JP2000212137A - アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 - Google Patents
アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形Info
- Publication number
- JP2000212137A JP2000212137A JP1365199A JP1365199A JP2000212137A JP 2000212137 A JP2000212137 A JP 2000212137A JP 1365199 A JP1365199 A JP 1365199A JP 1365199 A JP1365199 A JP 1365199A JP 2000212137 A JP2000212137 A JP 2000212137A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- phenoxy
- hydroxyphenyl
- amino
- methylethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 強力なβ2 −アドレナリン受容体刺激作用及
びβ3 −アドレナリン受容体刺激作用を有し、尿路結石
症の疼痛緩解及び排石促進剤等として有用な２−〔４−
〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕
エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物の結晶多形を提供す
る。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±
０．１）において、１０．２、１２．７、１８．４及び
２２．３度に強い回折ピークを示す結晶多形。２−〔４
−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミ
ノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸を水とメタノールの混合
溶媒（容量比７：３〜９：１）に溶解後、減圧濃縮し、
析出結晶を数時間〜数日室温乾燥して製造する。
びβ3 −アドレナリン受容体刺激作用を有し、尿路結石
症の疼痛緩解及び排石促進剤等として有用な２−〔４−
〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕
エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物の結晶多形を提供す
る。 【解決手段】 粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±
０．１）において、１０．２、１２．７、１８．４及び
２２．３度に強い回折ピークを示す結晶多形。２−〔４
−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミ
ノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸を水とメタノールの混合
溶媒（容量比７：３〜９：１）に溶解後、減圧濃縮し、
析出結晶を数時間〜数日室温乾燥して製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
な新規なアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の
結晶多形に関するものである。
な新規なアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の
結晶多形に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、強力な
β2 −アドレナリン受容体刺激作用およびβ3 −アドレ
ナリン受容体刺激作用を有し、尿路結石症の疼痛緩解お
よび排石促進剤等として有用な、式
β2 −アドレナリン受容体刺激作用およびβ3 −アドレ
ナリン受容体刺激作用を有し、尿路結石症の疼痛緩解お
よび排石促進剤等として有用な、式
【０００３】
【化１】
【０００４】で表されるアミノエチルフェノキシ酢酸誘
導体（化学名：２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸）
の二水和物の結晶多形（二水和物β形結晶）に関するも
のである。
導体（化学名：２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸）
の二水和物の結晶多形（二水和物β形結晶）に関するも
のである。
【０００５】
【従来の技術】２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸及
びその水和物は、文献未記載の新規な化合物であり、そ
の物性や薬理活性については何ら知られていない。
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸及
びその水和物は、文献未記載の新規な化合物であり、そ
の物性や薬理活性については何ら知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、２−
〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸水和物に関して研究し
たところ、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸水和物
には数種類の結晶多形が存在する上、製造方法及び製造
条件の相違により、得られる結晶多形の種類が異なった
り、無水物や他の水和物が混在するなど、一定の品質の
ものが得られないという知見を得た。
〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸水和物に関して研究し
たところ、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸水和物
には数種類の結晶多形が存在する上、製造方法及び製造
条件の相違により、得られる結晶多形の種類が異なった
り、無水物や他の水和物が混在するなど、一定の品質の
ものが得られないという知見を得た。
【０００７】通常、結晶多形が存在する化合物は、結晶
多形毎に種々性質が相違するため、たとえ同一化合物で
あっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医
薬品においては溶解度、溶解速度、安定性等に差異が見
られることが知られており、同一化合物を使用した場合
であっても、結晶多形の相違により所期の作用効果が得
られなかったり、また、予測と異なる作用効果を生じ、
不測の事態を招くことが考えられる。それ故、常に一定
の作用効果が期待できるような同一品質の化合物を提供
することが必要とされている。従って、結晶多形が存在
する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要
求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するため
には、一定の結晶性を有する化合物を安定して提供でき
ることが要請され、また保存上においても、同一品質を
