CN110981787A - 2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种季铵盐型2‑（2，2‑二芳基乙烯基）环胺衍生物及其制备方法，其芳基取代基在乙烯基的邻位带有羟基或羟基衍生物基团，生物活性测试表明，这一类化合物具有较好的拮抗毒蕈碱受体的活性，能够作为药物活性成分，被用于治疗与毒蕈碱受体拮抗相关的疾病。

Description

2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物及其制备方法
技术领域
本发明用于治疗或预防抗胆碱能相关疾病的药物组分领域，涉及一种结构新颖的季铵盐型环胺衍生物，尤其涉及2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物及其制备方法。
背景技术
含有二芳基乙烯基的有机胺衍生物是一类重要的药物合成中间体，同时它本身也具有多种药理活性。Brit.J.Pharmacol.1951,6,560-571曾报道了一系列叔胺型二芳基烯丙基胺化合物(如结构III所示)具有明显的抗组胺、解痉挛和麻醉活性。ActaPharmacol.et toxicol.1951,7,51-64发现具有类似结构的化合物1,1-二苯基-3-二甲胺基-丁烯，具有抗胆碱能作用，表现出明显的止痉挛活性，同时还具有轻微的止痛活性。随后，R.F.MAISEY等在一系列工作中也报道了一类二苯基烯丙基胺衍生物(GB 1134715，GB1135926和J.Med.Chem.,1971,14(2),161-164)，它们都具有明显的抗抑郁作用。上述研究表明二芳基乙烯基胺骨架的衍生物可以作用于不用靶点，其性能与取代基密切相关。
Figure BDA0001925043250000011
而关于二芳基乙烯基环胺衍生物的报道较少，并且也很少有关于它们生物靶点活性方面的研究。GB765853在1951年报道了几种可以作为解痉剂的叔胺型(2,2-二苯基乙烯基)-哌啶衍生物(如IV所示)，但在IV型化合物结构中，苯基和吡啶基团上没有主张带有取代基，也没有指出特殊取代基的特殊功能。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物及其制备方法，以适用于制备治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膀胱过度活动症(OAB)、内脏痉挛、肠易激综合症等相关疾病。本发明在芳香基团上乙烯基的邻位引入羟基或羟基衍生物功能基团，得到一类结构新颖的2-(2,2-二芳基乙基)-季铵盐型环胺类衍生物，明显地增强了对M受体的拮抗活性。
为达到上述目的，本发明提出一种二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物，其通式如下：
Figure BDA0001925043250000021
其中，
X-为药学上适用的阴离子；
R和R1各自独立地为取代或未取代的-C1-5烷基；
R2为-H、-C1-5烷基、-C1-2-O-C1-5烷氧烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2bR2b、-SO2Ar’或-SO2-NR2bR2b；
所述R2a、R2a’、R2a”各为C1-5烷基或苯基；R2b为H或-C1-5烷基；Ar’为取代或未取代的苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-2-O-CO-C1-5烷基羧酸酯基烷基、-C1-2-O-C1-5烷氧烷基或与R2相同的酯基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-2-O-C1-5烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
进一步的，
X-为：Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子、硫酸根离子或甲磺酸根离子；
R和R1的所属基团中，-C1-5烷基任选地被一个或多个-O-C1-5烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基取代；其中，苯基上的H任选地被一个或多个取代基：-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基或卤素取代；
Ar’的所属基团中，苯基任选地被一个或多个取代基：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b、-CONR2bR2b在任意位取代；
Ar的所属基团中，芳基或杂环芳基任选地被一个或多个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基在任意位取代。
再进一步的，
X-为：Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、硫酸根离子或甲磺酸根离子；
R和R1各自独立地为直链或支链的-C1-5烷基；
R2为-H、-C1-5烷基、-CH2OCH3、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-SO2Ar’、-CO-NR2bR2b或-SO2-NR2bR2b；
R2b为H、或者取代或未取代的-C1-5烷基，并且，当R2b与氧直接相连时不为H；Ar’为取代或未取代的苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-2-OH羟基烷基或-C1-2-O-CO-C1-5烷基羧酸酯基烷基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-2-O-C1-5烷氧烷基；
n为1到5之间的整数；
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
进一步的，
R2为-H、-C1-5烷基、苄基、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-SO2Ar’、-CO-NR2bR2b或-SO2-NR2bR2b；其中，R2b为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及其异构体，并且，当与氧直接相连时，R2b不为H；Ar’为苯基，或被一个或多个取代基取代的苯基，取代基包括-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基或-O-C1-5烷氧基；
Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基任选地被一个或多个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基在任意位取代。
进一步的，
X-为：Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子；
R和R1各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、2-羟基乙基、2-氟乙基或3-氟丙基；
R2为-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、-COR2b、-COAr’或-SO2Ar’；R2b和Ar’如前所定义；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R3、R4和R6各自独立地为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-5烷氧基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基，其中取代基包括-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-Cl、Br、-C1-5烷基或-O-C1-5烷氧基。
再进一步的，
X-为：Cl-、Br-、I-离子；
R和R1各自独立地为甲基、乙基、丙基、3-苯氧丙基；
R2为-H、甲基、乙基、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2(CH3)2、-COPh、苯磺酰基、对甲苯磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、-OH、-CF3、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或羟基甲基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基，其中取代基包括在邻、间、对位取代的一个或多个取代基：-H、-OH、-F、-Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或羟基甲基。
进一步的，
所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其中通式I的
Figure BDA0001925043250000051
基团选自：
Figure BDA0001925043250000061
再进一步的，
