JP3130342B2

JP3130342B2 - 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬

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Publication number: JP3130342B2
Application number: JP03257870A
Authority: JP
Inventors: 康斎藤; 真樹北原; 光明坂下; 恭美豊田; 利枝柴崎
Original assignee: Kowa Co Ltd; Nissan Chemical Corp
Current assignee: Kowa Co Ltd; Nissan Chemical Corp
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1991-10-04
Publication date: 2001-01-31
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: EP0535548A1; DE69232217T2; NO302452B1; ATE209035T1; HUT62794A; AU652669B2; CA2079706C; CZ302792A3; EP0535548B1; US6162798A; NO923858L; DE69232217D1; RU2114620C1; MX9205659A; CZ281786B6; KR100264543B1; SK279277B6; UA39095C2; NZ244555A; DK0535548T3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、強いＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼ阻害作用を有し、動脈硬化性血管内膜肥厚に
おける大動脈内膜平滑筋細胞(Ｉ−ＳＭＣ)の増殖、大動
脈中膜平滑筋細胞(Ｍ−ＳＭＣ)の遊走及び血球細胞(リ
ンパ球、白血球、マクロファージ)の血管内皮細胞への
細胞接着に対し強い抑制作用を有するピリジン誘導体を
含有する動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】心筋梗
塞や狭心症は、その発症機序として冠状動脈における動
脈硬化性内膜肥厚が主な原因の一つと考えられている。
この動脈硬化性内膜肥厚は高脂血症や血管内皮細胞の損
傷による血球細胞、血小板、血管内皮細胞及び血管平滑
筋細胞の活性化、変性による血球細胞や血小板の血管内
皮細胞への接着、サイトカインの放出、さらにＭ−ＳＭ
Ｃの中膜から内膜への遊走と、内膜へ移行した平滑筋細
胞（Ｉ−ＳＭＣ）の増殖性変化と細胞外間質の増生に起
因するとされている。従来ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
阻害剤は動物モデルにおいて強力な血清コレステロール
低下作用により動脈硬化性内膜肥厚を抑制することが報
告されている［Biochim. Biophis. Acta, 960, 294-30
2, (1988)］が、臨床における作用は十分なものとされ
ていない。

【０００３】そこで、直接これらの動脈硬化性病変に作
用しうる薬剤が、より強力な動脈硬化性内膜肥厚抑制剤
として望まれている。従来、抗血小板由来増殖因子(Ｐ
ＤＧＦ)薬や抗線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)のＳＭＣ増
殖抑制作用[Life Science, 28, 1641-1646, (1981);J.
Pharm. Exp. Ther., 248, 1167-1174, (1989)]、カルシ
ウム拮抗薬のＰＤＧＦ、トロンボキサンＢ４及びインタ
ーロイキン１によるＳＭＣ遊走に対する抑制作用[Ather
osclerosis, 72, 213-219, (1988)]、ＲＧＤペプチドの
細胞接着抑制作用[J. Cell Biol., 112, 335-344, (199
1)]、トロンボキサン合成阻害剤によるＰＴＣＡ後の血
管再狭窄抑制作用[動脈硬化, 18, 661-665, (1990)]の
報告があるが、いずれもサイトカインなどの刺激因子に
対する薬剤であり動脈硬化性病変細胞に直接作用するも
のは見出されていない。また平滑筋細胞が放出する平滑
筋細胞遊走因子はＰＤＧＦより強力な遊走促進作用を示
し、動脈硬化の発症・進展に深く関与していると考えら
れている[Atherosclerosis, 72, 213-226, (1991)]が、
このＳＭＣ遊走を抑制する薬剤は見出されていない。さ
らにＩ−ＳＭＣはプロスタグランジンＩ₂では抑制され
ていない増殖機能を示す［Atherosclerosis, 73, 67-6
9, (1988)］が、この増殖を抑制する薬剤は見出されて
いない。

【０００４】ところで、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻
害剤が線維芽細胞、平滑筋細胞、リンパ球の増殖抑制作
用[J. Biol. Chem., 259, 1546-1551, (1984);ibid 25
5, 5134-5140;Biochim. Biophys. Acta, 1051, 138-14
3, (1990)]及び血球細胞の活性化抑制作用[Int. J. Imm
unopharmac., 11, 863-869, (1989)]を有することが確
認されている。しかしながら、その抑制作用は十分満足
できるものではなく、より強力でかつ標的細胞、特にＩ
−ＳＭＣやマクロファージ、モノサイトに選択的な薬剤
が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］

【０００６】

【化１９】

【０００７】［式中、Ｘ環はフェニル、置換フェニル又
は５−６員環ヘテロアリルを表し、Ｒ¹びＲ²はそれぞれ
独立に水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ
_1- ₃アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、 sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシ、R²⁰R² ¹N-(R²⁰、R²¹はそれぞれ独立
に水素又はＣ_1-3アルキルを意味する。)、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、
ジフェニル-tert-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチ
ル又は -O(CH ₂)_lOR²²(R²²は水素又はＣ_1-3アルキルを意
味し、l は１、２又は３を意味する。)を意味するか；
お互いにオルソ位にある場合のＲ¹とＲ²が一緒になって
-CH=CH-CH=CH-又はメチレンジオキシを意味し；Ｒ³は水
素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロア
ルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル又は

【０００８】

【化２０】

【０００９】(Ｒ⁷は水素、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキ
シ、C_1-3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ク
ロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキ
シ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチル
シリルオキシ、又はヒドロキシメチルを意味する。)を
意味するか；

【００１０】

【化２１】

【００１１】の１ケ及びＣ_1-3アルキルの０、１若しく
は２ケによって置換されたＣ_1-3アルキルを意味し；Ｙ
は-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH
₂-、-C(CH₃)=CH-または-CH=C(CH₃)-を意味し；Ｚは-Q-C
H₂-W-CH₂-CO₂R¹²、

【００１２】

【化２２】

【００１３】(Ｑは-C(O)-、-C(OR¹³)₂-又は-CH(OH)-を
意味し、Ｗは-C(O)-、-C(OR¹³)₂-又は-C(R¹¹)(0H)-を意
味し、Ｒ¹¹は水素又はＣ_1-3アルキルを意味し、Ｒ¹²は
水素、Ｒ¹⁴(Ｒ¹⁴は化学的に又は生理的に加水分解し得
るアルキルエステル部分のアルキル、NHR²³R²⁴R²⁵(R²³R
²⁴R²⁵は水素又はＣ_1-4アルキルを意味する。)、ナトリ
ウム、カリウム又は1/2 カルシウムを意味する。)を意
味し、Ｒ¹³は独立に第１級又は第２級のＣ_1-6アルキル
を意味するか、２ケのＲ¹³が一緒になって-(CH₂)₂-又は
-(CH₂)₃-を意味し、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は独立に水素又はＣ_1-3
アルキルを意味するか、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶が一緒になって-(CH
₂)₂-又は-(CH₂)₃-を意味する。)］で表される化合物を
含有することを特徴とする動脈硬化性血管内膜肥厚抑制
薬に関する。

【００１４】又、これらの化合物は少なくとも１又は２
ケの不斉炭素原子をもつことがあり、各々少なくとも２
乃至４種の化学異性体が存在することもある。前記一般
式［Ｉ］で表される化合物は、これらの光学異性体の全
て、及びこれらの混合物の全てを包含するものである。
尚、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物の置換基Ｚ
のカルボン酸誘導体部分(-CO₂R¹²)が -CO₂R¹²によって
定義される以外のカルボン酸誘導体部分である化合物の
うち、摂取後、生理的加水分解によってカルボン酸(-CO
₂R¹²部分が-CO₂Hである化合物)になる化合物は本発明化
合物の均等の化合物である。

【００１５】本発明化合物は血球細胞（モノサイト、マ
クロファージ）の細胞接着、特に血管内皮細胞への接着
を抑制し、動脈硬化性内膜肥厚の初期の反応を抑えるも
のと考えられる。さらに、大動脈中膜平滑筋細胞のＰＤ
ＧＦによる遊走を抑制し、初期における平滑筋細胞の中
膜から内膜への遊走を抑え、また、平滑筋細胞処理培地
（ＳＭＣ−ＣＭ）による遊走を抑制することから、平滑
筋細胞のオートクリン作用による中膜から内膜への遊走
を抑えるものと考えられる。また、本発明化合物は、中
膜並びに内膜の平滑筋細胞におけるチミジンの取り込み
を抑制し、ＤＮＡ複製を抑えることから、該細胞の増殖
を強力に抑制するものと考えられる。以上のことより、
動脈硬化性内膜肥厚における最も重要なステップである
内膜における平滑筋細胞の増殖を抑えるものと考えられ
る。本発明化合物が上記のような動脈硬化性内膜肥厚抑
制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