維持できる安定した結晶多形が望まれる。
多形毎に種々性質が相違するため、たとえ同一化合物で
あっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医
薬品においては溶解度、溶解速度、安定性等に差異が見
られることが知られており、同一化合物を使用した場合
であっても、結晶多形の相違により所期の作用効果が得
られなかったり、また、予測と異なる作用効果を生じ、
不測の事態を招くことが考えられる。それ故、常に一定
の作用効果が期待できるような同一品質の化合物を提供
することが必要とされている。従って、結晶多形が存在
する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要
求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するため
には、一定の結晶性を有する化合物を安定して提供でき
ることが要請され、また保存上においても、同一品質を
維持できる安定した結晶多形が望まれる。
【０００８】上述の如く、２−〔４−〔２−〔〔（１
Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノ
キシ〕酢酸水和物は数種類の結晶多形が存在する化合物
であり、しかも製造方法によって無水物などを含めて複
数の結晶多形が混在することがある。更にある結晶多形
においては保存時の外部環境により変化し、一定の品質
のものが得られないことがある。それ故、医薬品として
の必須要件である一定の作用効果と品質を確保するため
に、当該化合物の安定な結晶多形を見出し、さらにその
結晶多形を常に一定して得るための製造方法を確立する
ことが切望されていた。
Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノ
キシ〕酢酸水和物は数種類の結晶多形が存在する化合物
であり、しかも製造方法によって無水物などを含めて複
数の結晶多形が混在することがある。更にある結晶多形
においては保存時の外部環境により変化し、一定の品質
のものが得られないことがある。それ故、医薬品として
の必須要件である一定の作用効果と品質を確保するため
に、当該化合物の安定な結晶多形を見出し、さらにその
結晶多形を常に一定して得るための製造方法を確立する
ことが切望されていた。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明者らは、尿路結石症の疼痛
緩解および排石促進剤等として有用な２−〔４−〔２−
〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸水和物の結晶多形に関し鋭意検討
した結果、本発明の２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキ
シ〕酢酸二水和物の結晶多形が下記の方法に従い一定の
品質で製造できること、また本発明の結晶多形が耐湿性
等において優れており、医薬品として極めて有用である
ことを見出し、本発明をなすに至った。
緩解および排石促進剤等として有用な２−〔４−〔２−
〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸水和物の結晶多形に関し鋭意検討
した結果、本発明の２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキ
シ〕酢酸二水和物の結晶多形が下記の方法に従い一定の
品質で製造できること、また本発明の結晶多形が耐湿性
等において優れており、医薬品として極めて有用である
ことを見出し、本発明をなすに至った。
【００１０】本発明は、粉末Ｘ線回折図形で、回折角
（２θ±０．１度）において、１０．２、１２．７、１
８．４および２２．３度に強い回折ピークを示す新規な
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物の結晶
多形（二水和物β形結晶）に関するものである。また、
本発明の結晶多形は耐湿性に優れており、保存上望まし
い。
（２θ±０．１度）において、１０．２、１２．７、１
８．４および２２．３度に強い回折ピークを示す新規な
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物の結晶
多形（二水和物β形結晶）に関するものである。また、
本発明の結晶多形は耐湿性に優れており、保存上望まし
い。
【００１１】本発明の結晶多形は、２−〔４−〔２−
〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸を水とメタノールの混合溶媒（容
量比で７：３〜９：１）に溶解後、高温を避けて減圧濃
縮し、析出した結晶をろ取し、数時間〜数日室温乾燥す
ることにより製造することができる。使用する溶媒の比
率及びその量は処理する量などにより適宜加減して実施
することができる。また、乾燥時間は化合物の量や状態
により適宜加減して実施することができる。
〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸を水とメタノールの混合溶媒（容
量比で７：３〜９：１）に溶解後、高温を避けて減圧濃
縮し、析出した結晶をろ取し、数時間〜数日室温乾燥す
ることにより製造することができる。使用する溶媒の比
率及びその量は処理する量などにより適宜加減して実施
することができる。また、乾燥時間は化合物の量や状態
により適宜加減して実施することができる。
【００１２】本発明の内容を以下の参考例、実施例、比
較例及び試験例を用いて詳細に説明する。尚、各種結晶
多形の融点は株式会社リガクの示差熱熱重量同時測定装
置（ＴＧ／ＤＴＡ）Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＴＧ８１
２０を用いて昇温速度１０℃／分で測定し、補外融解開
始温度で示した。また、各種結晶多形の粉末Ｘ線回折デ
ータは株式会社リガクのＸ線回折装置ＲＩＮＴ１４００
によりＣｕＫα線（１．５４１Å）を用いて測定した。
較例及び試験例を用いて詳細に説明する。尚、各種結晶
多形の融点は株式会社リガクの示差熱熱重量同時測定装
置（ＴＧ／ＤＴＡ）Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＴＧ８１
２０を用いて昇温速度１０℃／分で測定し、補外融解開
始温度で示した。また、各種結晶多形の粉末Ｘ線回折デ
ータは株式会社リガクのＸ線回折装置ＲＩＮＴ１４００
によりＣｕＫα線（１．５４１Å）を用いて測定した。
【００１３】参考例１ ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸
エチル ４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５ｇ）のア
セトン（45mL）溶液に、室温で無水炭酸カリウム（ 6.5
ｇ）を加え、30分間撹拌した。混合物に内温40〜45℃で
ブロモ酢酸エチル（ 4.4mL）を滴下し、40℃で更に８時
間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
（ 5.8ｇ）を得た。
エチル ４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５ｇ）のア
セトン（45mL）溶液に、室温で無水炭酸カリウム（ 6.5
