EA005588B1 - Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов - Google Patents

Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов Download PDF

Info

Publication number
EA005588B1
EA005588B1 EA200200511A EA200200511A EA005588B1 EA 005588 B1 EA005588 B1 EA 005588B1 EA 200200511 A EA200200511 A EA 200200511A EA 200200511 A EA200200511 A EA 200200511A EA 005588 B1 EA005588 B1 EA 005588B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
formula
compound
phenyl
diisopropylamino
Prior art date
Application number
EA200200511A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200511A1 (ru
Inventor
Клаус Меезе
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005588(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of EA200200511A1 publication Critical patent/EA200200511A1/ru
Publication of EA005588B1 publication Critical patent/EA005588B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается высокочистых кристаллических устойчивых соединений, которые представляют собой новые производные 3,3-дифенилпропиламинов в форме их солей, способа их производства и высокочистых устойчивых промежуточных продуктов. Способ особенно характеризуется направленной химической селективностью и имеет высокий выход. Обеспечиваются соли фенольных моноэфиров 3,3-дифенилпропиламинов, которые особенно пригодны для использования в фармацевтических составах. Предпочтительные соединения R-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират - сложный эфир гидрофумарат и R-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират - сложный эфир гидрохлорид гидрат. Кроме того, обеспечиваются устойчивые кристаллические промежуточные продукты, которые существенны для получения указанных выше солей. Предпочтительным промежуточным продуктом является R-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоты, сложный метиловый эфир.

Description

Настоящее изобретение касается высокочистых, кристаллических, устойчивых соединений, представляющих собой новые производные 3,3-дифенилпропиламинов в форме их солей, способа их получения, а также высокочистых, устойчивых, промежуточных продуктов.
Новые производные 3,3-дифенилпропиламинов известны из документа РСТ/ЕР 99/03212.
Они являются ценными пролекарствами для лечения недержания мочи и других спазматических заболеваний, которые преодолевают недостатки активных соединений, применяемых в настоящее время, а именно неадекватное поглощение активного соединения биологическими мембранами или их неблагоприятный метаболизм.
Кроме того, указанные новые пролекарства обладают улучшенными фармакокинетическими характеристиками, сравнимыми с характеристиками оксибутина и толтеродина.
Предпочтительными соединениями из группы указанных новых производных 3,3-дифенилпропиламинов являются сложные эфиры алифатических или ароматических карбоновых кислот общей формулы А, представленной ниже
Формула А где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил или незамещенный или замещенный фенил. Они могут существовать в виде их оптических изомеров, образующих рацемические смеси и в форме индивидуальных энантиомеров.
Соединения со структурной формулой А, однако, обладают низкой растворимостью в воде. Это ограничивает их оральную биопригодность.
Наконец, моноэфиры структуры, как показано в формуле А, обладают тенденцией к внутримолекулярной трансэтерификации.
Таким образом, в течение длительного периода хранения, по мере того как содержание соединений со структурой общей формулы А падает, наблюдается увеличение содержания диэфиров и свободного спирта.
В основном соли соединений общей формулы А могут быть получены, если растворы соединений формулы А (основной компонент) обрабатывают с помощью растворов кислот в подходящих растворителях, но соли, полученные в твердом виде, могут оказаться или аморфными и/или гигроскопичными и не могут непосредственно кристаллизоваться из обычных растворителей. Такие соли имеют неадекватную химическую стабильность и не могут обрабатываться как галены ценных фармацевтически активных соединений.
Удивительно, но было найдено, что упомянутые выше недостатки могут быть преодолены, если соединения структуры общей формулы А в случае, если они приготовлены в особом реакционном процесе, превращаются с помощью физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты с общей формулой Н-Х-, в которой Х- представляет собой остаток соответствующей кислоты, в соответствующую соль общей формулы
X
Формула I
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание высокочистых, кристаллических, устойчивых соединений, которые представляют собой новые производные 3,3-дифенилпропиламинов в форме их солей, что позволяет избежать устойчивые недостатки этих производных, и которые с успехом пригодны для использования в фармацевтических составах и при этом могут быть в них введены.
