RU2145852C1

RU2145852C1 - Ингибитор гипертрофии интимы, применение оксиндолового производного для получения ингибитора гипертрофии интимы, композиция для ингибирования гипертрофии интимы, способ предупреждения и лечения гипертрофии интимы

Info

Publication number: RU2145852C1
Application number: RU97117350A
Authority: RU
Inventors: Сато Атсуси; Асао Тетсудзи; Хагивара Юити; Китаде Макото; Ямазаки Ясундо
Original assignee: Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2000-02-27
Also published as: NO974280D0; NO315688B1; ATE243034T1; DE69722858D1; EP0815859B1; HUP9800757A2; HUP9800757A3; KR19980703023A; AU708167B2; ES2201266T3; NO974280L; EP0815859A4; EP0815859A1; WO1997025986A1; AU1398697A; CA2214759A1; US5977130A; DE69722858T2; CA2214759C; KR100264807B1

Abstract

Изобретение относится к медицине, к ингибитору гипертрофии интимы, содержащему в качестве активного ингредиента оксиндоловое производное, представленное формулой I, или его соль, где R представляет атом водорода, фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или атомом галогена, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, представляет фенильную группу, которая может быть замещена, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, представляет атом водорода, низшую алкильную группу, бензильную группу или бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена, или ацильную группу, представляет атом водорода, низшую алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, карбоксиальную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, фенилкарбамоильную группу, которая может быть замещена, или трифторметильную группу, представляет СН или N; n представляет целое число от 0 до 4, включительно, которое обозначает число заместителей, а двойная пунктирная/сплошная линия означает простую связь или двойную связь, обладающему прекрасным ингибирующим действием, направленным против гипертрофии интимы, и используемому в качестве агента для предупреждения (лечения) ослабления пролиферативных сосудистых заболеваний, таких как рестеноз после РТСА, артериосклероз, периферическая эмболия и ангиит, применению оксиндолового производного для получения ингибитора гипертрофии интимы, композиции для ингибирования гипертрофии интимы и способу предупреждения и лечения гипертрофии интимы. Описываемый ингибитор является эффективным средством предупреждения рестеноза сосудов после ангиопластики и для лечения артериосклероза. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 24 табл., 2 ил.

Description

Изобретение относится к ингибиторам гипертрофии интимы (внутренней оболочки сосудов), содержащих оксиндоловое производное в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения
Известно, что коронарный артериосклероз предшествует возникновению различных патологических состояний, таких как стенокардия и инфаркт миокарда, и является их главной причиной. Сужение просвета сосудов, вызываемое артериосклерозом, и потеря эластичности сосудов приводят к недостаточному питанию и снабжению кислородом ткани сердечной мышцы, что способствует возникновению вышеуказанных патологических состояний. Считается, что главной причиной сужения просвета сосуда является аккумуляция "пенистых" макрофагов и холестерина на внутренней стенке сосуда, а также клеточная фиброзная гипертрофия интимы, вызываемая миграцией клеток гладкой мышцы из средней оболочки сосуда в интиму и пролиферацией клеток интимы. Для ослабления симптомов при лечении стенокардии и инфаркта миокарда, в основном, используют антитромботические агенты, сосудорасширяющие средства и т.п. Однако эти агенты не могут служить в качестве радикальных средств от сужения просвета сосудов и потери их эластичности, вызываемых артериосклерозом. Поэтому крайне необходимо получить такие фармацевтические средства, которые могли бы быть использованы для предупреждения или лечения гипертрофии интимы, вызываемой ангиостенозом.

В последние годы применялось хирургическое лечение ангиостеноза с помощью чрезкожной внутрипросветной ангиопластики (обозначаемой далее PTCA). PTCA представляет собой терапию, при которой катетер-баллон вводят путем дистанционного управления в узкий пораженный участок через, например, бедренную артерию без проведения торакотомии, после чего баллон раздувают in situ и, тем самым, достигают физического расширения просвета сосуда. Благодаря успехам современной робототехники, применяемой в PTCA, в более чем 90% случаев наблюдается ослабление симптомов сразу после проведения PTCA. Кроме того, случаи смертельного исхода при PTCA или случаи возникновения тяжелых осложнений, таких как инфаркт миокарда, крайне редки. Поэтому PTCA считается высокоэффективной терапией. Однако примерно в 30-40% случаев после проведения PTCA наблюдается повторное стенозирование того же самого участка сосуда, и если это происходит, то необходимо снова повторить процедуру PTCA, либо, альтернативно, необходимо провести шунтирование аорты. Такие случаи являются серьезной проблемой в области клинической медицины. Аутопсия, проводимая в случаях смерти, вызванной повторной обтурацией сосуда после PTCA, показала, что гипертрофия интимы происходила на том участке, где осуществляли расширение сосуда, и приводила, в результате, к повторному блокированию этого участка (см. , например, British Heart Journal, 58, 635-643 (1987), Human Pathology, 477-485 (1989)).

Отсюда был сделан вывод, что ингибирование гипертрофии интимы может стать эффективным средством для предупреждения рестеноза сосудов после PTCA и для лечения артериосклероза.

Исходя из этого, были проведены исследования фармацевтических препаратов, которые, как ожидалось, могли открыть путь к получению средства для лечения вышеуказанных заболеваний как в преклинической, так и в клинической стадии (American Heart Journal, 122, 171-187 (1991)). Такими препаратами-кандидатами были антикоагулянты, такие как гепарин; ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин, дипиридамол, тиклопидин, простациклин и их производные; ингибиторы тромбоксана A2, такие как трапидил; ингибиторы пролиферации клеток, такие как кетансерин; антагонисты кальция, такие как дилтиазем и нифедипин; агенты, снижающие содержание липидов, такие как рыбий жир, эйкозанпентаеновая кислота и ловастатин; и противовоспалительные средства, такие как стероиды. Однако, в результате практических исследований, проведенных в клинических условиях, было установлено, что ни одно из вышеупомянутых лекарственных средств не обладает явной эффективностью.

Наиболее современным из разрабатываемых в настоящее время ингибиторов гипертрофии интимы является траниласт (выложенная заявка на патент Японии (kokai) N 6-135829). Однако, из-за его слабой активности, это лекарственное средство не может считаться достаточно эффективным ингибитором гипертрофии интимы.

