PT1371645E - Utilização de (3s,2¿r)-glicopirrónio como produto farmacêutico - Google Patents

Utilização de (3s,2¿r)-glicopirrónio como produto farmacêutico Download PDF

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PT1371645E
PT1371645E PT3005232T PT03005232T PT1371645E PT 1371645 E PT1371645 E PT 1371645E PT 3005232 T PT3005232 T PT 3005232T PT 03005232 T PT03005232 T PT 03005232T PT 1371645 E PT1371645 E PT 1371645E
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phenyl
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PT3005232T
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Ernst Mutschler
Michael Elgert
Sittah Czeche
Magali Waelbroeck
Christian R Noe
Guenter Lambrecht
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Meda Pharma Gmbh & Co Kg
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Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE (3S,2'R)-GLICOPIRRÓNIO COMO PRODUTO FARMACÊUTICO" A presente invenção refere-se à utilização de sais de (3 S,2'R)-glicopirrónio farmaceuticamente adequados como produto farmacêutico.
Designa-se de sal farmaceuticamente adequado o sal de um ácido farmaceuticamente aceitável.
Descreveram-se em alguns casos ésteres de ácidos aril-cicloalquil-hidroxílicos com álcoois cíclicos, nos quais existe um azoto quaternário, e os quais são descritos com a fórmula geral I
OH
I constituída por um ácido hidroxicarboxí lico, na qual AR é um anel aromático e na qual Ri é um anel cicloalif ático e constituída por uma componente álcool, na qual o grupo hidroxilo se encontra num anel dimetilpirrolidínio (n=l) ou num anel dimetilpiperidínio (n=2), na qual R2 = R3 é um alquilo inferior, e na qual A é um haleto, como agentes espasmolíticos. Quando os dois resíduos R2 e R3 são idênticos, os compostos da fórmula geral I apresentam dois centros de quiralidade. Um dos centros 1 deve-se à parte ácida e refere-se à posição designada com 2', o segundo centro de quiralidade encontra-se no sistema cíclico em anel na posição designada com 3. Dado que os compostos desta estrutura apresentam assim dois centros de quiralidade, são possíveis, em princípio, quatro estereoisómeros (3R,2'R; 3S,2'R; 3R,2'S e 3S,2'S) . Até à data, ainda não foram isolados estereoisómeros puros da fórmula geral I nem foram preparados sinteticamente, ou, o que é essencial para o objecto da presente invenção, ainda não foram estudados em termos farmacológicos. 0 representante da fórmula geral I mais importante, também empregue na terapia, é o brometo de glicopirrónio (AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = Br). A denominação comum internacional brometo de glicopirrónio refere-se à mistura racémica de diastereómeros, na qual estão contidos todos os quatro estereoisómeros.
As publicações e patentes publicadas até à data ocupam-se da substância activa brometo de glicopirrónio presente como mistura estereoisomérica (CAS 596-51-0), com racematos de configuração eritro (RN 59677-73-5) ou treo (RN 59677-70-2) do aminoéster terciário (CRN 131118-11-1), os quais podem ser somente considerados como precursores na síntese dos compostos da fórmula I, ou ocupam-se da mistura estereoisomérica do derivado de ciclo-hexilo análogo (R± = ciclo-hexilo) da fórmula geral I (com n = 1) (RN 101564-29-8). Nas publicações J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1973, (14), 1875-9 e J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1973, (14), 1963-6, estão descritos resultados de análises à estrutura cristalina dos compostos de brometo de glicopirrónio e brometo de hexapirrónio presentes como misturas estereoisoméricas. As publicações Oyo Yakuri, 1973, 7(6), 881-7; Oyo Yakuri, 1973, 7(6), 889-901, e Acta Anaesthesiol. Scand., 1978, 22(4), 447-57, descrevem resultados de estudos 2 farmacológicos com a mistura estereoisomérica do composto brometo de glicopirrónio ou de preparados combinados desta substância com neostigmina e piridostigmina. As publicações Finn. Chem. Lett., 1975, (3-4), 94-6 e FI 49713 descrevem a separação parcial da mistura estereoisomérica pela via de uma cristalização com ácido 5-nitroisoftálico e o