NO330851B1 - Fremgangsmate for fremstilling av R,R- (eller S,S-) konfigurasjonen av glykopyrroniumstereoisomerer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av R,R- (eller S,S-) konfigurasjonen av glykopyrroniumstereoisomerer Download PDFInfo
- Publication number
- NO330851B1 NO330851B1 NO20053473A NO20053473A NO330851B1 NO 330851 B1 NO330851 B1 NO 330851B1 NO 20053473 A NO20053473 A NO 20053473A NO 20053473 A NO20053473 A NO 20053473A NO 330851 B1 NO330851 B1 NO 330851B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- diastereomer
- solvent
- isomers
- stereoisomer
- Prior art date
Links
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- -1 phenyl compound Chemical class 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(O)C1 FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- FLVFPAIGVBQGET-RXMQYKEDSA-N (3r)-1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CC[C@@H](O)C1 FLVFPAIGVBQGET-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- FGMUSNHTKNGVQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OC)C1CCCC1 FGMUSNHTKNGVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OVGMKPGXRHJNKJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-3-yl) 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1N(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 OVGMKPGXRHJNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for anriking av R,R- eller S,S-konfigurerte glykopyrronium-isomerer og deres tienyl-derivater med R,S-eller S,R-konfigurasjon.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for anriking av R, R- eller S,S-konfigurerte glykopyrronium-isomerer og deres tienyl-analoger med R,S- eller S,R-konfigurasjon.
Substanser som blokkerer muskarinreseptorer (antimuskarinika) anvendes verden over i stort omfang ved tallrike sykdomsfrem-bringere (Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, niende utgave, McGraw Hill, 1996; Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8 opplag, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2001), slik som f.eks. for behandling av kronisk obstruktive luftveissykdommer, blære-tømmingsforstyrrelser, nyre- og gallestenkolikker og irrita-sjoner i den glatte muskulaturen i mage-tarmkanalen (bl.a. irritabel colon).
Disse virkninger dannes av fem forskjellige muskarinreseptor-undertyper. Enkelte ligand-stereoisomerer kan oppvise forskjellige affiniteter til disse fem reseptor-undertypene, og dermed fremheve forskjellige ønskede virkninger fremfor andre uønskede. Selektive substanser skal ikke foretrekkes fremfor ikke selektive virkestoffer på grunn av de mindre bivirkning-er, hvilket i noen tilfeller kan oppnås ved bruk av enkelte
rene stereoisomerer.
Glykopyrronium-isomeren med R,R-konfigurasjon oppviser særlig gunstige farmakologiske egenskaper (WO 9821183). Fremstillingen er beskrevet (WO 9821183) . Glykopyrroniumbromid, henholdsvis forbindelser avledet fra dette, inneholder to stereogene sentra, og dermed eksistensen av fire stereoisomerer .
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av 3R,2'R-konfigurerte glykopyrronium- salter, henholdsvis forbindelser endret med glykopyrrominum-bromid, med tilsvarende romlig anordning (f.eks. i tilfellet med tienyl på grunn av Cahn, Ingold, Prelog-Regel = 3R,2'S-anordning),karakterisert vedat den ønskede stereoisomeren isoleres fra den enantiomer-rene diastereomerblandingen av 3R,2'R- og 3R,2'S- eller av 3R,2'R- og 3S,2'R-isomer (henholdsvis i tilfellet med tienyl-analogen av den enantiomer-rene diastereomerblandingen av 3R,2'S- og 3R,2'R- eller av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomeren) ved anvendelse av et egnet løs-ningsmiddel under kvartærniseringen og/eller ved omkrystallisasjon av de kvartære salter.
Fremgangsmåten er prinsipielt på samme måte egnet til fremstilling av antipodene (3S,2'S ved fenyl-forbindelsen, henholdsvis 3S,2'R ved tienyl-analogen), når antipodene anvendes (3S,2'S + 3S,2'R eller 3S,2'S + 3R,2'S ved fenyl-forbindelsen, henholdsvis 3S,2'R + 3S,2'S eller 3S,2'R + 3R,2'R ved tienyl-analogen).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for isolering
a) av 3R,2'R-stereoisomeren av glykopyrroniumbromid eller - jodid (formel II: A = Br eller I),
eller
b) av 3S,2'S-isomeren (formel IV, A = Br eller I)
eller
c) av 3R,2'S-stereoisomeren av tienyl-analogen av glykopyrronium (formel VI: A = Br eller I),
eller
d) av 3S,2'R-isomeren (formel VIII, A = Br eller I)
idet
a) for isolering av 3R,2'R-stereoisomeren av glykopyrroniumbromid eller -jodid (formel II: A = Br eller I),
diastereomerblandingen bestående av 3R,2'R- og 3R,2'S-isomeren (formel III)
eller diastereomerblandingen bestående av 3R,2'R- og 3S,2'R-isomeren (formel Illb)
eller
b) for isolering av 3S,2'S-isomeren (formel IV: A = Br eller
I) ,
diastereomerblandingen bestående av 3S,2'R- og 3S,2'S-isomeren (formel V)
eller
diastereomerblandingen bestående av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomeren (formel Vb)
eller
c) for isolering av 3R,2'S-stereoisomeren av tienyl-analog av glykopyrronium (formel VI: A = Br eller I),
diastereomerblandingen bestående av 3R,2'S- og 3R,2'R-isomeren (formel VII)
eller diastereomerblandingen bestående av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomeren (formel Vllb)
eller
d) for isolering av 3S,2'R-isomeren (formel VIII, A = Br eller I)
diastereomerblandingen bestående av 3S,2'S- og 3S,2'R-isomeren (formel IX) eller diastereomerblandingen bestående av 3S,2'R- og 3R,2'R-isomeren (formel IXb)
anvendes for omkrystallisering, og at stereoisomeren som skal isoleres oppnås anriket som bunnfelling, idet det anvendes et løsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, tert-butanol, isobutanol, n-butanol,
aceton, butanon og acetonitril eller blandinger derav som anriker stereoisomeren som skal isoleres i bunnfellingen og/eller
at det ved kvartærneriseringen anvendes tertiære, basiske diastereomerblandinger som fører til de ovenfor nevnte kvartære diastereomerblandinger, og at stereoisomeren som skal isoleres oppnås anriket som bunnfelling etter reaksjon-en, idet det anvendes et løsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, tert-butanol, isobutanol, n-butanol, aceton, butanon og acetonitril eller blandinger derav som anriker stereoisomeren som skal isoleres i bunnfellingen.