所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其中通式I的Ar选自：
Figure BDA0001925043250000062
根据上述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，优选的化合物为：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18，具体为：
2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-1)；
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-2，及其手性单体I-2-1和I-2-2)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-3-Br/I-3-I，及其手性单体I-3-Br-1和I-3-I-2)
2-[(E)-2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-4)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-5)；
2-[(E)-2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-6)；
2-[(E)-2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-9)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-甲苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-10)；
2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-11)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-12)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(3-噻吩基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-13)；
2-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-14)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基-N-乙基哌啶溴化物(I-15)；
2-[(E)-2-(2-丙酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-16)；
2-[(E)-2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-17)；
2-[(E)-2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-18)。
上述二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物的水合物、溶剂化物和各种晶体。当化合物是双键E/Z式异构体形式时，包括E/Z式异构体混合物和每个E、Z式异构体单体；当化合物是对映异构体形式时，包括对映异构体混合物和每个对映异构体单体。
本发明还提出一种二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物的制备方法，其特征在于，将通式化合物II与适当的有机试剂R-L反应生成通式化合物I，其中L为离去基团：
Figure BDA0001925043250000081
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、Ar、L、X-与前文所述定义相同。
具体步骤为：
称取二芳基乙烯基环胺衍生物II(X mmol)溶于5X-20X ml适当溶剂中(包括干燥的二氯甲烷或THF)中，加入相应烷基化试剂R-L(X-10X mmol)，室温-回流，搅拌反应；LC-MS监测，反应完成后，减压浓缩反应液，出现固体产物，抽滤并用少量溶剂洗，即得目标产物I的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
当II的R2为羟基时，可通过适当的酯化试剂对其酯化制得相应的酯型前药II-OPg，包括羧酸酯或磺酸酯，然后再与烷基化试剂反应，即可制得目标产物I-OPg，如下式所示：
Figure BDA0001925043250000082
具体步骤为：
将底物II-OH(X mmol)溶于(5X-20X)ml二氯甲烷或THF中，室温下搅拌，滴加1.0-2.0当量的酰基化试剂和1.5-5.0当量的三乙胺。继续搅拌反应，TLC监测；反应完全后，水洗，NaHCO3中和至中性，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，粗产物纯化后，得中间体产物II-OPg；
将II-OPg(X mmol)溶于(5X-20X)ml的二氯甲烷或THF中，加入相应烷基化试剂R-L(1.0X-10X)mmol，室温下搅拌反应；LC-MS监测，反应完成后，减压浓缩反应液，出现固体产物，抽滤并用洗涤，即得酯型目标产物I-OPg的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
本发明还提出一种含有至少一种上述通式I所示活性化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防抗胆碱能疾病，该药物组合物的其它成分包括任何适用于生理上的辅料、载体、稀释剂或其它药品活性成分。
与现有技术相比，本发明的优势之处在于：
1.本发明提供一种结构新颖的2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物，并且其芳基取代基在乙烯基的邻位带有羟基或羟基衍生物功能基团；
2.生物活性测试表明，这一类化合物具有抗胆碱能活性，并且邻位羟基和季铵化能够明显的增强这种拮抗活性；
3.季铵盐型化合物有利于增强此类化合物的稳定性和亲水性，降低其穿过血脑屏障的可能，以及由此可能产生的副作用，增加其生物利用度；这类化合物能够作为药物活性成分，被用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、OAB、内脏痉挛、肠易激综合征等相关疾病；
本发明2-(2,2-二芳基乙烯基)-季铵盐型环胺衍生物，或其药物组合物，包含有一种或多种其它活性化合物；这些化合物优先与药用载体合用，如果需要，也可以和其它种药物活性成分联合使用，可以治疗患有哮喘、过敏性鼻炎、COPD、OAB、内脏痉挛、肠易激综合征等相关疾病等疾病的人或动物；该方法为阶段性地让患者服用有效量的通式I所示的化合物。
附图说明
图1.化合物I-4在CHO-K1-M1细胞上的本身DMR信号(A)、I-1对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)、及对应的剂量曲线(C)；
图2.化合物I-4在HT-29细胞上本身的DMR信号(A)、I-1对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)、及对应的剂量曲线(C)。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合实施例将对本发明的技术方案作进一步地说明。
本发明提出一种二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物及其水合物、溶剂化物和各种晶体；当化合物是双键E/Z式异构体形式时，包括E/Z式异构体混合物和每个E、Z式异构体单体；当化合物是对映异构体形式时，包括对映异构体混合物和每个对映异构体单体；其通式如下：
Figure BDA0001925043250000101
本发明还提出一种二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物的药物组合物，用于制备治疗或预防抗胆碱能疾病，该药物组合物包括适用于生理上的辅料、载体、稀释剂、二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物的水合物和溶剂化物或晶体；所述药物组合物包括至少一种通式I所述的活性物质。
在本实施例中，优选的通式I化合物为：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18，具体为：
2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-1)；
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-2，及其手性单体I-2-1和I-2-2)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-3-Br/I-3-I，及其手性单体I-3-Br-1和I-3-I-2)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-4)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-5)；
2-[(E)-2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-6)；
2-[(E)-2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-9)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-甲苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-10)；
2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-11)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-12)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(3-噻吩基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-13)；
2-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-14)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基-N-乙基哌啶溴化物(I-15)；
2-[(E)-2-(2-丙酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-16)；
2-[(E)-2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-17)；
2-[(E)-2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-18)。
本发明还涉及包含一种或多种上述通式I所示的二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物的药物组合物；换言之，根据本发明的化合物可以用作药学活性物质，尤其是作为M受体拮抗剂。
它们可以用于制备含有至少一种所述化合物的药物制剂。
根据本发明，通式I所示化合物(包括相应的E、Z式异构体及其混合物、对映异构体及其混合物)，可以按照可接受的药学操作过程，被制成适当的盖伦剂型，例如口服用、注射用、鼻喷雾给药用等。根据本发明的药物组合物包含通式I所示化合物，以及兼容的药学上可接受的载体材料或稀释剂，它们是本领域所熟知的。载体可以是任何惰性材料，有机或无机的，适合于肠内、经皮或肠胃外给药，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素淀粉、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。该组合物也可以包含其它的药学活性剂，和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。
根据本发明的组合物可以制成用于口服给药的固体或液体剂型，例如片剂、胶囊、粉末、糖浆剂、酏剂等，用于肠胃外给药的无菌溶液、悬浮液或乳液剂型。
根据本发明的化合物可以用在贴剂中。化合物可以透皮给药，减少副作用的发生，提高个体的顺应性。
根据本发明的化合物和组合物可用于哮喘、过敏性鼻炎、COPD、OAB、内脏痉挛、肠易激综合征等相关疾病或其它由抗胆碱能机理导致的致痉状态的治疗。根据常识，具体化合物的剂量将因其效力、给药方式、患者的年龄和体重、所治疗状态的严重性而异。
参考相似的文献报道或下面所示的具体范例，有经验的研究人员可以很容易地选定上述化学反应的适当的反应条件。这类反应必须的原料可以买到或根据报道方法自己制备。
下列非限制性实例和药理实验将进一步阐述本发明。
实验部分
一般方法
所有化合物的1H-NMR光谱在Brucker AVANCE III 400MHz仪器上采集，所得光谱以四乙基硅烷(TMS)为内标。
液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析在Waters Alliance e2695-ZQ 2000系统上进行，报道m/z值。
除非注明，所有溶剂都是直接使用。所有的混合溶剂的比例指的是体积之比(v/v)。所有的温度都是摄氏度(℃)。
Scheme 1给出了一种通式I所示化合物的合成路线，其通用实验方法为：
Scheme 1.二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物I的合成方法
Figure BDA0001925043250000131
称取二芳基乙烯基环胺衍生物II(1.0mmol)溶于5-20ml适当溶剂中(包括干燥的二氯甲烷或THF)中，加入相应烷基化试剂R-L(1.0-10.0mmol)，适当温度下(室温-回流)搅拌反应。LC-MS监测，反应完成后，减压浓缩反应液，出现固体产物，抽滤并用少量溶剂洗，即得目标产物I的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
在Scheme 2所示的合成路线中，当通式II的R2为羟基时，可通过对其酯化制得相应的酯型前药II-OPg(包括烷基酯、芳基酯、磺酸酯、烷基碳酸酯和芳基碳酸酯等)，然后再与烷基化试剂反应，即可制得目标产物I-OPg。其通用实验方法为：
Scheme 2.当R2为羟基时，酯型前药化合物I的制备方法
Figure BDA0001925043250000141
将底物II-OH(1.0mmol)溶于5-20ml适当溶剂(包括干燥的二氯甲烷或THF)中，室温下搅拌，滴加1.0-2.0当量的酰基化试剂和1.5-5.0当量的三乙胺。继续搅拌反应，TLC监测。反应完全后，水洗，NaHCO3中和至中性，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，粗产物纯化后，得中间体产物II-OPg。
将II-OPg(1.0mmol)溶于5-20ml适当溶剂(包括干燥的二氯甲烷或THF)中，加入相应烷基化试剂R-L(1.0-10.0mmol)，室温下搅拌反应。LC-MS监测，反应完成后，减压浓缩反应液，出现固体产物，抽滤并用洗涤，即得酯型目标产物I-OPg的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
下列非限制性实例和药理实验将进一步阐述本发明。没有专门标明的话，化合物均为E/Z异构体的混合物或对映异构体混合物。
实施例1
2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-1)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，可制得白色固体目标产物I-1，产率98％。MS(m/z)：308.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.46-7.43(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.22-7.20(m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),6.07(d,J＝9.6Hz,1H),3,64-3.62(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.87(s,3H),2,80(s,3H),2.21-2.18(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.58-1.55(m,1H)。
实施例2
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-2及其手性单体I-2-1，I-2-2)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，可制得目标产物I-2，产率95％。MS(m/z)：324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.33(d,J＝4Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.78-6.73(m,1H),4.52(q,J＝10.4Hz,1H),2.99(d,J＝13.2Hz,1H),2.74(b,1H),2.54(b,1H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.41-1.31(m,2H)。
将2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的一对对映异构体单体分别与溴甲烷反应，即可制得目标产物手性单体化合物I-2-1或I-2-2。
通过HPLC手性分析，I-2-1和I-2-2的保留时间分别为：14.4min，20.5min。分析条件：仪器：Waters 515-2998；色谱柱：S-Chiral C(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝100/5/0.1(V/V/V)；流速：ml/min；柱温：室温；检测波长：280nm。
实施例3
