JPH09249661A - オキシインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１）： 【化１】 （Ｒ¹ は一般式（２）又は（３）： 【化２】 （Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいフェニル基又はフェ
ニル低級アルキル基等を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原
子を示し、Ｒ⁵ は置換基を有していてもよいフェニル基
等を示す。）で表される基を示し、Ｒ² は水素原子、置
換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基を示
し、Ｒ³ は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルコキシ基等を示す。Ｘ¹ 及びＸ² は水素原子又は
Ｘ¹ とＸ² が互いに結合して二重結合を形成してもよ
く、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ は全てが炭素原子であるか、それらのう
ちの１〜２個が窒素原子を示す。ｌは１〜４の整数を示
す。）で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬
的に許容される塩。 【効果】 優れた血管内膜肥厚抑制作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血管内膜肥
厚抑制作用を有し、経皮的冠状動脈形成術施行後（ＰＴ
ＣＡ）の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、結節性
動脈周囲炎及び移植臓器において見られる細胞増殖性血
管炎等の血管炎などの血管病変の予防・治療・改善剤と
して有用な新規なオキシインドール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】狭心症、心筋梗塞等の病態発症は、それ
に先行して生ずる冠動脈硬化症が大きな原因であること
が知られている。動脈硬化によって生じる内腔の狭小化
や血管の弾性消失が、心筋組織への栄養及び酸素不足を
もたらし、上記病態を誘導する。血管内腔の狭小化は、
泡沫化マクロファージやコレステロールの内壁への蓄積
に加え、血管中膜平滑筋細胞の内膜への遊走、内膜での
増殖によって生じる細胞線維性内膜肥厚が、その大きな
原因であるといわれている。

【０００３】狭心症、心筋梗塞の治療としては、抗血栓
薬や血管拡張薬等が症状改善を主たる目的として使用さ
れているが、動脈硬化によって招来される血管内腔の狭
小化や弾性の消失を根本的に治療するには至っていな
い。そのため、血管の狭小化をもたらしている内膜肥厚
を防止或いは治療することの可能な医薬品が切望されて
いる。

【０００４】近年、狭小化した血管を外科的に治療する
方法として、経皮的冠動脈形成術（Percutaneous Trans
luminal Coronary Angioplasty、以下ＰＴＣＡ）が用い
られている。ＰＴＣＡは、開胸手術をすることなく、大
腿動脈等からバルーンカテーテルをを遠隔的に挿入して
いき、狭窄部でバルーンを膨らませ、物理的に血管を拡
張させる治療法であり、ＰＴＣＡ施行技術の向上により
施行直後の症状改善率は９０％を越え、かつ死亡例や心
筋梗塞発作誘発等の副作用の発現も非常に少なく、優れ
た治療法として評価されている。

【０００５】ところがＰＴＣＡ施行後同じ部位で血管が
再狭窄を起こす症例が３０〜４０％程度あり、その場合
再度ＰＴＣＡを施行するか血管バイパス術を行わざるを
得ず、これが臨床上最大の問題点となっている。ＰＴＣ
Ａを施行後再閉塞を起こし死亡した症例の部検結果で
は、ＰＴＣＡにより血管腔が拡大した部位は、内膜肥厚
により再閉塞していることが明らかにされている［ブリ
ティッシュ・ハート・ジャーナル（Br. Heart J.），5
8，635-643(1987)、ヒューマン・パソロジー（Human Pa
thol.），20，477-485(1989) 等参照］。

【０００６】以上のことから、ＰＴＣＡ後の再狭窄防
止、ひいては動脈硬化の治療法としては、血管の内膜肥
厚を抑制することが有効であると考えられており、上述
の疾病治療の可能性が予想される医薬品について、前臨
床及び臨床で有効性が検討されてきた［アメリカン・ハ
ート・ジャーナル（Am. Heart J.），122, 171-187(199
1)］。対象となったのはヘパリン等の抗血液凝固剤、ア
スピリン、ジピリダモ−ル、チクロピジン、プロスタサ
イクリン及びその誘導体等の血小板凝集抑制剤、トラピ
ジル等のトロンボキサンA2阻害剤、ケタンセリン等の細
胞増殖抑制剤、ジルチアゼム、ニフェジピン等のカルシ
ウム拮抗剤、魚油、エイコサペンタエン酸、ロバスタチ
ン等の脂質低下剤、ステロイド剤等の抗炎症剤等である
が、いずれの薬剤も実際に臨床で検討した結果では明ら
かな有用性は認められなかった。

【０００７】現在最も開発が進んでいると思われる血管
内膜肥厚抑制剤としてはトラニラスト（特開平6-135829
号公報参照）が挙げられるが、効力が弱く、血管内膜肥
厚抑制剤としては満足できるものではなかった。

【０００８】このように、血管内膜肥厚に対する有効な
薬剤はないのが現状であり、臨床における有用性の高い
医薬品が強く望まれている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は優れ
た血管内膜肥厚抑制作用を有し、血管内膜肥厚抑制剤と
して有用な化合物を提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み、本発明
者等は、種々検討した結果、一般式（１）で表されるオ
キシインド−ルのピペリジン誘導体が優れた血管内膜肥
厚抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【００１１】即ち、本発明は下記一般式（１）：