Таким образом, в настоящее время не существует каких-либо эффективных лекарственных средств против гипертрофии интимы, а, поэтому, необходимость в получении таких клинически эффективных фармацевтических препаратов является крайне актуальной.

Активные ингредиенты настоящего изобретения, а именно оксиндоловые производные, являются отчасти известными соединениями. Такими известными соединениями являются синтезированные промежуточные соединения, описанные в публикации патента Японии (kokoku) N 43-3195, в выложенной заявке на патент Венгрии N 65452, в патенте США N 4002749, в Chem. Ber. 91, 2095 и 91, 1898 (1958), и в патенте США N 3413299; поглотители УФ-излучения, описанные в патенте США N 3428649; антидепрессанты или транквилизаторы, раскрываемые в выложен ной заявке на патент Японии (kokai) N 47-8628; антиноотропные агенты, раскрываемые в WO 91/01306; лекарственные средства для лечения заболеваний центральной нервной системы или язв желудка, раскрываемые в WO 92/07830; и лекарственные средства для лечения астмы, ревматического артрита и аллергического ринита, раскрываемые в WO 95/14667. Кроме того, дополнительный положительный эффект этих соединений при инфаркте миокарда описан в European Journal of Medicinal Chemistry, 25(2), 187 (1990), там же 27(2), 167 (1992), и там же 28, 653 (1993). Однако, пока еще не известно, могут ли эти соединения служить в качестве ингибиторов гипертрофии интимы. Аналоги активных ингредиентов настоящего изобретения, т.е. аналоги оксиндоловых производных также раскрываются в выложенных заявках на патент Японии (kokai) NN 62-29570, 6-501494 и 7-108900; причем в выложенных заявках на патент Японии (kokai) NN 62-29570 и 6-501494 раскрывается активность, ингибирующая тирозинкиназу, а в выложенной заявке на патент Японии (kokai) N 7-108900 раскрывается антиокислительное действие этих соединений. Однако в этих публикациях ничего не говорится о действии указанных соединений в качестве ингибиторов гипертрофии интимы.

В соответствии с этим, целью настоящего изобретения является получение эффективного средства, ингибирующего гипертрофию интимы.

Описание изобретения
С учетом вышеизложенных фактов авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования, в результате которых было обнаружено, что оксиндоловые производные определенного класса обладают высокой степенью активности, направленной на ингибирование гипертрофии интимы, и этот факт был положен в основу настоящего изобретения.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к ингибитору гипертрофии интимы, содержащему в качестве активного ингредиента оксиндоловое производное, представленное формулой (1), или его соль:

где R¹ представляет атом водорода; фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, или атомом галогена; или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, или карбоксильной группой;
где: (a) в случае, когда R¹ представляет атом водорода:
R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой или низшей алкоксигруппой; или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, или карбоксильной группой; при этом каждый из R³ и R⁴ представляет атом водорода; X представляет CH; а двойная пунктирная/сплошная линия означает двойную связь;
(b) в случае, когда R¹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, или атомом галогена; или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, или карбоксильной группой;
R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, или атомом галогена; или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой, или карбоксильной группой; R³ представляет атом водорода; низшую алкильную группу, которая может быть замещена; бензильную группу, которая может быть замещена; бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена; или ацильную группу; R⁴ представляет атом галогена, низшую, алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, фенилкарбамоильную группу, которая может быть замещена, или трифторметильную группу; X представляет CH или N; n представляет целое число от 0 до 4, включительно, которое обозначает число заместителей; а пунктирная/сплошная двойная линия означает простую или двойную связь.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения гипертрофии интимы, отличающемуся введением пациенту, страдающему гипертрофией интимы, оксиндолового производного (1) или его соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, ингибирующей гипертрофию интимы, и отличающийся тем, что она содержит вышеописанное оксиндоловое производное (1) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанного оксиндолового производного (1) или его соли для получения ингибитора гипертрофии интимы.

Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет ИК-спектр оксиндолового производного (Кристалл 1), используемого в настоящем изобретении.

Фиг. 2 представляет ИК-спектр оксиндолового производного (Кристалл 2), используемого в настоящем изобретении.

Наилучшие варианты осуществления изобретения
Если в оксиндоловом производном формулы (1), символ

(называемый ниже пунктирной/сплошной двойной линией) представляет простую связь, то, благодаря наличию двух асимметрических атомов углерода, это производное может существовать в виде оптических изомеров, а если указанный символ представляет двойную связь, то это производное может существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает оба типа изомеров оксиндолового производного.

Примерами низших алкильных групп, которые служат заместителями на замещенных фенильных или пиридильных группах, представленных R¹ и R², являются прямые или разветвленные C₁-C₆-алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил; при этом предпочтительными являются метил, этил или трет-бутил, а более предпочтительным является метил. Примерами низших алкоксигрупп являются прямые или разветвленные C₁-C₆-алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси и н-гексилокси; при этом предпочтительными являются метокси или этоксигруппы, а более предпочтительной является метоксигруппа. Примерами низших алкиламиноалкоксигрупп являются моно- или ди-низшие алкиламиноалкоксигруппы, содержащие C₁-C₆-алкильные части, например, такие как метиламинометокси, метиламиноэтокси, метиламинопропокси, метиламинобутокси, метиламинопентилокси, метиламиногексилокси, этиламиноэтокси, этиламинометокси, этиламинопропокси, н-пропиламинометокси, н-пропиламиноэтокси, н- пропиламинопропокси, диметиламинометокси, диметиламиноэтокси, диметиламинопропокси, диметиламинобутокси, диметиламинопентилокси, диметиламиногексилокси, диэтиламинометокси, диэтиламиноэтокси, диэтиламинопропокси, диэтиламинобутокси, диэтиламинопентилокси и диэтиламиногексилокси. Из них предпочтительными являются метиламинометокси, метиламиноэтокси, диметиламинометокси, диметиламиноэтокси, этиламинометокси и этиламиноэтокси, а более предпочтительной является диметиламиноэтоксигруппа. Примерами низших алкиламиногрупп являются моно- или ди-низшие алкиламиногруппы, содержащие C₁-C₄-алкильные части, например, такие как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, диметиламино, диэтиламино и дипропиламино. Из них предпочтительной является диметиламиногруппа. Примерами атомов галогена являются атомы фтора, хлора, иода или брома; при этом предпочтительным является атом хлора.