【００１６】本発明化合物である一般式［Ｉ］で表され
るメバロノラクトン類は、下記の反応式に従って合成さ
れる。反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴及びＸ環
は上述の一般式［Ｉ］で表される化合物で定義される置
換基であり、Ｒ¹⁷はＣ_1-4の低級アルキル、即ちメチ
ル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、又はn-ブチルを
表す。一般式［VII］で表される化合物のうち、

【００１７】

【化２３】

【００１８】［VIIa］、［VIIb］、及び［VIIc］は［特
開平1-279866号公報、EP304063号公報］、［特開平2-27
5878号公報、EP339358号公報］、［特開平3-7290号公
報、EP367235号公報］の方法により合成される。

【００１９】

【化２４】

【００２０】

【化２５】

【００２１】

【化２６】

【００２２】工程Ａはエステルの第一アルコールへの還
元反応であり各種の金属水素化物、好ましくはジイソブ
チルアルミニウムヒドリドを用いて、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、メチレンクロリド等の溶媒中で−２０℃
から２０℃、好ましくは−１０℃から１０℃にて行なう
ことができる。

【００２３】工程Ｂは第一アルコールのアルデヒドへの
酸化反応であり、各種酸化剤を用いて行なうことが出来
る。好ましくはメチレンクロリド中ピリジニウムクロロ
クロメートを用いて０℃から２５℃で行なう方法、オキ
ザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び第３級アミ
ン(例えば、トリエチルアミン)を用いて(Swern 酸化)行
なう方法及び三酸化硫黄ピリジン錯体を用いて行う方法
がある。

【００２４】工程Ｃは、３−エトキシ−１−ヒドロキシ
−２−プロペン誘導体の合成であり、予め cis−１−エ
トキシ−２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンに
ブチルリチウムをテトラヒドロフラン中で処理して生成
させたリウチム化合物に化合物［Ｖ］を反応させること
により得られる。反応温度としては、−６０〜−７８℃
の低温を用いることが好ましい。

【００２５】工程Ｄは酸加水分解によるエナールの合成
であり、酸触媒として好ましくはパラトルエンスルホン
酸、塩酸、硫酸等を用いテトラヒドロフラン、エタノー
ル等と水との混合溶媒中で１０〜２５℃で行なうことが
できる。工程Ｃで得られた３−エトキシ−１−ヒドロキ
シ−２−プロペン誘導体は精製せずに同時に生成するテ
トラ−ｎ−ブチルスズを除去するだけで工程Ｄに使用す
ることもできる。

【００２６】工程Ｅはエナール［III］とアセト酢酸エ
ステル類のダブルアニオンとの付加反応であり、好まし
くは塩基としてナトリウムヒドリドとｎ−ブチルリチウ
ムを用いテトラヒドロフラン中、−８０〜０℃、好まし
くは−３０〜−１０℃で行なうことができる。

【００２７】工程Ｆはケトカルボン酸エステル［II］を
種々の還元剤により還元する反応である。例えば、水素
化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド、水素化硼素亜鉛、ジサイアミルボラン（disiamylbo
rane) 、ジボラン(di-borane) 、tert−ブチルアミノボ
ラン(t-butylamino-barane) 、ピリジン−ボラン錯体(p
yridine-boranecomplex)、ジシクロヘキシルボラン(dic
yclohexyl-borane) 、テキシルボラン(thexylborane)、
９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン(9-borabicyclo〔3.
3.1〕nonane) 、ジイソピノカンフェニルボラン(diisop
inocamphenyl borane) 、リチウムトリ−sec −ブチル
ボロハイドライド等を用いてカルボニル基を還元し、対
応するジヒドロキシカルボン酸エステル［I-1］へ導く
反応である。この反応は炭化水素、ハロゲン化炭化水
素、Ｃ_1-4アルコール類、エーテル類及びこれらの混合
溶媒から選択された溶媒中で、−１００℃〜５０℃、好
ましくは−７８℃〜３０℃で行う。更に、J.Amer.Chem.
Soc., 105, 593, (1983) に記載されているように、低
温でトリアルキルボラン、例えばトリ−ｎ−ブチルボラ
ン、トリエチルボランと水素化ホウ素ナトリウムを使用
する。又、Tetrahedron Letters, 28, 155, (1987) に
記載されているようにアルコキシジアルキルボラン、例
えばメトキシジエチルボランやエトキシジエチルボラン
と水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより、生物学
的により強い活性を有するエリスロ体を優先的に得るこ
とが出来る。この反応はＣ_1-4アルコール類とテトラヒ
ドロフランの混合溶媒を用い、−８０℃〜−５０℃、好
ましくは−７２〜−６８℃で行うことができる。

【００２８】工程Ｇはエステルの加水分解工程であり、
等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムを用いて、メタノール或いはエタノールと、水
との混合溶媒中で１０℃から２５℃で行なうことができ
る。ここで得られた遊離の酸は適当な塩基と塩をつくら
せることができる。

【００２９】工程Ｈは遊離のヒドロキシ酸［I-2］を脱
水反応させることによりメバロノラクトンを生成させる
工程であり、ベンゼン或いはトルエン中加熱還流しなが
ら生成する水を除去するか、或いは更に適当な脱水剤、
例えばモレキュラーシーブ等を加えることにより行なう
ことができる。更に、無水塩化メチレン中のラクトン化
剤、例えばカルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジ
イミド、例えばＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−〔２′−
（メチルモルホリニウム）エチル〕カルボジイミドｐ−
トルエンスルホネートを用い、１０℃から３５℃、好ま
しくは２０℃から２５℃で行うことができる。

【００３０】工程Ｊはメバロノラクトン部とヘテロ環を
連結する二重結合の水添反応であり、触媒量のパラジウ
ム−炭素、ロジウム−炭素を使用し、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒
中、０〜５０℃、好ましくは１０〜２５℃で行なうこと
ができる。

【００３１】工程Ｋはジヒドロキシカルボン酸エステル
の選択的酸化によるα，β−不飽和ケトンの合成反応で
あり、活性化された二酸化マンガンを用いてエーテル、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の溶液中２
０〜８０℃、好ましくは４０〜８０℃で行うことができ
る。又、一般式［I-6］で表される化合物は一般式
［Ｖ］で表されるアルデヒドからワドワース・エモンス
（Wadsworth-Emmons) カップリング反応により合成され
る［J.Amer.Chem.Soc., 107, 3731, (1985)］。又、一
般式［III］で表されるエナールからも合成される［Tet
rahedron Letters,26, 2951, (1985)］。更に、一般
式［I-7］で表される化合物は、一般式［Ｖ］で表され
るアルデヒドから連続的ビィテッヒ（Wittig反応）［WO
-8402131号公報］により合成されるアルデヒド［VIII］
に、工程Ｅと同様にアセト酢酸エステル類のダブルアニ
オンを付加させてケトカルボン酸エステル［IX］を得、
更に工程Ｆと同様にカルボニル基を還元して得られる。

【００３２】本発明の化合物の具体例として、実施例に
記載された化合物を含めて、第１表ないし第４表に挙げ
た化合物が本発明の化合物の一例である。式中、置換基
−Ｙ−Ｚは第１表に示し、他の置換基はそれぞれ第２な
いし第４表に示した。

【００３３】尚、以下の置換基の表示において、各記号
は下記の置換基を意味する。即ち、n-はノルマルを、i-
はイソを、 sec- はセカンダリーを、tert- はタ−シャ
リ−を、c-はシクロを、Meはメチルを、Etはエチルを、
Prはプロピルを、Buはブチルを、Pentはペンチルを、He
x はヘキシルを、Phはフェニルを意味する。

【００３４】

【化２７】

【００３５】

【化２８】

【００３６】

【化２９】

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】第２表（続） ──────────────────────────── Ｒ^4a Ｒ^5a Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ^6a ──────────────────────────── ＨＨＨＨ i-Pr ＨＨＨ 4-Cl Ｈ i-Pr ＨＨＨＨＨ c-Pr ＨＨＨ 4-Cl Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-F Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-Me Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-n-Pent Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-c-Pr Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-c-Hex Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-MeO Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-n-BuO Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-NMe Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-NHEt Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-CF₃ Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-CF₃O Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-Cl Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-Br Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-PhO Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-PhCH₂O Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-OH Ｈ c-Pr ＨＨＨ 4-OCH₂CH₂OH Ｈ c-Pr ＨＨＨ 3,4-CH=CH-CH=CH- Ｈ c-Pr Ｈ ────────────────────────────

