CN102762203A - 血浆激肽释放酶抑制剂的前药 - Google Patents

血浆激肽释放酶抑制剂的前药 Download PDF

Info

Publication number
CN102762203A
CN102762203A CN201080064092XA CN201080064092A CN102762203A CN 102762203 A CN102762203 A CN 102762203A CN 201080064092X A CN201080064092X A CN 201080064092XA CN 201080064092 A CN201080064092 A CN 201080064092A CN 102762203 A CN102762203 A CN 102762203A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
chemical compound
pyrroles
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201080064092XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·辛哈
T·J·奇尔科特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Activesite Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Activesite Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Activesite Pharmaceuticals Inc filed Critical Activesite Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102762203A publication Critical patent/CN102762203A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了抑制了血浆激肽释放酶（PK）活性的前药化合物以及用具有结构式(I)的前药预防和治疗血浆激肽释放酶有关的疾病或症状，例如，糖尿病黄斑水肿的方法。
Figure DDA00002023194200011

Description

血浆激肽释放酶抑制剂的前药
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月18号提交的美国临时申请系列号61/284478以及2010年5月14号提交的美国临时申请系列号61/345045的优先权，其内容通过引用纳入本文。
联邦资助下研发所得发明的权利的声明
本发明在国立卫生研究院所授予艾克提弗赛特制药股份有限公司（ActiveSite Pharmaceuticals，Inc）的美国政府基金号R44EY019629的资助下完成。政府享有本发明的某些权利。
关于在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件的说明无应用。
发明背景
本发明提供新的药学上有用的化合物，所述化合物已知是作为丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶（PK）抑制剂的前药化合物。在向具有能被血浆激肽释放酶抑制剂治疗的疾病或症状的个体给药后，其在体内转化为活性化合物，从而具有作为药剂的有价值的性质。本发明还提供了作为血浆激肽释放酶的抑制剂的特别有用的新的化合物，所述化合物展现出抑制这种酶的高效力，且当在体内给药时还展现出药学上理想的性质。
发明概述
一方面，本发明提供了具有以下结构式的化合物：
Figure BDA00002023194000021
其中，Ar是化学键或者选自苯、吡啶和嘧啶的芳环；下标m是0至5的整数；每一个Ra独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(=S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2N HR1、-NH2C(=NR1)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=N R1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR1以及-S-CN，其中每一个R1独立地是烷基或者芳基；
L是选自化学键、CH2以及SO2的连接基团；
Qa、Qb以及Qc每一个独立地选自：N、S、O和C(Rq)，其中每一个Rq独立地选自H、C1-8烷基和苯基；
Y是选自C和N的单元；且具有Qa、Qb、Qc和Y作为环顶点的环是具有两个双键的五元环；
且当Ar是化学键时，m是1；当Ar为芳环时，m是0-5的整数；
X是选自H、C1-8烷基和苯基的单元；及其药学上可接受的盐。
通式I的化合物是通式II的血浆激肽释放酶抑制剂化合物的前药（见WO2008/016883和美国专利第7,625,944号）。当向需要血浆激肽释放酶抑制剂治疗的对象给药后，本发明的化合物在体内转化为通式II的化合物，从而具有作为药剂的有价值的性质。
通式II中的符号Qa、Qb、Qc、Y、L、Ar、Ra和m具有与通式I中相同的含义。
如下所述为特别优选的通式I的化合物的例子：
(a)(Z)-己基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(b)(Z)-己基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(c)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(d)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(e)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(f)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(g)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(h)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(i)(Z)-甲基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-4-吡啶基甲基吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(j)(Z)-甲基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(k)(Z)-苄基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(l)(Z)-苄基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(m)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(n)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(o)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(p)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(q)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(r)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(s)(Z)-乙基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(t)(Z)-乙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(u)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(v)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(w)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(x)(Z)-丙基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(y)(Z)-丙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
另一方面，本发明提供了具有以下结构式的化合物：
Figure BDA00002023194000051
其中下标m是0至5的整数；下标n是0至4的整数；下标q是0至1的整数；L是选自化学键、CH2以及SO2的连接基团；每一个Rb和Rc独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(=S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(=NR2)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR2以及-S-CN，其中每一个R2独立地是烷基或者芳基；当q是0时，Z是选自O、S和NRd的单元，其中Rd是H或者C1-C8烷基；当q是1时，Z是N；
X是选自H、C1-8烷基和苯基的单元；
及其药学上可接受的盐。
通式III的化合物是通式IV的血浆激肽释放酶抑制剂化合物的前药（见WO 2008/016883和美国专利第7,625,944号）。当向需要血浆激肽释放酶抑制剂治疗的对象给药后，其在体内转化为通式IV的化合物，从而具有作为药剂的有价值的性质。
Figure BDA00002023194000052
式IV中的符号Rb、Rc、L、Z、m、n以及q具有与通式III中相同的含义。
如下所述为特别优选的通式III的化合物的例子：
(a)(Z)-甲基氨基-(4-((1-苄基吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(b)(Z)-甲基氨基-(4-((1-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(c)(Z)-乙基氨基-(4-((1-苄基吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(d)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
另一方面，本发明提供了具有通式V的化合物：
其中Ar是选自苯、吡啶和嘧啶的环或者五元杂芳环的环，Ra具有与通式I相同的意义，当Ar是苯时m是1-5的整数，当Ar是吡啶时m是0-4的整数，当Ar是嘧啶m是0-3的整数，且当Ar是五元杂芳环时m是0-2的整数。
如下所述为特别优选的通式V的化合物的例子：
(a)N-[(4-甲脒基(carbamimidoyl)苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(b)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(2-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(c)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(d)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(e)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(f)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-(3-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺
(g)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺
(h)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-噻唑-2-基-吡咯-3-羧酰胺
在另一个方面，本发明提供药物组合物。所述组合物包含与药学上可接受的赋形剂结合的式I、III或者V的化合物。
在另一个方面，本发明提供治疗与糖尿病和高血压有关症状的方法，例如：视网膜病变、黄斑水肿、肾病、神经病和升高的血压。
在另一个方面，本发明提供治疗由过度的血管通透性以及随之的水肿引起或者加重的临床病症的方法，例如：缺血和出血性中风、糖尿病黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜血管闭塞、年龄相关性黄斑变性、头部创伤、毛细血管渗漏综合症以及多形性成胶质细胞瘤。
在另一个方面，本发明对需要的对象提供治疗血浆激肽释放酶相关疾病或症状的方法。所述方法包括向对象给予式I、III或V的化合物。
附图简要说明
图1提供了本发明选择的化合物的结构。
图2提供了本发明选择的化合物的结构。
图3提供了图1中提供的选择的化合物的互变异构体结构。
发明的详细描述
I．定义
除非另有说明，本说明书和权利要求书中所用下列术语具有下文给定含义。
化合物名称使用软件程序ChemBioDraw，Level Ultra（超级水平），版本11.0.1生成。
除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语″烷基″指含有所标碳原子数目(例如，C1-C8指1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基以及正辛基等。对于本文中的每一个定义（例如：烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、亚烷基、卤代烷基），当没有包含用于表明烷基部分中主链碳原子数目的前缀时，基团或其部分具有小于或等于12的主链碳原子。
单独或作为另一取代基一部分的术语“亚烷基”指由烷烃产生的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2。烷基（或亚烷基）一般含有1-24个碳原子，本发明优选含有小于或等于10个碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常含有小于或等于4个碳原子的短链烷基团或亚烷基团。
术语“环烷基”指的是具有所示数字环原子（例如，C3-6环烷基）的烃环，其是完全饱和的或者在环顶点之间含有不超过一个双键。一个或两个C原子可以任选地被羰基所取代。“环烷基”还指的是双环和多环烃环，例如：双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。当没有包含用于表明环烷基中环碳原子数目的前缀时，基或其部分具有小于或等于8的环碳原子。
术语"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"（或硫代烷氧基）以其惯用含义使用，分别指通过氧原子、氨基或硫原子连接于该分子其余部分的烷基。此外，对于二烷基氨基基团，烷基部分可以是相同或者不同的，且还可以结合形成具有每一个单元上连接有氮原子的3-7元环。因此，用-N RaRb表示的基团包含哌啶基、吡咯烷基、吗啉基以及吖丁啶基(azetidinyl)等。
除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语“卤原子”或“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”的术语包含一卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"C1-4卤代烷基″包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基以及3-溴丙基等。
术语“芳基”指的是具有5-14个环原子的单价单环、二环或者多环芳族烃基，其是未取代的或者被一至四个取代基独立取代的，优选为一个、两个或者三个取代基，所述取代基选自：烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、COR（其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或者苯烷基、芳基或芳基烷基）、-(CR’R”)n-COOR（其中n是0-5的整数、R’和R”独立地是氢或者烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或者苯基烷基、芳基或者芳基烷基）或者-(CR’R”)n-CONRaRb（其中n是0-5的整数、R’和R”独立地是氢或者烷基，且Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或者苯基烷基、芳基或者芳基烷基）。更具体地，术语“芳基”包括但不限于，苯基、二苯基、1-萘基和2-萘基及其取代的形式。类似地，术语“杂芳基”指的是一至五个杂原子或者杂原子官能团被环状碳取代，同时保留芳族性质的芳基基团，例如：吡啶基、喹啉基、喹唑啉基以及噻吩基等。所述杂原子选自N、O和S，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，且氮原子可任选地被季铵的。杂芳基团可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基基团的非限制性例子包括：苯基、萘基和二苯基，而杂芳基团的非限制性例子包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基（pyrimindinyl）、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基（phthalaziniyl）、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基（benzothiaxolyl）、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、以及噻吩基等。简言之，当与其他基团（例如：芳氧基、芳基烷基）结合使用时，术语芳基指的是包含如上所述的芳基基团和杂芳基基团。
对于芳基基团的取代基是不同的且通常选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)=NH  、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基以及全氟(C1-C4)烷基，数量为零至芳环体系上开放价态的总数；且其中R′、R″和R″′独立地选自：氢、C1-C8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、非取代的芳基和非取代的杂芳基、（非取代的芳基）-C1-4烷基以及非取代的芳氧基-C1-4烷基。
可用式为-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基任选地取代芳基环或者杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q是0-2的整数。或者，可用式为-A-(CH2)r-B-的取代基任选地取代芳基环或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或者单键，且r是1-3的整数。可用双键任选地替代如此形成的新环的一个单键。或者，可用式为-(CH2)s-W-(CH2)t-的取代基任选地取代芳基环或杂芳基环的相邻碳上的两个取代基，其中s和t独立地是0至3的整数，且W是-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-S(O)2NR′。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或者未取代的C1-6烷基。
本文中所用术语“杂原子”指的是包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语"药学上可接受的盐"指的是包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需碱来获得碱加成盐，所述碱可以是纯碱形式或在合适惰性溶剂中的形式。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的例子包括：铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠以及锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括：伯胺、仲胺和叔胺，包括取代的胺、环胺、天然产生的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-双苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶(piperadine)、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需酸获得酸加成盐，所述酸可以是纯酸形式或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的例子包括：衍生自无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，磷酸盐、磷酸氢盐，磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括诸如精氨酸等的氨基酸的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge，S.M等的，“药物盐”，《药学科学期刊》（Journal ofPharmaceutical Science）66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有能够使该化合物转变为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
术语"药学上可接受的"指必须与制剂中的其它成分相容的载体、稀释剂或者赋形剂，且对接受者没有毒害作用。
本文中所使用的术语“组合物”应包括含有特定量的特定成分的产品，以及特定量的特定成分组合而直接或间接产生的产品。
本文所使用的术语“对象”指的是包括诸如哺乳动物的动物，包括但不限于：灵长动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠以及小鼠等。
II.概述
本发明涉及使用用于预防和治疗血浆激肽释放酶依赖性疾病或症状的化合物以及药物组合物的任意方法。因此，可以使用本发明的化合物资料的疾病或症状包括，但不限于：缺血性中风、出血性中风、高血压及其血管并发症（特别是视网膜病变和肾病）、脑血管水肿、肺动脉高血压、炎症、疼痛、急性心肌梗塞（MI）、深部静脉血栓（DVT）、中风或者MI之后的纤溶剂治疗（例如：组织纤溶酶原激活剂、链激酶）的并发症、绞痛、血管性水肿、败血症、关节炎、心肺分流术的并发症、毛细血管渗漏综合症、炎性肠病、糖尿病及其血管并发症（特别是视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、肾病和神经病）、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管闭塞、脑水肿、缺血-重新灌注损伤、血管发生（例如，癌症中）、哮喘、过敏性反应以及神经疾病的脑血管并发症（例如：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、CNS感染以及多形性成胶质细胞瘤）。
III.化合物
一方面，本发明提供了具有以下结构式的化合物：
Figure BDA00002023194000111
其中，Ar是化学键或者选自苯、吡啶和嘧啶的芳环。当Ar是化学键时，m是1。当Ar是芳环时，m是0-5的整数。在一个实施方式中，Ar是苯或者吡啶。在另一个实施方式中，Ar是化学键。
X是选自H、C1-8烷基和苯基的单元。在一个实施方式中，X是H。在另一个实施方式中，X是C5烷基。在另一个实施方式中，X是苯基。
下标m是0-5整数。在一个实施方式中，m是0。
每一个Ra独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NH R1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(=S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(=NR1)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR1以及-S-CN，其中每一个R1独立地是烷基或者芳基。在一个实施方式中，R1是C1-C8烷基。在另一个实施方式中，R1是未取代的芳基，诸如苯基或者吡啶基，或者取代的芳基，诸如取代的苯基或者取代的吡啶基。
在一个实施方式中，每一个Ra独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、芳基（C1-C8烷基）、卤素、-NH2、-NH（C1-C8烷基）、-N（C1-C8烷基）2、-CN、-C（=O）（C1-C8烷基）、-（C=O）NH2、-（C=O）NH（C1-C8烷基）、-C（=O）N（C1-C8烷基）2、-OH、-COOH、-COO（C1-C8烷基）、-OCO（C1-C8烷基）、-O（C=O）O（C1-C8烷基）-NO2、-SH、-S（C1-C8烷基）、-NH（C=O）（C1-C8烷基）、-NH（C=O）O（C1-C8烷基）、-O（C=O）NH（C1-C8烷基）、-SO2（C1-C8烷基）、-NHSO2（C1-C8烷基）以及-SO2NH（C1-C8烷基）。在另一个实施方式中，每一个Ra独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基（C1-C8烷基）、卤素、-CN、-NH2、-NH（C1-C8烷基）、-N（C1-C8烷基）2、-（C=O）CH3、-（C=O）NH2、-OH、-COOH、-COO（C1-C8烷基）、-OCO（C1-C8烷基）、-O（C=O）O（C1-C8烷基）、-NO2、-SH、-S（C1-C8烷基）以及-NH（C=O）（C1-C8烷基）。在另一个实施方式中，每一个Ra独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、苯氧基、芳氧基、卤素、-CN、-NH2、-NH-芳基、-(C=O)CH3、-(C=O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-COO-芳基、-OC(O)-芳基、-O(C=O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)以及-N H(C=O)(C1-C8烷基)等。例如，Ra是卤素，如Cl、Br或者I。
L是选自化学键、CH2以及SO2的连接基团。
Qa、Qb以及Qc每一个独立地选自：N、S、O和C(Rq)，其中每一个Rq独立地选自H、C1-8烷基、卤素和苯基。
Y选自C和N；且具有Qa、Qb、Qc和Y作为环顶点的环是具有两个双键的五元环。
在第一组实施方式中，Qa是N而Qb和Qc每一个选自N、O和C(Rq)。在某些情况下，Qa是N而Qb和Qc每一个独立地选自N和C(Rq)。在其他某些情况下，Qa是N而Qb和Qc每一个选自C(Rq)和O。在其他某些情况下，Qa是N，Qc是选自N和O的单元，而Qb是选自N和O的其他单元。
在第二组实施方式中，Qa是O而Qb和Qc每一个选自N、O和C(Rq)。在某些情况下，Qa是O而Qb和Qc每一个独立地选自N和C(Rq)。
在第三组实施方式中，Qa是C(Rq)而Qb和Qc每一个选自N、O和C(Rq)。在某些情况下，Qa是C(Rq)而Qb和Qc每一个独立地选自N和O。在某些其他情况下，Qa是C(Rq)而Qb和Qc每一个独立地选自N和C(Rq)。在某些其他情况下，Qa是C(Rq)而Qb和Qc每一个独立地选自O和C(Rq)。在一个例子中，Qa是C(Rq)、Qb是O而Qc是(CRq)。
在一个实施方式中，Y是C、Qa是S而Ar选自苯基或者吡啶基。在另一个实施方式中，Y是N，Qa、Qb和Qc每一个独立地是C(Rq)，其中Rq是H或者C1-8烷基。在一个例子中，Y是N，Qa和Qc是C(Rq)而Qb是CH。在一个优选的实施方式中，Y是N。
在一个实施方式中，L是化学键，Y是N。在另一个实施方式中，L是化学键，Y是N而Ar是苯环。在另一个实施方式中，L是CH2且Y是N。在另一个实施方式中，L是化学键且Y是C。在另一个实施方式中，L是SO2且Y是N。
在一个优选的实施方式中，Qa、Qb和Qc每一个独立地是CRq。在另一个优选的实施方式中，L是化学键或者CH2。在另一个优选的实施方式中，Ar是苯。在另一个优选的实施方式中，Ra是-H和C1-C8烷基。
在每一个上述的实施方式中，X是选自H、C1-8烷基和苯基的单元。
在另一个实施方式中，结构式I的化合物具有子结构式Ia：
Figure BDA00002023194000131
其中，Rq、L和X如上所定义。在一个例子中，Rq独立地是-H或者C1-8烷基而L是化学键或者-CH2-。在另一个实施方式中，Ra是C1-C8卤代烷基。例如，Ra是-CF3或者-CH2CF3。
在一个实施方式中，结构式I的化合物具有子结构式Ib：
Figure BDA00002023194000132
其中，Ar是芳族环。在一个例子中，每一个Rq独立地是H、C1-C8烷基或者卤素。在另一个例子中，L是化学键或者CH2。在另一个例子中，Ar是苯。在另一个例子中，m是0。在一个例子中，每一个Rq是H、L是CH2、Ar是苯且m为0。在另一个例子中，每一个Rq是H、L是化学键、Ar是苯且m为0。在每一个例子中，X独立地选自H、C1-8烷基和苯基。
如下所述为特别优选的通式I的化合物的例子：
(a)(Z)-己基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(b)(Z)-己基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(c)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(d)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(e)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(f)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(g)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(h)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(i)(Z)-甲基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(j)(Z)-甲基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(k)(Z)-苄基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(l)(Z)-苄基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(m)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(n)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(o)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(p)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(q)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(r)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(s)(Z)-乙基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(t)(Z)-乙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(u)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(v)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(w)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(x)(Z)-丙基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(y)(Z)-丙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
另一方面，本发明提供具有以下结构式的化合物：
Figure BDA00002023194000151
及其药学上可接受的盐，其中，下标m是0-5的整数。下标n是0-4的整数。下标q是0-1的整数。在一个实施方式中，下标m是0。在另一个实施方式中，下标n是0-2的整数。在另一个实施方式中，下标q是0。在另一个实施方式中，下标q是1。
L是选自化学键、CH2以及SO2的连接基团。在一个实施方式中，L是CH2或者SO2。X是选自H、C1-8烷基和苯基的单元。
每一个Ra和Rc独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(=S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(=NR2)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR2以及-S-CN，其中每一个R2独立地是烷基或者芳基。在一个实施方式中，R2是C1-C8烷基。在另一个实施方式中，R2是未取代的芳基，诸如苯基或者吡啶基，或者取代的芳基，诸如取代的苯基或者取代的吡啶基。
在一个实施方式中，每一个Rb和Rc独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、芳基（C1-C8烷基）、卤素、-NH2、-NH（C1-C8烷基）、-N（C1-C8烷基）2、-CN、-C（=O）（C1-C8烷基）、-（C=O）NH2、-（C=O）NH（C1-C8烷基）、-C（=O）N（C1-C8烷基）2、-OH、-COOH、-COO（C1-C8烷基）、-OCO（C1-C8烷基）、-O（C=O）O（C1-C8烷基）-NO2、-SH、-S（C1-C8烷基）、-NH（C=O）（C1-C8烷基）、-NH（C=O）O（C1-C8烷基）、-O（C=O）NH（C1-C8烷基）、-SO2（C1-C8烷基）、-NHSO2（C1-C8烷基）以及-SO2NH（C1-C8烷基）。在另一个实施方式中，每一个Rb和Rc独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基（C1-C8烷基）、卤素、-CN、-NH2、-NH（C1-C8烷基）、-N（C1-C8alkyl）2、-（C=O）CH3、-（C=O）NH2、-OH、-COOH、-COO（C1-C8烷基）、-OCO（C1-C8烷基）、-O（C=O）O（C1-C8烷基）、-NO2、-SH、-S（C1-C8烷基）以及-NH（C=O）（C1-C8烷基）。在另一个实施方式中，每一个Rb和Rc独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、苯氧基、芳氧基、卤素、-CN、-NH2、-NH-芳基、-(C=O)CH3、-(C=O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-COO-芳基、-OC(O)-芳基、-O(C=O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)以及-NH(C=O)(C1-C8烷基)等。
当q是0时，Z是选自O、S以及NRd的单元，其中Rd是H或者C1-C8烷基。当q是1时，Z是氮。在一个实施方式中，下标q是0而Z选自O、S和NH。在一个例子中，下标n是0、1或2。在一个例子中，Z是O或者S。在另一个实施方式中，下标q是1。在一个例子中，L是CH2或者SO2。
在每一个例子中，X是独立地选自H、C1-8烷基和苯基的单元。
在一个实施方式中，结构式III的化合物具有子结构式IIIa：
Figure BDA00002023194000171
取代基Rb和Rc以及下标m和n如上所定义。在一个例子中，L是CH2。在另一个例子中，L是SO2。在另一个例子中，m是0。在另一个例子中，n是0。
在另一个实施方式中，结构式III的化合物具有子结构式IIIa-1：
Figure BDA00002023194000172
如下所述为特别优选的通式III的化合物的例子：
(a)(Z)-甲基氨基-(4-((1-苄基吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(b)(Z)-甲基氨基-(4-((1-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(c)(Z)-乙基氨基-(4-((1-苄基吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(d)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
另一方面，本发明提供了具有通式V的化合物：
Figure BDA00002023194000181
其中，Ar是选自苯、吡啶和嘧啶的环或者五元杂芳环，Ra具有与通式I相同的意义，当Ar是苯时m是1-5的整数，当Ar是吡啶时m是0-4的整数，当Ar是嘧啶m是0-3的整数，且当Ar是五元杂芳环时m是0-2的整数。
如下提供的为特别优选的通式V的化合物的例子：
(a)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(b)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(2-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(c)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(d)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(e)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
(f)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-(3-吡啶)吡咯-3-羧酰胺
(g)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺
(h)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-噻唑-2-基-吡咯-3-羧酰胺
通式V的化合物可以使用本文中所述的方法制备并用美国专利第7,625,944号中所述的方法提高。如上所述的化合物(a)-(h)具有作为血浆激肽释放酶（PK）抑制剂的优异的和未曾料到的性质，所述化合物展现出的PK的抑制常数（Ki）小于10-7M(Ki<0.1uM)，从而具有对于该酶特别的抑制潜力。
本领域的技术人员应当理解，结构式I、Ia、Ib、III、IIIa以及IIIa-1的化合物可以以如下所述的互变异构体形式存在，且认为两个形式属于表述的通式化合物的范围内：
Figure BDA00002023194000191
其中，波浪线表示连接到所述化合物（结构式I、Ia、Ib、IIIa或者IIIa-1）的余下部分。
化合物的制备
对于技术人员而言，具有多种可以制备本发明的化合物与中间体的合成途径。如下所示的方案提供了一种该示例性途径。其他途径或者修改的途径对于技术人员是显而易见的，且属于本发明的范围。
方案1：制备通式1的化合物：
将1mmol通式II的化合物以及6mmol碳酸钾溶解于6ml水和30ml四氢呋喃（THF）中。剧烈搅拌混合物，并加入1mmol的Cl-C(=O)-O-CH2-X（X=H、C1-8烷基或者苯基）。继续搅拌60分钟，然后去除有机层并真空干燥以得到相应的通式I的化合物。
方案1
Figure BDA00002023194000192
在如上所述的反应中，在反应时，可以通过技术人员所熟知的常规保护基团来保护通式I的化合物上存在的任意反应性基团，如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或者亚氨基基团，所述常规保护基团可以在反应完成之后通过已知的化学方法来后续去除。
IV.药物组合物
除了具有上述的结构式I和III的化合物，用于预防和治疗人类或者动物中血浆激肽释放酶相关的疾病或者症状的组合物通常还包含药物载体、赋形剂和稀释剂。
给予本发明化合物的药物组合物可方便地制备成单位剂型，可由药物和药物递送领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与载体结合的步骤，其构成一种或多种附加成分。通常，使活性成分与液体载体或细分固体载体或二者均一且密切地结合以制备药物组合物，然后，如果需要，将该产物成型，得到所需制剂。在药物组合物中，活性对象化合物的含量足以对疾病的过程或病症产生所需的影响。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如：片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或粒剂、乳剂或者如美国专利申请2002-0012680中所述的自乳化剂、硬或软胶囊、糖浆剂、酏剂、溶液、口服片、口腔凝服、口香糖、可咀嚼药片、泡腾粉末以及泡腾片。可以根据药物组合物制造商已知的任意方法来制备用于口服使用的组合物，所述组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂选自：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂是适合制备片剂的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，也可用已知技术包肠衣或者其他包衣，以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美国专利第4,256,108号；第4,166,452号和第4,265,874号中所述的技术来包衣，以形成控制释放的等渗治疗片剂。
口服使用的制剂也可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油的软明胶胶囊。此外，乳剂可以用诸如油的非水混溶性成分来制备，并用诸如甘油一酯、甘油二酯、PEG酯的表面活性剂来稳定化。
水性混悬剂含有活性物质与适合制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂是助悬剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，油性-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基-吡咯烷酮，黄芪树胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂，如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七-氧乙烯十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
将活性成分悬浮于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中，以制备油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。
适合通过加水制备水悬液的可分散粉末剂和粒剂提供活性成分与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂的例子参见上文。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或者是矿物油，如液体石蜡，或者是它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，如阿拉伯胶或黄芪树胶；天然产生的磷脂，如大豆卵磷脂；和脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂中可配有甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。口服溶液可以与如环糊精、PEG以及表面活性剂结合制备。
药物组合物可以是水性或油性的无菌悬液注射液的形式。可按照本领域已知方法，用如上所述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该悬液。无菌注射剂也可以是胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬液，例如是1，3-丁二醇配制的溶液。可以使用的可接受的运载体和溶剂是水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可采用任何刺激性小的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
也可以直肠给药栓剂的形式给予本发明的化合物。这种组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而在直肠中融化并释放药物。这类材料包括可可油和聚乙二醇。此外，可以通过溶液或者软膏的方法通过眼传递来给予所述组合物。此外，可以通过离子电渗贴片等方法来完成所述化合物的透皮递送。就外用而言，可采用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。本文中，所述外用还旨在包括嗽口水和漱口剂的应用，以及眼科使用的滴眼剂。
可以通过在医疗装置中沉积来配置本发明的组合物，所述医疗装置可以包含各种常规的移植器、支架，包括：支架移植器、导管、气囊、篮子或者可以在体腔中展开或永久植入的其他装置。作为具体的例子，希望具有能将本发明组合物的传递到被介入技术治疗的体区域的装置和方法。
在示例性实施方式中，本发明的抑制剂可以在诸如支架的医疗装置中沉积，并传递到治疗位点以治疗体内的部分。
支架被用作治疗剂（例如，药物）的运输载体。血管支架通常在冠状或者末梢血管中永久植入。支架设计包括美国专利第4,733,655号(Palmaz)、第4,800,882号(Gianturco)或者第4,886,062号(Wiktor)中所述。所述设计包括金属支架和聚合物支架，以及自扩张支架和气囊膨胀支架。例如，如美国专利第5,102,417号(Palmaz)和国际专利申请号WO 91/12779（麦德托尼克有限公司(Medtronic，Inc)）和WO 90/13332（赛德斯-赛纳医疗中心(Cedars-SanaiMedical Center)）以及美国专利第5,419,760号(Narciso，Jr)和美国专利第5,429,634号(Narciso，Jr)中所揭示的，支架还可用于在与血管接触的位点传递药物。如1996年11月8日提交的美国专利申请系列号08/746,404（Donovan等）中所揭示的，支架也被用于将病毒传递到腔壁的基因运送。
术语“沉积”指的是抑制剂通过现有技术的方法被涂覆、吸收、放置于或者任意其他方式结合到装置中。例如，抑制剂可以被聚合材料包埋并从聚合材料中释放（“基质型”）或者被聚合材料围绕并通过聚合材料释放（“储器型”），所述聚合材料涂覆或者跨越了医疗装置。在后一个例子中，可以使用一种或多种本领域已知的用于产生所述材料的技术，将所述抑制剂截留在聚合材料内或者与聚合材料连接。在其他配方中，无需通过可分离连接方法的涂覆，可以将抑制剂连接到医疗装置的表面并随时间释放，所述抑制剂可以通过活动机械或者化学过程移除，或者是永久固定的形式使得在植入点位处存在抑制剂。
在一个实施方式中，可以在形成诸如支架的医疗装置的生物相容性涂层的过程中，将抑制剂与聚合物组合物结合。这些组分生产的涂层通常是均匀的并可用于涂覆许多设计用于植入的装置中。
取决于所希望的释放速率或者所希望的聚合物稳定程度，聚合物可以是生物稳定或者生物可吸收的聚合物，但是对于本实施方式优选生物可吸收的聚合物，因为不同于生物稳定聚合物，其在植入之后不会长时间的存在以引起任意不良、慢性的局部反应。可以使用的生物可吸收的聚合物包括、但不限于：聚（L-乳酸）、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚（乙丙交酯）(PLLA/PGA)、聚（羟基丁酸酯）、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚（L-乳酸）、聚（D、L-乳酸）、聚(D、L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸丙二醇酯)(PGA/PTMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚二烷酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(碳酸亚胺酯)、醚-酯共聚物(例如，PEO/PLA)、聚草酸亚烷基酯、聚磷腈以及生物分子如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物以及其他合适的本领域已知的生物可吸收的聚合物。此外，可以使用具有较低慢性组织反应的生物稳定聚合物，如聚氨酯、硅酮和聚酯，且还可以使用其他聚合物，如果他们可以溶解并固化或者聚合在医疗装置上，如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、卤乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基醚，如聚乙烯基甲基醚；卤化聚偏二乙烯，如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯基酮；聚乙烯基芳香烃，如聚苯乙烯；聚乙烯酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体相互间以及与烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；多羟基-丙基-基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚（polyhydroxyethyl-aspartamide-phenol）；被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚和羧甲基纤维素。
可以在诸如阀、支架、管以及假体等的成形制品中形成聚合物以及半渗透聚合基质。
在本发明的一个实施方式中，本发明的抑制剂与形成支架或者支架-移植器装置的聚合物或者半渗透聚合基质连接。
通常，通过旋涂、浸涂或者喷涂将聚合物施涂于植入装置的表面。为此目的也可以使用本领域已知的其他方法。喷涂方法包括传统方法以及用喷墨类型分配器的微沉积技术。此外，可以使用光-图案化将聚合物沉积到植入装置上，从而仅将所述聚合物置于装置的特定部分上。装置的所述涂覆在装置周围提供了均匀的层，其通过装置涂层提高了各种分析物的扩散。
在本发明优选的实施方式中，配制抑制剂以从聚合涂层中释放进入到医疗装置放置的环境中。优选地，使用数种涉及聚合物载体或者聚合物层来控制洗脱的众所周知的技术中的至少一种，使得所述抑制剂以受控制的方式在长时间框架内（例如，数月）释放。一些所述技术如之前美国专利申请20040243225A1中所述，其公开全文通过引用结合入本文。
此外，例如，如美国专利第6,770,729号中所述，可以操作聚合物组合物的试剂和反应条件，从而可以控制抑制剂从聚合物涂层中的释放，该专利通过引用结合入本文。例如，可以调节一个或多个聚合物涂层的扩散系数以控制抑制剂从聚合物涂层中的释放。在该主题的一个变化中，可以控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数以调节存在于医疗装置放置的环境中的分析物（例如，有助于聚合物一些部分分解或者水解的分析物）的接触聚合物组合物中的一种或多种组分的能力（并且，例如，从而调节了抑制剂从聚合物涂层中的释放）。本发明的另一个实施方式包含具有多个聚合物涂层的装置，所述每一个聚合物涂层具有多个扩散系数。在本发明的这些实施方式中，可以通过多个聚合物涂层来调节抑制剂从聚合物涂层中的释放。
在本发明的另一个实施方式中，通过调节聚合物组合物的一个或多个性质来控制抑制剂从聚合物涂层中的释放，例如，存在一个或多个内源或外源化合物，或者，聚合物组合物的pH。例如，可以将某些聚合物组合物设计成响应聚合物组合物pH的下降来释放抑制剂。或者，可以将某些聚合物组合物设计成响应过氧化氢的存在来释放抑制剂。
V.PK依赖性疾病或症状
血浆激肽释放酶（PK），存在于血浆中的丝氨酸蛋白酶，作为非活性酶原前体血浆激肽释放酶（prePK），被FXIIa蛋白水解激活。在正向反馈回路中，PK蛋白水解激活了酶原FXII，导致形成了额外的FXIIa制剂，进一步扩大了其自身活化。FXIIa还激活了酶原FXI以活化FXIa，这导致了血液凝结内在（接触）路径的起始，导致了凝血酶的生成，以及纤维蛋白原的切割。重要地，PK切割高分子量激肽原(HMWK)以产生缓激肽。缓激肽能够通过激活内衬血管的内皮细胞的受体，B1和B2，来打开所述内皮细胞间的紧密连接，所述受体，B1和B2存在于内皮细胞的表面，从而允许流体和血浆蛋白质渗出进入到组织中，其是被称为增加的血管通透性的症状。破坏血脑屏障的紧密连接，以及之后的血浆和蛋白质泄漏进入到脑中（水肿）还与神经变性疾病有关，如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化（MS）以及CNS感染和脑肿瘤。例如，肿瘤周脑水肿导致了具有多形性成胶质细胞瘤的患者更差的预后（Schoenegger K，Oberndorfer S，Eur J Neurol，2009，7月；16(7)：874-8）。由缓激肽形成引起的增加的血管通透性会导致各种疾病中许多组织和器官中过量液体的积累（水肿），例如：血管性水肿、囊样黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、视网膜血管闭塞之后的黄斑水肿、脑血管水肿之后的中风或或头部创伤、以及毛细血管渗漏综合症。例如，已经显示PK抑制剂ASP-440（也从WO 2008/016883和US专利7,625,944中可知）降低了血管紧缩素-II-诱导的视网膜血管渗透性，如BK受体拮抗物Hoe-140所作的（Phipps，J.A.等的(2009)《高血压》，53：175-181）。还显示prePK以及接触系统的活化导致了过敏性反应，例如在用污染肝素治疗的患者中（Kishimoto，T.K.，等的(2008)，N.Engl.J.Med.，358：2457-2467）。
例如，在遗传性血管性水肿中进一步说明了BK在血管性水肿中的重要性，所述遗传性血管性水肿中个体几乎没有或者没有功能性C1-抑制剂，其是主要的内源PK抑制剂。在这些个体中产生了高水平的缓激肽，导致液体和蛋白质从血浆中渗出进入到软组织中，从而导致威胁生命的水肿。
例如，已经显示肿瘤血管生成（l keda，Y.，等的(2004)，《癌症研究》64：5178-5185）、肺动脉高血压（Taraseviciene-Stewart，L.等的(2005)，《肽》26：1292-1300）以及哮喘（Barnes，P.J.，(1992)，《上激肽的最新进展》，AAS38/III，Birkhauser Verlag，巴塞尔）中涉及了缓激肽及其受体。
例如，还已知年龄相关性黄斑变性的发病机理（Ennis，S.等的(2008)，《柳叶刀》372：1828-1834）以及器官移植或者心肌梗死之后的缺血-重新灌注损伤（Inderbitzin，D.等的(2004)，《Eur.Surg.Res》，36：142-147；Horstick,G.等的(2001)，《循环》104：3125-3131）中涉及到了C 1-抑制剂。
例如，在具有血管性水肿症状的患者中，小多肽PK抑制剂（DX-88，艾科兰替（ecallantide））缓解了具有遗传血管性水肿患者的水肿（Williams，A.等的(2003)《Transfus.Apheri.Sci.》29：255-258；Schneider，L.等的(2007)，《J Allergy Clin Immunol.》120(2)：416-22；Levy，J.H.等的(2006)，《药物研究的专家观点（Expert Opin.Invest.Drugs）》15：1077-1090）。缓激肽B2受体拮抗剂、艾替班特（icatibant）在治疗遗传血管性水肿中也是有效的（Bork，K等的(2007)，J.Allergy Clin.Immunol.119：1497-1503）。PK产生了缓激肽，从而抑制了PK就抑制了缓激肽的产生。
例如，蛋白溶解治疗（例如，组织纤溶酶原激活剂、链激酶）产生的血栓形成纤维中，在经历纤溶的患者中发现了较高水平的PK（Hoffmeister，H.M.等的(1998)，《J.Cardiovasc.Pharmacol.》31：764-72）。显示在血浆和血液中存在纤溶酶介导的内在路径的活化并在缺失任意内在路径组分的个体的血浆中显著减毒（Ewald，G.A.等的(1995)，《循环（Circulation）》91：28-36）。
例如，发现具有急性MI的个体具有升高水平的活化PK和凝血酶（Hoffmeister，H.M.等的(1998)，《循环》98：2527-33）。
例如，DX-88降低了缺血性中风的动物模型中的脑水肿、梗塞体积以及神经学缺陷（Storini，C.等的(2006)，《J.Pharm.Exp.Ther.》318：849-854）。C1-I N H降低了中脑动脉闭塞的老鼠模型中的梗塞大小（De Simoni，M.G.等的(2004)《Am.J.Pathol.》164：1857-1863；Akita，N.等的(2003)，《神经手术（Neurosurgery）》52：395-400）。例如，显示PK抑制剂ASP-440降低了缺血性中风老鼠模型中的梗塞体积和脑血管水肿，以及出血性中风模型中的脑出血的膨胀（激肽释放酶相关疾病的治疗方法，WIPO，PCT WO 2009/0971）。发现B2受体拮抗剂降低了梗塞体积、脑肿胀以及嗜中性粒细胞蓄积，且在缺血性中风模型中是神经保护的（Zausinger,S.等的(2003)《Acta Neurochir.Suppl.》86：205-207；Lumenta，D.B.等的(2006)，《大脑研究（Brain Res.）》1069：227-234；Ding-Zhou，L.等的(2003)，《Br.J.Pharmacol.》139：1539-1547）。
关于与心肺分流（CPB）手术有关的并发症，发现在CPB时激活了接触系统（Wachtfogel，Y.T.(1989)，《血液（Blood）》73：468），从而导致了高至20倍数的血浆缓激肽的上升（Cugno，M.等的(2006)，《胸腔（Chest）》120：1776-1782；以及Campbell，D.J.等的(2001)，《Am.J.Physiol.Reg.Integr.Comp.Physiol.》281：1059-1070）。可以使用PK抑制剂来降低与CPB相关的毛细血管渗漏综合症（Mojcik，C.F.、Levy，J.H.的《Ann Thorac Surg.》2001，2月；71(2)：745-54）。
例如，还发现PK抑制剂，P8720和PKSI-527降低了关节炎的老鼠模型中的关节肿胀（参见，De La Cadena、R.A.等的（1995)，《FASEB J.》9：446-452；Fujimori，Y.的(1993)，《试剂作用（AgentsAction）》39：42-48）。还发现在关节炎的动物模型中的炎症伴随有接触体系的活化（Blais，C.Jr.等的(1997)，《关节炎感冒（Arthritis Rheum.）》40：1327-1333）。
例如，发现PK抑制剂P8720降低了炎症性肠病，I BD的急性和慢性老鼠模型中的炎症（Stad nicki，A.等的(1998)，《FASEB J》，12(3)：325-33；Stadnicki，A.等的(1996)，《Dig.Dis.Sci.》41：912-920；De La Cadena，R.A.等的(1995)，《FASEB J.》9：446-452）。接触系统在急性和慢性肠部炎症时被活化（Sartor，R.B.等的(1996)，《胃肠病学（Gastroenterology）》110：1467-1481）。发现B2受体拮抗剂，其是高分子量激肽原的抗体或者减少了激肽原的水平，降低了I BD动物模型中的临床病理（Sartor，R.B.等(1996)《胃肠病学》，110：1467-1481；Arai，Y.等(1999)，《Dig.Dis.Sci.》44：845-851；Keith，J.C.等的(2005)，《关节炎研究治疗（Arthritis Res.Therapy）》7：769-R776）。
例如，显示H-D-Pro-Phe-Arg-CMK，其是PK和FXIIa的抑制剂，以及C1-抑制剂降低了多器官中的血管通透性并降低了LPS中的损伤或者动物中细菌诱发的败血症（Liu，D.等(2005)，《血液（Blood）》105：2350-2355；Persson，K.等(2000)，《J.Exp.Med.》192：1415-1424）。在用C 1-抑制剂治疗的败血症患者中观察到了临床改善（Zeerleder，S.等(2003)，《Clin.Diagnost.Lab.Immunol》10：529-535；Caliezi，C.等的(2002)，《Crit.Care.Med.》30：1722-8；以及Marx，G.等的(1999)，《Intensive.Care.Med》，25：1017-20）。发现败血症致命病例具有较高水平的接触活性（Martinez-Brotons，F.等(1987)，《Thromb.Haemost.》，58：709-713；Kalter，E.S.等的(1985)，《J.Infect.Dis.》151：1019-1027）。
例如，发现糖尿病中的prePK水平较高，特别是那些具有增殖性视网膜病变的，且与果糖胺水平有关（Gao，B.-B.，等(2007)《Nature.Med.》，13：181-188；Kedzierska，K.等的(2005)，《Archives.Med.Res.》，36：539-543）。还发现糖尿病中的prePK上升且在那些具有感觉运动神经病中是最高的（Christie，M.等的(1984)，《Thromb.Haemostas.》，52：221-223）。糖尿病中的prePK水平上升并与增加的血压有关，独立地与白蛋白排泄率有关，且在具有蛋白尿的糖尿病中的上升表明prePK可能是渐进性肾病的标记（Jaffa，A.A.等的(2003)，《糖尿病（Diabetes）》，52：1215-1221）。发现在链脲霉素-诱导糖尿病的老鼠中，B1受体拮抗剂降低了增强的血管通透性和泄漏进入到各器官中的血浆，所述器官包括皮肤和视网膜（Lawson，S.R.等的(2005)，《Eur.J.Pharmacol.》，514：69-78；Lawson SR、Gabra BH等的(2005)，《Regul.Pept.》，124：221-4）。B1受体拮抗剂还可以预防链脲霉素-治疗的老鼠产生高血糖和肾功能障碍（Zuccollo，A.等的(1996)，《Can.J.Physiol.Pharmacol.》，74：586-589）。
因此，可以使用本发明的化合物治疗的疾病或症状包括，但不限于：缺血性中风、出血性中风、高血压及其血管并发症（特别是视网膜病变和肾病）、脑血管水肿、肺动脉高血压、炎症、疼痛、急性心肌梗塞（MI）、深部静脉血栓（DVT）、中风或者MI之后的纤溶剂治疗（例如：组织纤溶酶原激活剂、链激酶）的并发症、绞痛、血管性水肿、败血症、关节炎、心肺分流术的并发症、毛细血管渗漏综合症、炎性肠病、糖尿病及其血管并发症（特别是视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、肾病和神经病）、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管闭塞、脑水肿、缺血-重新灌注损伤、血管发生（例如，癌症中）、哮喘、过敏性反应、以及神经疾病的脑血管并发症（例如：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、CNS感染以及多形性成胶质细胞瘤）。
在向所需的对象给药后，本发明的通式I和III的前药化合物将在体内转化为PK抑制剂，从而导致对血液凝结内在路径以及从高分子量激肽原形成缓激肽的抑制。在此方面，本发明的前药化合物具有许多药学上的益处。一个益处是，与以类似剂量给予相应的PK抑制剂化合物（从WO 2008/016883和美国专利7,625,944中已知）相比，通过大多数临床可用的路径向对象给药所述本发明的前药化合物，例如，口服、皮下、局部（包括眼科使用的滴眼剂）、玻璃体内(intravitreal)等，导致血浆中或者患病器官（例如，眼）中较高水平的PK抑制剂化合物。这导致了体内PK较大程度的抑制，从而导致了较大的治疗作用。另一个益处是通过诸如皮下、肌肉或者局部的途径给药时，将导致PK抑制剂化合物在血浆或者患病器官（例如，眼）中较慢的出现，从而有效地延长了化合物在体内维持治疗有用水平的时间。从而，需要较低的频率的剂量以维持需要PK抑制剂治疗的对象中的治疗水平。
较之WO 2008/016883以及美国专利7,625,944中所揭示的化合物，本发明中提供的通式V的化合物还具有许多优势和新颖性质。特别地，该化合物对于PK具有高抑制活性，如此，可用于需要有效抑制PK活性的PK相关疾病症状的治疗，如中风或者视网膜血管闭塞。当通过皮下途径给药时，它们还在体内展现出较长的从血浆中消失的半衰期，从而可用于需要持续抑制PK活性的PK相关疾病症状的治疗，如糖尿病黄斑水肿。
提供了以下实施例来说明本发明的各个方面。
实施例1
制备(Z)-己基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
将30mg盐酸1-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]吡唑-4-羧酰胺和35mg碳酸钾溶解到0.4ml的水和2ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.013ml的正己基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标（产率>90％）。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：461.6；实验质量（m+1）：462.5
实施例2
制备(Z)-己基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基) 亚甲基氨基甲酸酯
将48mg盐酸N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺和50mg碳酸钾溶解到0.6ml的水和3ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.019ml的正己基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标（产率>90％）。使用LC/MS/MS检验化合物的分子量。
计算质量：492.6；实验质量（m+1）：493.3
实施例3
制备(Z)-甲基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
将57mg盐酸1-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]吡唑-4-羧酰胺和59mg碳酸钾溶解到0.72ml的水和3.6ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.012ml的甲基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：391.2；实验质量（m+1）：392.2
实施例4
制备(Z)-甲基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基) 亚甲基氨基甲酸酯
将75mg盐酸N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺和78mg碳酸钾溶解到0.95ml的水和4.75ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.016ml的甲基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：422.2；实验质量（m+1）：423.2
实施例5
制备(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基) 亚甲基氨基甲酸酯
将130mg盐酸N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺和130mg碳酸钾溶解到1.6ml的水和8ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.031ml的乙基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：436.2；实验质量（m+1）：437.2
实施例6
制备(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基) 亚甲基氨基甲酸酯
将120mg盐酸N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺和120mg碳酸钾溶解到1.5ml的水和7.5ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.034ml的丙基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：450.2；实验质量（m+1）：451.2
实施例7
制备(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基) 亚甲基氨基甲酸酯
将115mg盐酸N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺和115mg碳酸钾溶解到1.4ml的水和7ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.04ml的苄基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：498.2；实验质量（m+1）：499.2
实施例8
制备(Z)-乙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
将65mg盐酸1-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]吡唑-4-羧酰胺和65mg碳酸钾溶解到0.75ml的水和3.75ml的四氢呋喃中。将混合物在室温下搅拌，并加入0.015ml的乙基氯甲酸酯（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。继续搅拌1h，之后去除有机层，真空干燥以得到合成目标。使用LC/MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：405.2；实验质量（m+1）：406.2
实施例9
(Z)-己基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯体内 转化为1-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]吡唑-4-羧酰胺
为了证明本发明的前药在体内转化为已知的PK抑制剂，以5mg/kg前药化合物(Z)-己基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯的水溶液对年轻雄性Sprague-Dawley大鼠给药。以不同时间间隔通过动脉导管采血到柠檬酸收集管中，离心产生血浆。使用LC/MS/MS测定血浆样品中活性化合物1-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]吡唑-4-羧酰胺的浓度，发现峰值平均约为60nM。血浆中活性化合物的出现证明了前药化合物在体内转化为活性化合物。
实施例10
(Z)-乙基氨基-(4-((1-4-(氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲 基氨基甲酸酯体内转化为N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡 咯-3-羧酰胺
以5mg/kg前药化合物(Z)-乙基氨基-(4-((1-4-(氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯的水溶液对年轻雄性Sprague-Dawley大鼠给药。以不同时间间隔通过动脉导管采血到柠檬酸收集管中，离心产生血浆。使用LC/MS/MS测定血浆样品中活性化合物N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺的浓度，发现峰值平均约为120nM。血浆中活性化合物的出现证明了前药化合物在体内转化为活性化合物。
实施例11
合成N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-25-二甲-吡咯-3-羧酰胺
将808mg（4mmol）的1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酸（乌克兰基辅Enamine公司(Enamine，Kiev，Ukraine)）溶解于100ml的二氯甲烷和30ml的二甲亚砜中，搅拌加入到4g PS-碳二亚胺（美国北卡罗来纳州，夏洛特市伯肽公司(Biotage,Charlotte,NC，USA)）中，以1.33mmol/g取代，用40ml二氯甲烷浸润。在50ml的二甲亚砜中溶解892mg（4mmol）的盐酸4-(氨基甲基)苄脒（美国宾夕法尼亚州布里斯托市Astatech公司(Astatech，Bristol，PA,USA)）以及540mg的HOBt，加入到搅拌混合物中，之后加入1.4ml的二异丙基乙基胺（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）。混合物在室温下搅拌7天，之后过滤以去除消耗的树脂。将50ml水加入到150ml的过滤液中，剧烈搅拌10分钟，然后静置20分钟以从二氯甲烷中分离出水相。小心地去除水相，通过加入Tris碱来中和到20mM的最终浓度，然后施加到20ml床体积的CM-琼脂糖凝胶（西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)）离子交换柱中，所述离子交换柱用20mM Tris-HCl平衡，pH为8。所述柱用40ml甲醇清洗然后用40ml 5％甲酸的甲醇溶液洗脱。目标化合物以浅黄色油状固体回收，之后通过蒸发去除溶剂。使用LC-MS/MS检验化合物的质量。
计算质量：364.2；实验质量（m+1）：365.2
实施例12
合成N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
如实施例7所述进行该合成，然而使用1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酸（乌克兰基辅Enamine公司(Enamine，Kiev，Ukraine)）作为起始羧酸。
计算质量：380.1；实验质量（m+1）：381.1
实施例13
合成N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺
如实施例8所述进行该合成，然而使用1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酸（乌克兰基辅Enamine公司(Enamine，Kiev，Ukraine)）作为起始羧酸。
计算质量：376.2；实验质量（m+1）：377.1
实施例14
从酶研究实验室（印第安纳州加里(Gary，Indiana)）得到人体血浆激肽释放酶（PK）。使用合成肽基板H-D-Pro-Phe-Arg-pNA（美国加利福尼亚州半岛市巴亨公司(Bachem，Peninsula City，California)），用酶切割所述基质导致A405的增加来鉴定PK的酶活性，使用分子装置Vmax动力学微板读数仪来测定。通过在单独微孔板孔中将190μl的PK溶液（2n M的0.05M H EPES溶液、pH为7.5、0.01％的Triton X-100）振荡加入到10μl的H-D-Pro-Phe-Arg-pNA（2mM的DMSO溶液）中，测定120-180秒的405nm处的吸光度（A405）的增加速率，来测定PK的未抑制（控制）活性。平行地，通式V的化合物在分开的孔中与合成基板混合以在最终200μl反应混合物中达到0.01-10μM之间的最终浓度，并通过加入190μl的PK溶液来引起反应。存在通式V的化合物时的降低的切割速率表示PK活性的抑制，可以使用如下等式来测定相互作用的表观抑制常数(Ki，app)-
Ki，app=[I]/(PK控制/PKI-1)
其中[I]是抑制化合物的浓度，PK控制是未抑制的PK的基板切割速率，PKI是存在抑制化合物时PK的基板切割速率。
可以通过如下计算Ki，app来得到相互作用的校正Ki
Ki=Ki，app/([S]/Km+1)
其中[S]是合成基板的浓度，Km是用于PK的合成基板的米氏常数，在此情况下，在这些条件下实验测定为0.33mM。
下表显示了通过此方法测定的，通式V选定的化合物的Ki值。
实施例15
Sprague-Dawley大鼠使用皮下植入Alzet微泵在3-7天连续灌输血管收缩剂肽血管紧张素-II导致了升高的血压，并伴随增加的视网膜血管渗透性，其可以使用玻璃体荧光素荧光法的技术测定，如现有技术中所述（Clermont，A.C.等的(2006)，《Invest Ophthalmol Vis Sci.》；47：2701-8）。血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440（美国专利第7,625,944号）显示在此动物模型中有效地降低了视网膜血管渗透性（Phipps，J.A.等的(2009)，《高血压（Hypertension）》，53：175-181）。对此动物模型中过高视网膜血管渗透性的抑制之后，通过口服、皮下、局部或者玻璃体内途径给予本发明的化合物，从而提供了在体内抑制血浆激肽释放酶的证据。例如，在此动物模型中通过每天两次强饲口服给予(Z)-甲基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯五天，导致视网膜血管渗透性降低了55％。乙基前药，(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯显示出类似水平的活性。

Claims (43)

1.一种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002023193900011
其中
Ar是化学键或者选自苯、吡啶和嘧啶的芳环；其特征在于，当Ar是化学键时，m是1；当Ar是芳环时，m是0-5的整数；
X选自H、C1-8烷基和苯基；
每一个Ra独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(=S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(=NR1)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR1以及-S-CN，其中每一个R1独立地是烷基或者芳基；
L是选自化学键、CH2以及SO2的连接基团；
Qa、Qb以及Qc各自独立地选自：N、S、O和C(Rq)，其中每一个Rq独立地选自H、C1-8烷基、卤素和苯基；
Y是C或N；且具有Qa、Qb、Qc和Y作为环顶点的环是具有两个双键的五元环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自H、甲基、乙基和戊基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Qa是N；Qb和Qc各自选自N、O和C(Rq)。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Qa是N而Qb和Qc各自选自N和C(Rq)。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是N，Qa、Qb和Qc各自独立地是C(Rq)，其中每一个Rq独立地是H或者C1-8烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是N，Qa和Qc是C(Rq)而Qb是CH。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是N且Qb是N。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是化学键而Y是N。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是化学键，Y是N，Ar是苯环。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是化学键。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是-SO2-。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra是H或者C1-C8烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Qa是O；Qb和Qc各自选自N、O和C(Rq)。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Qa是O；Qb和Qc各自选自N和C(Rq)。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式：
Figure FDA00002023193900021
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，每一个Rq独立地选自：H和C1-C8烷基；L是化学键或者-CH2-。
17.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Ra是C1-C8卤代烷基。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Ra是-CF3或者-CH2CF3。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式：
Figure FDA00002023193900031
其中Ar是芳环而X选自H、C1-C8烷基和苯基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，每一个Rq独立地选自H、卤素和C1-C8烷基。
21.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，L选自化学键和-CH2-。
22.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环。
23.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环，m是0，每一个Rq是H，L是化学键。
24.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环，m是0，每一个Rq是H，L是-CH2-。
25.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
(a)(Z)-己基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(b)(Z)-己基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(c)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(d)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(e)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(f)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(g)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(h)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(i)(Z)-甲基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-4-吡啶基甲基吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(j)(Z)-甲基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(k)(Z)-苄基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(l)(Z)-苄基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(m)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(n)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(o)(Z)-苄基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(p)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(q)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(r)(Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(s)(Z)-乙基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(t)(Z)-乙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(u)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(v)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(w)(Z)-丙基氨基-(4-((1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(x)(Z)-丙基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯
(y)(Z)-丙基氨基-(4-((1-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯。
26.一种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002023193900051
其中，下标m是0-5的整数，下标n是0-4的整数，下标q是0-1的整数；
L是选自化学键、CH2以及SO2的连接基团；
X选自H、C1-8烷基和苯基；
每一个Ra和Rc独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(=S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(=NR2)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=NR2以及-S-CN，其中每一个R2独立地是烷基和芳基；
当q是0时，Z是选自O、S以及NRd的单元，其中Rd是H或者C1-C8烷基；
当q是1时，Z是N。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式：
Figure FDA00002023193900061
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，L是-CH2-。
29.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，L是-SO2-。
30.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，m是0。
31.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，n是0。
32.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
(a)N-[4-[[1-苄基吲哚-3-羰基)氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸甲酯；
(b)N-[4-[[[1-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基)氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸甲酯。
(c)N-[4-[[1-苄基吲哚-3-羰基)氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸乙酯；以及
(d)N-[4-[[[1-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基]氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸乙酯。
33.一种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002023193900062
其中
Ar是选自苯、吡啶、嘧啶和五元杂芳环的环；
当Ar是苯时，下标m是1-5的整数，当Ar是吡啶时，下标m是0-4的整数，当Ar是嘧啶时，下标m是0-3的整数，且当Ar是五元杂芳环时，下标m是0-2的整数；
每一个Ra独立地选自：环烷基、卤代烷基、卤素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(=S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(=NR1)NH2、-N=C(NH2)NH2、-C(=NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N=C=O、-N=C=S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N=C=N R1以及-S-CN，其中每一个R1独立地是烷基或者芳基。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，Ar是苯。
35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，Ar是吡啶。
36.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
(a)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺；
(b)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(2-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺；
(c)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺；
(d)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺；
(e)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺；
(f)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-(3-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺；
(g)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺；以及
(h)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-噻唑-2-基-吡咯-3-羧酰胺。
37.一种治疗血浆激肽释放酶依赖性疾病或者症状的方法，所述方法包括向需要对象给予药学上有效的量的权利要求1至36中任一项所述的化合物。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述疾病或症状选自：缺血性中风、出血性中风、高血压性视网膜病变、高血压肾病、脑血管水肿、炎症、疼痛、急性心肌梗塞（MI）、深部静脉血栓（DVT）、中风或者M I之后用组织血纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶的纤溶剂治疗的并发症、血管性水肿、败血症、关节炎、心肺分流术的并发症、毛细血管渗漏综合症、炎性肠病、糖尿病黄斑水肿、糖尿病肾病、糖尿病神经病、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管闭塞、脑水肿、缺血-重新灌注损伤、血管发生（例如，癌症中）、哮喘、过敏性反应、以及神经疾病的脑血管并发症（如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、CNS感染以及多形性成胶质细胞瘤），所述方法包括：向需要的对象给药权利要求1至37中任一项所述的化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或症状是糖尿病黄斑水肿。
40.一种包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1至36中任一项所述的化合物的组合物。
41.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述化合物是权利要求1所述的化合物。
42.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述化合物是权利要求26所述的化合物。
43.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述化合物是权利要求25所述的化合物。
CN201080064092XA 2009-12-18 2010-12-17 血浆激肽释放酶抑制剂的前药 Pending CN102762203A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28447809P 2009-12-18 2009-12-18
US61/284,478 2009-12-18
US34504510P 2010-05-14 2010-05-14
US61/345,045 2010-05-14
PCT/US2010/061122 WO2011075684A1 (en) 2009-12-18 2010-12-17 Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102762203A true CN102762203A (zh) 2012-10-31

Family

ID=44152002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080064092XA Pending CN102762203A (zh) 2009-12-18 2010-12-17 血浆激肽释放酶抑制剂的前药

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8609866B2 (zh)
EP (1) EP2512466A4 (zh)
JP (1) JP2013515000A (zh)
KR (1) KR20120120237A (zh)
CN (1) CN102762203A (zh)
AU (1) AU2010330743A1 (zh)
BR (1) BR112012014990A2 (zh)
CA (1) CA2783801A1 (zh)
EA (1) EA201200917A1 (zh)
IL (1) IL220429A0 (zh)
MX (1) MX2012006913A (zh)
SG (2) SG10201408429UA (zh)
WO (1) WO2011075684A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105452240A (zh) * 2013-05-23 2016-03-30 卡尔维斯塔制药有限公司 杂环衍生物
CN105874332A (zh) * 2013-10-21 2016-08-17 戴埃克斯有限公司 自身免疫性疾病的诊断和治疗
US10914747B2 (en) 2015-10-19 2021-02-09 Dyax Corp. Immunoassay to detect cleaved high molecular weight kininogen
US11156612B2 (en) 2013-01-20 2021-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of determining levels of cleaved and/or intact kininogen
US11372002B2 (en) 2013-10-21 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Assays for determining plasma kallikrein system biomarkers

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9206123B2 (en) 2009-12-18 2015-12-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2697196A1 (en) * 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
EP3320922A1 (en) 2011-06-10 2018-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating kallikrein (klkb1) expression
US9322021B2 (en) 2011-06-29 2016-04-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating kallikrein (KLKB1) expression
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
CA2894399A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
IL239682B (en) 2013-01-08 2018-10-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd History of benzylamine and 2-(aminomethyl)pyridine
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
WO2015022546A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
JP6652922B2 (ja) 2013-08-28 2020-02-26 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． プレカリクレイン（ｐｋｋ）発現の調節
SG11201607267SA (en) 2014-03-07 2016-09-29 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
CA2943705A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating pkk expression
PE20170684A1 (es) 2014-08-04 2017-06-15 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabolicas, oncologicas y autoinmunitarias
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
KR102424709B1 (ko) * 2016-05-31 2022-07-22 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
HUE057912T2 (hu) 2017-11-29 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7625944B2 (en) * 2006-07-31 2009-12-01 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
KR20010013977A (ko) 1997-06-19 2001-02-26 블레어 큐. 퍼거슨 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL136954A0 (en) 1997-12-24 2001-06-14 Aventis Pharma Gmbh Indole derivatives as inhibitors of factor xa
BR0009674A (pt) 1999-04-09 2002-01-15 Basf Ag Composto, droga, e, uso de composto
WO2002014270A1 (en) 2000-08-16 2002-02-21 Astrazeneca Ab New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP2008512364A (ja) 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHOD FOR THE TREATMENT OF CALLIQUE CLEANING DISORDERS
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7625944B2 (en) * 2006-07-31 2009-12-01 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11156612B2 (en) 2013-01-20 2021-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of determining levels of cleaved and/or intact kininogen
CN105452240A (zh) * 2013-05-23 2016-03-30 卡尔维斯塔制药有限公司 杂环衍生物
CN105452240B (zh) * 2013-05-23 2018-06-26 卡尔维斯塔制药有限公司 杂环衍生物
CN105874332A (zh) * 2013-10-21 2016-08-17 戴埃克斯有限公司 自身免疫性疾病的诊断和治疗
US10101344B2 (en) 2013-10-21 2018-10-16 Dyax Corp. Diagnosis and treatment of autoimmune diseases
CN105874332B (zh) * 2013-10-21 2019-11-12 戴埃克斯有限公司 自身免疫性疾病的诊断和治疗
CN110658337A (zh) * 2013-10-21 2020-01-07 戴埃克斯有限公司 自身免疫性疾病的诊断和治疗
US10648990B2 (en) 2013-10-21 2020-05-12 Dyax Corp. Diagnosis and treatment of autoimmune diseases
US11372002B2 (en) 2013-10-21 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Assays for determining plasma kallikrein system biomarkers
CN110658337B (zh) * 2013-10-21 2023-06-16 武田药品工业株式会社 自身免疫性疾病的诊断和治疗
US10914747B2 (en) 2015-10-19 2021-02-09 Dyax Corp. Immunoassay to detect cleaved high molecular weight kininogen

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012006913A (es) 2012-08-23
WO2011075684A1 (en) 2011-06-23
BR112012014990A2 (pt) 2016-04-05
SG181811A1 (en) 2012-07-30
SG10201408429UA (en) 2015-02-27
EP2512466A1 (en) 2012-10-24
JP2013515000A (ja) 2013-05-02
IL220429A0 (en) 2012-08-30
CA2783801A1 (en) 2011-06-23
AU2010330743A1 (en) 2012-07-05
KR20120120237A (ko) 2012-11-01
US20110152533A1 (en) 2011-06-23
EP2512466A4 (en) 2013-07-03
EA201200917A1 (ru) 2012-12-28
US8609866B2 (en) 2013-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102762203A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂的前药
JP6884801B2 (ja) 血漿カリクレインインヒビターとしてのピラゾール誘導体
AU2022259742A1 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
CN105555767B (zh) 取代的氧代吡啶衍生物及其作为因子xia/血浆的用途
JP6753849B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（ヘタ）アリールメチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物
US20120264798A1 (en) Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
AU2982701A (en) Diazepan derivatives or salts thereof
CN101495468A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂
CN104958294A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物
CN105745192A (zh) 取代的苯丙氨酸衍生物
CN105272968B (zh) (3s,6r)‑3,6二取代哌嗪‑2,5‑二酮,其制备及应用
BR112021008249A2 (pt) sais cristalinos de um inibidor de calicreína plasmática
JP2009538846A (ja) アリール置換ヘテロ環およびそれらの使用
JP2000302765A (ja) 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
US9206123B2 (en) Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US11267790B2 (en) Processes for preparing plasma kallikrein inhibitors
TW202120481A (zh) 血漿激肽釋放酶抑制劑之工業合成
CN108456165A (zh) 磺酰脲类化合物及其制备方法和应用
OA20652A (en) Process-scale synthesis of a plasma kallikrein inhibitor.
JPH09249661A (ja) オキシインドール誘導体
NZ788182A (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
ES2395663A1 (es) Derivados de 5-azolona como inhibidores de calpaina

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121031