Дальнейшей задачей настоящего изобретения является создание способа получения указанных высокочистых, кристаллических, устойчивых соединений в форме их солей, а также высокочистых, устойчивых промежуточных продуктов.
- 1 005588
И, наконец, задачей изобретения является создание способа получения указанных выше соединений, который с учетом высокого выхода и соответствующих промежуточных продуктов может обладать высокой химической направленной селективностью.
Указанные задачи решаются за счет высокочистых, кристаллических, устойчивых соединений, являющихся производными 3,3-дифенилпропиламинов в форме их солей с общей формулой I
X’
Формула I где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил и Х представляет собой кислотный остаток физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
В соответствии с задачей изобретения соли общей формулы I могут содержать соответствующий кислотный остаток Х- таких кислот, как хлористо-водородной(соляной) кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, сукциновой кислоты, БЬ-яблочной кислоты, Б-(-)-яблочной кислоты, Б-(+)-яблочной кислоты, ББ-винной кислоты, Б-(+)-винной кислоты, Б-(-)-винной кислоты, лимонной кислоты, Б-аспартановой кислоты, Б-(+)-аскорбиновой кислоты, Б-(+)-глюкуроновой кислоты, 2-оксопропионовой кислоты (пировиноградной кислоты), фуран-2-карбоновой кислоты (слизовой кислоты), бензойной кислоты, 4гидроксибензойной кислоты, салициловой кислоты, ванилиновой кислоты, 4-гидроксикоричной кислоты, галловой кислоты, гиппуровой кислоты (Ν-бензоилглицин), ацетилмочевой кислоты (Νацетилглицин), флоретиновой кислоты (3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты), фталевой кислоты, метансульфоновой кислоты или оротовой кислоты.
В соответствии с другим воплощением изобретения обеспечиваются соединения общей формулы 2 с К-конфигурацией
Формула 2 где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил и Х является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения соединения в форме их солей общей формулы 2 могут содержать соответствующий кислотный остаток Х- кислот, приведенных ниже:
хлористо-водородной (соляной) кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, сукциновой кислоты, БЬ-яблочной кислоты, Б-(-)-яблочной кислоты, Б-(+)-яблочной кислоты, ББ-винной кислоты, Ь-(+)винной кислоты, Б-(-)-винной кислоты, лимонной кислоты, Б-аспартановой кислоты, Ь-(+)аскорбиновой кислоты, Б-(+)-глюкуроновой кислоты, 2-оксопропионовой кислоты (пировиноградной кислоты), фуран-2-карбоновой кислоты (слизовой кислоты), бензойной кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, салициловой кислоты, ванилиновой кислоты, 4-гидроксикоричной кислоты, галловой кислоты, гиппуровой кислоты (Ν-бензоилглицин), ацетилмочевой кислоты (Ν-ацетилглицин), флоретиновой кислоты (3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты), фталевой кислоты, метансульфоновой кислоты или оротовой кислоты.
Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соли:
К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират, сложный эфир гидрофумарат и
К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират, сложный эфир гидрохлорид гидрат.
- 2 005588
Далее предпочтительными являются соединения, в которых К обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-(1-циклопропилметаноилокси)фенил, 4-(1-циклобутилметаноилокси) фенил, 4-(1-циклогексилметаноилокси)фенил или 4-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил и Х- обозначает хлорид.
Особенно предпочтительными являются [(К)-3-(2-{1-[4-(1-циклопропилметаноилокси)фенил]метаноилокси}-5-гидроксиметилфенил)-3-фенилпропил]диизопропиламмоний хлорид, [(К)-3-(2-{1-[4-(1-циклобутилметаноилокси)фенил]метаноилокси}-5-гидроксиметилфенил)-3-фенилпропил]диизопропиламмоний хлорид, [(К)-3-(2-{1-[4-(1-циклогексилметаноилокси)фенил]метаноилокси}-5-гидроксиметилфенил)3-фенилпропил]диизопропиламмоний хлорид, [(К)-3-(2-{ 1-[4-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил]метаноилокси}-5-гидроксиметилфенил)-3-фенилпропил]диизопропиламмоний хлорид, {(К)-3-[2-(1-циклопропилметаноилокси)-5-гидроксиметилфенил]-3-фенилпропил}диизопропиламмоний хлорид, {(К)-3-[2-(1циклобутилметаноилокси)-5-гидроксиметилфенил]-3-фенилпропил}диизопропиламмоний хлорид, {(К)3-[2-(1-циклопентилметаноилокси)-5-гидроксиметилфенил]-3-фенилпропил}диизопропиламмоний хлорид и {(К)-3-[2-(1-циклогексилметаноилокси)-5-гидроксиметилфенил]-3-фенилпропил}диизопропиламмоний хлорид.
В соединениях по настоящему изобретению выражение алкил предпочтительно обозначает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 С-атомов. Предпочтение отдается метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, пентилу и гексилу. Выражение циклоалкил обозначает циклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, которые могут содержать пригодные заместители вместо атомов водорода. Выражение фенил обозначает -С6Н5группу, которая может быть замещенной или незамещенной. Пригодными заместителями могут быть, например, алкил, алкокси, галоген, нитро и амин. Выражение алкокси имеет со сноской на алкильный компонент то же значение, что дано для алкила. Пригодные галогены включают атомы фтора, хлора, брома и йода.
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений в соответствии с изобретением общей формулы I, а также ценные промежуточные продукты.
Способ характеризуется химической и направленной селективностью. Соединения общей формулы I
где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил и Х представляет собой остаток кислоты физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты, получают следующим образом:
а) соединение формулы III
расщепляют с помощью агента гидрогенизации с образованием соединения формулы V
- 3 005588 после чего
Ь) соединение формулы V, полученное указанным путем, обрабатывают восстанавливающим агентом, чтобы получить соединение формулы VI
Формула VI
с) которое обрабатывают ацилирующим агентом, чтобы получить соединение формулы А Н(
Формула А в которой К определен выше и которое
ά) переводят с помощью физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты в соединение формулы I
НО'
Формула I является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
В соответствии с изобретением для получения соединений общей формулы I используют хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную ки слоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, сукциновую кислоту, ЭЬ-яблочную кислоту,
Ь-(-)-яблочную кислоту, Э-(+)-яблочную кислоту, ЭЬ-винную кислоту, Ь-(+)-винную кислоту, Э-(-)винную кислоту, лимонную кислоту, Ь-аспартановую кислоту, Ь-(+)-аскорбиновую кислоту, ϋ-(+)глюкуроновую кислоту, 2-оксопропионовую кислоту (пировиноградную кислоту), фуран-2-карбоновую кислоту (слизевую кислоту), бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, салициловую кислоту, ванилиновую кислоту, 4-гидроксикоричную кислоту, галловую кислоту, гиппуровую кислоту (Νбензоилглицин), ацетилмочевую кислоту (Ν-ацетилглицин), флоретиновую кислоту (3-(4гидроксифенил)пропионовую кислоту), фталевую кислоту, метансульфоновую кислоту или оротовую кислоту.
В соответствии с еще одним воплощением изобретения описан способ получения соединений Реконфигурации общей формулы 2
НО
XФормула 2 где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил и Х является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты, который заключается в том, что
а) соединение формулы з
- 4 005588
Формула 3 расщепляют с помощью агента гидрогенизации с образованием соединения формулы 5
Формула 5 после чего
Ь) соединение формулы 5, полученное таким образом, обрабатывают восстанавливающим агентом, чтобы получить соединение формулы 6
Формула 6 которое обрабатывают
с) ацилирующим агентом, чтобы получить соединение формулы 1
где К имеет значения, приведенные выше, которое
б) превращают с помощью физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты в соединении формулы 2
где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил и Х является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
Преимущественно для того, чтобы получить соединения общей формулы 2, используют хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, сукциновую кислоту, 1)1 .-яблочную кислоту, Ь-(-)-яблочную
- 5 005588 кислоту, О-(+)-яблочную кислоту, ЭЬ-винную кислоту, Ь-(+)-винную кислоту, Э-(-)-винную кислоту, лимонную кислоту, Ь-аспартановую кислоту, Ь-(+)-аскорбиновую кислоту, Э-(+)-глюкуроновую кислоту, 2оксопропионовую кислоту (пировиноградную кислоту), фуран-2-карбоновую кислоту (слизевую кислоту), бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, салициловую кислоту, ванилиновую кислоту, 4гидроксикоричную кислоту, галловую кислоту, гиппуровую кислоту (Ν-бензоилглицин), ацетилмочевую кислоту (Ν-ацетилглицин), флоретиновую кислоту (3-(4-гидроксифенил)пропионовую кислоту), фталевую кислоту, метансульфоновую кислоту или оротовую кислоту.
Особое преимущество имеется, когда на базе кристаллического Л-(-)-4-бензилокси-3-(3диизопропиламино-1-фенилпропил)бензойной кислоты сложного метилового эфира получают высокочистый, кристаллический промежуточный продукт Л-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоты сложный метиловый эфир, который восстанавливают до Л-(+)-2-(3-диизопропиламино-1фенилпропил)-4-гидроксиметилфенола, который наконец ацилируют по известной методике и затем превращают с помощью физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты в условиях спонтанной кристаллизации в высокочистую, кристаллическую, устойчивую соль.
Исходя из хлорангидрида кислоты, получают соединения общей формулы 1
Формула 1 где Л представляет собой С|-С6-алкил. особенно изопропил, Сз-С1о-циклоалкил или незамещенный или замещенный фенил.
Чтобы получить соединения в соответствии с изобретением в форме их солей, решающим является проведение специального реакционного процесса через определенные промежуточные стадии и индивидуально подобранные промежуточные продукты.
Это можно объяснить, используя реакционную схему 1, согласно которой происходят превращения соединений Л-конфигурации, но этим объяснения не ограничиваются. Среди них = метиловый эфир Л-(-)-4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)бензойной кислоты;
= Л-(+)-[4-бензилокси-3 -(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)фенил]метанол;
= метиловый эфир Л-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоты;
= Л-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенол;
= Л-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметил фенилизобутират, сложный эфир;
2а = Л-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират, сложный эфир гидрофумарат;
2Ь=Л-(+)-2-(3 -диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират, сложный эфир, гидрохлорид гидрат.
В соответствии с реакционным процессом, описанным в данном воплощении изобретения, на предварительной стадии получают соединение 3 (метиловый эфир (Л-(-)-4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1фенилпропил)бензойной кислоты)) в кристаллически чистой форме.
Используя обычные реагенты - такие как ВВг3, А1С13 - но предпочтительно газообразный водород в присутствии никеля Ренея в метаноле в качестве растворителя, при комнатной температуре (КТ), продукт 3 расщепляют до 5 (метилового эфира Л-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоты). Этот процесс приводит к высокочистой кристаллической форме (точка плавления 143,7°С).
Наконец, используя пригодный восстанавливающий агент, такой как ΝαΒΗ^ΈΐΘΗ, предпочтительно Ь1Л1Н4, 5 восстанавливают в инертном растворителе при низкой температуре (от -78 до +10°С) и получают соединение 6 (Л-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенол). Соединение 6 получают в высокочистом состоянии, и оно может быть перекристаллизовано из пригодного растворителя, такого как этилацетат.
Получают бесцветный, компактный зернистый продукт, который имеет точку плавления 102,3°С. Это удивляет, поскольку соединение 6 в уровне техники описано, как аморфное вещество.
Затем соединение 6 ацилируют с очень хорошим выходом, а также химической и направленной селективностью с получением фенольного сложного эфира. Указанную реакцию осуществляют при комнатной температуре или низкой температуре с эквивалентным количеством хлорангидрида кислоты в присутствии основания в пригодном растворителе. Пригодным растворителем является этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол.
Реакцию предпочтительно осуществляют с изобутирилхлоридом в качестве хлорангидрида кислоты и триэтиламином в качестве основания при температуре окружающей среды.
- 6 005588
- (К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират, сложный эфир) полученный затем, оказывается такой чистоты, что в присутствии растворов фумаровой кислоты в пригодных растворителях начинается спонтанная кристаллизация с образованием соли гидрофумарата 2а.
Полученная соль имеет высокую точку плавления 103°С, является устойчивой при комнатной температуре, не гигроскопична, не содержит кристаллозных агентов. Она может быть перекристаллизована так часто, как требуется.
Если вместо фумаровой кислоты используют хлористый водород (безводную соляную кислоту), например в виде эфирного раствора, образование соли также имеет место с получением кристаллического продукта 2Ь (К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата), эфира гидрохлорида гидрата.
После дальнейшей перекристаллизации продукт 2Ь имеет точку плавления в интервале 97-106°С.
Наконец, продукт 2Ь может быть преимущественно получен, следуя следующим вариантам реакционного процесса с инверсией, исходя из соединения 6 на реакционной схеме 1.
Продукт 2Ь может быть таким образом получен без прибавления внешнего кислотнонейтрализующего основания, как описано далее.
Раствор 6 (К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметил фенола) по каплям добавляют в раствор хлорида изобутирата, таким образом, что в условиях приемлемой полярности безводный продукт 2Ь быстро выкристаллизовывается. Соединение 2Ь является очень гигроскопичным.
Если упомянутую выше реакцию осуществляют во влажном растворителе, который содержит по крайней мере 1 мольный эквивалент воды, получают устойчивый и кристаллический гидратсодержащий продукт 2Ь, который имеет приведенную выше точку плавления.
Соединения по изобретению общих формул 1 и 2 соответствуют сыпучим продуктам.
Особенно имеют преимущества высокочистые соединения общих формул III, V, VI, 3, 5, 6 и 7, которые могут быть получены.
Соединение формулы III
Соединение формулы V
Соединение формулы VI
Соединение формулы 3
- 7 005588
Соединение формулы 5
Соединение формулы 6
Соединение формулы 7
Формула 6
[(В)-3-(2-{1-[4-(2,2-Диметилпропаноилокси)фенил]метаноилокси}-5-{1-[4-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил]метаноилоксиметил}фенил)-3-фенилпропил]диизопропиламмоний хлорид.
Упомянутые выше соединения III, V, VI, 3, 5, 6 и 7 особенно пригодны для использования в каждом случае в виде высокочистого, кристаллического, устойчивого промежуточного продукта для получения фармацевтически приемлемых соединений.
Особенно предпочтительны соединения для использования в качестве промежуточного продукта при получении К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата сложного эфира гидрофумарата и К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата - сложного эфира гидрохлорида гидрата.
Наконец, способ может быть осуществлен особенно удачно путем взаимодействия соединения общей формулы 6 (см. схему реакции 1) с эквивалентным количеством изобутирилхлорида в присутствии триэтиламина, используя один из соответствующих растворителей, таких как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол, что позволяет с направленной химической селективностью получить К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират - сложный эфир.
В соответствии с изобретением К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират - сложный эфир, особенно пригоден для взаимодействия с фумаровой кислотой или хлористо-водородной (соляной) кислотой с образованием соответствующей соли.
Следующие воплощения раскрывают изобретение.
Экспериментальная часть
I. Общий процесс.
Все соединения были полностью охарактеризованы с помощью 1Н и 13С ЯМР-спектров (Вгикег ΏΡΧ 200). Указанные химсдвиги в 13С-ЯМР-спектре (50 мГц, определен в част. на млн) относятся к резонан
- 8 005588 сам растворителя СЭС13 (77,10 част. на млн). 1Н ЯМР данные (СЭС13; 200 мГц, част. на млн) относятся к внутреннему стандарту (тетраметилсилану).
Тонкослойную хроматографию (ЭС, К) осуществляют на 5х10 см Е. Мегск силикагельной пленке (60Г254) и пятна проявляют с помощью флуоресенции или опрыскиванием щелочным раствором перманганта калия.
Системы поглощения: (1), н-гексан/ацетон/триэтиламин (70/20/10, об./об.-%); (2), толуол/ацетон/метанол/уксусная кислота (70/5/20/5, об./об.-%).
Оптическое вращение измеряют при длине волны 589.3 нм (ϋ-линия натрия) при комнатной температуре, используя этанол в качестве растворителя (прибор: Регкт Е1тег Ро1апте!ег Туре 241), точки плавления (в °С) неточны и их определяют на МеИ1ег ЕР приборе или дифференциальным термоанализом (ЭЗС) на Регк1п Е1тег аппарате Модели Э8С7, используя Рупз.
УФ/У18 измерения проводят на спектрофотометре модели ЕатЬйа 7 (Регкт-Е1тег) с толщиной слоя 1 см. Специфическую абсорбцию определяют для 1% раствора (А1%1см).
ИК спектр записывают на Регк1п-Е1тег ЕТ1К спектрометре Зепез 1610 (гераствор 4 см-1).
Газовую хроматографическую масс-спектрометрию (ОС-МЗ, м/е) величины и относительную интенсивность по отношению к иону (%) определяют с помощью Етшдап ТЗ9 700 Тпр1е Мазз Спектрометра в позитивном (Р-С1) или негативном (Ы-С1) химическом ионизационном измерительном аппарате с метаном или аммонием в качестве газовых реагентов или через процесс электронной ионизации. Гидроксисодержащие соединения измеряют в качестве производных триметилсилилэфиров.
Связанную жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию (ЖХ-МС): Ша1егз' 1п1еуп1у Зуз1ет, ТйегтаЬеат Мазз Пе!ес1ог (Е1, 70 еУ), м/е-величины и относительную интенсивность (%) измеряют в интервале сверх 50-500 а.т.и.
II. Осуществление изобретения.
Все арабские цифры в скобках (3), (4), (5), (6) соответствуют идентичным определениям на реакционной схеме 1.
1. Получение метилового эфира К-(-)-4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)бензойной кислоты (3).
Раствор гидрохлорида К-(-)-4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)бензойной кислоты (2,30 кг, 4,77 моль) в 26,4 л метанола и 0,25 л концентрованной серной кислоты нагревают с рециклом в течение 16 ч.
Затем треть растворителя отгоняют, охлаждают и при перемешивании смешивают с 5 кг льда и 2,5 л 25% водного раствора карбоната натрия.
Осадок вначале экстрагируют 15 л и затем снова 5 л дихлорметана. Органические фазы очищают и концентрируют на роторном испарителе досуха. Получают 1,99 кг (90,7% от теории) темно-желтого масла с чистотой приблизительно 90% (ЭС, ЯМР). ЕС (1): 0.58.
13С-ЯМР (СЭС13): 20.55, 20.65, 36.83, 41.84, 43.83, 51.82, 70.12, 111.09, 122.46, 125.28, 127.49, 128.02, 128.35, 128.50, 129.22, 129.49, 133.20, 136.39, 144.51, 159.87, 167.09.
Перекристаллизация.
Растворяют 69,0 г маслянистого сырого продукта в 150 мл кипящего метанола. Затем прибавляют 15 мл дистиллированной воды и оставляют при 0°С, пока бесцветные кристаллы выпадают в осадок. Указанные кристаллы отфильтровывают, промывают с небольшим количеством метанола и сушат в вакууме. Выход: 41,8 г (60,6% от теории), бесцветные кристаллы, точка плавления 89,8°С; [1]п20=-30,7 (с=1,0, этанол).
2. Получение К-(+)-[4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)фенил]метанол (4).
Сырой продукт (3) (28 г), растворенный в 230 мл чистого диэтилового эфира, при перемешивании по каплям вводят в суспензию 1,8 г литийалюминий гидрида в диэтиловом эфире (140 мл). Через 18 ч
- 9 005588 перемешивания при комнатной температуре добавляют 4,7 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе досуха. Получают 26 г (98,9% от теории) К-(+)-[4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)фенил]метанола (4) в виде бесцветного масла. ΌΟ (2): 0,32; [1]о 20=+6,3 (с=1,0, этанол). 13С-ЯМР (СИС13): 20.53, 20.61, 36.87, 41.65, 44.14, 48.82, 65.12, 70.09, 111.80, 125.77, 125.97, 126.94, 127.55, 128.08, 128.37, 128.44, 133.27, 134.05, 134.27, 137.21, 144.84.
3. Получение метилового эфира К-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоты (5).
К перемешиваемой суспензии 5 г никеля Ренея (промытого водой, затем метанолом) в 200 мл метанола, добавляют 10 г (21,8 ммоль) метиловый эфир К-(-)-4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1фенилпропил)бензойной кислоты (3). Затем быстро нагревают, чтобы весь (3) полностью растворить, а затем установку помещают в атмосферу газообразного водорода. Через 3 ч перемешивания при обычном давлении и комнатной температуре, тонкослойная хроматография показывает полное завершение реакции превращения. Осадок продувают азотом, а затем добавляют некоторое количество активированного угля и фильтруют. Последующая концентрация метанольного раствора на роторном испарителе 6.0 г (75% от теории) приводит к метиловому эфиру К-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоте (5) в форме бесцветных кристаллов с чистотой 99,6% (НРЬС) (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Точка плавления 143,7°С; И8С 144,7°С [1]в20=-26,6 (с=0,93, этанол). 13С-ЯМР (СПС13): 18.74, 19.21, 19.62, 33.12, 39.68, 42.36, 48.64, 51.42, 117.99, 120.32, 126.23, 127.81, 128.85, 129.39, 130.26, 132.21, 144.06, 162.43, 167.35.
4. Получение К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенола (6).
a) Исходя из промежуточного продукта (4), К-(+)-[4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)фенил]метанола.
К-(+)-[4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)фенил]метанол (19,7 г, 45,7 ммоль) растворяют в 220 мл метанола и никеля Ренея (5 г). Установку продувают водородом и осадок перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем прибавляют еще 5 г никеля Ренея и перемешивают дополнительно еще 2 дня при комнатной температуре в атмосфере водорода, с последующим отфильтровыванием катализатора и концентрированием досуха на роторном испарителе. Получают маслянистый бледно-желтый остаток, который растворяют в 100 мл диэтилового эфира, промывают дважды 100 мл воды, каждый раз сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получают
14,1 г (90,4% от теории) К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенол в форме окрашенного в кремовый цвет аморфного твердого вещества (перекристаллизация описана в с).
b) Исходя из промежуточного соединения (5); метилового эфира К-(-)-3-(3диизопропиламинофенилпропил)-4-гидроксибензойной кислоты.
Раствор 370 мг (1,0 ммоль) метилового эфира К-(-)-3-(3-диизопропиламинофенилпропил)-4гидроксибензойной кислоты в 20 мл безводного тетрагидрофурана медленно и при комнатной температуре прикапывают в перемешиваемую смесь сухого тетрагидрофурана (10 мл) и 1М раствора литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране (3 мл) (в защитной атмосфере азота). Избыток гидрида разрушают путем прикапывания насыщенного раствора карбоната натрия. Последующее отделение органической фазы и концентрирования на роторном испарителе, а затем сушка в высоком вакууме дает 274 мг (74% от теории) бледно-желтого масла, которое медленно затвердевает в аморфную массу.
c) Перекристаллизация.