Примерами низших алкоксикарбонильных групп, которые служат в качестве заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R², или на замещенных пиридильных группах, представленных R¹ и R², являются прямые или разветвленные C₂-C₇-алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил; из которых предпочтительными являются метосикарбонил и этоксикарбонил.

Если R¹ или R² представляют замещенную фенильную группу или замещенную пиридильную группу, то число их заместителей составляет предпочтительно от 1 до 3, включительно. В случае фенильных колец заместители могут присутствовать в орто-, мета- или пара-положениях, а в случае пиридильных колец заместители могут быть в любом из 1-6-положений. Предпочтительными заместителями являются низшие алкильные группы или низшие алкоксигруппы, а более предпочтительными являются метил или метокси.

В формуле (1) примерами низшей алкильной группы, которая может быть замещенной и которая представлена R³, являются группы, перечисленные выше, а примерами заместителей низшей алкильной группы являются низшие алкоксикарбонильные группы, низшие алкиламиногруппы, низшие алкилкарбамоильные группы и карбоксильные группы.

Примерами низших алкоксикарбонильных групп являются группы, перечисленные ниже.

Примерами низших алкиламиногрупп являются моно- или ди- низшие алкиламиногруппы, содержащие C₁-C₄-алкильную часть, такие как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино, диметиламино, диэтиламино и ди-пропиламино.

Примерами низших алкилкарбамоильных групп являются карбамоильные группы, моно- или дизамещенные низшими C₁-C₆-алкильными группами, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил, диметилкарбамоил и диэтилкарбамоил; при этом предпочтительной группой является диметилкарбамоил.

Что касается бензильной группы, которая представлена R³ в формуле (1) и которая может быть замещенной, то примерами заместителей на фенильном кольце являются низшие алкоксигруппы и низшие алкоксикарбонильные группы. Конкретными примерами могут служить группы, перечилсенные выше.

Ацильной группой, представленной R³ в формуле (1), могут служить алифатические ацильные и ароматические ацильные группы широкого ряда, примерами которых являются низшие алканоильные группы, арилкарбонильные группы, гетероциклические карбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы и ацилоксиацильные группы.

Примерами низших алканоильных групп являются C₁-C₆-алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил и гексаноил.

Примерами арилкарбонильных групп являются бензоильная и нафтилкарбонильная группы, которые могут быть замещены низшими алкильными группами, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, атомами галогена, карбоксильными группами, нитрогруппами и цианогруппами. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты бензоил, α-нафтил-карбонил, β-нафтилкарбонил, 2-метилбензоил, 3-метилбензоил, 4-метилбензоил, 2,4-диметилбензоил, 4-этилбензоил, 2-метоксибензоил, 3-метоксибензоил, 4-метоксибензоил, 2,4-диметоксибензоил, 4-этоксибензоил, 2-метокси-4-этоксибензоил, 4-метоксикарбонилбензоил, 2,4-диметоксикарбонилбензоил, 4-этоксикарбонилбензоил, 2-хлорбензоил, 3-хлорбензоил, 4-хлорбензоил, 2,3-дихлорбензоил, 2-бромбензоил, 4-фторбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил, 4-карбоксибензоил, 2-цианобензоил, 4-цианобензоил, 2-нитробензоил, 4-нитробензоил или 2,4-динитробензоил.

Примерами гетероциклических карбонильных групп являются 2- фуранилкарбонил, 4-тиазолилкарбонил, 2-хинолилкарбонил, 2-пиразинилкарбонил, 2-пиридилкарбонил, 3-пиридилкарбонил и 4-пиридилкарбонил.

Примерами арилоксикарбонильных групп являются фенокси-карбонил, α-нафтилоксикарбонил, β-нафтилоксикарбонил, 2-метилфеноксикарбонил, 3-метилфеноксикарбонил, 4-метилфеноксикарбонил, 2,4-диметилфеноксикарбонил, 4-этилфеноксикарбонил, 2- метоксифеноксикарбонил, 3-метоксифеноксикарбонил, 4-метоксифеноксикарбонил, 2,4-диметоксифеноксикарбонил, 4-этоксифеноксикарбонил, 2-метокси-4-этоксифеноксикарбонил, 2-хлорфеноксикарбонил, 3-хлорфеноксикарбонил, 4-хлорфеноксикарбонил, 2,3-дихлорфеноксикарбонил, 2-бромфеноксикарбонил, 4-фторфеноксикарбонил, β-метил-α-нaфтилoкcикapбoнил и β-хлор-α-нафтилоксикарбонил.

Примерами низших алкоксикарбонильных групп являются группы, перечисленные выше.

Примерами ацилоксиацильных групп являются ацетилоксиацетил, пропионилоксиацетил, α-(ацетилокси)пропионил и β-(пропионилокси) пропионил.

Заместителями на фенильном кольце каждой бензолсульфонильной группы, которая может иметь заместителя и которая представлена R³ в формуле (1), могут быть низшие алкильные группы, конкретными примерами которых являются группы, перечисленные выше.

Примерами низших алкоксигрупп, атомов галогена, низших алкиламиногрупп и низших алкоксикарбонильных групп могут служить группы и атомы, перечисленные выше. Заместителями на фенильном кольце каждой фенилкарбамоильной группы, которая может иметь заместитель, могут быть низшие алкоксигруппы, конкретными примерами которых являются группы, перечисленные выше.

Из оксиндоловых производных формулы (1) предпочтительными являются соединения, описанные ниже.

(a') В случае, когда R¹ представляет атом водорода:
R² представляет предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой; или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкоксигруппой; каждый из R³ и R⁴ представляет атом водорода; X представляет CH; а пунктирная/сплошная двойная линия обозначает двойную связь; при этом более предпочтительной группой, представленной R², является пиридил, 4-метоксифенил или 3,5-диметокси-4-гидроксифенил.

(b') В случае, когда R¹ не является атомом водорода:
R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или атомом галогена; или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкоксигруппой; R³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена низшей алкоксикарбонильной группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкилкарбамоильной группой; бензильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце низшей алкоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой; бензоильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце низшей алкоксигруппой; или бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце низшей алкильной группой; a R⁴ представляет атом водорода, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкиламиногруппу или низшую алкоксикарбонильную группу. Более предпочтительно, если R¹ и R²являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет пиридильную группу; или фенильную группу, которая может быть замещена метилом, этилом, бутилом, метокси, гидрокси, амино, диметиламино, диметиламиноэтокси или хлором; R³ представляет атом водорода; низшую алкильную группу, которая может быть замещена метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, диметиламино или диметилкарбамоилом; бензильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце метоксикарбонильной группой; или бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце метильной группой; а R⁴ представляет атом водорода, аминогруппу, карбоксильную группу, ди-низшую алкиламиногруппу или низшую алкоксикарбонильную группу; X представляет CH; а пунктирная/сплошная двойная линия обозначает двойную связь. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R¹ или R² представляют пиридил, фенил, толил, бутилфенил, метоксифенил, гидроксифенил или диметиламиноэтоксифенил; R³ представляет атом водорода, метильную группу, метоксикарбонилпентильную группу, этоксикарбонилметильную группу, диметиламиноэтильную группу, диметилкарбамоилметильную группу, метоксикарбонил- бензильную группу или толуолсульфонильную группу; R⁴ представляет атом водорода, аминогруппу, карбоксильную группу, диметиламиногруппу или этоксикарбонильную группу; X представляет CH; n является 1 или 2; а пунктирная/сплошная двойная линия обозначает двойную связь.

Оксиндоловые производные формулы (1) настоящего изобретения могут быть получены методом синтеза, описанным, например, в публикации японского патента (kokoku) 43-3195, в выложенной заявке на патент Японии (kokai) N 47-8628, в WO 91/01306 и в WO 92/07830. Так, например, эти производные могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой, указанной в конце описания, (где R¹, R², R³, R⁴, X и n являются такими, как они были определены выше; R^3a представляет низшую алкильную, бензильную или бензолсульфонильную группу, каждая из которых может иметь заместителя; или ацильную группу; a Z представляет атом галогена).

Примерами атома галогена, представленного Z в вышеприведенной реакционной схеме, являются атомы галогена, перечисленные выше, а предпочтительным является атом хлора.

(Стадия A)
Известное соединение формулы (2) и другое известное соединение формулы (3) подвергают реакции в соответствующем растворителе в присутствии конденсирующего агента, в результате чего получают соединение формулы (1a). При этом может быть использован любой растворитель, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примерами такого растворителя являются толуол, тетрагидрофуран, диметилфорамид, диметилсульфоксид, диоксан, уксусная кислота, т-амиловый спирт и т-бутиловый спирт. Примерами конденсирующего агента являются неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия; органические основания, такие как триэтиламин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, пиридин и т-бутоксид калия; ацетат аммония; и ацетат натрия. Реакцию предпочтительно осуществляют с использованием 1-3 моль соединения формулы (3) и 1-10 моль конденсирующего агента в расчете на 1 моль соединения формулы (2). Реакционная температура составляет предпочтительно от комнатной температуры до 200^oC, а время реакции составляет предпочтительно 1-24 часа.

Соединения формулы (2) могут быть получены методами, описанными, например, в Journal of Medicinal Chemistry, 37, 2033 (1994), в Tetrahedron Letters, 2587 (1979), в Journal of American Chemical Society, 5508 (1974), Journal of American Chemical Society, 5512 (1974), Tetrahedron, 24, 6093 (1968), или в выложенной заявке на патент Японии (kokai) N 4-210981. Соединения формулы (3) могут быть получены методами, описанными, например, в Organic Synthesis Collection, vol.1, p.95, в Journal of Chemical Society, 529 (1951), Monatsh. Chem. , 119, 1427 (1988), Rec. Trav. Chim. Pays-Bas Belg., 70, 1054 (1951).

(Стадия B)
Соединение формулы (1a), полученное в Стадии A, подвергают реакции с известным соединением формулы (4) в подходящем растворителе в присутствии основания, в результате чего получают соединение формулы (1b). При этом может быть использован любой растворитель, при условии, что не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примерами такого растворителя являются диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и диоксан. Примерами основания являются гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия. Эту реакцию предпочтительно осуществляют с использованием 1-3 моль соединения формулы (4) и 1- 3 моль основания в расчете на 1 моль соединения формулы (1a). Реакционная температура составляет от комнатной температуры до 100^oC, а время реакции предпочтительно составляет 1-24 часа.

(Стадия C)
Соединение формулы (1a), полученное в Стадии A, или соединение формулы (1b), полученное в Стадии B, подвергают каталитическому гидрированию в подходящем растворителе в присутствии подходящего катализатора и в потоке водорода, в результате чего получают соединение формулы (1c) или соединение формулы (1d). В этой реакции может быть использован любой подходящий растворитель, при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примерами такого растворителя является тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, метанол, этанол, этилацетат и уксусная кислота. Примерами катализатора являются палладий, палладий-на-угле, родий, платина и рутений. Реакцию осуществляют предпочтительно с использованием 0.01-0.1 моль катализатора в расчете на 1 моль соединения формулы (1a) или соединения формулы (1b). Давление потока водорода составляет предпочтительно 1-3 атм. Реакцию осуществляют примерно при комнатной температуру, а время реакции предпочтительно составляет от 10 минут до 24 часов.

Из соединений формулы (1), полученных в вышеуказанных стадиях, соединения, в которых R¹ или R² представляют фенильную группу, замещенную карбоксильной группой, могут быть, с использованием известной методики, этерифицированы в карбоксильной группе на фенильном кольце.

Соединение формулы (1), полученное в соответствии с вышеприведенной схемой, может быть легко выделено в виде кристаллов или в виде маслянистого вещества с использованием стандартной техники выделения/очистки, такой как перекристаллизация, дистилляция, колоночная хроматография и т.п.

Кроме того, с использованием стандартных методов, соединение формулы (1) может быть превращено в соответствующие физиологически приемлемые кислотные или основные соли, включая соли, полученные в результате реакции с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или азотная кислота; соли, полученные в результате реакции с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота или малеиновая кислота; соли, полученные в результате реакции со щелочными металлами, такими как натрий и калий; и соли, полученные в результате реакции со щелочноземельными металлами, такими как кальций. Соединения формулы (1) могут быть также использованы в виде сольватов, а в частности гидратов.

Ингибиторы гипертрофии интимы настоящего изобретения могут быть изготовлены, в соответствии со стандартной методикой, в виде лекарственных препаратов с использованием соответствующих фармацевтических носителей. В эти препараты могут быть введены различные носители, такие как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие, красители, корригенты, отдушки и поверхностно-активные вещества, которые широко используются в фармацевтической практике.

При использовании ингибитора гипертрофии интимы настоящего изобретения в качестве лекарственного средства для введения млекопитающему, включая человека, форма введения этого лекарственного средства не имеет решающего значения и может быть выбрана в соответствии с поставленными терапевтическими целями. В качестве примера могут быть упомянуты парентеральные формы, такие как инъекции, суппозитории, препараты местного применения (мази, пластыри и т. п. ) и аэрозоли; и пероральные формы, такие как таблетки, покрытые таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, драже, суспензии и эмульсии.

Вышеуказанные лекарственные средства могут быть получены методами, хорошо известными специалистам.

При изготовлении твердых пероральных препаратов, таких как таблетки, порошки и гранулы, могут быть использованы носители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, метилцеллюлоза, глицерин, альгинат натрия и аравийская камедь; связующие вещества, такие как простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, щеллак, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, вода, этанол и фосфат калия; дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитанэфиры алифатических кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стериновой кислоты, крахмал и лактоза; антидезинтеграторы, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао и гидрогенизированное масло; улучшители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; адсорбирующие агенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидный кремнезем; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеараты, порошкообразная борная кислота и полиэтиленгликоль. Если необходимо, таблетки могут быть покрыты соответствующим покрытием, таким как сахарное покрытие, желатиновое покрытие, энтеросолюбильное покрытие, пленочное покрытие, двойное покрытие и многослойное покрытие.

При изготовлении драже могут быть использованы носители, включая наполнители, такие как глюкоза, крахмал, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин и тальк; связующие вещества, такие как порошкообразная аравийская камедь, порошкообразная трагакантовая камедь, желатин и этанол; и дезинтегрирующие агенты, такие как порошкообразные ламинаран и агар.

Капсулы получают путем смешивания соединения с вышеуказанными различными носителями с последующим наполнением твердых, мягких или т.п. желатиновых капсул полученной смесью.

При изготовлении суппозиториев такие носители, как полиэтиленгликоль, масло какао, ланолин, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды или Витепсол (Witepsole - зарегистрированный товарный знак, Dynamite-Nobel), используют в комбинации с соответствующими стимуляторами абсорбции.

При изготовлении препаратов для инъекций могут быть использованы различные носители, включая разбавители, такие как вода, этиловый спирт, макроголь, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиизостеариновый спирт и полиоксиэтиленсорбитанэфиры алифатических кислот; регуляторы pH и буферы, такие как цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия; и стабилизаторы, такие как пиросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, тиогликолевая кислота и тиомолочная кислота. В этом случае фармацевтические композиции могут также содержать NaCl, глюкозу или глицерин в количествах, достаточных для получения изотонического раствора. Кроме того, в этот раствор могут быть дополнительно введены обычные растворы-адъюванты, успокаивающие средства и местные аналгетики. Препараты для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций получают с использованием вышеуказанных носителей стандартными методами.

Жидкими препаратами могут быть водные или масляные суспензии, растворы, сиропы или эликсиры, которые получают стандартными методами с использованием известных добавок.

Для изготовления мазей, например, паст, кремов или гелей, обычно используют, если это необходимо, соответствующие мазевые основы, стабилизаторы, увлажнители, консерванты и т.п., которые смешивают с активными ингредиентами, и в соответствии со стандартной техникой получают лекарственные препараты. Примерами мазевых основ являются белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит и т.п. Примерами консервантов могут служить метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат и пропилпараоксибензоат.

При изготовлении пластырей вышеуказанные мази, кремы, гели, пасты и т.п. , наносят на соответствующую подложку, обычно используемую в таких целях, в соответствии со стандартной техникой. Примерами подходящих подложек могут служить тканные или нетканые материалы, изготовленные из хлопка, штапельного волокна или синтетического волокна; пленки и пенопласты, изготовленные из мягкого винилхлорида, полиэтилена, полиуретана и т.п.

Количество соединения настоящего изобретения, вводимое в любой из вышеуказанных препаратов, может варьироваться в зависимости от формы препарата, способа введения и схемы приема и может быть определено в достаточно широком диапазоне. Однако, предпочтительно, если соединение настоящего изобретения вводится в количестве 1-70 мас.% в расчете на полную массу препарата.

Способ введения не имеет решающего значения и может быть выбран в зависимости от формы препарата, возраста, пола и состояния здоровья пациента, тяжести заболевания пациента и т.п. Так, например, препараты могут быть введены парентерально, перорально, ректально, через ротовую полость и чрезкожно. Для перорального введения могут быть использованы таблетки, драже, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы; а для ректального введения могут быть использованы суппозитории. Препараты для инъекций могут быть введены как таковые или в комбинации с обычно используемыми адъювантами, такими как глюкоза и аминокислоты. Если необходимо, то препараты для инъекций могут быть использованы исключительно для внутриартериального, внутримышечного, внутрикожного, подкожного или внутрибрюшинного введения. Мази обычно наносят на кожу, на слизистые ротовой полости и т.п.

Количество вводимого активного ингредиента настоящего изобретения определяют в зависимости от способа введения; возраста, пола и тяжести заболевания пациента; конкретно выбранного соединения настоящего изобретения; и других факторов. Однако обычно это количество составляет в пределах 0.1-300 мг/кг/день, а предпочтительно 0.5-100 мг/кг/день. Лекарственные препараты настоящего изобретения могут быть введены один раз в день в виде одноразовой дозы, либо 2-4 раза в день в виде дробных доз.

Примеры
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано нижеследующими Примерами, которые представлены в целях иллюстрации, а поэтому, не могут рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1
Синтез 3-[бис(4-метоксифенил)метилен]-оксиндола (Соединение 1):
10.0 г оксиндола растворяли в 100 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 21.8 г 4,4'-диметоксибензофенона при комнатной температуре. Затем температуру реакционной смеси доводили до 0^oC. После добавления 9.0 г 60%-ного гидрида натрия выделение водорода прекращалось, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали. К этой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия и выпаривали. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, в результате чего получали 22.8 г (выход = 85%) целевого соединения в виде желтых кристаллов (Кристалл 1). Температура плавления и данные элементного анализа указаны в Таблице 1, а ЯМР- и МС-данные указаны в Таблице 2. Также график ИК-спектра указанного соединения показан на фиг. 1.

20 г соединения (Кристалл 1), полученного в Примере получения 1, суспендировали в 200 мл н-ундекана. Полученную суспензию нагревали в течение четырех часов приблизительно при 160^oC, а затем охлаждали до 0^oC, в результате чего получали 19.6 г (выход 98%) оранжевых полиморфных кристаллов (Кристалл 2) соединения 1. На фиг. 2 показан график ИК-спектpa полученного соединения. Температура плавления 203.5-205.5^oC.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2
Соединения 2-15, указанные в Таблицах 1-4, синтезировали способом, аналогичным описанному в Примере Получения 1, с использованием подходящих исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3
Синтез гидрохлорида 1-диметиламиноэтил-3-[бис(4-метоксифенил) метилен] оксиндола (Соединение 16):
5.0 г 3-[бис(4-метоксифенил)метилен]оксиндола, полученного в Примере Получения 1, растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 4.0 грамм гидрохлорида диметиламиноэтилхлорида при комнатной температуре. После этого, температуру реакционной смеси доводили до 0^oC. К этой смеси добавляли 2.2 г 60%-ного гидрида натрия и после завершения образования водорода реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После прекращения реакции реакционную смесь охлаждали. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия и выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1), в результате чего получали желтые кристаллы. После реакции полученного соединения с раствором 4 н HCl/этилацетата было получено 4.6 грамм (выход 70%) целевого соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления и данные элементного анализа показаны в Таблице 5, а ЯМР- и МС- данные показаны в Таблице 6.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4
Соединения 17-24, представленные в Таблицах 5 и 6, синтезировали способом, описанным в Примере Получения 3, с использованием подходящих исходных веществ.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5
Синтез 1-паратолуолсульфонил-3-[бис(4-метоксифенил) метилен] оксиндола (Соединение 25):
5.0 г 3-[бис(4-метоксифенил)метилен] оксиндола, полученного в Примере Получения 1, растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли 3.2 г пара-толуолсульфонилхлорида при комнатной температуре. После этого температуру реакции доводили до 0^oC. К реакционной смеси добавляли 2.2 г 60%-ного гидрида натрия и после завершения образования водорода реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем осушали сульфатом натрия и, наконец, выпаривали. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, в результате чего получали 3.9 г (выход 60%) целевого соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления и данные элементного анализа указаны в Таблице 7, а ЯМР- и МС-данные указаны в Таблице 8.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6
Соединение 26, представленное в Таблицах 7 и 8, синтезировали способе, описанным в Примере Получения 5, с использованием подходящих исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7
Синтез 3-[бис(4-метоксифенил)метил]оксиндола (Соединение 27):
5.0 г 3-[бис(4-метоксифенил)метилен] оксиндола, полученного в Примере Получения 1, растворяли в 100 мл метанола и полученный раствор восстанавливали в присутствии 10% палладия на угле в течение 12 часов при комнатной температуре под давлением водорода в 3 атмосферы. После завершения реакции катализатор удаляли путем фильтрации через церит, а затем фильтрат выпаривали при пониженном давлении и охлаждали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 100:1), в результате чего получали 5.1 г (выход 100%) целевого соединения в виде белых кристаллов. Температура плавления и данные элементного анализа представлены в Таблице 9, а ЯМР- и МС-данные представлены в Таблице 10.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8
Соединение 28, представленное в Таблицах 9 и 10, синтезировали способом, описанным в Примере Получения 7, с использованием подходящих исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 9
Синтез 3-(4-метоксикарбонилфенил-4'-метилфенил)метилен-оксиндола (Соединение 30):
3-(4-карбоксифенил-4'-метилфенил)метиленоксиндол (Соединение 29) (32.0 г, выход 82%) синтезировали способом, описанным в Примере Получения 1 с использованием подходящих исходных продуктов. Температура плавления и данные элементного анализа представлены в Таблице 11, а ЯМР- и МС-данные представлены в Таблице 12.

Полученное Соединение 29 (22.0 г) добавляли к 1000 мл метанола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов при добавлении 50 мл концентрированной серной кислоты. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и после выпаривания метанола экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, снова водой и, наконец, насыщенным солевым раствором. Затем экстракт осушали сульфатом натрия и выпаривали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ), в результате чего получали 5.0 г (выход = 21.9%) E-изомера целевого соединения в виде оранжевых кристаллов и 16.7 г (выход 73.2%) Z-изомера целевого соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления и данные элементного анализа представлены в Таблице 11, а ЯМР- и МС-данные представлены в Таблице 12.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 10
Синтез 3-(4-метоксибензилиден)-оксиндола (Соединение 31):
2.0 г оксиндола растворяли в 40 мл этанола, а затем добавляли 2.0 г пара-анизальдегида при комнатной температуре. После добавления 1.5 мл пиперидина смесь нагревали с обратным холодильником в течение 13 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации. Полученный неочищенный продукт промывали метанолом и получали 2.6 грамм (выход 71%) целевого соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления и данные элементного анализа представлены в Таблице 13, а ЯМР-и МС-данные представлены в Таблице 14.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 11
Соединение 32, представленное в Таблицах 13 и 14, синтезировали способом, описанным в Примере Получения 10, с использованием приемлемых исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 12
Синтез 3-[бис(4-аминофенил)метилен]-оксиндола (Соединение 33):
В 200 мл трет-амилового спирта выливали 12.9 г 97%-ного оксиндола, 20.0 г 4,4'-диаминобензофенона и 26.43 г трет-бутоксида калия. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в колонне башенного типа с молекулярными ситами 4A, которые служат для дегидратации. После 12-часового нагревания с обратным холодильником реакционную смесь охлаждали. Затем добавляли водный раствор, полученный путем разведения 25 г 35%-ной соляной кислоты в 200 г воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при охлаждении льдом, а затем осажденные кристаллы желтого цвета собирали путем фильтрации. Полученный неочищенный продукт промывали ацетоном и получали 4.6 г (выход 15%) целевого соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления и данные элементного анализа представлены в Таблице 15, а ЯМР- и МС- данные представлены в Таблице 16.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 13
3-[бис(4-диметиламинофенил)метилен] -оксиндол (Соединение 34), указанный в Таблицах 15 и 16, синтезировали способом, описанным в Примере Получения 12, с использованием подходящих исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 14
Синтез 3-(ди-2-пиридилметилен)-оксиндола (Соединение 35):
В 50 мл уксусной кислоты выливали 4.2 г 97%-ного оксиндола, 5.0 г ди-2-пиридилкетона и 20.9 г ацетата аммония. Полученную смесь нагревали в течение 12 часов при температуре 100^oC. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, снова водой и насыщенным солевым раствором, после чего осушали сульфатом натрия. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 6.4 г (выход 78.8%) целевого соединения в виде желтых кристаллов. Температура плавления и элементный анализ представлены в Таблице 17, а ЯМР- и МС-данные представлены в Таблице 18.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 15
3-(ди-2-пиридилметилен)-5-этоксикарбонилоксиндол (Соединение 36), представленный в Таблицах 17 и 18, синтезировали способом, описанным в Примере Получения 14, с использованием подходящих исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 16
Синтез 3-(ди-2-пиридилметилен)-5-карбоксилоксиндола (Соединение 37):
5.0 г синтезированного соединения (3-(ди-2-пиридилметилен)- 5-этоксикарбонилоксиндола) добавляли к 50 мл смеси (1:1) метанола в воде и 2.5 г 96% NaOH. Полученную смесь перемешивали в течение шести часов при комнатной температуре. После завершения реакции pH реакционной смеси доводили до 5 путем добавления 10%-ной соляной кислоты в ледяной бане и осажденные кристаллы собирали путем фильтрации. Эти кристаллы промывали водой и получали 2.2 г (выход 47.5%) целевого соединения в виде оранжевых кристаллов. Температура плавления и элементный анализ указаны в Таблице 17, а ЯМР- и МС-данные указаны в Таблице 18.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 17
Соединения 38-40, указанные в Таблицах 19 и 20, синтезировали способом, описанным в Примере Получения 10, с использованием подходящих исходных продуктов.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 18
Соединения 41-44, представленные в Таблицах 21 и 22, синтезировали способом, описанным в Примере получения 7, с использованием соединений, полученных в Примерах Получения 17 и 10.

ПРИМЕР ИСПЫТАНИЙ 1
Фармакологический тест (активность, ингибирующая гипертрофию интимы у крыс)
С использованием различных соединений, которые служат в качестве активных ингредиентов настоящего изобретения, и в соответствии с методами, описанными в Journal of Clinical Investigation, 85 (1990) 2004, были осуществлены следующие испытания (1) и (2):
(1) Метод испытания
В испытании использовали группы 14-15-недельных крыс-самцов S.D. Каждой крысе под эфирной анестезией вводили катетер-баллон 3F через правую подвздошную артерию в аорту. При раздувании баллона осуществляли денудацию эндотелия грудной аорты. Затем катетер-баллон удаляли и в брюшную полость по капле вводили антибиотик с последующей сатурацией. Каждое лекарственное средство суспендировали в 0.5% метилцеллюлозе и через 2 часа после денудации аорты это лекарственное средство перорально вводили в дозе 10 мл/кг в день. В качестве контроля вводили 0.5% метилцеллюлозу.

Через 14 дней после денудации крыс умерщвляли. Грудную аорту удаляли и фиксировали 10% нейтрально-забуференным формалином. Из нижней части каждого образца вырезали 6 сегментов и обрабатывали стандартным методом с получением парафиновых срезов. Шесть образцов гистологических срезов от каждой крысы окрашивали гематоксилин-эозином. Затем измеряли толщину увеличенной интимы в месте ее максимальной гипертрофии и толщину средней оболочки сосуда в том же самом месте, после чего вычисляли отношение толщины интимы к толщине средней оболочки. Затем по вычисленным отношениям толщины интимы к толщине средней оболочки с использованием в качестве стандартов данных, полученных для групп, которым не вводились лекарственные средства, проводили оценку ингибирования гипертрофии интимы, выраженную в процентах. Результаты представлены в Таблице 23.

В качестве сравнительных соединений были использованы четыре различных нижеследующих соединения (a) - (d):
(a) соединение, описанное в выложенной заявке на патент Японии (kokai) N 6-135829 (Траниласт);
(b) соединение, описанное в выложенной заявке на патент Японии (kokai) N 62-29570;
(c) соединение, описанное в публикации японского патента (kokoku) N 7-108900; и
(d) соединение, описанное в выложенной заявке на патент Японии (kokai) N 6-501494.

(2) Метод испытаний
В испытании использовали группы 13-14-недельных крыс-самцов S.D. Каждой крысе под анестезией эфиром вводили катетер-баллон 2F через правую подвздошную артерию в левую сонную артерию. При раздувании баллона осуществляли денудацию эндотелия левой сонной артерии. Затем катетер-баллон удаляли и в брюшную полость по капле вводили антибиотик с последующей сатурацией. Каждое лекарственное средство суспендировали в 0.5% метилцеллюлозе и через 2 часа после денудации это лекарственное средство перорально вводили в дозе 10 мл/кг один раз в день. В качестве контроля вводили 0.5% метилцеллюлозы.

Через 14 дней после денудации крыс умерщвляли. Левую сонную артерию удаляли и фиксировали посредством перфузии 10%-ным забуференным формалином. Каждый образец разделяли на шесть сегментов и эти сегменты обрабатывали стандартным методом, в результате чего получали парафиновые срезы. Шесть образцов срезов, полученных от каждой крысы, окрашивали гематоксилин-эозином. Затем измеряли площадь поверхности утолщенной интимы и площадь поверхности средней оболочки и по вычисленным отношениям площади интимы к площади средней оболочки с использованием в качестве стандартов данных, полученных для групп, которым не вводили лекарственного средства, проводили оценку ингибирования гипертрофии интимы, выраженную в процентах. Результаты представлены в Таблице 24.

Как показали результаты вышеописанных испытаний, соединение формулы (1), т. е. активный ингредиент настоящего изобретения, обладает действием, равным или превышающим действие траниласта (Сравнительный пример (a)), который в настоящее время находится на стадии клинической разработки и обнаруживает высокую активность в ингибировании гипертрофии интимы по сравнению с другими сравнительными соединениями (b)-(d), являющимися аналогами соединения настоящего изобретения. Таким образом, соединение формулы (1) может быть использовано в качестве ингибитора гипертрофии интимы.

ПРИМЕР 1. ТАБЛЕТКИ:
Соединение 1 (Кристалл 1) - 200 мг
Кукурузный крахмал - 50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 15 мг
Лактоза - 47 мг
Тальк - 2 мг
Стеарат магния - 2 мг
Этилцеллюлоза - 30 мг
Моноглицерид стериновой кислоты - 4 мг
Вышеуказанную композицию обрабатывают стандартным методом и получают таблетки, каждая из которых имеет массу 400 мг.

ПРИМЕР 2. ГРАНУЛЫ:
Соединение 2 - 300 мг
Лактоза - 540 мг
Кукурузный крахмал - 100 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 50 мг
Тальк - 10 мг
Вышеуказанную композицию обрабатывают стандартным методом и получают упаковки с гранулами, где каждая упаковка весит 1000 мг.

ПРИМЕР 3. КАПСУЛЫ:
Соединение - 200 мг
Лактоза - 30 мг
Кукурузный крахмал - 50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 10 мг
Стеарат магния - 3 мг
Вышеуказанную композицию обрабатывают стандартным методом и получают капсулы, каждая из которых весит 293 мг.

ПРИМЕР 4. РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ:
Соединение 23 - 100 мг
Хлорид натрия - 3.5 мг
Дистиллированная вода для инъекций - Подходящее к-во (2 мг на ампулу)
Вышеуказанную композицию обрабатывают стандартным методом и получают раствор для инъекций.

ПРИМЕР 5. СИРОП:
Соединение 29 - 200 мг
Очищенная сахароза - 60 г
Этил-п-гидроксибензоат-сахароза - 5 мг
Пропил-п-гидроксибензоат-сахароза - 5 мг
Ароматизатор - Подходящее количество
Краситель - Подходящее количество
Очищенная вода - Подходящее количество
Вышеуказанную композицию обрабатывают стандартным методом и получают сироп.

ПРИМЕР 6. СУППОЗИТОРИИ:
Соединение 33 - 300 мг
Витепсол W-35 (Зарегистрированный торговый знак Dinamite-Nobel; смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот от лауриновой кислоты до стеариновой кислоты) - 1400 мг
Вышеуказанную композицию обрабатывают стандартным методом и получают суппозитории.

Промышленное применение
Ингибитор гипертрофии интимы настоящего изобретения, содержащий в качестве активного ингредиента оксиндоловое производное или его соль, обладает высокой ингибирующей активностью против гипертрофии интимы, а поэтому, он может быть использован для предупреждения/лечения/ослабления пролиферативных сосудистых заболеваний, таких как рестеноз после PTCA (чрезкожной внутрипросветной ангиопластики), артериосклероз, периферическая эмболия и ангиит.

Claims

1. Ингибитор гипертрофии интимы, содержащий в качестве активного ингредиента оксиндоловое производное, представленное формулой I или его соль

где R¹ представляет атом водорода, фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или атомом галогена, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой;
где (a) в случае, когда R¹ представляет атом водорода, R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой, при этом каждый из R³ и R⁴ представляет атом водорода;
X представляет CH;
двойная пунктирная/сплошная линия означает двойную связь;
(b) в случае, когда R¹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или атомом галогена, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой;
R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или атомом галогена, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой, атомом галогена, низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой;
R³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена, бензильную группу, которая может быть замещена, бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена, или ацильную группу;
R⁴ представляет атом водорода, низшую алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, фенилкарбамоильную группу, которая может быть замещена, или трифторметильную группу, X представляет CH или N;
n представляет целое число от 0 до 4 включительно, которое обозначает число заместителей, а двойная пунктирная/сплошная линия означает простую или двойную связь.

2. Ингибитор гипертрофии интимы по п.1, где в формуле (I) R¹ представляет атом водорода; R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкоксигруппой, каждый R³ и R⁴ представляет атом водорода, X представляет CH, а двойная пунктирная/сплошная линия означает двойную связь.

3. Ингибитор гипертрофии интимы по п.2, где в формуле (I) R² представляет пиридильную группу, 4-метоксифенильную группу или 3,5-диметокси-4-гидроксифенильную группу.

4. Ингибитор гипертрофии интимы по п.1, где в формуле (I) R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и каждый из R¹ и R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, низшей алкиламиноалкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или атомом галогена, или пиридильную группу, которая может быть замещена низшей алкоксигруппой; R³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена низшей алкоксикарбонильной группой, низшей алкиламиногруппой или низшей алкилкарбамоильной группой, бензильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце низшей алкоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, бензоильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце низшей алкоксикарбонильной группой, или бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце низшей алкильной группой, а R⁴ представляет атом водорода, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкиламиногруппу или низшую алкоксикарбонильную группу.

5. Ингибитор гипертрофии интимы по п.4, где в формуле (I) R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и каждый из R¹ и R² представляет пиридильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена метилом, этилом, бутилом, метокси, амино, диметиламино, диметиламиноэтокси, гидрокси или хлором; R³ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, диметиламино или диметилкарбамоилом, бензильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце метоксикарбонильной группой, или бензолсульфонильную группу, которая может быть замещена на фенильном кольце метильной группой; R⁴ представляет атом водорода, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую диалкиламиногруппу или низшую алкоксикарбонильную группу; X представляет CH, а двойная пунктирная/сплошная линия означает двойную связь.

6. Ингибитор гипертрофии интимы по п.5, где в формуле (I) R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет пиридильную группу, фенильную группу, толильную группу, бутилфенильную группу, метоксифенильную группу, гидроксифенильную группу или диметиламиноэтоксифенильную группу; R³ представляет атом водорода, метильную группу, метоксикарбонилпентильную группу, этоксикарбонилметильную группу, диметиламиноэтильную группу, диметилкарбамоилметильную группу, метоксикарбонилбензильную группу или толуолсульфонильную группу; R⁴ представляет атом водорода, аминогруппу, карбоксильную группу, диметиламиногруппу или этоксикарбонильную группу; X представляет CH; n равно 1 или 2, а двойная пунктирная/сплошная линия означает двойную связь.

7. Применение оксиндолового производного по любому из пп.1 - 6 или его соли для получения ингибитора гипертрофии интимы.

8. Композиция для ингибирования гипертрофии интимы, отличающаяся тем, что она содержит оксиндоловое производное по любому из пп.1 - 6 или его соль и фармакологически приемлемый носитель.

9. Способ предупреждения и лечения гипертрофии интимы, отличающийся тем, что пациенту, страдающему гипертрофией интимы, вводят оксиндоловое производное или его соль.