ｇ）を加え、30分間撹拌した。混合物に内温40〜45℃で
ブロモ酢酸エチル（ 4.4mL）を滴下し、40℃で更に８時
間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
（ 5.8ｇ）を得た。
【００１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ： 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(1H, br), 2.76(2H, t, J=
5.8Hz), 3.84(2H, m), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 4.57(2
H, s), 6.88(2H, d, J=7.8Hz), 7.12(2H, d, J=7.8Hz)
5.8Hz), 3.84(2H, m), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 4.57(2
H, s), 6.88(2H, d, J=7.8Hz), 7.12(2H, d, J=7.8Hz)
【００１５】参考例２ ２−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェ
ノキシ〕酢酸エチル ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸
エチル（ 7.3ｇ）の酢酸エチル（22mL）溶液に窒素気流
下、室温でトリエチルアミン（ 5.9mL）を加え撹拌し
た。この混合物に内温０〜15℃でメタンスルホニルクロ
リド（ 2.8mL）を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応
混合物に水を加え、水層を分液し、水層を酢酸エチルで
抽出した後、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物に酢酸
エチル（ 8.6mL）及び２−プロパノール（23mL）を加
え、加熱して溶解し、室温まで冷却後、析出した結晶を
ろ取して、２−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）フェノキシ〕酢酸エチル（ 7.2ｇ）を得た。
ノキシ〕酢酸エチル ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸
エチル（ 7.3ｇ）の酢酸エチル（22mL）溶液に窒素気流
下、室温でトリエチルアミン（ 5.9mL）を加え撹拌し
た。この混合物に内温０〜15℃でメタンスルホニルクロ
リド（ 2.8mL）を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応
混合物に水を加え、水層を分液し、水層を酢酸エチルで
抽出した後、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物に酢酸
エチル（ 8.6mL）及び２−プロパノール（23mL）を加
え、加熱して溶解し、室温まで冷却後、析出した結晶を
ろ取して、２−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）フェノキシ〕酢酸エチル（ 7.2ｇ）を得た。
【００１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ｐｐｍ： 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 2.84(3H, s), 2.99(2H, t, J=
6.9Hz), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 4.37(2H, t, J=6.9H
z), 4.60(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H,d,
J=8.7Hz)
6.9Hz), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 4.37(2H, t, J=6.9H
z), 4.60(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H,d,
J=8.7Hz)
【００１７】参考例３ ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸
塩 （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロパン−１−オール（ 8.8ｇ）、２−〔４−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ〕酢
酸エチル（15.9ｇ）、ジイソプロピルアミン（11mL）及
びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（61mL）の混合物を窒
素気流下、75℃で 3.5時間撹拌した。反応混合物を室温
まで冷却し、酢酸エチル／トルエン（９／１）の混合液
と水を加えた後、水層を分液し、水層を酢酸エチル／ト
ルエン（９／１）の混合液で抽出した。有機層を合わせ
て水及び18％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残留物に酢酸エチ
ル（14mL）及びエタノール（92mL）を加えた後、撹拌下
室温で16％リン酸−エタノール溶液（32ｇ）を滴下し、
析出した結晶をろ取して、２−〔４−〔２−〔〔（１
Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノ
キシ〕酢酸エチル・リン酸塩（12.4ｇ）を得た。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸
塩 （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロパン−１−オール（ 8.8ｇ）、２−〔４−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ〕酢
酸エチル（15.9ｇ）、ジイソプロピルアミン（11mL）及
びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（61mL）の混合物を窒
素気流下、75℃で 3.5時間撹拌した。反応混合物を室温
まで冷却し、酢酸エチル／トルエン（９／１）の混合液
と水を加えた後、水層を分液し、水層を酢酸エチル／ト
ルエン（９／１）の混合液で抽出した。有機層を合わせ
て水及び18％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残留物に酢酸エチ
ル（14mL）及びエタノール（92mL）を加えた後、撹拌下
室温で16％リン酸−エタノール溶液（32ｇ）を滴下し、
析出した結晶をろ取して、２−〔４−〔２−〔〔（１
Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノ
キシ〕酢酸エチル・リン酸塩（12.4ｇ）を得た。
【００１８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ ｐｐ
ｍ： 0.89(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.80-
3.15(5H, m), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 4.73(2H, s), 4.
92(1H, br s), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H,d, J=
8.6Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6H
z), 7.92(4H, br)
ｍ： 0.89(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.80-
3.15(5H, m), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 4.73(2H, s), 4.
92(1H, br s), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H,d, J=
8.6Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6H
z), 7.92(4H, br)
【００１９】参考例４ ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（無水α形結
晶） ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸
塩 (62.0ｇ）に２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（ 3
93mL）を加え、撹拌下に内温を40℃まで加温して溶かし
た。内温40〜46℃で４モル／Ｌリン酸水溶液（ 115mL）
を滴下し、室温で一晩撹拌後、析出した結晶をろ取し、
水で洗浄して白色結晶を得た。得られた結晶を水／メタ
ノール（１／８）の混合液（ 200mL）に懸濁し、懸濁状
態にて30分間加熱還流させた後、室温まで冷却し、結晶
をろ取後、40〜50℃で３時間減圧乾燥して、２−〔４−
〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕
エチル〕フェノキシ〕酢酸（無水α形結晶） (50.0ｇ）
を得た。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（無水α形結
晶） ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸
塩 (62.0ｇ）に２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（ 3
93mL）を加え、撹拌下に内温を40℃まで加温して溶かし
た。内温40〜46℃で４モル／Ｌリン酸水溶液（ 115mL）
を滴下し、室温で一晩撹拌後、析出した結晶をろ取し、
水で洗浄して白色結晶を得た。得られた結晶を水／メタ
ノール（１／８）の混合液（ 200mL）に懸濁し、懸濁状
態にて30分間加熱還流させた後、室温まで冷却し、結晶
をろ取後、40〜50℃で３時間減圧乾燥して、２−〔４−
〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕
エチル〕フェノキシ〕酢酸（無水α形結晶） (50.0ｇ）
を得た。
【００２０】融点：２３５．１℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ ｐｐｍ： 0.91(3H, d, J=6.6Hz), 2.55-2.75(2H, m), 2.90-3.05
(2H, m), 3.15-3.25(1H,m), 4.25-4.40(2H, m), 5.00-
5.10(1H, m), 6.65-6.80(4H, m), 6.91(2H, d, J=8.6H
z), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 9.40(1H, br) 比旋光度：〔α〕D 25＝−１０．０°（ｃ＝１．００，
１モル／Ｌ塩酸）
(2H, m), 3.15-3.25(1H,m), 4.25-4.40(2H, m), 5.00-
5.10(1H, m), 6.65-6.80(4H, m), 6.91(2H, d, J=8.6H
z), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 9.40(1H, br) 比旋光度：〔α〕D 25＝−１０．０°（ｃ＝１．００，
１モル／Ｌ塩酸）
【００２１】実施例１ ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物（二水
和物β形結晶） ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（無水α形結
晶）（ 2.0ｇ）をメタノール（30mL）および水（70mL）
の混合液に加熱して溶かし、室温まで冷却した。不溶物
をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、室温で30分間放置し
た。析出した結晶をろ取した後、室温で２時間乾燥し
て、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物（二
水和物β形結晶）（ 1.9ｇ）を得た。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物（二水
和物β形結晶） ２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（無水α形結
晶）（ 2.0ｇ）をメタノール（30mL）および水（70mL）
の混合液に加熱して溶かし、室温まで冷却した。不溶物
をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、室温で30分間放置し
た。析出した結晶をろ取した後、室温で２時間乾燥し
て、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水和物（二
水和物β形結晶）（ 1.9ｇ）を得た。
【００２２】融点：２３４．４℃（分解）
【００２３】２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水
和物の結晶多形（二水和物β形結晶）の粉末Ｘ線回折図
形は、以下の図１に示す通りである。
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸二水
和物の結晶多形（二水和物β形結晶）の粉末Ｘ線回折図
形は、以下の図１に示す通りである。
【００２４】
【図１】
【００２５】試験例１ β2 −アドレナリン受容体刺激作用 ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎
盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１
５ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を
行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガス
を含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液
中に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張
力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチ
グラフにより記録した。２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，
２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキ
シ〕酢酸は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加し
た。本化合物の薬物評価は、本化合物の添加前５分間の
子宮収縮高の和を１００％とし、本化合物を各種濃度で
添加後５分間の子宮収縮高の和を比較して行い、３．１
×１０-8（Ｍ）で子宮収縮高の和を５０％抑制する薬物
濃度（ＥＣ50値）を示した。
盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１
５ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を
行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガス
を含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液
中に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張
力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチ
グラフにより記録した。２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，
２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキ
シ〕酢酸は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加し
た。本化合物の薬物評価は、本化合物の添加前５分間の
子宮収縮高の和を１００％とし、本化合物を各種濃度で
添加後５分間の子宮収縮高の和を比較して行い、３．１
×１０-8（Ｍ）で子宮収縮高の和を５０％抑制する薬物
濃度（ＥＣ50値）を示した。
【００２６】試験例２ β3 −アドレナリン受容体刺激作用 雄性フェレット（体重１１００〜１４００ｇ）の尿管を
摘出し、結合組織を除去した後、縦軸方向に約２０ｍｍ
の標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行っ
た。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含
む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。尿管自動運動
は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、
レクチグラフにより記録した。２−〔４−〔２−
〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸は３分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ
管内に添加した。本化合物の薬物評価は、本化合物の添
加前３分間の尿管収縮高の和を１００％とし、本化合物
を各種濃度で添加後３分間の尿管収縮高の和を比較して
行い、１．４×１０-8（Ｍ）で尿管収縮高の和を５０％
抑制する薬物濃度（ＥＣ50値）を示した。
摘出し、結合組織を除去した後、縦軸方向に約２０ｍｍ
の標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行っ
た。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含
む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。尿管自動運動
は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、
レクチグラフにより記録した。２−〔４−〔２−
〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸は３分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ
管内に添加した。本化合物の薬物評価は、本化合物の添
加前３分間の尿管収縮高の和を１００％とし、本化合物
を各種濃度で添加後３分間の尿管収縮高の和を比較して
行い、１．４×１０-8（Ｍ）で尿管収縮高の和を５０％
抑制する薬物濃度（ＥＣ50値）を示した。
【図１】本発明の２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）
−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸
二水和物の結晶多形（二水和物β形結晶）の粉末Ｘ線回
折データ（モノクロメーターを使用した）。尚、縦軸は
Ｘ線の強度（ｋｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）
を示す。
−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸
二水和物の結晶多形（二水和物β形結晶）の粉末Ｘ線回
折データ（モノクロメーターを使用した）。尚、縦軸は
Ｘ線の強度（ｋｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）
を示す。
フロントページの続き (72)発明者 曽根原 順一 福井県坂井郡坂井町大味62−16−１ドリー ムエイトハウスＩＩ201 (72)発明者 ▲鶴▼ 栄治 長野県松本市野溝木工１−２−34キッセイ 第二青友寮 Ｆターム(参考） 4C206 AA03 FA11 MA01 MA04 ZA08 ZC41 4H006 AA01 AB20 AD15 BJ50 BN10 BN30 BP30 BS10 BU32
Claims (1)
- 【請求項１】 粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±
０．１度）において、１０．２、１２．７、１８．４お
よび２２．３度に強い回折ピークを示す２−〔４−〔２
−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチ
ル〕フェノキシ〕酢酸二水和物の結晶多形。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01365199A JP4005729B2 (ja) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01365199A JP4005729B2 (ja) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212137A true JP2000212137A (ja) | 2000-08-02 |
| JP4005729B2 JP4005729B2 (ja) | 2007-11-14 |
Family
ID=11839138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01365199A Expired - Fee Related JP4005729B2 (ja) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4005729B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003024916A1 (fr) * | 2001-09-13 | 2003-03-27 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine |
| WO2003031959A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-17 | Avantium International B.V. | Method for performing a transmission diffraction analysis |
-
1999
- 1999-01-21 JP JP01365199A patent/JP4005729B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003024916A1 (fr) * | 2001-09-13 | 2003-03-27 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine |
| US7208520B2 (en) | 2001-09-13 | 2007-04-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystals of hydroxynorephedrine derivative |
| AU2002330453B2 (en) * | 2001-09-13 | 2008-04-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd | Crystals of hydroxynorephedrine derivative |
| WO2003031959A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-17 | Avantium International B.V. | Method for performing a transmission diffraction analysis |
| EP1308716A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-05-07 | Avantium International B.V. | Method for performing a transmission diffraction analysis |
| WO2003031959A3 (en) * | 2001-10-03 | 2003-10-16 | Avantium Int Bv | Method for performing a transmission diffraction analysis |
| JP2005504987A (ja) * | 2001-10-03 | 2005-02-17 | アファンティウム・インターナショナル・ベスローテン・フェンノートシャップ | 送波回折分析実施のための方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4005729B2 (ja) | 2007-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11472773B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| EA005588B1 (ru) | Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов | |
| JP2006528203A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形ａ | |
| CN108947989B (zh) | 氘代光学异构体及其医药用途 | |
| US20080262025A1 (en) | Processes for the Preparation of Zolpidem and its Hemitartrate | |
| JPH09221479A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法 | |
| EP2563757A2 (en) | Method for preparing ritodrine hydrochloride | |
| CN110003058B (zh) | 3-((l-缬氨酰基)氨基)-3,3-二氘-1-丙磺酸晶型、制备方法及用途 | |
| JP2000212137A (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| KR101557832B1 (ko) | (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
| JP2000212138A (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| JP2000212139A (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 | |
| JP4005771B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 | |
| JPH0520425B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070619 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070725 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070821 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070824 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100831 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100831 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110831 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120831 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120831 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130831 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |