CN108383775A - 二芳基乙烯基环胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

二芳基乙烯基环胺衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种二芳基乙烯基环胺衍生物及其制备方法，并且其芳基取代基在乙烯基的邻位带有羟基或羟基衍生物功能基团，生物活性测试表明，这一类化合物具有抗胆碱能活性，并且邻位羟基能够明显的增强这种拮抗活性，这类化合物能够作为药物活性成分，被用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎、感冒引起的流鼻涕、尿失禁以及帕金森等方面疾病。

Description

二芳基乙烯基环胺衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种结构新颖的二芳基乙烯基环胺衍生物，尤其涉及二芳基乙烯基环胺衍生物及其制备方法。
背景技术
二芳基烯丙基胺衍生物是一类重要的药物合成中间体，同时它本身也具有多种药理活性。Brit.J.Pharmacol.1951,6,560-571曾报道了一系列具有二芳基烯丙基胺结构的化合物(如结构II所示)具有明显的抗组胺、解痉挛和麻醉活性。Acta Pharmacol.ettoxicol.1951,7,51-64发现具有类似结构的化合物1,1-二苯基-3-二甲胺基-丁烯，具有抗胆碱能作用，表现出明显的止痉挛活性，同时还具有轻微的止痛活性。随后，R.F.MAISEY等在一系列工作中也报道了一类二苯基烯丙基胺衍生物(GB 1134715，GB 1135926和J.Med.Chem.,1971,14(2),161-164)，它们都具有明显的抗抑郁作用。上述研究表明二芳基烯丙基胺骨架的衍生物可以作用于不用靶点，其性能与取代基密切相关。
从现有文献报道可见，大多数具有二芳基乙烯单元的有机胺化合物的碱基基团都不是环胺结构，并且也很少有关于它们生物靶点活性方面的研究。仅有 GB765853在1951年报道了少数几种(2,2-二苯基乙烯基)-哌啶衍生物(如III 所示)可以作为解痉剂，用于治疗肠胃道、泌尿生殖道、支气管的痉挛或平滑肌收缩，但是在III型化合物结构中，苯基和吡啶基团上没有主张带有取代基，以及指出特殊取代基的特殊功能。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的2-(2,2-二芳基乙烯基)-环胺衍生物，并且其芳基取代基在乙烯基的邻位带有羟基或羟基衍生物功能基团。
为达到上述目的，本发明提出一种二芳基乙烯基环胺衍生物，其通式如下：
优选的，R1为-C1-10烷基；
R2为-H、-C1-10烷基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基、-C3-6环烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、 -COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或-SO2-NR2cR2c’；
R2a、R2a’、R2a”各为C1-4烷基或苯基；R2b、R2c和R2c’各为H或这个-C1-10烷基； Ar’包括苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基或与R2相同的酯基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
优选的，R1的所属基团中，-C1-10烷基上的氢被-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基任一基团取代；苯基上的H被至少一个取代基：-C1-3烷基、-O-C1-3烷氧基或卤素取代；
Ar’的所属基团中，苯基被至少一个取代基：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基或炔基、-O-C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b、 -NR2bR2b、-CONR2bR2b在任意位取代；
Ar的所属基团中，芳基或杂环芳基被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基在任意位取代。
优选的，R1为-C1-10烷基；
R2为-H、-C1-10烷基、-CH2OCH3、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、 -Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或 -OSO2-NR2cR2c’；
R2b、R2c和R2c’各为H或者-C1-10烷基；Ar’为苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-2-OH羟基烷基或-C1-2-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1到5之间的整数；
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
优选的，R2的所属基团中，-COR2b或者-CO-OR2b被-C2-4烯基、炔基或-CN在任意位取代；苯基被至少一个取代基：-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基、炔基或-O-C1-10烷氧基在任意位取代；
Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基在任意位取代。
优选的，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、 2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基或3-氟丙基；
R2为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OCH3、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、 -COR2b或-CO-OR2b；Ar’为苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R3、R4和R6各自独立地为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
优选的，R2的所属基团中，苯基被至少一个取代基：-CF3、-F、-Cl、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基在任意位取代；
Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、 -CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基在任意位取代。
优选的，R1为甲基、乙基、丙基、3-苯氧丙基；
R2为-H、甲基；-COCH3、-COCH2CH3；-COPh；-CO-OCH3、-CO-OCH2CH3或-CO-OPh；
R5为-H、-OH、-CF3、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基或羟基甲基；
R3、R4和R6各自独立地为-H、-OH、-F、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基。
优选的，Ar的所属基团中，苯基或噻吩基被一个或多个取代基在任意位取代：-H、-F、甲基或乙基。
优选的，所述二芳基乙烯基环胺衍生物的水合物、溶剂化物和各种晶体。当化合物是双键E/Z式异构体形式时，包括E/Z式异构体混合物和每个E、Z式异构体单体；当化合物是对映异构体形式时，包括对映异构体混合物和每个对映异构体单体。
本发明还提出一种二芳基乙烯基环胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成通式如下：
优选的，R1为-C1-10烷基，并且-C1-10烷基上的氢被-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基任一基团取代；
R2为-H、-C1-10烷基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基、-C3-6环烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、 -COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或-SO2-NR2cR2c’；
R2a、R2a’、R2a”各为C1-4烷基或苯基；R2b、R2c和R2c’各为H或这个-C1-10烷基； Ar’包括苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基或与R2相同的酯基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
与现有技术相比，本发明的优势之处在于：本发明提供一种结构新颖的 2-(2,2-二芳基乙烯基)-环胺衍生物，并且其芳基取代基在乙烯基的邻位带有羟基或羟基衍生物功能基团。生物活性测试表明，这一类化合物具有抗胆碱能活性，并且邻位羟基能够明显的增强这种拮抗活性。这类化合物能够作为药物活性成分，被用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎、感冒引起的流鼻涕、尿失禁以及帕金森等方面疾病。
本发明2-(2,2-二芳基乙烯基)-环胺衍生物，其药物组合物，包含有一种或多种活性化合物。这些化合物优先与药用载体合用，如果需要，也可以和其它种药物活性成分联合使用，可以治疗患有哮喘、COPD、过敏性鼻炎、感冒引起的流鼻涕、尿失禁或帕金森等疾病的人或动物。该方法为阶段性地让患者服用有效量的通式I所示的化合物。
附图说明
图1为化合物在CHO-K1-M1细胞上的本身DMR信号(A)、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)及对应的剂量曲线(C)。
图2为化合物在HT-29细胞上本身的DMR信号(A)、化合物对乙酰胆碱的 DMR响应信号的影响(B)及对应的剂量曲线(C)。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案作进一步地说明。
本发明提出一种二芳基乙烯基环胺衍生物，其通式如下：
其中，R1为-C1-10烷基，并且-C1-10烷基上的氢可被-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基任一基团取代，苯基上的H可以被至少一个取代基：-C1-3烷基、-O-C1-3烷氧基或卤素取代。
R2为-H、-C1-10烷基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基、-C3-6环烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、 -COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或-SO2-NR2cR2c’。
R2a、R2a’、R2a”各为C1-4烷基或苯基；R2b、R2c和R2c’各为H或这个-C1-10烷基；Ar’包括苯基；Ar’的所属基团中，苯基可以被至少一个取代基：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基或炔基、-O-C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、 -SO2R2b、-SO2NR2bR2b、-NR2bR2b、-CONR2bR2b在任意位取代；R2c、R2c’可与氮原子形成一个环。
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基或与R2相同的酯基。
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，芳基或杂环芳基可以被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基在任意位取代。
在本实施例中，R1为-C1-10烷基；
R2为-H、-C1-10烷基、-CH2OCH3、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、 -Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或 -OSO2-NR2cR2c’；-COR2b或者-CO-OR2b可以被-C2-4烯基、炔基或-CN在任意位取代；苯基可以被至少一个取代基：-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基、炔基或-O-C1-10烷氧基在任意位取代；
R2b、R2c和R2c’各为H或者-C1-10烷基；Ar’为苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-2-OH羟基烷基或-C1-2-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n是1到5之间的整数；
Ar是取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，其中，Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基可被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、 -O-C1-10烷氧基在任意位取代。
在本实施例中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3- 苯氧丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基或3-氟丙基；
R2为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OCH3、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、 -COR2b或-CO-OR2b；Ar’为苯基；苯基可被至少一个取代基：-CF3、-F、-Cl、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基在任意位取代。
R5是-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R3、R4和R6各自独立地是-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基；
n是2或3；
Ar是取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，其中，苯基、噻吩基或呋喃基可被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基在任意位取代。
在本实施例中，R1为甲基、乙基、丙基、3-苯氧丙基；
R2是-H、甲基；-COCH3、-COCH2CH3；-COPh；-CO-OCH3、-CO-OCH2CH3或-CO-OPh；
R5是-H、-OH、-CF3、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基或羟基甲基；
R3、R4和R6各自独立地是-H、-OH、-F、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
n是2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基。
在本实施例中，Ar的所属基团中，苯基或噻吩基可以被一个或多个取代基在任意位取代：-H、-F、甲基、乙基。
在本实施例中，通式的水合物、溶剂化物和各种晶体。当化合物是双键E/Z 式异构体形式时，包括E/Z式异构体混合物和每个E、Z式异构体单体；当化合物是对映异构体形式时，包括对映异构体混合物和每个对映异构体单体。
本发明还提出一种二芳基乙烯基环胺衍生物的药物组合物，用于制备治疗或预防抗胆碱能疾病，该药物组合物包括适用于生理上的辅料、载体、稀释剂和至少一种二芳基乙烯基环胺衍生物的游离碱、适用于生理学上的酸生成的盐、水合物和溶剂化物或晶体；所述酸包括无机酸和有机酸，所述药物组合物包括至少一种通式I所述的活性物质。
在本实施例中，优选的通式I化合物是：
此外，本发明还一种二芳基乙烯基环胺衍生物的制备方法，合成通式如下：
本发明进一步涉及上述化合物的制备方法。关键的一步是，利用β-二芳基烯溴1与环状叔胺2反应，生成目标产物I(参考Robert Madsen研究组2015 年发现的，在二甲基锌和MnCl2的参与下，通过自由基加成-消除反应，β-芳基烯溴与叔胺反应可以生成α-芳烯取代的叔胺衍生物，Chem.Eur.J.2015,21, 16272-16279)，如Scheme1所示：
Scheme1.通式I所示化合物的合成关键步骤。
其中，R、R1-R6、Ar、n和X如前文所定义。另外，(1)如果需要的话，可以将得到的通式I所示的游离碱转化成生物学可接受的酸盐；(2)如果需要的话，可以将所得的通式I所示化合物的E、Z式异构体混合物或对映异构体混合物分离成E或Z式异构体单体，或对映异构体单体；(3)当通式I中的R2是羟基保护基时，可以用适当的条件脱去保护基；(4)当通式I所示化合物中R2为氢原子的时候，如果需要的话，可以做成羟基被保护的前药化合物。
参考相似的文献报道或下面所示的具体范例，有经验的研究人员可以很容易地选定上述化学反应的适当的反应条件。这类反应必须的原料可以买到或根据常规方法自己制备。
根据上述(1)，游离碱I可以与盐酸、氢溴酸、富马酸、柠檬酸等生物学可接受的酸成盐。
根据上述(2)，E/Z异构体混合物的分离可以通过色谱分离实现。对映异构体混合物的分离可以通过手性色谱分离，或与手性酸成盐后结晶分离。
根据上述(3)，羟基保护基可以用有机合成中已知类似的方法脱除，尤其是用酸、碱、氢化或氟化季铵盐等方法。保护基脱除后，如果需要的话，可通过调节pH值将化合物I调成游离态。
根据上述(4)，羟基的保护可以通过与有机合成中常用的酰基化试剂反应制得，尤其是酸酐O(COR2b)2、酰氯R2bCOCl或Ar’COCl、烷氧基甲酰氯R2bOCOCl、芳氧基甲酰氯Ar’OCOCl、胺基甲酰氯R2cR2c’NCOCl等，如Scheme2所示。
Scheme2.当通式I中R2是氢原子时，可与酰基化试剂反应生成前药酯。G为前文所述的-R2b、-Ar’、-OR2b、-OAr’或-NR2cR2c’。
本发明还涉及包含一种或多种上述通式I所示的2-(2,2-二芳基乙烯基)- 环胺衍生物的药物组合物。换言之，根据本发明的化合物可以用作药学活性物质，尤其是作为抗胆碱能剂。
它们可以用于制备含有至少一种所述化合物的药物制剂。
根据本发明，通式I所示化合物(包括相应的E、Z式异构体及其混合物、对映异构体及其混合物)、或与生理学上可接受的酸生成的盐，可以按照可接受的药学操作过程，被制成适当的盖伦剂型，例如口服用、注射用、鼻喷雾给药用等。根据本发明的药物组合物包含通式I所示化合物，以及兼容的药学上可接受的载体材料或稀释剂，它们是本领域所熟知的。载体可以是任何惰性材料，有机或无机的，适合于肠内、经皮或肠胃外给药，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素淀粉、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。该组合物也可以包含其它的药学活性剂，和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。
根据本发明的组合物可以制成用于口服给药的固体或液体剂型，例如片剂、胶囊、粉末、糖浆剂、酏剂等，用于肠胃外给药的无菌溶液、悬浮液或乳液剂型。
根据本发明的化合物可以用在贴剂中。化合物可以透皮给药，减少副作用的发生，提高个体的顺应性。
根据本发明的化合物和组合物可用于哮喘、COPD、尿失禁和其它由抗胆碱能机理导致的致痉状态的治疗。根据常识，具体化合物的剂量将因其效力、给药方式、患者的年龄和体重、所治疗状态的严重性而异。每日剂量，单次给药例如可以从约0.01mg至50mg，多次给药例如可以从约0.05mg至约50g每天。
下列非限制性实例和药理实验将进一步阐述本发明。
实验部分
一般方法
所有化合物的1H-NMR光谱在Brucker AVANCE III 400MHz仪器上采集，所得光谱以四乙基硅烷(TMS)为内标。
液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析在Waters Alliance e2695-ZQ 2000系统上进行，报道m/z值。
除非注明，所有溶剂都是直接使用。所有的混合溶剂的比例指的是体积之比(v/v)。所有的温度都是摄氏度(℃)。
Scheme1给出了一种通式I所示化合物的合成路线，其通用实验方法为：方法1-1：2-(2,2-二芳基乙烯基)-环胺衍生物I的合成
称取β-二芳基烯溴1(10mmol)溶于60ml环状叔胺2中，加入MnCl2(126mg，1mmol)，室温下搅拌。慢慢加入40ml二甲基锌的正己烷溶液(1.0M，40mmol)，加热至50-100℃(通常是70℃)，搅拌反应，TLC监测反应，反应完成后。用 20-100ml饱和氢氧化钠溶液淬灭反应，混合物用二氯甲烷萃取(3x100ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，所得残余物经氧化硅柱层析分离纯化，得目标化合物I的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
方法1-2：当R2保护基为烷氧基甲醚(包括甲氧基甲基，2-四氢吡喃基，2-乙氧基乙基等)时的脱保护方法：
以甲氧基甲醚保护基的脱除为例。将带有甲氧基甲醚保护基的 I-Protected-1底物1.0mmol溶于30ml甲醇中，滴加3.33ml浓盐酸，室温下搅拌反应，TLC监测。反应完后，用NaOH溶液(2.0M)将反应液调至中性，二氯甲烷萃取(3x20ml)，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，经氧化硅柱层析纯化，即得目标产物I-a。
方法1-3：保护基为苄基醚(包括苄基醚，对甲氧基苄基醚等)时的脱保护方法：
以苄基醚保护基的脱除为例。将带有苄基醚保护基的I-Protected-2底物1.0mmol溶于30ml甲醇中，加入20mgPd/C(10％或5％，干型或湿型均可)，氢气氛下常温常压搅拌反应，TLC监测反应。反应完全后，用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液在减压下旋蒸除去溶剂，经氧化硅柱层析纯化，即得目标产物I-a。
方法1-4：保护基为硅醚(包括叔丁基二甲基硅醚，叔丁基二苯基硅醚，三甲基硅醚等)时的脱保护方法：
以叔丁基二甲基醚保护基的脱除为例。将带有硅醚保护基的I-Protected-3 底物1.0mmol溶于20ml THF中，室温下滴加1.05当量的TBAF(溶于2ml THF中)，室温下搅拌反应，TLC监测反应。反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，经氧化硅柱层析纯化，即得目标产物I-a。
在Scheme 2所示的合成路线中，当通式I的R2为羟基时，可通过对其酯化制得相应的酯型前药I-b(包括烷基酯、芳基酯、烷基碳酸酯和芳基碳酸酯等)。下列方法2所示非限制性实例将进一步阐述此过程。
方法2：R2为羟基的I的酯型前药制备方法(包括烷基酯、芳基酯、烷基碳酸酯和芳基碳酸酯等)：
以乙酰氯为例：将I-a底物1.0mmol溶于20ml二氯甲烷中，室温下搅拌，滴加1.2当量的乙酰氯(或其它酰基化试剂)和2当量的三乙胺。继续搅拌反应，TLC监测。反应完全后，水洗，NaHCO3中和至中性，合并有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物经氧化硅柱层析纯化，即得酯型前药I-b-Ac。
合成路线Scheme 1中的环状叔胺2一般为商品化产品，原料中间体β-二芳基烯溴1可由多种常规的方法合成，尤其是通过Scheme 3所示的方法合成：
Scheme 3.中间体化合物β-芳基烯溴1的一种合成路线。
方法3-1：3,3-二芳基肉桂酸酯4的合成
室温下，将膦酰基乙酸甲酯二乙酯(2.77g，2.43ml，13.2mmol)慢慢滴加到NaH(60％，0.527g，13.2mmol)的无水THF(20ml)溶液中，搅拌10分钟。将二芳基酮化合物5(11mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加到上述溶液中，加热回流过夜。TLC监测反应完全后，冷至室温，加入100ml水淬灭，用乙酸乙酯 (3x30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，所得残余物用氧化硅柱层析纯化，得目标产物4。
方法3-2：3,3-二芳基肉桂酸3的合成
将3,3-二芳基肉桂酸酯4(10mmol)溶于36mlTHF中，室温下加入NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(12ml)，25-60℃下搅拌反应4h。TLC检测，反应完全后，降至室温，用2M盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(3x30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，用氧化硅柱层析纯化，得目标产物3。
方法3-3：β-芳基烯溴1的合成
称取3,3-二芳基肉桂酸3(10mmol)溶于30ml乙腈中，分别加入Mn(OAc)2.4H2O(0.49g，2mmol)，NBS(2.67g，15mmol)。室温下搅拌反应，TLC 监测，反应完成后，除去溶剂，加50ml二氯甲烷溶解，分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋蒸除去溶剂，粗产物用氧化硅柱层析纯化，即得目标产物1。(参考Shantanu Chowdhury,Sujit Roy,“Manganese(II)Catalysed Hunsdiecker Reaction:A Facile Entry toα-(Dibromomethyl)benzenemethanol”,Tetrahedron Letters,1996,37(15),2623-2624)。
部分二芳基酮化合物5是商品化的酮，或者可由现有的常规方法合成，尤其是当R2为氢原子时，部分二芳基酮的合成如Scheme4的方法4-1所示：
Scheme 4.当R2为羟基保护基团时，二芳基酮化合物5的合成方法。
方法4-1：2-羟基-二芳基酮化合物6的合成
方法4-1-1：称取酚化合物8(20mmol)和无水AlCl3(3.2g，24mmol)，放入250ml圆底烧瓶中，加热到120℃。20分钟后，分批加入芳基酰氯(24mmol)，控制温度在100-140℃搅拌反应，TLC监测，反应完成后，往瓶中倒入50ml冰水，随后加入10ml浓盐酸。悬浮液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取(3x50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，氧化硅柱层析纯化，即得目标产物6。 (参考文献：Sunil V.Gaikwad,Beena R.Nawghare and PradeepD.Lokhande, “ChemoselectiveC-Benzoylation of Phenols by Using AlCl3 UnderSolvent-Free Conditions”,Bull.Chem.Soc.Ethiop.2015,29(2), 319-325)。
方法4-1-2：称取酚化合物8(20mmol)溶于50ml二氯甲烷中，室温搅拌，滴加芳基酰氯(21mmol)，随后加入三乙胺(24mmol)，室温搅拌反应，约1h后， TLC监测反应完全。加水淬灭，二氯甲烷萃取(3x30ml)。合并有机相，稀盐酸洗，NaHCO3中和，盐水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得粗产品芳基酯化合物 7。不需纯化，将化合物7溶于20ml硝基苯，室温下搅拌，加入无水AlCl3(24mmol)，加热到100-140℃反应，约2h后，TLC监测反应完全。加20ml水，减压蒸馏除去硝基苯，氧化硅柱层析纯化，即得目标化合物6。
化合物6的2位羟基可以用不同基团保护，如方法4-2所示：
方法4-2：2-羟基被保护的二芳基酮化合物5的合成
方法4-2-1：以甲氧基甲醚保护基为例。将2-羟基-二芳基酮化合物6 (10mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入二异丙基乙基胺(30mmol)，室温下搅拌，加入氯甲基甲醚(20mmol)。加热回流12小时，TLC监测，反应完成后。将反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，氧化硅柱层析纯化，可得2-甲氧甲氧基- 二芳基酮化合物5。
方法4-2-2：以苄基保护基为例。将2-羟基-二芳基酮化合物6(10mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)，加入碳酸钾(20mmol)，室温下搅拌，加入苄基溴(12mmol)。室温下搅拌反应，TLC监测。反应完成后，旋蒸除去溶剂，氧化硅柱层析纯化，可得2-苄氧基-二芳基酮化合物5。
方法4-2-3：以叔丁基二甲基硅基保护基为例。将2-羟基-二芳基酮化合物 6(10mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入二异丙基乙基胺(30mmol)，室温下搅拌，加入叔丁基二甲基氯硅烷(20mmol)。室温下搅拌反应，TLC监测。反应完成后，将反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，氧化硅柱层析纯化，可得2-叔丁基二甲基硅基-二芳基酮化合物5。
下列非限制性实例和药理实验将进一步阐述本发明。没有专门标明的话，化合物均为E/Z异构体的混合物或对映异构体混合物。
实例
实例1
2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-1)的合成
合成路线：
1.1(2-甲氧甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1所述步骤，以(2-羟基-苯基)(苯基)-甲酮(1.98g，10mmol) 为原料，可制得(2-甲氧甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的棕色油状产物2.2g(产率 91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.84-7.82(m,2H),7.58-7.54(m,1H), 7.47-7.42(m,3H),7.37(q,J＝12.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H), 7.12-7.09(m,1H),5.05(s,2H),3.29(s,3H)。
1.2 3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮(2.66g， 11mmol)为原料，可制得3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的棕色油状产物3.01g(产率92％)。核磁氢谱表明产物为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.34-7.32(m,6H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.03 (m,2H),6.47(s,1H),5.01(s,2H),3.60(s,3H),3.18(s,3H)。
1.3 3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯原料，可制得3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的白色固体产物，产率95％。核磁氢谱表明产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝2.9/1。1H NMR(400MHz， CDCl3)，E式δ：7.33-7.24(m,6H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.00(m,2H), 6.42(s,1H),5.00(s,2H),3.18(s,3H)。Z式δ：7.33-7.24(m,6H), 7.18-7.12(m,1H),7.07-7.00(m,2H),6.17(s,1H),4.91(s,2H),3.14(s,3H)。
1.4 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸为原料，可制得2-溴-1-(2-甲氧甲氧基苯基)-苯乙烯的棕黄色油状产物，产率66％。核磁氢谱表明产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝5.1/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)， E式δ：7.38-7.72(m,2H),7.29-7.24(m,4H),7.22-7.20(m,1H),7.19-7.17 (m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.88(s,1H),5.05(s,2H),3.23(s,3H)。 Z式δ：7.38-7.72(m,3H),7.30-7.20(m,4H),7.04-7.02(m,1H),7.01-6.97 (m,1H),6.64(s,1H),4.93(s,2H),3.12(s,3H)。
1.5(E)-2-[2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以(E)-2-溴-1-(2-甲氧甲氧基苯基)-苯乙烯为原料，可制得(E)-2-[2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的淡棕色油状产物，产率42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.45-7.30(m,2H),7.20-7.00 (m,4H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.80-6.65(m,1H),6.67(d,J＝9.6 Hz,1H),3.40-3.25(m,1H),3.04(s,1H),2.63(s,1H),2.36(s,3H), 2.26-2.21(m,1H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.49(b,1H),1.06(b,1H)。
1.6 2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-1)的合成
按合成方法1-3所述步骤，脱除(E)-2-[2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶中的羟基保护基，可制得白色固体目标产物I-1，1H NMR结果显示，产物主要是E式结构，产率41％。MS(m/z)：294.3[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)，δ：10.71(b,1H),7.31-7.30(m,4H),7.25-7.19(m,1H),7.07-7.03 (m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.65(m,2H),4.50(dd,J＝3.2 Hz,12.8Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1,80-1.72(m, 1H),1.72-1.65(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.45-1.20(m,2H)。
1.7 2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶盐酸盐(I-1·HCl)的合成：
取30mg的I-1置于25ml圆底烧瓶中，加5ml无水甲醇溶解。慢慢滴加0.1ml 氯化氢的饱和乙醚溶液，室温下搅拌反应1小时。旋蒸除去溶剂，真空干燥，得I-1·HCl的白色固体产物31.5mg，产率93％。
实例2
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-2)的合成
合成路线：
2.1二(2-甲氧甲氧基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1所述步骤，以二(2-羟基-苯基)-甲酮为原料，且DIEA和氯甲基甲醚的用量增加一倍，可制得二(2-甲氧甲氧基-苯基)-甲酮的棕色油状产物，产率92％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.54-7.52(m,2H),7.43-7.39 (m,2H),7.12-7.04(m,4H),4.98(s,4H),3.26(s,6H)。
2.2 3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以二(2-甲氧甲氧基-苯基)-甲酮为原料，可制得3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的棕色油状产物，产率81％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.22(m,6H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.04 (m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.36(s,1H),5.05(s,2H),4.99(s,2H),3.60 (s,3H),3.28(s,3H),3.21(s,3H)。
2.3 3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸的淡棕色固体产物，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：10.48(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.18-7.16 (m,1H),7.11-7.05(m,3H),6.98-6.92(m,2H),6.36(s,1H),5.05(s, 2H),4.99(s,2H),3.28(s,3H),3.21(s,3H)。
2.4 2-溴-1-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)]-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得2-溴-1-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)]-乙烯的棕黄色油状产物，产率 60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.25(m,2H),7.23-7.17(m,2H), 7.14-7.12(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.88(s,1H), 5.07(s,2H),5.05(s,2H),3.26(s,3H),3.24(s,3H)。
2.5 2-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)]-乙烯为原料，可制得2-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基哌啶的淡棕色油状产物，产率55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.25-7.07(m,5H),7.02-6.88 (m,3H),5.96-5.89(m,1H),5.06-4.92(m,4H),3.21-3.19(m,6H), 2.86-2.83(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.26-2.21(m,3H),1.93-1.81(m, 1H),1.76-1.68(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.20-1.12 (m,1H)。
2.6 2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-2)的合成
按合成方法1-3-1所述步骤，脱除2-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-乙烯基]-1-甲基哌啶中的羟基保护基，即可制得目标产物I-2的白色固体产物，1H NMR 结果显示，产物主要为E式结构，产率67％。MS(m/z)：310.3[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.33(d,J＝4Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.12-7.09 (m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.78-6.73(m,1H),4.52 (q,J＝10.4Hz,1H),2.99(d,J＝13.2Hz,1H),2.74(b,1H),2.54(b,1H),2.39(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.50-1.30(m, 4H)。
2.7 2-[2,2-二(2-羟基苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶盐酸盐(I-2·HCl)的合成：
合成方法与实例1中的1.7相同，不同的是原料换为I-2，可得白色固体产物I-2·HCl，产率98％。
实例3
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-3)的合成：
合成路线：
3.1(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对甲基苯酚(2.16g，20mmol)和苯甲酰氯(3.37g，24mmol)为原料，可制得黄色固体产物(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮3.4g(产率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.78(s,1H),7.61-7.59 (m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.29-7.25(m,2H), 6.93-6.90(d,J＝12Hz,1H),2.18(s,3H)。
3.2(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得无色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮2.3g(产率 90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.76-7.74(m,2H),7.47(t,J＝16Hz, 1H),7.35(t,J＝16Hz,2H),7.18-7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.02(t, J＝8Hz,1H),4.92(s,2H),3.20(s,3H),2.25(s,3H)。
3.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得无色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率78％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz， CDCl3)，δ：7.28-7.23(m,5H),7.06-7.04(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.80 (s,1H),6.38(s,1H),4.91(s,2H),3.53(s,3H),3.12(s,3H),2.21 (s,3H)。
3.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基 -丙烯酸，产率85％。核磁氢谱表明，产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝5.3/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.28-7.25(m,4H),7.21-7.19(m,2H), 7.06-7.04(m,1H),6.97(d,J＝8MHz,1H),6.80(s,1H),6.36(s,1H), 4.91(s,2H),3.14(s,3H),2.21(s,3H)。Z式δ：7.28-7.21(m,5H), 7.03-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,2H),6.10(s,1H),4.79(s,2H),3.08 (s,3H),2.21(s,3H)。
3.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1- 苯基-乙烯，产率71％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.27(m,5H),7.18-7.16(m,1H),7.11 (d,J＝8MHz,1H),7.02(s,1H),6.90(s,1H),5.05(s,2H),3.28(s,3H), 2.35(s,3H)。
3.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-N-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2- 苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，1H NMR结果显示，产物主要为E式结构，产率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.60-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.05 (m,4H),6.80-6.65(m,2H),6.63(d,J＝10Hz,1H),5.06-4.92(m,2H), 3.40-3.29(m,1H),3.21-3.19(m,3H),3.05(b,1H),2.38(s,3H),2.32(s, 3H),2.14-2.02(m,1H),1.95-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.14-0.98 (m,1H)。
3.7 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-3)的合成
按合成方法1-2所述步骤，脱除(E)-2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2- 苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶中的羟基保护基，即可制得白色固体目标产物I-3。1H NMR结果显示，产物主要为E式结构，产率72％。MS(m/z)：308.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.03(b,1H),7.34-7.30(m,4H),7.24-7.20(m, 1H),6.87-6.82(m,2H),6.46(s,1H),4.47(dd,J＝4.0Hz,16Hz,1H), 2.97(d,J＝16.0Hz,1H),2.84(t,J＝12.0Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.38(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.09(3H,s),2.01-1.93(m,1H), 1.80-1.50(m,4H),1.45-1.34(m,2H)。
通过HPLC手性拆分，可制得I-3的两个手性异构体。拆分条件如下：仪器： Waters515-2996；色谱柱：S-ChiralB(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；流速：ml/min；柱温：室温；检测波长：230nm，保留时间：手性异构体1为6.24min，手性异构体2为8.12min。
3.8 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶盐酸盐(I-3·HCl) 的合成
合成方法与实例1中步骤1.7相同，不同的是原料换为I-3。可得白色固体产物I-3·HCl，产率98％。
实例4
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-4)的合成合成路线：
4.1(2-羟基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对乙基苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕黄色油状产物(2-羟基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率60％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：11.87(s,1H),7.70-7.66(m,2H),7.61-7.57(m,1H), 7.54-7.47(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),2.55(q, J＝8.0Hz,2H),1.16(t,J＝8.0Hz,3H)。
4.2(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(2-羟基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕黄色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率 81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.86-7.80(m,2H),7.58-7.52(m,1H), 7.46-7.40(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.12(d,J＝ 8.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.28(s,3H),2.63(q,J＝8.0Hz,2H),1.23 (t,J＝8.0Hz,3H)。
4.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率78％。核磁氢谱表明，产物主要是E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.29(m,5H),7.15(q,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4 Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(s,1H),4.98(s,2H),3.59(s, 3H),3.19(s,3H),2.59(q,J＝8.0Hz,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H)。
4.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基 -丙烯酸，产率89％。核磁氢谱表明，产物主要是E式结构。1H NMR(400MHz， CDCl3)，δ：10.88(b,1H),7.35-7.30(m,5H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz, 1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(s,1H), 4.97(s,2H),3.18(s,3H),2.58(q,J＝8Hz,2H),1.19(t,J＝8Hz, 3H)。
4.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物，产率76％。核磁氢谱表明，产物主要是E 式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.23(m,5H),7.17(dd,J＝8.8, 2.4Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝ 2.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.02(s,2H),3.24(s,3H),2.63(q,J＝8.0 Hz,2H),1.23(t,J＝8.0Hz,3H)。
4.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物，产率61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.60-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.05(m,4H),6.80-6.65 (m,2H),6.62(d,J＝10.0Hz,1H),5.06-4.92(m,2H),3.40-3.29(m,1H), 3.21-3.19(m,3H),3.05(b,1H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H), 2.14-2.02(m,1H),1.95-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.35-1.23(m, 1H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H)。
4.7 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-4)的合成
按合成方法1-3所述步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，即可制得白色固体产物I-4，产率 65％。1H NMR结果显示，产物主要为E式结构。MS(m/z)：322.4[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.31-7.30(m,4H),7.23-7.19(m,1H),6.90-6.84(m, 2H),6.48-6.46(m,1H),4.48(q,J＝16.0Hz,4.0Hz,1H),3.0-2.93(m, 1H),2.90-2.80(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.40(q,J＝16.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.80-1.73(m,1H), 1.73-1.63(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.35-1.23(m, 2H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H)。
4.8 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶盐酸盐(I-4·HCl) 的合成：
合成方法与实例1中步骤1.7相同，不同的是原料换为I-4。可得白色固体产物I-4·HCl，产率97％。
实例5
2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(I-5)的合成
合成路线：
5.1(2-羟基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对丙基苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕色油状产物(2-羟基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率51％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：11.85(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.62-7.58(m,1H), 7.53-7.49(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),2.49(t, J＝7.6Hz,2H),1.57(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。
5.2(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(2-羟基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮。为原料，可制得无色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率 71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.84-7.82(m,2H),7.57-7.53(m,1H), 7.45-7.41(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.18-7.17(m,1H),7.12(d,J＝ 8.8Hz,1H),5.01(s,2H),3.28(s,3H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.62 (m,2H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
5.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率61％，核磁氢谱表明，产物主要是E式结构，未见到明显的Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.26(m,5H),7.15-7.12(m,1H),7.07 (d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.45(s,1H),4.98(s, 2H),3.59(s,3H),3.19(s,3H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),1.59(m,2H), 0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
5.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基 -丙烯酸，产率92％，核磁氢谱表明产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝1.8/1.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.34-7.30(m,5H),7.13-7.10(m,1H),7.05 (d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(s,1H),4.96(s, 2H),3.18(s,3H),2.53-2.49(m,2H),1.62-1.56(m,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。
Z式δ：7.28-7.22(m,5H),7.10-7.08(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.16 (s,1H),4.85(s,2H),3.14(s,1.7H),2.53-2.49(m,2H),1.62-1.56(m,2H), 0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
5.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物，产率66％，核磁氢谱表明产物为E式，未见明显Z式产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.26-7.24(m,7H),7.16-7.14 (m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.01 (s,2H),3.23(s,3H),2.57(m,2H),1.63(m,2H),0.92(m,3H)。
5.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物(E)-2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.15 (s,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24-7.18(m,1H),6.88-6.80(m,2H),6.43 (b,1H),4.49(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.95(d,J＝13.6Hz,1H), 2.88-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.18-2.09(m,1H)。
5.7 2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-5)的合成：
按合成方法1-3所述步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，即可制得白色固体目标产物I-5，1H NMR结果显示，产物主要是E式结构，产率59％。MS(m/z)：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.15(s,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24-7.18(m, 1H),6.88-6.80(m,2H),6.43(b,1H),4.49(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H), 2.95(d,J＝13.6Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.38 (s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.18-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H), 1.80-1.73(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.35(m, 2H),1.35-1.20(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例6
2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(I-6)的合成合成路线：
6.1(2-氟苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对甲基苯酚和2-氟苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(2-氟苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.81(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.43(m, 1H),7.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H), 7.23-7.18(m,1H),7.16(b,1H),2.23(s,3H)。
6.2(2-氟苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(2-氟苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-氟苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率82％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.69(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51-7.46 (m,1H),7.37(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.08 (d,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,2H),3.26(s, 3H),2.33(s,3H)。
6.3 3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-氟苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯，产率92％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.91-6.89(m, 1H),6.45-6.44(m,1H),5.01(s,2H),3.61(s,3H),3.24(s,3H),2.27(s, 3H)。
6.4 3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基 -5-甲基-苯基)-丙烯酸，产率95％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物， E/Z＝1.5/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.32-7.28(m,2H),7.11-7.01 (m,4H),6.88(b,1H),6.44(s,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.26(s, 3H)。
Z式δ：7.25-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.96(d,J＝8.0, 1H),6.32(s,1H),4.91(s,2H),3.16(s,3H),2.29(s,3H)。
6.5 2-溴-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯，产率69％。核磁氢谱显示产物为E、Z式结构混合物， E/Z＝2/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.26-7.18(m,2H),7.14-7.01(m, 5H),6.98(s,1H),5.04(s,2H),3.27(s,3H),2.31(s,3H)。
Z式δ：7.31-7.25(m,1H),7.14-7.01(m,5H),6.94(d,J＝8.0Hz, 1H),6.81(s,1H),4.95(s,2H),3.17(s,3H),2.28(s,3H)。
6.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率49％。核磁氢谱显示产物为E、 Z式结构混合物，E/Z＝1.2/1，柱层析分离可得两个异构体。1H NMR(400MHz， CDCl3)，E式δ：9.35(b,1H),7.34-7.28(m,1H),7.23-6.98(m,4H),6.90 (d,J＝8.2Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.66-6.62(m,1H),3.0-2.95(m, 1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.77-1.45(m,5H), 1.50-1.45(m,1H),1.18-1.13(m,1H)。
Z式δ：9.35(b,1H),7.23-6.98(m,4H),6.86(d,J＝8.0,1H), 6.66-6.62(m,2H),6.13(d,J＝8.8Hz,1H),2.94-2.90(m,2H),2.43-2.41 (m,2H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.77-1.45(m,4H),1.37-1.28(m,1H)。
6.7 2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-6)的合成
按合成方法1-3所述步骤，分别以E和Z式2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，经氧化硅柱层析分离，可得两种白色固体目标产物，分别为I-7的E和Z式异构体产物，产率分别为63％。MS(m/z)：326.2[M+H]+。E式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.18(b,1H),7.49-7.45(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.96(t,J＝9.6 Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s, 1H),4.74(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),3.07(d,J＝10.8Hz,1H),2.48-2.45 (m,1H),2.39(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.10(s, 3H),1.57-1.47(m,3H),1.20-1.15(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.97-0.86 (m,1H)。
Z式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.92(b,1H),7.52-7.47(m, 1H),7.24-7.17(m,2H),6.98(t,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz, 1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),4.66(m,1H),2.99(d,J ＝13.6Hz,1H),2.84(t,J＝12.8Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),2.38(s, 3H),2.10(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.7-1.62(m, 1H),1.60-1.49(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.35-1.23(m,2H)。
实例7
2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(I-7)的合成
合成路线：
7.1(2-羟基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对3-氟苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(2-羟基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮，产率83％。1H NMR(400MHz， CDCl3)，δ：12.43(s,1H),7.66-7.58(m,4H),7.53-7.50(m,2H),6.77(dd, J＝2.4,10.4Hz,1H),6.62-6.56(m,1H)。
7.2(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(2-羟基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮，产率88％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.81-7.78(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46-7.37(m, 3H),6.98(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),6.81(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.03 (s,2H),3.31(s,3H)。
7.3 3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率72％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ： 7.34-7.28(m,5H),7.05(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4, 10.8Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),6.46(s,1H),5.0(s,2H),3.18(s,3H)。
7.4 3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率91％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝3/1。1H NMR (400MHz，CDCl3)，E式δ：7.37-7.28(m,5H),7.04-7.0(m,1H),6.92(dd, J＝2.4,10.8Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),6.42(s,1H),4.99(s,2H),3.19 (s,3H)。
Z式δ：7.37-7.28(m,3H),7.23-7.21(m,2H),7.14-7.1(m,1H),6.84 (dd,J＝2.4,10.8,1H),6.69-6.67(m,1H),6.17(s,1H),4.92(s,2H), 3.15(s,3H)。
7.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-1-(苯基)- 乙烯，产率66％。核磁氢谱显示产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.20(m,5H),7.17-7.13(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.88(s,1H), 6.81-6.76(m,1H),5.02(s,2H),3.21(s,3H)。
7.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-1-(苯基)- 乙烯和N-甲基哌啶为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率55％。核磁氢谱显示产物为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.23(m,5H),7.06-7.02(m,1H),6.93(dd, J＝2.4,10.8Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),6.34(t,J＝6.8Hz,1H),4.99 (s,2H),3.21(s,3H),3.0-2.95(m,1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H), 1.98-1.91(m,1H),1.77-1.45(m,5H),1.50-1.45(m,1H),1.18-1.13(m, 1H)。
7.7 2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶(I-7)的合成
按合成方法1-3所述步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，经氧化硅柱层析分离，可得白色固体目标产物I-7，1HNMR显示产物主要为E式结构，产率64％。MS(m/z)： 312.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.18(b,1H),7.49-7.45(m,1H), 7.21-7.13(m,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H), 6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.74(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H), 3.07(d,J＝10.8Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.39(s,3H),2.27-2.22 (m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.10(s,3H),1.57-1.47(m,3H),1.20-1.15 (m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.97-0.86(m,1H)。
实例8
2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(I-8)的合成合成路线：
8.1(4-氯苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对甲基苯酚和4-氯苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(4-氯苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.81(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.43(m, 1H),7.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H), 7.23-7.18(m,1H),7.16(b,1H),2.23(s,3H)。
8.2(4-氯苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(4-氯苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(4-氯苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率82％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.69(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51-7.46 (m,1H),7.37(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.08 (d,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,2H),3.26(s, 3H),2.33(s,3H)。
8.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(4-氯苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯，产率92％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.91-6.89(m, 1H),6.45-6.44(m,1H),5.01(s,2H),3.61(s,3H),3.24(s,3H),2.27(s, 3H)。
8.4 3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基 -5-甲基-苯基)-丙烯酸，产率95％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物， E/Z＝1.5/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.32-7.28(m,2H),7.11-7.01 (m,4H),6.88(b,1H),6.44(s,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.26 (s,3H)。
Z式δ：7.25-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.96(d,J＝8.0, 1H),6.32(s,1H),4.91(s,2H),3.16(s,3H),2.29(s,3H)。
8.5 2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯，产率69％。核磁氢谱显示产物为E、Z式结构混合物， E/Z＝2/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.26-7.18(m,2H),7.14-7.01(m, 5H),6.98(s,1H),5.04(s,2H),3.27(s,3H),2.31(s,3H)。
Z式δ：7.31-7.25(m,1H),7.14-7.01(m,5H),6.94(d,J＝8.0Hz, 1H),6.81(s,1H),4.95(s,2H),3.17(s,3H),2.28(s,3H)。
8.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率49％。核磁氢谱显示产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：9.35(b,1H),7.34-7.28(m,1H), 7.23-6.98(m,4H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.66-6.62 (m,1H),3.0-2.95(m,1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.98-1.91(m,1H), 1.77-1.45(m,5H),1.50-1.45(m,1H),1.18-1.13(m,1H)。
8.7 2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-8)的合成
按合成方法1-3所述步骤，以(E)-2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧甲氧基-5- 甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，经氧化硅柱层析分离，可得I-8白色固体目标产物，1H NMR结果显示为E式结构，产率为53％。MS (m/z)：342.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.18(b,1H),7.49-7.45 (m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0 Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.74(dd,J＝2.8,12.8 Hz,1H),3.07(d,J＝10.8Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.39(s,3H), 2.27-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.10(s,3H),1.57-1.47(m,3H), 1.20-1.15(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.97-0.86(m,1H)。
例9
2-[2-(2,5-二羟基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-9)的合成
合成路线：
9.1(2-羟基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1-1所示步骤，以对甲氧基苯酚(2.28g，20mmol)和苯甲酰氯(3.96g，25mmol)为原料，可制得棕色固体产物(2-羟基-5-苯甲酰氧基 -苯基)(苯基)-甲酮1.6g，产率25％(按对甲氧基苯酚算)。1H NMR(400MHz， CDCl3)，δ：11.95(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.2Hz, 2H),7.65-7.56(m,2H),7.53-7.47(m,4H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.37 (dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H)。
9.2(2-甲氧甲氧基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(2-羟基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮，产率77％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.88 (m,2H),7.66-7.55(m,2H),7.53-7.42(m,5H),7.32-7.24(m,2H),5.06 (s,2H),3.32(s,3H)。
9.3(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
将(2-甲氧甲氧基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮(3.62g，10mmol) 溶于36mlTHF中，室温下加入NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(12ml)， 60℃下搅拌反应10h。TLC检测，原料消失。降至室温后，用2M盐酸调至中性，用乙酸乙酯(3x 30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，用氧化硅柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(10/1， v/v)洗脱，得棕色油状粗产物(2-甲氧甲氧基-5-羟基-苯基)(苯基)-甲酮2.58g，可直接用于下一步。
将上述粗产物全部溶于20ml无水THF中，室温下分批加入NaH(60％，0.52 g，13mmol)，加完后继续搅拌10分钟。室温下往反应液中滴加碘甲烷(1.85g， 13mmol)，加完后升温至40℃反应3小时。TLC检测，原料消失。加水淬灭，二氯甲烷萃取(3x 30ml)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，经氧化硅层析柱纯化，石油醚/二氯甲烷(1/2)洗脱，得棕色油状物(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮2.53g(产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.85-7.83 (m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H), 6.99(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,1H),4.96(s,2H), 3.79(s,3H),3.29(s,3H)。
9.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯，产率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.30(m,5H),7.11 (d,J＝8.8Hz),6.88-6.85(m,1H),6.64(s,1H),6.47(s,1H),4.93(s, 2H),3.75(s,3H),3.61(s,2H),3.22(s,3H)。
9.5 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)- 丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3- 苯基-丙烯酸，产率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.37-7.33(m,2H), 7.30-7.27(m,3H),7.24-7.21(m,2H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),4.95 (s,2H),3.85(s,3H),3.26(s,3H)。
9.6 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)- 丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙烯，产率41％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.25(m,5H), 7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.87(m,2H),6.76(s,1H),4.95(s,2H), 3.79(s,3H),3.27(s,3H)。
9.7 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-1- 苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率33％。1H NMR显示产物主要为E式结构， Z式很少，难以纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.29-17(m,5H),7.12 (d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.66(d,J＝3.2 Hz,1H),6.17(d,9.2Hz,1H),4.92-4.72(m,2H),3.82-3.75(m,3H),3.25 (s,3H),2.86(d,J＝11.2Hz,1H),2.41-2.37(m,1H),2.25(s,3H), 1.93-1.86(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.54-1.45(m, 1H),1.20-1.30(m,1H)。
9.8 2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶(I-9)的合成
按合成方法1-3所述步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，经氧化硅柱层析分离，可得 I-9白色固体目标产物，1H NMR结果显示产物为E/Z两种构型，E/Z＝2.1/1，总产率为53％。MS(m/z)：324.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ： 7.38-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.70-6.68(m, 2H),6.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(s,3H),2.97-2.94(m,1H),2.30(s, 3H),2.02-1.95(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.64-1.60(m,4H),1.26-1.23 (m,1H)。
Z式δ：7.38-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,3H),6.85-6.83(m,1H), 6.60-6.57(m,2H),6.25(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.97-2.94(m, 1H),2.37(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.64-1.60(m, 4H),1.26-1.23(m,1H)。
实例10
合成路线：
10.1(4-甲基苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线一所示步骤，以对甲基苯酚和4-甲基苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(4-甲基苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率 80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.81(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.43 (m,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H), 7.23-7.18(m,1H),7.16(b,1H),2.23(s,3H)。
10.2(4-甲基苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(4-甲基苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(4-甲基苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率82％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.69(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H), 7.51-7.46(m,1H),7.37(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.25(t,J＝7.6Hz, 1H),7.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,2H), 3.26(s,3H),2.33(s,3H)。
10.3 3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(4-甲基苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)- 甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-丙烯酸甲酯，产率92％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.24(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.91-6.89(m, 1H),6.45-6.44(m,1H),5.01(s,2H),3.61(s,3H),3.24(s,3H),2.27(s, 3H)。
10.4 3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸，产率95％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝1.5/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.32-7.28(m,2H),7.11-7.01 (m,4H),6.88(b,1H),6.44(s,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.26(s, 3H)。
Z式δ：7.25-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.96(d,J＝8.0, 1H),6.32(s,1H),4.91(s,2H),3.16(s,3H),2.29(s,3H)。
10.5 2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯，产率69％。核磁氢谱显示产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝2/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.26-7.18(m,2H),7.14-7.01 (m,5H),6.98(s,1H),5.04(s,2H),3.27(s,3H),2.31(s,3H)。
Z式δ：7.31-7.25(m,1H),7.14-7.01(m,5H),6.94(d,J＝8.0Hz, 1H),6.81(s,1H),4.95(s,2H),3.17(s,3H),2.28(s,3H)。
10.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-甲基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5- 甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-2-(4-甲基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率49％。核磁氢谱显示产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：9.35(b,1H),7.34-7.28(m,1H), 7.23-6.98(m,4H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.66-6.62 (m,1H),3.0-2.95(m,1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.98-1.91(m,1H), 1.77-1.45(m,5H),1.50-1.45(m,1H),1.18-1.13(m,1H)。
10.7 2-[2-(4-甲基苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶 (I-10)的合成
按合成方法1-3所述步骤，以(E)-2-[2-(4-甲基苯基)-2-(2-甲氧甲氧基-5- 甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，经氧化硅柱层析分离，可得I-10白色固体目标产物，1H NMR结果显示为E式结构，产率为53％。 MS(m/z)：322.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.18(b,1H),7.49-7.45 (m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0 Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.74(dd,J＝2.8,12.8 Hz,1H),3.07(d,J＝10.8Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.39(s,3H), 2.27-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.10(s,3H),1.57-1.47(m,3H), 1.20-1.15(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.97-0.86(m,1H)。
实例11
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基吡咯烷(I-11)的合成合成路线：
11.1 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基吡咯烷的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯和1-甲基吡咯烷为原料，可制得淡棕色油状产物，产率55％。MS(m/z)： 338.4[M+H]+。
11.2 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基吡咯烷(I-11)的合成：
按合成方法1-3所述步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基吡咯烷为原料，脱除羟基保护基，即可制得白色固体目标产物I-11，产率65％。1HNMR表明产物主要为E式结构。LC-MS(m/z)：294.3[M+H]+。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.33-7.32(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.83(dd,J ＝1.6,8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H), 4.37(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),2.57-2.50(m,1H), 2.48-2.38(m,2H),2.23(s,3H),2.22-2.15(m,1H),2.10(s,3H),2.0-1.72 (m,4H)。
实例12
2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-12)的合成
合成路线：
12.1 3-噻吩基甲酰氯的合成
将3-噻吩基甲酸甲酯(1.42g，10mmol)溶于30mlTHF中，室温下加入NaOH (0.8g，20mmol)的水溶液(10ml)，60℃下搅拌反应。TLC检测，反应完全后，降至室温，用2M盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(3x30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得3-噻吩基甲酰氯粗产物，可直接用于下一步。
12.2(3-噻吩基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-1中路线二所示步骤，以3-噻吩基甲酰氯(10mmol)和苯甲酰氯(12mmol)为原料，可制得棕色固体纯产物(3-噻吩基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮(两步产率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.73(s,1H),7.95 (dd,J＝1.2,3.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝1.2,5.2Hz, 1H),7.45(dd,J＝3.2Hz,5.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.00 (d,J＝8.4Hz,1H),2.33(s,3H).
12.3(3-噻吩基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按合成方法4-2-1中所示步骤，以(3-噻吩基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色固体产物(3-噻吩基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮 (产率80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.95(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),7.71 (d,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝2.8Hz,5.2Hz, 1H),7.35(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H), 3.37(s,3H),2.33(s,3H)。
12.4 3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(3-噻吩基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯，1HNMR核磁表明绝大部分产物均为E式构型，产率68％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.28(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.08-7.04(m, 2H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.59 (s,3H),3.26(s,3H),2.30(s,3H)。
12.5 3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基 -5-甲基-苯基)-丙烯酸，核磁氢谱表明产物为E/Z混合物，且E/Z＝1.7/1，总产率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.32-7.30(m,1H),7.29-2.28(m, 1H),7.15-7.10(m,1H),7.06-7.04(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.90(s, 1H),6.45(d,J＝4.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.29(s,3H)。
Z式δ：7.32-7.30(m,1H),7.29-2.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H), 7.06-7.04(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.90(s,1H),6.05(d,J＝3.6Hz, 1H),4.90(s,2H),3.22(s,3H),2.29(s,3H)。
12.6 2-溴-1-(3-噻吩基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(3-噻吩基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯，产率41％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.28(m, 1H),7.18-7.17(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.99(m,1H),6.95 (s,1H),6.91-6.90(m,1H),5.09(s,2H),3.35(s,3H),3.25(s,3H)。
12.7 2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(3-噻吩基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，核磁氢谱表明只有E式产物，产率 30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.27-7.24(m,1H),7.09-7.07(m,2H), 7.03-7.01(m,1H),6.93(s,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),6.08(d,J＝12.8Hz, 1H),5.06-5.01(m,2H),3.31(s,3H),2.94-2.85(m,2H),2.49-2.43(m, 1H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.63-1.58(m,3H), 1.56-1.49(m,1H)。
12.8 2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶 (I-12)的合成
按合成方法1-3所述步骤，以2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基- 苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，脱除羟基保护基，即可制得白色固体目标产物I-12，产率42％。MS(m/z)：314.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ： 7.30-7.28(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.92 (d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,2H),6.28(d,J＝9.2Hz,1H),2.94-2.91 (m,1H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),1.77-1.71(m,1H),1.62-1.51(m,5H),1.30-1.17(m,2H)。
实例13
2-[2-(2-甲氧基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-13)的合成
合成路线：
13.1(2-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
将(2-羟基-苯基)(苯基)-甲酮(1.98g，10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入无水碳酸钾(2.76g，20mmol)，室温下搅拌，滴加碘甲烷(2.84g，20mmol)，室温下反应6h。TLC监测，反应完成后，加水淬灭，二氯甲烷萃取(3x 30ml)。合并有机相后，用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸除去溶剂，氧化硅柱层析纯化，石油醚/二氯甲烷(4/1)洗脱，得棕色固体产物2.01g，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.82-7.80(m,2H),7.57-7.53 (m,1H),7.49-7.41(m,3H),7.37(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.04(t,J ＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H)。
13.2 3-(2-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按合成方法3-1所述步骤，以(2-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得3-(2-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的棕色油状产物，产率87％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.31(m,5H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.88-6.84 (m,1H),6.67(s,2H),6.64(s,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H)。
13.33-(2-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的合成
按合成方法3-2所述步骤，以3-(2-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯原料，可制得3-(2-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的白色固体产物，产率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.33(m,5H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H), 6.89-6.86(m,1H),6.82(s,2H),6.75(s,1H),3.85(s,3H),3.66(s, 3H)。
13.4 2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-苯乙烯的合成
按合成方法3-3所述步骤，以3-(2-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸为原料，可制得2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-苯乙烯的棕黄色油状产物，产率59％。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ：7.40-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,5H),7.18-7.15(m, 1H),7.05-6.95(m,2H),6.88(s,1H),3.72(s,3H)。
13.5 2-[2-(2-甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶(I-13)的合成
按合成方法1-1所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-苯乙烯为原料，可制得I-13的淡棕色油状产物，产率42％。1HNMR显示主产物为E式结构。MS(m/z)： 308.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.31(m,1H),7.25-7.23(m, 3H),7.20-7.15(m,1H),7.05(dd,J＝2.5,7.6Hz,1H),6.99(dd,J＝ 0.8,7.2Hz,1H),6.95(d,7.2Hz,1H),6.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.69 (s,3H),2.85(d,J＝12Hz,1H),2.41-2.25(m,1H),2.22(s,3H),1.88-1.81 (m,3H),2.69-1.53(m,2H),1.49-1.39(m,1H),1.15-1.04(m,1H)。
实例14
酯型前药2-[2-(2-乙酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-14)的合成
合成路线：
14.1 2-[2-(2-乙酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-14)的合成
按合成方法2所述步骤，以I-3和乙酰氯为原料，可得目标产物棕色固体 I-14，产率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.34-7.30(m,4H),7.24-7.20 (m,1H),6.87-6.82(m,2H),6.46(s,1H),4.47(dd,J＝4.0,16.0Hz, 1H),2.97(d,J＝16.0Hz,1H),2.84(t,J＝12.0Hz,1H),2.60-2.53(m, 1H),2.38(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.12(s,3H),2.09(3H,s),2.01-1.93 (m,1H),1.80-1.50(m,4H),1.45-1.34(m,2H)。
实例15
酯型前药2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶(I-15)的合成
合成路线：
15.1 2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(I-15)的合成
按合成方法2所述步骤，以I-3和苯甲酰氯为原料，可得目标产物棕色固体I-15，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.14-8.10(m,2H),7.52-7.48 (m,3H),7.39-7.33(m,4H),7.25-7.20(m,1H),7.10-6.87(m,2H),6.66 (s,1H),4.52(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),2.97(d,J＝16.0Hz,1H),2.84 (t,J＝12.0Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.38(s,3H),2.17-2.10(m,1H), 2.12(s,3H),2.09(3H,s),2.01-1.93(m,1H),1.80-1.50(m,4H),1.45-1.34(m,2H)。
活性试验实施例：
本发明中涉及化合物对胆碱能受体的拮抗活性，尤其是毒蕈碱型受体，主要通过细胞水平的动态质量重置(DMR)检测方法评估的。所有的检测都是在Epic 平台开展的，其中毒蕈碱受体M1的靶点模型为稳转M1受体的CHO-K1细胞模型， M3的靶点模型为内源性高表达M3受体的HT-29细胞模型，选择的探针分子为乙酰胆碱。探针分子乙酰胆碱是使用水溶解，而其他所有化合物都溶解在DMSO中。
活性试验实施例1：应用稳定转染M1受体的CHO-K1细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对毒蕈碱受体M1亚型的拮抗作用。
实验方案1：首先将处于对数生长期CHO-K1-M1细胞以15,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养12h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡1h；等基线平稳后，建立2-min的基线，加入不同浓度的待测化合物，检测1h；待测化合物对细胞预处理1h后，重新建立2-min的基线，加入浓度为 1μM的乙酰胆碱，检测1h。如果化合物本身不产生DMR信号而降低乙酰胆碱的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物对该受体具有拮抗作用。计算 IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处(5min)。
实验结果1：通过活性检测，发现本发明中测试化合物本身的DMR响应信号几乎为零，能够剂量依赖的拮抗乙酰胆碱的DMR响应信号且剂量曲线呈“S”型，表明本发明中测试的化合物都对毒蕈碱M1受体亚型具有拮抗作用。测试化合物对应的IC50值见表1。根据化合物的结构及IC50值，发现这类化合物在M1受体具有以下构效规律：当在I-1(2.59±0.29μM)的母核结构引入羟基变成 I-2(4.34±1.06μM)，拮抗活性基本不变；当在I-1(2.59±0.29μM) 的母核结构分别引入甲基、乙基、丙基变成I-3(1.17±0.15μM)、I-4(0.94 ±0.15μM)、I-5(7.32±1.52μM)，活性先增加后降低，其中引入甲基和乙基的化合物活性相当；当在I-3(1.17±0.15μM)的结构中引入卤素原子F(I-6:2.95±0.39μM)和Cl(I-8:3.75±0.59μM)，活性有一定的降低；当I-3结构中的甲基变成羟基(I-9：5.35±1.17μM)，活性降低了5倍；当I-3结构中的六元环变成五元环(I-11：7.47±0.96μM)，活性降低了7倍；当I-3结构中的苯环变成含硫杂环(I-11：1.04±0.09μM)，活性基本不变；当I-3结构中的羟基变成甲氧基(I-13：51.05±3.79μM)、酯基(I-14：67.35±5.81μM)、芳环酯基(I-15：87.49±6.78μM)，活性大大降低，可见I-3结构中的羟基对M1拮抗活性起关键作用。
活性试验实施例2：应用内源性高表达M3受体的HT-29细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对毒蕈碱受体M3亚型的拮抗作用。
实验方案2：首先将处于对数生长期HT-29细胞以32,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养20h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡 1h；等基线平稳后，建立2-min的基线，加入不同浓度的待测化合物，检测1h；待测化合物对细胞预处理1h后，重新建立2-min的基线，加入浓度为16μM的乙酰胆碱，检测1h。如果化合物本身不产生DMR信号而降低乙酰胆碱的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物对该受体具有拮抗作用。计算IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处(30min)。
实验结果2：通过活性检测，发现本发明中测试化合物本身的DMR响应信号几乎为零，能够剂量依赖的拮抗乙酰胆碱的DMR响应信号且剂量曲线呈“S”型，表明本发明中测试的化合物都对毒蕈碱M3受体亚型具有拮抗作用。测试化合物对应的IC50值见表1。根据化合物的结构及IC50值，发现这类化合物在M3受体具有以下构效规律：当在I-1(2.2±0.17μM)的母核结构引入羟基变成I-2(1.31 ±0.19μM)，拮抗活性增加两倍；当在I-1(2.2±0.17μM)的母核结构分别引入甲基、乙基、丙基变成I-3(4.08±1.09μM)、I-4(10.75±0.91μM)、I-5(11.12±1.49μM)，活性依次降低；当在I-3(4.08±1.09μM)的结构中引入卤素原子F(I-6:2.08±0.17μM)，活性增加两倍，当引入Cl (I-8:4.18±0.58μM)，活性基本不变；当I-3结构中的甲基变成羟基(I-9： 2.52±0.27μM)，活性增加两倍；当I-3结构中的六元环变成五元环(I-11： 13.75±2.38μM)，活性降低了3倍；当I-3结构中的苯环变成含硫杂环(I-12：2.08±0.58μM)，活性增加两倍；当I-3结构中的羟基变成甲氧基(I-13： 42.69±3.59μM)、酯基(I-14：55.37±4.98μM)、芳环酯基(I-15： 77.69±6.79μM)，活性大大降低，可见I-3结构中的羟基对M3拮抗活性也起关键作用。
表1.本发明中涉及化合物对M1和M3受体的拮抗活性(IC50)。
本发明中的化合物对毒蕈碱受体表现出拮抗作用。因此，它们可用于治疗毒蕈碱受体介导或调节的病症，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛，伴有急性尿失禁、尿急、尿频和逼尿肌不稳定的膀胱过度活动症状，内脏痉挛，肠易激综合症，帕金森病，抑郁或焦虑，精神分裂症及相关精神疾病和过敏性鼻炎等疾病。
本发明的化合物及化合物游离碱或盐与生理学上可接受的酸，可以按照药学可接受的给药方式摄入，包括口服、透皮、肠胃外、鼻腔和肺部等给药方式，也可以通过吸入和吹入来摄入。本发明的化合物可使用药学可接受的载体或稀释剂，可以是适于给药的任何惰性、有机或无机材料，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅等。药物组成还包括其他的药物活性剂和常规添加剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂及缓冲剂等。本发明中的新型化合物可以制成固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、气溶胶、无菌溶液、悬浮液或乳液等。
术语“有效量”是指用于治疗哮喘、慢阻肺、支气管痉挛、膀胱过度活动、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森综合症、抑郁症、焦虑症、精神分裂症和相关精神病性疾病以及过敏性鼻炎的有效量。术语“治疗”和“治疗性”涉及各种治疗，特别是针对毒蕈碱受体相关的病症。本发明中具体化合物的剂量依化合物的效力、给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度而变化。本发明的化合物用于治疗的优选剂量范围在1μg～10mg，每天的给药次数为 1-4次。本发明化合物的气雾剂或鼻内喷雾剂的体积取决于化合物在气雾剂或鼻内喷雾剂中的浓度，当化合物的较高浓度需要较小的剂量体积达到治疗有效量。本发明的化合物还可以与其它药物组合使用。
如图1为化合物在CHO-K1-M1细胞上的本身DMR信号(A)、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)及对应的剂量曲线(C)。
如图2为化合物在HT-29细胞上本身的DMR信号(A)、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)及对应的剂量曲线(C)。
在本实施例中，术语“烷基”表示1到10个碳原子的直链或支链烷基-C1-10。该烃基可以选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，及其异构体。例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等可视情况按常识缩写为Me、 Et、Pr、Bu、i-Pr等。
术语“环烷基”表示具有3-6个碳原子的脂环基，如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”表示具有1到10个碳原子，通过氧原子键连的直链或支链烷基-O-C1-10。下列为可提及的实例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基，及其异构体。
术语“羟基烷基”表示1到4个碳原子直链或支链烷基-C1-4-OH，优选 -CH2OH。
术语“烷氧烷基”表示1到4个碳原子直链或支链两键结的烷基桥连，其被一个1到4个碳原子直链或支链的烷氧基取代-C1-4-O-C1-4。
术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烯基”和“炔基”表示2-4个碳原子的含有一个或两个碳碳双键或碳碳三键的取代基，例如：烯丙基、炔丙基、异丁烯基等。
术语“芳基”表示芳族烃基-Ar，例如苯基-(C6H5)、萘基-(C10H7)和蒽基 -(C14H9)，根据本发明的优选芳基是苯基。
术语“杂环芳基”是指任意取代的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环，如吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者是任意取代的苯并杂环，优选地是噻吩基和呋喃基。
芳基和杂环芳基，特别是苯基的优选的取代基是烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基和氰基。
上述仅为本发明的优选实施例而已，并不对本发明起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的技术方案的范围内，对本发明揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明的技术方案的内容，仍属于本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，其通式如下：
2.根据权利要求1所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R1为-C1-10烷基；
R2为-H、-C1-10烷基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基、-C3-6环烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或-SO2-NR2cR2c’；
R2a、R2a’、R2a”各为C1-4烷基或苯基；R2b、R2c和R2c’各为H或这个-C1-10烷基；Ar’包括苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基或与R2相同的酯基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
3.根据权利要求2所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R1的所属基团中，-C1-10烷基上的氢被-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基任一基团取代；苯基上的H被至少一个取代基：-C1-3烷基、-O-C1-3烷氧基或卤素取代；
Ar’的所属基团中，苯基被至少一个取代基：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基或炔基、-O-C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b、-NR2bR2b、-CONR2bR2b在任意位取代；
Ar的所属基团中，芳基或杂环芳基被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基在任意位取代。
4.根据权利要求1所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R1为-C1-10烷基；
R2为-H、-C1-10烷基、-CH2OCH3、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或-OSO2-NR2cR2c’；
R2b、R2c和R2c’各为H或者-C1-10烷基；Ar’为苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-2-OH羟基烷基或-C1-2-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1到5之间的整数；
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
5.根据权利要求4所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R2的所属基团中，-COR2b或者-CO-OR2b被-C2-4烯基、炔基或-CN在任意位取代；苯基被至少一个取代基：-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基、炔基或-O-C1-10烷氧基在任意位取代；
Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基在任意位取代。
6.根据权利要求1所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基或3-氟丙基；
R2为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OCH3、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-COR2b或-CO-OR2b；Ar’为苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R3、R4和R6各自独立地为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
7.根据权利要求6所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R2的所属基团中，苯基被至少一个取代基：-CF3、-F、-Cl、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基在任意位取代；
Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基被至少一个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基在任意位取代。
8.根据权利要求1所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基、3-苯氧丙基；
R2为-H、甲基；-COCH3、-COCH2CH3；-COPh；-CO-OCH3、-CO-OCH2CH3或-CO-OPh；
R5为-H、-OH、-CF3、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基或羟基甲基；
R3、R4和R6各自独立地为-H、-OH、-F、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基。
9.根据权利要求8所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，Ar的所属基团中，苯基或噻吩基被一个或多个取代基在任意位取代：-H、-F、甲基或乙基。
10.根据权利要求1所述的二芳基乙烯基环胺衍生物，其特征在于，所述二芳基乙烯基环胺衍生物的水合物、溶剂化物和各种晶体；当化合物是双键E/Z式异构体形式时，包括E/Z式异构体混合物和每个E、Z式异构体单体；当化合物是对映异构体形式时，包括对映异构体混合物和每个对映异构体单体。
11.一种二芳基乙烯基环胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成通式如下：
12.根据权利要求11所述的二芳基乙烯基环胺衍生物的制备方法，其特征在于，R1为-C1-10烷基，并且-C1-10烷基上的氢被-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基任一基团取代；
R2为-H、-C1-10烷基、-C1-4-O-C1-4烷氧烷基、-C3-6环烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2cR2c’或-SO2-NR2cR2c’；
R2a、R2a’、R2a”各为C1-4烷基或苯基；R2b、R2c和R2c’各为H或这个-C1-10烷基；Ar’包括苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基或与R2相同的酯基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114426494B (zh) * 2022-01-13 2023-09-15 江苏海洋大学 一种具有作用于taar激动剂的取代甲胺类衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3969741B2 (ja) * 1995-11-17 2007-09-05 マーク アンド カンパニー インコーポレイテッド アセチルコリン受容体の修飾因子として役立つ新規置換アリール化合物
US6100279A (en) * 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
GB2345058A (en) * 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
EP2809156B1 (en) * 2011-12-08 2017-05-24 The Board of Regents of The University of Texas System Allosteric modulators of 5-hydroxytryptamine 2c receptor (5-ht2cr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110981786A (zh) * 2018-12-27 2020-04-10 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 2-芳乙烯基-环胺衍生物及其制备方法和应用
CN110981787A (zh) * 2018-12-27 2020-04-10 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物及其制备方法

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