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ¹ は下記一般式（２）又は
（３）：

【００１４】

【化８】

【００１５】（Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいフェニ
ル基若しくはフェニル低級アルキル基、置換基を有して
いてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい
フェニル低級アルケニル基若しくはビスフェニル低級ア
ルケニル基、又は置換基を有していてもよいアニリノ基
若しくはベンゾイルアミノ基を示し、Ａは酸素原子又は
硫黄原子を示し、Ｒ⁵ は置換基を有していてもよいフェ
ニル基、芳香族複素環基又は低級アルキル基を示す。）
で表される基を示し、Ｒ² は水素原子、置換基を有して
いてもよいフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ³ は水素
原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ
基、低級アシルオキシ基、低級アルキルアミノ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、水酸基、
アミノ基又はカルボキシル基を示す。Ｘ¹ 及びＸ² は水
素原子を示すか又はＸ¹ とＸ² が互いに結合して二重結
合を形成してもよく、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ は全てが炭素原子を示
すか、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ のうちの１〜２個の窒素原子であり、
残余が炭素原子であることを示す。ｌは置換基Ｒ³ の数
であり、１〜４の整数を示す。）で表されるオキシイン
ドール誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する
ものである。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明化合物と同様にオキシイン
ドール誘導体の３位にピペリジンを配した類似化合物と
しては、特開昭54-135779号公報及び特開昭56-164183号
公報においては血圧降下作用を示す化合物が、特開昭63
-162688号公報においてはトランキライザー作用を示す
化合物が、国際公開番号WO87/02666号公報においては高
血圧症、血小板凝集症、血栓症等の治療に有効な化合物
が、特開昭61-236764号公報及び特開平4-253976号公報
においては合成中間体として利用される化合物が開示さ
れているのみであり、血管内膜肥厚抑制作用については
何ら記載されておらず、しかもピペリジン上の置換基も
異なるものである。

【００１７】上記一般式（１）のオキシインドール誘導
体において、Ｘ¹ 及びＸ² が水素原子のとき又はＲ¹ の
置換基の種類によっては不斉炭素原子を有することにな
り、それに基づく光学異性体が存在する場合があり、Ｒ
¹ が上記一般式（２）であり、Ｒ⁴ が置換基を有してい
てもよいフェニル低級アルケニル基若しくはジフェニル
低級アルケニル基のとき、二重結合に起因する幾何異性
体が存在する場合があるが、本発明はその各々及びそれ
らの混合物をも包含する。

【００１８】一般式（１）中のＲ² で表される置換基を
有していてもよいフェニル低級アルキル基のフェニル低
級アルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、フェニルブチル基等の低級アルキル
部分が直鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基であるフ
ェニル低級アルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル
基である。

【００１９】一般式（１）中のＲ² で表される置換基を
有してもよいフェニル低級アルキル基の置換基として
は、例えば低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基等
が例示できる。各置換基はフェニル環上に各々の組み合
わせで１〜３個置換することができ、置換位置としては
オルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。

【００２０】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、１−メチルペ
ンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシ、イソヘキシルオキシ基等の直鎖状又は分枝状
の炭素数１〜６個のアルコキシ基が例示でき、好ましく
はメトキシ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキ
シ基である。

【００２１】低級アルキルアミノ基としては、例えばメ
チルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペ
ンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ基等のアルキル部分が炭素数１〜６であるモノ又はジ
低級アルキルアミノ基が例示でき、好ましくはジメチル
アミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメ
チルアミノ基である。

【００２２】一般式（１）中のＲ³ で表される低級アル
コキシ基としては、具体的にはＲ²と同様のものが例示
でき、好ましくはメトキシ、エトキシ基であり、より好
ましくはメトキシ基である。低級アルキルアミノ基とし
ては、具体的にはＲ² と同様のものが例示でき、好まし
くはジメチルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好
ましくはジメチルアミノ基である。

【００２３】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル基等
の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボ
ニル基が例示でき、好ましくはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル基である。

【００２４】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示でき、好ま
しくはフッ素原子、塩素原子である。

【００２５】低級アシルオキシ基としては、例えばホル
ミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキ
シ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又
は分枝状のアシルオキシ基が例示でき、好ましくはホル
ミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ基であ
り、より好ましくはアセトキシ基である。

【００２６】一般式（２）中のＲ⁴ で表される置換基を
有していてもよいフェニル低級アルキル基の低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６のアル
キル基が例示でき、好ましくは直鎖状の炭素数１〜４の
低級アルキル基であり、より好ましくはエチル基であ
る。

【００２７】一般式（２）中のＲ⁴ は置換基を有しても
よいフェニル基若しくはフェニル低級アルキル基の置換
基としては、例えば低級アルキル基、低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキルカルバモイル基、水酸基を複数個有
していてもよいアルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリ
フルオロメチルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、

【００２８】

【化９】

【００２９】（Ｒ⁶ は低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルアミノ基、低級アシル基、低級アルコキシ
基、シクロアルキル基、含窒素複素環基又は置換基を有
していてもよいフェニル基を示し、低級アルキルアミノ
基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、ピペリジル
基、モルホリニル基又は置換基としてハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アルキル基若しくはニトロ基を有
していてもよいフェニル基がより好ましい。ｍは１〜５
の整数を示す。）で表される基又は

【００３０】

【化１０】

【００３１】（Ｒ⁷ は置換基として低級アルコキシカル
ボニル基を有していてもよい含窒素複素環基を示し、低
級アルコキシカルボニル基を有していてもよいピペラジ
ニル基、イミダゾリル基又はピペリジル基がより好まし
い。）で表される基が挙げられる。各置換基はフェニル
環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することがで
き、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいず
れでもよい。

【００３２】Ｒ⁴ の置換基を有していてもよいフェニル
基若しくはフェニル低級アルキル基のフェニル環上の置
換基である低級アルキル基としては、具体的にはＲ² と
同様の低級アルキル基が例示でき、好ましくはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より
好ましくはメチル、ｎ−ブチル、tert−ブチル基であ
る。

【００３３】低級アルキルアミノ基としては、具体的に
はＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ基であり、より好ましくは
ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ基である。

【００３４】低級アルキルカルバモイル基としては、例
えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プ
ロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−
ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のアルキル
部分の炭素数が１〜６のモノ又はジ低級アルキルカルバ
モイル基が例示でき、好ましくはメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル基であり、より好ましくはジメチルカルバ
モイル基である。