【００４０】

【表４】第２表（続） ──────────────────────────── Ｒ^4a Ｒ^5a Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ^6a ──────────────────────────── ＨＨ 3,4-OCH₂O- Ｈ c-Pr ＨＨＨＨＨ c-Pr ＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨ n-Pr ＨＨＨＨＨ n-Pent ＨＨＨＨＨ -CH=CH₂ ＨＨＨＨＨ -CH=CHCH₃ ＨＨＨＨＨ 3-c-Pentenyl ＨＨＨＨＨ Ph ＨＨＨＨＨ 4-Me-Ph ＨＨＨＨＨ 4-MeO-Ph ＨＨＨＨＨ 4-MeS-Ph ＨＨＨＨＨ 4-Cl-Ph ＨＨＨＨＨ 4-CF₃-Ph ＨＨＨＨＨ 4-PhO-Ph ＨＨＨＨＨ 4-OH-Ph ＨＨＨＨＨ 4-CH₂OH-Ph ＨＨＨＨＨ PhCH₂- ＨＨＨＨＨ PhCH(Me) Ｈ 6-n-Pent Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-c-Pr Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-n-BuO Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ ────────────────────────────

【００４１】

【表５】第２表（続） ──────────────────────────── Ｒ^4a Ｒ^5a Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ^6a ──────────────────────────── 6-CF₃ Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-F Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-Ph Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-OH Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-HOCH₂ Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-MeOCH₂ Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6,7-OCH₂O- Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ ────────────────────────────

【００４２】

【化３０】

【００４３】

【表６】

【００４４】

【表７】

【００４５】

【表８】

【００４６】

【表９】

【００４７】

【表１０】

【００４８】

【表１１】

【００４９】

【表１２】第３表（続） ───────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ───────────────────────── Ph 1-Et H H i-Pr Ph 1-i-Pr H H i-Pr Ph 1-tert-Bu H H i-Pr Ph 1-Ph H H i-Pr 4-Cl-Ph 1-Me H H i-Pr 4-Cl-Ph 1-Et H H i-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph H H i-Pr 4-Me-Ph 1-Me H H i-Pr 4-MeO-Ph 1-Me H H i-Pr H 1-Ph 4-F H c-Pr H 2-Ph 4-F H c-Pr H 1-Me 4-F H c-Pr H 2-Me 4-F H c-Pr H 1-Et 4-F H c-Pr H 1-i-Pr 4-F H c-Pr H 1-tert-Bu 4-F H c-Pr H 1-(4-Cl-Ph) 4-F H c-Pr H 1-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr H 1-(4-MeO-Ph) 4-F H c-Pr H 1-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr H 1-CH₂Ph 4-F H c-Pr Me 2-Me 4-F H c-Pr ──────────────────────────

【００５０】

【表１３】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── Me 1-Et 4-F H c-Pr Me 1-i-Pr 4-F H c-Pr Me 1-(4-Cl-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me0-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-Ph 4-F H c-Pr Me 2-Ph 4-F H c-Pr Me 1-CH₂Ph 4-F H c-Pr Me 1-(2'-pyridyl) 4-F H c-Pr Et 1-Me 4-F H c-Pr Et 1-Et 4-F H c-Pr Et 1-i-Pr 4-F H c-Pr Et 1-Ph 4-F H c-Pr c-Pr 1-Me 4-F H c-Pr c-Pr 1-Et 4-F H c-Pr c-Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr c-Pr 1-Ph 4-F H c-Pr i-Pr 1-Me 4-F H c-Pr i-Pr 2-Me 4-F H c-Pr i-Pr 1-Et 4-F H c-Pr i-Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr ──────────────────────────

【００５１】

【表１４】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── i-Pr 1-tert-Bu 4-F H c-Pr i-Pr 2-Ph 4-F H c-Pr i-Pr 1-Ph 4-F H c-Pr tert-Bu 1-Me 4-F H c-Pr tert-Bu 2-Me 4-F H c-Pr tert-Bu 1-Et 4-F H c-Pr tert-Bu 1-i-Pr 4-F H c-Pr tert-Bu 1-tert-Bu 4-F H c-Pr tert-Bu 1-Ph 4-F H c-Pr Ph 1-Et 4-F H c-Pr Ph 1-i-Pr 4-F H c-Pr Ph 1-Ph 4-F H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Et 4-F H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph 4-F H c-Pr 4-Me-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-MeO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr H 1-Ph 4-Cl H c-Pr H 1-Me 4-Cl H c-Pr H 1-Et 4-Cl H c-Pr H 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr H 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr ──────────────────────────

【００５２】

【表１５】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── H 1-Ph 4-Cl H c-Pr H 1-(4-Cl-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-(4-Me-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-(4-MeO-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-(4-F-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-CH₂Ph 4-Cl H c-Pr Me 1-Me 4-Cl H c-Pr Me 1-Et 4-Cl H c-Pr Me 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-Cl-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-Me-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-MeO-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-F-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr Me 1-Ph 4-Cl H c-Pr Me 1-CH₂Ph 4-Cl H c-Pr Me 1-(2'-pyridyl) 4-Cl H c-Pr Et 1-Me 4-Cl H c-Pr Et 1-Et 4-Cl H c-Pr Et 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr Et 1-Ph 4-Cl H c-Pr c-Pr 1-Me 4-Cl H c-Pr ──────────────────────────

【００５３】

【表１６】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── c-Pr 1-Et 4-Cl H c-Pr c-Pr 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr c-Pr 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-Me 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-Et 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-Ph 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-Me 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-Et 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-Ph 4-Cl H c-Pr Ph 1-Et 4-Cl H c-Pr Ph 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr Ph 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr Ph 1-Ph 4-Cl H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Et 4-Cl H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph 4-Cl H c-Pr 4-Me-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr 4-MeO-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr ──────────────────────────

【００５４】

【表１７】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── H 1-Ph H H c-Pr H 1-Me H H c-Pr H 1-Et H H c-Pr H 1-i-Pr H H c-Pr H 1-tert-Bu H H c-Pr H 1-(4-Cl-Ph) H H c-Pr H 1-(4-Me-Ph) H H c-Pr H 1-(4-MeO-Ph) H H c-Pr H 1-(4-F-Ph) H H c-Pr H 1-CH₂Ph H H c-Pr Me 1-Me H H c-Pr Me 1-Et H H c-Pr Me 1-i-Pr H H c-Pr Me 1-(4-Cl-Ph) H H c-Pr Me 1-(4-Me-Ph) H H c-Pr Me 1-(4-MeO-Ph) H H c-Pr Me 1-(4-F-Ph) H H c-Pr Me 1-tert-Bu H H c-Pr Me 1-Ph H H c-Pr Me 1-CH₂Ph H H c-Pr Me 1-(2'-pyridyl) H H c-Pr Et 1-Me H H c-Pr ──────────────────────────

【００５５】

【表１８】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── Et 1-Et H H c-Pr Et 1-i-Pr H H c-Pr Et 1-Ph H H c-Pr c-Pr 1-Me H H c-Pr c-Pr 1-Et H H c-Pr c-Pr 1-i-Pr H H c-Pr c-Pr 1-tert-Bu H H c-Pr i-Pr 1-Me H H c-Pr i-Pr 1-Et H H c-Pr i-Pr 1-i-Pr H H c-Pr i-Pr 1-tert-Bu H H c-Pr i-Pr 1-Ph H H c-Pr tert-Bu 1-Me H H c-Pr tert-Bu 1-Et H H c-Pr tert-Bu 1-i-Pr H H c-Pr tert-Bu 1-tert-Bu H H c-Pr tert-Bu 1-Ph H H c-Pr Ph 1-Et H H c-Pr Ph 1-i-Pr H H c-Pr Ph 1-tert-Bu H H c-Pr Ph 1-Ph H H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Me H H c-Pr ──────────────────────────

【００５６】

【表１９】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── 4-Cl-Ph 1-Et H H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph H H c-Pr 4-Me-Ph 1-Me H H c-Pr 4-MeO-Ph 1-Me H H c-Pr n-Oct 1-Me 4-F H c-Pr MeO 1-Me 4-F H c-Pr n-BuO 1-Me 4-F H c-Pr c-Hex 1-Me 4-F H c-Pr -CH=CH₂ 1-Me 4-F H c-Pr -CH=CHCH₃ 1-Me 4-F H c-Pr α-naphthyl 1-Me 4-F H c-Pr β-naphthyl 1-Me 4-F H c-Pr 3-pyridyl 1-Me 4-F H c-Pr 2-thienyl 1-Me 4-F H c-Pr 2-furyl 1-Me 4-F H c-Pr F 1-Me 4-F H c-Pr Cl 1-Me 4-F H c-Pr Br 1-Me 4-F H c-Pr 4-n-Hex-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-n-BuO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-MeS-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-Me₂N-Ph 1-Me 4-F H c-Pr ──────────────────────────

【００５７】

【表２０】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── 4-ClCH₂-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-CF₃O-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-PhO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-OH-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-HOCH₂-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 3,4-OCH₂O-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-Ph-Ph 1-Me 4-F H c-Pr Ph-CH=CH- 1-Me 4-F H c-Pr PhCH₂- 1-Me 4-F H c-Pr 4-Me-PhCH₂- 1-Me 4-F H c-Pr 4-Cl-PhCH₂ 1-Me 4-F H c-Pr PhCH(Me)- 1-Me 4-F H c-Pr MeOCH₂- 1-Me 4-F H c-Pr MeOCH₂CH₂- 1-Me 4-F H c-Pr Me 1-H 4-F H c-Pr Me 1-n-Hex 4-F H c-Pr Me 1-CF₃ 4-F H c-Pr Me 1-c-Pr 4-F H c-Pr Me 1-c-Hex 4-F H c-Pr Me 1-α-naphthyl 4-F H c-Pr Me 1-β-naphthyl 4-F H c-Pr Me 1-(3'-pyridyl) 4-F H c-Pr ──────────────────────────

【００５８】

【表２１】第３表（続） ────────────────────────── Ｒ^4b Ｒ^5b Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ ────────────────────────── Me 1-(2'-pyridyl) 4-F H c-Pr Me 1-(2'-thienyl) 4-F H c-Pr Me 1-(2'-furyl) 4-F H c-Pr Me 1-(4-MeS-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me₂N-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-ClCH₂-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-CF₃O-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-PhO-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-OH-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-HOCH₂-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(3,4-OCH₂O-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Ph-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me-PHCH₂) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Cl-PhCH₂) 4-F H c-Pr Me 1-PhCH(Me) 4-F H c-Pr Me 1-MeOCH₂- 4-F H c-Pr Me 1-MeOCH₂CH₂- 4-F H c-Pr ──────────────────────────

【００５９】

【化３１】

【００６０】

【表２２】

【００６１】

【表２３】

【００６２】

【表２４】

【００６３】

【表２５】

【００６４】

【表２６】

【００６５】

【表２７】

【００６６】

【表２８】

【００６７】

【表２９】

【００６８】

【表３０】

【００６９】

【表３１】

【００７０】

【表３２】

【００７１】

【表３３】

【００７２】

【表３４】

【００７３】

【表３５】

【００７４】

【表３６】

【００７５】又、これら化合物の薬理学的に可能な塩、
例えばカリウム塩、 1/2カルシウム塩、更にエステル例
えばメチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロ
ピルエステル、ｃ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエス
テル、ｉ−ブチルエステル、sec−ブチルエステル、ter
t−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｉ−ペン
チルエステル、ｎ−ヘキシルエステル、更にアンモニウ
ム塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ピペラ
ジン塩、モルフォリン塩、ピペリジン塩、オラミン塩、
ジオラミン塩、トロメタミン塩なども同様にして合成で
きる。

【００７６】本発明の化合物は、後述の試験結果により
示されたように HMG-CoAリダクターゼ（reductase)を律
速酵素とするコレステロール生合成に対して高い阻害活
性を持つばかりでなく、動脈硬化性血管内膜肥厚におけ
る重要な要因であるＭ−ＳＭＣの遊走、Ｉ−ＳＭＣの増
殖及び血球細胞の血管内皮細胞への細胞接着に対して抑
制作用を持ち、高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム
性動脈硬化症の治療薬として有用である。

【００７７】この活性成分はその投与経路により種々の
型の製剤化が可能である。本化合物は遊離の酸の形で、
或いは生理学的に加水分解しうる、且つ許容しうるエス
テル又はラクトンの形で、或いは製薬学的に許容しうる
塩の形で投与することができる。本発明に従う薬学組成
物は、本発明化合物自体或いは適宜の薬理的に許容され
る結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポ
リビニルピロリドン、CMC-Ca等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、
グリシン、微結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ等）、崩壊剤（じゃが芋澱粉等）と混合し、粉末、
顆粒、錠剤又はカプセル剤等の形態をとることができ、
経口的に投与することが望ましい。

【００７８】しかしながら、もちろんこれだけに限定さ
れるものではなく、非経口投与の可能性もある。例え
ば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂
肪酸トリグリセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤、或
いは流動パラフィン、白色ワセリン、高級アルコール、
マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等を用いた
経皮吸収型製剤、更にはポリエチレングリコール、水性
ゲル基剤、蒸留水、注射用蒸留水、賦形剤（乳糖、コー
ンスターチ等）から選ばれた一種又は２種以上を用いた
注射剤や、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜等の粘膜吸収型製
剤としての投与の可能性もある。

【００７９】更に、本発明による化合物は、胆汁酸と結
合し、しかも胃腸管で吸収されない形態の塩基性陰イオ
ン交換樹脂と組み合わせることができる。成人を治療す
る場合の投与量は、一日当たり0.05〜500mg、好ましく
は0.5〜50mgで、一日１〜３回投薬されるが、年齢、体
重、症状等により投与量が増減する。

【００８０】

【実施例】以下、本発明化合物の動脈硬化性血管内膜肥
厚抑制作用の実施例を示す。なお、供試した本発明化合
物［被検薬１ないし３］及び対照薬［プラバスタチン
（特開昭57-185275号公報、EP65835号公報)及びシンバ
スタチン(特開昭56-122373号公報、EP33536号公報)］の
化学構造式は以下に示した通りである。

【化３２】

【００８１】参考例（Ｅ）−トランス−６−（２'−〔４''−（４''' −フ
ルオロフェニル）−１''，３''−ジメチル−６''−
（１''' −メチルエチル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−５''−イル〕−エテニル）−４−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン（化合物Ｉ−３ｂ−１）

【００８２】メチル２−シクロプロピル−５−エチル
−３−（４′−フルオロフェニル）−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−イルカルボキシレート
(化合物VIIb−１)を原料として下記のＡ工程から始めて
Ｈ工程までのステップを経て合成した。

【００８３】同様の操作により以下の中間体（VIIa−
１，VIIb−２, VIIc−１）化合物VIIa−１メチル２−シクロプロピル−４−（４′−フルオロフ
ェニル）キノリン−３−イルカルボキシレート化合物VIIb−２メチル６−シクロプロピル−１，３−ジメチル−４−
（４′−フルオロフェニル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−５−イルカルボキシレート化合物VIIc−１メチル６−シクロプロピル−３−エチル−４−（４′
−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−５−イルカルボキシレート

【化３３】

【００８４】から被検薬１、２及び３を合成した。被検薬１（Ｉ−３ａ−１）（Ｅ）−トランス−６−（２' −〔２''−シクロプロピ
ル−４''−（４''' −フルオロフェニル）キノリン−
３''−イル〕エテニル）−４−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン被検薬２（Ｉ−３ｂ−２）（Ｅ）−トランス−６−（２’−〔６''−シクロプロピ
ル−１''，３''−ジメチル−４''−（４''' −フルオロ
フェニル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５''−イ
ル〕エテニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン被検薬３（Ｉ−３ｃ−１）（Ｅ）−トランス−６−（２’−〔２''−シクロプロピ
ル−５''−エチル−３''−（４''' −フルオロフェニ
ル）−６''−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
３''−イル〕エテニル）−４−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【００８５】Ａ工程４−（４′−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチ
ル−１，３−ジメチル−６−（１′−メチルエチル）ピ
ラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（化合物VI−ｂ−１）窒素雰囲気下で化合物VIIb−１の5.0ｇ(0.014モル)を無
水トルエンにとかし、氷浴中で０℃に冷却した。この溶
液に16(重量)％ジイソブチルアルミニウムヒドリド−ト
ルエン溶液35mlを滴下し、その後更に０℃で２時間攪拌
した。化合物VIIb−１が完全に消失したことを薄層クロ
マトグラフィーで確認してから、０℃で飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加えて反応を停止させた。反応混合物にエ
ーテルを加えて、有機層を分離した。ゲル状物にカセイ
ソーダ水溶液を加えて溶解させ、新たにエーテルで抽出
した。エーテル抽出物を合せて無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過し、溶媒を留去し、淡黄色の目的物3.9ｇを
得た。収率 88％、mp 174-175℃。同様にして、以下
に示す化合物を得た。

