NO302452B1 - Anvendelse av kondenserte pyridinderivater for fremstilling av farmasöytisk preparat - Google Patents
Anvendelse av kondenserte pyridinderivater for fremstilling av farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO302452B1 NO302452B1 NO923858A NO923858A NO302452B1 NO 302452 B1 NO302452 B1 NO 302452B1 NO 923858 A NO923858 A NO 923858A NO 923858 A NO923858 A NO 923858A NO 302452 B1 NO302452 B1 NO 302452B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydrogen
- cells
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 13
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 3
- -1 n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy Chemical group 0.000 abstract description 16
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- ZVPNNIFASQESFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopropyl-5-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2H-thieno[2,3-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C1C(C=2C(=NC(=C(C2)CC)C)S1)(C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OC ZVPNNIFASQESFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-ethoxyethenyl)stannane Chemical group CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C/OCC WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100031044 Coiled-coil domain-containing protein 13 Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000777341 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 101100156282 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) vib-1 gene Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000482268 Zea mays subsp. mays Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDYRCRPHVNBTM-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-6-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]methanol Chemical compound OCC=1C(C(C)C)=NC=2N(C)N=C(C)C=2C=1C1=CC=C(F)C=C1 IMDYRCRPHVNBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylborane Chemical compound C1CCCCC1BC1CCCCC1 XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVXEPZSKMBDSN-VAWYXSNFSA-N ethyl (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-6-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(O)\C=C\c1c(C(C)C)nc2n(C)nc(C)c2c1-c1ccc(F)cc1 OCVXEPZSKMBDSN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RNXQZVFWKIPEOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RNXQZVFWKIPEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QQEVAEVDNGPTQA-UHFFFAOYSA-N n-boranyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound BNC(C)(C)C QQEVAEVDNGPTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 108010038598 smooth muscle cell-derived migration factor Proteins 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse med formel (I)
(hvori R<4a>er hydrogen, C-L-Cg-alkyl, fluor, klor og brom;
R4ber Cj-Cg-alkyl og fenyl; R5b er d -C8- alkyl ;
R<4C>og R<5c>er hydrogen og Cx-C8-alkyl)
R<1>er hydrogen, fluor, klor og brom;
R<3>er Ci-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl;
Y er -CH=CH-;
Z er -CH(OH) -CH2-CH(OH) -CH2-COOH, eventuelt et natrium-, kalium- eller 1/2 kalsiumsalt derav, eller
for fremstilling av et farmasøytisk preparat med inhibering av formering av glatte aorta-muskelceller, migrering av glatte aorta-muskelceller som vender innover, inn i tunica intima vasourum, eller adhesjon av blodceller til endothelium.
Som utløsningsmekanisme antas den aterosklerotiske intimale fortykning av koronar-arterien å være en av hoved-årsakene til myokardialt infarkt og angina pectoris. Denne aterosklerose-intemalfortykning blir antatt å være initiert ved adhesjon av lymfocytter eller blodplater til endotele celler med sekresjon av cytokiner og lipidakkumulering, og å bli befordret ved migrering av M-SMC fra media til intima og formering av de glatte muskelceller i intima og økning av den ekstracellulære matriks på grunn av patologisk og proliferativ aktivering eller modulering av glatte muskelceller. Denne aktivering av cellene befordres ved riskofaktorer såsom hyper lipidemia. Tidligere er det blitt rapportert at HMG-CoA reduktaseinhibitorer undertrykker den aterosklerotiske intimalfortykning ved sterk reduksjon av serumkolesterol i dyremodell (Biochim. Biophis. Acta, 960, 294-302, (1988)), men virkningen i kliniske forsøk er blitt funnet utilstrekkelig.
Følgelig ønskes det en sterkere inhibitor for aterosklerotisk intimalfortykning, et medikament som er i stand til å virke på slik aterosklerose-skade. Tidligere har det vært rapporter om inhiberende virkninger på glatte muskelceller ved et antiblodplate-avledet vekstfaktor-medikament (PDGF) eller et anti-fibroblast vektsfaktor-medikament (FGF) (Life Science, 28, 1641-1646, (1981); J. Pharm. Exp. Ther., 248, 1167-1174,
(1989)), inhiberende virkninger av kalsiumantagonister på migrering av glatte muskelceller ved PDGF, tromboksan B4og interleukin-1 (aterosklerosis, 72, 213-219, (1988)), Inhiberende virkninger av RGD peptider på celleadhesjon (J. Cell Biol., 112, 335-344, (1991)), inhiberende virkninger av en tromboksan synteseinhibitor på re-atenose etter PTCA (ateroskleroses, 18, 661-665, (1990)). Dette er imidlertid virkningene av medikamenter mot blodplater eller stimuleringsfaktorer såsom cytokiner, og intet medikament er blitt funnet som virker direkte på aterosklerotiske patologiske glatte muskelceller. En glattmuskelcelle avledet migreringsfaktor sekretert fra glatte muskelceller gir sterkere stimulering av migrering enn PDGF, og blir antatt å ha nær sammenheng med initiering og progresjon av ateroskle rose (Atherosclerosis, 72, 213-226, (1991)), men det er ikke blitt funnet noe medikament som inhiberer slik migrering av glatte muskelceller. Den proliferative karakter av I-SMC, som ikke kan undertrykkes av prostaglandin I2
(Atherosclerosis, 73, 67-69, (1988)), blir dessuten antatt å være et viktig fenomen ved aterosklerose. Det er imidlertid ikke funnet noe medikament som inhiberer slik proliferativ karakter.
Det er blitt rapportert at HMG-CoA reduktaseinhibitorer har en inhibitorisk virkning på celleformering i fibroblaster, glatte muskelceller og lymfocytter (J. Biol. Chem., 259, 1546-1551 (1984); ibid 255, 5134-5140; Biochim. Biophys. Acta., 1051, 138-143, (1990)) og også undertrykker aktivering av lymfocytter (Int. J. Immunopharmac., 11, 863-869, (1989)). Slike inhiberende virkninger er imidlertid ikke fullstendig tilfredsstillende, og det ønskes et medikament som er mere effektivt og selektivt mot målceller, spesielt mot I-SMC, makrophager og monocytter.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en inhibitor for aterosklerose-intimalfortykning, som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I):
(hvori R<4a>er hydrogen, C-L-Cg-alkyl, fluor, klor og brom;
R4ber d-C6-alkyl og fenyl; R<5b>er Cx-C8-alkyl;
R4CogR5c er hydrogen og Ci-Cg-alkyl)
R<1>er hydrogen, fluor, klor og brom;
R<3>er d-Cg-alkyl, C3 -C7- cykloalkyl ;
Y er -CH=CH-;
Z er -CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-COOH, eventuelt et natrium-, kalium- eller 1/2 kalsiumsalt derav, eller
for fremstilling av et farmasøytisk preparat med inhibering av formering av glatte aorta-muskelceller, migrering av glatte aorta-muskelceller som vender innover, inn i tunica intima vasourum, eller adhesjon av blodceller til endothelium.
En slik forbindelse kan ha minst 1 eller to asymmetriske karbonatomer og har således minst 2 eller flere isomerer. Forbindelsen med formelen (I) ovenfor omfatter således alle slike optiske isomerer og blandinger derav.
Videre, av de forbindelser hvori karboksylsyre-derivatgruppen (-C02R<12>) av substituenten Z i forbindelsen med formel (I) er en karboksylsyre-derivatgruppe som er forskjellig fra den som er definert ved C02R<12>, blir de som er i stand til å omdannes til karboksylsyren (en forbindelse hvori -C02R<12>gruppen er -C02H) ved fysiologisk hydrolyse etter inntak, ansett for å være ekvivalente med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen er en kraftig inhibitor for adhesjon av blodceller (såsom monocytter, makrophager) til endotelceller, og undertrykker responsen i en tidlig fase av aterosklerose-intimalfortykning. Dessuten kan de være i stand til å inhibere migrering av mediale glattmuskelceller i aorta ved PDGF og ved det kondensjonerte medium av glatte muskelceller (SMC-CM) som kan inneholde glattmuskelcelle avledet migreringsfaktor for det autocrine stimuleringssystem. Dessuten vil forbindelsen inhibere opptak av<3>H-tymidin i glatte muskelceller og således inhibere DNA replikasjon, hvorved formering av cellene antas å bli effektivt inhibert. Disse virkninger er kraftigere i I-SMC enn virkningene i M-SMC. Ut i fra det foregående vil forbindelsen inhibere formering av glatte muskelceller i intima i aorta, som er i det viktigste trinn i den aterosklerotiske-intimalfortykning. På basis av den oppdagelse at forbindelsen har slike inhiberende virkninger mot aterosklerotisk-intimalfortykning, har man kommet fram til foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene, det vil si med mevalonolaktoner med formelen (I) kan fremstilles ved følgende reaksjoner.
I reaksjonsformlene erR<1>,R<2>,R3,R12,R14 og ring X som definert ovenfor med hensyn til formelen (I), og R<17>er C^_^lavere alkyl, såsom metyl, etyl n-propyl, i-propyl eller n-butyl.
Blant forbindelsene med formel (I), kan de med formlene (Vila), (Vllb) og (VIIc) fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 279866/1989 (svarende til EP304063 og USP 5011930), japansk patentsøknad nr. 275878/1990 (svarende til EP339358 og USP 5024999) og japansk patentsøknad nr. 7290/1991 (svarende til EP367235 og USP 5026698).
Trinn A er en reduksjon av esteren til en primær alkohol, som kan gjennomføres ved hjelp av forskjellige metallhydrider, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, toluen eller metylenklorid ved en temperatur fra -20°C til 20°C, fortrinnsvis fra -10°C til 10°C.
Trinn B er en oksidasjon av den primære alkohol til et aldehyd, som kan gjennomføres ved hjelp av forskjellige oksidasjonsmidler. Det foretrekkes en fremgangsmåte hvori reaksjoner gjennomføres ved anvendelse av pyridiniumklorkromat i metylenklorid ved en temperatur fra 0°C til 25°C, en fremgangsmåte hvori reaksjonen (Swern oksidasjonen) gjennomføres ved anvendelse av oksalylklorid, dimetylsulfoksid og et tertiært amin (såsom trietylamin), og en fremgangsmåte hvori reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av et svovel trioksyd-pyridinklompleks.
Trinn C er syntesen av et 3-etoksy-l-hydroksy-2-propylen-derivat, som kan oppnås ved omsetning av en forbindelse (V) med en litiumforbindelse dannet ved foreløpig behandling av cis-l-etoksy-2-(tri-n-butylstanhyl)etylen med butyl-litium i tetrahydrofuran. Som reaksjonstemperatur foretrekkes anvendelse av en lav temperatur ved et nivå fra -60°C til -78°C.
Trinn D er syntesen av enal ved hydrolyse med en syre. Ved anvendelse som syrekatalysator av fortrinnsvis p-toluensulfonsyre, saltsyre eller svovelsyre, kan omsetningen gjennomføres i en løsningsmiddelblanding av vann med tetrahydrof uran eller metanol ved en temperatur på 10°C til 25°C.
3-Etoksy-l-hydroksy-2-propylenderivatet nådd i trinn C kan anvendes i trinn D uten rensing, ganske enkelt ved å fjerne det samtidig dannede tetra-n-butyltinn.
Trinn E er en addisjonsreaksjon av enal (III) og en acetoeddiksyre-ester. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis ved anvendelse av natriumhydroksyd og n-butyl-litium som base i tetrahydrofuran ved en temperatur på -80°C til 0°C fortrinnsvis fra -30°C til -10°C.
Trinn F er en reaksjon hvori ketokarboksylsyre esteren (II) reduseres med forskjellige reduksjonsmidler.
Dette er en reaksjon hvor en karbonylgruppe blir redusert ved anvendelse av f.eks. natriumborhydrid,
natriumcyanoborhydrid, sinkborhydrid, disiamylboran, diboran, tert-butylaminoboran, et pyridinborankompleks, dicykloheksylboran, teksylboran, 9-borabicyklo[3.3.1]nonan, diisopinokamfenylboran eller litiumtri-sec-butylborhydrid, for å oppnå den tilsvarende dihydro-oksykarboksylsyreester (I-l) .
Denne reaksjon kan gjennomføres i et løsningsmiddel valgt fra et hydrokarbon, et halogenert hydrokarbon, en C-j__4alkohol, en eter og løsningsmiddelblandinger derav ved en temperatur på -100°C til 50°C, fortrinnsvis fra -78°C til 30°C.
Ellers kan det, som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 105, 593, (1983), anvendes et trialkylboran såsom tri-n-butylboran eller trietylboran og natriumborhydrid ved lav temperatur.
Videre, som beskrevet i Tetrahedron Letters, 28, 155,
(1987), er det mulig fortrinnsvis å oppnå et erytroprodukt som har en biologisk sterkere aktivitet ved anvendelse av et alkoksydialkylboran såsom metoksydietylboran eller etoksy-dietylboran.
Denne reaksjon kan gjennomføres ved anvendelse av en løsningsmiddelblanding av en C-[__4alkohol og tetrahydrof uran ved en temperatur på -80°C til -50°C, fortrinnsvis fra -72°C til -68°C.
Trinn G er et trinn for hydrolyse for esteren, og reaksjonen kan gjennomføres ved anvendelse av en ekvimolar mengde av en base, fortrinnsvis kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, i en løsningsmiddelblanding av vann og metanol, eller etanol ved en temperatur på 10°C til 25°C.
Den frie syre oppnådd her kan omsettes med en egnet base slik at det dannes et salt.
Trinn H er et trinn for å underkaste den frie hydroksysyre (1-2) en dehydreringreaksjon slik at det dannes et mevalonolakton, og reaksjonen kan gjennomføres ved oppvarming under tilbakeløp i benzen eller toluen under fjerning av det resulterende vann, eller ved tilsetning av et egnet dehydreringsmiddel, såsom en molekylsikt.
Ellers kan reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av et laktondannende middel såsom et karbodiimid, fortrinnsvis et vannløslig karbodiimid såsom N-cykloheksyl-N'-[2 ' -(metyl-morfolinium)etyl]karbodiimid p-toluensulfonat i tørr metylenklorid ved temperatur fra10°C til 35°C, fortrinnsvis fra 20°C til 25°C.
Ellers kan forbindelsen med formelen (1-6), syntetiseres ut i fra et aldehyd med formelen (V) ved Wadsworth-Emmons coupling reaksjonen (J. Amer. Chem. Soc,107, 3731, (1985)).
Dessuten kan den syntetiseres ut i fra et enal med formelen (III) (Tetrahedron Letters, 26, 2951, (1985)).
Forbindelser som anvendes ifølge den foreliggende opprinnelse har inhiberende virkning på migrering av M-SMC, formering av I-SMC og celleadhesjon av blodceller til en endotelcelle, som vist ved testresultater som er gitt i det følgende. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således anvendes som helbredelsesmidler mot aterosklerose.
De kan formuleres i egnede formuleringer avhengig av administrasjonsmåten. Forbindelsene som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av frie syrer eller i form av fysiologisk hydrolyserbare og akseptable estere eller laktoner eller farmasøytisk akseptable salter.
Den farmasøytiske blanding administreres fortrinnsvis oralt i form av selve forbindelsen eller i form av pulver, granuler, tabletter eller kapsler formulert ved å blande forbindelsen med en egnet farmasøytisk akseptabel bærer omfattende et bindemiddel såsom hydroksy-propylcellulose, sirup, gummiarabikum, gelatin, sorbitol, tragakantgummi, polyvinylpyrrolidon eller CMC-Ca, en eksipient såsom laktose, sukkermais-stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol, glysin eller krystallinsk-cellulosepulver, et smøremiddel såsom magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd, og en disintegrator såsom potetstivelse.
Den farmasøytiske blanding er imidlertid ikke begrenset til slik oral administrasjon, og den kan anvendes for parenteral administrasjon. F.eks. kan den administreres i form av f.eks. en stikkpille formulert ved anvendelse av et oljeaktig basismateriale såsom kakaosmør, polyetylenglykol lanolin eller fettsyre triglyserin, en transdermal terapeutisk base formulert ved anvendelse av flytende parafin, hvit vaselin, en høyere alkohol, Macrogol salve, hydrofil salve, eller hydrogel basismateriale, en injeksjonsformulering formulert ved anvendelse av ett eller flere materialer valgt fra gruppen bestående av polyetylenglykol, hydrogel basismateriale, destillert vann, destillert vann for injeksjon og en eksipient såsom laktose eller mais-stivelse, eller en formulering for administrasjon gjennom slim-membraner såsom en øyeslim-membran, en neseslim-membran og en oralslim-membran.
Videre kan forbindelsene kombineres med basiske ionebytteharpikser som er i stand til å binde gallesyrer og allikevel ikke absorberes i magetarm-kanalen.
Den daglige dose av forbindelsen med formel I er fra 0,05 til 500 mg, fortrinnsvis fra 0,5 til 50 mg for en voksen. Den administreres fra en gang til tre ganger pr døgn. Dosen kan naturligvis varieres avhengig av pasientens alder, vekt og sykdommens tilstand.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives i ytterligere detalj med referanse til eksempler som viser de inhiberende virkninger av forbindelsene på aterosklerose-intimalfortykning. Den kjemiske struktur av de testede forbindelser (testforbindelsene 1 til 3) og sammenlignings-forbindelser (Pravastatin som beskrevet i japansk ikke undersøkt patentsøknad nr. 185275/1982 eller EP65835, og Simvastatin som beskrevet i japansk ikke undersøkt patentsøknad nr. 122373/1981 eller EP33536) er som følger:
Testforbindelsel Testforbindelse 2 Testforbindelse 3
Referanseeksempel
(E)-trans-t-(2 ' -[4' ' - (4 ' ' ' (fluorfenyl)-1'',3''-dimetyl-6 ' ' -(1'' ' -metyletyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5''-yl)etenyl)4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse I-3b-l)
Denne forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av metyl-2-cyklopropyl-5-etyl-3-(4'-fluorfenyl)-6-metyltieno[2,3-b]pyridin-3-ylkarboksylat (forbindelse VIIb-1) som utgangs-materiale ved de følgende trinn A til H.
På lignende måte ble testforbindelsene 1, 2 og 3 fremstilt ut i fra følgende mellomprodukter (VIIa-1, VIIb-2 og Vllc-l): Forbindelse VIIa-1
Metyl 2-cyklopropyl-4-(4'-fluorfenyl)kinolin-3-ylkarboksylat
Forbindelse VIIb-2
Metyl 6-cyklopropyl-3-etyl-4-[4'-fluorfenyl)pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-ylkarboksylat
Forbindelse VIIc-1
Metyl 6-cyklopropyl-3-etyl-4-[4'-fluorfenyl)-2-metyltieno[2,3-b]pyridin-5-ylkarboksylat.
Testforbindelse 1 (I-3a-l) (E)-trans-6-(2'-[2''-cyklopropyl-4''-(4'''-fluorfenyl)-kinolin-3''-yl]etenyl)4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on Testforbindelse 1 (I-3b-2) (E)-trans-6-(2'[6''-cyklopropyl-1'',3''-dimetyl-4''-(4 ' ''-fluorfenyl)pyrazolo[3,4-b] pyridin-5''-yl]etenyl)-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on Testforbindelse 3 (I-3c-l) (E)-trans-6-(2'-[2''-cyklopropyl-5''-etyl-3''-(4'''-fluorfenyl)-6''-metyltieno[2,3-b]pyridin-3''-yl]etenyl)-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
Trinn A
4-(4'-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-l,3-dimetyl-6-(1'-metyletyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin (forbindelse VI-b-1)
Under nitrogenatmosfære ble 5,0 g (0,014 mol) av forbindelse VIIb-1 løst i tørr toluen og avkjølt til 0°C i isbad. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt 35 ml av en toluenløsning inneholdende 16 vekt-% diisobutylaluminiumhydrid, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Etter bekreftelse ved tynnsjiktkromatografi at forbindelse VIIb-1 var fullstendig forsvunnet, tilsattes en mettet ammonium-kloridløsning ved 0°C for å avbryte reaksjonen. Etyleter ble tilsatt reaksjonsblandingen, og det organiske sjikt ble fraskilt. Til den gelsubstans, tilsattes en vandig natriumhydroksydløsning for å løse denne, og løsningen ble ekstrahert med etyleter. Etyleterekstraktene ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble destillert av, hvilket ga 3,9 g av et svakt gult ønsket produkt. Utbytte: 88%, smeltepunkt: 174°C - 175°C.
På lignende måte fremstiltes følgende forbindelser.
Trinn B
[4-(4 '-fluorfenyl)-1,3-dimetyl-6-(1'-metyletyl)-pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-yl)karboksyaldehyd (forbindelse Vb-1)
4,2 g (19 mmol) pyridiniumklorkromat, 0,69 g vannfritt natriumacetat og 3,8 g (12 mmol) av forbindelse VIb-1 ble slemmet opp i 50 ml tørt diklormetan ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 1 time, og 100 ml etyleter ble tilsatt hertil og kraftig omrørt. Reaksjonsblandingen ble filtrert med vakuum, gjennom et cerit-sjikt, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonne kromatografi (elueringsmiddel: kloroform) hvilket ga 2,9 g av et svakt gult ønsket produkt.
Utbytte: 78%, smeltepunkt: 144-146°C.
På lignende måte fremstiltes følgende forbindelse.
Trinn C og D
(E)-3-[4 '-(4 ' '-fluorfenyl)-1',3'-dimetyl-6'-(1''-metyl-etyl) pyrazolo [3,4-b)pyradin-5'-yl]propenaldehyd (forbindelse
IIIb-1)
Trinn C
1,45 g (40 mmol) av cis-l-etoksy-2-(tri-n-butylstannyl)etylen ble løst i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og løsningen ble avkjølt til -78°C under nitrogenstrøm. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt, 26 ml (40 mmol) av en løsning av 15 vekt-% av en n-butyl-litium i n-heksan. Blandingen ble omørt i 20 minutter. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning med 2,5 g (8 mmol) av forbindelse Vb-1 løst i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og deretter tilsattes 26 ml av mettet ammoniumklorid-løsning for å avbryte reaksjonen. Det organiske sjikt ble ekstrahert med dietyleter, og eterekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og resten ble underkastet væskeseparasjon mellom n-heksan og acetonitril, og acetonitrilsjiktet ble destillert under redusert trykk for å destillere av løsningsmidlet, hvilket ga i alt vesentlig ren forbindelse IVb-1.
Trinn D
Forbindelse IVb-1 oppnådd i trinn C ble løst i 70 ml tetrahydrofuran, og 20 ml vann og 3 g av p-toluen sulfonsyre ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt til romtemperatur i to timer. Reaksjonsløsningen ble forsiktig nøytralisert med en vandig natriumhydroksydløsning og deretter ekstrahert et par ganger med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/9 (v/v)), hvilket ga et gult ønsket produkt. Mengde: 2,2 g (utbytte: 79%), smeltepunkt: 133 - 134°C.
På samme måte fremstiltes følgende forbindelser.
Trinn E
Etyl (E)-7-[4'-(4''-fluorfenyl)-1',3 '-diemtyl-6 '-(1 ' '-metyletyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]-5-hydroksy-3-oksohept-6-enoat (forbindelser IIb-1)
1,25 g av 60% natriumhydrid ble vasket med tørket petroliumeter, tørket under nitrogen og deretter slemmet opp i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Oppslemmingen ble avkjølt til -15°C i nitrogenatmosfære, og 3,9 ml (30 mmol) av etylacetoacetonat ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter tilsattes dråpevis 20 ml (30 mmol) av en løsning av 15 vekt-% av n-butyl-litium i n-heksan, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Videre ble det dråpevis tilsatt en løsning med 2,1 g (6,1 mmol) av forbindelser IIIb-1 løst i tørr cetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 rn; mettet vandig ammoniumkloridløsning ved -15°C og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. Eterløsningen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble den inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (elueringsmiddel: etyl-acetat/kloroform = 1/9 (v/v)), hvilket ga 2,5 g (utbytte: 98%) av et hvitt ønsket produkt. Smeltepunkt: 95-98°C.
På samme måte fremstiltes følgende forbindelser.
Trinn F
Etyl (E)-7- [4 '-(4 ' '-fluorfenyl)-1',3'-dimetyl-6'-(1 ' '-metyletyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5 ' -yl]-3,5-dihyroksyhept-6-enoat (forbindelse I-lb-1)
Under nitrogenatmosfære ble 2,32 g (4,95 mmol) av forbindelser IIb-1 løst i 20 ml etanol, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Deretter tilsattes 740 mg (20 mmol) natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 1 time. En 10% vandig saltsyreløsning ble tilsatt dertil for omhyggelig å nøytralisere blandingen. Deretter ble blandingen ekstrahert 3 ganger med metyleter. Eterløsningen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble den inndampet til tørrhet under redusert trykk. Restoljen ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (elueringsmiddel: etanol/kloroform = 3/97 (v/v)), hvilket ga det rene ønskede produkt som en fargeløs viskøs olje. Mengder: 1,81 g (utbytte: 78%)
NMR(6ppm CDC13)
1,28 (t,J=8Hz,3H) , 1, 32 (d, J='8Hz, 6H) , 1, 4 -1, 8 (m, 1H) , l,92(s,3H), 2, 2-2, 6 (m, 3H) , 2 , 9-3 , 8.(m, 2H) ,
3,42 (7 heptalat, J=8Hz,lH), 4 , 06 (s , 3H) , 4 , 1-
4,6(m,4H), 5,1-5,5(m,1H), 6 , 4-6,7(m,1H) ,6,9-
7,3(m,4H)
På samme måte fremstiltes følgende forbindelser
Trinn G
Natriumsaltet av (E)-7-[4'-(4''-fluorfenyl)1',3'-dimetyl-6'-(1''-metyletyl)pyrazolo)[3,4-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre (forbindelser I-5b-l)
200 mg (0,43 mmol) av forbindelse I-lb-1 ble løst i 2 ml etanol, og 0,85 ml av en 0,5 N vandig natriumhydroksidløsning ble dråpevis tilsatt dertil. Blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble etanol destillert av
s under redusert trykk, og 2 ml vann tilsatt til resten. Deretter ble blandingen ekstrahert med etyleter. Det vandige sjikt ble frysetørket, hvilket ga 180 mg (91%) av et hygroskopisk svakt gulfarget pulver. Smeltepunkt: 258 - 264°C (spaltet) på samme måte fremstiltes følgende forbindelser.
(E)-7-[4'-(4 ' '-fluorfenyl)-1',3'-dimetyl-6'-(1''-metyletyl)pyrazolo [3,4-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre (forbindelser I-2b-l) 0,25 g (0,53 mmol) av (forbindelser I-lb-1) ble løst 3 ml av etanol, og 1,06 ml, av en 0,5 N vandig natriumhydroksyd-løsning ble dråpevis tilsatt dertil. Etanol ble destillert av under redusert trykk, og deretter tilsattes 3 ml destillert vann til resten. Denne blanding ble ekstrahert med etyleter. Det vandige sjikt ble omhyggelig nøytralisert med 1% saltsyre og deretter ekstrahert med etyleter. Etersjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter destillert under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt. Mengde: 0,21 g (utbytte 90%) P-NMR(DMSO-d<6>) 6ppm:1,29(d,J=7Hz,6H), l,83(s,3H), 2,1-2,3(m,2H),2,4-2,6(m,lH), 3,0-3,6(m,4H), 3,96(s,3H), 4,3-4,8(m,2H), 5,2-5,6(m,1H), 6,3-6,6(m,1H), 7,2-7,4(m,4H), 11,5-12, 0 (bs, 1H) . Trinn H (E)-trans-6- (2 ' - [4 ' ' -(4'''-fluorfenyl)-1'',3''-dimetyl-6 ' ' -1 ' ' '-metyletyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5''-yl]etenyl)-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse I-3b-l) 13 0 mg (0,29 mmol) av forbindelser I-2b-l ble løst i 6 ml i diklormetan, og 125 mg (0,29 mmol) av N-cykloheksyl-N'-(2''-metylmorfolinoetyl)karbodiimid p-toluensulfonat ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt til romtemperatur i 2 timer, og løsningsmidlet destillert av under redusert trykk til tørrhet. Restoljen ble renset ved silikagel tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: heksan/etylacetat = 9/1 (v/v)), hvilket ga et rent ønsket produkt som en fargeløs viskøs olje. Mengde 48 mg (utbytte: 3 9%) P-NMR(CCDC13) 6ppm: 1,33(d,J=6,8HZ,6H) , 1,4-1,5(m,1H) , 1,6-1,7(m,2H) ,l,93(s,3H), 2,5-2,6(m,lH), 2,68(dd,J=18Hz,J=5Hz,1H), 3,39 (7 heptalet,J=6,8Hz,1H) , 4,07(s,3H), 4,1-
4,2(m,lH), 5,1-5,2(m,1H), 5,31(dd,J=16Hz,J=6Hz,1H),
6, 61(dd, J=16H2,J=l,5Hz,lH) , 7,1-7,3(m,4H)
På samme måte fremstiltes følgende forbindelser
På samme måte ble fremstilt følgende forbindelser
Eksempel 1
De inhiberende virkninger på migrering av mediale glattmuskelceller (M-SMC) i aorta.
De inhiberende virkninger av forbindelsene som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse på migrering av M-SMC ble målt ved følgende metode
Mediale arterieskiver fra toraksaorta hos en Sprague Dawley hannrotte ble dyrket ved anvendelse av et medium av Dulbecco's Modifies Eagle (DME) inneholdende 10% fetalt bovint serum (FBS) ved 37°C i en atmosfære omfattende 95% luft og 5% karbondioksid i 3 eller 4 uker. De mediale glattmuskelceller fra aorta dyrket fra de mediale arterieskiver ble sub-dyrket ved 1:2 splitting av celletettheten for stabil sub-kultur. Etter 3 eller 4 timers sub-kultur ble cellene i konfluenstilstanden underkastet trypsinisering og deretter oppslemmet i ovennevnte medium ved en celletetthet på 500,000 celler pr ml. Til denne cellesuspensjon ble det tilsatt en testforbindelse løst i dimetylsulfoksid (DMSO) slik at den endelige DMSO konsentrasjon ble 0,2%, og cellesuspensjonen ble for-inkubert ved 37°C i 30 minutter. Som kontroll ble DMSO tilsatt alene ved samme konsentrasjon. I den nedre avdeling av Boydens kammer avdelt med en nitrocellulosemembran ble fylt 10 ng/ml av en blodplate avledet vekstfaktor (platelet-derived growth factor (PDGF)) eller DME medium inneholdende et 10% SMC-kondensert medium (SMC-CM) oppnådd ved 4 8 timers kondisjonering, som migreringsfaktor. I den øvre avdeling derav ble fylt1ml av cellesuspensjonen, og inkuberingen ble gjennomført ved 37°C i 4 timer under dyrkingsbetingelser. Som blindprøve ble DME medium uten migreringsfaktor fylt i den nedre avdeling. Etter 4 timers inkubering ble cellene som festet seg til den øvre side av nitrocellulosemembranen fjernet, og cellene som migrerte til den undre side av membranen ble fiksert og farget med Diff Quik. Antallet migrerte celler ble tellet i de 10 felter med et lysmikroskop ved 4 00 x HPF.
De oppnådde resultater ble fremstilt ved en gjennomsnittlig verdi for celletallet fra tre kamre i hvert tilfelle, og inhiberingen (%) ble beregnet ifølge formelen:
Inhibering(%) = 100 - {(T-B)/(C-B) x 100}
hvor B: lik celletallet i blindprøven, C: lik celletallet i kontrollen, og T: lik celletallet hvor det inneholdes en testforbindelse.
Resultatene er vist i tabell 5. Forbindelsene viste sterke inhiberende virkninger mot migrering av M-SMC sammenlignet med referanseforbindelsen.
Eksempel 2
De inhiberende virkninger på formeringen av intimale og reale glattmuskelceller (I-SMC og M-SMC) i aorta.
De inhiberende virkninger av forbindelsene som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse på formeringen av I-SMC og M-SMC ble målt ved følgende metode.
Ved anvendelse av DME medium inneholdende 10% av FBS og et antibiotikum ble det dyrket skiver av aortamediet, oppnådd fra en frisk japansk hvit kanin, og skiver av aorta intimal-lesjon utskilt fra aortamediet, oppnådd av en aterosklerotisk japansk hvit kanin som hadde fått en 1% kolesteroldiett i 3 måneder på samme måte som i eksempel 1. Etter to eller tre gangers sub-kultur av cellene ble disse trypsinisert i konfluenstilstanden og oppslemmet i mediet ovenfor slik at celletettheten ble 20,000 celler/ml. Deretter ble 10,000 celler utsådd og dyrket på en 24 brønners plate. Etter inkubering i 6 timer, ble mediet erstattet med 0,5 ml av et kontrollmedium eller et medium inneholdende en testforbindelse. Samtidig tellet man antallet celler som til å begynne med festet seg til platen, og dette ble tatt som det initiale celletall (I). Testforbindelsen ble tilsatt til mediet som beskrevet i eksempel 1. Som kontroll ble DMSO tilsatt alene slik at sluttkonsentrasjonen ble 0,2%. Mediumforandringen ble utført hver andre dag, og på den første, andre, tredje, femte og syvende dag ble cellene trypsinisert og oppslemmet i Isoton og celletallet tellet med en Coulter-teller.
De oppnådde resultater ble fremstilt ved et gjennomsnittlig celletall fra tre brønner i hvert tilfelle, og inhiberingen (%) av foldøkningen av celletallet fra den andre dag til den femte dag ble beregnet ifølge formelen:
Inhibering (%) = 100 - {(T5/<T>2)/(C5/<C>2) x 100}
hvor T2og T5er celletallet på henholdsvis den andre og femte dag, i mediet inneholdende testforbindelsen og C2og C5er celletallet på henholdsvis den andre dag og den femte dag i kontrollmediet.
Resultatene er vist i tabell 6, hvor forbindelsene viste sterke inhiberende virkninger på formeringen av både I-SMC og M-SMC sammenlignet med referanseforbindelsen. Dessuten var den inhiberende virkning på I-SMC formeringen høyere i sine virkninger enn på M-SMC formeringen
Eksempel 3
Den inhiberende virkning på<3>H-tyminidinopptaket i intimale og mediale glattmuskelceller (I-SMC og M-SMC) i aorta.
De inhiberende virkninger av forbindelsen som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse på<3>H-tymidinopptaket i
I-SMC og M-SMC ble målt ved følgende metoder.
M-SMC og I-SMC oppnås fra aortamedia fra en frisk japansk hvit kanin og fra aortaintima fra en aterosklerotisk japansk hvit kanin som nevnt i eksempel 2. Etter 3 eller 4 gangers subkultur ble cellene i konfluenstilstanden trypsinisert og oppslemmet i det DME medium inneholdende 10% FBS og et antibiotikum, slik at celletettheten 40,000 celler/ml. 10,000 celler ble utsådd på en 48 brønners plate. Etter 4 dagers dyrking ble mediet erstattet av kontrollmediet eller av medium inneholdende en testforbindelse som anvendt i eksempel 2, og dyrkingen ble fortsatt i 24 timer. Deretter ble tilsatt dertil 1 / xCi (37 MBq) av<3>H-tymidin, og dyrkingen ble fortsatt i 3 timer. Cellene ble vasket tre ganger med en fosfatbuffret fysiologisk saltløsning (PBS) og behandlet med avkjølt 5% trikloreddiksyre (TCA). Den uløslige fraksjon ble vasket med avkjølet TCA og deretter løst i en 0,5 N vandig kalim-hydroksydløsning.<3>H radioaktiviteten ble målt med en væskesintillasjonsteller og proteininnholdet ble målt.
De oppnådde resultater ble beregnet som radioaktiviteten pr 1 mg protein og fremstilt som en gjennomsnittlig verdi av 3 brønner. Inhiberingen (%) ble beregnet ifølge formelen:
Inhibering(%) = 100 -T/C x 100
Resultatene er vist i tabell 7. Forbindelsene som anvendes ifølge den forleliggende oppfinnelse viste sterke inhiberende virkninger på<3>H-tymidininntaket i DNA fraksjonen i intimale og mediale glatte muskelceller, sammenlignet med referanseforbindelsen.
Eksempel 4
De inhiberende virkninger mot adhesjon av leukemiceller
(HL-60)
De inhiberende virkniger av forbindelsene på celleadhesjonen for HL-6 0 ble målt ved følgende metoder. HL-6 0
celler ble dyrket i et RPMI 164 0 medium innholdende 10% av FBS og et antibiotikum ved 37°C i en atmosfære omfattende 95% luft og 5% karbondioksyd og deretter utsådd på en 6 brønners plate i en mengde av 2 ml pr brønn ved en celletetthet på 1,000,000/ml. En testforbindelse løst i DMSO ble tilsatt slik at den endelige DMSO konsentrasjonen ble 0,2% og inkubering ble utført i 4 8 timer for forbehandling.
Deretter ble 500,000 celler utsådd på en 24 brønners plate, og 0,02 ml forbolmyristatacetat (TPA) løst i etanol, ble tilsatt i en mengde på 1/250 (v/v) av kulturmediet, og deretter ble dyrkningen fortsatt i 12 timer. Deretter ble cellene vasket med PBS, og cellene som var festet til brønnplatene, ble skrapet av ved trypsinisering og oppslemmet i Isoton, og antallet celler ble tellet i en Coulter-teller. En kontrolltest ble utført ved tilsetning av DMSO alene.
De oppnådde resultater fremstår som en gjennomsnittlig verdi av antallet celler i 3 brønner på tidspunktet for forbehandlingen, og inhiberingen (%) ble beregnet ifølge formelen:
Inhibering (%) mot adhesjon = 100 - T/C x 100
hvor T: lik antall celler i mediet inneholdende en testforbindelse,
C: lik antallet celler i kontrollmediet.
Resultatene er vist i tabell 8. Forbindelsene viste klart sterke inhiberende virkninger på celleadhesjonen for HL-60 indusert med TPA, sammenlignet med referanseforbindelsen.
Eksempel 5
De inhiberende virkninger mot adhesjon av J774 makrophager (J774-Mu).
De inhiberende virkninger av forbindelsene på celleadhesjonen av J774-Mu ble målt ved følgende metoder.
1,000,000 celler ble utsådd på en 6 brønners plate og dyrket 1 ml av en DME medium innholdende 10% FBS og et antibiotikum ved 37°C i en atmosfære omfattende 95% luft og 5% karbondioksyd i 2 døgn. Deretter ble dyrkingen fortsatt med et kontrollmedium innholdende 0,2% DMSO eller med et medium innholdende en testforbindelse i 48 timer som forbehandling. Deretter ble cellene skrapet av ved hjelp av en gummistav og oppslemmet i mediet ovenfor. 200,000 celler ble utsådd på en 24 brønners plate og dyrket i 12 timer. Deretter ble cellene festet til brønnplatene, skrapet av med en gummistav, og antallet celler ble tellet med en Coulter-teller.
De oppnådde resultater fremstår som en gjennomsnittlig verdi av antallet celler i 3 brønner på tidspunktet for forbehandlingen, i hvert tilfelle, og inhiberingen (%) av adhesjonen ble beregnet ifølge formelen:
Inhibering (%) mot adhesjon = 100 - T/C x 100
hvor T: lik antallet celler i mediet inneholdende en testforbindelse,
C: lik antallet celler i kontrollmediet.
Resultatene er vist i tabell 9. Forbindelsene viste sterke inhiberende virkninger mot celleadhesjon av J774-Mii.
Det samme forsøk som i Eksempel 1 ble utført med forbindelsene ovenfor, og forsøksresultatene er vist i den følgende tabell 10.
Det samme forsøk som i Eksempel 2 ble utført med forbindelsene nr. 4 til 8 ovenfor, og forsøksresultatene er vist i den følgende tabell 11.
Det samme forsøk som i Eksempel 3 ble utført med forbindelsene 4 til 8 ovenfor, og forsøksresultatene er vist i den følgende tabell 12.
Forbindelsene har inhiberende virkninger på HMG-CoA reduktase og inhiberer ateroskleroseintimalfortykning, og kan således anvendes som prevantive medikamenter for koronare hjertesykdommer såsom anginapektoris, myokardialinfarkt, reatenose etter PTCA, cerebrovaskulær kontrakjson etter sub-araknoidal blødning og til å fjerne skleroserende arteritt.
Claims (11)
1. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvori ring X er
(hvori R<4a>er hydrogen, C^-Cg-alkyl, fluor, klor og brom;
R<4b>er d-Ce-alkyl og fenyl; R<5b>er C±-C8alkyl;
R4c og Rsc er hydrogen og C^-Cg-alkyl)R<1>er hydrogen, fluor, klor og brom;
R<3>er C1-C8-alkyl, C3-C7-cykloalkyl;
Y er -CH=CH-;
Z er -CH(OH) -CH2-CH(OH) -CH2-COOH, eventuelt et natrium-, kalium- eller
M kalsiumsalt derav, eller
for fremstilling av et farmasøytisk preparat med inhibering av formering av glatte aorta-muskelceller, migrering av glatte aorta-muskelceller som vender innover, inn i tunica intima vasourum, eller adhesjon av blodceller til endothe1ium.
2. Anvendelse ifølge krav1, hvori forbindelsen anvendes for fremstilling av et farmasøytisk preparat med en inhibering av formering av glatte aorta-muskel-celler.
3. Anvendelse ifølge krav1, hvori forbindelsen anvendes for fremstilling av et farmasøytisk preparat med inhibering av migrering av glatte aorta-muskelceller, inn i tunica intima vasourum.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen anvendes for fremstilling av et farmasøytisk preparat med inhibering av adhesjon av blodceller til endothelium.
5. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvori forbindelsen har formelen
6. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvori forbindelsen har formelen (Ib) :
7. Anvendelse ifølge krav 1-4, hvori forbindelsen har formel (Ic) :
8. Anvendelse ifølge krav 5, hvori forbindelsen har formel (Ia), R<1>er fluor, R<3>er cyklopropyl.
9. Anvendelse ifølge krav 5, hvor R1 i formel (Ib) er fluor, R<3>er cyklopropyl, R<4b>og R<5b>er metyl.
10. Anvendelse ifølge krav 5, hvori R<1>i formel (Ic) er fluor, R<3>er cyklopropyl, R<4c>er etyl og R<5c>er metyl.
11. Anvendelse ifølge krav 8, hvori Z i formelen (Ia) er -CH(OH)-CH2-CH(OH) -CH2-C02• MCa .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03257870A JP3130342B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923858D0 NO923858D0 (no) | 1992-10-02 |
| NO923858L NO923858L (no) | 1993-04-05 |
| NO302452B1 true NO302452B1 (no) | 1998-03-09 |
Family
ID=17312323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923858A NO302452B1 (no) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Anvendelse av kondenserte pyridinderivater for fremstilling av farmasöytisk preparat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162798A (no) |
| EP (1) | EP0535548B1 (no) |
| JP (1) | JP3130342B2 (no) |
| KR (1) | KR100264543B1 (no) |
| AT (1) | ATE209035T1 (no) |
| AU (1) | AU652669B2 (no) |
| CA (1) | CA2079706C (no) |
| CZ (1) | CZ281786B6 (no) |
| DE (1) | DE69232217T2 (no) |
| DK (1) | DK0535548T3 (no) |
| HU (1) | HU214624B (no) |
| MX (1) | MX9205659A (no) |
| NO (1) | NO302452B1 (no) |
| NZ (1) | NZ244555A (no) |
| RU (1) | RU2114620C1 (no) |
| SK (1) | SK279277B6 (no) |
| TW (1) | TW238300B (no) |
| UA (1) | UA39095C2 (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011898A1 (en) * | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
| RU2145852C1 (ru) * | 1996-01-17 | 2000-02-27 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд | Ингибитор гипертрофии интимы, применение оксиндолового производного для получения ингибитора гипертрофии интимы, композиция для ингибирования гипертрофии интимы, способ предупреждения и лечения гипертрофии интимы |
| RU2214402C2 (ru) * | 1998-07-23 | 2003-10-20 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Способ получения 3-((2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-хинолил)проп-2-еналя и промежуточное соединение |
| CA2359472C (en) * | 1999-01-14 | 2008-02-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing quinolinecarbaldehyde |
| JP4496584B2 (ja) * | 2000-01-24 | 2010-07-07 | 日産化学工業株式会社 | キノリルプロペナールの製造法 |
| AU2001227100A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of quinolylpropenal |
| JP4496585B2 (ja) * | 2000-01-24 | 2010-07-07 | 日産化学工業株式会社 | キノリルプロペナールの製造方法 |
| JP4496586B2 (ja) * | 2000-01-24 | 2010-07-07 | 日産化学工業株式会社 | キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体 |
| EP1262476B1 (en) * | 2000-02-21 | 2007-01-10 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof |
| JP4867071B2 (ja) * | 2000-02-21 | 2012-02-01 | 日産化学工業株式会社 | キノリン誘導体の製造方法 |
| WO2001098301A1 (fr) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Japan Tobacco Inc. | Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments |
| WO2003075741A2 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | METHODS OF PREVENTING OR TREATING DISORDERS BY ADMINISTERING AN INTEGRIN αvβ3 ANTAGONIST IN COMBINATION WITH AN HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR A BISPHOSPHONATE |
| US20060036096A1 (en) * | 2002-11-06 | 2006-02-16 | Kensuke Nagashima | Process for producing quinolinecarbaldehyde |
| CN100378077C (zh) * | 2002-11-06 | 2008-04-02 | 日产化学工业株式会社 | 喹啉甲醛类的制造方法 |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| BRPI0417543A (pt) | 2003-12-12 | 2007-03-27 | Wyeth Corp | quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular |
| WO2006004188A1 (en) * | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazolopyridine derivatives |
| CN100445267C (zh) * | 2005-10-21 | 2008-12-24 | 上海医药工业研究院 | 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法 |
| EP3255049A1 (en) | 2012-06-29 | 2017-12-13 | Pfizer Inc | Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors |
| CN103204807B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-12-23 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
| LT3081566T (lt) * | 2013-12-13 | 2018-05-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 5-hidroksi-4-(trifluormetil)pirazolpiridino darinys |
| WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| CN104031034B (zh) * | 2014-07-01 | 2017-01-04 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法 |
| CN108137586B (zh) | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4761419A (en) * | 1987-12-07 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4822799A (en) * | 1988-01-27 | 1989-04-18 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals |
| JP2890448B2 (ja) * | 1988-04-26 | 1999-05-17 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類 |
| US5024999A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP03257870A patent/JP3130342B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-24 DE DE69232217T patent/DE69232217T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-24 DK DK92116417T patent/DK0535548T3/da active
- 1992-09-24 EP EP92116417A patent/EP0535548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-24 AT AT92116417T patent/ATE209035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 AU AU26012/92A patent/AU652669B2/en not_active Ceased
- 1992-09-30 US US07/953,716 patent/US6162798A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 NZ NZ244555A patent/NZ244555A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-01 TW TW081107817A patent/TW238300B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 SK SK3027-92A patent/SK279277B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 CZ CS923027A patent/CZ281786B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 NO NO923858A patent/NO302452B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MX MX9205659A patent/MX9205659A/es unknown
- 1992-10-02 RU SU5052949A patent/RU2114620C1/ru active
- 1992-10-02 KR KR1019920018157A patent/KR100264543B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HU HU9203138A patent/HU214624B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 CA CA002079706A patent/CA2079706C/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-22 UA UA93002706A patent/UA39095C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3130342B2 (ja) | 2001-01-31 |
| KR100264543B1 (ko) | 2001-10-24 |
| CZ302792A3 (en) | 1993-10-13 |
| RU2114620C1 (ru) | 1998-07-10 |
| EP0535548B1 (en) | 2001-11-21 |
| DE69232217T2 (de) | 2002-05-23 |
| AU2601292A (en) | 1993-04-08 |
| ATE209035T1 (de) | 2001-12-15 |
| SK279277B6 (sk) | 1998-09-09 |
| TW238300B (no) | 1995-01-11 |
| CA2079706C (en) | 2004-03-30 |
| DE69232217D1 (de) | 2002-01-03 |
| HUT62794A (en) | 1993-06-28 |
| CA2079706A1 (en) | 1993-04-15 |
| JPH06329540A (ja) | 1994-11-29 |
| EP0535548A1 (en) | 1993-04-07 |
| UA39095C2 (uk) | 2001-06-15 |
| NZ244555A (en) | 2000-06-23 |
| SK302792A3 (en) | 1995-11-08 |
| US6162798A (en) | 2000-12-19 |
| DK0535548T3 (da) | 2002-05-13 |
| NO923858D0 (no) | 1992-10-02 |
| CZ281786B6 (cs) | 1997-01-15 |
| NO923858L (no) | 1993-04-05 |
| MX9205659A (es) | 1993-04-01 |
| HU214624B (hu) | 1998-04-28 |
| AU652669B2 (en) | 1994-09-01 |
| KR930007449A (ko) | 1993-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO302452B1 (no) | Anvendelse av kondenserte pyridinderivater for fremstilling av farmasöytisk preparat | |
| CA2802308C (en) | Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids | |
| RU2142275C1 (ru) | Тиенопиримидиновые производные и фармацевтическая композиция | |
| EP1101759A1 (en) | Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia | |
| CA3221259A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels | |
| CA3221939A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels | |
| JPH06192248A (ja) | 新規のベンゾピラン化合物、その製造法、およびそれらを含む製薬組成物 | |
| EP1142881A1 (en) | Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors consisting of pyrimidine derivatives | |
| US6124306A (en) | Thioalkyl alpha substituted pyrimidine compounds | |
| NO173444B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 4-(4'-fluorfenyl-)-tienopyridin-derivater | |
| CN101631792B (zh) | 新的磷酸二酯酶抑制剂 | |
| KR100624238B1 (ko) | 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체를 함유하는 대사성골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| JP2003525227A (ja) | ４−ピリジル−および２，４−ピリミジニル−置換ピロール誘導体および薬学におけるそれらの利用法 | |
| JP2620298B2 (ja) | １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体 | |
| EP1101765B1 (fr) | Nouveaux composés analogues de la camptothécine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO173501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| JP4354016B2 (ja) | 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物 | |
| JP2002500658A (ja) | ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン | |
| JPS6212775A (ja) | 〔５，６〕‐シス‐１，３‐オキサチアン誘導体、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR19990007796A (ko) | 혈관 신생 억제제 | |
| JPH07242642A (ja) | 抗高コレステロール血症テトラゾール化合物のアミノ酸塩および製造法 | |
| RU1838313C (ru) | Способ получени спиросоединени азолона или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом | |
| AU743496B2 (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| JP3186418B2 (ja) | ４−フルオロビフェニル誘導体 | |
| AU2003243980A1 (en) | Novel azasugar derivative and drug containing the same as the active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |