SK279277B6 - Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému - Google Patents

Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému Download PDF

Info

Publication number
SK279277B6
SK279277B6 SK3027-92A SK302792A SK279277B6 SK 279277 B6 SK279277 B6 SK 279277B6 SK 302792 A SK302792 A SK 302792A SK 279277 B6 SK279277 B6 SK 279277B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
composition according
active ingredient
formula
Prior art date
Application number
SK3027-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK302792A3 (en
Inventor
Yasushi Saito
Masaki Kitahara
Mitsuaki Sakashita
Kyomi Toyoda
Tashie Shibazaki
Original Assignee
Nissan Chemical Industries Ltd.
Kowa Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries Ltd., Kowa Company filed Critical Nissan Chemical Industries Ltd.
Publication of SK302792A3 publication Critical patent/SK302792A3/sk
Publication of SK279277B6 publication Critical patent/SK279277B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku proti aterosklerotickému zhrubnutiu intimy, t. j. vnútornej vrstvy cievnej steny. Prostriedok obsahuje pyridínový derivát so silným inhibičným účinkom proti HMG-CoA reduktáze a silným inhibičným účinkom proti proliferácii buniek hladkého svalstva aortovej intimy (I-SMC) v procese aterosklerotického zhrubnutia intimy, s účinkom proti migrácii buniek hladkého svalstva aortovej médie (M-SMC) a proti adhézii krvných buniek, ako sú lymfocyty, leukocyty a makrofágy k endotelovým bunkám.
Doterajší stav techniky
Zhrubnutie intimy koronárnej artérie sa ako spúšťací mechanizmus považuje za jednu z hlavných príčin infarktu myokardu a angíny pektoris. Predpokladá sa, že toto aterosklerotické zhrubnutie intimy začína adhéziou monocytov alebo krvných doštičiek k endotelovým bunkám so súčasnou sekréciou cytokinínov a hromadením lipidov a že postupuje cestou migrácie M-SMC z médie do intimy a proliferáciou buniek hladkého svalstva v intime a nárastom mimobunkovej matrice spôsobeným patologickou a proliferativnou aktiváciou alebo moduláciou buniek hladkého svalstva. Týmto aktiváciám buniek napomáhajú rizikové faktory ako je hyperlipidémia. Bolo publikované, že v modelových pokusoch na zvieratách inhibítory HMG-CoA reduktázy potláčajú aterosklerotické zhrubnutie intimy vďaka svojmu silnému pôsobeniu, ktoré vedie k zníženiu sérového cholesterolu (Biochim. Bipophys. Acta, 960, 294 - 302, (1988)), ale toto pôsobenie nebolo adekvátne v klinických pokusoch.
Z týchto dôvodov je žiaduce hľadať ako inhibítor aterosklerotického zhrubnutia intimy liek schopný pôsobiť priamo na aterosklerotické lezie. Až doteraz boli opísané inhibičné účinky, ktoré na bunky hladkého svalstva má liek na báze rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (FGF) (Life Science, 28, 1641-1646, (1981); J. Pharm. Exp. Ther., 248, 1167-1174, (1989)), inhibičné účinky antagonistov vápnika na migráciu buniek hladkého svalstva pôsobením PDGF, tromboxánu B4 a interleukínu-1 (Atherosclerosis, 72, 213-219, (1988)), inhibičné účinky RGD peptidov na adhéziu buniek (J. Celí. Biol., 112, 335-344, (1991)) a inhibičné účinky inhibítora syntézy tromboxánu na reatenózu po PTCA (Atherosclerosis, 18, 661-665, (1990)). Tieto účinky sa však obmedzujú na krvné doštičky alebo stimulačné faktory, ako sú cytokiníny, ale zatiaľ sa nenašiel liek, ktorý priamo pôsobí na aterosklerotické patologické bunky hladkého svalstva.
Migračný faktor odvodený od buniek hladkého svalstva a vylučovaný bunkami hladkého svalstva stimuluje migráciu silnejšie ako PDGF a predpokladá sa, že je v úzkej súvislosti so začiatkom a postupom aterosklerózy (Atherosclerosis, 72, 213-226, (1991)); zatiaľ sa však nenašiel žiadny liek, ktorý by inhiboval migráciu buniek hladkého svalstva. Ďalej sa predpokladá, že proliferatívny charakter I-SMC, ktorý nie je možné potlačiť prostaglandínom (2 (Atherosclerosis, 73, 67-69 (1988)), hrá dôležitú úlohu v ateroskleróze. Doteraz sa však nenašiel žiadny liek, ktorý by inhiboval tento proliferatívny charakter.
Bolo opísané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy majú inhibičný účinok na proliferáciu buniek pokiaľ ide o fibroplasty, bunky hladkého svalstva a lymfocyty (J. Biol. Chem., 259, 1546-1551 (1984); ibid. 255, 5134-5140; Biochim. Biophys. Acta, 1051, 138-143, (1990)), a že tiež potláčajú aktiváciu lymfocytov (Int. J. Immunopharmac., 11, 863-869, (1989)). Ale tieto inhibičné účinky nie sú úplne uspokojujúce a je žiaduce nájsť liek, ktorý· by bol účinnejší a selektívne pôsobil na cieľové bunky, najmä na I-SMC, makrofágy a monocyty.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému zhrubnutiu intimy, ktorý ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
R1
v ktorom kruh X znamená skupinu vzorcov
r’ v ktorých
R4aje vodík, C]-C4alkyl, fluór, chlór a bróm;
R^bje C1-C4 alkyl a fenyl; R^b je C]-Cg alkyl; r4c a r5c sú vodík a C1-C4 alkyl,
Rl je vodík alebo fluór,
R 3 je C3-C5 alkyl alebo C3-C5 cykloalkyl;
Y je -CH2CH2-, -CH=CH-, a
Z je -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2R12;
kde Rl2 je vodík, NH4, sodík, draslík alebo monovalentný ekvivalent vápenatého iónu, alebo skupina
v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo inou farmaceutickou pomocnou látkou.
Jedno výhodné uskutočnenie farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (la)
v ktorom všetky substituenty majú uvedené významy.
Iné výhodné uskutočnenie farmaceutického prostriedku podľa vynálezu obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib)
v ktorom všetky substituenty majú uvedené významy.
Ďalšie výhodné uskutočnenie farmaceutického prostriedku podľa vynálezu obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic)
v ktorom všetky substituenty majú uvedené významy.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 je cyklopropyl, Y je -CH=CH- a ostatné substituenty majú uvedené významy.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), v ktorom R2 je cyklopropyl, R^b a R2b sú metyly, Y je -CH=CH- a ostatné substituenty majú uvedené významy.
K výhodným patria aj zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic), v ktorom R2 je cyklopropyl, R4c je etyl, R2c je metyl, Y je -CH=CH- a ostatné substituenty majú uvedené významy.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom Z je skupina -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2 . 1/2 Ca, t. j. monovalentným ekvivalentom vápenatého iónu.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje účinnú látku v dávke aspoň 0,03 mg/kg/deň.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje obyčajne 0,01 až 20,0 mg účinnej látky a 50 až 99,9999 % hmotn. pomocnej látky alebo vody.
Tablety farmaceutického prostriedku obsahujú 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 42,5 až 95,95 % hmotn. pomocnej látky, 2,5 až 10,0 % hmotn. spojiva, 1,0 až 5,0 % hmotn. dezintegrátora a 0,5 až 2,5 % hmotn. maziva.
Tuhé kapsuly farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu obsahujú 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 57,5 až 99,45 % hmotn. pomocnej látky a 0,5 až
12.5 % hmotn. maziva.
Elastické kapsuly farmaceutického prostriedku podľa vynálezu obsahujú 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 59,0 až 99,85 % hmotn. pomocnej látky a 0,1 až 1,0 % hmotn. rozpúšťadla.
Farmaceutický prostriedok vo forme čapíkov obsahuje 0,01 až 40 % hmotn. účinnej látky, 59,0 až 99,89 % hmotn. pomocnej látky a 0,1 až 1,0 % hmotn. rozpúšťadla.
Farmaceutický prostriedok vo forme injekcie obsahuje 0,0001 až 5 % hmotn. účinnej látky a 95,0 až 99,9999 % hmotn. destilovanej vody pre injekcie.
Granulovaná forma prostriedku obsahuje 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 47,5 až 96,95 % hmotn. pomocnej látky, 2,5 až 10,0 % hmotn. spojiva a 0,5 až
2.5 % hmotn. maziva.
Pyridínové zlúčeniny, ktoré tvoria účinnú látku vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu, môžu mať aspoň jeden alebo dva asymetrické uhlíkové atómy a teda majú dva alebo viac optických izomérov. Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) teda zahŕňajú všetky takéto izoméry a ich zmesi.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť silným inhibítorom adhczie krvných buniek, akými sú monocyty, makrofágy k endotelovým bunkám a môže potláčať od poveď na skorú fázu zhrubnutia intimy. Navyše môže inhibovať migráciu buniek hladkého svalstva aortovej médie PDGF a upraveným médiom buniek hladkého svalstva (SMC-CM), ktoré môže obsahovať migračný faktor autokrinného stimulačného systému odvodený od buniek hladkého svalstva. Navyše zlúčenina podľa tohto vynálezu inhibuje spotrebu 2H-tymidinu v bunkách hladkého svalstva a tak replikáciu DNA, čím je zrejme inhibovaná proliferácia buniek. Tieto účinky sú silnejšie v I-SMC ako v M-SMC. Ako vyplýva z predchádzajúceho, predpokladá sa, že zlúčenina podľa tohto vynálezu inhibuje proliferáciu buniek hladkého svalstva v aortovej intime, čo je najdôležitejšia fáza aterosklerotického zhrubnutia intimy. Tento vynález je založený na zistení, že zlúčenina podľa tohto vynálezu má tieto účinky na aterosklerotické zhrubnutie intimy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, teda mevalonolaktónv, všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť týmito reakciami.
V reakčných vzorcoch Rl, R2 a kruh X sú definované ako je uvedené podľa vzorca (I) a R^2 je vodík, R14 je alkyl chemicky alebo fyziologickými procesmi hydrolyzovateľného alkylesteru, NHR22R24r25j kde R22, r24 a r25 je vždy vodík alebo C]-C4alkyl, sodík, draslík alebo monovalentný ekvivalent vápnika a R*7 jc nižší C]-C4alkyl, ako je metyl, etyl, n-propyl, i-propyl alebo n-butyl.
Zo zlúčenín vzorca (I) tie, ktoré zodpovedajú vzorcom (Vila), (Vllb) a (Vile) sa môžu pripraviť metódami uvedenými v zverejnenej japonskej prihláške č. 279866/1989 (zodpovedajúcej EP 304063 a USP 5011930), v zverejnenej japonskej patentovej prihláške č. 275878/1990 (zodpovedajúcej EP 339358 a USP 5024999) a v zverejnenej japonskej patentovej prihláške č. 7290/1991 (zodpovedajúcej EP 367235 a USP 5026698).
[Vile]
OH OH
(V) (vr:i|
OH
Stupeň A jc redukcia esteru na primárny alkohol, ktorá sa najlepšie uskutoční pomocou rôznych kovových hydridov, výhodne pomocou hydridu diizobutylhlinitého, v rozpúšťadle akým je tetrahydrofurán, toluén alebo metylénchlorid pri teplote od -20 °C do 20 °C, najlepšie od-10 °C do 10 °C.
Stupeň B je oxidácia primárneho alkoholu na aldehyd, ktorá sa môže uskutočniť pomocou rôznych oxidačných činidiel. Výhodne sa použije metóda, pri ktorej sa reakcia uskutoční s použitím chlorochromanu pyridínu v metylénchloride pri teplote od 0 °C do 25 °C, v ktorej sa reakcia (Swemova oxidácia) uskutoční oxalylchloridom, dimetylsulfoxidom a terciámym aminom (ako je trietylamín) a metódy, podľa ktorej sa reakcia uskutoční s použitím komplexu oxid sírový-pyridín.
Stupeň C je syntéza 3-etoxy-l-hydroxy-2-propénového derivátu, ktorý sa môže získať reakciou látky (V) na lítiovú zlúčeninu vopred pripravenú pôsobením butyllítia v tetrahydrofuráne na cis-l-etoxy-2-(tri-n-butylcínjetylén. Pokiaľ ide o reakčnú teplotu je výhodné použiť nízku teplotu od -60 °C do -78 °C.
Stupeň D je syntéza enalu hydrolýzou kyselinou. S použitím kyslého katalyzátora, najlepšie kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, sa môže reakcia uskutočniť v zmesi vody s tetrahydrofuránom alebo etanolom pri teplote od 10 °C do 25 °C.
3-Etoxy-l-hydroxy-2-propén získaný v stupni C sa môže použiť v stupni D bez prečistenia jednoducho tak, že sa odstráni tetra-n-butylcín vzniknutý súčasne s derivátom.
Stupeň E je adičná reakcia medzi enalom (III) a esterom kyseliny acetoctovej. Reakcia sa najlepšie uskutoční s použitím hydridu sodného a n-butyllítia vo forme zásady v tetrahydrofuráne pri teplote od -80 °C do 0 °C, najlepšie od -30 °C do-10°C.
Stupeň F je reakcia, v ktorej je ester kyseliny ketokarboxylovej (II) redukovaný rôznymi činidlami.
Existuje reakcia, ktorou sa karbonylová skupina redukuje s použitím napríklad borohydridu sodného, kya4 noborohydridu sodného, borohydridu zinočnatého, disiamylboránu, diboránu, terc.-butylaminoboránu, komplexu pyridíu s boránom, dicyklohexylboránu, texylboránu, 9-borabixyklo[3,3,l]nonánu, diizokamfenylboránu alebo tri-sek.-butylborohydridu lítneho na zodpovedajúci ester kyseliny dihydroxykarboxylovej (I-1).
Táto reakcia sa môže uskutočniť v jednom z rozpúšťadiel akými sú uhľovodík, halogenovaný uhľovodík, C1-C4 alkohol, éter a jeho zmesi, pri teplote od -100 °C do 50 °C, najlepšie pri teplote od -78 °C do 30 °C.
Inak, ako je zverejnené v J. Am. Chem. Soc., 105, 593, (1983), trialkylborán, ako napríklad tri-n-butylborán alebo trietylborán a borohydrid sodný sa môžu použiť pri nízkej teplote.
Ďalej, ako je uvedené v Tetrahedron Letters, 28, 155, (1987), je možné prednostne získať erytroprodukt s vyššou biologickou aktivitou s použitím alkoxydialkylboránu akými sú metoxydietylborán alebo etoxydietylborán.
Táto reakcia sa môže uskutočniť v zmesi Ci-C4alkoholu a tetrahydrofúránu pri teplote od -80 °C do -50 °C, najlepšie od -72 °C do -68 °C.
Stupeň G je hydrolýza esteru a táto reakcia sa môže uskutočniť s použitím ekvimolámeho množstva zásady, najlepšie hydroxidu draselného alebo hydroxidu sodného, v zmesi vody s metanolom alebo etanolom pri teplote od 10 °C do 25 °C.
Takto získaná voľná kyselina sa potom nechá reagovať s vhodnou zásadou, aby vznikla soľ.
V stupni H sa voľná hydroxykyselina (1-2) podrobí dehydratačnej reakcii na mevalolaktón; táto reakcia sa môže uskutočniť refluxovaním s benzénom alebo toluénom za súčasného odstraňovania vody prídavkom vhodného dehydratačného činidla akým je napríklad molekulárne sito.
Inak sa reakcia môže uskutočniť s použitím laktonotvomých činidiel akými sú karbodiimid, najlepšie vo vode rozpustný karbodiimid, akým je napríklad N-cyklohexyl-N'-[2’-(metylmorfolínium)etyl]karbodiimid p-toluénsulfonát v suchom metylénchloride pri teplote od 10 °C do 35 °C, najlepšie od 20 °C do 25 °C.
Stupeň J je hydrogenácia dvojitej väzby spájajúcej mevalolakónovú časť s heterojadrom, ktorú je možné uskutočniť s použitím katalytického množstva paládiumuhlíka alebo ródiumuhlíka v rozpúšťadle akým je metanol, etanol, tetrahydrofurán alebo acetonitril pri teplote od 5 °C do 50 °C, najlepšie od 10 °C do 25 °C.
Stupeň K je reakcia na získanie δ,β-nenasýteného ketónu selektívnou oxidáciou esteru kyseliny dihydroxykarboxylovej, ktorá sa môže uskutočniť aktivovaným oxidom manganičitým v rozpúšťadle akým je etyléter, tetrahydrofurán, benzén alebo toluén pri teplote od 20 °C do 80 °C, najlepšie od 40 °C do 80 °C.
Inak sa môže zlúčenina vzorca (1-6) syntetizovať z aldehydu vzorca (V) Wadsworth-Emmonsovou kopulačnou reakciou (J. Am. Chem. Soc., 107, 3731, (1985)).
Látka sa môže ďalej syntetizovať z enalu vzorca (III) (Tetrahedron Letters, 26, 2951, (1985)). Tiež sa môže zlúčenina vzorca (1-7) získať adíciou dvojitého aniónu acetoctového esteru rovnakým spôsobom ako je opísaný v stupni E na aldehyd (VIII), syntetizavaný z aldehydu vzorca (V) kontinuálnou Wittigovou reakciou (WO-8402131), aby sa získal ester ketokarbxylovej kyseliny (IX), v ktorom sa karbonylová skupina redukuje spôsobom opísaným v stupni F.
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 4 vrátane tých, ktoré sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, sú skôr špecifickými príkladmi látky podľa tohto vynálezu. Vo vzorcoch je substituent -Y-Z uvedený v tabuľke 1 a ostatné substituenty v tabuľkách 2 až 4.
V nasledujúcej prezentácii substituentov sú na ich znázornenie použité rôzne symboly. Tak n- znamená normálny, i- znamená izo, sek.- znamená sekundárny, terc.- znamená terciámy, c- znamená cyklo, Me znamená metyl, Et znamená etyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyl, Pent znamená pentyl, Hex predstavuje hexyl a Ph predstavuje fenyl.
Látka
I rc)
-Y-Z
1-3
1-4
1-5 (R12=Na)
T-B (R12=H)
1-9 (R]2-Na)
Tabuľka 2
lla)
RSa n' »2 r3 Róa
6-BrH
6-C1H
6-C1H
HH
HH
6-C1H
6-NeH
6-i-PrH
6-BrH
6-i-PrH
HH
6-NeH
6-MeH
6-NeH «-ClH
6-C1H
6-ĎLH
HH
HH
IB
HH
HH
NH
6-FH
4-FH
4-FH
4-FH
4-1·H
4-FH
4-FH
4-FH
4-1··H
4-FM
4-FH
4-FH
HH
HH
4-FH
HH
IIH
4-FH
HH
HH
4-FH
HH
HIi
HH
4-FH i-PrH c-Prli sek Bu H i-BuH c-PentH c*PentH c-PrH i-PrH c-Pr>1
C-PrH c-BuH i-PrH c-PrH c-PrII i-PrH c-PrH
C-PrH i-PrH
C-PrH c-PrH
C-PrH n-PrII n-PentH c-PrH laliuľku 3
Tabuľka 3 - pokračovanie R4b K5b
[lb I
R1
R1
R3
Me
Mc
Et
Et Et i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr terc.-Bu terc.-Bu terc.-Bu terc.-Bu Ph
Ph
Ph Me Me Me Me
Et
E t
Hl i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr terc.-ílu terc.-Bu terc. -Bu Terc.-Bu Ph
Ph
Ph
Ph
Ne Ne Et Et Ft i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr terc.-Bu tcrc.-Bu terc.-Bu terc.-Bu Ph Ph Me
1-Et4-F t-i-Pr4-F
I -4 - F 1-Et4-F
1-i-Pr4-F
1-Me4-F
1-Ec4-F
J-í-Pr4-F l-terc.-Bu4-F
1-Ne4-F
1-Et4-F
1-i-Pr4-F l-terc.-Bu4-F
1-Et4-F
1-i-Pr4-F
1-terc.-Bu4-F
1-McH l-EtH
1-j-PrII
I - terc.-BuH
I -MeH l-EtII
1-i-PrH
1-MeH
I -EtH
1-i-PrH
- Lcrc -BuB
1-MeH
1-EtH
1-i-PrH l-tcrc.-DuH
1-EtH
1-i-PrH
1-tcre.-BuH
1-PhH
1-Et4-F
1-i-Pr4-F
1-Me4-1· l-Et4-F
1-i-Pr4-F
1-Me4-F
1-Et4-F
1-i-Pr4-F
- terc.-Bu4-F
1-Me4-F
1-Et4-F
1-i-Pr4-F l-cerc.-Bu4-F
1-Et4-F
1-i-Pr4-F
1-Me4-Cl
H H H H H H M H H H H
H
H
H H H H H H H H
H
II H
H
H
H H II H H
II
H
H H H
H
H H
H
H H
H H H H H H H
H H i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i -Pr i-Pr i-Pr i -Pr t-Pr i -Pr i-Pr i -Pr i -Pr i-Pr i-Pr i - Pr i-Pr i-Pr i-Pr
Me Me Me Et Et Et í - Pr i-Pr i-Pr i-Pr terc.-Bu terc.-Bu terc.-Bu terc.-Bu Fh
Ph
Ph Me Me Me Et Et Et i-Pr i-Pr i-Pr
-E<
l->-Pr
I - terc.-Bu
1-Me
1-Et
1-i-Pr
1-Me
1-Et.
i-Pr
- terc -Bu
1-Me l Et l-i-Pr
1-terc.-Bu
1-Et
1-i-Pr
- terc.-Bu
1-Me
1-Et l-i-Pr
1-Me l -Et
1-i-Pr
1-Me
-Et
1-i-Pr
4-CIH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-CIH
4-CJH
4-ClH
4-ClH
4-ClH
4-Ľ1H
4-CIH
HH
HH
HH
HH
HH
HH
HH
HH
HIi i -Pr i -Pr i-Pr í -Pr i -Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i-Pr i Pr i-Pr i-Pr c-Pr c-Pr u-Pr Ľ-Pr c-Pr Ľ-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr Ľ-Pr c-Pr Ľ-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr C-Pr c-Pr c- Pr C-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c- Pr c-Pr c-Pr C- Pr c-Pr C-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr c-Pr
R*b H v R' R2 R3
i-Pr l - terc.-Bu H H c-Pr
terc.-Bu l-Me H H C-Pr
terc.-Bu 1 -Et II H c-Pr
terc.-Bu 1-i-Pr H H c-Pr
terc.-Bu 1-terc.-Bu Ii H C-Pr
Ph 1 -Et H H Ľ-Pr
Ph 1-i-Pr K H C-Pr
Ph 1 - terc.-Bu H H c-Pr
Me 1-n-Hex 4-F H c-Pr
Tabuľka 4
R2
V v
í T
LA ,
[lc|
R4c R1 R2 R3
H H H H i-Pr
H H 4-F H i-Pr
M H H H c-Pr
H H 4-F H c-Pr
Me H H H i-Pr
Me H 4-F H i-Pr
Me H H H c-Pr
Me H 4-F H c-Pr
Et H H H i-Pr
Ex H 4-F H i -Pr
Et H H H c-Pr
Et H 4-F H c-Pr
Et Me H K i-Pr
Et Me 4-F H i-Pr
Et Me H H C-Pr
Et Me 4-F H C-Pr
n-Pr H H H i-Pr
n-Pr H 4-F H i-Pr
n-Pr H II H c-Pr
n-Pr H 4-F H c-Pr
i-Pr M H H i-Pr
i -Pr II 4-F H i-Pr
i -Pr H H Ii c-Pr
i-Pr H 4-F H c-Pr
n-Bu H H H i-Pr
n-Eu H 4-F H i - Pr
n-Bu H H H C-Pr
n-Bu H 4-F H c-Pr
•:-Bu H H H i-Pr
i-Bu H 4-F H i-Pr
i-Bu H H H c-Pr
i-Bu H 4-F H c-Pr
H Me H H i-Pr
H Me 4-F H i-Pr
H ne H H c-Pr
H Me 4-F H C-Pr
H i-Pr H H i -Pr
H i-Pr *-F H i-Pr
H i-Pr H H c-Pr
H i-Pr 4-F H c-Pr
H Et H H i-Pr
H Et 4-F H i-Pr
H Et H H c-Pr
H Et 4-F H c-Pr
H n-Pr H H i-Pr
H n-Pr 4-F H i - Pr
H n-Pr H H c-Pr
H n-Pr 4-F H c-Pr
H n-Bu H H i -Pr
H n-Bu 4-F H i -Pr
H n-Bu H H c-Pr
Tabuľku 4 - pokračovanéH Mc Me Mu Me n-Pr n-Pr n-Pr n-Pr n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu H
H H H M H H H
Me Me Me Me Et Ec
Et Et n-Pr n-Pr n-Pr n-Pr H H H H H H H H c-Pr i-Pií-Pr Ľ-Pr Ľ-Pr í Pr f - H r c - Pr e-Pr i -Pr < - Pr c-Pr c-Pr H H Me Me Et Ετ n-Pr π-p.zelíny, vyššieho alkoholu, Macrogolovej masti, hydrofilnej masti alebo hydrogélu, ako injekčný preparát formulovaný na báze jedného alebo viacerých materiálov vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa polyetylénglykol, hydrogélový základ, destilovanú vodu, destilovanú vodu pre injekcie a vehikulum akým je laktóza alebo kukuričný škrob, ako formuláciu určenú na aplikáciu cestou sliznicových membrán, ako sú membrána očnej sliznice, membrána nosnej sliznice a membrána ústnej sliznice.
Ďalej sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu kombinovať so zásaditými ionomeničovými živicami, ktoré sú schopné viazať žlčové kyseliny a pritom nie sú absorbované v gastrointestinálnom trakte.
Denná dávka zlúčeniny vzorca (1) je od 0,05 do 500 mg, najlepšie od 0,5 do 50 mg, pre dospelých. Podáva sa jeden až trikrát denne. Dávka sa môže samozrejme meniť podľa veku, váhy a štádia choroby pacienta.
Ďalej sa môžu podobným spôsobom pripraviť farmakologicky prijateľné soli, ako napríklad draselné soli či polosoli vápnika, estery, ako napríklad metylestery, n-propylestery, i-propylestery, c-propylestery, n-butylestery, i-butylestery, sek.-butylestery, terc.-butylestery, n-pentylestery, i-pentylestery alebo n-hexylestery a amónne soli, trimetylamónne soli, dietylamónne soli, piperazínové soli, morfolínové soli, piperidínové soli, auramínové soli, diauraminové soli alebo trometamínové soli týchto látok.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu nielen že majú vysoké inhibičné aktivity na biosyntézu cholesterolu, kde HMG-CoA reduktáza pôsobí ako enzým, ktorý ovplyvňuje rýchlosť reakcie, ale majú aj inhibičné účinky na migráciu M-SMC, proliferáciu I-SMC a adhéziu krvných buniek na endotelové bunky, ako ukázali výsledky testov tu uvedené. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú teda užitočnými liekmi na hyperlipidémiu, hyperlipoproteinémiu a aterosklerózu.
Lieky sa môžu upraviť do rôznych formulácií podľa toho, ako sa majú podávať. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať vo forme voľných kyselín alebo vo forme esterov a laktónov, fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných, a vo forme farmaceutický prijateľných solí.
Lieková forma zlúčenín podľa tohto vynálezu sa podáva najlepšie orálne ako látka samotná podľa tohto vynálezu alebo vo forme práškov, granúl, tabliet alebo kapsúl pripravených zmiešaním látky podľa tohto vynálezu s vhodným, farmaceutický prijateľným nosičom, akým je napríklad hydroxypropylcelóza, sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragakantová guma, polyvinylpyrolidón alebo CMC-Ca, vehikulum ako je laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosfát vápenatý', sorbitol, glycín alebo celulózový prášok v kryštalickej forme, masťový základ ako je stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol a silika, a dezintegrátor ako je napríklad zemiakový škrob.
Lieková forma podľa tohto vynálezu nie je však obmedzená na orálne podávanie a látka je vhodná aj na parenterálnu aplikáciu. Tak napríklad je možné ju podať vo forme čapíkov sformulovaných z olejového základu, akým je kakaové maslo, polyetylénglykol, lanolín alebo triglycerid mastnej kyseliny, ako transdermálna terapeutická formulácia na báze kvapalného parafínu, bielej vaPríklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz opísaný detailne s odvolaním na príklady, ktoré ukazujú inhibičné účinky látok podľa tohto vynálezu na aterosklerotické zhrubnutie intimy. Chemické štruktúry testovaných látok podľa tohto vynálezu (testovacie látky 1 až 10) a porovnávacej látky (Pravastatin, ako je uvedený vo zverejnenej japonskej patentovej prihláške č. 185275/1982 pred overovaním alebo v EP 65835 a Simvastatin ako je uvedený v japonskej zverejnenej patentovej prihláške č. 122373/1981 pred overovaním alebo v EP 33536) sú tieto:
Referenčný príklad (E) -Trans-6-(2'-[4-(4'-(ŕluórfenyl)-l ,3-dimetyl-6-(l’-metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyridín-5-yl]etenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón (látka I-3b-1)·
Táto látka sa pripravila s použitím metyl-2-cyklopropyl-5-etyl-3-(4'-fluórfenyl)-6-metyltienol[2,3-b]pyridín-3-karboxylátu (látka VIIb-1) ako východiskového materiálu pomocou nasledujúcich postupov A až H.
Rovnakým spôsobom sa testovacie látky 1, 2 a 3 pripravili z nasledujúcich medziproduktov (VIIa-1, VIIb-2 a Vile-1):
Látka VIIa-1
Metyl 2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3-yl-karboxylát
Látka VIIb-2
Metyl 6-cyklopropy 1-1,3-dimetyl-4-(4'-fluórfenyl)pyrazol[3,4-b]pyridín-5-yl-karboxylát
Látka VIIc-1
Metyl 6-cyklopropyl-3 -etyl-4-(4'-fluórfenyl)-2-metyltién[2,3-b]pyridín-5-yl-karboxylát
teplota topenia ('C)
Me
M e'
El
Μγ</~ϊΓ
S-s
Testovacia látka 1 (I-3a-l) (E)-Trans-6-(2'-[2-cyklopropyl-4-(4'-fluórfenyl)chinolín-3”-yl]etenyl)4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón
Testovacia látka 2 (I-3b-2) (E) -Trans-6-(2'-[6-cyklopropyl-l,3-dimetyl-4-(4'-fluórfenyl)pyrazol[3,4-b]pyridín-5-yl]etenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón Testovacia látka 3 (I-3c-1) (E)-Trans-6-(2'-[2-cyklopropyl-5-etyl-3-(4’-fluórfenyl)-6''-metyltienol[2,3-b]pyridín-3-yl]etenyl-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón
Stupeň A
4-(4'-fluórfenyl)-5 -hydroxymetyl-1,3 -dimetyl-6-( 1 '-metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyridín (látka VI-b-1)
Pod dusíkom sa 5,0 g (0,014 mol) látky VIIb-1 rozpustí v suchom toluéne a schladí na 0 °C v ľadovom kúpeli. K tomuto roztoku sa pridá po kvapkách 35 ml toluénového roztoku s obsahom 16 % hmotn. hydridu diizobutylhlinitého a zmes sa mieša 2 h pri 0 °C. Potom ako sa overí chromatografíou na tenkej vrstve, že látka Vllb-1 úplne zmizla, pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho pri 0 °C, aby sa reakcia ukončila. K reakčnej zmesi sa pridá etyléter a oddelí sa organická fáza. K vzniknutému gélu sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného, aby sa gél rozpustil a roztok sa potom vytrepe etyléterom. EtyléteTové extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Po odstránení rozpúšťadla destiláciou sa získa 3,9 g nažltlého žiadaného produktu. Výťažok je 88 %, teplota topenia 174 až 175 °C.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce látky.
F
fvj ]
Stupeň B [4-(4'-fluórfenyl)-1,3-dimetyl-6-( l'-metyletyljpyrazol[3,4-b]pyridín-5-yl]karboxyaldehyd (látka Vb-1)
Chlorochroman pyridínu (4,2 g, 19 mmol), 0,69 g bezvodého octanu sodného a 3,8 g (12 mmol) látky Vlb-1 sa suspenduje v 50 ml suchého dichlórmetánu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu, potom sa pridá 100 ml etyléteru a dôkladne sa premieša. Potom sa reakčná zmes prefiltruje za zníženého tlaku vrstvou ceritu a filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (elúcia chloroformom) a získa sa 2,9 g nažltlého žiadaného produktu. Výťažok 78 %, teplota topenia 144-146 °C.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce látky.
F
x teplota topenia Cc;
a 150.1-151.«
Me
vb-j N J| 149-151
Me
El
174-176
Stupeň C a D (E)-3 -[4'-(4-fluórfenyl)-1 ',3 '-dimetyl-6'-( 1 -metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyridín-5'-yl]propénaldehyd (látka IIlb-1)
Stupeň C
Cis-l-etoxy-2-(tri-n-butylcín)etylén (1,45 g, 40 mmol) sa rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na -78 °C v prúde dusíka. Potom sa k tomuto roztoku pridá po kvapkách 26 ml (40 mmol) roztoku s obsahom 15 % hmotn. n-butyllítia v n-hexáne. Potom sa k reakčnej zmesi prikvapkáva roztok 2,5 g (8 mmol) látky Vb-1 v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri -78 °C a potom sa na ukončenie reakcie pridá 26 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa vytrepe do etyléteru a éterový extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi n-hexán a acetonitril. Acetonitrilová vrstva sa destiluje za vákua, aby sa odstránilo rozpúšťadlo a aby sa získala v podstate čistá látka IVb-1.
Stupeň D
Látka IVb-1 získaná v stupni C sa rozpustila v 70 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridalo 20 ml vody a 3 g kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Potom sa reakčná zmes opatrne zneutralizovala vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa vytrepala päťkrát éterom. Extrakt sa premyl nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušil sa na bezvodom sírane horečnatom. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistil
SK 279277 Β6 stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent etylacetát/n-hexán = 1/9 (obj./obj.)) a získal sa žltý žiadaný produkt. Množstvo 2,2 g (výťažok 79 %), teplota topenia 133 až 134 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravili nasledujúce látky.
teplota topenia (‘C)
M e
Me
141.i
-.25-137
Et mc-1 M,/'.ý 13É-1J6
Stupeň E
Etylester kyseliny (E)-7-[4'-(4-fluórfenyl)-ľ,3'-dimetyl-6'-(l-metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyridin-5-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-énovej (látka Ilb-1)
Hydrid sodný (60 % hmotn., 1,25 g) sa premyl suchým petroléterom, vysušil v prúde dusíka a potom sa suspendoval v 200 ml suchého tetrahydrofuránu. Suspenzia sa ochladila na -15 °C v prúde dusíka a potom sa prikvapkalo 3,9 ml (30 mmol) acetoctanu etylnatého. Zmes sa miešala 15 min. Potom sa k nej pridalo po kvapkách 20 ml (30 mmol) roztoku s obsahom 15 % hmotn. n-butyllítia v n-hexáne a zmes sa miešala 30 min. Potom sa do zmesi prikvapkal roztok 2,1 g (6,1 mol) látky IIIb-1 v suchom tetrahydrofuráne a zmes sa miešala jednu hodinu. Po pridaní 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho pri -15 °C sa zmes vytrepala trikrát dietyléterom. Éterová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a potom sa odparila do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent etylacctát/chloroform = = 1/9 (obj./obj.)) a získalo sa 2,5 g (výťažok 89 %) bieleho žiadaného produktu. Teplota topenia 95 až 98 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúStupeň F
Etylester kyseliny (E)-7-[4'-(4-fluórfenyl)-ľ,3'-dimetyl-6'-(l-metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyridín-5'-yl]-3,5-dihydroxy-3-hept-6-énovej (látka I-lb-1)
Látka ΙΙΐ>-1 (2,32 g, 4,96 mmol) sa rozpustila v 20 ml etanolu pod dusíkom a roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa pridalo 740 mg (20 mmol) borohydridu sodného a zmes sa miešala jednu hodinu. Zmes sa opatrne zneutralizovala 10 % hmotn. roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom trikrát vytrepala éterom. Éterový extrakt sa premyl vodným roztokom chloridu sodného a vysušil sa nad síranom horečnatým. Potom sa roztok odparil do sucha za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent etanol/chloroform = 3/97 (obj./obj.)) a získal sa čistý žiadaný produkt vo forme bezfarebného viskózneho oleja. Množstvo 1,81 g (výťažok 78 %).
NMR (δρρπι CDCI3)
1,28 (t, J - 8 Hz, 3H), 1,32 (d, J - 8 Hz, 6H), 1,4-1,8 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 3H), 2,9-3,8 (m, 2H), 3,42 (7 heptalet, J = 8 Hz), 4,06 (s, 3H), 4,1-4,6 (m, 4H), 5,1-5,5 (m, 1H), 6,4-6,7 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H).
Rovnakým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlú-
Et '“i
105-108
olejovitá látka
olejovitá látka
Stupeň G
Sodná soľ kyseliny (E)-7-[4,-(4-fluórfenyl)-ľ,3'-dimetyl-6'-(l-metyletyl)pyrazol[3,4-b)pyridín-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovej (látka I-5b-l)
Látka I-lb-1 (200 mg, 0,43 mmol) sa rozpustila v 2 ml etanolu a potom sa po kvapkách pridalo 0,85 ml vodného roztoku 0,5 N hydroxidu sodného. Zmes sa miešala jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa etanol oddestiloval za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridali 2 ml vody. Zmes sa potom vytrepala etyléterom. Vodná vrstva sa lyofilizovala a získalo sa 180 mg (91 %) hygroskopického nažltlého prášku. Teplota topenia 258-264 °C (za rozkladu).
Rovnakým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny.
Me
M<C teplota topenia Í'C) •197-199 (za rozkLadu}
2311-217
212-216
I za rozkladu|
Rovnakým spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny.
Mc
N Me
Me
Kyselina (E)-7-[4'-(4-fluórfenyl)-1 ’,3'-dimetyl-6'-(l-metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyridín-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énová (látka I-2b-l).
K látke I-lb-1 v množstve 0,25 g (0,53 mmol), rozpustenej v 3 ml etanolu, sa pridalo po kvapkách 1,06 ml vodného 0,5 N roztoku hydroxidu sodného. Etanol sa oddestiloval za zníženého tlaku a potom sa pridali k zvyšku 3 ml destilovanej vody. Zmes sa vytrepala etyléterom. Vodná vrstva sa opatrne neutralizovala 1 % hmotn. kyselinou chlorovodíkovou a potom sa vytrepala etyléterom. Éterová vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa destilovala za zníženého tlaku, aby sa získal požadovaný produkt. Množstvo 0,21 g (výťažok 90 %).
P-NMR (DMSO-dg) Óppm:
I, 29 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,83 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,0-3,6 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,3-4,8 (m, 2H), 5,2-5,6 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H),
II, 5-12 (bs, 1H)
Stupeň H (E)-Trans-6-(2'-[4-(4’.(fluórfenyl)-l,3-dimetyl-6-1 '-metyletyl)pyrazol[3,4-b]pyTÍdin-5-yl]etenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón (látka I-3b-1)
Látka I-2b-l v množstve 130 mg (0,29 mmol) sa rozpustila v 6 ml dichlórmetánu a potom sa k tomuto roztoku pridalo 125 mg (0,29 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-metylmorfolinoetyl)karbodiimid p-toluénsulfonátu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h, potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo za zníženého tlaku do sucha. Olejovitý zvyšok sa prečistil chromatografiou na tentej vrstve (eluent hexán/etylacetát = 9/1 (obj./obj.)) a získal sa žiadaný produkt vo forme bezfarebného viskózneho oleja. Množstvo 48 mg (výťažok 39 %).
P-NMR (CDCI3) Sppm:
1,33 (d, J = 6,8 Hz), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 18 Hz, J = 5 Hz, 1H), 3,39 (heptalet, J = 6,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 5,1 - 5,2 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 16 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 16 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 4H)
Príklad 1
Inhibičné účinky na migráciu buniek hladkého svalstva médie aorty (M-SMC)
Inhibičné účinky látok podľa tohto vynálezu na migráciu M-SMC sa merali nasledujúcimi metódami.
Rezy aortovej médie pripravené z hrudnej (thorakálnej) aorty samcov krýs kmeňa Sprague Dawley sa kultivovali v Eaglovom médiu modifikovanom Dulbeccom (DME) s obsahom 10 % fetálneho hovädzieho séra (FBS) pri 37 °C v atmosfére s obsahom 95 % obj. vzduchu a 5 % obj. oxidu uhličitého počas 3 až 4 týždňov. Bunky hladkého svalstva aortovej médie vyrastené z rezov aortovej médie sa subkultivovali po nariedení bunkovej hustoty 1 : 2 tak, aby sa získala stabilná podkultúra. Po troch až štyroch subkultiváciách sa bunky v konfluentnom stave trypsinizovali a potom suspendovali v uvedenom médiu pri hustote buniek 500 000 buniek na ml. Testovaná látka rozpustená v dimetylsulfoxide (DMSO) sa potom pridala k suspenzii buniek tak, aby výsledná koncentrácia DMSO bola 0,2 % obj. a suspenzia buniek sa preinkubovala pri 37 °C počas 30 min. DMSO v rovnakej koncentrácii sa použil ako kontrola. Do dolného oddielu Boydenovej komôrky oddelenej nitrocelulózovou membránou sa naplnilo 10 ng/ml rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek (PDGF) alebo DME médium s obsahom 10 % obj. SMC-kondiciovaného DME média (SMC-CM) získaného 48 h kondicionáciou ako migračný faktor. Do hornej komôrky sa naplnil 1 ml bunkovej suspenzie a potom sa inkubovalo pri 37 °C počas 4 h za podmienok kultivácie. V slepom pokuse sa do dolnej komôrky naplnilo DME médium bez migračného faktora. Po štyroch hodinách inkubácie bunky, ktoré prilipli na hornú stranu nitrocelulózovej membrány sa odstránili a bunky, ktoré odmigrovali na spodnú stranu membrány sa fixovali a zafarbili roztokom Diff Quik. Počet odmigrovaných buniek sa počítal v 10 poliach pod optickým mikroskopom pri 400 x HPF.
Získané výsledky sa vyjadrili ako priemerná hodnota počtu buniek v troch komôrkach a % inhibície sa počítalo s použitím nasledujúceho vzťahu:
Inhibicia (%) = 100 - {(T-B)/(C-B) x 100}, kde B jc počet buniek v slepom pokuse, C počet buniek v kontrolnej vzorke a T počet buniek nájdených v pokuse s testovanou látkou.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 5. Látky podľa tohto vynálezu mali silné inhibičné účinky na migráciu M-SMC v porovnaní s porovnávacou zlúčeninou.
Tabuľka 5
Inhi b i c i a (%)
PDGF SMC-CH
Látka Koncentrácia (M) L0'5 10-’
Testovacia látka 1 77, a 28.4
Testovacia látka 2 98,2 32.8
Testovaciu látka 3 100 41.7
Pravastati n 61, 8 26, Z
Príklad 2
Inhibičné účinky na proliferáciu buniek hladkého svalstva aortovej intimy a médie (I-SMC a M-SMC)
Inhibičné účinky látok podľa tohto vynálezu na proliferáciu I-SMC a M-SMC sa merali nasledujúcimi metódami.
Rezy aortovej médie pripravenej zo zdravého japonského králika a rezy aortovej intimy z intimových lézií izolovaných z médie aorty aterosklerotického japonského králika chovaného na 1 % hmotn. cholesterolovej diéte počas 3 mesiacov sa kultivovali v DME médiu s obsahom 10 % obj. FBS a antibiotika spôsobom opísaným v príklade 1. Po dvojitej či trojitej subkultivácii sa konfluentné bunky trypsinizovali a suspendovali v uvedenom médiu tak, aby hustota buniek bola 20 000 buniek/ml. Potom sa 10 000 buniek vysialo a kultivovalo na doštičke s 24 jamkami. Po 6 h inkubácii sa médium nahradilo 0,5 ml kontrolného média alebo média s obsahom testovanej látky. Pritom sa spočítali aj bunky pôvodne prichytené k doštičke a ich počet sa považuje za východiskový počet buniek (I). Testovacia látka sa pridala do média spôsobom opísaným v príklade 1. Ako kontrola sa použil DMSO vo výslednej koncentrácii 0,2 % obj. Médium sa menilo každé 2 dni a 1., 2., 3., 5. a 7. deň sa bunky trypsinizovali, rozpustili v Isotone a počet buniek sa stanovil s pomocou Coulterovho počítača.
Získané výsledky sa vyjadrili ako priemerný počet buniek v troch jamkách a % inhibície ako násobok počtu buniek od 2. do 5. dňa sa počítalo s použitím nasledujúceho vzťahu:
Inhibícia (%)= 100- {(T5/T2y(C5/C2) x 100}, kde T2 a T5 je počet buniek druhý resp, piaty deň v médiu s obsahom testovacej látky, a C2 a C5 počet buniek druhý resp. piaty deň v kontrolnom médiu.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 6. Látky podľa tohto vynálezu mali silné inhibičné účinky na proliferáciu tak I-SMC ako aj M-SMC v porovnaní s porovnávacou zlúčeninou. Navyše inhibičný účinok na proliferáciu I-SMC bol vyšší ako na proliferáciu M-SMC.
Tabuľka 6
1nh i bi t Intitna :ia (%) Nédiu
l.útku r,....-..,.. :iu (M) 1Π-6 10’° ](J-5
Testovacia látku 1 36.4 98, l 6.3 91,5
Testovac ía látka 2 84,6 98,2 4.7 86,5
Testovaciu látka 3 100 100 31.5 100
Pcavustat ir 1.3 1.3 8.7 -11.7
Príklad 3
Inhibičný účinok na spotrebu 3H-tymidínu v bunkách hladkého svalstva aortovej intimy a médie (I-SMC a M-SMC)
Inhibičné účinky látky podľa tohto vynálezu na spotrebu 3H-tymidinu v I-SMC a M-SMC sa merali nasledujúcimi metódami.
M-SMC a I-SMC sa získali z aortovej médie zdravého japonského králika a z aortovej intimy aterosklerotického japonského králika, ako je uvedené v príklade 2. Po troch alebo štyroch subkultiváciách sa konfluentné bunky trypsinizovali a suspendovali v DME médiu s obsahom 10 % obj. FBS a antibiotika tak, aby hustota buniek bola 40 000 buniek na ml. Po 4 dňoch kultivácie sa médium nahradilo kontrolným médiom alebo médiom s obsahom testovacej látky opísanej v príklade 2 a v kultivácii sa pokračovalo 24 h. Potom sa pridalo 1 pCi (37 MBq) 3H-tymidínu a v kultivácii sa pokračovalo 3 h. Bunky sa premyli trikrát fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS) a opracovali vychladenou 5 % obj. kyselinou trihlóroctovou (TCA). Nerozpustná frakcia sa premyla vychladenou TCA a potom sa rozpustila vo vodnom 0,5 M roztoku hydroxidu draselného. Rádioaktivita 3H sa merala na kvapalnom scintilátore a stanovil sa obsah bielkovín.
Získané výsledky sa počítali ako rádioaktivita na 1 mg bielkoviny a vyjadrili priemernou hodnotou pre 3 jamky. Inhibícia (%) sa počítala podľa nasledujúceho vzťahu.
Inhibícia (%) = 100 - T/C x 100
Výsledky sú uvedené v tabuľke 7. Látky podľa tohto vynálezu mali silný inhibičný účinok na spotrebu 3H-tymidínu vo frakcii v DNA v bunkách hladkého svalstva intimy a médie v porovnaní s porovnávacou látkou.
Tabuľka 7
Inhibícia Intima (*>
Méd i“
Látka Koncentrácia (N) 10’® ΙΟ'5 10’6 ICk 5
Testtivacia látka 1 32.2 83.1 46,7 90.8
Testovac i a látka 2 11.7 91.5 36.4 88.4
Testovaciu látka 3 69.9 94.1 53,6 92,2
-7.0 -7.2 8,7 -34.3
Príklad 4
Inhibícia adhézie leukemických buniek (HL-60)
Inhibičné účinky látok podľa tohto vynálezu na adhéziu HL-60 buniek sa merali nasledujúcimi metódami. HL-60 bunky sa pestovali v RPMI médiu s obsahom 10 % obj. FBS a antibiotika pri 37 °C v atmosfére s obsahom 95 % obj. vzduchu a 5 % obj. oxidu uhličitého a potom sa vysiali do 6 jamiek viacjamkovej doštičky v množstve 2 ml na jamku pri hustote buniek 1 000 000 buniek na ml. Testovacia látka rozpustená v DMSO sa pridala tak, aby výsledná koncentrácia DMSO bola 0,2 % obj. a potom sa uskutočnila 48 h preinkubácia. Potom sa vysialo 500 000 buniek do 24 jamiek viacjamkovej doštičky a pridal sa 0,02 M etanolový roztok forbol myristát-acetátu v množstve 1/250 (obj./obj.) do kultivačného média. V kultivácii sa potom pokračovalo 12 h. Po tomto čase sa bunky premyli PBS a bunky prichytené k stenám bunky sa zoškrabli, trypsinizovali a suspendovali v Isotone. Počet buniek sa spočítal s pomocou Coulterovho počítača. V kontrolnom pokuse sa pridal len DMSO.
SK 279277 Β6
Získané výsledky sa vyjadrili ako priemerná hodnota počtu buniek v troch jamkách v čase preinkubácie a inhibícia (%) sa vypočítala podľa nasledujúceho vzťahu.
Inhibícia adhézie (%) = 100 - T/C x 100, kde T je počet buniek v médiu s obsahom testovacej látky a C počet buniek v kontrolnom médiu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 8. Látky podľa tohto vynálezu mali zreteľne silný inhibičný účinok na adhéziu HL-60 buniek indukovanú v porovnaní s porovnávacou zlúčeninou.
Tabuľka 8
F
Inliibiciu (%)
Látka Koncentrácia (K) 10'7 10’6 1O’S
Testovacia látku 1 1,0 12, 3 <;a, 7
Testovacia látka 3 4.8 92, 2 96.4
Pruvas m t i n -2,8
Testovacia látka 5
Príklad 5
Inhibícia adhézie J774 makrofágov (J774-Moo)
Inhibičné účinky látok podľa tohto vynálezu na adhéziu J774-Moo sa merali nasledujúcimi metódami.
Bunky v počte 1 000 000 sa vysiali do 6 jamiek viacjamkovej doštičky a kultivovali v 1 ml média s obsahom 10 % obj. FBS a antibiotika pri 37 °C v atmosfére s obsahom 95 % obj. vzduchu a 5 % obj. oxidu uhličitého 2 dni. Kultivácia potom pokračovala v kontrolnom médiu s obsahom 0,2 % DMSO alebo s médiom s obsahom testovacej látky (48 h preinkubácia). Bunky sa potom zoškrabli s pomocou gumovej tyčinky a suspendovali sa v uvedenom médiu. Bunky v počte 200 000 sa vysiali do 24 jamiek viacjamkovej doštičky a kultivovali 12 h. Potom sa bunky prichytené na stenách zoškrabli s pomocou gumovej tyčinky a ich počet sa stanovil s pomocou Coulterovho počítača.
Získané výsledky sa vyjadrili ako priemerná hodnota počtu buniek v troch jamkách v čase preinkubácie pre každý prípad a inhibícia (%) adhézie sa vypočítala s pomocou nasledujúceho vzťahu.
Inhibícia (%) adhézie = 100 - T/C x 100, kde T je počet buniek v médiu s obsahom testovacej látky a C počet buniek v kontrolnom médiu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 9. Látky podľa tohto vynálezu mali silné inhibičné účinky na adhéziu J774-Mco.
Tabuľka 9
F
Z
F
Testovacia látka 7
Testovacia látka 8
1=
011 I
-CH
OH
I
-Cll2-CH-CHz-COONa
Testovacia látka 9
OH OH
I I ’í~-.....CH-CEz-CII-CII2-CIX)Na
Testovacia látka 10
Príklad 6
Ten istý test ako v príklade 1 sa vykonal s uvedenými zlúčeninami a výsledky testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 10.
InMtoicta (¾)
Latka Koncentrácia (M) ΙΟ-610*
Testovacia latka 1 53,C74,5
Testovacia látka 2 92,292,4
Pravastatir. 40,041,3
Siarvastatin 4B,548,G
Testovacie látky 4 až 10
F
OH OH
Z=—CH-CI^-CH-CI^-COO - !/íCa
Testovacia látka 4
Tabuľka 10
Inhibícia (96)
PDGF SMC-C1
Látka Kont cntricia (M) IĎ’ m-5
Testovacia látka 4 90.9 67. s
Testovacia látka 5 98,3 24,4
Testovacia látka Ď 100 56.3
Testovaciu látku 7 89,7 45.2
Testovacia látka 8 JOO 46.2
Testovacia látka 9 95,6 «5.3
Testovacia látka 10 ioo ď6.9
Pravú*tuti r 67,2 14,3
Príklad 7
Ten istý test ako v príklade 2 sa vykonal s uvedenými zlúčeninami 4 až 8 a výsledky testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 11.
Tabuľka 11
1nhi b í c intimei Médiu
Látka Koncenlrúc i a (M) iir6 1ΙΓ5 nrft 10 *5
Testovucía latku 4 u .6 55 . 1 15.3 52 7
Testovacia látka 5 9 3, a 81.0 -20,2 37 .5
Testovacia látku 6 93,3 90,6 -11 ,6 41,9
Testovacia látku 7 3.4 RR.O 12. 1 13.8
Testovaci u liitka R 18.4 91,2 24.2 S 1.6
Pravustu t i 1 0.9 14.2 -13.4 -4.0
Príklad 8
Ten istý test ako v príklade 3 sa vykonal s uvedenými zlúčeninami 4 až 8 a výsledky testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 12.
Tabuľka 12
Inhibicia (%)
Inti na Médiu
Látka Koncentrácia (M) 10'6 10·5 10’6 10'5
Testovací a látka 4 31.2 80,0
Testovací a láLka 5 68.D 93,5 36.2 84.2
Testovací a látka 6 48.» 88.0 42.3 88,7
Testovací h látka 7 33.6 50,8 37.0 44.9
Testovac i u látku 8 25.4 64.5 36,5 67.5
Pravustat In 4,8 23.7 1 f) .0 15.S
Príklady prípravy liekových foriem
Príklady prípravy tablety, tuhého kapsulového činidla, elastického kapsulového činidla, čapíka, injekčného činidla a granulovaného činidla sú uvedené.
1. Tableta obsahuje 5 % hmotn. zlúčeniny č. 4, 60 % hmotn. laktózy, 20 % hmotn. kukuričného škrobu, 5 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, 9 % hmotn. CMC-Ca soli a 1 % hmotn. stearátu horečnatého.
2. Tuhé kapsulové činidlo obsahuje 10 % hmotn. zlúčeniny č. 4, 30 % hmotn. laktózy, 59 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a 1 % hmotn. stearátu horečnatého.
3. Elastické kapsulové činidlo obsahuje 6,7 % hmotn. zlúčeniny č. 4, 92,6 % hmotn. C4-C10 alifatického kyslého triglyceridu a 0,7 % hmotn. polysorbátu 80 (t. j. polyoxyetylén 20 monooleátu sorbitolu, ktorý je definovaný vo Pharmacopoeia of Japan).
4. Čapík obsahuje 1,0 % hmotn. zlúčeniny č. 4, 98,5 % hmotn. ťažkého tuku a 0,5 % hmotn. polysorbátu 80 (ťažký tuk je Cg-C] 8 alifatický kyslý triglycerid, ktorý je definovaný vo Pharmacopoeia of Japan).
5. Injekčné činidlo obsahuje 0,01 % hmotn. zlúčeniny č. 4 a 99,99 % hmotn. destilovanej vody na injekcie.
6. Granulované činidlo obsahuje 5 % hmotn. zlúčeniny č.4, 60 % hmotn. laktózy, 20 % hmotn. kukuričného škrobu, 5 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy a 10 % hmotn. CMC-Ca soli.
Podávacie dávky
Podávané množstvo (definované v nároku 9) zlúčeniny podľa vynálezu bolo stanovené nasledujúcim pokusom, klinickým testom na cholesterolové sérum a jeho vyhodnotením.
1. Pokus (1) Inhibičné účinky na zhrubnutie intimy a cholesterolové sérum v modeli balónového katetrového endoteliálneho poškodenia v králikoch.
Použili sa japonské biele králiky s hmotnosťou 2,5 až 2,9 kg, ktorým sa podávalo 100 g normálnej potravy a 250 ml vody.
Testovacia zlúčenina č. 4 sa suspendovala v 0,5 % vodnom roztoku karboxymetylcelulózy a podávala sa králikom o 9. hod. jedenkrát denne.
Kontrolným králikom sa podal 0,5 % vodný roztok karboxymetylcelulózy.
Po 8 dňoch podávania sa do ľavej hlavnej karotidovej aorty králika zaviedol 3F Fogarty kateter a endotérium sa trikrát opláchlo pri konštantnom balónovom tlaku.
Podávanie pokračovalo ďalšie tri týždne a potom sa králiky usmrtili, pričom sa vybrala karotidová aorta. Karotidová aorta sa bezprostredne fixovala v 10 % formaldehydovom neutrálnom tlmivom roztoku.
Kúsky vzorky karotidovej aorty, ktoré sa vybrali zo štyroch časti karotidovej aorty, sa patologicky zafarbili s elastica van gison (EVG).
Oblasť zhrubnutia intimy sa merala počítačovou zobrazovacou analýzou a výsledky sú znázornené na priloženom obr. 1.
Na druhej strane cholesterolové sérum sa meralo s použitím komerčne dostupnej enzýmovej techniky a výsledky po 11 dňoch sú znázornené na priloženom obr. 2.
(2) Zlúčenina č. 4 sa tiež podávala 7 dospelým mužom, ktorí mali najmenej 220 mg/dl cholesterolového séra, v množstve 1 mg jedenkrát denne počas 2 týždňov a výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Cholesterolové sérum na počiatku podávania Cholesterolové sérum po 2 týždňoch podávania Rýchlosť poklesu cholesterolového séra
220.9 ng/dl 170,0 ng/dl 23 «
2. Vyhodnotenie (1) Z výsledkov na priloženom obr. 1, ktoré sa týkajú králikov, je zrejmé, že zlúčenina podľa tohto vynálezu pôsobí efektívne ako inhibítor ateroskerotického zhrubnutia intimy pri podávaní v množstve najmenej 0,3 mg/kg/deň.
(2) Tiež je zrejmé z výsledkov na obr. 2, ktoré sa týkajú králikov, že zlúčenina podľa tohto vynálezu opísaná v EP 304063 (2. február 1989) pôsobí efektívne ako inhibítor HMG-CoA reduktázy pri podaní v množstve najmenej 0,3 mg/kg/deň.
(3) Na druhej strane je zrejmé z výsledkov testov, ktoré sa týkajú ľudského jedinca, že zlúčenina podľa tohto vynálezu pôsobí efektívne ako inhibítor HMG-CoA reduktázy pri podaní v množstve najmenej 0,02 mg/kg/deň (výpočet vychádza z predpokladu, že priemerná hmotnosť ľudského jedincaje 60 kg).
(4) Tiež sa zistilo, že efektívne podané množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré pôsobí ako inhibítor aterosklerotického zhrubnutia intimy u ľudského jedinca, je najmenej 0,03 mg/kg/deň.
on OH z= CH-CHj-ČH-CHj COO · l/2Ca
Testovacia látka 4
Priemyselná využiteľnosť
Látky podľa tohto vynálezu majú inhibičné účinky na HMG-CoA reduktázu a inhibujú aterosklerotické zhrubnutie intimy a tak sa stávajú užitočnými liekmi na prevenciu koronárnych srdcových chorôb, akými sú angína pectoris, infarkt myokardu, reathenoza po PTCA, cerebrovaskuláme kontrakcie po sabarachnoidnom krvácaní a uzatvárací sklerotizujúci arteritis.

Claims (16)

1. Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému zhrubnutiu intimy, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v ktorom kruh X znamená skupiny vzorcov
K5b v ktorých
R4aje vodík, Cj-C4alkyl, fluór, chlór a bróm;
R4b je Cj-C4alkyl a fenyl; R^bje Cj-Cgalkyl;
R4c a R5c sú vodík a Ci-C4alkyl,
R' jc vodík, fluór;
r3 je C^-Csalkyl, Cs-Cscykloalkyl;
Y je -CH2CH2-, -CH=CH-; a
Z je -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2R12, kde RÍ2 je vodík, NH4, sodík, draslík alebo monovalentný ekvivalent vápenatého iónu, alebo skupina v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo s inými farmaceutickými pomocnými látkami.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (la) v ktorom všetky substituenty majú význam uvedený v nároku L
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , žc ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (lb) v ktorom všetky substituenty majú význam uvedený v nároku 1.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) v ktorom všetky substituenty majú význam uvedený v nároku 1.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 je cyklopropyl, Y je -CH=CH- a ostatné substituenty majú významy uvedené v nároku 1.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (lb), v ktorom r3 je cyklopropyl, R4^ a R^b sú metyl, Y je -CH=CH- a ostatné substituenty majú významy uvedené v nároku 1.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic), v ktorom R2 je cyklopropyl, R4c je etyl, R^c je metyl, Y je -CH=CH- a ostatné substituenty majú významy uvedené v nároku 1.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (la), v ktorom Z je skupina -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2 monovalentný ekvivalent vápenatého iónu.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku v dávke aspoň 0,03 mg/kg/deň.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,01 až 100,0 mg účinnej látky a 50 až 99,9999 % hmotn. pomocnej látky alebo vody vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety obsahujúcej 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 42,5 až 95,95 % hmotn. pomocnej látky, 2,5 až 10 % hmotn. spojiva, 1,0 až 5,0 % hmotn. dezintegrátora a 0,5 až 2,5 % hmotn. maziva.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tuhej kapsuly obsahujúcej 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 57,5 až 99,45 % hmotn. pomocnej látky a 0,5 až 12,5 % hmotn. maziva.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme elastickej kapsuly obsahujúcej 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 59,0 až 99,85 % hmotn. pomocnej látky a 0,1 až 1 % hmotn. rozpúšťadla.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme čapíku obsahujúceho 0,01 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 59,0 až 99,89 % hmotn. pomocnej látky a 0,1 až 1 % hmotn. rozpúšťadla.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme injekcie obsahujúcej 0,0001 až 5,0 % hmotn. účinnej látky a 95,0 až 99,9999 % hmotn. destilovanej vody pre injekcie.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že je vo forme granuly obsahujúcej 0,05 až 40,0 % hmotn. účinnej látky, 47,5 až 96,95 % hmotn. pomocnej látky, 2,5 až 10,0 % hmotn. spojiva a 0,5 až 2,5 % hmotn. maziva.
SK3027-92A 1991-10-04 1992-10-02 Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému SK279277B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03257870A JP3130342B2 (ja) 1991-10-04 1991-10-04 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK302792A3 SK302792A3 (en) 1995-11-08
SK279277B6 true SK279277B6 (sk) 1998-09-09

Family

ID=17312323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3027-92A SK279277B6 (sk) 1991-10-04 1992-10-02 Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6162798A (sk)
EP (1) EP0535548B1 (sk)
JP (1) JP3130342B2 (sk)
KR (1) KR100264543B1 (sk)
AT (1) ATE209035T1 (sk)
AU (1) AU652669B2 (sk)
CA (1) CA2079706C (sk)
CZ (1) CZ281786B6 (sk)
DE (1) DE69232217T2 (sk)
DK (1) DK0535548T3 (sk)
HU (1) HU214624B (sk)
MX (1) MX9205659A (sk)
NO (1) NO302452B1 (sk)
NZ (1) NZ244555A (sk)
RU (1) RU2114620C1 (sk)
SK (1) SK279277B6 (sk)
TW (1) TW238300B (sk)
UA (1) UA39095C2 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
ES2201266T3 (es) * 1996-01-17 2004-03-16 Taiho Pharmaceutical Company Limited Inhibidores del espesamiento de la capa intima.
ES2247813T3 (es) * 1998-07-23 2006-03-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. Procedimiento para producir un derivado de quinoleina y producto intermediario para este procedimiento.
IL144264A0 (en) 1999-01-14 2002-05-23 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing quinolinecarbaldehyde
JP4496584B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造法
JP4496585B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造方法
ATE366239T1 (de) * 2000-01-24 2007-07-15 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur herstellung von quinolylpropenal
JP4496586B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体
AU2001232342A1 (en) 2000-02-21 2001-08-27 Kuraray Co. Ltd. Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof
JP4867071B2 (ja) * 2000-02-21 2012-02-01 日産化学工業株式会社 キノリン誘導体の製造方法
WO2001098301A1 (fr) * 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments
EP1487489A4 (en) * 2002-03-04 2008-10-01 Medimmune Inc METHODS FOR PREVENTING OR TREATING DISORDERS BY ADMINISTERING AN INTEGRIN AVB3 ANTAGONIST ASSOCIATED WITH HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR BISPHOSPHONATE
AU2003277572A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for producing quinolinecarbaldehyde
CN100378077C (zh) * 2002-11-06 2008-04-02 日产化学工业株式会社 喹啉甲醛类的制造方法
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
ATE415400T1 (de) * 2004-07-05 2008-12-15 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
CN100445267C (zh) * 2005-10-21 2008-12-24 上海医药工业研究院 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
CN103204807B (zh) * 2013-04-08 2015-12-23 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法
JP6465813B2 (ja) * 2013-12-13 2019-02-06 第一三共株式会社 5−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピラゾロピリジン誘導体
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CN104031034B (zh) * 2014-07-01 2017-01-04 上海信谊百路达药业有限公司 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
US5024999A (en) * 1988-04-26 1991-06-18 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals
JP2890448B2 (ja) * 1988-04-26 1999-05-17 日産化学工業株式会社 ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones

Also Published As

Publication number Publication date
AU2601292A (en) 1993-04-08
KR930007449A (ko) 1993-05-20
TW238300B (sk) 1995-01-11
DK0535548T3 (da) 2002-05-13
EP0535548B1 (en) 2001-11-21
NZ244555A (en) 2000-06-23
US6162798A (en) 2000-12-19
NO923858L (no) 1993-04-05
CA2079706C (en) 2004-03-30
CZ302792A3 (en) 1993-10-13
HUT62794A (en) 1993-06-28
SK302792A3 (en) 1995-11-08
NO923858D0 (no) 1992-10-02
EP0535548A1 (en) 1993-04-07
MX9205659A (es) 1993-04-01
RU2114620C1 (ru) 1998-07-10
CZ281786B6 (cs) 1997-01-15
CA2079706A1 (en) 1993-04-15
AU652669B2 (en) 1994-09-01
UA39095C2 (uk) 2001-06-15
KR100264543B1 (ko) 2001-10-24
DE69232217T2 (de) 2002-05-23
JP3130342B2 (ja) 2001-01-31
HU214624B (hu) 1998-04-28
NO302452B1 (no) 1998-03-09
JPH06329540A (ja) 1994-11-29
ATE209035T1 (de) 2001-12-15
DE69232217D1 (de) 2002-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279277B6 (sk) Farmaceutický prostriedok proti aterosklerotickému
ES2547153T3 (es) Derivados de 8-alcoxi-aminotetralina sustituidos y su uso
US7105532B2 (en) Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
JP6324956B2 (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
CA3111725C (en) 2,6-diamino pyridine compounds
WO2006091905A1 (en) Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
EA026300B1 (ru) Активаторы ampk и их применение в терапевтических целях
DE10057751A1 (de) Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EP2595993A2 (en) Tricyclic proteasome activity enhancing compounds
US20060194827A1 (en) 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
JPH05140162A (ja) 精神的疾病を治療するための製薬学的調剤、ピリダジンジオン化合物および該化合物の製造法
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP7329509B2 (ja) 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤
WO2016206576A1 (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
RU2666727C1 (ru) Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
US5010084A (en) Imidazoquinolone derivatives
JP4354016B2 (ja) 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物
JP2009051731A (ja) 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
CZ280922B6 (cs) Kyseliny alfa-oxopyrrolo/2,3-b/indoloctové a jejich estery, amidy a analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
JPH0395166A (ja) イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤
US20060173069A1 (en) Therapeutic agent for hyperpotassemia and bone disease
JP2003252875A (ja) 新規プリン誘導体
KR100501843B1 (ko) 새로운 항암성 비타민 d₃유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101002