【化３４】

【００８６】Ｂ工程〔４−（４′−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル
−６−（１′−メチルエチル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−５−イル〕カルボキシアルデヒド（化合物Vb
−１）ピリジニウムクロロクロメート4.2g(19ミリモル)と0.69
gの無水酢酸ソーダと化合物VIb−１の3.8g(12ミリモル)
を無水ジクロロメタン50ml中に室温で懸濁させた。その
反応液を１時間攪拌した後、エーテル100mlを加えよく
かきまぜた。反応混合物をセライトの層を通して吸引濾
過し、濾液を減圧乾固した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液クロロホルム）にかけて淡黄色の
目的物2.9gを得た。収率78％、mp 144-146℃ 同様にして、以下に示す化合物を得た。

【化３５】

【００８７】Ｃ及びＤ工程（Ｅ）−３−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
１′，３′−ジメチル−６′−（１″−メチルエチル）
ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５′−イル〕プロペ
ンアルデヒド（化合物IIIb−１）

【００８８】Ｃ工程ｃｉｓ−１−エトキシ−２−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）エチレン1.45g(40ミリモル)を50mlの無水テトラヒ
ドロフランに溶解し、窒素気流下で−78℃に冷却した。
この溶液に15(重量)％ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサ
ン溶液26ml(40ミリモル)を滴下し、20分間攪拌した後、
化合物Vb−１の2.5g(8ミリモル)を無水テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解した溶液を滴下した。反応混合物を−78
℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液26ml
を加えて、反応を停止させた。ジエチルエーテルで有機
層を抽出し、エーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をｎ−ヘキサンとアセトニトリル間に分配さ
せ、アセトニトリル層を減圧下に溶媒留去し、ほぼ純粋
なIVb−１を得た。

【００８９】Ｄ工程Ｃ工程で得られたIVb−１をテトラヒドロフラン70mlに
溶解させ、水20mlとｐ−トルエンスルホン酸３ｇを加
え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液で慎重に中和した後、ジエチルエーテルを加え
て数回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：９（ｖ／ｖ））にかけて、黄色の目的
物を得た。収量2.2g（収率 79％）、mp 133〜134℃。
同様にして、以下に示す化合物を得た。

【化３６】

【００９０】Ｅ工程エチル（Ｅ）−７−〔４′−（４″−フルオロフェニ
ル）−１′，３′−ジメチル−６′− （１″−メチル
エチル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５′−イ
ル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエ
ート（化合物IIb−１） 60％ナトリウムヒドリド1.25ｇを乾燥石油エーテルで洗
浄し、窒素気流下で乾燥した後、無水テトラヒドロフラ
ン200ml中に懸濁させた。窒素雰囲気で−15℃に冷却
し、アセト酢酸エチル3.9ml(30ミリモル)を滴下し、15
分間攪拌した。次いで15(重量)％ｎ−ブチルリチウム−
ｎ−ヘキサン溶液20ml(30ミリモル)を滴下して30分間攪
拌し、更に化合物IIIb−１の2.1g(6.1ミリモル)を無水
テトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴下、１時間攪
拌した。反応混合物に−15℃で飽和塩化アンモニウム水
溶液10mlを加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。エ
ーテル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：クロロ
ホルム＝１：９（ｖ／ｖ））にかけて、白色の目的物2.
5g（収率 89％）を得た。mp 95〜98℃。同様にして、
以下に示す化合物を得た。

【化３７】

【００９１】Ｆ工程エチル（Ｅ）−７−〔４′−（４″−フルオロフェニ
ル）−１′，３′−ジメチル−６′−（１″−メチルエ
チル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５′−イル〕
−3,5 −ジヒドロキシへプト−６−エノエート（化合物
Ｉ−１ｂ−１）窒素雰囲気下で化合物IIb−１の2.32g(4.96ミリモル)
をエタノール20mlに溶解させ、０℃に冷却した後、水素
化ホウ素ナトリウム740mg(20ミリモル) を加え、一時間
攪拌した。10％塩酸水を加え、慎重に中和した後、エー
テルで３回抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で乾固し
た。残留オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に（溶離液；エタノール：クロロホルム＝３：97(v/
v)）より精製し純粋な目的物を無色の粘ちょうな油状物
として得た。収量：1.81g （収率 78％） NMR (δppm CDCl₃中) 1.28 (t,J=8Hz,3H), 1.32 (d,J=8Hz,6H), 1.4〜1.8 (m,
1H), 1.92(s,3H), 2.2〜2.6(m, 3H), 2.9 〜3.8(m,2H),
3.42(7重線,J=8Hz,1H), 4.06(s,3H), 4.1〜4.6(m,4H),
5.1〜5.5(m,1H), 6.4 〜6.7(m,1H), 6.9〜7.3(m,4H) 同様にして、以下に示す化合物を得た。

【化３８】

【００９２】Ｇ工程（Ｅ）−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
１′，３′−ジメチル−６′−（１″−メチルエチル）
ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５′−イル〕−３，
５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム塩（化
合物Ｉ−５ｂ−１）化合物Ｉ−1b−１の200mg（0.43ミリモル) を２mlのエ
タノールに溶解させ、0.5 Ｎカセイソーダ水溶液0.85ml
を滴下した。室温でさらに１時間攪拌した後、減圧下に
エタノールを留去し、水２mlを加え、エーテルで抽出し
た。水層を凍結乾燥し、吸湿性淡黄色粉末180mg(91％)
を得た。mp. 258-264℃（分解）。同様にして、以下に
示す化合物を得た。

【化３９】 (E) −７−〔４′−（４″−フルオロフェニル )−
１′，３′−ジメチル−６′−（１″−メチルエチル）
ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５′−イル〕−３，
５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（化合物Ｉ−２ｂ
−１）化合物Ｉ−Ｉｂ−１の0.25g (0.53 ミリモル) をエタノ
ール３mlに溶解させ、0.5Ｎカセイソーダ水溶液1.06ml
を滴下した。減圧下エタノールを留去した後、蒸留水３
mlを加え、エーテルで洗浄した。水層を１％塩酸で慎重
に中和した後、エーテルで抽出した。エーテル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去することにより目的
物を得た。収量 0.21g （収率90％） PNMR(DMSO-d⁶) δppm ：1.29(d,J=7Hz,6H), 1.83(s,3
H), 2.1-2.3(m,2H), 2.4-2.6(m,1H), 3.0-3.6(m,4H),
3.96(s,3H), 4.3-4.8(m,2H), 5.2-5.6(m,1H), 6.3-6.6
(m,1H), 7.2-7.4(m,4H), 11.5-12.0(bs,1H)

【００９３】Ｈ工程（Ｅ）−トランス−６−（２’−〔４''−（４'''−フ
ルオロフェニル）−１''，３''−ジメチル−６''−
（１'''−メチルエチル）ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−５''−イル〕エテニル）−４−ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（化合物Ｉ−３ｂ−１）化合物Ｉ−２ｂ−１の130mg(0.29ミリモル)を６mlのジ
クロロメタンに溶解させ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（２″−メチルモルホリノエチル) カルボジイミドｐ
−トルエンスルホネート125mg(0.29ミリモル)を加え室
温下で２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し乾固し
た。残留オイルをシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（v/v)) によ
り精製し、純粋な目的物を無色の粘ちょうな油状物とし
て得た。収量48mg(収率39％) P-NMR (CDCl₃) δppm ：1.33(d,J=6.8Hz,6H), 1.4-1.5
(m,1H), 1.6-1.7(m,2H), 1.93(s,3H), 2.5-2.6(m,1H),
2.68(dd,J=18Hz,J=5Hz,1H), 3.39(7重線,J=6.8Hz,1H),
4.07(s,3H), 4.1-4.2(m,1H), 5.1-5.2(m,1H), 5.31(dd,
J=16Hz,J=6Hz,1H), 6.61(dd,J=16Hz,J=1.5Hz,1H), 7.1-
7.3(m,4H) 同様にして、以下に示す化合物を得た。

【化４０】

【００９４】実施例１大動脈中膜平滑筋細胞（Ｍ−ＳＭＣ）遊走抑制活性：本
発明化合物のＭ−ＳＭＣ遊走抑制活性を下記の方法によ
り測定した。即ち、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）及び抗
生物質を含有するダルベッコ変法イーグル（Dulbecco's
Modified Eagle, DME）培地を使用してSprague Dawley
系雄性ラット胸部大動脈の中膜組織切片を空気９５％、
二酸化炭素５％の雰囲気中３７℃で培養し、組織切片よ
りＭ−ＳＭＣを伸長、増殖させた。１００％密集状態に
て、細胞をトリプシン処理し、再度上記培地中に細胞を
浮遊させ１／２の集合密度で培養することにより定常的
に継代培養した。３回から４回継代を行った細胞を１０
０％密集状態にまで培養した後、細胞をトリプシン処理
し、細胞を１ｍｌあたり５００，０００個の細胞密度に
なるように上記培地に浮遊させた。上記細胞浮遊液にジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被検薬を最
終ＤＭＳＯ濃度が０．２％となるように添加し３０分間
３７℃に加温した。対照として被検薬を含有しないＤＭ
ＳＯを同濃度で添加した。あらかじめニトロセルロース
膜で仕切られたボイデンチャンバーの下室に遊走因子と
して１０ｎｇ／ｍｌの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）
あるいは１０％の４８時間ＳＭＣ処置ＤＭＥ培地を含有
するＤＭＥ培地（ＳＭＣ−ＣＭ）を満たし、その上室
に、ＤＭＳＯ及び薬物を含有する細胞浮遊液１ｍｌを置
き、４時間、３７℃、空気９５％、二酸化炭素５％雰囲
気中で培養した。盲験はボイデンチャンバーの下室に遊
走因子を含有しないＤＭＥ培地を満たしたものを用い
た。４時間培養後、ニトロセルロース膜の上面に付着し
た細胞を剥がし洗い除き、下面に付着した細胞を Diff
Quikを用いて固定、染色し、光学顕微鏡下（倍率４００
倍）にて１０視野の細胞数を計測した。

【００９５】得られた結果はいずれも３個のチャンバー
の細胞数の平均値で表し、抑制率（％）は次の式を使用
して計算した。遊走抑制率（％）＝１００−｛（Ｔ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）
×１００｝Ｂ：盲験の細胞数，Ｃ：対照の細胞数，Ｔ：被検薬含有
時の細胞数結果を第５表に示した。本発明化合物は対照化合物に比
べ強いＭ−ＳＭＣ遊走抑制作用を示した。

【００９６】

【表３７】

【００９７】実施例２大動脈内膜及び中膜平滑筋細胞（Ｉ−ＳＭＣ及びＭ−Ｓ
ＭＣ）の増殖抑制作用：本発明化合物のＩ−ＳＭＣ及び
Ｍ−ＳＭＣにおける増殖抑制活性を下記の方法により測
定した。即ち、１０％ＦＢＳ及び抗生物質含有ＤＭＥ培
地を使用し、正常日本白色種ウサギ大動脈中膜組織切片
及び１％コレステロール含有食で３ヵ月間飼育し動脈硬
化を発症させた日本白色種ウサギの弓部及び胸部大動脈
の内膜肥厚部のみを中−外膜より剥離し組織切片を作成
し、実施例１と同様にして継代培養した。２回ないし３
回継代した細胞を１００％密集状態にせしめた後、細胞
をトリプシン処理し、再度、上記培地に細胞密度が２０
０００個／ｍｌとなるように浮遊させ、１ｗｅｌｌあた
り０．５ｍｌ（１００００個）の細胞を２４ｗｅｌｌマ
ルチウェルプレートに播種培養した。６時間培養した
後、培地を対照培地または被検薬含有培地０．５ｍｌに
置き換えると共に、最初にプレートに付着した細胞数を
計測し開始時細胞数（Ｉ）とした。被検薬はＤＭＳＯに
溶解し最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％となるように添加
し、対照はＤＭＳＯのみを最終濃度０．２％となるとう
に添加した。その後２日おきに培地を交換すると共に、
１日目、２日目、３日目、５日目及び７日目の細胞数を
計測した。細胞数の計測は、細胞をトリプシン処理しプ
レートから剥離しアイソトン細胞懸濁液中に浮遊させ、
コールター(Coulter)計数器にて測定した。

【００９８】得られた結果はいずれも３個のｗｅｌｌの
細胞数の平均で表し、２日目から５日目までの細胞数の
増加率の抑制率（％）を次の式を使用して計算した。増殖抑制率（％）＝100-｛(T₅/T₂)/(C₅/C₂)×100｝ T₂, T₅：被検薬含有培地における２日目及び５日目の細
胞数 C₂, C₅：対照培地における２日目及び５日目の細胞数結果を第６表に示した。本発明化合物はＩ−ＳＭＣ及び
Ｍ−ＳＭＣ共に対照薬に比べ強い増殖抑制活性を示し
た。又、Ｉ−ＳＭＣにおける増殖抑制は、Ｍ−ＳＭＣに
おけるそれよりその効果が高かった。

【００９９】

【表３８】

【０１００】実施例３大動脈内膜及び中膜平滑筋細胞（Ｉ−ＳＭＣ及びＭ−Ｓ
ＭＣ）のチミジンの取り込み抑制作用：本発明化合物の
Ｉ−ＳＭＣ及びＭ−ＳＭＣのチミジンの取り込み抑制作
用を下記の方法により測定した。即ち、正常日本白色種
ウサギ大動脈中膜組織切片及び１％コレステロール食負
荷動脈硬化日本白色種ウサギ大動脈内膜組織切片より実
施例２の方法に準じて、Ｉ−ＳＭＣ及びＭ−ＳＭＣを継
代培養した。３回〜４回継代した１００％密集度の細胞
をトリプシン処理し、再度１０％ＦＢＳ，抗生物質含有
ＤＭＥ培地に細胞密度が４００００個／ｍｌとなるよう
に浮遊させ、１ｗｅｌｌあたり０．２５ｍｌ（１０００
０個）の細胞を４８ｗｅｌｌマルチウェルプレートに播
種した。２４時間後に新鮮な上記培地に置き換えさらに
３日間培養した。その後、実施例２と同様の対照培地と
被検薬含有培地に置き換え２４時間培養を継続した後１
μＣｉ（３７ＭＢｑ）の³Ｈ−チミジンを添加し３時間
培養した。細胞をリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）で３
回洗浄した後、氷冷した５％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）
で処理し、その不溶性画分を再度ＴＣＡで洗浄した後
０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液に溶解し、その一定量を
使用し³Ｈの放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定すると共にタンパク含量を測定した。

【０１０１】得られた結果は、タンパク１ｍｇあたりの
放射活性に換算し、３個のｗｅｌｌの平均値として表し
た。抑制率（％）は、次の式を使用して計算した。抑制率（％）＝１００−Ｔ／Ｃ×１００結果を第７表に示した。本発明化合物は対照薬に比べ、
内膜及び中膜平滑筋において強いチミジンの取り込み抑
制活性を示した。

【０１０２】

【表３９】

【０１０３】実施例４白血病細胞（ＨＬ−６０）の細胞接着抑制活性：本発明
化合物のＨＬ−６０の細胞接着抑制活性を下記の方法に
より測定した。即ち、ＨＬ−６０細胞を１０％ＦＢＳと
抗生物質を含有するＲＰＭＩ１６４０培地にて３７℃，
空気９５％，二酸化炭素５％雰囲気で培養した後、１０
０００００個／ｍｌの細胞密度で６ｗｅｌｌマルチウェ
ルプレートに１ｗｅｌｌあたり２ｍｌを播種した。ＤＭ
ＳＯに溶解した被検薬を最終ＤＭＳＯ濃度０．２％とな
るように添加し４８時間培養し前処理を施し、その５０
００００個の細胞を２４ｗｅｌｌマルチウェルプレート
に播種し、さらにエタノールに溶解した０．０２ｍＭの
ホルボールミリステートアセテート（ＴＰＡ）を培養液
の１／２５０（ｖ／ｖ）量添加し１２時間培養を継続し
た。培養後ｗｅｌｌに接着した細胞をトリプシン処理に
より剥離し、アイソトン液に懸濁しコールター計数器で
細胞数を計測した。対照試験は被検薬を含有しないＤＭ
ＳＯを添加し同様にして行った。

【０１０４】得られた結果はいずれも前処理時における
３個のｗｅｌｌの細胞数の平均値で表し、抑制率（％）
は次の式を使用して計算した。接着抑制率（％）＝１００−Ｔ／Ｃ×１００Ｔ：被検薬含有培地における細胞数Ｃ：対照試験における細胞数結果を第８表に示した。本発明化合物は対照化合物に比
べ、明らかに強いＨＬ−６０のＴＰＡにより誘導される
細胞接着抑制活性を示した。

【０１０５】

【表４０】

【０１０６】実施例５Ｊ７７４マクロファージ（Ｊ７７４−Ｍ）の細胞接着抑
制活性：本発明化合物のＪ７７４−Ｍの細胞接着抑制活
性を下記の方法で測定した。即ち、１００００００個の
細胞を６ｗｅｌｌマルチウェルプレートに播種し、１０
％ＦＢＳと抗生物質を含有するＤＭＥ培地１ｍｌにて、
３７℃，空気９５％，二酸化炭素５％雰囲気中で２日間
培養した。その後０．２％ＤＭＳＯを含有する対照培地
あるいは被検薬含有培地にて２４時間培養を継続し前処
理を施した後、細胞をラバーポリスマンを使用して剥離
し、再度上記実験用培地に浮遊させ、その２０００００
個の細胞を２４ｗｅｌｌマルチウェルプレートに播種し
１２時間培養を継続した。培養後ｗｅｌｌに接着した細
胞をラバーポリスマンを使用して剥離しコールター計数
器で細胞数を計測した。