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-3-Br，I-3-I，及其手性单体)的合成：
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N-甲基哌啶与溴甲烷或碘甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-3-Br或I-3-I，产率99％。MS(m/z)：322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，δ：7.36-7.32(m,5H),7.11-7.09(m,1H),6.87-6.85(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.53-3.46(m,1H),3.33-3.22(m,1H),3.14(s,3H),2.94(s,3H),2.27(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.0-1.86(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.55-1.43(m,1H)。
将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N-甲基哌啶的一对对映异构体单体分别与溴甲烷反应，即可制得目标产物手性单体化合物I-3-Br-1或I-3-Br-2。
通过HPLC手性分析，I-3-Br-1和I-3-Br-2的保留时间分别为：5.1min，7.5min。分析条件：仪器：Waters 515-2998；色谱柱：S-Chiral B(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；流速：ml/min；柱温：室温；检测波长：230nm。
实施例4
2-[(E)-2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-4)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可制得白色固体产物I-4，产率95％。MS(m/z)：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.37-7.36(m,2H),7.33-7.32(m,3H),7.16(dd,J＝2,8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.844(s,1H),6.20(d,J＝10.4Hz,1H),3.82-3.76(m,1H),3.52(d,J＝12.8Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),3.15(s,3H),2.93(s,3H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.09-2.04(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.82(d,J＝14.0Hz,1H),1.54-1.49(m,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5
2-[(E)-2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-5)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基-]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-5，产率88％。MS(m/z)：350.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.36-7.32(m,5H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.20(d,J＝9.6Hz,1H),3.79-3.78(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.15(s,3H),2.93(s,3H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.06(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.83-1.79(m,1H),1.62-1.60(m,2H),1.51-1.45(m,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6
2-[(E)-2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-6)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-6，产率为93％。MS(m/z)：340.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.34-7.30(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.12-7.08(m,3H),6.85-6.83(m,2H),6.09(d,J＝10.4Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.34-3.32(m,4H),3.11(s,3H),2.96(s,3H),2.26(s,3H),2.14-2.08(m,2H),2.06-2.02(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.84-1.80(m,1H)。
实施例7
2-[(E)-2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可得白色固体目标产物I-7，产率94％。MS(m/z)：326.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.36-7.32(m,5H),7.06-7.00(m,1H),6.75-6.71(m,2H),6.22(d,J＝10.4Hz,1H),3.82-3.76(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.15(s,3H),2.94(s,3H),2.11-2.06(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.57-1.52(m,1H)。
实施例8
2-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可得白色固体目标产物I-8，产率为93％。MS(m/z)：356.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.34-7.29(m,4H),7.12-7.10(m,1H),6.87-6.85(m,1H),6.82-6.81(m,1H),6.05(s,1H),3.52-3.49(m,2H),2.95-2.93(m,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),2.10-2.06(m,2H),1.90(s,3H),1.79-1.75(m,2H),1.49-1.46(m,1H),1.34-1.32(m,1H)。
实施例9
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-9)的合成：
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基吡咯烷与溴甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-9，产率87％。MS(m/z)：308.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.38-7.37(m,2H),7.34-7.33(m,3H),7.13-7.11(m,1H),6.86-6.84(m,2H),6.20(d,J＝10Hz,1H),6.16-6.11(m,1H),3.66-3.65(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.08(s,3H),2.93(s,3H),2.46(s,1H),2.29(s,3H),2.25-2.23(m,3H)。
实施例10
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-甲苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-10)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(4-甲苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可得白色固体目标产物I-10，产率为93％。MS(m/z)：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.25-7.23(m,2H),7.15-7.10(m,3H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.14(d,J＝10.0Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.13(s,3H),2.92(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.07-2.02(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.55-1.52(m,1H)。
实施例11
2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-11)
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-11，产率62％。MS(m/z)：392.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.23-7.18(m,2H),7.18-7.12(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.15(d,J＝6.8Hz,1H),3.75-3.71(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.12(s,3H),2.91(s,3H),2.62-2.59(m,2H),2.12(s,3H),2.05-2.01(m,2H),2.01-1.80(m,3H),1.56-1.50(m,1H),1.35-1.20(m,9H)。
实施例12
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2苯基-乙烯基-]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-12)
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2苯基-乙烯基-]-N-甲基吡咯烷与溴甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-12，产率72％。MS(m/z)：308.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.40-7.32(m,5H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.08(s,3H),2.93(s,3H),2.46(b,1H),2.29(s,3H),2.29-2.22(m,3H)。
实施例13
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(3-噻吩基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-13)的合成
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(3-噻吩基)-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可制得白色固体目标产物I-13，产率82％。MS(m/z)：328.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.43-7.38(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.88-6.86(m,2H),6.23(d,J＝10.0Hz,1H),3.74(s,1H),3.51(d,J＝12.8Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),3.11(s,3H),2.92(s,3H),2.30(s,3H),2.06-2.01(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.53-1.50(m,1H)。
实施例14
2-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-14)的合成按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶和溴甲烷反应，可制得白色目标产物I-12，产率92％。MS(m/z)：338.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.52-7.47(m,1H),7.35-7.28(m,5H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.24(d,J＝10.4Hz,1H),3.80-3.72(b,3H),3.53-3.49(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.15(s,3H),2.91(s,3H),2.13-1.87(m,5H),1.85-1.77(m,1H),1.56-1.45(m,1H)。
实施例15
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基-N-乙基哌啶溴化物(I-15)
按合成方法Scheme 1所述步骤，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-乙基哌啶和溴甲烷反应，可制得白色目标产物I-15，产率72％。MS(m/z)：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.35-7.32(m,5H),7.11-7.08(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.80-6.77(m,1H),6.07(d,J＝9.6Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.53-3.46(m,1H),3.33-3.20(m,3H),2.93(s,3H),2.27(s,3H),2.13-2.05(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.59-1.45(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例16
酯型前药2-[(E)-2-(2-丙酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-16)的合成
按合成方法Scheme 2所述步骤，首先，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与丙酰氯反应，得中间体产物2-[(E)-2-(2-丙酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率70％。LC-MS：364.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.26(m,1H),7.25-7.23(m,3H),7.22-7.19(m,2H),7.07-7.04(m,2H),6.15(d,J＝9.6Hz,1H),2.89-2.86(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.26(s,3H),2.24-2.22(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.63-1.60(m,3H),1.48-1.46(m,1H),1.28(s,3H),1.21-1.16(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
再将2-[(E)-2-(2-丙酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可得白色固体目标产物I-16。LC-MS：378.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.40-7.30(m,6H),7.20-7.10(m,2H),6.26(b,1H),3.90-3.73(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.17(s,1H),2.96(b,3H),2.50-2.39(m,4H),2.24-1.79(m,6H),1.62-1.50(m,1H),1.05-0.86(m,3H)。
实施例17
酯型前药2-[(E)-2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-17)的合成
按合成方法Scheme 2所述步骤，首先，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与苯甲酰氯反应，得中间体产物2-[(E)-2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率80％。LC-MS：412.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.77(b,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),7.25-7.18(m,6H),7.12(b,1H),6.13(d,J＝9.6Hz,1H),2.89-2.85(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.44(s,3H),2.32-2.10(b,3H),1.90-1.75(m,2H),1.65-1.50(m,3H),1.34-1.18(m,2H)。
再将2-[(E)-2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可得白色固体目标产物I-17。LC-MS：426.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，δ:7.92-7.90(m,1H),7.70-7.55(m,2H),7.55-7.20(m,10H),6.22(d,J＝9.2Hz,1H),4.01-3.79(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.12(s,3H),2.89(s,3H),2.46(s,3H),2.20-2.18(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.70-1.52(m,1H)。
实施例18
酯型前药2-[(E)-2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-18)的合成
按合成方法Scheme 2所述步骤，首先，将2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与对甲苯磺酰氯反应，得中间体产物2-[(E)-2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率85％。LC-MS(m/z)：462.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.32(m,1H),7.22-7.03(m,6H),6.85-6.70(m,1H),6.15(d,J＝10.0Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.44(s,3H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.33-1.22(m,2H)。
再将2-[(E)-2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶与溴甲烷反应，即可得白色固体目标产物I-18。LC-MS：476.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，δ:7.72-7.67(m,2H),7.55-7.42(m,3H),7.41-7.18(m,7H),6.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.98-3.75(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.12(s,3H),3.01(s,3H),2.52(s,3H),2.44(s,3H),2.21-2.18(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.63-1.53(m,1H)。
活性试验实施例：
本发明中涉及化合物对胆碱能受体的拮抗活性，尤其是毒蕈碱型受体，主要通过细胞水平的动态质量重置(DMR)检测方法评估的。所有的检测都是在Epic平台开展的，其中毒蕈碱受体M1的靶点模型为稳转M1受体的CHO-K1细胞模型，M3的靶点模型为内源性高表达M3受体的HT-29细胞模型，选择的探针分子为乙酰胆碱。探针分子乙酰胆碱是使用水溶解，而其他所有化合物都溶解在DMSO中。
活性试验实施例1：应用稳定转染M1受体的CHO-K1细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对毒蕈碱受体M1亚型的拮抗作用。
实验方案1：首先将处于对数生长期CHO-K1-M1细胞以15,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养12h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡1h；等基线平稳后，建立2-min的基线，加入不同浓度的待测化合物，检测1h；待测化合物对细胞预处理1h后，重新建立2-min的基线，加入浓度为1μM的乙酰胆碱，检测1h。如果化合物本身不产生DMR信号而降低乙酰胆碱的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物对该受体具有拮抗作用。计算IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处(5min)。
实验结果1：通过活性检测，发现本发明中测试化合物本身的DMR响应信号几乎为零，能够剂量依赖的拮抗乙酰胆碱的DMR响应信号且剂量曲线呈“S”型，表明本发明中测试的化合物都对毒蕈碱M1受体亚型具有拮抗作用，见图1。测试化合物对应的IC50值见表1。根据化合物的结构及IC50值，发现这类化合物在M1受体具有以下构效规律：
以化合物I-3为例，与参比化合物Ref-I-3(2.1±0.2μM)相比，季铵化的I-3(0.62±0.09μM)对M1的拮抗活性明显提高。可见季铵化对其M1受体拮抗活性具有重要影响。
当在I-1(0.44±0.02μM)的羟基对位引入甲基、乙基、丙基变成I-3(0.62±0.09μM)、I-4(0.59±0.01μM)、I-5(1.08±0.60μM)，活性基本相当；当有两个羟基时，I-2(0.27±0.15μM)的活性有所提高；当I-3中引入卤素原子F(I-6:0.48±0.29μM)和Cl(I-8:1.91±1.91μM)，活性保持或降低；当I-1中引入F(I-7：3.01±0.41μM)，活性明显降低；在I-1中引入烷氧基或更多烷基(I-9：0.92±0.30μM，I-10:1.08±2.27μM，I-11：2.08±0.72μM)，也导致活性下降；I-3的六元氮杂环变为五元氮杂环时(I-12：0.56±0.94μM)，活性基本不变；当I-3结构中的苯环变成含硫杂环(I-13：1.52±0.49μM)，活性下降三倍；当I-1结构中的羟基变成甲氧基(I-14：3.48±0.10μM)，或者，将I-3中的羟基酯化后(I-16：9.72±0.32μM，I-17：19.68±0.21μM，I-18：12.58±10.67μM)，活性大大降低，可见此类化合物结构中的羟基对M1拮抗活性起关键作用。
活性试验实施例2：应用内源性高表达M3受体的HT-29细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对毒蕈碱受体M3亚型的拮抗作用。
实验方案2：首先将处于对数生长期HT-29细胞以32,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养20h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡1h；等基线平稳后，建立2-min的基线，加入不同浓度的待测化合物，检测1h；待测化合物对细胞预处理1h后，重新建立2-min的基线，加入浓度为16μM的乙酰胆碱，检测1h。如果化合物本身不产生DMR信号而降低乙酰胆碱的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物对该受体具有拮抗作用。计算IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处(30min)。
实验结果2：通过活性检测，发现本发明中测试化合物本身的DMR响应信号几乎为零，能够剂量依赖的拮抗乙酰胆碱的DMR响应信号且剂量曲线呈“S”型，表明本发明中测试的化合物都对毒蕈碱M3受体亚型具有拮抗作用，见图2。测试化合物对应的IC50值见表1。根据化合物的结构及IC50值，发现这类化合物在M3受体具有以下构效规律：
以化合物I-3为例，与参比化合物Ref-I-3(50.1±7.1μM)相比，季铵化的I-3(5.16±0.45μM)对M3的拮抗活性明显提高。可见季铵化对其M3受体拮抗活性具有重要影响。
当在I-1(2.42±0.16μM)中引入第二个羟基变成I-2(1.22±0.35μM)，拮抗活性稍有增加；当在I-1的结构分别引入甲基、乙基、丙基变成I-3(5.16±0.45μM)、I-4(2.76±0.35μM)、I-5(4.07±0.36μM)，活性变化不大；当在I-3的结构中引入卤素原子F(I-6:1.88±0.21μM，I-7:3.99±0.40μM)，活性稍有提高，而引入Cl(I-8:19.24±2.94μM)，活性下降明显；在I-1中引入甲氧基，或更多烷基时(I-9：2.16±0.55μM，I-10：1.54±0.16μM，I-11：4.06±0.46μM)，活性变化不大；当I-3结构中的六元环变成五元环(I-12：1.78±0.19μM)，活性提高了3倍；当I-3结构中的苯环变成含硫杂环(I-13：2.57±0.21μM)，活性增加一倍；当I-1结构中的羟基变成甲氧基(I-14：4.48±0.37μM)，或者，I-3结构中的羟基被酯化(I-16：13.06±2.76μM，I-17：～70μM，I-18：～80μM)，活性大大降低，可见此类化合物结构中的羟基对M3拮抗活性也起关键作用。
表1.本发明中涉及化合物对M1和M3受体的拮抗活性(IC50)。
Figure BDA0001925043250000261
Figure BDA0001925043250000271
Figure BDA0001925043250000281
Figure BDA0001925043250000291
本发明中的化合物对M受体表现出拮抗作用。因此，它们可用于治疗M受体介导或调节的病症，包括哮喘、过敏性鼻炎、COPD、OAB、内脏痉挛、肠易激综合征等相关疾病。
本发明的化合物可以按照药学可接受的给药方式摄入，包括口服、透皮、肠胃外、鼻腔和肺部等给药方式，也可以通过吸入和吹入来摄入。本发明的化合物可使用药学可接受的载体或稀释剂，可以是适于给药的任何惰性、有机或无机材料，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅等。药物组成还包括其他的药物活性剂和常规添加剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂及缓冲剂等。本发明中的新型化合物可以制成固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、气溶胶、无菌溶液、悬浮液或乳液等。
术语“有效量”是指用于治疗哮喘、慢阻肺、支气管痉挛、膀胱过度活动、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森综合症、抑郁症、焦虑症、精神分裂症和相关精神病性疾病以及过敏性鼻炎的有效量。术语“治疗”和“治疗性”涉及各种治疗，特别是针对毒蕈碱受体相关的病症。本发明中具体化合物的剂量依化合物的效力、给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度而变化。本发明的化合物用于治疗的优选剂量范围在1μg～10mg，每天的给药次数为1-4次。本发明化合物的气雾剂或鼻内喷雾剂的体积取决于化合物在气雾剂或鼻内喷雾剂中的浓度，当化合物的较高浓度需要较小的剂量体积达到治疗有效量。本发明的化合物还可以与其它药物组合使用。
在本实施例中，术语“烷基”表示1到5个碳原子的直链或支链烷基-C1-5。该烃基可以选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，及其异构体。例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等可视情况按常识缩写为Me、Et、Pr、Bu、i-Pr等。
术语“烷氧基”表示具有1到5个碳原子，通过氧原子键连的直链或支链烷基-O-C1-5。下列为可提及的实例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基，及其异构体。
术语“羟基烷基”表示1到4个碳原子直链或支链烷基-C1-4-OH，优选-CH2OH。
术语“烷氧烷基”表示1到2个碳原子两键结的烷基桥连，其被一个1到5个碳原子直链或支链的烷氧基取代-C1-2-O-C1-5。
术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。
术语“芳基”表示芳族烃基-Ar，例如苯基-(C6H5)、萘基-(C10H7)和蒽基-(C14H9)，根据本发明的优选芳基是苯基。
术语“杂环芳基”是指任意取代的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环，如吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者是任意取代的苯并杂环，优选地是噻吩基和呋喃基。
芳基和杂环芳基，特别是苯基的优选的取代基是烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基和氰基。
上述仅为本发明专利的优选实施例，并不对本发明专利起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明专利的技术方案的范围内，对本发明专利揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明专利的技术方案的内容，仍属于本发明专利的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型，其通式如I所示：
Figure FDA0001925043240000011
其中，
X-指的是药学上适用的阴离子；
R和R1各自独立地为取代或未取代的C1-5烷基；
R2为-H、-C1-5烷基、-C1-2-O-C1-5烷氧烷基、苄基、-SiR2aR2a’R2a”、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-CO-NR2bR2b、-SO2Ar’或-SO2-NR2bR2b；
所述R2a、R2a’、R2a”各为C1-5烷基或苯基；R2b为H或-C1-5烷基；Ar’为取代或未取代的苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-2-O-C1-5烷氧烷基、-C1-2-O-CO-C1-5烷基羧酸酯基烷基或与R2相同的酯基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-4-OH羟基烷或-C1-2-O-C1-5烷氧烷基；
n为1至5之间的整数；
Ar为取代或未取代的芳基或杂环芳基，包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
2.根据权利要求1所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，
X-为：Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子、硫酸根离子或甲磺酸根离子；
R和R1的所属基团中，-C1-5烷基任选地被一个或多个-O-C1-5烷氧基、羟基、卤素、苯基或苯氧基取代；其中，苯基上的H任选地被一个或多个取代基：-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基或卤素取代；
Ar’的所属基团中，苯基任选地被一个或多个取代基：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b、-CONR2bR2b在任意位取代；
Ar的所属基团中，芳基或杂环芳基任选地被一个或多个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基在任意位取代。
3.根据权利要求1所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，
X-为：Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、硫酸根离子或甲磺酸根离子；
R和R1各自独立地为直链或支链的-C1-5烷基；
R2为-H、-C1-5烷基、-CH2OCH3、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-CO-OAr’、-SO2Ar’、-CO-NR2bR2b或-SO2-NR2bR2b；
R2b为H、或者取代或未取代的-C1-5烷基，并且，当R2b与氧直接相连时不为H；Ar’为取代或未取代的苯基；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-2-OH羟基烷基或-C1-2-O-CO-C1-5烷基羧酸酯基烷基；
R3、R4和R6各为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基、-C1-2-O-C1-5烷氧烷基；
n为1到5之间的整数；
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基或呋喃基。
4.根据权利要求3所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，
R2为-H、-C1-5烷基、苄基、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、-SO2Ar’、-CO-NR2bR2b或-SO2-NR2bR2b；其中，R2b为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及其异构体，并且，当与氧直接相连时，R2b不为H；Ar’为苯基，或被一个或多个取代基取代的苯基，取代基包括-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基或-O-C1-5烷氧基；
Ar的所属基团中，苯基、噻吩基或呋喃基任选地被一个或多个取代基：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基、-O-C1-5烷氧基在任意位取代。
5.根据权利要求4所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，
X-为：Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子；
R和R1各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、2-羟基乙基、2-氟乙基或3-氟丙基；
R2为-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、-COR2b、-COAr’或-SO2Ar’；R2b和Ar’如前所定义；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R3、R4和R6各自独立地为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-5烷基或-O-C1-5烷氧基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基，其中取代基包括-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-Cl、Br、-C1-5烷基或-O-C1-5烷氧基。
6.根据权利要求5所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，
X-为：Cl-、Br-、I-离子；
R和R1各自独立地为甲基、乙基、丙基、3-苯氧丙基；
R2为-H、甲基、乙基、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2(CH3)2、-COPh、苯磺酰基、对甲苯磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、-OH、-CF3、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或羟基甲基；
n为2或3；
Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基，其中取代基包括在邻、间、对位取代的一个或多个取代基：-H、-OH、-F、-Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或羟基甲基。
7.根据权利要求1-6任一所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，其中通式I中的
Figure FDA0001925043240000051
基团选自：
Figure FDA0001925043240000052
8.根据权利要求1-6任一所述所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，其中通式I中的Ar选自：
Figure FDA0001925043240000053
9.根据权利要求7-8任一所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，包括：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18，具体为：
2-[(E)-2-(2-羟基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-1)；
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-2，及其手性单体I-2-1和I-2-2)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-3-Br/I-3-I，及其手性单体I-3-Br-1和I-3-I-2)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-4)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-5)；
2-[(E)-2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-6)；
2-[(E)-2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-9)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(4-甲苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-10)；
2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-11)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-12)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-(3-噻吩基)-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-13)；
2-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴甲烷(I-14)；
2-[(E)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基-N-乙基哌啶溴化物(I-15)；
2-[(E)-2-(2-丙酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-16)；
2-[(E)-2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-17)；
2-[(E)-2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-18)。
10.根据权利要求1所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物，其特征在于，二芳基乙烯基季铵盐型环胺衍生物的水合物、溶剂化物和各种晶体。当化合物是双键E/Z式异构体形式时，包括E/Z式异构体混合物和每个E、Z式异构体单体；当化合物是对映异构体形式时，包括对映异构体混合物和每个对映异构体单体。
11.权利要求1-6、7-8、9-10任一所述的衍生物、或其药学上可接受的盐、相应异构体、水合物、溶剂化物或晶体中的一种或两种以上，及其与其它任何药学上可接受的辅料、载体、稀释剂或其它活性成分所组成的药物组合物。
12.权利要求11所述的衍生物或其药物组合物，在治疗或预防与M受体拮抗相关的疾病中的应用。
13.根据权利要求12所述衍生物或其药物组合物，其特征在于，所述疾病包括哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、膀胱过度活动症、内脏痉挛、肠易激综合症、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病。
14.一种权利要求1-6、7-8、9-10任一所述的2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物的制备方法，其特征在于，将通式化合物II与适当的烷基化试剂R-L反应生成通式化合物I，其中，R-L优选地是有机卤化物、硫酸二烷基酯、或碳酸二烷基酯；L为离去基团，优选地，L为-Cl、-Br、-I：
Figure FDA0001925043240000081
具体步骤为：
称取二芳基乙烯基环胺衍生物II(X mmol)溶于(5X-20X)ml适当溶剂中(包括干燥的二氯甲烷或THF)中，加入相应烷基化试剂R-L(X-10X)mmol，室温下回流，搅拌反应；LC-MS监测，反应完成后，减压浓缩反应液，出现固体产物，抽滤并用少量溶剂洗，即得目标产物I的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
15.根据权利要求14所述2-(2，2-二芳基乙烯基)季铵盐型环胺衍生物的制备方法，其特征在于，当II的R2为羟基时，可通过适当的酯化试剂对其酯化制得相应的酯型前药II-OPg，包括羧酸酯或磺酸酯，然后再与烷基化试剂反应，即可制得目标产物I-OPg，如下式所示：
Figure FDA0001925043240000082
具体步骤为：
将底物II-OH(X mmol)溶于(5X-20X)ml二氯甲烷或THF中，室温下搅拌，滴加1.0-2.0当量的酰基化试剂和1.5-5.0当量的三乙胺。继续搅拌反应，TLC监测；反应完全后，水洗，NaHCO3中和至中性，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，粗产物纯化后，得中间体产物II-OPg；
将II-OPg(X mmol)溶于(5X-20X)ml的二氯甲烷或THF中，加入相应烷基化试剂R-L(1.0X-10X)mmol，室温下搅拌反应；LC-MS监测，反应完成后，减压浓缩反应液，出现固体产物，抽滤并用洗涤，即得酯型目标产物I-OPg的E/Z混合物或单体，或通过适当的手性色谱制备，可得相应对映异构体单体。
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