estudo por RMN dos racematos com configuração treo ou eritro já mencionados acima. Neste caso, os autores conseguiram somente a separação diastereomérica nos dois racematos, partindo da mistura estereoisomérica (CRN 131118-11-1), mas não qualquer preparação dos compostos enantiomericamente puros. As publicações Fresenius Z. Anal. Chem., 1981, 308(5), 413-27; Science, 1986, 1132-1135; J. Liq. Chromatogr., 1990, vol. 13, n° 4, pág. 779-787; Acta Anaesthesiol. Scand., 1978, 22 (4), 447-57, bem como a patente europeia EP 128886 A2 descrevem resultados de estudos relativos à análise cromatográfica da mistura estereoisomérica do composto brometo de glicopirrónio ou a preparação das fases estacionárias utilizadas. Em nenhuma das publicações citadas é relatada uma separação enantiomérica ou um isolamento dos estereoisómeros individuais da fórmula geral I. Em todos os casos citados, apenas foi conseguida uma separação por cromatografia liquida de alta eficiência ao nivel dos diastereómeros. H. Fuder, M. Meincke, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993, 347(6), 591-5, descrevem o bloqueio de receptores de muscarina pelo brometo de glicopirrónio em experiências com preparados de órgãos. O brometo de glicopirrónio utilizado era, em todos os ensaios descritos, uma mistura de vários estereoisómeros; não havia compostos enantiomericamente puros individuais disponíveis. A preparação do composto enantiomericamente puro, de acordo com esta invenção, não é ainda conhecida do estado da técnica. 3 0 efeito farmacológico de substâncias farmacêuticas da fórmula geral I baseia-se na sua interacção com receptores muscarinicos de acetilcolina (receptores de muscarina). Estes são, por conseguinte, designados de antagonistas m-colinoceptor ou agentes parassimpatolíticos ou, devido ao seu efeito relaxante sobre a musculatura lisa, como agentes espasmoliticos neurotrópicos. Os múltiplos efeitos dos agentes parassimpatolíticos compreendem: aceleração da frequência cardíaca, redução da secreção de lágrimas, da secreção salivar e da secreção sudorípara, bem como das glândulas do tracto digestivo, relaxação da musculatura lisa dos brônquios, do canal gastrointestinal, das vias biliares, do útero e da bexiga, dilatação das pupilas e distúrbios de acomodação. Os agentes espasmoliticos quaternários, nos quais os compostos de acordo com a fórmula geral I também se incluem, não atravessam a barreira hematoencefálica e não têm, por conseguinte, qualquer efeito sobre o sistema nervoso central. Os efeitos desejados e indesejados dos agentes parassimpatolíticos variam consoante o tipo de aplicação. Se se utilizarem estas substâncias como agentes espasmoliticos, então designar-se-á, por exemplo, a secreção salivar diminuída ou a dilatação das pupilas como efeito secundário.
Em virtude das investigações dos últimos anos, sabe-se que os receptores de muscarina não possuem uma estrutura uniforme, mas sim que os efeitos farmacológicos se devem a interacções com, pelo menos, quatro subtipos diferentes de receptores de muscarina. Estes apresentam, por um lado, uma distribuição diferente em diversos órgãos, por outro lado, diversos tipos de receptores de muscarina estão envolvidos com diversas funções em algumas cascatas neuronais de transmissão de sinais. Atribuem-se diversos efeitos ou efeitos secundários às interacções com os 4 diversos subtipos de receptores, de modo que um objectivo no desenvolvimento de agentes espasmolíticos modernos é a elevada especificidade de subtipo. 0 brometo de glicopirrónio é uma substância activa há muito estabelecida, que não corresponde às exigências de um agente terapêutico "moderno" deste tipo. 0 brometo de glicopirrónio não é, contudo, apenas um racemato, é sim, para além disso, uma mistura diastereomérica, na qual, consoante o processo de preparação, as proporções das isoformas individuais no produto podem até mesmo oscilar. Deste modo, em misturas isoméricas de substâncias activas deste género podem surgir perfis de subtipos aleatórios o que dificulta um emprego direccionado e provoca a ocorrência de efeitos secundários indesej ados.
Frequentemente, quando se separa o racemato de uma substância farmacêutica em enantiómeros, o efeito farmacológico encontra-se exclusivamente num dos enantiómeros. A partir do exemplo 4, sobretudo a partir do gráfico com traçado logarítmico, fig. 1, pode inferir-se que, no caso do glicopirrónio, todas as isoformas podem, em princípio, apresentar afinidade para o receptor. Contudo, os enantiómeros individuais revelam, por um lado, diferenças nítidas nas suas afinidades, por outro lado, resultam daí também desvios nítidos na especificidade dos subtipos Ml - M4, em que as diferenças nas afinidades alcançam, no máximo, um factor de cerca de 1000. É precisamente a elevada afinidade para o subtipo de receptor M3 perante uma afinidade relativamente baixa para o subtipo de receptor M2 que torna os enantiómeros preferidos, de afinidade mais elevada, (no caso do exemplo 4: lb e lc) substâncias activas particularmente adequadas para a terapia de espasmos da musculatura lisa do tracto gastrointestinal e do tracto urogenital, bem como para o tratamento de doenças obstrutivas 5 das vias respiratórias. Um perfil de subtipo particularmente favorável e a possibilidade de doseamento particularmente baixa, devida à sua elevada afinidade, faculta-lhes um sucesso terapêutico mais eficiente perante um potencial de efeitos secundários nitidamente reduzido.
Um outro factor particularmente importante na aplicação terapêutica de enantiómeros da fórmula geral I consiste na selectividade cinética de subtipo. Tal como se pode inferir do exemplo 5 ou da fig. 2, os tempos de semi-vida da dissociação dos enantiómeros individuais la - ld dos compostos da fórmula geral I (AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = I) situam-se entre 1 minuto e 120 minutos no caso do subtipo de receptor M3, enquanto os tempos de semi-vida da dissociação nos subtipos Ml, M2 e M4 se situam na gama de poucos minutos. São precisamente os compostos com um tempo de semi-vida de dissociação particularmente longo que, devido à sua forte adesão, permitem um doseamento particularmente baixo, perante um efeito terapêutico de longa duração. A possibilidade de influenciar direccionadamente a duração do efeito farmacológico através da escolha direccionada de um enantiómero com um determinado tempo de semi-vida de dissociação representa um avanço importante adicional dos compostos objectivados, face ao estado da técnica. As propriedades descritas não eram previsíveis e também não havia quaisquer indicações na literatura.
Em resumo, é possível verificar que os ésteres enantiomericamente puros da fórmula geral I se distinguem do estado da técnica pela sua selectividade farmacodinâmica. Na configuração preferida reivindicada, estes possuem uma afinidade nitidamente mais elevada para os receptores muscarínicos M3 do 6 que para os receptores muscarínicos M2 e revelam, para além disso, uma selectividade cinética para os receptores M3, ou seja estes abandonam este tipo de receptor apenas lentamente por difusão. Em virtude destas propriedades, estes são muito particularmente adequados para a terapia de espasmos da musculatura lisa do canal gastrointestinal e do tracto urogenital, bem como para o tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias, tais como a asma brônquica e bronquite crónica. Em comparação com os agentes parassimpatoliticos não selectivos aplicados até à data, estes apresentam diferenças nitidas nas suas propriedades farmacológicas, em virtude da sua selectividade de subtipo definida. Em comparação com as misturas estereoisoméricas ou racematos conhecidos, os compostos podem ser ainda empregues num doseamento particularmente baixo (evitando carga enantiomérica!). Por estas razões, podem esperar-se efeitos secundários seguramente numa magnitude nitidamente mais baixa.
De acordo com isto, é objectivo da invenção a utilização de um sal farmaceuticamente adequado de [ (ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidínio enantiomericamente puro para a preparação de um produto farmacêutico destinado à terapia de espasmos da musculatura lisa do canal gastrointestinal, bem como para o tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias (asma brônquica, bronquite crónica).
Descreve-se, de um modo particularmente preferido, a utilização de (3 S,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidínio com elevada selectividade para o subtipo M3 (pKi maior que 10) e longos tempos de semi-vida de dissociação no receptor M3 em produtos farmacêuticos para o 7 tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias, de um modo preferido, asma brônquica e bronquite crónica. A invenção descrita é agora explicada através dos seguintes exemplos. Outras configurações diferentes são evidentes para o especialista a partir da presente descrição. Contudo, faz-se menção expressa ao facto de os exemplos e a descrição pretenderem somente explicar a invenção não devendo ser considerados como limitação da mesma.
Exemplos:
Exemplo 1 (Exemplo de referência):
Preparação de iodeto de (3S,2'S) 3-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidínio la (fórmula geral I, Ar = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = I)
Num vaso reaccional seco colocam-se previamente 20 mmol de (3S)-l-metil-3-pirrolidinol e 24 mmol de éster metílico do ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-fenilacético em 500 mL de n-heptano absoluto. Subsequentemente eliminam-se 200 mL de heptano por destilação para remover todos os vestígios de humidade e retiram-se através do separador de água. Após o arrefecimento, adicionam-se 2 mmol de NaH ou NaOMe (10% em mol) e aquece-se novamente até à ebulição. Selecciona-se a temperatura de modo que a eliminação do n-heptano por destilação ocorra apenas lentamente. A quantidade que sai é substituída continuamente a partir do funil gotejador ao longo de 5-6 h até que o éster hidroxílico esteja completamente transformado. Após o processamento aquoso da mistura reaccional e extracção com éter, seca-se o produto bruto sobre Na2SC>4/K2C03 2 : 1 . Após a separação do secante por filtração, arrefece-se previamente em banho de gelo e mistura-se até à saturação, sobre arrefecimento com gelo, com HC1 etéreo/2-butanona. Com isto, o produto precipita em primeiro lugar na forma oleosa. Através da adição de 2-butanona ou por separação do éter por destilação, obtém-se uma solução límpida, a partir da qual, sob arrefecimento com gelo, se forma por cristalização o cloridrato da mistura diastereomérica (3S,2'R/S)-3-(2-ciclopentil-hidroxi-fenilacetoxi)-1-metil-pirrolidina (fórmula geral IV Ar = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = metilo, n = 1). Rendimento 15,7 mmol. P.f. 176 °C.
Preparação dos hidrogenotartaratos: separação diastereomérica por cristalização fraccionada:
Para a preparação dos hidrogenotartaratos convertem-se 15 mmol do cloridrato acima descrito com tampão NaHCCb/K^CCb, pH 10, num funil separador e extrai-se a fase aquosa, três vezes, com, respectivamente, 150 mL de éster dietílico. Misturam-se as fases etéreas reunidas com 100 mL de acetato de etilo e secam-se sobre Na2S04/K2C03 2:1. Após a filtração por sucção do secante, reduz-se o volume a cerca de 100 mL no
evaporador rotativo. Aquece-se a solução até cerca de 60 °C e mistura-se com uma solução de 1,2 eq (18 mmol) de ácido tartárico enatiomericamente puro em acetato de etilo. O hidrogenotartarato cristaliza durante a noite no frigorífico. Através de múltiplas cristalizações é possível separar os diastereómeros até uma pureza diastereomérica de 99%. Rendimento 8,3 mmol. 9 (3S, 2'S) 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1-metil-pirrolidina, D-(-)-hidrogenotartarato fórmula geral IV (AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = metilo, n = 1): P.f. 178-179 °C, espectro de RMN de XH (300 MHz CD40) : δ (ppm) 1,3-1,7 (Μ,8H,ciclopentil-CH2) , 2,05-2,1 (M,1H,C4), 2,39-2,46 (M,1H,C4), 2,77 (S,3H,N-metilo), 2,97-3,0 (Μ,1H,ciclopentilo Cl), 3,18-3,25 (dd,lH,C2, 2J=12,8 Hz,3J=0-l Hz), 3,31-3,5 (M,2H,C5), 3,6-3,7 (dd, 1H,3J=5,2Hz,2J=13Hz,C2), 4,42 (S,2H, tartarato), 5,34-5,39 (M,1H,C3), 7,2-7,8 (M,5H) atribuição com base na RMN por H,H-COSY.
Quaternizaçao:
Após a libertação das bases por extracção com éter contra tampão bicarbonato pH 10 e secagem sobre Na2S04/K2C03 2:1 efectua-se a quaternização através da adição de 3 eq (20 mmol) de iodeto de metilo e filtra-se, por sucção, o produto que precipita na forma cristalina, iodeto de (3S,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidinio la (fórmula geral I, AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, r2 = r3 = metilo, n = 1, A = I). (Pode determinar-se os excessos diastereoméricos por métodos de HPLC em fases de β-ciclodextrina e "Whelck" ou Por avaliação de espectros de RMN dos hidrogenotartaratos descritos acima).
Iodeto de (3S,2'S) 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1- dimetil-pirrolidínio (la) fórmula geral I (AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = I) P.f. 165 °C, RMN de XH (300 MHz CD40) δ (ppm) (1,15-1,4 (Μ, 2H) , 1,5-1,7 (Μ,6H), ciclopentil-metileno), 2,2 (M,1H,C4), 2,63 (M,1H,C4), 2,9 (S, 3H,N-metilo), 2,93-2, 99 (Μ,1H, ciclopentil-metina), 10 3,1 (S,3H,N-metilo), 3,43-3,47 (dd,1H,C2,2J=14Hz, 3J=OHz), 3,5-3,7 (M,2H,C5), 3,75 (dd,1H, C2,2J=13,7Hz,3J=6,05Hz), 5,38 (M,1H,C3), 7,15-7,4 (Μ, 3H), 7,5-7,65 (Μ, 2H), RMN de 13C 52 MHz CD40 δ (ppm) (24, 4-25, 4) (4t, ciclopentil-metileno), 28,5 (t,C4), 47,4 (t, ciclopentil-metina), 51,3 (q,N-metilo), 51,8 (q,N-metilo) , 63,6 (t,C5), 68,9 (t,C2), 72,0 (d,C3), 78,4 (s,éster hidroxílico C2), 124,5 (d), 126,1 (d), 126,7 (d), 140,5 (s), 172,4 (s) . A determinação da pureza diastereomérica realizou-se por comparação dos integrais dos protões N-metilo dos tartaratos diastereoméricos de hidrogénio em espectros de RMN de XH (300 MHz, CD40) ou através de análise por HPLC em fases de β-ciclodextrina (Cyclobond β-CD-OH, 50*0,4 cm, tampão: 85% de H20, 15% de CH3CN, 0,2% de CH3COOH V/V, 0,35 mL/min isocrático, detecção por UV: 236 nm).
Exemplo 2:
Preparação de iodeto de (3S,2'R) 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidinio lb (fórmula geral 1, Ar = fenilo, R4 = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = 1) A partir das águas-mãe da separação diastereomérica descrita no exemplo 1 cristaliza-se o composto D-(-)-hidrogenotartarato com a configuração (3S,2'R) por adição de éter. Múltiplas cristalizações conduzem a uma pureza diastereomérica > 98%. 11 (3S,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1-metil-pirrolidina, D-(-)-hidrogenotartarato (fórmula geral IV AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = metilo, n = 1) : P.f. 158- 160 °C, RMN de 3H (300 MHz CD40) : δ (ppm) 1,3-1,7 (Μ,8H,ciclopentil-CH2) , 2,0-2,1 (M,1H,C4), 2,39-2, 46 (M,1H,C4), 2,81 (S,3H,N-metilo), 2,93-3,05 (Μ,1H,ciclopentilo Cl), 3,24-3,4 (M, 3H,C2,C5), 3,63-3,7 (dd,1H, 3J=5,2Hz, 2J=13Hz, C2), 4,42 (S, 2H,tartarato),5,38 (M,1H,C3), 7,2-7,7 (Μ,5H) atribuição com base na RMN por H,H-COSY.
Efectuou-se igualmente a quaternização tal como descrito acima e forneceu o produto precipitado na forma cristalina, iodeto de (3 S,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1, 1-dimetil-pirrolidinio lb (fórmula geral I, AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = I). P.f. 108-109 °C RMN de 2H (300 MHz CD40) : δ (ppm) (1,15-1,4 (Μ, 2H) , 1,5- 1.7 (Μ, 6H) , ciclopentil-metileno), 2,2 (M,1H,C 4), 2,65-2,85 (M,1H,C4), 3,01 (Μ, 1H, ciclopentil-metina), 3,06 (S,3H, N-metilo), 3,1 (S, 3H,N-metilo), 3,55-3,8 (Μ,3H,C2,C5), 4.07 (dd, 1H, C2,2J=13,8Hz, 3J=6,2Hz) , 5,48 (M,1H,C3), 7,26-7,4 (Μ, 3H), 7, 5-7, 65 (Μ,2H) . RMN de 13C (50 MHz CD40) / DEPT e correlação CH) : δ (ppm) (27,0 (t), 27,4 (t), 27,41 (t), 28,06 (t), ciclopentil-metileno), 31,26 (t,C4), 46,6 (t, ciclopentil-metina), 53,8 (q,N-metilo), 54,3 (q,N-metilo), 66,2 (t,C5), 71,5 (t,C2), 74,5 (d,C3), 81,2 (s,éster hidroxílico C2), 127 (d), 128,8 (d), 129,3 5 (d), 143,2 (s), 175,0 (s). A determinação da pureza diastereomérica realizou-se tal como descrito no exemplo 1. 12
Exemplo 3 (Exemplo de referência):
Preparação de iodeto de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidínio lc (fórmula geral I, Ar = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = I) A preparação realizou-se tal como descrito no exemplo 1, partindo de (3R)-l-metil-3-pirrolidinol utilizando-se ácido L(+)-tartárico para a separação diastereomérica. 0 processo descrito no exemplo 1 fornece iodeto de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidinio lc (fórmula geral I, Ar = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = I) . Os dados analíticos da RMN de [^H] e de [13C] coincidem com os do composto la com a configuração (3S,2'S) citado no exemplo 1. P.f. 165-166 °C. A determinação da pureza diastereomérica realizou-se tal como descrito no exemplo 1.
Fórmulas dos enantiómeros la - ld 13
Exemplo 4:
Dados farmacológicos dos compostos da fórmula estrutural geral I com AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, n = 1, R2 = R3 = metilo, A = iodeto
Tab. 1
Dados farmacológicos de afinidade dos compostos Ia-d Composto config. absol.§1 PA2 PKi pA2a pKiC pEC50a PKib pKib RVD (Ml) Ml GPA (M2) M2 GPI (M3) M3 M4 (3S,2'S) Ia 8,22 8,36 7, 92 7, 88 6,82 7, 82 7, 82 (3S,2'R) Ib 10, 40 10, 48 9,39 9, 74 9,39 10,50 10,30 (3R,2'R) Ic 10,30 10, 18 9,43 9,63 8, 76 10,2 10,27 (3R,2'S) Id 9,53 9,36 8,69 9,00 8,57 9,63 9, 40 a Valores pA2 e pEC50 de experiências funcionais em canal deferente de coelho, átrio de porquinho-da-índia e íleo de cubais. b Valores pK2 de estudos de ligaçao da [3H] -nms a receptores humanos Mi, M3, M4 de células CHO-K1. c Valores pK2 de estudos de ligação da [3H]-NMS a receptores M2 de preparações de corações de ratos. d pA2 = 7,61 14
□ (3S.2-S) la 11 (3S.2R) Ib □ (3^213) Ic □ (3R,?S) Id
Valores de pKi a partir de estudos de ligação de [3H] NMS. Compostos Ia-d de acordo com a Tabela 1
Exemplo 5:
Dados da cinética no fórmula estrutural geral R2 = R3 = metilo, n = 1, A subtipo de receptor M3 de compostos da I com AR = fenilo, Ri = ciclopentilo, = iodeto 15
Tab.2
Constantes de associação e dissociação, tempos de semi-vida de dissociação no subtipo de receptor M3
Composto ME-X1 k one k off1 11/2 [min] g (3S,2'S) Ia 0,052 0,8000 1 (3S,2'R) Ib 0, 410 0,0100 70 (3R,2'R) Ic 0, 160 0,0060 120 (3R,2'S) ’ id 0, 028 0,0080 90 e Constante de associação nmol/min, f Constante de dissociação nmol/min, g Tempo de semi-vida de dissociação em minutos. Dados de cinética de estudos de ligação da NMS a subtipos de receptores M3 de linhas celulares CH0-K1 1 A atribuição da configuração absoluta na posição 2 dos ácidos hidroxilicos realizou-se por comparação dos espectros de DC com os correspondentes ácidos ciclo-hexil-mandélicos. A atribuição da configuração absoluta dos ácidos 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-fenilacéticos realizou-se com base nos valores de rotação de acordo com T.D. Inch et. al. J. Chem. Soc. 1968 Pág.1693-1699. Estudos analíticos mostraram posteriormente que o enantiómero (3R,2'S) então utilizado estava contaminado com uma proporção de cerca de 20% do enantiómero (3R,2'R) altamente activo. 0 tempo de semi-vida para o enantiómero (3R,2'S) puro situa-se provavelmente apenas em cerca de 1-5 min 16
Representação 2: Tempos de semi-vida de dissociação no subtipo de receptor M3 a partir de estudos de ligação de [3H]-NMS. Compostos Ia-Id de acordo com a tabela
Exemplo 6 (Exemplo de referência):
Brometo de (3R,2'R)-3-[(2'-ciclopentil-2'-hidroxi-2'-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio (fórmula geral I, Ar = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A~ = Br“)
Num vaso reaccional seco colocam-se previamente 5 mmol de (3R)-l-metil-3-pirrolidinol e 5 mmol de éster metilico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético em 150 mL de n-heptano absoluto. Subsequentemente removem-se 100 mL de heptano por destilação para remover todos os vestígios de humidade e retiram-se através do separador de água. Após o arrefecimento, adicionam-se 0,5 mmol de NaOMe (10% em mol) e 17 aquece-se novamente até à ebulição. A quantidade de solvente que sai é substituída continuamente por meio do funil gotejador ao longo de 5-6 h. Após o processamento aquoso da mistura reaccional e extracção com éter, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04/K2C03 2:1. A remoção do secante e do solvente fornece a base livre. RMN de XH (benzeno-d6) (300 MHz) : δ = 7,94 (d, 3J=7,33Hz, 2H, fenilo 2" e 6"-CH) ; 7,36-7,15 (m, 3H, fenilo, 3", 5" e 4"-CH, benzeno [7,25]); 5,15-5,08 (m, 1H, 3-CH) ; 4,24 (s, 1H, -OH); 3,16-3,03 (m, 1H, ciclopentil-metina); 2,62-2,47 (m, 2H, 2-CHH e 5-CHH); 2,24 (dd, 2J=10,87Hz, 3J=5,9Hz, 1H, 2-CHH (3'R,2R))} 2,09 (s, 3H, NCH3, (3’R, 2R))} 2,04-1,91 (m, 2H, 5-CHH 4-CHH); 1,89- 1,52 (m, 6H, 4-CHH, ciclopentil-metileno); 1,51-1,35 (m, 3H, ciclopentil-metileno) RMN de 13C (benzeno-dê) (50 MHz): δ = 175,6 (s, 1-COO); 142,8 (s, fenil-1"O ; 128,3 (d, fenilo, 3" e 5"-C); 127,6 (d, fenilo, 4"-C); 126,4 (d, fenilo 2 " e 6"-C); 79,6 (s, 2-C) ; 76,9 (d, 3'- -C); 61,6 (t, 2'-C); 54,8 (t, 5 ' -C); 47,8 (d, ciclopentil-metina) i ; 41,6 (q , NCH3) ; 32,8 (t, 4 ' -C) ; 27,3/26,9/26,8/26,5 (t, ciclopentil-metileno)
Quaternizaçao: A base livre é quaternizada por adição de 3 eq de brometo de metilo, dissolvidos em éter terc-butilmetílico, e o produto precipitado na forma cristalina é filtrado por sucção.
Os dados analíticos da RMN de [ 1H ] e [13C] do sal quaternário coincidem como os do composto la com configuração (3S,2'S) citado no exemplo 1. 18 A determinação da configuração absoluta realizou-se por meio de análise de raios X.
Exemplo 7:
Brometo de (3S,2'R)-3-[(2'-ciclopentil-2'-hidroxi-2'-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula geral I, Ar = fenilo, Ri = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A~ = Br~) A preparação realiza-se segundo a instrução geral indicada no exemplo 6 a partir de (3S)-metilpirrolidinol e éster metilico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil)acético. Dados da RMN da base livre: RMN de 3H (benzeno-de) (300 MHz) : δ = 7,94 (d, 3J=7, 33Hz, 2H fenilo 2" e 6"-CH); 7,36-7, 15 (m, 3H, fenilo, 3 ", 5" e 4"-CH benzeno [ 7,25]); 5,15-5,08 (m, 1H, 3- -CH) ; 4,2 4 (s, 1H, -OH) 3,16-3,03 (m, 1H, ciclopentil-metina) ; 2,62-2, 47 (m, 2H, 2-CHH e 5-CHH); 2,40 (dd, 2J=10,83Hz, 3J=5,85Hz, 2-CHH); 2,13 (s, NCH3); 2,04-1,91 (m, 2H, 5-CHH 4-CHH); 1,89-1,52 (m, 6H, 4-CHH, ciclopentil-metileno); 1,51-1,35 (m, 3H, ciclopentil-metileno)
Os dados analíticos da RMN de [3H] e [13C] do sal quaternário coincidem com os do composto lb com configuração (3S,2'R) citado no exemplo 2.
Lisboa, 13 de Maio de 2013 19

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um sal de (3S,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidinio farmaceuticamente adequado para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento de espasmos da musculatura lisa do canal gastrointestinal, bem como para o tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias. Lisboa, 13 de Maio de 2013 1
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