【００３５】置換基として水酸基を複数個有してもよい
アルコキシ基としては、炭素数１〜１６の直鎖状又は分
枝状のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはＲ² と同様
の炭素数１〜６のアルキル基の他、ｎ−ヘプチルオキ
シ、イソヘプチルオキシ、sec−ヘプチルオキシ、ｎ−
オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ｎ−ノニルオキ
シ、イソノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ、イソデシル
オキシ、ウンデシルオキシ、sec−ウンデシルオキシ、
ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキ
シ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ基等が例
示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｎ
−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキ
シ、ｎ−ヘプチルオキシ、sec−ヘプチルオキシ、ｎ−
オクチルオキシ、ｎ−デシルオキシ基、sec−ウンデシ
ルオキシである。水酸基の数としては１〜２個が好まし
い。

【００３６】低級アルコキシカルボニル基としては、具
体的にはＲ³ と同様のものが例示でき、好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル基であり、より好
ましくはメトキシカルボニル基である。

【００３７】低級アルキレンジオキシ基としては、炭素
数１〜４のアルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ基が例
示でき、好ましくはメチレンジオキシ基である。

【００３８】ハロゲン原子としては、具体的にはＲ³ と
同様のものが例示でき、好ましくは塩素原子である。

【００３９】Ｒ⁶ における低級アルコキシカルボニル基
としては、具体的にはＲ³ と同様のものが例示でき、好
ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基で
あり、より好ましくはエトキシカルボニル基である。低
級アルキルアミノ基としては、具体的にはＲ³ と同様の
ものが例示でき、好ましくはジメチルアミノ、ジエチル
アミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基であ
る。

【００４０】低級アシル基としては、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、２−メチルプロピ
オニル、ピバロイル、ペンタノイル、３−メチルブチリ
ル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝
状のアシル基が例示でき、好ましくはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル基であり、より好ましくはアセチル基
である。

【００４１】低級アルコキシ基としては、具体的にはＲ
² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ、エト
キシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。

【００４２】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が例示で
き、好ましくはシクロヘキシル基である。

【００４３】含窒素複素環基としては、例えばピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロ
リニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ
ニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モル
ホリニル基等の窒素原子を１又は２個含み、酸素原子を
０又は１個含む５員又は６員の単環式複素環基が例示で
き、好ましくはピペリジル、モルホリニル基である。

【００４４】Ｒ⁶ における置換基を有していてもよいフ
ェニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基等が挙げられ
る。各置換基はフェニル環上に各々の組み合わせで１〜
３個置換することができ、置換位置としてはオルト位、
メタ位、パラ位のいずれでもよい。ハロゲン原子として
は、具体的にはＲ³ と同様のものが例示され、好ましく
は塩素原子である。低級アルコキシ基としては、具体的
にはＲ² と同様のものが例示され、好ましくはメトキ
シ、エトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基であ
る。低級アルキル基としては、具体的にはＲ² と同様の
ものが例示でき、好ましくはメチル、エチル基であり、
より好ましくはメチル基である。

【００４５】Ｒ⁷ で表される置換基として低級アルコキ
シカルボニル基を有していてもよい含窒素複素環基の低
級アルコキシカルボニル基としては、具体的にはＲ⁴ と
同様のものが例示でき、好ましくはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル基であり、より好ましくはエト
キシカルボニル基である。各置換基は複素環上に各々の
組み合わせで１〜３個置換することができる。含窒素複
素環基としては、具体的にはＲ⁶ と同様のものが例示で
き、好ましくはイミダゾリル、ピペリジル、ピペラジニ
ル基である。

【００４６】一般式（２）中のＲ⁴ で表される置換基を
有してもよい芳香族複素環基における置換基としては、
例えば上述のＲ⁶ における「置換基を有していてもよい
フェニル基若しくはフェニル低級アルキル基」の置換基
が例示でき、好ましくは低級アルコキシ基である。低級
アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様のものが
例示でき、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロピ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基である。各置換基は複
素環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することがで
きる。芳香族複素環基としては、例えばチエニル、フリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル基等の窒素原子、酸素原子又は
硫黄原子を１〜２個含む５員又は６員の単環式芳香族複
素環基が例示でき、好ましくはチエニル、フリル、ピリ
ジル基が挙げられる。

【００４７】一般式（２）中のＲ⁴ で表される置換基を
有していてもよいフェニル低級アルケニル基若しくはビ
スフェニル低級アルケニル基の低級アルケニル基として
は、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル基等の直鎖状又は分枝状の炭素数２〜５の低級アル
ケニル基が例示でき、好ましくはビニル基である。置換
基としては、例えば上述のＲ⁶ における「置換基を有し
ていてもよいフェニル基若しくはフェニル低級アルキル
基」の置換基が例示でき、好ましくはニトロ基又は低級
アルコキシ基である。低級アルコキシ基としては、具体
的にはＲ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキ
シ基である。各置換基はフェニル環上に各々の組み合わ
せで１〜３個置換することができ、置換位置としてはオ
ルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。

【００４８】一般式（２）中のＲ⁴ で表される置換基を
有してもよいアニリノ基若しくはベンゾイルアミノ基に
おける置換基としては、例えば上述のＲ⁶ における「置
換基を有していてもよいフェニル基若しくはフェニル低
級アルキル基」の置換基が例示でき、好ましくは低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基である。各置換基はフェ
ニル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することが
でき、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のい
ずれでもよい。低級アルキル基としては、具体的にはＲ
² と同様のものが例示でき、好ましくはメチル基であ
る。低級アルコキシ基としては、具体的にはＲ² と同様
のものが例示でき、好ましくはメトキシ基である。

【００４９】一般式（３）中のＲ⁵ で表される置換基を
有してもよいフェニル基の置換基としては、例えば上述
の「Ｒ⁶ における置換基を有していてもよいフェニル基
若しくはフェニル低級アルキル基」の置換基が例示で
き、好ましくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基又はカルボキシル基等である。各置換基はフェニ
ル環上に各々の組み合わせで１〜３個置換することがで
き、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位のいず
れでもよい。低級アルキル基としては、具体的にはＲ²
と同様のものが例示でき、好ましくはメチル、イソプロ
ピル基である。低級アルコキシ基としては、具体的には
Ｒ² と同様のものが例示でき、好ましくはメトキシ基で
ある。

【００５０】一般式（３）中のＲ⁵ で表される芳香族複
素環基としては、具体的にはＲ⁴ と同様のものの他、イ
ンドリジニル、イソインドリル、インドリル、イソキノ
リル、キノリル基等の含窒素縮合二環式複素環が例示で
き、好ましくはチエニル又はキノリル基である。

【００５１】一般式（３）中のＲ⁵ で表される低級アル
キル基としては、具体的にはＲ⁴ と同様のものが例示で
き、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−
ブチル基であり、より好ましくはｎ−ブチル基である。

【００５２】また一般式（１）中、Ｘ¹ とＸ² が互いに
結合して二重結合を形成するとは、Ｘ¹ とＸ² が一緒に
なって結合を形成し、この部分の炭素−炭素結合が二重
結合になることをいう。

【００５３】上記一般式（１）で表される本発明化合物
のうち、好ましい態様は以下の通りである。

【００５４】ａ）一般式（１）中、Ｙ¹ が窒素原子又は
炭素原子であり、Ｙ² 〜Ｙ⁴ が炭素原子である上記一般
式（１）で表されるオキシインドール誘導体又はその医
薬的に許容される塩。 ｂ）Ｒ¹ が一般式（２）である場合： ｉ）一般式（２）のＲ⁴ が置換基を有してもよいフェニ
ル基若しくはフェニル低級アルキル基、置換基として低
級アルコキシ基を有していてもよい芳香族複素環基、置
換基としてニトロ基若しくは低級アルコキシ基を有して
いてもよいフェニル低級アルケニル基若しくはビスフェ
ニル低級アルケニル基、又は置換基として低級アルキル
基若しくは低級アルコキシ基を有していてもよいアニリ
ノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、Ｒ² が水素原
子であり、Ｙ¹ が窒素原子又は炭素原子であり、Ｙ² 〜
Ｙ⁴ が炭素原子である上記一般式（１）で表されるオキ
シインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。 ii）一般式（２）のＲ⁴ が低級アルキル基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルキルカルバモイル基、水酸基を複
数個有していてもよいアルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメチルオキシ基、低級アルキレンジオ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、

【００５５】

【化１１】

【００５６】（Ｒ⁶ は低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルアミノ基、低級アシル基、低級アルコキシ
基、シクロアルキル基、含窒素複素環基又は置換基を有
していてもよいフェニル基を示す。ｍは１〜５の整数を
示す。）で表される及び

【００５７】

【化１２】

【００５８】（Ｒ⁷ は置換基として低級アルコキシカル
ボニル基を有してもよい含窒素複素環基を示す。）で表
される基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニ
ル基又はフェニル低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原
子であり、Ｒ³ が水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原
子、低級アシルオキシ基又はアミノ基であり、Ａが酸素
原子であり、Ｙ¹ が窒素原子又は炭素原子であり、Ｙ²
〜Ｙ⁴ が炭素原子である上記一般式（１）で表されるオ
キシインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。 iii）一般式（２）のＲ⁴ が低級アルキル基、低級アル
キルアミノ基、低級アルキルカルバモイル基、アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチ
ル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸
基、

【００５９】

【化１３】

【００６０】（Ｒ^6aは低級アルキルアミノ基、低級アル
コキシ基、シクロアルキル基、ピペリジル基、モルホリ
ニル基又は置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキル基若しくはニトロ基を有していてもよ
いフェニル基を示す。ｍは１〜５の整数を示す。）で表
される基又は

【００６１】

【化１４】

【００６２】（Ｒ^7aは置換基として低級アルコキシカル
ボニル基を有してもよいピペラジニル、イミダゾリル又
はピペリジル基を示す。）で表される基を有していても
よいフェニル基であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が
水素原子、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水
酸基、低級アシルオキシ基又はアミノ基であり、Ａが酸
素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である上記一般式
（１）で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬
的に許容される塩。 iv）一般式（２）のＲ⁴ が置換基として低級アルコキシ
基を有してもよいチエニル、フリル若しくはピリジル
基、置換基としてニトロ基若しくは低級アルコキシ基を
有してもよいスチリル若しくは２，２−ビスフェニルビ
ニル基、又は置換基として低級アルキル基若しくは低級
アルコキシ基を有してもよいアニリノ基若しくはベンゾ
イルアミノ基であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ
⁴ が炭素原子である上記一般式（１）で表されるオキシ
インドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。 v）一般式（２）のＲ⁴ がチエニル、フリル又は置換基
として低級アルコキシ基を有してもよいピリジル基、Ｒ
² が水素原子であり、Ｒ³ が水素原子であり、Ａが酸素
原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である上記一般式
（１）で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬
的に許容される塩。 vi）一般式（２）のＲ⁴ が置換基としてニトロ基若しく
は低級アルコキシ基を有していてもよいスチリル若しく
は２，２−ビスフェニルビニル基であり、Ｒ² が水素原
子であり、Ｒ³ が水素原子、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基又は低級アルコキシカルボニル基であり、Ａが酸
素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である上記一般式
（１）で表されるオキシインドール誘導体又はその医薬
的に許容される塩。 vii）一般式（２）のＲ⁴ が置換基として低級アルキル
基若しくは低級アルコキシ基を有していてもよいアニリ
ノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、Ｒ² が水素原
子であり、Ｒ³ が水素原子又はニトロ基であり、Ｘ¹ 及
びＸ² が互いに結合し二重結合を形成し、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が
炭素原子である上記一般式（１）で表されるオキシイン
ドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。

【００６３】ｃ）Ｒ¹ が一般式（３）である場合： ｉ）一般式（３）のＲ⁵ が置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル
基を有していてもよいフェニル基、芳香族複素環基又は
低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原子又は置換基とし
て低級アルキルアミノ基若しくは低級アルコキシ基を有
していてもよいフェニル低級アルキル基であり、Ｙ¹ が
炭素原子又は窒素原子であり、Ｙ² 〜Ｙ⁴ が炭素原子で
ある一般式（１）で表されるオキシインドール誘導体又
はその医薬的に許容される塩。 ii）一般式（３）のＲ⁵ が置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基若しくはカルボキシル
基を有していてもよいフェニル基、チエニル基、キノリ
ル基又は低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原子又は置
換基として低級アルキルアミノ基若しくは低級アルコキ
シ基を有していてもよいベンジル基であり、Ｒ³ が水素
原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミ
ノ基、ニトロ基、アミノ基又はカルボキシル基であり、
Ｙ¹ が炭素原子又は窒素原子であり、Ｙ² 〜Ｙ⁴ が炭素
原子である一般式（１）で表されるオキシインドール誘
導体又はその医薬的に許容される塩。

【００６４】本発明の一般式（１）で表される化合物
は、下記の反応工程式（Ｉ）又は（II）に従い製造でき
る。

【００６５】

【化１５】

【００６６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ 及
びｌは前記に同じ。）

【００６７】以下、工程毎に説明する。

【００６８】（Ａ工程）一般式（４）で表される化合物
を一般式（５）で表されるピペリジノン誘導体と適当な
溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、一般式
（１ａ）で表される化合物を得る。

【００６９】溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、
tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或い
は複数混合して使用できる。塩基としては、例えば水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtertー
ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ピリジン等の有機塩基を例示できる。

【００７０】反応に際しては、化合物（４）１モルに対
し、ピペリジノン誘導体（５）を１〜３モル程度、塩基
を０．１〜１０モル程度使用するのが好ましい。反応温
度は２００℃以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程
度であり、反応時間は０．５〜２０時間程度で完結す
る。

【００７１】尚、ここで利用する化合物（４）は、例え
ば「ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J. Med. Chem. ）, 37 , 2033 (1994).」、「テトラ
ヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett. ）, 2857 (19
79).」、「ジャーナル オブアメリカン ケミカル ソ
サエティー（J. Am. Chem. Soc.）, 5508 (1974).」、
「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィー（J. Am. Chem. Soc.）, 5512 (1974).」、「テト
ラヘドロン（Tetrahedron） , 24 , 6093 (1968).」、
特開平4-210981号公報等に記載の方法又はそれに準じた
方法で合成される。

【００７２】（Ｂ工程）Ａ工程で得られた化合物（１
ａ）を適当な溶媒中で適当な触媒存在下に水素添加する
ことにより、化合物（１ｂ）を得る。

【００７３】溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、酢酸等を例示できる。触媒としては、
パラジウム、パラジウム−炭素、ロジウム、プラチナ、
ルテニウム等を例示できる。

【００７４】反応に際しては、化合物（１ａ）１モルに
対し、触媒を０．０１〜０．１モル程度使用するのが好
ましい。反応温度は室温程度であり、反応時間は１０分
〜１２時間程度で行うのが好ましい。

【００７５】

【化１６】

【００７６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ 及
びｌは前記に同じ。）

【００７７】以下、２通りの反応工程について説明す
る。

【００７８】（II−１工程）一般式（６）で表される化
合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、一般式（７）

【００７９】

【化１７】

【００８０】（式中、Ｒ¹ は前記と同じ。Ｘはハロゲン
原子を示し、具体的にはＲ⁴ と同様のものが例示でき
る。）で表される化合物と反応させることにより、一般
式（１ｂ）で表される化合物を得る。

【００８１】溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、
tertーブタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ジオキサン等の各種有機溶媒を単独或い
は複数混合して使用できる。塩基としては、例えば水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtertー
ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ピリジン等の有機塩基を例示できる。

【００８２】反応に際しては、化合物（６）１モルに対
し、化合物（７）を１〜３モル程度、塩基を０．１〜１
０モル程度使用するのが好ましい。反応温度は２００℃
以下で、好ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反
応時間は０．５〜２０時間程度で完結する。

【００８３】（II−２工程）化合物（６）を適当な溶媒
中、Ｒ¹ に対応する適当なカルボン酸又はその誘導体を
縮合剤の存在下で反応させることにより、一般式（１
ｂ）で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノー
ル、エタノール、tertーブタノール、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、クロ
ロホルム、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等の各種有
機溶媒を単独或いは複数混合して使用できる。カルボン
酸又はその誘導体としては、カルボン酸、酸無水物等が
挙げられる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１′−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウッドワード試薬Ｋ、１−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）、ＷＳＣ（同仁社製）等の通常アミド化反
応に用いられるカップリング試薬を使用できる。また、
本反応は適当な触媒を用いることにより、反応を進める
ことができる。触媒としては、ジメチルアミノピリジ
ン、１−オキシベンゾトリアゾール等を使用できる。

【００８４】反応に際しては、化合物（６）１モルに対
し、カルボン酸又はその誘導体を１〜３モル程度、縮合
剤を１〜１０モル程度、触媒を０．０１〜１０モル程度
使用するのが好ましい。反応温度は２００℃以下で、好
ましくは０℃から溶媒の沸点程度であり、反応時間は
０．５〜５日間程度で完結する。

【００８５】尚、化合物（６）は、例えば特開昭５４−
１３５７７９号公報、「ケミカルアンド ファーマシュ
ーティカル ブレティン（Chem.Pharm.Bull.）,31, 318
6(1983).」に記載の方法又はそれに準じた方法で合成で
きる。

【００８６】上記反応工程（Ｉ）又は（II）により得ら
れる本発明化合物（１ａ）、（１ｂ）及び各化合物は、
通常の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、濾過、
再結晶、蒸留、各種クロマトグラフィー等により容易に
単離精製することができる。

【００８７】また、本発明化合物は、常法により医薬的
に許容し得る酸又は塩基との塩、例えば塩酸、硫酸、硝
酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレ
イン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属と
の塩に導くことができる。また、水和物に代表されるよ
うな溶媒和物として導くことも可能である。

【００８８】上記一般式（１）で表される本発明化合物
は、優れた血管内膜肥厚抑制作用を有し、血管内膜肥厚
に関わる各種疾患の治療剤等の医薬として有用である。
従って、本発明化合物の有効量と薬学的担体とを含有す
る医薬組成物を提供することができる。

【００８９】本発明化合物を医薬として用いる場合は、
適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成
物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎
用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用
することができる。

【００９０】本発明に係る医薬をヒトを含む哺乳動物の
治療に使用する際の投与単位形態は特に限定されず、治
療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐
剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非
経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、
液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。

【００９１】上記各種製剤は、この分野で通常知られた
製剤方法により製剤化される。錠剤、散剤、顆粒剤等の
経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノー
ル、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊
剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の
保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることがで
きる。

【００９２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００９３】カプセル剤は上記で例示した各種の担体と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調製される。

【００９４】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリ
ン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録
商標ダイナマイトノーベル社製、ラウリン酸からステア
リン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリ
セライド混合物）等に適当な吸収促進剤を添加して使用
できる。

【００９５】注射剤の形態に成形するに際しては、担体
として例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈
剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナト
リウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウ
ム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ
乳酸等の安定化剤等が使用できる。尚、この場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグ
リセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよ
い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤を製造することができる。

【００９６】液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、
シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常
の添加剤を用いて常法に従い、調製される。

【００９７】軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲ
ルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定
剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法に
より混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリ
ン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用
できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ル等が使用できる。

【００９８】貼付剤を製造する場合には、通常の支持体
に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により
塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維
からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレ
ン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが
適当である。

【００９９】上記製剤中に含有されるべき本発明化合物
の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概
には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤
中に１〜７０重量％程度とするのがよい。

【０１００】本発明の医薬の投与方法は特に限定され
ず、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者
の症状の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投
与、口腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には
直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内
粘膜等に塗布される。

【０１０１】本発明の医薬の有効成分の投与量は、用
法、患者の年齢、性別、疾患の状態、投与される本発明
化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択される
が、通常０．１〜３００mg/kg/日程度、好ましくは０．
５〜１００mg/kg/日程度の範囲となる量を目安とするの
がよい。これら本発明の医薬は１日に１回又は２〜４回
程度に分けて投与することができる。

【０１０２】

【発明の効果】本発明の化合物及びその塩は、優れた血
管内膜肥厚抑制作用を有し、経皮的冠状動脈再建術（Ｐ
ＴＣＡ）後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、血
管炎等の増殖性血管病変の予防・治療・改善剤として有
用である。

【０１０３】

【実施例】以下に実施例を示し本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【０１０４】実施例１ 3 −［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジ
リデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン（化合物１）の合成：オキシインドール３８．３ｇ
及びＮ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−ピペリドン６７
ｇをメタノール２００mlに溶解させ、ピペリジン２８ml
を加え１２時間加熱還流した。反応終了後放冷し、析出
した結晶を濾取し、標記化合物の黄色結晶８４．５ｇ
（収率８１．６％）を得た。融点、元素分析値、ＮＭＲ
及びＭＳスペクトルデ−タを表１に示す。

【０１０５】実施例２ 実施例１と同様の方法により、表１〜１７に示す化合物
２〜８０及び化合物８２〜９１を合成した。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】

【表２】

【０１０８】

【表３】

【０１０９】

【表４】

【０１１０】

【表５】

【０１１１】

【表６】

【０１１２】

【表７】

【０１１３】

【表８】

【０１１４】

【表９】

【０１１５】

【表１０】

【０１１６】

【表１１】

【０１１７】

【表１２】

【０１１８】

【表１３】

【０１１９】

【表１４】

【０１２０】

【表１５】

【０１２１】

【表１６】

【０１２２】

【表１７】

【０１２３】実施例３ １−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−［Ｎ−（ｐ
−メトキシベンゼンスルホニル )−４−ピペリジリデ
ン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（化合物８１）の合成：１−（４−ジメチルアミノベン
ジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン２ｇ及びＮ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル) −
ピペリドン１．９８ｇをエタノール５０mlに溶解させ、
ピペリジン０．７mlを加え１２時間加熱還流した。反応
終了後放冷し、析出した結晶を濾取し、標記化合物の黄
色結晶２．４ｇ（収率６２．４％）を得た。融点、元素
分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タは上記表１５
に示す。

【０１２４】実施例４ ３−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（化合物９２）の合成：実施例１で得られた３−［Ｎ−
（ｐ−メトキシベンゾイル )−４−ピペリジリデン］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５ｇ及
び１０％パラジウム−炭素１ｇを酢酸エチル８０mlに懸
濁させ、５気圧の水素下で２時間反応を行なった。反応
終了後、セライトにてパラジウム−炭素を除去後濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３〜１：５）で精製し、目的物の白色アモル
ファス３．０ｇ（収率５９．７％）を得た。融点、元素
分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タを表１８に示
す。

【０１２５】実施例５ 実施例４と同様の方法により、表１８〜２７に示す化合
物９３〜１４３及び化合物１４５を合成した。

【０１２６】

【表１８】

【０１２７】

【表１９】

【０１２８】

【表２０】

【０１２９】

【表２１】

【０１３０】

【表２２】

【０１３１】

【表２３】

【０１３２】

【表２４】

【０１３３】

【表２５】

【０１３４】

【表２６】

【０１３５】

【表２７】

【０１３６】実施例６ ３−［Ｎ−（ｐ−メトキシシンナモイル )−４−ピペリ
ジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（化合物１４４）の合成：３−（４−ピペリジル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．２
６ｇ、ｐ−メトキシ桂皮酸２．９６ｇ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩をジクロロメタン１００mlに懸濁させ、４−ジメ
チルアミノピリジン１８４mgを加え室温にて４日間撹拌
した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧留去し残渣を
クロロホルム１００mlに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩
水、０．５規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水にて順次
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥しクロロホルムを減
圧留去した。残渣をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンにて
結晶化し白色粉末４．２ｇ（収率７４％）を得た。融
点、元素分析値、ＮＭＲ及びＭＳスペクトルデ−タは上
記表２７に示す。

【０１３７】試験例１ 薬理試験（ラットにおける内
膜肥厚抑制作用）：本発明化合物を用いて、「ジャーナ
ル オブ クリニカル インベスティゲーション（J. C
lin. Invest.）, 85(1990), 2004」記載の方法に準じて
以下の実験を行った。１４〜１５週齢の雄性Ｓ．Ｄ．ラ
ットを用いた。エーテル麻酔下にて、右腸骨動脈から大
動脈へファガティー３Ｆバルーンカテーテルを挿入し、
バルーンを膨らませながら胸部大動脈の内皮を剥離し
た。バルーンカテーテルを除去した後、腹腔内に抗生物
質を滴下して縫合した。各薬物は、０．５％メチルセル
ロースに懸濁し、１０ml/kgの用量で内皮剥離２時間目
から１日１回経口投与した。対照群には、０．５％メチ
ルセルロースを投与した。

【０１３８】ラットは、内皮剥離１４日後に屠殺した。
胸部大動脈は、取り出した後１０％中性緩衝ホルマリン
にて固定し、下部６ヵ所を切り出し常法に従ってパラフ
ィン薄切標本を作製した。各個体６枚の薄切標本をヘマ
トキシリン・エオジン染色した。評価は、新生内膜最大
肥厚部の厚みとその部位での中膜の厚みを測定し、内膜
／中膜の厚み比として表し薬物非投与群と比較した。結
果を表２８に示す。また、比較化合物Ａとして下記式で
表されるトラニラスト（特開平6-135829号公報参照）を
用いた。

【０１３９】

【化１８】

【０１４０】

【表２８】

【０１４１】上記試験結果より、本発明化合物は、臨床
開発中であるトラニラスト（比較化合物Ａ）に比して優
れた血管内膜肥厚抑制作用を有することが確認された。

【０１４２】製剤例１ 錠剤： 化合物１ ２００mg トウモロコシデンプン ５０mg 微結晶セルロース ５０mg ハイドロキシプロピルセルロース １５mg 乳 糖 ４７mg タルク ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg エチルセルロース ３０mg ステアリン酸モノグリセリド ４mg

【０１４３】上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり
４００mgの錠剤を調製した。

【０１４４】製剤例２ 顆粒剤： 化合物３ ３００mg 乳 糖 ５４０mg トウモロコシデンプン １００mg ハイドロキシプロピルセルロース ５０mg タルク １０mg

【０１４５】上記配合割合で、常法に従い、１包当たり
１０００mgの顆粒剤を調整した。

【０１４６】製剤例３ カプセル剤： 化合物５０ ２００mg 乳 糖 ３０mg トウモロコシデンプン ５０mg 微結晶セルロース １０mg ステアリン酸マグネシウム ３mg

【０１４７】上記配合割合で、常法に従い、１カプセル
当たり２９３mgのカプセル剤を調製した。

【０１４８】製剤例４ 注射剤： 化合物９２ １００mg 塩化ナトリウム ３．５mg 注射用蒸留水 適 量 （１アンプル当たり２ml）

【０１４９】上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調
製した。

【０１５０】製剤例５ シロップ剤： 化合物１２１ ２００mg 精製白糖 ６０ｇ パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg 香 料 適 量 着色料 適 量 精製水 適 量

【０１５１】上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤
を調製した。

【０１５２】製剤例６ 坐剤： 化合物９１ ３００mg ウィテップゾールＷ−３５ １４００mg （登録商標、ダイナマイトノーベル社製）

【０１５３】上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製
した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 409/14 ２０９ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 487/04 １４０ 487/04 １４０ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 209:34 211:70） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:34 211:62 211:70） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:34 211:70 213:63） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:34 211:70 215:04） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:34 211:70 233:56） (Ｃ０７Ｄ 405/14 209:34 211:70 307:36） (Ｃ０７Ｄ 409/14 209:34 211:70 333:10） (72)発明者 北出 誠 東京都あきる野市小川東１−19−13 (72)発明者 長井 健太郎 埼玉県入間市牛沢町２−５

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は下記一般式（２）又は（３）： 【化２】 （Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいフェニル基若しくは
   フェニル低級アルキル基、置換基を有していてもよい芳
   香族複素環基、置換基を有していてもよいフェニル低級
   アルケニル基若しくはビスフェニル低級アルケニル基、
   又は置換基を有していてもよいアニリノ基若しくはベン
   ゾイルアミノ基を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示
   し、Ｒ⁵ は置換基を有していてもよいフェニル基、芳香
   族複素環基又は低級アルキル基を示す。）で表される基
   を示し、Ｒ² は水素原子、置換基を有していてもよいフ
   ェニル低級アルキル基を示し、Ｒ³ は水素原子、低級ア
   ルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アシル
   オキシ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニト
   ロ基、トリフルオロメチル基、水酸基、アミノ基又はカ
   ルボキシル基を示す。Ｘ¹ 及びＸ² は水素原子を示すか
   又はＸ¹ とＸ² が互いに結合して二重結合を形成しても
   よく、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ は全てが炭素原子を示すか、Ｙ¹ 〜Ｙ
   ⁴ のうちの１〜２個が窒素原子であり、残余が炭素原子
   であることを示す。ｌは置換基Ｒ³ の数であり、１〜４
   の整数を示す。）で表されるオキシインドール誘導体又
   はその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）中、Ｙ¹ が窒素原子又は炭
   素原子であり、Ｙ²〜Ｙ⁴ が炭素原子である請求項１記
   載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容され
   る塩。
3. 【請求項３】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ が置換基を有し
   ていてもよいフェニル基若しくはフェニル低級アルキル
   基、置換基として低級アルコキシ基を有していてもよい
   芳香族複素環基、置換基としてニトロ基若しくは低級ア
   ルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルケニル
   基若しくはビスフェニル低級アルケニル基、又は置換基
   として低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を有し
   ていてもよいアニリノ基若しくはベンゾイルアミノ基で
   あり、Ｒ² が水素原子であり、Ｙ¹ が窒素原子又は炭素
   原子であり、Ｙ² 〜Ｙ⁴ が炭素原子である請求項１記載
   のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容される
   塩。
4. 【請求項４】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ が低級アルキル
   基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイル
   基、水酸基を複数個有していてもよいアルコキシ基、低
   級アルコキシカルボニル基、ベンジルアミノ基、トリフ
   ルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、低級ア
   ルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
   基、水酸基、 【化３】 （Ｒ⁶ は低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルア
   ミノ基、低級アシル基、低級アルコキシ基、シクロアル
   キル基、含窒素複素環基又は置換基を有していてもよい
   フェニル基を示す。ｍは１〜５の整数を示す。）で表さ
   れる基及び 【化４】 （Ｒ⁷ は置換基として低級アルコキシカルボニル基を有
   していてもよい含窒素複素環基を示す。）で表される基
   から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基又は
   フェニル低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原子であ
   り、Ｒ³ が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低
   級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子、低
   級アシルオキシ基又はアミノ基であり、Ａが酸素原子で
   あり、Ｙ¹ が窒素原子又は炭素原子であり、Ｙ² 〜Ｙ⁴
   が炭素原子である請求項１記載のオキシインドール誘導
   体又はその医薬的に許容される塩。
5. 【請求項５】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ が低級アルキル
   基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイル
   基、アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリ
   フルオロメチル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲ
   ン原子、水酸基、 【化５】 （Ｒ^6aは低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、シ
   クロアルキル基、ピペリジル基、モルホリニル基又は置
   換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
   キル基若しくはニトロ基を有していてもよいフェニル基
   を示す。ｍは１〜５の整数を示す。）で表される基及び 【化６】 （Ｒ^7aは置換基として低級アルコキシカルボニル基を有
   していてもよいピペラジニル基、イミダゾリル基又はピ
   ペリジル基を示す。）で表される基から選ばれる置換基
   を有してもよいフェニル基であり、Ｒ² が水素原子であ
   り、Ｒ³ が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、ニ
   トロ基、水酸基、低級アシルオキシ基又はアミノ基であ
   り、Ａが酸素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である
   請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的
   に許容される塩。
6. 【請求項６】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ が置換基として
   低級アルコキシ基を有していてもよいチエニル、フリル
   若しくはピリジル基、置換基としてニトロ基若しくは低
   級アルコキシ基を有していてもよいスチリル若しくは
   ２，２−ビスフェニルビニル基、又は置換基として低級
   アルキル基若しくは低級アルコキシ基を有していてもよ
   いアニリノ基若しくはベンゾイルアミノ基であり、Ｒ²
   が水素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である請求項
   １記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的に許容
   される塩。
7. 【請求項７】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ がチエニル、フ
   リル又は置換基として低級アルコキシ基を有していても
   よいピリジル基、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が水素原
   子であり、Ａが酸素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子
   である請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその
   医薬的に許容される塩。
8. 【請求項８】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ が置換基として
   ニトロ基若しくは低級アルコキシ基を有していてもよい
   スチリル又は２，２−ビスフェニルビニル基であり、Ｒ
   ² が水素原子であり、Ｒ³ が水素原子、ニトロ基、トリ
   フルオロメチル基又は低級アルコキシカルボニル基であ
   り、Ａが酸素原子であり、Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である
   請求項１記載のオキシインドール誘導体又はその医薬的
   に許容される塩。
9. 【請求項９】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（２）で
   表される基であり、一般式（２）のＲ⁴ が置換基として
   低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を有していて
   もよいアニリノ基又はベンゾイルアミノ基であり、Ｒ²
   が水素原子であり、Ｒ³ が水素原子又はニトロ基であ
   り、Ｘ¹ 及びＸ² が互いに結合して二重結合を形成し、
   Ｙ¹ 〜Ｙ⁴ が炭素原子である請求項１記載のオキシイン
   ドール誘導体又はその医薬的に許容される塩。
10. 【請求項１０】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（３）
    で表される基であり、一般式（３）のＲ⁵ が置換基とし
    て低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基若しく
    はカルボキシル基を有していてもよいフェニル基、芳香
    族複素環基又は低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原子
    又は置換基として低級アルキルアミノ基若しくは低級ア
    ルコキシ基を有していてもよいフェニル低級アルキル基
    であり、Ｙ¹ が炭素原子又は窒素原子であり、Ｙ² 〜Ｙ
    ⁴ が炭素原子である請求項１記載のオキシインドール誘
    導体又はその医薬的に許容される塩。
11. 【請求項１１】 一般式（１）中、Ｒ¹ が一般式（３）
    で表される基であり、一般式（３）のＲ⁵ が置換基とし
    て低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基若しく
    はカルボキシル基を有していてもよいフェニル基、チエ
    ニル基、キノリル基又は低級アルキル基であり、Ｒ² が
    水素原子又は置換基として低級アルキルアミノ基若しく
    は低級アルコキシ基を有していてもよいベンジル基であ
    り、Ｒ ³ が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低
    級アルキルアミノ基、ニトロ基、アミノ基又はカルボキ
    シル基であり、Ｙ¹ が炭素原子又は窒素原子であり、Ｙ
    ² 〜Ｙ⁴ が炭素原子である請求項１記載のオキシインド
    ール誘導体又はその医薬的に許容される塩。