Ytterligere trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av de uselvstendige patentkrav.
I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes ved fremgangsmåten løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger med et vanninnhold som fører til at bare den ønskede diastereomeren utfelles krystallinsk, mens den andre diastereomeren holdes i oppløsning eller utfelles som olje.
Dersom kvartærniseringen av diastereomerblandingen til de tertiære baser som ligger til grunn til den nevnte diastereomerblandingen av ammoniumsaltene utføres i et egnet løsnings-middel med tilstrekkelig vanninnhold, oppnås de ønskede stereoisomerer anriket som bunnfelling, mens den andre diastereomeren holdes i løsning.
For utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan for kvartærnisering anvendes et løsningsmiddel, i hvilket den tertiære basen og de kvartære salter som dannes oppløses, og tilsetningen av et annet løsningsmiddel bevirker krystallisasjonen av den ønskede isomeren.
I henhold til et annet trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvendes for kvartærnisering et løsningsmiddel i hvilket de to diastereomerer i de kvartære salter som dannes oppløses dårlig, og tilsetningen av et annet løsningsmiddel fører til at den uønskede isomeren går i løsning eller utfelles som olje.
Som løsningsmiddel for kvartærniseringen anvendes metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, tert-butanol, isobutanol, n-butanol, aceton, butanon og acetonitril eller blandinger derav.
I praksis anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for kvartærnisering fortrinnsvis aceton som løsnings-middel, fortrinnsvis med et vanninnhold på 0,5-2% (ved en konsentrasjon på omtrent 5-20% base i løsningsmiddel), og mere foretrukket med et vanninnhold på 1%.
I henhold til et annet trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvendes for omkrystallisering et løsningsmiddel som diastereomerblandingen oppløses godt i og et andre løs-ningsmiddel som bevirker krystallisasjonen tilsettes, for å utføre krystallisasjonen.
Fortrinnsvis anvendes metanol og/eller etanol for oppløsning, og krystallisasjonen utføres med etylacetat og/eller tert-butylmetyleter.
I henhold til et annet trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen oppløses for omkrystallisering diastereomer blandingen i et oppvarmet løsningsmiddel, og krystallisasjonen oppnås ved avkjøling.
I henhold til et annet trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen oppløses for omkrystalliseringen diastereomerblandingen i kokevarmen i 2-propanol eller etanol, og krystallisasjonen oppnås ved avkjøling til romtemperatur eller lavere.
For omkrystalliseringen ble i henhold til et annet trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen diastereomerblandingen oppløst i kokevarmen i 2-propanol som oppviste et vanninnhold på 0,2-3% (ved en konsentrasjon på omtrent 5-30% kvartært ammoniumsalt i løsningsmiddel), mere foretrukket 0,5%, og krystallisasjonen ble oppnådd ved avkjøling.
Som løsningsmiddel for omkrystalliseringen anvendes metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, tert-butanol, isobutanol, n-butanol, aceton, butanon og acetonitril eller blandinger derav.
I henhold til et annet trekk ved den foreliggende oppfinnelsen anvendes fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis for anriking av 3R,2'R-isomeren med glykopyrroniumbromid.
Både ved kvartærniseringen av den tertiære basen som ligger til grunn til den nevnte diastereomerblandingen til ammoniumsaltene og ved omkrystalliseringen av de kvartære salter fjernes den uønskede isomeren som har festet seg til over-flaten av den ønskede stereoisomeren ved ettervasking av bunnfallet. Denne ettervaskingen kan også gjennomføres etter isolering av råproduktet, idet råproduktet digereres i et løsningsmiddel, der det bare blir delvis oppløst (foretrukket aceton med et vanninnhold på 1%) og at det rengjorte bunnfallet deretter suges bort fra den uønskede diastereomeren.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan også fordelaktig utnyttes i kombinasjon med andre fremgangsmåter for økning av stereoisomerrenheten: dersom f.eks. basene som anvendes for kvartærniseringen eller de kvartære ammoniumsalter allerede foreligger diastereomer-anriket, kan denne anrikingen optimaliseres med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
På den annen side kan fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved en forutgående rengjøring allerede bevirke et høyt stereoisomeroverskudd, som ved anvendelse av en etterfølgende fremgangsmåte er fordelaktig for fortsatt økning av stereoisomerrenheten .
Den angitte fremgangsmåten er egnet til, av den ved anvendelse av den 3R-konfigurerte enantiomer-rene aminoalkohol og den racemiske syren (eller en tilsvarende ester eller et aktivert syrederivat) dannede 3R,2'R-/3R,2'S-diastereomerblandingen i det tertiære glykopyrrolat, henholdsvis den ved anvendelse av 3S-konfigurert aminoalkohol dannede blandingen av 3S,2'R- og 3S,2'S-isomerer ved anvendelse av et egnet løsningsmiddel under kvartærniseringen og/eller ved omkrystalliseringen av de kvartære ammoniumsalter, å anrike isomeren, i hvilken de usymmetriske sentra for aminoalkoholkomponentene og syrekomponentene har den samme betegnelsen som absoluttkonfigurasjonen (dvs. 3R,2'R og 3S,2'S; formel Ia). Ved å gjenta krystallisasjonsprosedyren kan stereoisomerrenheten forbedres ytterligere.
I tilfellet med 2-tienyl-analog oppnås fra diastereomerblandingen av 3R-2'S- og 3R,2'R-isomer, henholdsvis av 3S,2'R-/ 3S,2'S-diastereomerblandingen, på grunn av den høyere priori-tet for tienylresten, stereoisomerer som har den motsatte betegnelse på konfigurasjonen (dvs. 3R,2'S og 3S,2'R; formel lb), men som oppviser den samme romlige anordningen som for fenyl- forbindelsen.
Alternativt til dette kan det også startes med en enantiomer-ren syrekomponent (eller en tilsvarende ester eller et aktivert syrederivat) og en racemisk aminoalkohol, og fra den resulterende, basiske diastereomerblandingen ved anvendelse av et egnet løsningsmiddel ved kvartærniseringen og/eller ved omkrystallisering av de kvartære salter isolere den ønskede stereoisomeren.
I tilfellet med de 2R-konfigurerte syrekomponenter oppnås av den dannede 3R,2'R-/3S,2'R-diastereomerblandingen av det tertiære glykopyrrolatet henholdsvis ved anvendelsen av 2S-konfigurerte syrekomponenter av den dannede blandingen av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomerer ved anvendelse av et egnet løs-ningsmiddel under kvartærniseringen og/eller ved omkrystallisering av de kvartære ammoniumsalter den isomeren for hvilken de usymmetriske sentra for aminoalkoholkomponentene og syrekomponentene har den samme betegnelsen som absoluttkonfigurasjonen (dvs. 3R,2'R, henholdsvis 3S,2'S; formel Ic).
I tilfellet med 2-tienyl-analog oppnås av diastereomerblandingen av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomer, henholdsvis av 3R,2'R-/3S,2'R-diastereomerblandingen på grunn av den høyere priori-tet til tienylresten de stereoisomerer som har den motsatte betegnelse på konfigurasjonen (dvs. 3R,2'S og 3S,2'R; formel Id), men som oppviser den samme romlige anordningen som i fenyl-forbindelsen.
Dersom det i tilfellet med glykopyrroniumbromidet derimot omkrystalliseres en blanding av alle fire isomerer av det kvartære ammoniumsaltet, oppnås som faststoff en blanding av 3R,2'S- og 3S,2'R-isomer, dvs. den isomeren som har de for-delaktigste farmakologiske egenskaper går tapt ved denne metoden.
For isolering av de nevnte stereoisomerer fra diastereo-merblandingene av kvartære ammoniumsalter er det mulig å anvende forskjellige krystallisasjonsmetoder.
Som løsemidler for omkrystallisasjon er generelt alle løs-ningsmidler og løsningsmiddelblandinger innenfor oppfinnel-sens ramme egnet der diastereomerblandingen, eventuelt ved oppvarming, kan bringes i løsning og ved egnede tiltak ut-settes for krystallisasjon, idet den ønskede isomeren utfelles anriket i faststoffet.
Som egnede tiltak for å initiere krystallisasjon i løsningen av diastereomerblandingen skal nevnes: avkjøling av løsning-en, tilsetning av andre løsningsmidler, i hvilke den ønskede isomeren oppviser mindre oppløselighet enn i det opprinnelige løsemiddelet, minskning av løsemiddelvolumet, fjernelse av en komponent av løsemiddelblandingen, i hvilken den ønskede isomeren oppviser en høyere oppløselighet enn i den gjenværende løsemiddelblandingen.
Som det ble fastslått oppviser den uønskede isomeren en sterkt hygroskopisk egenskap, mens denne for den ønskede isomeren ikke har noen betydning. I en utførelsesform av fremgangsmåten der et løsemiddel med tilstrekkelig vanninnhold anvendes, henholdsvis at det tilsettes vann i et vannfritt løsemiddel, fører dette til at utelukkende den ønskede diastereomeren utfelles krystallinsk, mens den andre diastereomeren holdes i løsning eller danner en utskillbar olje.
Det foretrekkes anvendelse av flyktige løsemidler som er enkle å fjerne fra faststoffet som dannes.
Særlig foretrukket er løsemidler fra hvilke utelukkende den ønskede stereoisomeren krystalliseres som faststoff.
Den angitte fremgangsmåten muliggjør, med enkle tekniske tiltak, at det kan oppnås den ønskede stereoisomeren med meget høy renhet. Forbruket av edukter på grunn av isomer-utskillelsen etter det siste reaksjonstrinnet er forholdsvis høyt i forhold til andre tenkelige fremgangsmåter der ut-skillelsen av isomerer skjer på et tidligere stadium av synteseprosessen. Denne mulige ulempen blir imidlertid overkompensert av den enkle gjennomførbarheten til fremgangsmåten .
Særlig det faktum at ved denne fremgangsmåten oppviser den ønskede isomeren en sterkt øket tendens til krystallisering, i motsetning til den uønskede diastereomeren, utgjør den særlige fordelen med denne fremgangsmåten.
De enantiomer-rene aminoalkoholkomponenter kan fremstilles med teknikker som er beskrevet i litteraturen (racematspalting og usymmetrisk syntese: J. Med. Chem. 34
(1991) 1314-1328). Det samme gjelder også for syrekomponentene: (racematspalting: Bioorg. Med. Chem. 1 (1999) 2555-2567; asymmetrisk syntese: Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2037-2038). Dermed er det fastslått at fremgangsmåten kan gjennomføres.
Når det gjelder den tekniske gjennomførbarheten oppviser fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen betydelige fordeler i forhold til andre tenkelige fremgangsmåter for fremstilling av den nevnte stereoisomeren av diastereomerblandingen. Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen trengs ingen ekstra optisk aktive hjelpestoffer, som delvis er meget dyre og eventuelt i det hele tatt ikke er tilgjengelig i større mengde. Anvendelsen av en eneste enantiomer-ren substans, som dessuten er byggestenen i produktet, er tilstrekkelig. Dermed er fremstillingen av den rene isomeren ikke mere pro-blematisk enn produksjonen av blandingen av alle fire isomerer, eller av den isomerblandingen som er i handelen, av 3R,2'S- og 3S,2'R-glykopyrroniumbromid. I det sistnevnte tilfellet inneholdes den terapeutisk mest aktive isomeren ikke i produktet.
Dessuten unngås med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ekstra arbeidstrinn, som er nødvendig ved racematspaltinger, slik som krystallisering med optisk aktive baser eller syrer, flere ganger omkrystallisering av de dannede salter, frigjør-ing fra de nevnte salter og når det gjelder syrekomponentene en forutgående forsåpning av esteren og ny metylesterdannel-se.
De følgende eksempler tjener til beskrivelse av oppfinnelsen, og utgjør ingen begrensning av denne.
Eksempel 1
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring
I et tørt reaksjonsapparat anbringes 0,17 mol (3R)-l-metyl-3-pyrrolidinol og 0,17 mol racemisk 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyremetylester i 800 ml n-heptan abs. Deretter fjernes 400 ml heptan ved destillasjon for fjernelse av alle fuktighetsrester og føres ut gjennom vannutskilleren. Etter avkjøling tilsettes 0,9 g NaOMe (10 mol%) og oppvarmes til koking. Den overskytende mengden løsningsmiddel erstattes i løpet av 5-6 timer fortløpende ved hjelp av dråpetrakter. Etter vandig tilberedning av reaksjonsblandingen og ekstrak-sjon med eter tørkes den organiske fasen over Na2S04/K2C032:1. Fjernelse av tørke- og løsningsmiddel gir den frie basen med 82% utbytte.
Kvartærnisering:
Den frie basen kvartærniseres ved tilsetning av 3 ekv metylbromid, oppløst i tert-butylmetyleter, og det krystallinske produktet suges ut med 93% utbytte. Den dannede diastereomerblandingen av (3R,2'S)- og (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid ligger i forholdet fra omtrent en til litt over en.
Diastereomerutskillelse ved omkrystallisasjon:
Råproduktet løses i 250 ml metanol, fortynnes med 300 ml etylacetat og tilsettes 450 ml dietyleter. Etter to dager suges de dannede krystaller ut og omkrystalliseres for andre gang. (3R,2'R)-isomeren dannes med 50% utbytte.
Analytiske data:
Utseende: farveløse krystaller
1H-NMR (D20) (300 MHz): 8 = 7.55-7.52 (m, 2H, fenyl-); 7.37-7.24 (m, 3H, fenyl); 5.42-5.34 (m, 1H); 4.67 (s, H20); 3.65 (dd, 1H); 3.61-3.43 (m, 2H); 3.40 (dd, 1H,); 3.13-2.98 (m, 1H, cyklopentyl-metin); 3.04 (S, 3H, NCH3, (3R,2'R)); 2.75 (s, 3H, NCH3, (3R,2'f?)); 2.71-2.55 (m, 1H); 2.30-2.17 (m, 1H (3R,2'R)); 1.65-1.43 (m, 7H, cyklopentyl); 1.19-1.05 (m, 1H)
De diastereomere forbindelser adskiller seg hovedsakelig ved forskyvningene av følgende signaler: 3,08 (s, NCH3) ; 2,91 (s, NCH3) ; 2,11-1,92 (m)
Fra sammenligningen av integralene til signalene ved 2,75 (s, 3H, NCH3, (3R,2'R)) og 2,91 (s, NCH3(diastereomerer)) oppstår for R,R-glykopyrroniumbromidet et diastereomerover-skudd på over 98% de. Enantiomerrenheten dannes av anvendelsen av enantiomer-rent 3R-N-metylpyrrolidinol.
<13>C<->NMR (<D>2<0>) (<5>0 MHz): 8<=>177.1 (s, r-COO); 143.2 (s, i fenyl);131.4(d,fenyl);131.0 (d, fenyl ); 128.8 (d, fenyl ); 83.2 (s); 76.6 (d); 72.9 (t); 67.6 (t); 56.3 (q, NCH3)| 55.6 (q, NCH3); 47.5 (d, cyklopentyl-metin ); 32.4 (t); 29.2/28.8/28.7/28.4 (t, cyklopentyl-metylen ) Summeformel/masse for kationer: (Ci9H28N03)<+>(Br) ~/318, 44; (ESI+)-massespektrum: 318,2 = M<+>
Elementæranalyse: Beregnet: C 57,29 H 7,09 N 3,52;
Funnet: C 57,41 H 7,00 N 3,54
Bestemmelsen av absoluttkonfigurasjonen ble utført med røntgenstrukturanalyse.
Eksempel 2
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
Diastereomerutskillelsen utføres ved omkrystallisering av diastereomerblandingen i isopropanol. I denne oppløses råproduktet i kokevarme i 8-ganger vektmengde isopropanol. Dette blir stående over natten i romtemperatur, og de dannede krystaller suges bort. Denne prosedyren gjentas en gang.
Det dannede (3R,2'R)-glykopyrroniumbromid fører til de samme analytiske data som angitt i eksempel 1.
Eksempel 3
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumjodid
(Formel Ia: A" = I")
Omestring, kvartærnisering (med metyljodid) og diastereomerutskillelse utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
Det dannede (3R,2'R)-glykopyrroniumjodid fører til de samme NMR-spektroskopiske data som angitt i eksempel 1.
Eksempel 4
Fremstilling av (3R,2'S)-3-[(2'-cyklopentyl-2'-hydroksy-2'-(2''-tienyl)acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ib: A" = Br")
Omestring (med (3R)-l-metyl-3-pyrrolidinol og racemisk 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-(2'-tienyl)eddiksyremetylester), kvartærnisering og diastereomerutskillelse utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHz, D20): 8 = 7.33 (d, 1H, tienyl ); 7.13 (d, 1H, tienyl ); 6.96 (dd, 1H,
tienyl ); 5.50-5.42 (m, 1H); 4.67 (s, H20); 3.78-3.62 (m, 2H); 3.58-3.47 (m, 2H); 3.08 (s, 3H, N-CH3, (3R,2'S)); 3.01-2.83 (m, 4H, N-CH3, (3R,2'S) og cyklopentyl-metin ); 2.76-2.62 (m, 1H); 2.37-2.22 (m, 1H (3R,2'S)); 1.65-1.20 (m, 8H, cyklopentyl-metylen )..
De diastereomere forbindelser (3R,2'R og 3S,2'S) avviker hovedsakelig ved forskyvningen av følgende signaler: 3,11 (s, NCH3) ; 3,04 (s, NCH3) ; 2,15-2,03 (m) .
Diastereomeroverskuddet ble ved bruk av kapillar-elektro-foretisk metode bestemt til over 98%. Enantiomerrenheten oppnås ved anvendelsen av enantiomerrent 3R-N-metylpyrrolidinol.
<13>C-NMR (50 MHz, D20): 5 = 176.2 (s, r-COO); 147.7 (s, tienyl ); 130.1 (d, tienyl);
128.8 (d, tienyl); 128.4 (d, tienyl); 82.2 (s); 76.9 (d); 72.9 (t); 67.7 (t); 56.4 (q, NCH3);
55.8 (q, NCH3); 49.4 (d, cyklopentyl-metin ); 32.5 (t); 29.2/29.0/28.7/28.4 (t, cyklopentyl-metylen ).
Summeformel/masse av kationet: (Ci7H26N03S)<+>(Br)<->/ 324, 47 (ESI+)-massespektrum: 324,4 = M<+>.
Bestemmelsen av absoluttkonfigurasjonen skjedde ved røntgen-strukturanalyse.
Eksempel 5
Fremstilling av (3S,2'S)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring (med (3S)-2-metyl-3-pyrrolidinol og racemisk 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyremetylester), kvartærnisering og diastereomerutskillelse utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
De NMR-spektroskopiske data tilsvarer de angitte verdier i eksempel 1 for den enantiomere forbindelsen.
Eksempel 6
Fremstilling av (3S,2'R)-3-[(2'-cyklopentyl-2'-hydroksy-2'-(2''-tienyl)acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ib: A" = Br")
Omestring (med (3S)-2-metyl-3-pyrrolidinol og racemisk 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-(2'-tienyl)eddiksyremetylester), kvartærnisering og diastereomerutskillelse utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
De NMR-spektroskopiske data tilsvarer de angitte verdier i eksempel 4 for den enantiomere forbindelsen.
Eksempel 7
Fremstilling av (3S,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring (med racemisk l-metyl-3-pyrrolidinol og (2R)-2-cyklopenty1-2-hydroksy-2-fenyleddiksyremetylester) og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1. Diastereomerutskillelsen utføres som beskrevet i eksempel 2, ved omkrystallisering av diastereomerblandingen i isopropanol .
De NMR-spektroskopiske data tilsvarer de angitte verdier i eksempel 1.
Eksempel 8
Fremstilling av (3R,2'S)-3-[(2'-cyklopentyl-2'-hydroksy-2'-(2''-tienyl)acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ib: A" = Br")
Omestring (med racemisk l-metyl-3-pyrrolidinol og (2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-(2'-tienyl)eddiksyremetylester) og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1. Diastereomerutskillelsen utføres som beskrevet i eksempel 1, ved omkrystallisering av diastereomerblandingen i en blanding av metanol, etylacetat og dietyleter.
De NMR-spektroskopiske data tilsvarer de verdier som er angitt i eksempel 4.
Eksempel 9
Fremstilling av (3S,2'S)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring (med racemisk l-metyl-3-pyrrolidinol og (2S)-2-cyklopentyl-2-fenyleddiksyremetylester) og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1. Diastereomerutskillelsen utføres som beskrevet i eksempel 2, ved omkrystallisering av diastereomerblandingen i isopropanol .
De NMR-spektroskopiske data tilsvarer de angitte verdier i eksempel 1 for den enantiomere forbindelsen.
Eksempel 10
Fremstilling av (3S,2'R)-3-[(2'-cyklopentyl-2'-hydroksy-2'-(2''-tienyl)acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ib: A" = Br")
Omestring (med racemisk l-metyl-3-pyrrolidinol og (2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-(2'-tienyl)eddiksyremetylester) og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1. Diastereomerutskillelsen utføres som beskrevet i eksempel 1, ved omkrystallisering av diastereomerblandingen i en blanding av metanol, etylacetat og dietyleter.
De NMR-spektroskopiske data tilsvarer de angitte verdier i eksempel 4 for den enantiomere forbindelsen.
Eksempel 11
Fremstilling av (3R, 2 ' R) - [ (2-cyk.lopentyl-2-hydrok.sy-2-fenylacetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1, med den forskjell at metyleringen utføres i isopropanol. Bortsuging av det dannede bunnfallet gir et diastereomerforhold på 98% 3R,2'R- og 2% 3R,2'S-isomer.
Den videre diastereomerutskillelsen skjer slik som beskrevet i eksempel 2. Ettersom det for omkrystallisering anvendes det allerede diastereomeranrikede råproduktet, oppnås en høyere stereoisomer-renhet ved samme antall krystallisasjonstrinn, henholdsvis at det for samme anriking trengs et mindre antall omkrystallisasjoner.
Det således dannede (3R,2'R)-glykopyrroniumbromid fører til de samme analytiske data som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 12
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1, med den forskjell at metyleringen utføres i aceton. Bortsuging av det dannede bunnfallet gir et diastereomerforhold på 90% 3R,2'R- og 10% 3R,2'S-isomer.
Den videre diastereomerutskillelsen skjer slik som beskrevet i eksempel 11.
Det således dannede (3R,2'R)-glykopyrroniumbromid fører til de samme analytiske data som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
Omestringen utføres slik som beskrevet i eksempel 1. Kvartærnisering: Den frie base, oppløst i aceton som oppviser et vanninnhold på 1%, kvartærneres ved tilsetning av 1,3 ekv metylbromid, og det krystallinske, utfelte produktet suges bort med omtrent 74% utbytte (i forhold til ønsket diastereomer). Diastereomerforholdet utgjør 95 til 5 eller bedre.
Den videre diastereomerutskillelsen skjer som beskrevet i eksempel 2. Ettersom det for omkrystallisasjon anvendes det allerede diastereomeranrikede råproduktet, oppnås en høyere stereoisomerrenhet ved samme antall krystallisasjonstrinn, henholdsvis at det for den samme anriking trengs et mindre antall omkrystallisasjoner.
Det dannede (3R,2'R)-glykopyrroniumbromid fører til de samme analytiske data som angitt i eksempel 1.
Med en for øvrig lik fremgangsmåte, men med anvendelse av aceton med et vanninnhold mellom 0,5 og 2%, og i hvilket det oppløses så mye base at den med hensyn på løsemiddelmengden foreligger med en konsentrasjon mellom 5 og 20 vektprosent, oppnås ved kvartærniseringen sammenlignbare resultater med hensyn til diastereomeranrikingen.
Eksempel 14
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
Omestringen utføres som beskrevet i eksempel 1, og kvartærniseringen som beskrevet i eksempel 13.
Diastereomerutskillelsen utføres ved omkrystallisering av diastereomerblandingen i isopropanol som oppviser et vanninnhold på 0,5%. Etter bare en gangs gjentagelse av omkrystalliseringen utgjør andelen av uønsket diastereomer mindre enn 0,5%.
Det dannede (3R,2'R)-glykopyrroniumbromid fører til de samme analytiske data som beskrevet i eksempel 1.
Med en for øvrig lik fremgangsmåte, men med anvendelse av isopropanol med et vanninnhold mellom 0,2% og 3%, tilsettes så mye at råproduktet med hensyn på løsningsmiddelmengden foreligger med en konsentrasjon mellom 5 og 30 vektprosent, oppnås ved to ganger omkrystallisering sammenlignbare resultater med hensyn til diastereomeranrikingen.
Eksempel 15
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
Omestringen utføres på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
Kvartærnisering:
6 kg av glykopyrrolat-basen oppløses i 55 liter aceton som oppviser et vanninnhold på omtrent 1%, og blandingen avkjøles til -5°C ( + 5). Det tilføres 1,3 ekvivalenter gassformet brommetan langsomt, slik at det kan innkondensere i den av-kjølte oppløsningen. Deretter oppvarmes dette til romtemperatur i løpet av 3 timer og omrøres deretter i 3 timer. Den dannede bunnfelling utfiltreres og vaskes med 10 liter aceton for fjernelse av metylbromid fra produktet.
Ved tørking oppnås råproduktet som krystallinsk, hvitt bunn-fall i omtrent 70% utbytte (med hensyn til ønsket diastereomer) , og som inneholder mindre enn 5% av den uønskede diastereomer .
Omkrystallisasj on:
Til bunnfallet tilsettes 20 1 isopropanol, som oppviser et vanninnhold på 0,5% vann, og denne blandingen oppvarmes under tilbakestrømning. Når faststoffet er fullstendig oppløst filtreres løsningen for å rengjøres for svevestoffer. For krystallisasjonen kjøles løsningen i et tidsrom på 3 timer til romtemperatur. Etter enda 3 timer kan det utfelte produktet suges opp, og det ettervaskes med 5 1 isopropanol.
En gangs gjentagelse av omkrystallisasjonsprosessen er tilstrekkelig til at det oppnås (3R,2'R)-glykopyrroniumbromid i en kvalitet som overgår kravene til et materiale for fremstilling av legemidler, dvs. at det alt i alt inneholder mindre enn 0,5% av de øvrige tre stereoisomerer og mindre enn 1% samlede forurensninger.
Eksempel 16
Fremstilling av (3R, 2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
Den dannede diastereomerblandingen av (3R,2'S)- og (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid isoleres i et forhold på omtrent én til én. 3 g av denne diastereomerblandingen suspenderes i 21 ml aceton som oppviser et vanninnhold på 1%, og omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Bortsuging av faststoffet gir 1,047 g, i hvilket den ønskede diastereomeren inneholdes med 93%.
Eksempel 17
Fremstilling av (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyl-acetyl)oksy]-1,1-dimetylpyrrolidiniumbromid
(Formel Ia: A" = Br")
Omestring og kvartærnisering utføres slik som beskrevet i eksempel 1.
Den dannede diastereomerblandingen av (3R,2'S)- og (3R,2'R)-[(2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetyl)oksy]-1,1-dimetyl-pyrrolidiniumbromid isoleres i et forhold på omtrent én til én. 8 g av denne diastereomerblandingen oppløses i 40 ml kokende isopropanol som oppviser et vanninnhold på 0,5%, og oppløs-ningen kjøles deretter i 3 timer ved romtemperatur. Etter enda 3 timer omrøring ved romtemperatur bortsuges det utfelte faststoffet. Det oppnås 2,227 g faststoff, i hvilket den ønskede diastereomeren inneholdes med 96%.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for isolering a) av 3R,2'R-stereoisomeren av glykopyrroniumbromid eller -jodid (formel II: A = Br eller I),
eller b) av 3S,2'S-isomeren (formel IV, A = Br eller I)
eller c) av 3R,2'S-stereoisomeren av tienyl-analogen av glykopyrronium (formel VI: A = Br eller I),
eller d) av 3S,2'R-isomeren (formel VIII, A = Br eller I) idet a) for isolering av 3R,2'R-stereoisomeren av glykopyrroniumbromid eller -jodid (formel II: A = Br eller I),
diastereomerblandingen bestående av 3R,2'R- og 3R,2'S-isomeren (formel III)
eller diastereomerblandingen bestående av 3R,2'R- og 3S,2'R-isomeren (formel Illb)
eller b) for isolering av 3S,2'S-isomeren (formel IV: A = Br eller I) ,
diastereomerblandingen bestående av 3S,2'R- og 3S,2'S-isomeren (formel V)
eller
diastereomerblandingen bestående av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomeren (formel Vb)
eller c) for isolering av 3R,2'S-stereoisomeren av tienyl-analog av glykopyrronium (formel VI: A=Br eller I),
diastereomerblandingen bestående av 3R,2'S- og 3R,2'R-isomeren (formel VII)
eller diastereomerblandingen bestående av 3R,2'S- og 3S,2'S-isomeren (formel Vllb)
eller d) for isolering av 3S,2'R-isomeren (formel VIII, A=Br eller I)
diastereomerblandingen bestående av 3S,2'S- og 3S,2'R-isomeren (formel IX)
eller diastereomerblandingen bestående av 3S,2'R- og 3R,2'R-isomeren (formel IXb)
anvendes for omkrystallisering, og at stereoisomeren som skal isoleres oppnås anriket som bunnfelling, idet det anvendes et løsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, tert-butanol, isobutanol, n-butanol, aceton, butanon og acetonitril eller blandinger derav som anriker stereoisomeren som skal isoleres i bunnfellingen og/eller
at det ved kvartærneriseringen anvendes tertiære, basiske diastereomerblandinger som fører til de ovenfor nevnte kvartære diastereomerblandinger, og at stereoisomeren som skal isoleres oppnås anriket som bunnfelling etter reaksjon-en, idet det anvendes et løsningsmiddel valgt fra gruppen omfattende metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, tert-butanol, isobutanol, n-butanol, aceton, butanon og acetonitril eller blandinger derav som anriker stereoisomeren som skal isoleres i bunnfellingen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved hvilken anvendes løs-ningsmiddel med et vanninnhold, noe som fører til at bare den ønskede diastereomeren utfelles krystallinsk, mens den andre diastereomeren holdes i oppløsning eller utfelles som olje.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ved hvilken under kvartærniseringen til de nevnte diastereomerblandinger av kvartære salter anvendes isopropanol eller aceton som løsningsmiddel og derved isoleres de nevnte stereoisomerer ved bunnfellingen som oppstår i anriket form.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, ved hvilken anvendes for omkrystallisering et løsningsmiddel som diastereomerblandingen oppløses godt i og at et andre løs-ningsmiddel som bevirker krystallisasjonen tilsettes, for å utføre krystallisasjonen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, ved hvilken anvendes metanol og/eller etanol for oppløsning, og krystallisasjonen utføres med etylacetat og/eller tert-butylmetyleter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, ved hvilken diastereomerblandingen oppløses for omkrystallisering i et oppvarmet løsningsmiddel, og krystallisasjonen oppnås ved avkjøling.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, ved hvilken diastereomerblandingen oppløses i kokevarmen i 2-propanol eller etanol, og krystalliseringen oppnås ved avkjøling til romtemperatur eller lavere.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, ved hvilken fortrinnsvis anrikes 3R,2'R- isomerer av glykopyrroniumbromid.
9. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, som forutgående rensetrinn for å oppnå en primær diastereomeranriking eller, når anriking allerede har skjedd, økning av diastereo-merrenheten.
10. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, ved hvilken det ved kvartærneriseringen anvendes et løsnings-middel med et vanninnhold mindre enn 5%.
11. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, ved hvilken det ved kvartærneriseringen anvendes et løsnings-middel med et vanninnhold på 0,5-2%.
12. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, ved hvilken det ved kvartærneriseringen anvendes et løsnings-middel med et vanninnhold på 1%.
13. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, ved hvilken det ved omkrystalliseringen anvendes et løsnings-middel med et vanninnhold på 0,2-3%.
14. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, hvilken det ved omkrystallieringen anvendes et løsningsmiddel med et vanninnhold på 0,5%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0189602A AT412088B (de) | 2002-12-18 | 2002-12-18 | Verfahren zur herstellung der r,r oder s,s konfigurierten glycopyrronium-isomere |
| PCT/EP2003/014432 WO2004054971A1 (de) | 2002-12-18 | 2003-12-18 | Verfaren zur herstellung des r,r (oder s,s) konfugurierten glycopyrronium-stereoisomers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053473D0 NO20053473D0 (no) | 2005-07-15 |
| NO20053473L NO20053473L (no) | 2005-09-19 |
| NO330851B1 true NO330851B1 (no) | 2011-08-01 |
Family
ID=31192804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053473A NO330851B1 (no) | 2002-12-18 | 2005-07-15 | Fremgangsmate for fremstilling av R,R- (eller S,S-) konfigurasjonen av glykopyrroniumstereoisomerer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7569598B2 (no) |
| EP (1) | EP1572641B1 (no) |
| JP (1) | JP2007524565A (no) |
| CN (1) | CN100349867C (no) |
| AT (2) | AT412088B (no) |
| AU (1) | AU2003290075B2 (no) |
| CA (1) | CA2510280C (no) |
| DK (1) | DK1572641T3 (no) |
| ES (1) | ES2383799T3 (no) |
| NO (1) | NO330851B1 (no) |
| NZ (1) | NZ541098A (no) |
| PL (1) | PL214802B1 (no) |
| PT (1) | PT1572641E (no) |
| RU (1) | RU2337096C2 (no) |
| WO (1) | WO2004054971A1 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0504463D0 (en) * | 2005-03-03 | 2005-04-13 | Arakis Ltd | Method of crystallisation and purification |
| PL2417106T3 (pl) * | 2009-04-09 | 2017-05-31 | Novartis Ag | Sposób wytwarzania soli pirolidyniowych |
| AR081889A1 (es) * | 2010-06-14 | 2012-10-24 | Chiesi Farma Spa | Forma cristalina de cloruro de glicopirronio |
| CN103159659A (zh) * | 2011-12-19 | 2013-06-19 | 沈阳药科大学 | 一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法 |
| RS55996B1 (sr) * | 2011-12-22 | 2017-09-29 | Cerbios-Pharma S A | Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina |
| CN102627595A (zh) * | 2012-03-09 | 2012-08-08 | 徐奎 | 一种制备格隆溴铵的方法 |
| US9006462B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-04-14 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| AU2014223172B2 (en) | 2013-02-28 | 2016-09-08 | Journey Medical Corporation | Glycopyrrolate salts |
| US8558008B2 (en) | 2013-02-28 | 2013-10-15 | Dermira, Inc. | Crystalline glycopyrrolate tosylate |
| CN104586841A (zh) * | 2013-10-30 | 2015-05-06 | 中国药科大学 | (3r,2’r)-格隆溴铵作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂在制药中的用途 |
| CN107304178B (zh) * | 2016-04-21 | 2020-03-27 | 辽宁药联制药有限公司 | 一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵手性对映体的制备方法 |
| CN107345945B (zh) * | 2016-05-05 | 2019-12-17 | 辽宁药联制药有限公司 | 一种拆分格隆溴铵对映体及杂质检查的高效液相色谱方法 |
| CN113234003B (zh) * | 2021-04-23 | 2024-02-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种格隆溴铵及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU745331B2 (en) * | 1996-11-11 | 2002-03-21 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Pure enantiomer basic aryl-cycloalkyl-hydroxycarboxylic acid esters, process for preparing the same and their use in medicaments |
-
2002
- 2002-12-18 AT AT0189602A patent/AT412088B/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-18 AU AU2003290075A patent/AU2003290075B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 NZ NZ541098A patent/NZ541098A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 PL PL377441A patent/PL214802B1/pl unknown
- 2003-12-18 US US10/540,187 patent/US7569598B2/en active Active
- 2003-12-18 WO PCT/EP2003/014432 patent/WO2004054971A1/de active Application Filing
- 2003-12-18 AT AT03782435T patent/ATE548348T1/de active
- 2003-12-18 DK DK03782435.6T patent/DK1572641T3/da active
- 2003-12-18 ES ES03782435T patent/ES2383799T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 JP JP2004560470A patent/JP2007524565A/ja active Pending
- 2003-12-18 RU RU2005122497/04A patent/RU2337096C2/ru active
- 2003-12-18 CN CNB2003801098187A patent/CN100349867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 CA CA2510280A patent/CA2510280C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 EP EP03782435A patent/EP1572641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 PT PT03782435T patent/PT1572641E/pt unknown
-
2005
- 2005-07-15 NO NO20053473A patent/NO330851B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL214802B1 (pl) | 2013-09-30 |
| CA2510280A1 (en) | 2004-07-01 |
| JP2007524565A (ja) | 2007-08-30 |
| CN1751022A (zh) | 2006-03-22 |
| WO2004054971A1 (de) | 2004-07-01 |
| US20060167275A1 (en) | 2006-07-27 |
| ES2383799T3 (es) | 2012-06-26 |
| AU2003290075A1 (en) | 2004-07-09 |
| NZ541098A (en) | 2008-08-29 |
| NO20053473D0 (no) | 2005-07-15 |
| US7569598B2 (en) | 2009-08-04 |
| PL377441A1 (pl) | 2006-02-06 |
| RU2005122497A (ru) | 2006-01-20 |
| DK1572641T3 (da) | 2012-07-02 |
| NO20053473L (no) | 2005-09-19 |
| CN100349867C (zh) | 2007-11-21 |
| PT1572641E (pt) | 2012-06-15 |
| EP1572641A1 (de) | 2005-09-14 |
| ATA18962002A (de) | 2004-02-15 |
| AT412088B (de) | 2004-09-27 |
| CA2510280C (en) | 2011-09-27 |
| AU2003290075B2 (en) | 2009-01-29 |
| RU2337096C2 (ru) | 2008-10-27 |
| EP1572641B1 (de) | 2012-03-07 |
| ATE548348T1 (de) | 2012-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330851B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av R,R- (eller S,S-) konfigurasjonen av glykopyrroniumstereoisomerer | |
| ES2407135T3 (es) | Uso de (3S,2'R)-glicopirronio como medicamento | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| JP2818958B2 (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| US7482489B2 (en) | Enantiomerically pure (R)-albuterol dibenzoyltartrate and protected analogs thereof | |
| US20130253061A1 (en) | Method of droxidopa synthesis | |
| JP2007524565A5 (no) | ||
| ES2391032T3 (es) | Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo | |
| JP4184260B2 (ja) | （ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロフェニル）酢酸の分割方法 | |
| KR20110086723A (ko) | 조피클론을 광학분할하는 방법 | |
| US11091436B2 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| WO2012022994A1 (en) | Preparation process of vildagliptin | |
| EP3122708A1 (en) | An improved process for the preparation of exametazime | |
| JP2000212137A (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| JP2000212138A (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| FR2527210A1 (fr) | Enantiomeres d'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1h-indolo(3,2,1-de) (naphtyridine-1,5), leur procede de separation et leur application en therapeutique | |
| WO2016203500A2 (en) | Preparation of sacubitril or salt thereof and novel intermediates in the preparation of sacubitril | |
| KR20100088992A (ko) | (ｒ)-시부트라민 염 및 그의 제조방법 | |
| JPH05286933A (ja) | アザスピロオクタン誘導体の塩 | |
| WO2014189646A1 (en) | Processes and intermediates useful for preparing cysteine protease inhibitors | |
| PL238427B1 (pl) | Sposób rozdzielania racemicznych 1-(2 lub 3)-pirydyloetyloamin na enancjomery | |
| ITMI20071657A1 (it) | Procedimento per la sintesi del nebivololo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |