JP3186418B2 - 4−フルオロビフェニル誘導体 - Google Patents

4−フルオロビフェニル誘導体

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JP3186418B2
JP3186418B2 JP07934994A JP7934994A JP3186418B2 JP 3186418 B2 JP3186418 B2 JP 3186418B2 JP 07934994 A JP07934994 A JP 07934994A JP 7934994 A JP7934994 A JP 7934994A JP 3186418 B2 JP3186418 B2 JP 3186418B2
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英子 森
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久子 小林
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式
【化11】 (式中、Aは
【化12】 で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基、(式中R2炭素数1〜6のアルコキシル基、ヒド
ロキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエ
ニル基若しくはピリジル基で置換された炭素数1〜6の
低級アルキル基、無置換の炭素数1〜6の低級アルキル
基、水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属
原子である。)、
【化13】 で表わされるテトラヒドロピラニル基又は、
【化14】 で表わされるω−オキシカルボニル−3−オキソブチル
基(式中R3炭素数1〜6のアルコキシル基、ヒドロ
キシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニ
ル基若しくはピリジル基で置換された炭素数1〜6の低
級アルキル基又は無置換の炭素数1〜6の低級アルキル
基であり、R1フリル基、チエニル基、ピリジル基、
低級アルコキシル基又はヒドロキシル基で置換された炭
素数1〜6の低級アルキル基である。)で表わされる4
−フルオロビフェニル誘導体及びそれを合成するための
中間体に関する。さらに本発明は、前記一般式(I)で
表わされる4−フルオロビフェニル誘導体のもつ3−ヒ
ドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素Aリダクター
ゼ(以下HMG−CoAリダクターゼという)阻害作用
を利用したコレステロール低下剤又は脂質低下剤に関す
る。
【0002】
【従来の技術】動脈硬化の発生の大きな因子となる血液
中のコレステロールの濃度を低下させる化合物として、
ML−236B(メバスタチン)(特開昭50−155
690号参照)がある種の菌代謝産物として発見された
が、臨床的に使用されるには到っていない。ML−23
6Bの作用はコレステロールの生合成律速酵素であるH
MG−GoAリダクターゼを競合阻害することにより発
現される。ML−236Bは、3,5−ジヒドロキシヘ
プテン酸のω位にヘキサヒドロナフタレン骨格が結合し
た化合物であり、3,5−ジヒドロキシヘプタン酸ユニ
ットがHMG−CoAリダクターゼに対する阻害活性を
発現する必須の部位と言われている。その後ML−23
6Bのヘキサヒドロナフタレン環の置換基が生化学的あ
るいは化学的に部分変換された化合物としてプラバスタ
チン(特開昭57−2240号参照)、シンバスタチン
(米国特許第4,444,784号参照)、ロバスタチ
ン(米国特許第4,231,938号参照)等が見い出
され臨床的に使用されている。
【0003】またさらにプラバスタチン、シンバスタチ
ン及びロバスタチン等の薬剤よりも高いHMG−CoA
リダクターゼ阻害作用をもつ化合物を見い出すべく各種
化合物が合成されている(特開昭56−45470号、
米国特許第4375475号、特開昭58−8076
号、米国特許第4459422号、同4710513
号、同4587289号、同4812583号、ドイツ
公開特許3909378号等参照)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記し
たシンバスタチンやロバスタチンは、強い血液コレステ
ロール低下作用を示すが、また筋炎や睡眠障害といった
副作用が報告されている(Am.J.Cardio
l.,62,28J(1988);同66,11B(1
990);同65,23F(1988);N.Eng.
J.Med.,319(18)1222(1988);
Br.Med.J.,30,669(1990)参
照)。この副作用の原因として薬物の臓器選択性が挙げ
られている。すなわち水溶性の高いプラバスタチンでは
肝臓以外の組織細胞内には取り込まれないのに対し、脂
溶性の高いシンバスタチンやロバスタチンでは肝細胞と
非肝細胞のいずれにも移行するために筋炎や睡眠障害が
起こると考えられている。一方シンバスタチンは、プラ
バスタチンにはない長所として平滑筋細胞増殖抑制によ
る抗動脈硬化作用が認められている。これらの事実より
新しいHMG−CoAリダクターゼ阻害剤は、適当な水
溶性、即ちシンバスタチン(ロバスタチン)とプラバス
タチンを両極としたとき中間に位置する水溶性を有する
ものが望まれる。
【0005】またプラバスタチン、シンバスタチン、ロ
バスタチン等につづく各種化合物も従来の副作用の原因
とされていた水溶性又は脂溶性についての検討はなされ
ておらず、コレステロール低下剤及び脂質低下剤として
用いるには満足することのできるものではなかった。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の問
題点を解決するため従来の薬剤のもつ副作用の原因と考
えられる臓器選択性に着目し、適度な水溶性をもつ化合
物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式(I)
で表わされる4−フルオロビフェニル誘導体を見い出し
本発明を完成した。
【0007】本発明の前記一般式(I)で表わされる4
−フルオロビフェニル誘導体において、Aは前記(II)
で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基であり、この前記(II)で表わされるω−オキシカル
ボニルジヒドロキシブチル基のR2炭素数1〜6のア
ルコキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、ナフチル
基、フリル基、チエニル基若しくはピリジル基で置換さ
れた炭素数1〜6の低級アルキル基、無置換の炭素数1
〜6の低級アルキル基、水素原子、アルカリ金属原子又
はアルカリ土類金属原子である
【0008】この低級アルキル基としては、炭素数1〜
6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメ
チル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル
基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、
n−ペンチル基、n−ヘキシル基等を挙げることができ
る。低級アルキル基への置換基としては、例えばヒドロ
キシル基、メトキシ基若しくはエトキシ基で置換された
炭素数1〜6のアルコキシル基、無置換の炭素数1〜6
のアルコキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル
基、チエニル基、ピリジル基等を挙げることができる。
メトキシ基若しくはエトキシ基で置換された炭素数1〜
6のアルコキシル基又は無置換の炭素数1〜6のアルコ
キシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシル
オキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、
メトキシプロポキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシ
プロポキシキ基等を挙げることができる。アルカリ金属
原子としては、例えばカリウム、ナトリウム等、アルカ
リ土類金属原子としては、例えばカルシウム、バリウム
等を挙げることができる。
【0009】R1 としては、フリル基、チエニル基、ピ
リジル基、低級アルコキシル基又はヒドロキシル基で置
換された炭素数1〜6の低級アルキル基である。炭素数
1〜6の低級アルキル基としては前記R2 と同じ低級ア
ルキル基である。このフリル基、チエニル基、ピリジル
で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基として
は、例えばフルフリル基、3−ブリルメチル基、2−チ
エニルメチル基、3−チエニルメチル基、2−ピリジル
メチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル
基、2−(フリル2−イル)エチル基、2−(チエニル
2−イル)エチル基、2−(ピリジン−2−イル)エチ
ル基、2−(ピリジン−3−イル)エチル基、2−(ピ
リジン−4−イル)エチル基、3−(ピリジン−2−イ
ル)プロピル基等を挙げることができる。
【0010】低級アルコキシル基で置換された炭素数1
〜6の低級アルキル基において、低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエ
トキシ基等を挙げることができる。低級アルコキシル基
で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシ
プロピル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、
メトキシメトキシエチル基、メトキシエトキシエチル
基、2−テトラヒドロピラニルオキシエチル基等を挙げ
ることができる。さらにヒドロキシル基で置換された炭
素数1〜6の低級アルキル基としては、例えばヒドロキ
シエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキ
シプロピル基、4−ヒドロキシブチル基等を挙げること
ができる。R3炭素数1〜6のアルコキシル基、ヒド
ロキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエ
ニル基若しくはピリジル基で置換された炭素数1〜6の
低級アルキル基又は無置換の炭素数1〜6の低級アルキ
ル基であり、この低級アルキル基としては前記R2 と同
じ基である。
【0011】前記一般式(I)で表わされる4−フルオ
ロビフェニル誘導体としては、例えば(E)−7−
〔4′−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−
3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−
3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム、
(E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2−メトキシエ
トキシ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2
−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナト
リウム、(E)−7−〔4′−フルオロ−5−〔2−
(2−メトキシエトキシ)エトキシ〕−3−(プロパン
−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム、(E)−7−
〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−
(2−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕
−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム、
(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(3−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
ナトリウム、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プ
ロパン−2−イル)−5−(4−ピリジルメチルオキ
シ)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−
6−ヘプテン酸ナトリウム、(E)−7−〔4′−フル
オロ−3−(プロパン−2−イル)−5−〔2−(ピリ
ジル−2−イル)エチルオキシ〕ビフェニル−2−イ
ル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウ
ム、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−
2−イル)−5−(2−チエニルメチルオキシ)ビフェ
ニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテ
ン酸ナトリウム、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−
(プロパン−2−イル)−5−(3−チエニルメチルオ
キシ)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ
−6−ヘプテン酸ナトリウム、(E)−7−〔4′−フ
ルオロ−5−(3−フリルメチルオキシ)−3−(プロ
パン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジ
ヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム、(E)−7−
〔4′−フルオロ−6−フルフリロキシ−3−(プロパ
ン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム、
【0012】(E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2
−ヒドロキシエトキシ)−3−(プロパン−2−イル)
ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−
ヘプテン酸エチル、(E)−7−〔4′−フルオロ−5
−(2−メトキシエトキシ)−3−(プロパン−2−イ
ル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−
6−ヘプテン酸エチル、(E)−7−〔4′−フルオロ
−5−〔2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ〕−3
−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−
3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル、(E)
−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)
−5−(2−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−
イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチ
ル、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−
2−イル)−5−(3−ピリジルメチルオキシ)ビフェ
ニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテ
ン酸エチル、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プ
ロパン−2−イル)−5−(4−ピリジルメチルオキ
シ)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−
6−ヘプテン酸エチル、(E)−7−〔4′−フルオロ
−3−(プロパン−2−イル)−5−〔2−(ピリジル
−2−イル)エチルオキシ〕ビフェニル−2−イル〕−
3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル、(E)
−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)
−5−(2−チエニルメチルオキシ)ビフェニル−2−
イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチ
ル、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−
2−イル)−5−(3−チエニルメチルオキシ)ビフェ
ニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテ
ン酸エチル、(E)−7−〔4′−フルオロ−5−(3
−フリルメチルオキシ)−3−(プロパン−2−イル)
ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−
ヘプテン酸エチル、(E)−7−〔4′−フルオロ−6
−フルフリロキシ−3−(プロパン−2−イル)ビフェ
ニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテ
ン酸エチル、
【0013】トランス−(±)−6−〔(E)−2−
〔4′−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−
3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕エ
テニル〕−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オ
ン、トランス−(±)−6−〔(E)−2−〔4′−フ
ルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)−3−(プロパ
ン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕エテニル〕−4
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス
−(±)−6−〔(E)−2−〔4′−フルオロ−5−
〔2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ〕−3−(プ
ロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕エテニル〕
−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トラ
ンス−(±)−6−〔(E)−2−〔4′−フルオロ−
3−(プロパン−2−イル)−5−(2−ピリジルメチ
ルオキシ)ビフェニル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−
(±)−6−〔(E)−2−〔4′−フルオロ−3−
(プロパン−2−イル)−5−(3−ピリジルメチルオ
キシ)ビフェニル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)
−6−〔(E)−2−〔4′−フルオロ−3−(プロパ
ン−2−イル)−5−(4−ピリジルメチルオキシ)ビ
フェニル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔(E)−2−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2
−イル)−5−〔2−(ピリジル−2−イル)エチルオ
キシ〕ビフェニル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)
−6−〔(E)−2−〔4′−フルオロ−3−(プロパ
ン−2−イル)−5−(2−チエニルメチルオキシ)ビ
フェニル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−
〔(E)−2−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2
−イル)−5−(3−チエニルメチルオキシ)ビフェニ
ル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−2−オン、トランス−(±)−6−〔(E)
−2−〔4′−フルオロ−5−(3−フリルメチルオキ
シ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イ
ル〕エテニル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2
−オン、トランス−(±)−6−〔(E)−2−〔4′
−フルオロ−5−フルフリロキシ−3−(プロパン−2
−イル)ビフェニル−2−イル〕エテニル〕−4−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−2−オン等を挙げることが
できる。
【0014】本発明の前記一般式(I)で表わされる4
−フルオロビフェニル誘導体は、例えば以下に示す反応
式に従い製造することができる。
【0015】(式1)
【化15】
【0016】(式中、R1 及びR3 は前記と同じであ
り、R4 は水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土
類金属原子であり、Bnはベンジル基である。)
【0017】〔第1工程〕本工程は、前記一般式(IV)
で表わされるシアノ誘導体を還元することにより前記一
般式(V)で表わされるアルデヒド誘導体を製造するも
のである。本反応に用いる還元剤としては、シアノ基を
アルデヒド基に還元するものであればよく、例えば水素
化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)等を用いる
ことができる。反応は、不活性溶媒中当業者に熟知され
た方法で実施することができる。
【0018】本工程で用いられる前記一般式(IV)で表
わされるシアノ誘導体は、2−ビフェニルカルボアルデ
ヒド誘導体を原料として、当業者に熟知のホーナー・エ
モンス(Horner−Emmons)反応又はウィテ
ィッヒ(Wittig)反応により製造することができ
る化合物である。
【0019】〔第2工程〕本工程は、前記第1工程で得
られる前記一般式(V)で表わされるアルデヒド誘導体
とアセト酢酸エステルとを反応させることにより前記一
般式(VI)で表わされるケトエステル誘導体を製造する
ものである。
【0020】本反応に用いるアセト酢酸エステルは、例
えばアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸
プロピル、アセト酢酸ブチル等を挙げることができる。
アセト酢酸エステルのジアニオンを誘導するための塩基
としては、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム等
を挙げることができる。反応は、不活性ガス雰囲気下、
溶媒中実施することが好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、1,
2−ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類等の不
活性溶媒を単独若しくは混合して用い行うことができ
る。反応は、−78℃〜室温で行うことができる。
【0021】〔第3工程〕本工程は、前記第2工程で得
られる前記一般式(VI)で表わされるケトエステル誘導
体を還元し、前記一般式(VII)で表される3,5−ジヒ
ドロキシヘプテン酸誘導体を製造するものである。本工
程における還元にはカルボニル基の還元に用いられる各
種還元剤を使用することができ、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムを挙げることができる。本工程を実施するにあ
たり、還元剤の使用量は、前記一般式(VI)で表される
ケトエステル誘導体に対して1〜6当量であるが、好ま
しくは1〜4当量用いることが効率よく合成できる点で
好ましい。また、本工程を立体選択性を高めて行うため
にはトリメチルボラン、トリエチルボラン等のトリアル
キルボランとピバリン酸等を加えて反応を行うこともで
きる。
【0022】反応は、通常不活性溶媒中、例えば水、メ
タノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、
THF、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、
1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若しくは混
合して用い行なうことができる。反応は、通常−78℃
〜室温で行なうことができる。
【0023】〔第4工程〕本工程は、前記第3工程で得
られる前記一般式(VII)で表わされる3,5−ジヒドロ
キシヘプテン酸誘導体を接触還元して前記一般式(VII
I)で表わされるフェノール誘導体を製造するものであ
る。本工程の接触還元は、二重結合を還元しない方法が
望ましく、例えばH2 /リンドラー触媒系、HCO
2 H、NEt3 /Pd−C系等の方法を挙げることがで
きる。
【0024】反応は、通常溶媒中、例えばメタノール、
エタノール、プロパノ−ル等のアルコール類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等を単独若しくは
混合して用い行うことができる。
【0025】〔第5工程〕本工程は、前記第4工程で得
られる前記一般式(VIII)で表わされるフェノール誘導
体と一般式R1 −Xで表わされる化合物とを反応させる
ことにより、前記一般式(I−a)で表わされる4−フ
ルオロビフェニル誘導体を製造するものである。本工程
で用いる前記一般式R1 −Xで表わされる化合物におい
て、Xとしては、例えば塩素、臭素又はヨウ素等のハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンス
ルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基を挙げる
ことができる。本工程を実施するにあたり、前記一般式
1 −Xで表わされる化合物の使用量は、前記一般式
(VIII)で表わされるフェノール誘導体に対して1〜1
0当量であるが、好ましくは1〜3当量用いることが効
率よく合成できる点で好ましい。
【0026】本工程を実施するためには、塩基の存在下
行なうことが好ましく、塩基として例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム等を挙げることができる。反応は
不活性溶媒中行なうことが望ましく、例えばアセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、
THF、ジオキサン、DME等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド(DMF)等を単独又は混合して使用する
ことができる。反応は0℃〜100℃で行うことができ
る。
【0027】〔第6工程〕本工程は、前記第5工程で得
られる前記一般式(I−a)で表される4−フルオロビ
フェニル誘導体を塩基を用いて加水分解することにより
前記一般式(I−b)で表される4−フルオロビフェニ
ル誘導体を製造するものである。本工程の加水分解に用
いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げる
ことができる。本工程において、塩基の使用量は、前記
一般式(I−a)で表される4−フルオロビフェニル誘
導体1モル当り1〜3当量、好ましくは1〜2当量用い
ることができる。反応は、通常水中又はメタノール、エ
タノール等の水と混和性の溶媒と水との混合溶媒中で、
通常0〜80℃において行なうことができる。
【0028】〔第7工程〕本工程は、前記第6工程で得
られるR4 が水素原子で表わされる前記一般式(I−
b)で表わされる4−フルオロビフェニル誘導体を加熱
し閉環させることにより前記一般式(I−c)で表わさ
れる4−フルオロビフェニル誘導体を製造するものであ
る。
【0029】反応は、中性ないし酸性条件下で、不活性
溶媒中、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素、又は酢酸エチル等のエス
テル類およびこれらの混合溶媒中で行なうことができ
る。反応は、通常室温〜150℃において行なうことが
できる。なお酸性条件下で反応を実施する場合には酸と
してトリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などを
用いることができる。また、本工程の反応は、縮合剤と
して例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)
等のカルボジイミド試薬を用いて行うことができる。
【0030】さらに、前記一般式(IV)で表わされるシ
アノ誘導体において、ベンジル基を複素環基で置換され
た低級アルキル基、アルコキシアルキル基又はヒドロキ
シアルキル基で置換した一般式
【化16】 で表わされるシアノ誘導体を用い前記式1と同様に反応
を行い前記一般式(I)で表わされる4−フルオロビフ
ェニル誘導体を製造することができる。前記一般式(I
X)で表わされるシアノ誘導体を原料として式1に従い
反応を行うときには、第4工程及び第5工程を省略する
ことができる。
【0031】
【作用】本発明の前記一般式(I)で表わされる4−フ
ルオロビフェニル誘導体を有効成分とするコレステロー
ル低下剤又は脂質低下剤は、経口投与以外に、静脈内、
皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これら誘
導体は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液
体、坐薬等の形で使用することができる。
【0032】
【実施例】本発明を以下に示す参考例、実施例及び試験
例によりさらに詳細に説明する。 参考例1 (E)−3−〔5−ベンジルオキシ−4′−フルオロ−
3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−
2−プロペナール
【化17】
【0033】(E)−3−〔5−ベンジルオキシ−4′
−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−
2−イル〕−2−プロペンニトリル(化合物(1))
3.18g(8.57mmol)を無水トルエン20m
lに溶かし、−78℃、アルゴン気流下にて水素化ジイ
ソブチルアルミニウム(25%ヘキサン溶液)10ml
(17.6mmol)を加え、50分間攪拌した。反応
液中へメタノールを発泡がおさまるまで加えた後反応液
を1N塩酸に投じ、酢酸エチルを加えて1時間攪拌し
た。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、塩化メチ
レンとヘキサンの2:1続いて3:1混合溶媒で流し出
したところ(E)−3−〔5−ベンジルオキシ−4′−
フルオロ−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2
−イル〕−2−プロペナール(化合物(2))を3.0
2g、収率94.2%で得た。
【0034】融点:93.0〜93.2℃(無色微粒状
晶,酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.27(d,J=6.7Hz,6H),3.30(hept,J=6.7Hz,1H),5.10
(s,2H),5.95(dd,J=16.2and 7.8Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,
1H),7.01(d,J=2.6Hz,1H),7.02〜7.12(m,2H),7.16 〜7.2
8(m,2H),7.30 〜7.50(m,5H),7.49(d,J=16.2Hz,1H),9.47
(d,J=7.8Hz,1H)ppm IR(KBr):2968,1676,1596,15
12cm-1 Mass(m/z,%):374(M+ ,10),33
1(84),183(6),91(100)
【0035】参考例2 (E)−7−〔5−ベンジルオキシ−4′−フルオロ−
3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−
5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−ヘプテン酸エチル
【化18】
【0036】水素化ナトリウム(60%)322mg
(8.05mmol)を、アルゴン気流下0℃で無水T
HF10.0mlにけん濁させ、アセト酢酸エチル1.
0ml(8.05mmol)を加え、30分間攪拌し
た。続いて、ブチルリチウム(15%ヘキサン溶液)
5.0ml(7.86mmol)を加え、20分間攪拌
した。反応溶液を−78℃に冷却し、参考例1で合成し
た化合物(2)2.26g(6.05mmol)を、2
0.0mlの無水THFに溶解させて滴下し、2時間2
0分間攪拌した。反応溶液を1N塩酸に投じ酢酸エチル
で抽出し、抽出層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄した後、飽和食塩水で3回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサンの1:4、次いで
1:3の混合溶媒で流し出したところ(E)−7−〔5
−ベンジルオキシ−4′−フルオロ−3−(プロパン−
2−イル)ビフェニル−2−イル〕−5−ヒドロキシ−
3−オキソ−6−ヘプテン酸エチル(化合物(3))を
2.13g、収率70.0%で得た。
【0037】融点:83.5〜84.0℃(無色微粒状
晶,酢酸エチルとヘキサンより再結晶)1 HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.28(t,J=
7.2Hz,3H),2.40〜2.58(m,3H),3.21(hept,J=6.8Hz,1H),
3.41(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.48 〜4.60(m,1H),5.
06(s,2H),5.18(dd,J=16.1 and 6.2Hz,1H),6.55(dd,J=1
6.1 and 1.3Hz,1H),6.74(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=2.6H
z,1H),6.98〜7.10(m,2H),7.16 〜7.32(m,2H),7.28 〜7.
50(m,5H) ppm IR(KBr):3448,2968,1726,17
06,1602,1512cm-1 Mass(m/z,%):504(M+ ,trace ),3
31(100),91(93),43(14)
【0038】参考例3 (E)−7−〔5−ベンジルオキシ−4′−フルオロ−
3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−
3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル
【化19】
【0039】ピバリン酸25mg(0.248mmo
l)にトリエチルボラン(1.0MTHF溶液)6.5
0ml(6.50mmol)を加え、アルゴン雰囲気下
室温で、1時間攪拌した。この溶液に参考例2で合成し
た化合物(3)2.37g(4.70mmol)を、2
0.0mlの無水THFに溶解して加え、1時間攪拌し
た。反応溶液を−78℃に冷却し、メタノール12.0
mlを加えた。続いて水素化ホウ素ナトリウム267m
g(7.06mmol)を加え、1時間55分間攪拌し
た。0℃に冷却した30%過酸化水素水30.0ml
に、上記反応溶液を徐々に注いだ後、室温で一晩攪拌し
た。反応溶液を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液で順次洗浄後、飽和食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネ
シウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で流し出し
たところ、(E)−7−〔5−ベンジルオキシ−4′−
フルオロ−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2
−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチ
ル(化合物(4))を2.03g、収率85.3%で無
色不定形固体として得た。
【0040】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.18 〜1.34(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.34
〜2.50(m,2H),2.86(d,J=1.7Hz,1H),3.24(hept,J=6.8H
z,1H),3.61(d,J=2.4Hz,1H),4.04 〜4.18(m,1H),4.18(q,
J=7.2Hz,2H),4.28〜4.40(m,1H),5.06(s,2H),5.20(dd,J=
16.0 and 6.3Hz,1H),6.52(dd,J=16.0 and1.0Hz,1H),6.7
4(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),6.96〜7.08(m,2
H),7.18 〜7.26(m,2H),7.28 〜7.50(m,5H)ppm IR(KBr):3420,2956,1718,15
98,1514cm-1 Mass(m/z,%):506(M+ ,5),442
(34),357(7),344(7),91(10
0)
【0041】参考例4 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−ヒドロキシ−3−
(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−3,
5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル
【化20】
【0042】参考例3で合成した化合物(4)450m
g(0.889mmol)を、アルゴン雰囲気下、メタ
ノール3.0mlに溶解した溶液に、トリエチルアミン
1.2ml(8.91mmol)および10%Pd−C
45mgを順次加えた。さらに、この溶液に、ギ酸0.
3ml(7.95mmol)を、2.0mlのメタノー
ルに溶解して加え、室温で6時間25分間攪拌した。こ
の反応溶液に、酢酸エチルを加えてセライトろ過した
後、その溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの1:1の混合溶媒で流し出
したところ、(E)−7−〔4′−フルオロ−5−ヒド
ロキシ−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−
イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル
(化合物(5))を326mg、収率88.1%で無色
油状物として得た。
【0043】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.17 〜1.34(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.39〜1.51(m,1H),2.38
〜2.44(m,2H),2.84 〜2.90(m,1H),3.22(hept,J=6.8Hz,
1H),3.58 〜3.64(s with fine coupling,1H),4.04〜4.1
6(m,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.28〜4.39(m,1H),4.83
(s,1H),5.19(dd,J=16.0 and 6.4Hz,1H),6.50(dd,J=16.0
and 1.1Hz,1H),6.59(d,J=2.6Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1
H),6.94〜7.10(m,2H),7.14 〜7.26(m,2H)ppm IR(liquid film):3444,296
8,1894,1716,1606,1582,151
2cm-1 Mass(m/z,%):416(M+ ,49),39
8(38),283(37),267(45),242
(100),230(71),213(56),201
(76),183(26),143(21)
【0044】実施例1 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−〔2−(2−テトラヒドロピラニルオキ
シ)エチル〕ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシ−6−ヘプテン酸エチル
【化21】
【0045】参考例4で合成した化合物(5)95mg
(0.228mmol)をアルゴン雰囲気下無水DMF
0.5mlに溶解した。この溶液に炭酸カリウムおよび
1−ヨード−2−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)
エタン292mg(1.141mmol)を0.5ml
の無水DMFに溶解して加え、室温で7時間攪拌した。
反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。
抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、飽和
食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘ
キサンの2:3、続いて1:1の混合溶媒で流し出した
ところ、(E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパ
ン−2−イル)−5−〔2−(2−テトラヒドロピラニ
ルオキシ)エチル〕ビフェニル−2−イル〕−3,5−
ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(化合物(6))
を40mg、収率32.9%で無色油状物として得た。
【0046】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.18 〜1.34(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.36〜1.90(m,7H),2.33
〜2.50(m,2H),2.89(d,J=2.1Hz,1H),3.23(hept,J=6.8H
z,1H),3.46〜3.60(m,1H),3.63(d,J=2.2Hz,1H),3.76〜3.
96(m,2H),3.98 〜4.24(m,4H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.28
〜4.39(m,1H),4.68 〜4.74(m,1H),5.19(dd,J=16.0 and
6.4Hz,1H),6.51(dd,J=16.0 and 0.9Hz,1H),6.68(d,J=2.
6Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.08(m,2H),7.16
〜7.28(m,2H)ppm IR(liquid film):3448,294
4,1728,1604,1514cm-1 Mass(m/z,%):544(M+ ,22),48
0(35),267(18),241(22),230
(8),183(11),85(100),73(2
7)
【0047】実施例2 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ
エトキシ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−
2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エ
チル
【化22】
【0048】実施例1で合成した化合物(6)10mg
(0.018mmol)をメタノール0.3mlに溶解
した。この溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム
1mg(0.004mmol)を加え、室温で7時間攪
拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽
出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの2:3、1:1続いて2:
3の混合溶媒で流し出したところ、(E)−7−〔4′
−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−
(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−3,
5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(化合物
(7))を4mg、収率47.3%で無色油状物として
得た。
【0049】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.18 〜1.34(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.38〜1.54(m,1H),2.02
(t,J=6.2Hz,1H),2.34〜2.50(m,2H),2.89(d,J=2.0Hz,1
H),3.25(hept,J=6.8Hz,1H),3.62(d,J=2.0Hz,1H),3.92
〜4.01(m,2H),4.05〜4.16(m,3H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),
4.28〜4.39(m,1H),5.20(dd,J=16.1 and 6.3Hz,1H),6.51
(dd,J=16.1 and 1.2Hz,1H),6.66(d,J=2.6Hz,1H),6.88
(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.08(m,2H),7.16 〜7.28(m,2H)
ppm IR(liquid film):3420,296
8,1734,1602,1512cm-1 Mass(m/z,%):460(M+ ,34),39
6(100),311(66),298(58),28
5(74),267(25),257(45),241
(46),213(51),201(21),199
(28),183(27),143(11)
【0050】実施例3 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ
エトキシ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−
2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナ
トリウム
【化23】
【0051】実施例2で合成した化合物(7)18mg
(0.039mmol)を、エタノール0.5mlに溶
解した溶液に、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、0.
078ml(0.039mmol)を加え、アルゴン雰
囲気下室温で40分間攪拌した。反応液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、(E)−7−
〔4′−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−
3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−
3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム(化
合物(8))を15mg、収率84.3%で無色不定形
固体として得た。
【0052】1HNMR(300MHz,CD3 OD) δ 1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.28 〜1.
44(m,1H),1.52 〜1.68(m,1H),2.23(dd,J=15.3 and 7.8H
z,1H),2.33(dd,J=15.3 and 4.5Hz,1H),3.40(hept,J=6.8
Hz,1H),3.80 〜3.98(m,3H),4.04 〜4.14(m,2H),4.20 〜
4.34(m,1H),5.27(dd,J=16.1 and 6.6Hz,1H),6.52(dd,J=
16.1 and 1.0Hz,1H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=2.7
Hz,1H),7.06 〜7.20(m,2H),7.24 〜7.36(m,2H)ppm IR(KBr):3408,2964,1602,15
74,1512cm-1 Mass(FAB−neg,m/z,%):453
(〔M−H〕- ,7),432(29),431(10
0),325(23)
【0053】実施例4 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2−メトキシエ
トキシ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2
−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチ
【化24】
【0054】参考例4で合成した化合物(5)85mg
(0.20mmol)をDMF0.8mlに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム115mg
(0.83mmol)およびDMF0.4mlに溶解し
た1−ヨード−2−メトキシエタン125mg(0.6
7mmol)を加え2時間攪拌した。反応混合物に炭酸
カリウム137mg(0.99mmol)およびDMF
0.2mlに溶解した1−ヨード−2−メトキシエタン
127mg(0.68mmol)を加えさらに3時間1
0分間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽
出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけジク
ロロメタンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流し出し
得られた粗精製物を再びシリカゲルカラムにかけヘキサ
ンと酢酸エチルの1:1混合溶媒で流し出したところ、
(E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2−メトキシエ
トキシ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2
−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチ
ル(化合物(9))を無色油状物として26mg、収率
26.8%で得た。
【0055】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.18 〜1.33(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.50(m,1H),2.33
〜2.49(m,2H),2.83(s with fine coupling,1H),3.23(h
ept,J=6.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.61(s with fine coupli
ng,1H),3.72〜3.79(m,2H),4.04 〜4.22(m,3H),4.18(q,J
=7.2Hz,2H),4.28〜4.39(m,1H),5.19(dd,J=16.1 and 6.3
Hz,1H),6.51(dd,J=16.1 and 1.2Hz,1H),6.66(d,J=2.6H
z,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.07(m,2H),7.16 〜
7.29(m,2H)ppm IR(liquid film):3464,296
8,2932,1734,1602cm-1 Mass(m/z,%):474(M+ ,100),4
56(67),410(42),341(39),32
5(38),301(51),300(36),299
(44),288(35),287(34),241
(40),239(35),59(94)
【0056】実施例5 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−(2−メトキシエ
トキシ)−3−(プロパン−2−イル)ビフェニル−2
−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナト
リウム
【化25】
【0057】実施例4で合成した化合物(9)22mg
(0.046mmol)をエタノール1.0mlに溶解
した溶液にアルゴン気流下室温で0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液0.46ml(0.046mmol)を加え
2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に溶解
して凍結乾燥を行なったところ(E)−7−〔4′−フ
ルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)−3−(プロパ
ン−2−イル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム(化合物(1
0))を無色不定形固体として定量的に得た。
【0058】1HNMR(300MHz,CD3 OD) δ 1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.36(ddd,
J=13.7,6.3 and 4.3Hz,1H),1.59(ddd,J=13.7,8.8 and
7.4Hz,1H),2.22(dd,J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=1
5.4 and 4.6Hz,1H),3.39(hept,J=6.8Hz,1H),3.46(s,3
H),3.74〜3.81(m,2H),3.80 〜3.91(m,1H),4.12 〜4.19
(m,2H),4.21 〜4.31(m,1H),5.26(dd,J=16.1and 6.6Hz,1
H),6.51(dd,J=16.1 and 1.0Hz,1H),6.68(d,J=2.6Hz,1
H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.05 〜7.17(m,2H),7.24 〜7.3
5(m,2H)ppm IR(KBr):3448,2968,2932,16
02,1574cm-1Mass(FAB−neg,m/
z,%):467(〔M−H〕- ,5),445(10
0)
【0059】実施例6 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−〔2−(2−メト
キシエトキシ)エトキシ〕−3−(プロパン−2−イ
ル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−
6−ヘプテン酸エチル
【化26】
【0060】参考例4で合成した化合物(5)100m
g(0.240mmol)を、アルゴン雰囲気下、無水
DMF1.0mlに溶解した。この溶液に炭酸カリウム
166mg(1.20mmol)および1−ヨード−2
−(2−メトキシエトキシ)エタン276mg(1.2
0mmol)を0.5mlの無水DMFに溶解して加
え、室温で8時間25分間攪拌した。反応溶液を飽和食
塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸エチルとヘキ
サンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、(E)−
7−〔4′−フルオロ−5−〔2−(2−メトキシエト
キシ)エトキシ〕−3−(プロパン−2−イル)ビフェ
ニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテ
ン酸エチル(化合物(11))を26mg、収率20.
9%で、無色油状物として得た。
【0061】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.18 〜1.33(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.38〜1.53(m,1H),2.33
〜2.50(m,2H),2.84(d,J=2.0Hz,1H),3.23(hept,J=6.8H
z,1H),3.39(s,3H),3.52 〜3.64(m,2H),3.61(d,J=2.3Hz,
1H),3.68〜3.76(m,2H),3.80 〜3.92(m,2H),4.02 〜4.22
(m,3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.22〜4.40(m,1H),5.19(d
d,J=16.0 and 6.4Hz,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.65(d,
J=2.7Hz,1H),6.88(d,J=2.7Hz,1H),6.96〜7.06(m,2H),7.
16 〜7.24(m,2H)ppm IR(liquid film):3456,296
4,2932,1736,1602,1512cm-1 Mass(m/z,%):518(M+ ,52),50
0(32),454(93),369(32),267
(32),241(36),239(43),230
(15),183(20),103(57),59(1
00)
【0062】実施例7 (E)−7−〔4′−フルオロ−5−〔2−(2−メト
キシエトキシ)エトキシ〕−3−(プロパン−2−イ
ル)ビフェニル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−
6−ヘプテン酸ナトリウム
【化27】
【0063】実施例6で合成した化合物(11)23m
g(0.044mmol)をエタノール0.5mlに溶
解した溶液に、0.5N水酸化ナトリウム水溶液0.0
89ml(0.044mmol)を加え、アルゴン雰囲
気下室温で25分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、(E)−7−
〔4′−フルオロ−5−〔2−(2−メトキシエトキ
シ)エトキシ〕−3−(プロパン−2−イル)ビフェニ
ル−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン
酸ナトリウム(化合物(12))を22mg、収率9
4.6%で、無色不定形固体として得た。
【0064】1HNMR(300MHz,CD3 OD) δ 1.27(d,J=6.8Hz,6H),1.28〜1.42(m,1H),1.52 〜1.66
(m,1H),2.23(dd,J=15.3 and 7.9Hz,1H),2.33(dd,J=15.3
and 4.5Hz,1H),3.32 〜3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.56〜
3.66(m,2H),3.70 〜3.78(m,2H),3.80 〜3.92(m,3H),4.1
4 〜4.22(m,2H),4.22 〜4.32(m,1H),5.27(dd,J=16.1 an
d 6.6Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 0.9Hz,1H),6.69(d,J=
2.6Hz,1H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.06 〜7.18(m,2H),7.2
4 〜7.36(m,2H)ppm IR(KBr):3432,2964,2936,16
02,1572,1512cm-1 Mass(FAB−neg,m/z,%):511
(〔M−H〕- ,11),490(35),489(1
00),283(47),281(55),253(4
1)
【0065】実施例8 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(2−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
エチル
【化28】
【0066】参考例4で合成した化合物(5)62mg
(0.15mmol)をDMF1.0mlに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム200mg
(1.45mmol)および2−クロロメチルピリジン
0.15mlを加え1時間30分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの1:
1の混合溶媒で流し出したところ、(E)−7−〔4′
−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−(2−
ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕−3,
5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(化合物(1
3))を無色不定形固体として31mg、収率41.0
%で得た。
【0067】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.17 〜1.33(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.33
〜2.49(m,2H),2.88(broad s,1H),3.24(hept,J=6.8Hz,1
H),3.62(broad s,1H),4.04 〜4.16(m,1H),4.18(q,J=7.1
Hz,2H),4.28〜4.38(m,1H),5.20(dd,J=16.1 and 6.4Hz,1
H),5.22(s,2H),6.51(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.75(d,
J=2.7Hz,1H),6.95(d,J=2.7Hz,1H),6.95〜7.07(m,2H),7.
16 〜7.30(m,3H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.73(td,J=7.7Hz
and 1.8Hz,1H),8.60(d with finecoupling,J=4.9Hz,1
H)ppm IR(KBr):3432,2964,1724,16
02cm-1 Mass(m/z,%):507(M+ ,17),44
3(72),347(39),346(89),334
(33),332(54),241(30),93(1
00),92(69)
【0068】実施例9 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(2−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
ナトリウム
【化29】
【0069】実施例8で合成した化合物(13)31m
g(0.061mmol)をエタノール1.0mlに溶
解した溶液にアルゴン気流下室温で0.1N水酸化ナト
リウム水溶液0.61ml(0.061mmol)を加
え1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に溶
解して凍結乾燥を行なったところ、(E)−7−〔4′
−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−(2−
ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕−3,
5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム(化合物
(14))を無色不定形固体として定量的に得た。
【0070】1HNMR(300MHz,CD3 OD) δ 1.24(d,J=6.8Hz,6H),1.36(ddd,J=13.8, 6.3 and 4.4
Hz,1H),1.59(ddd,J=13.8, 8.5 and 7.7Hz,1H),2.22(dd,
J=15.3 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.3 and 4.5Hz,1H),
3.39(hept,J=6.8Hz,1H),3.80〜3.93(m,1H),4.20 〜4.33
(m,1H),5.24(s,2H),5.27(dd,J=16.2 and 6.6Hz,1H),6.5
1(d with fine coupling,J=16.2Hz,1H),6.75(d,J=2.6H
z,1H),6.97(d,J=2.6Hz,1H),7.06〜7.18(m,2H),7.22 〜
7.34(m,2H),7.36 〜7.46(m,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.
92(td,J=7.8Hz and 1.6Hz,1H),8.58(d,J=4.5Hz,1H)ppm IR(KBr):3412,2964,1602,15
74cm-1 Mass(FAB−neg,m/z,%):500
(〔M−H〕- ,3),478(100),283(3
5),281(20)
【0071】実施例10 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(3−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
エチル
【化30】
【0072】参考例4で合成した化合物(5)63mg
(0.15mmol)をDMF1.0mlに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム200mg
(1.45mmol)および3−クロロメチルピリジン
0.15mlを加え1時間50分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの1:
1の混合溶媒で流し出したところ、(E)−7−〔4′
−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−(3−
ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕−3,
5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(化合物(1
5))を無色不定形固体として21mg、収率27.4
%で得た。
【0073】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.19 〜1.33(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.34
〜2.50(m,2H),2.93(broad s,1H),3.25(hept,J=6.8Hz,1
H),3.63(broad s,1H),4.04 〜4.16(m,1H),4.18(q,J=7.2
Hz,2H),4.28〜4.41(m,1H),5.09(s,2H),5.21(dd,J=16.1
and 6.3Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.73(d,
J=2.7Hz,1H),6.93(d,J=2.7Hz,1H),6.98〜7.07(m,2H),7.
17 〜7.29(m,2H),7.34(ddd,J=7.8,4.9 and 0.7Hz,1H),
7.80(d with fine coupling,J=7.8Hz,1H),8.59(dd,J=4.
9 and 1.6Hz,1H),8.69(d,J=1.6Hz,1H)ppm IR(KBr):3404,2968,1734,16
02cm-1 Mass(m/z,%):507(M+ ,8),443
(49),415(22),376(24),346
(61),241(49),92(100)
【0074】実施例11 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(3−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
ナトリウム
【化31】
【0075】実施例10で合成した化合物(15)3.
25g(6.41mmol)をエタノール30mlに溶
解した溶液にアルゴン気流下室温で0.5N水酸化ナト
リウム水溶液12.82ml(6.41mmol)を加
え50分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に
溶解して凍結乾燥を行なったところ、(E)−7−
〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−
(3−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕
−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム
(化合物(16))を無色不定形固体として定量的に得
た。
【0076】1HNMR(300MHz,CD3 OD) δ 1.26(d,J=6.8Hz,6H),1.37(ddd,J=13.7, 6.2 and 4.3
Hz,1H),1.60(ddd,J=13.7, 8.7 and 7.5Hz,1H),2.23(dd,
J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.4 and 4.5Hz,1H),
3.40(hept,J=6.8Hz,1H),3.81〜3.92(m,1H),4.21 〜4.33
(m,1H),5.22(s,2H),5.28(dd,J=16.1 and 6.5Hz,1H),6.5
2(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.99
(d,J=2.7Hz,1H),7.06〜7.18(m,2H),7.25 〜7.35(m,2H),
7.51(ddd,J=7.9, 4.9 and 0.7Hz,1H),8.00(d with fine
coupling,J=7.9Hz,1H),8.54(dd,J=4.9Hz and 1.6Hz,1
H),8.69(d,J=1.4Hz,1H)ppm IR(KBr):3384,2964,1602,15
78cm-1 Mass(FAB−neg,m/z,%):500
(〔M−H〕- ,4),478(100),283(8
2),281(50),255(37),253(3
8)
【0077】実施例12 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(4−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
エチル
【化32】
【0078】参考例4で合成した化合物(5)60mg
(0.144mmol)をアルゴン雰囲気下無水DMF
1.0mlに溶解した。この溶液に炭酸カリウム200
mg(1.45mmol)および4−クロロメチルピリ
ジン0.15mlを加え、室温で2時間30分間攪拌し
た。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
酢酸エチルとヘキサンの1:3,1:2続いて1:1の
混合溶媒で流し出したところ、(E)−7−〔4′−フ
ルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−(4−ピリ
ジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕−3,5−
ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(化合物(1
7))を40mg、収率54.7%で、無色不定形固体
として得た。
【0079】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.18 〜1.36(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.38〜1.53(m,1H),2.32
〜2.52(m,2H),3.03(broad s,1H),3.25(hept,J=6.8Hz,1
H),3.68(broad s,1H),4.04 〜4.20(m,1H),4.18(q,J=7.1
Hz,2H),4.28〜4.40(m,1H),5.10(s,2H),5.21(dd,J=16.1
and 6.3Hz,1H),6.51(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.70(d,
J=2.7Hz,1H),6.92(d,J=2.7Hz,1H),6.96〜7.08(m,2H),7.
16 〜7.26(m,3H),7.37(d,J=6.0Hz,2H),8.62(d with fin
e coupling,J=6.0Hz,2H)ppm IR(KBr):3464,3160,2964,17
34,1602,1512cm-1 Mass(m/z,%):507(M+ ,28),44
3(61),376(27),358(24),346
(37),332(28),241(29),213
(13),183(12),93(100),65
(8)
【0080】実施例13 (E)−7−〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−
イル)−5−(4−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル
−2−イル〕−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸
ナトリウム
【化33】
【0081】実施例12で合成した化合物(17)30
mg(0.059mmol)をエタノール0.5mlに
溶解した溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液0.05
9ml(0.059mmol)を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で55分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、(E)−7−
〔4′−フルオロ−3−(プロパン−2−イル)−5−
(4−ピリジルメチルオキシ)ビフェニル−2−イル〕
−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸ナトリウム
(化合物(18))を28mg、収率94.6%で、無
色不定形固体として得た。
【0082】1HNMR(300MHz,CD3 OD) δ 1.26(d,J=6.8Hz,6H),1.31〜1.43(m,1H),1.53 〜1.67
(m,1H),2.22(dd,J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.4
and 4.6Hz,1H),3.40(hept,J=6.8Hz,1H),3.78〜3.93(m,
1H),4.20 〜4.33(m,1H),5.25(s,2H),5.28(dd,J=16.1 an
d 6.5Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 0.9Hz,1H),6.76(d,J=
2.6Hz,1H),6.98(d,J=2.6Hz,1H),7.07〜7.18(m,2H),7.25
〜7.34(m,2H),7.58(d,J=6.1Hz,2H),8.57(d with fine
coupling,J=6.1Hz 2H)ppm IR(KBr):3380,2964,1602,15
12cm-1 Mass(FAB−neg,m/z,%):500
(〔M−H〕- ,6),478(100),283(4
7),281(55),253(41)
【0083】試験例1 HMG−CoAリダクターゼ阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)234巻、2835頁(1959年)記載の方法
に従い、各化合物の濃度が10-7MでのHMG−CoA
リダクターゼ阻害作用を測定し、阻害率を求めた。プラ
バスタチンと比較した結果を表1に示す。
【0084】
【表1】
【0085】試験例2 ラット肝ステロール合成阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてヨーロッパ・ジャーナ
ル・バイオケミストリー(Eur.J.Bioche
m)77巻31頁(1977年)記載の方法に従い、体
重150〜200gのSD系ラットを用い、各化合物の
5%アラビアゴム懸濁溶液15ml/kgを経口投与
し、5時間後に14C−酢酸100μCi/kgを腹腔内
投与した。さらに1時間後、ラットを屠殺し直ちに肝臓
を取り出し測定した。プラバスタチン及びシンバスタチ
ンと比較し、結果を表2に示す。
【0086】
【表2】
【0087】試験例3 分配係数の測定 ハンシュ(Hansh)らの方法(J.Am.Che
m.Soc.,86,5175(1964))に従い、
実施例で合成した各化合物の分配係数を測定した。すな
わち各測定化合物を24℃でpH7.0リン酸緩衝液で
飽和したn−オクタノール又はn−オクタノールで飽和
したpH7.0リン酸緩衝液のいづれか一方に溶解し、
その溶液5mlと、もう一方の溶液5mlをスクリュー
バイアル管に入れ、振とう器で30分間振とうした。1
5分間遠心分離した後静置して二相を完全に分離させ、
その水相の化合物濃度をUV法により測定した。もとの
溶液の濃度から水相の濃度を差し引くことによりオクタ
ノール相の濃度を求め、次式により分配係数を算出し
た。 分配係数(P)=Co/Cw (Co:オクタノール相中の化合物濃度,Cw:水相中
の化合物濃度)プラバスタチン及びシンバスタチンと比
較した結果を表3に示す。
【0088】
【表3】
【0089】
【発明の効果】前記一般式(I)で表わされる4−フル
オロビフェニル誘導体は、極めて高いHMG−CoAリ
ダクターゼ阻害作用を有する。またこの4−フルオロビ
フェニル誘導体は、適度な水溶性を有するため副作用の
低減が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 3/06 A61P 3/06 3/08 3/08 9/10 101 9/10 101 C07C 69/734 C07C 69/734 B C07D 213/30 C07D 213/30 309/30 309/30 R (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿2丁目7番1号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 青山 操 東京都新宿区西新宿2丁目7番1号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 小林 久子 東京都新宿区西新宿2丁目7番1号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 伊川 博 東京都新宿区西新宿2丁目7番1号 富 士レビオ株式会社内 審査官 爾見 武志 (56)参考文献 特開 平7−252184(JP,A) 特開 平7−112950(JP,A) 特開 平7−101905(JP,A) 特開 平7−69974(JP,A) 特開 平2−286648(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 で表わされる4−フルオロビフェニル誘導体(式中、A
    は 【化2】 で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
    基、 【化3】 で表わされるテトラヒドロピラニル基又は 【化4】 で表わされるω−オキシカルボニル−3−オキソブチル
    基であり、R1フリル基、チエニル基、ピリジル基
    低級アルコキシル基又はヒドロキシル基で置換された炭
    素数1〜6の低級アルキル基、R2炭素数1〜6のア
    ルコキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、ナフチル
    基、フリル基、チエニル基若しくはピリジル基で置換さ
    れた炭素数1〜6の低級アルキル基、無置換の炭素数1
    〜6の低級アルキル基、水素原子、アルカリ金属原子又
    はアルカリ土類金属原子であり、R3炭素数1〜6の
    アルコキシル基、ヒドロキシル基、フェニル基、ナフチ
    ル基、フリル基、チエニル基若しくはピリジル基で置換
    された炭素数1〜6の低級アルキル基又は無置換の炭素
    数1〜6の低級アルキル基である。)。
  2. 【請求項2】 Aが 【化5】 で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
    基である請求項1記載の4−フルオロビフェニル誘導体
    (式中、R2炭素数1〜6のアルコキシル基、ヒドロ
    キシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニ
    ル基若しくはピリジル基で置換された炭素数1〜6の低
    級アルキル基、無置換の炭素数1〜6の低級アルキル
    基、水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属
    原子であ。)。
  3. 【請求項3】 R1フリル基、チエニル基又はピリジ
    ル基で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基である
    請求項1記載の4−フルオロビフェニル誘導体。
  4. 【請求項4】 R1低級アルコキシル基で置換された
    炭素数1〜6の低級アルキル基である請求項1記載の4
    −フルオロビフェニル誘導体。
  5. 【請求項5】 R1 がヒドロキシ基で置換された炭素数
    1〜6の低級アルキル基である請求項1記載の4−フル
    オロビフェニル誘導体。
  6. 【請求項6】 一般式 で表される4−フルオロビフェニル誘導体。(式中R1
    フリル基、チエニル基、ピリジル基、低級アルコキシ
    ル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数1〜6の低
    級アルキル基であり、R2 はアルカリ金属原子であ
    る。)。
  7. 【請求項7】 R1フリル基、チエニル基又はピリジ
    ル基で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基であ
    り、Rはアルカリ金属原子である請求項6記載の4−
    フルオロビフェニル誘導体。
  8. 【請求項8】 R1 が低級アルコキシル基で置換された
    炭素数1〜6の低級アルキル基であり、R2 がアルカリ
    金属原子である請求項6記載の4−フルオロビフェニル
    誘導体。
  9. 【請求項9】 R1 がヒドロキシル基で置換された炭素
    数1〜6の低級アルキル基であり、R2 がアルカリ金属
    原子である請求項6記載の4−フルオロビフェニル誘導
    体。
  10. 【請求項10】 一般式 【化7】 で表される4−フルオロビフェニル誘導体を有効成分と
    するコレステロール低下剤又は脂質低下剤(式中A′は 【化8】 で表されるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル基
    又は 【化9】 で表されるテトラヒドロピニニル基であり、R1フリ
    ル基、チエニル基、ピリジル基、低級アルコキシル基又
    はヒドロキシル基で置換された炭素数1〜6の低級アル
    キル基であり、R2炭素数1〜6のアルコキシル基、
    ヒドロキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、
    チエニル基又はピリジル基で置換された炭素数1〜6の
    低級アルキル基、無置換の炭素数1〜6の低級アルキル
    基、水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属
    原子である。)。
  11. 【請求項11】 A′がω−オキシカルボニルジヒドロ
    キシブチル基である請求項10記載のコレステロール低
    下剤又は脂質低下剤。
  12. 【請求項12】 R1フリル基、チエニル基又はピリ
    ジル基で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基であ
    る請求項10記載のコレステロール低下剤又は脂質低下
    剤。
  13. 【請求項13】 R1 が低級アルコキシル基で置換され
    た炭素数1〜6の低級アルキル基である請求項10記載
    ののコレステロール低下剤又は脂質低下剤。
  14. 【請求項14】 R1 がヒドロキシル基で置換された炭
    素数1〜6の低級アルキル基である請求項10記載のの
    コレステロール低下剤又は脂質低下剤。
  15. 【請求項15】 一般式 【化10】 で表される4−フルオロビフェニル誘導体を有効成分と
    するコレステロール低下剤又は脂質低下剤(R1フリ
    ル基、チエニル基、ピリジル基、低級アルコキシル基又
    はヒドロキシル基で置換された炭素数1〜6の低級アル
    キル基であり、R2 はアルカリ金属原子である。)。
  16. 【請求項16】 R1 が低級アルコキシル基で置換され
    た炭素数1〜6の低級アルキル基であり、R2 がアルカ
    リ金属原子である請求項15記載ののコレステロール低
    下剤又は脂質低下剤。
  17. 【請求項17】 R1 がヒドロキシル基で置換された炭
    素数1〜6の低級アルキル基であり、R2 がアルカリ金
    属原子である請求項15記載のコレステロール低下剤又
    は脂質低下剤。
  18. 【請求項18】 R1フリル基、チエニル基又はピリ
    ジル基で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基であ
    り、Rがアルカリ金属原子である請求項15記載のコ
    レステロール低下剤又は脂質低下剤。
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