【０１０７】得られた結果はいずれも前処理時の３個の
ｗｅｌｌにおける細胞数の平均値で表し、接着抑制率
（％）を次の式を使用して計算した。接着抑制率（％）＝１００−Ｔ／Ｃ×１００Ｔ：被検薬含有培地における細胞数Ｃ：対照培地における細胞数結果を第９表に示した。本発明化合物は強いＪ７７４−
Ｍの細胞接着抑制活性を示した。

【０１０８】

【表４１】

【発明の効果】本発明化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡｒｅ
ｄｕｃｔａｓｅ阻害活性を持つとともに、動脈硬化性内
膜肥厚を抑制し、狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ後の再狭
窄、クモ膜下出血後の脳血管れん縮及び閉塞性硬化性動
脈炎に対する予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 215/18 215/18 215/22 215/22 215/38 215/38 215/54 215/54 405/06 405/06 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ 491/056 491/056 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者柴崎利枝埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内審査官瀬下浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/47 A61K 31/4365 A61K 31/437 A61K 31/4725 A61P 43/00 C07D 215/14 C07D 215/18 C07D 215/22 C07D 215/38 C07D 215/54 C07D 405/06 C07D 741/04 C07D 491/056 C07D 495/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】［式中、Ｘ環はフェニル、置換フェニル又は５−６員環
ヘテロアリルを表し、Ｒ¹びＲ²はそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-7
シクロアルキル、Ｃ_1- ₃アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブ
トキシ、 sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、R²⁰R² ¹N-
(R²⁰、R²¹はそれぞれ独立に水素又はＣ_1-3アルキルを意
味する。)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、
トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチルシリ
ルオキシ、ヒドロキシメチル又は -O(CH ₂)_lOR²²(R²²は
水素又はＣ_1-3アルキルを意味し、l は１、２又は３を
意味する。)を意味するか；お互いにオルソ位にある場
合のＲ¹とＲ²が一緒になって-CH=CH-CH=CH-又はメチレ
ンジオキシを意味し；Ｒ³は水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ
_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロア
ルケニル又は【化２】 (Ｒ⁷は水素、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ、C_1-3アル
キルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、クロロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチル
シリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチルシリルオキシ、
又はヒドロキシメチルを意味する。)を意味するか；【化３】の１ケ及びＣ_1-3アルキルの０、１若しくは２ケによっ
て置換されたＣ_1-3アルキルを意味し；Ｙは-CH₂-、-CH₂
CH₂-、-CH=CH-、-CH₂-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-C(CH₃)=C
H-または-CH=C(CH₃)-を意味し；Ｚは-Q-CH₂-W-CH₂-CO₂R
¹²、【化４】 (Ｑは-C(O)-、-C(OR¹³)₂-又は-CH(OH)-を意味し、Ｗは-C(O)-、-C(OR¹³)₂-又は-C(R¹¹)(0H)-を意味し、Ｒ¹¹は水素又はＣ_1-3アルキルを意味し、Ｒ¹²は水素、Ｒ¹⁴(Ｒ¹⁴は化学的に又は生理的に加水分
解し得るアルキルエステル部分のアルキル、NHR²³R²⁴R
²⁵(R²³R²⁴R²⁵は水素又はＣ_1-4アルキルを意味する。)、
ナトリウム、カリウム又は1/2 カルシウムを意味す
る。）を意味し、Ｒ¹³は独立に第１級又は第２級のＣ_1-6アルキルを意味
するか、２ケのＲ¹³が一緒になって-(CH₂)₂-又は-(CH₂)
₃-を意味し、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は独立に水素又はＣ_1-3アルキルを意味する
か、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶が一緒になって-(CH₂)₂-又は-(CH₂)₃-を
意味する。)］で表される化合物を含有することを特徴
とする動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項２】一般式［Ｉａ］において【化５】［式中、Ｒ^4a、Ｒ^5a及びＲ^6aはそれぞれ独立に水素、Ｃ
_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキ
シ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R²⁶R²⁷N-
(R²⁶、R²⁷はそれぞれ独立に水素またはＣ_1-3アルキルを
意味する。)、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキ
シ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチル
シリルオキシ、ヒドロキシメチルまたは-O(CH₂)mOR²⁸(R
²⁸は水素またはＣ_1-3アルキルを意味し、mは１、２また
は３を意味する。)を意味するか；Ｒ^4aとＲ^5aが一緒に
なって-CH=CH-CH=CH-を意味するか；お互いにオルソ位
にある場合のＲ^4aとＲ^5aが一緒になって-OC(R²⁹)(R³⁰)O
-(R² ⁹、R³⁰は独立に水素またはＣ_1-3アルキルを意味す
る。)を意味する。］で表される化合物を含有すること
を特徴とする請求項１記載の動脈硬化性血管内膜肥厚抑
制薬。
【請求項３】一般式［Ｉｂ］において【化６】［式中、Ｒ^4bは、水素原子、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アル
コキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、αも
しくはβ−ナフチル、2,3 もしくは4-ピリジル、２もし
くは３−チエニル、２もしくは３−フリル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、【化７】 (Ｒ^6b、Ｒ^7b、Ｒ^8bはそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-8アルキ
ル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルチオ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、-NR³¹R³²(R³¹、R³²はそれぞれ独立に
Ｃ_1-3アルキルである。) 、クロロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオ
キシ、ジフェニル-tert-ブチルシリルオキシ、ヒドロキ
シメチルまたは-O(CH₂)nOR³³(R³³は水素またはＣ_1-3ア
ルキルを意味し、ｎは１、２又は３を意味する。)を意
味し、Ｒ^8bが水素の時、お互いにオルソ位にある場合のＲ^6b、
Ｒ^7b、が一緒になって-OC(R³⁴)(R³⁵)O-(R³⁴、R³⁵は独立
に水素またはＣ_1-3アルキルを意味する。)を意味するこ
ともあり、Ｒ^7b、Ｒ^8bが共に水素の時、Ｒ^6bは【化８】 (Ｒ³⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、トリ
フルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロであ
る。))を意味するか、フェニル基がＣ_1-4アルキル、Ｃ
_1-3アルコキシ、弗素、塩素もしくは臭素によって置換
されていてもよいフェニル-Ｃ_2-3アルケニルを意味する
か、またはＣ_1-3アルコキシ、ナフチルもしくは【化９】から選ばれた１ヶ及びＣ_1-8アルキルの０、１もしくは
２ヶによって置換されたＣ_1-3アルキルを意味する；Ｒ
^5bは、ピラゾロピリジン環の１位または２位の窒素原子
と結合しており、このＲ^5bは水素、Ｃ_1-8アルキル、１
ないし３ヶの弗素原子によって置換されたＣ₁ _-3アルキ
ル、Ｃ_3-7シクロアルキル、αもしくはβ−ナフチル、
2,3 もしくは4-ピリジル、２もしくは３−チエニル、２
もしくは３−フリルまたは【化１０】を意味するか；またはＣ_1-3アルコキシ、ヒドロキシ、
ナフチルもしくは【化１１】から選ばれた１ヶ及びＣ_1-8アルキルの０、１もしくは
２ヶによって置換されたＣ_1-3アルキルを意味する。］
で表される化合物を含有することを特徴とする請求項１
記載の動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項４】一般式［Ｉｃ］において【化１２】［式中、Ｒ^4c、Ｒ^5cはそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-8アル
キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6
アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、【化１３】 (Ｒ^6c、Ｒ^7c、Ｒ^8cはそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、トリフル
オロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモを意味す
る。)、２，３若しくは４−ピリジル、２若しくは５−
ピリミジル、２若しくは３−チエニル、２若しくは３−
フリル、【化１４】、-NR³⁷R³⁸(R³⁷、R³⁸はそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アル
キル、【化１５】 (ｊは１、２又は３を意味する。)若しくは R³⁷、R³⁸が
一緒になって-(CH₂)k -(ｋは３、４又は５を意味す
る。))を意味するか；【化１６】及びＣ_1-8アルキルの０、１若しくは２ケによって置換
されたＣ_1-3アルキル又はα若しくはβナフチルを意味
するか；Ｒ^4cとＲ^5cが一緒になってＣ_1-4アルキル、Ｃ
_3-7シクロアルキル、フルオロ、クロロ又はブロモの０
から３ケ、及び【化１７】の０から１ケで置換されたＣ_2-6アルキレンを意味する
か、-(CHR³⁹)p-A-(CHR⁴⁰)q-(ｐ、ｑはそれぞれ０、１、
２又は３を意味し、Ａは-C(R ⁴¹)=C(R⁴²)-( R⁴¹、R⁴²は
水素又はＣ_1-3アルキルを意味する。)、−Ｏ−、−Ｓ−
又は -N(R⁴³)-(R⁴³は水素、Ｃ_1-4アルキル、【化１８】 )を意味し、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰はそれぞれ独立に水素またはＣ
_1-4アルキルを意味する。)又は-CH=CH-CH=CH-を意味す
る。］で表される化合物を含有することを特徴とする請
求項１記載の動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項５】一般式［Ｉａ］においてＲ³は水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、1,2 −ジメチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ビニル、ｎ−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、1,2−ジメチル−
１−プロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ヘキ
シル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプ
ロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３， 4−ジメチルフェニル、3,4 −ジクロロフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、４−
クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、２−フェネチル、１−メチルベンジルを意味
し；Ｒ^5a及びＲ^6aが共に水素を意味するとき、Ｒ^4aが水
素、５−フルオロ、６−フルオロ、７−フルオロ、８−
フルオロ、５−クロロ、６−クロロ、７−クロロ、８−
クロロ、５−ブロモ、６−ブロモ、７−ブロモ、８−ブ
ロモ、５−メチル、６−メチル、７−メチル、８−メチ
ル、５−メトキシ、６−メトキシ、７−メトキシ、８−
メトキシ、５−トリフルオロメチル、６−トリフルオロ
メチル、７−トリフルオロメチル、８−トリフルオロメ
チル、６−トリフルオロメトキシ、６−ジフルオロメト
キシ、８−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシ、６−ヒ
ドロキシ、７−ヒドロキシ、８−ヒドロキシ、６−エチ
ル、６−ｎ−ブチルまたは７−ジメチルアミノを意味す
るか；Ｒ^6aが水素のときは、Ｒ^4aとＲ^5aが一緒になっ
て、６−クロロ−８−メチル、６−ブロモ−７−メトキ
シ、６−メチル−７−クロロ、６−クロロ−８−ヒドロ
キシ、５−メチル−２−ヒドロキシ、６−メトキシ−７
−クロロ、６−クロロ−７−メトキシ、６−ヒドロキシ
−７−クロロ、６−クロロ−７−ヒドロキシ、６−クロ
ロ−８−ブロモ、５−クロロ−６−ヒドロキシ、６−ブ
ロモ−８−クロロ、６−ブロモ−８−ヒドロキシ、５−
メチル−８−クロロ、７−ヒドロキシ−８−クロロ、６
−ブロモ−８−ヒドロキシ、６−メトキシ−７−メチ
ル、６−クロロ−８−ブロモ、６−メチル−８−ブロ
モ、６，７−ジフルオロ、６，８−ジフルオロ、６，７
−メチレンジオキシ、６，８−ジクロロ、５，８−ジメ
チル、６，８−ジメチル、６，７−ジメトキシ、６，７
−ジエトキシ、６，７−ジブロモまたは６，８−ジブロ
モを意味するか；Ｒ^4a、Ｒ^5a及びＲ^6aが一緒になって、
５，７−ジメトキシ−８−ヒドロキシ、５，８−ジクロ
ロ−６−ヒドロキシ、６，７，８−トリメトキシ、６，
７，８−トリメチル、６，７，８−トリクロロ、５−フ
ルオロ−６，８−ジブロモまたは５−クロロ−６，８−
ジブロモを意味する。で表される化合物を含有すること
を特徴とする請求項１記載の動脈硬化性血管内膜肥厚抑
制薬。
【請求項６】一般式［Ｉｂ］においてＲ³は水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、1,2 −ジメチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ビニル、ｎ−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、1,2−ジメチル−
１−プロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ヘキ
シル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプ
ロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、４
−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシ
ベンジル、２−フェネチル、１−メチルベンジルを意味
し；Ｒ^4bは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、シクロプロピル、シクロへキシル、フェニ
ル、２，３もしくは４−フルオロフェニル、２，３もし
くは４−クロロフェニル、２，３もしくは４−ブロモフ
ェニル、２，３もしくは４−トリル、２，３もしくは４
−メトキシフェニル、２，３もしくは４−トリフルオロ
メチルフェニル、２，３もしくは４−クロロメチルフェ
ニル、３もしくは４−エトキシフェニル、４−（２−メ
チルブチル）フェニル、４−ｎ−ヘプチルフェニル、４
−ｎ−オクチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、
４−ｎ−ヘキシルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニ
ル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−tert−ブチルフェニ
ル、４−ｎ−ブトキシフェニル、４−ｎ−ペンチルオキ
シフェニル、４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル、４−ｎ
−ヘプチルオキシフェニル、４−ｎ−オクチルオキシフ
ェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４
−トリクロロメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフル
オロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，５−
ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェ
ニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフ
ェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，５−ジメチル
フェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチ
ルフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジ
メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニ
ル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
３，４−メチレンジオキシフェニル、２，４，６−トリ
メトキシフェニル、３，４，５−トリメチルフェニルま
たは２，４，６−トリイソプロピルフェニルを意味し；
Ｒ^5bはピラゾロピリジン環の１位の窒素原子に結合する
基であって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロ
キシエチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−クロロベ
ンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−トリフルオロメ
チルベンジル、２−フェニルエチル、フェニル、２，３
もしくは４−クロロフェニル、２，３もしくは４−ブロ
モフェニル、２，３もしくは４−フルオロフェニル、
２，３もしくは４−トリル、２，３もしくは４−トリフ
ルオロメチルフェニル、３もしくは４−メトキシフェニ
ル、２−ヒドロキシフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、４−tert−ブチルフェニル、４−トリフルオロメト
キシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−
ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５
−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニ
ル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル、３−クロロ−４−トリル、３−クロロ−６−ト
リル、４−クロロ−２−トリル、２−クロロ−６−トリ
ル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル、４−ブロモ−３−クロロフェニル、２
−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フル
オロ−６−トリル、α−ナフチル、２−ピリジル、３−
メチル−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−
ピリジルまたは２，６−ジクロロ−４−ピリジルを意味
する。で表される化合物を含有することを特徴とする請
求項１記載の動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項７】一般式［Ｉｃ］においてＲ³は水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、1,2 −ジメチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ビニル、ｎ−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、1,2−ジメチル−
１−プロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ヘキ
シル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプ
ロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、 3， 4−ジメチルフェニル、3,4 −ジクロロフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、４−
クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、２−フェネチル、１−メチルベンジルを意味
し；Ｒ^4c、Ｒ^5cは独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、 sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、1,2 −ジメチ
ルペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロプロピルメチル、ビニル、１−メチルビ
ニル、１−プロペニル、アリル(allyl)、１−メチル−
１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−エチルビニ
ル、 1,2−ジメチル−１−プロペニル、 1,2−ジメチル
−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−
エチル−２−プロペニル、１−メチル−１−ブテニル、
１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、１−ｉ−プロピルビニル、１−メチル−１−ペンテ
ニル、フェニルを意味するか；Ｒ^4CとＲ^5Cが一緒になっ
てエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、メチルテトラメチレン、クロルテトラメチレ
ン、フェニルテトラメチレンを意味する。で表される化
合物を含有することを特徴とする請求項１記載の動脈硬
化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項８】（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
［４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプ
ロピル−キノリン−３’−イル］ヘプト−６−エン酸、
そのカルボン酸が５位のヒドロキシと縮合してラクトン
を形成した化合物、そのカルボン酸のナトリウム塩、カ
ルシウム塩、またはそのＣ_1-3アルキルエステルを含有
することを特徴とする動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項９】（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
［６’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロフェ
ニル）−１’，３’−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５’−イル］ヘプト−６−エン酸、そのカル
ボン酸が５位のヒドロキシと縮合してラクトンを形成し
た化合物、そのカルボン酸のナトリウム塩、カルシウム
塩、またはそのＣ_1-3アルキルエステルを含有すること
を特徴とする動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。
【請求項１０】（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
［６’−シクロプロピル−３’−エチル−４’−（４”
−フルオロフェニル）−２’メチルチエノ［２，３−
ｂ］−ピリジン−５’−イル］ヘプト−６−エン酸、そ
のカルボン酸が５位のヒドロキシと縮合してラクトンを
形成した化合物、そのカルボン酸のナトリウム塩、カル
シウム塩、またはそのＣ_1-3アルキルエステルを含有す
ることを特徴とする動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬。