为清澈的胶状物，其在静置后结晶。2D nOesy显示在苄基质子对中的一个和吡唑核心环质子之间的相互作用(8.52ppm)，从而确认所需的异构体。
[M+H]+＝403/405
C：3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3-溴-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(85mg，0.211mmol)、3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异唑(58.8mg，0.263mmol)、碳酸钾(65.5mg，0.474mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24.36mg，0.021mmol)的混合物合并在微波小瓶中并加入二烷(0.6mL)和水(0.2mL)。将所述混合物用N2除气5min，然后在100℃加热5.5小时，然后在环境温度过夜。将反应混合物分配在EtOAc(40mL)和水(30mL)之间。将水层进一步用EtOAc(2x15mL)萃取并将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗残余物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至60％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)，得到3-(3，5-二甲基异唑-4-基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(37mg，0.086mmol，41.0％收率)，为白色粉末。
[M+H]+＝420
D：3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸
将3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(32.3mg，0.077mmol)在THF(0.25mL)和MeOH(0.25mL)中的经搅拌的溶液用氢氧化锂(4.61mg，0.193mmol)在水(0.25mL)中的溶液处理。快速形成沉淀。进一步加入MeOH(0.5mL)，并将混合物在环境温度搅拌3小时。LCMS指示仅～15％水解。再加入THF直至形成溶液(总体积～2.5mL)。再加入LiOH(5mg)，并将混合物在50℃加热3小时，然后在环境温度过夜。将溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(5mL)和水(4mL)之间。将水层用1MHCl调至～pH 4，形成沉淀。将该沉淀过滤，用水洗涤，然后在真空下干燥，得到3-(3，5-二甲基异唑-4-基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(21mg，0.053mmol，69.0％收率)，为白色固体。
[M+H]+＝392
E：3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
将闪烁管装载3-(3，5-二甲基异唑-4-基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(18.7mg，0.048mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(18.81mg，0.076mmol)、HATU(19.98mg，0.053mmol)、无水DCM(0.5mL)和无水DMF(0.15mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(33.3μl，0.191mmol)，并将混合物在环境温度搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。将残余物再溶解在MeOH(2mL)中并通过强阳离子交换色谱法(1.5g)(用MeOH洗涤，用1％NH3/MeOH洗脱)纯化。将所得的物质通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至10％MeOH(0.3％NH3)/DCM的梯度进行洗脱)，得到游离碱，为白色粉末。将游离碱溶解在DCM(0.75mL)中，然后用在二烷(26.3μl，0.105mmol)中的4M HCl处理。使其静置10min，然后浓缩。干燥后，分离3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(19mg，0.030mmol，63.4％收率)，为淡黄色粉末。
[M+H]+＝547
NMR(d6-DMSO)：1.98(3H，s)，2.04(3H，s)，2.21(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，5.23(2H，s)，5.38(2H，s)，7.15-7.26(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，s)，7.63-7.71(2H，m)，7.76(1H，s)，8.44(1H，s)，8.53(1H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，t，J＝6.0Hz)，9.09(2H，brs)，13.26(1H，brs).
实施例21
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基- 异喹啉-6-基甲基)-酰胺
A：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将微波小瓶装载3-溴-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.744mmol)、RuPhos预催化剂(Precatalyst)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-二苯基)]钯(II)(34.7mg，0.045mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-二苯基]-2-基)膦-RuPhos(20.83mg，0.045mmol)、吗啉(386μl，4.46mmol)、碳酸铯(630mg，1.934mmol)和无水THF(5mL)。将混合物用N2简短地除气，并在环境温度搅拌10min，之后加热至85℃(DrySyn浴温度)过夜。LCMS指示起始物料∶脱溴∶产物的～1∶1∶1混合物。再加入RuPhos预催化剂、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-二苯基)]钯(II)(34.7mg，0.045mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-二苯基]-2-基)膦-RuPhos(20.83mg，0.045mmol)和吗啉(150μL)，并将混合物在85℃(DrySyn浴温)搅拌过夜。将溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间。将水相用EtOAc(10mL)萃取并将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至80％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)，得到1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(128mg，0.309mmol，41.6％收率)，为清澈的胶状物。
[M+H]+＝410
B：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸
将乙基1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(125mg，0.305mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的经搅拌的溶液用氢氧化锂(18.28mg，0.763mmol)在水(1mL)中的溶液处理，并将混合物在40℃加热过周末。将任何剩余的有机溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(10mL)和水(7mL)之间。将水层用1M HCl调至～pH4。将水层用EtOAc(3x10mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-3-吗啉代-1H-吡唑-4-甲酸(109mg，0.271mmol，89％收率)，为粘性黄色固体。
[M+H]+＝382
C：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将闪烁管装载1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-3-吗啉代-1H-吡唑-4-甲酸(106mg，0.278mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(82mg，0.333mmol)、HATU(116mg，0.306mmol)、无水DCM(1mL)和无水DMF(0.3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(194μl，1.112mmol)，并将混合物在环境温度搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。将残余物再溶解在MeOH(2mL)中并通过强阳离子交换色谱法(2.5g)(用MeOH洗涤，用1％NH3/MeOH洗脱)纯化。将所得的物质通过色谱法(二氧化硅)纯化(利用0至10％MeOH(0.3％NH3)/DCM的梯度进行洗脱)，得到游离碱，为白色泡沫。将游离碱溶解在DCM(0.75mL)和MeOH(0.15mL)中，然后用在二烷(153μl，0.611mmol)中的4M HCl处理。使其静置10min，之后浓缩。干燥后，1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(125mg，0.212mmol，76％收率)被分离为一盐酸盐，为淡黄色粉末。
[M+H]+＝537
NMR(d6-DMSO)：1.98(3H，s)，3.03-3.10(4H，m)，3.58-3.64(4H，m)，4.58(2H，d，J＝5.8Hz)，5.18(2H，s)，5.23(2H，s)，7.16-7.28(6H，m)，7.55(1H，s)，7.65-7.72(2H，m)，7.79(1H，s)，8.20(1H，s)，8.48-8.60(2H，m)，9.16(2H，br.s).13.39(1H，br.s).
参考例22
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
A.6-氨基-5-碘-2-甲基烟腈
将6-氨基-2-甲基烟腈(3.0g，22.53mmol)和1-碘吡咯烷-2，5-二酮(8.62g，38.3mmol)溶解在无水DMF(35mL)中。将该褐色溶液加热至80℃达24小时，之后将反应混合物用水(50mL)稀释。用EtOAc(4x75mL)萃取。将合并的有机层用水(5x30mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在RediSep上的色谱法(80g柱，0-30％EtOAc，在异己烷中)纯化，得到褐色固体，鉴定为6-氨基-5-碘-2-甲基烟腈(3.0g，9.84mmol，43.7％收率)
[M+H]+＝260
B.6-氨基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈
在N2下向干燥的烧瓶中加入6-氨基-5-碘-2-甲基烟腈(4g，13.13mmol)、三乙胺(2.74mL，19.69mmol)、无水THF(30mL)和无水DCM(10mL)，得到橙色溶液。用N2除气5min，之后加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.276g，0.394mmol)和碘化铜(I)(0.125g，0.656mmol)，得到黑色悬浮液。接下来，用5min逐滴加入乙炔基三甲基硅烷(2.040mL，14.44mmol)，得到红/褐色溶液，将该溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)分配。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取并将合并的有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在RediSep上的色谱法(80g柱，0-25％EtOAc，在异己烷中)纯化，得到浅橙色固体，鉴定为6-氨基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈(2.2g，9.40mmol，72％收率)
[M+H]+＝230
C.N-乙酰基-N-(5-氰基-6-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺
在N2下向烧瓶中加入6-氨基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈(2.2g，9.59mmol)和吡啶(15mL，9.59mmol)。将混合物在冰浴中冷却，之后逐滴加入乙酰氯(1.569mL，22.06mmol)，得到浅棕褐色悬浮液。搅拌10min，使其温热至室温，然后在40℃加热1小时。加入无水THF(10mL)，并将反应再搅拌2小时。加入无水DCM(10mL)并将在室温搅拌3天。加热至60℃达2小时。在室温再搅拌18小时。在真空中除去挥发物并将残余物与甲苯(30mL)共沸。LCMS主要显示起始物料以及一酰化和二酰化的一些迹象。重悬在DCM(20mL)中并用吡啶(1.940mL，23.98mmol)处理，然后用乙酰氯(1.569mL，22.06mmol)处理。将所得的悬浮液在室温搅拌18小时。LCMS显示转化为一酰化和二酰化，并且显示以m/z痕量存在的起始物料的迹象。将反应加热至40℃达1小时。LCMS显示转化为二酰化的物质(～60％纯度)。用EtOAc(200mL)稀释并用1N HCl(60mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩为褐色残余物(4.0g)。将粗产物通过在RediSep上的色谱法(40g柱，0-20％EtOAc，在异己烷中)纯化。分离物质(4.0g)，为褐色油状物。通过LCMS的分析确认N-乙酰基-N-(5-氰基-6-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺(60％纯度，通过UV测量)以及3种杂质(各10-15％)。物质在不进行进一步纯化/分析的情况下用于接下来的反应。
D.6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈
在N2下向烧瓶中加入N-乙酰基-N-(5-氰基-6-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺(4.3g，6.86mmol)、无水THF(20.0mL)，接着加入四丁基氟化铵(1.0M，在THF中)(10.29mL，10.29mmol)。将该深褐色反应混合物加热至70℃，之后用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在RediSep上的色谱法(40g柱，0-35％EtOAc，在异己烷中)纯化，洗脱两个主峰。在N2下向烧瓶加入N-(5-氰基-3-乙炔基-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(1.03g，3.21mmol)、无水THF(2.0mL)，得到淡黄色溶液。接下来，加入四丁基氟化铵(1.0M在THF)(15mL，15.00mmol)，并加热至72℃达1h，得到深橙色溶液。HPLC显示起始物料完全耗尽。使其冷却至室温。用EtOAc(150mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取，之后将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到橙色固体，将其在Et2O∶MeOH(9∶1，15mL)中浆化，通过过滤收集并用Et2O(15mL)洗涤。通过抽吸干燥10min，然后在真空炉中干燥1h，得到棕褐色固体，鉴定为6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(0.69g，4.26mmol，74.7％收率)。
[M+H]+＝158
E.((6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下向烧瓶中加入：6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(0.64g，4.07mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.777g，8.14mmol)、氯化镍(II)(0.053g，0.407mmol)和MeOH(50mL)，得到浅棕褐色悬浮液。在冰浴中冷却，之后用1小时逐份加入硼氢化钠(1.078g，28.5mmol)。使其温热至室温，在冰浴中达18小时。在真空中除去挥发物并将褐色残余物分配在DCM(100mL)和饱和NaHCO3(50mL)之间。将水层用DCM(2x30mL)萃取，之后将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(RediSep 40g，干燥加载，0-100％EtOAc，在异己烷中)纯化。在真空炉(40℃)中干燥过夜。得到白色固体，鉴定为((6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.74g，2.78mmol，68.2％收率)。
[M+H]+＝262
F.6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺
将((6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.74g，2.83mmol)悬浮在DCM(7.0mL)中。加入TFA(5mL，64.9mmol)，并将所得的清澈黄色溶液在室温搅拌1小时。通过捕获分离物质并使用强阳离子交换色谱法释放，用MeOH(50mL)洗涤并用在MeOH(100mL)中的1％NH3洗脱。在真空中浓缩并在真空炉中干燥(40℃，2h)，得到灰白色固体，鉴定为6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺(0.47g，2.62mmol，93％收率)。
[M+H]+＝162
G.1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(500mg，2.472mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(364mg，2.60mmol)和三苯基膦(713mg，2.72mmol)在无水THF(8mL)中的溶液用(E)-二氮烯(diazene)-1，2-二甲酸二异丙酯(560μL，2.84mmol)逐滴地处理。在室温4小时后，将反应混合物在二氧化硅上浓缩并通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(利用10至100％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱，产物在～70％EtOAc洗脱)。将级分蒸发，得到白色固体，鉴定为1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(610mg，1.862mmol，75％收率)。
[M+H]+＝325
H.1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸
将1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(610mg，1.881mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的溶液用氢氧化锂(225mg，9.40mmol)处理，并将混合物在50℃在搅拌的情况下加热过夜。将溶剂在真空下除去并将残余物悬浮在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。将水相用1M HCl调至pH 1并收集有机层。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取并将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到白色固体，鉴定为1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(518mg，1.713mmol，91％收率)。
[M+H]+＝297。
I.1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺
将闪烁管装载1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.092g，0.310mmol)并悬浮在无水DCM(3mL)中，向其中加入(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺(0.050g，0.310mmol)、HATU(0.130g，0.341mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.108mL，0.620mmol)，将悬浮液在室温搅拌。将反应混合物蒸发并将所得的残余物用氯化铵的饱和溶液(5mL)猝灭，并在室温搅拌过夜。将固体在减压下过滤并置于真空炉中在40℃达2天。将固体与掺杂甲醇(0.1mL)的乙酸乙酯(5mL)一起研磨，超声处理，然后在减压下过滤，得到淡褐色固体，将其置于40℃的真空炉中，得到白色固体，鉴定为1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺(62mg，0.14mmol，37％收率)。
[M+H]+＝440
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：1.98(3H，t，J＝0.7Hz)，2.51(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，5.20(2H，s)，5.30(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝1.9，3.4Hz)，7.15-7.19(2H，m)，7.20-7.25(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝2.4，3.4Hz)，7.51(1H，t，J＝0.9Hz)，7.74(1H，s)，7.90(1H，d，J＝0.7Hz)，8.25(1H，d，J＝0.7Hz)，8.41(1H，t，J＝5.5Hz)，11.37(1H，s).
实施例23
5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲 基)-酰胺
A.1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡唑
将4-(氯甲基)苄醇(650mg，4.15mmol)和吡唑(311mg，4.57mmol)置于MeCN(30mL)中。加入K2CO3(860.5mg，6.23mmol)，并将反应加热至50℃达48小时。在真空中除去挥发物。加入乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)。将有机层过滤并在真空下蒸发。通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(利用在Pet.Ether中的40％EtOAc进行洗脱)，得到无色油状物，鉴定为1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡唑(480mg，61％收率)。
B.1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡唑
将1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡唑(480mg，2.55mmol)和三苯基膦(769mg，2.93mmol)置于DCM(15mL)中。将所得的溶液在冰浴中冷却，之后逐份加入四溴化碳(930mg，2.81mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用DCM稀释，用水(2x50mL)和盐水(30mL)洗涤，并在真空下浓缩。将粗物质经由急骤色谱法(二氧化硅)(20-40％EtOAC/Pet.Ether)纯化。将含化合物的级分在真空中浓缩，得到灰白色固体，鉴定为1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡唑(410mg，64％收率)。
C.3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
向在乙腈(7mL)中的5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，1.29mmol)加入碳酸钾(356mg，2.58mmol)和1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡唑(324mg，1.29mmol)，并将反应在室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过柱色谱法(二氧化硅)纯化(利用6∶6∶7乙腈∶乙酸乙酯∶Pet.Ether进行洗脱)，得到3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(129mg，31％收率)和5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(119mg，28％收率)。
D.3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸
向在乙醇(20mL)中的3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(119mg，0.37mmol)加入氢氧化钠(102mg，2.56mmol)，并将反应在回流下加热48小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。将粗残余物溶解在水(2mL)中并用2M HCl将pH调至pH～5(直至反应混合物变为不透明)。加入EtOAc，固体进入有机层但不溶解。将水层除去并将有机层过滤，得到灰白色固体，将其用二乙醚洗涤，从而提供3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸，其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
E.3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺TFA盐
在0℃向在二氯甲烷(15mL)和DMF(2mL)中的3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(49.1mg，0.17mmol)中加入HOBt(26.8mg，0.20mmol)和水溶性碳二亚胺(44.3mg，0.23mmol)。搅拌15min后，加入三乙胺(115μL，0.83mmol)和6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(28.6mg，0.17mmol)，并使反应温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物分配在EtOAc(30mL)和水(10mL)之间。将有机层用盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC的纯化，提供3-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺TFA盐，为灰白色固体。
[M+H]+＝453
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：2.98(1H，br s)，4.02(2H，br s)，4.55(2H，d，J＝5.8Hz)，5.07(2H，s)，5.31(2H，s)，6.26(1H，t，J＝2.0)，7.19-7.25(5H，m)，7.44(1H，d，1.8Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，1.3Hz)，7.79(2H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.02(1H，s)，8.49(1H，d，J＝8.6Hz)，8.51(1H，t，J＝5.7Hz)，8.93(2H，br s)，12.84(1H，br s).
实施例24
1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹 啉-6-基甲基)-酰胺
A.5-溴甲基-2-氟-吡啶
将2-氟-5-甲基吡啶(5.0g，45mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(120mL)中。向该溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(9.61g，54mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(739mg，4.5mmol)。将反应在回流搅拌。18小时后，将反应混合物用氯仿(100mL)稀释并用水(1x50mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂95％Pet.Ether，5％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到黄色油状物，鉴定为5-溴甲基-2-氟-吡啶(6.89g，36.25mmol，81％收率)。
[M+H]+＝192
B.1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.57g，7.53mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入5-溴甲基-2-氟-吡啶(1.3g，6.84mmol)和碳酸铯(6.69g，20.53mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌。18小时后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂85％Pet.Ether，15％EtOAc)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体，鉴定为1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(1.26g，3.97mmol，58％收率)。
C.1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26g，3.97mmol)溶解在THF(50mL)和水(5mL)中，并加入氢氧化锂(476mg，19.86mmol)。将反应混合物在50℃搅拌。18小时后，在真空中浓缩溶剂并将残余物置于EtOAc(50mL)中，将水层分离并用1M HCl酸化至pH2并用CHCl3(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到无色油状物，鉴定为1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(980mg，3.39mmol，85％收率)。
[M+H]+＝290
D.1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(300mg，1.04mmol)溶解在二烷(25mL)和吡咯烷(2mL)中，并将反应混合物在80℃搅拌。18小时后，将反应混合物用EtOAc(100mLmL)稀释，将该溶液用水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂1％AcOH，9％MeOH，90％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色泡沫状固体，鉴定为1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。(267mg，0.785mmol，76％收率)。
[M+H]+＝341
E.1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
将1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(180mg，0.53mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)和DMF(2.5mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺.HCl(122mg，0.58mmol)，接着加入HOBt(77mg，0.58mmol)和三乙胺(161mg，1.58mmol)。然后加入水溶性碳二亚胺(122mg，0.63mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用氯仿(100mL)和异丙醇(10mL)稀释，并用NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物。将残余物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(洗脱剂15％MeOH，85％CHCl3)，将级分合并并在真空中蒸发，得到白色固体。将残余物用在甲醇中的HCl(4mL)处理，将溶剂在真空中蒸发并将残余物自水/乙腈冻干，得到白色固体，鉴定为1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(135mg，0.254mmol，48％收率)。
[M+H]+＝496
1H NMR：(d6-DMSO)，δ：2.01(4H，t，J＝6.0Hz)，3.47(4H，t，J＝6.3Hz)，4.59(2H，d，J＝5.8Hz)，5.45(2H，s)，7.10(1H，d，，J＝9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.1Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.2 and 8.3Hz)，7.81(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.7Hz)，8.64(1H，s)，9.17-9.20(2H，m)，13.30(1H，s).
实施例25
3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨 基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
A：(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
在氮气下，向冷却至0℃的6-氯-5-甲氧基-烟酸甲酯(0.5g，2.48mmol)在无水THF(20mL)中的经搅拌的溶液加入LiAlH4(104mg，2.728mmol)。使反应温热至室温达2小时。将反应冷却至0℃并用水(5mL)猝灭。加入酒石酸钠钾(Rochelle盐)以帮助破碎悬浮液。将混合物通过Celite过滤，用水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)充分洗涤。收集滤液并将各层分离。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(在至40％Pet.Ether，60％乙酸乙酯的梯度中进行洗脱)。浓缩纯的级分，提供标题化合物(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇，为白色固体(360mg，2.074mmol，84％收率)。
[M+H]+＝174
B.5-溴甲基-2-氯-3-甲氧基-吡啶
在N2气氛下，将(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(360mg，2.074mmol)和三苯基膦(626mg，2.385mmol)溶解在无水DCM(5mL)中。将所得的溶液在冰浴中冷却，之后逐份加入四溴化碳(756mg，2.281mmol)。将混合物在环境温度搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(在多至85％Pet.Ether，15％乙酸乙酯的梯度中洗脱)。将含化合物的级分在真空中浓缩，得到无色油状物，鉴定为5-溴甲基-2-氯-3-甲氧基-吡啶(220mg，0.93mmol，45％收率)。
[M+H]+＝238
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.47(2H，s)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)
C.1-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.333mmol)置于DMF(2mL)中并用碳酸钾(91mg，0.660mmol)处理。加入5-溴甲基-2-氯-3-甲氧基-吡啶(78mg，0.330mmol)，并将反应在室温搅拌过周末。加入乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)并分离各层。将有机层用水(3x15mL)、盐水(10mL)洗涤，过滤并蒸发。将粗产物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(在多至60％Pet.Ether，40％乙酸乙酯的梯度中进行洗脱)。1-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯倍分离为无色油状物，其在静置后固化为白色固体，(78mg，0.232mmol，70％收率)。
[M+H]+＝336
D.3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(78mg，0.232mmol)在吡咯烷(763μLS，9.282mmol)和1，4-二烷(300μL)中的悬浮液在90℃加热过夜。然后将反应冷却并置于乙酸乙酯(20mL)中，加入NaHCO3(10mL)，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(在多至60％Pet.Ether，40％乙酸乙酯的梯度中进行洗脱)。3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯倍分离为无色油状物(85mg，0.229mmol，98％收率)。
[M+H]+＝371
E.3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向在乙醇(20mL)中的3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(85mg，0.229mmol)加入氢氧化钠(92mg，2.295mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。然后将反应冷却并在减压下浓缩。将粗残余物溶解在水(2mL)中并用2MHCl将pH调至pH～4.7。将水层用氯仿(3x10mL)洗涤。将合并的有机物浓缩，得到所需产物3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，为白色固体(60mg，0.175mmol，76％收率)。
[M+H]+＝343
F.3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
在0℃，向在二氯甲烷(5mL)中的3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60mg，0.175mmol)加入HOBt(28mg，0.210mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(47mg，0.245mmol)。10-15min后，加入三乙胺(122μl，0.876mmol)和6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(30mg，0.175mmol)。加入DMF(3mL)以促进溶解性，并使反应温热至室温并搅拌3天。将反应混合物用氯仿(50mL)稀释，并加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)。分离各层并将有机层用水(5x20mL)洗涤，接着用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过急骤色谱法(二氧化硅)纯化(在多至3.5％甲醇，95.5％二氯甲烷，1％NH4OH的梯度中进行洗脱)。将产物用HCl/二烷处理30min，在真空中浓缩并在乙腈/水中冻干。3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺作为二盐酸盐分离，其为灰白色固体(50mg，0.088mmol，99％收率)。
[M+H]+＝498
1H NMR(d6-DMSO)：0.75-0.79(2H，m)，0.81-0.87(2H，m)，1.11-1.95(4H，m)，2.57-2.63(1H，m)，3.77(4H，br.s)，3.86(3H，s)，4.58(2H，d，J＝5.8Hz)，5.19(2H，s)，7.21(1H，d，J＝7.0Hz)，7.41(1H，d，J＝1.3Hz)，7.54(1H，d，J＝1.0Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.80(1H，s)，8.31(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.6Hz)，8.79(1H，t，J＝5.8Hz)，9.17(2H，br.s)，13.39(1H，s)
实施例26
1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲 基)-酰胺
A：5-氯甲基-2-氟-吡啶
将500mL烧瓶装载2-氟-5-甲基吡啶(23.42g，211mmol)、1-氯吡咯烷-2，5-二酮(42.2g，316mmol)、过氧苯甲酸酐(1.361g，4.22mmol)、乙酸(1mL，17.47mmol)和乙腈(132mL，2527mmol)。将反应混合物加热至回流，得到淡黄色溶液，将其在回流静置5小时。将反应混合物冷却并用水(20mL)猝灭，接着用乙酸乙酯(30mL)和盐水(30mL)猝灭。将两个相分离并将水相用乙酸乙酯(30mL)再萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粘性橙色悬浮液。将产物与DCM(100mL)一起研磨，并将所得的固体通过过滤除去。将滤液在减压下蒸发，得到清澈的橙色油状物。将粗产物分成两个19g的批次，并在330g二氧化硅柱上纯化，液体在DCM中加载，并且利用乙酸乙酯-异己烷(5∶95)进行梯度洗脱。合并含产物的级分并在真空中蒸发，得到清澈的几乎无色的油状物，鉴定为5-(氯甲基)-2-氟吡啶(14.6g，99mmol，46.9％收率)。
[M+H]+＝146
B.1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向5-(氯甲基)-2-氟吡啶(750mg，5.15mmol)和3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1114mg，5.15mmol)在DMF(15mL)中的经搅拌的溶液加入K2CO3(1424mg，10.30mmol)并在室温搅拌过周末。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并用水(100mL)和盐水(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将粗物质直接在二氧化硅上蒸发。将粗产物通过色谱法纯化(40g柱，0-60％(3∶1 EtOAc∶MeCN)，在异己烷中)。在静置后1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.69g，4.16mmol，81％收率)作为蜡状固体分离，其为区域异构体的混合物。将物质直接用于下个步骤
[M+H]+＝326
C：1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸
向经搅拌的盛有乙醇(3mL)的微波小瓶加入乙醇钠(586mg，8.61mmol)和1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg，2.152mmol)。将反应容器密封并加热至90℃过夜。使反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)、NH4Cl(饱和，10mL)和水(100mL)稀释。将有机物用盐水(100mL)洗涤并将溶剂除去。将粗物质置于THF(10mL)和MeOH(3mL)中，然后加入2M NaOH(2152μl，4.30mmol)，并将其在室温静置2小时。用1M HCl将反应混合物酸化至～pH 5并将产物萃取到EtOAc(2x30mL)中。将有机物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将粗产物通过色谱法(40g柱，0-70％(3∶1 EtOAc∶MeCN，1％乙酸)，在异己烷中)纯化，得到1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(65mg，0.191mmol，9％收率)，为白色固体。
[M+H]+＝324
D：1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
向1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(65mg，0.201mmol)和6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺.2HCl(49.5mg，0.201mmol)在DMF(2mL)中的经搅拌的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(140μl，0.804mmol)和HATU(84mg，0.221mmol)，并置于室温达2小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用NaOH(2M，20mL)洗涤，然后用盐水(2x40mL)洗涤。将有机物直接预吸附到二氧化硅上并通过色谱法(12g柱，0-7％MeOH(1％NH3)，在DCM中)纯化，得到标题化合物的游离碱(54.2mg，0.100mmol，49.7％收率)，为白色粉末。在高真空下将固体自甲苯(3x5mL)共沸以除去任何残余的N，N-二异丙基乙胺，之后形成盐。将物质悬浮在DCM(3mL)中，并加入在二烷(27.1μl，0.109mmol，1当量)中的4M HCl。将溶剂在真空下除去。将残余物悬浮在水(3mL)中，然后冻干过夜，得到1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺，为HCl盐，为白色固体(54.2mg，0.100mmol，49.7％收率)。
[M+H]+＝479.3
实施例27
1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(1- 氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
A.3-氨基-1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯1132-35
向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.785g，11.51mmol)在乙醇(10mL)中的经搅拌的溶液加入乙醇钠(1.566g，23.01mmol)。5min后，加入5-(氯甲基)-2-氟吡啶(1.675g，11.51mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，并将反应加热至80℃。90min后，在真空下将反应混合物的体积减小，然后用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释。将有机物分离并用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化(80g柱，缓慢的0-40％(3∶1EtOAc∶MeCN)，在异己烷中)。非所需的区域异构体5-氨基-1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯分离自第一组级分(768mg，2.76mmol，24％收率)，为油状物，其在静置后固化为蜡状固体。所需的异构体3-氨基-1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(712mg，2.61mmol，22.7％收率)分离自第二组级分，为蜡状固体。
[M+H]+＝265
B.3-氨基-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向盛有EtOH(5mL)的微波小瓶加入NaH(260mg，6.51mmol)并搅拌10min。向其中加入3-氨基-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(430mg，1.627mmol)在EtOH(4mL)中的悬浮液。将混合物密封并加热至90℃过夜。加入NaOH(2M，2mL)，并加热至50℃达1小时。将反应混合物蒸发至干燥并将残余物溶解在水(10mL)中并将pH调至pH5，然后用EtOAc(10x20mL)萃取。然后将合并的有机物蒸发。将粗物质通过色谱法(12g柱，0-70％(3∶1EtOAc∶MeCN，1％乙酸，在异己烷中)纯化，在与甲苯(2x20mL)共沸后得到3-氨基-1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(195mg，0.736mmol，45.2％收率)，为白色粉末。
[M+H]+＝263
C.1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-氨基-1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(142mg，0.541mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(142μL，0.812mmol)和2-甲氧基乙酰氯(54.5μL，0.596mmol)并在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发以除去DCM。将粗残余物在水(10mL)中超声处理。加入盐酸(2M，1mL)，并将产物萃取到EtOAc(30mL)中。将有机层用硫酸镁干燥并将溶剂在减压下蒸发，得到1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-甲酸，为黄色固体(160mg，0.469mmol，87％收率)。
[M+H]+＝335
D.1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐
向1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-甲酸(81.0mg，0.242mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(65.6mg，0.267mmol)和HATU(111mg，0.291mmol)在DMF(2mL)中的经搅拌的溶液加入三乙胺(135μL，0.969mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并用2M NaOH(2x20mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过色谱法(4g柱，在DCM中的MeOH 0-5％和1％Et3N)纯化，得到所需的产物，为游离碱。将产物溶解在DCM(1mL)中，加入在二烷(79μl，0.315mmol)中的4M HCl，并将所得的混合物在室温搅拌15min。然后将溶剂在减压下蒸发，得到1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺盐酸盐(47.5mg，0.089mmol，36.5％收率)，为白色固体。
[M+H]＝490
NMR(d6-DMSO)1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.36(3H，s)，3.96(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，5.27(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝0.7，8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝6.8Hz)，7.60-7.72(3H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.17-8.27(2H，m)，8.40-8.50(3H，m)，8.83(1H，t，J＝6.0Hz)，10.51(1H，s)，12.74(1H，s).
下表中的化合物如对于实施例1-3和6-27以及参考例4和5所述的那样合成。化合物31-33、45-50、52、105-109、115-118和127-129是参照例。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
实施例的NMR数据(溶剂d6 DMSO)
生物学方法
式(I)化合物抑制血浆激肽释放酶的能力可以使用以下生物学测定确定：
血浆激肽释放酶的IC50的确定
血浆激肽释放酶体外抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等，Int.J.Tiss.Reac.1986，8，185；Shori等，Biochem.Pharmacol.，1992，43，1209；Stürzebecher等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1992，373，1025)。人血浆激肽释放酶(Protogen)在37℃与荧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留的酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并且确定试验化合物的IC50值。
从这些测定获得的数据示于下表13中。
表13
对于针对相关酶KLK1的抑制活性进一步筛选所选的化合物。式(I)化合物抑制KLK1的能力可以使用以下生物学测定确定：
对于KLK1的IC50的确定
体外KLK1抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等，Int.J.Tiss.Reac.1986，8，185；Shori等，Biochem.Pharmacol.，1992，43，1209；Stürzebecher等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1992，373，1025)。人KLK1(Callbiochem)在37℃与荧光底物H-DVal-Leu-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并确定试验化合物的IC50值。
从此测定获得的数据示于下表14中：
表14(KLK1活性)
对于针对相关酶纤溶酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa和因子XIIa的抑制活性进一步筛选所选的化合物。式(I)化合物对这些酶的能力使用以下生物学测定确定：
酶选择性的确定
使用适当荧光底物测定人丝氨酸蛋白酶纤溶酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa和因子XIIa的酶活性。蛋白酶活性通过监测在5分钟内从所述底物释放的荧光的累积进行测量。每分钟荧光增加的线性速率表示为百分比(％)活性。每种底物分解的Km通过Michaelis-Menten方程的标准转换确定。以底物Km浓度进行化合物抑制剂测定并且将活性计算为获得未抑制的酶活性(100％)的50％抑制的抑制剂的浓度(IC50)。
从这些测定获得的数据示于在下表15中：
表15(选择性数据)
药代动力学
对表16中的化合物进行药代动力学研究，以评估在雄性Sprague-Dawley大鼠中在单次口服剂量后的药代动力学。对两只大鼠施用5mL/kg的标称2mg/mL(10mg/kg)的试验化合物在5％克列莫佛(cremophor)：5％乙醇∶90％磷酸缓冲盐水中的组合物的单次口服(po)剂量。在用药后，在24小时的时间期内收集血液样品。采样时间为5、15和30分钟，然后1、2、4、6、8、12和24小时。在收集后，将血液样品离心并且通过LCMS对试验化合物的浓度进行血浆部分分析。从这些研究获得的经口暴露数据如下所示：
表16(经口暴露数据)
实施例编号 口服剂量(mg/kg) Cmax(ng/mL) Tmax(min)
11 10 134 23
12 10 155 30
24 4 97 420
36 10 642 75
117 10 98 45
126 10 56 30

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物，
其中
B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中当B是稠合的6,5-杂芳族二环时，它经由其6元环组成部分连接至-CONH-(CH2)-；
W、X、Y和Z独立地选自C、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环；
其中，
R5、R6和R7独立地为不存在或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3和R16；其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3和R16；
A选自芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自H和烷基；
R16是含碳的3、4、5或6元单环系统，其可以是芳族的、饱和或不饱和非芳族的并且其可以任选地含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环系统R16又任选地被选自烷基和氧代的取代基取代；
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
芳基是苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11；
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下包含1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
R10和R11独立地选自H和烷基或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的并且所述杂环可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、OH、F和CF3；
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代；
及其立体异构体和药用盐，
其中所述式(I)的化合物不是：
2.根据权利要求1的化合物，其中B是稠合的6,6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中B选自任选取代的喹啉、任选取代的异喹啉、任选取代的喹喔啉、任选取代的噌啉、任选取代的酞嗪、任选取代的喹唑啉、任选取代的1,2,4-苯并三嗪、任选取代的1,2,3-苯并三嗪、任选取代的1,7-萘啶和任选取代的1,8-萘啶；其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其如式(II)所定义，
其中R1、R2和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自H和烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中B是稠合的6,5-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
8.根据权利要求7的化合物，其中B选自任选取代的吲哚、任选取代的吲唑和任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中B选自任选地被一、二或三取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；并且其中烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1的化合物，其如式(III)所定义，
其中R1和R3独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl；并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1和R3独立地选自H和烷基；并且其中烷基如权利要求1所定义。
12.根据权利要求1的化合物，其中R5、R6和R7中的至少一个为存在并且独立地选自烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3；其中烷基、芳基和杂芳基如权利要求1所定义。
13.根据权利要求1的化合物，其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是选自以下各项的五元杂环：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。
14.根据权利要求1的化合物，其中A是被甲基、苯基、吗啉基、哌啶基或-NR10R11取代的杂芳基，其中苯基如权利要求1所定义的被任选取代，并且R10和R11如权利要求1所定义；或者A是被杂芳基、-(CH2)1-3-杂芳基或-(CH2)1-3-NR14R15取代的苯基，其中杂芳基、R14和R15如权利要求1所定义。
15.根据权利要求14的化合物，其中A选自： 并且R10和R11如权利要求1所定义。
16.根据权利要求14的化合物，其中A选自：
17.根据权利要求1的化合物，其中所述立体异构体选自对映异构体、非对映异构体及其外消旋和非外消旋混合物。
18.根据权利要求1的化合物，其选自：
2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2,5-二甲基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-异丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-羟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-噻唑-5-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-(3,5-二甲基-异唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-二氟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-噻吩-3-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
5-氨基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[6-((R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-丙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-氟-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-乙氧基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(4-吡唑-1-基甲基-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-氰基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-氨基甲酰基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(6-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(2-吡唑-1-基甲基-噻唑-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-[2-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-噻唑-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-[6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(4-[1,2,3]三唑-1-基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-环丙基-1-(6-二乙基氨基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
1-(5-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺；
及其药用盐。
19.根据权利要求1的化合物，其选自：
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺；
1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲哚-5-基甲基)-酰胺；
3-氨基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-酰胺；
1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-酰胺；
及其药用盐。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至19中任一项的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求1至19中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
22.根据权利要求21的用途，其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症选自受损视敏度、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑出血、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、心肺旁路手术和外科手术后出血。
23.根据权利要求21的用途，其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
24.根据权利要求21的用途，其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症为糖尿病黄斑水肿。
25.根据权利要求21的用途，其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症为遗传性血管性水肿。
26.根据权利要求21的用途，其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症为炎症。
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