Сырой продукт 6 (1,0 г) растворяют в этилацетате и снова концентрируют на роторном испарителе. К выделенному спирту из введенных таким образом растворителей (диэтилового эфира или тетрагидрофурана, см. выше) добавляют 1,5 мл этилацетата, слегка нагревая. Перемешивание проводят пока не об
- 10 005588 разуется прозрачный раствор, затем охлаждают при комнатной температуре и прибавляют насколько кристаллов затравки. Их получают путем очистки сырого 6 с помощью НРЬС, собирают основную фракцию, концентрируют и остаток высушивают в течение нескольких часов в высоком вакууме. После того как проводят одну кристаллизацию до образования прозрачного раствора его оставляют при -10°С. Кристаллы отфильтровывают и держат на холоде, а затем сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы с выходом 84%. Точка плавления 102,3°С, ИС (1): 0,57 [1]в20=+21,3 (с=1,0, этанол).
13С-ЯМР (СИС13): 19.58, 19.96, 33.30, 39.52, 42.10, 48.00, 65.40, 118.58, 126.31, 126.57, 127.16, 127.54, 128.57, 132.63, 132.83, 144.55, 155.52.
5. Получение К-(+)-2-(3 -диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенолизобутирата, сложного эфира (1).
Раствор К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенола (6) (65,0 г, 190.3 ммоль) и триэтиламина (20,4 г, 201,7 ммоль) добавляют в 750 мл дихлорметана, содержащего раствор хлорида изобутирата (23,4 г, 201,7 ммоль) в 250 мл дихлорметана, введенного при перемешивании и охлаждении. Проводят дополнительное перемешивание еще 15 мин при 0°С, затем 30 мин при комнатной температуре и затем последовательно промывают водой (250 мл) и 5% водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяют и концентрируют на роторном испарителе досуха. Сложный эфир К(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата получают в виде бесцветного, вязкого масла; выход: 77,1 г (98,4% от теории). ИС (1): 0,26;
[1]в22=+2,7 (с=1,0, этанол).
13С-ЯМР (СИС13): 19.01, 19.95, 20.59, 21.12, 34.28, 36.89, 41.88, 42.32, 43.90, 48.78, 64.68, 122.57,
125.59, 126.16, 126.86, 127.96, 128.54, 136.88, 138.82. 143.92, 147.90, 175.96.
6. Получение К-(+)-2-(3 -диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата,
Раствор 41,87 г (102 ммоль) К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата, сложного эфира в 90 мл 2-бутанона, содержащего фумаровую кислоту (11,81 г, 102 ммоль) добавляют при нагревании. После растворения кислоты, медленно добавляют циклогексан (20-30 мл) при перемешивании, пока не начнется помутнение. Бесцветный гомогенный остаток оставляют на 18 ч при комнатной температуре и затем на несколько часов при 0°С. Бесцветные кристаллы, выпавшие в осадок, отсасывают, промывают небольшим количеством циклогексана/2-бутанона (90:10, об.-%) и сушат в вакууме при 30°С. 44,6 г (83,1% от теории) гидрофумаровой соли К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата, сложного эфира в форме бесцветных хлопьев.
Точка плавления 98,8°С, вторая кристаллизация из той же смеси растворителей обеспечивает продукт с точкой плавления 103°С. [1]с 20=+6,0 (с=1,0, этанол).
Элементный анализ: Вычислено: С30Н41ЫО7 (молекулярный вес 527.66) С 68,29%, Н 7,83%, N 2,65%, О 21,2%; найдено: С 68,29%, Н 7,90%, N 2,72%, О 21,0%. УФ/У18 при Σ в нм (А1% 1 см): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456). ИК: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040. 1019, 806, '11 ЯМР (СИС13): 1.198, 1.285, 1.287 (СН3); 2.541 (СНС=0); 3.589 (N04); 4.585 (СН2ОН); 6.832 (=СН, фумарат); 6.84-7.62 (арил, =СН). 13С-ЯМР (СИС13): 17.79, 18.95, 19.16 (СН3); 31.63 (СНСН2); 34.09 (СН-С=0); 41.87 (СНСН2); 45.83 ЩСН2); 54.29 ЩСН); 63.78 (ОСН2); 122.23, 126.48, 126.77, 127.56, 140.46, 140.52, 142.35. 147.54 (арил СН); 135.54 (=СН, фумарат); 170.48 (С=0, фумарат); 175.62 (1-Рг-С=0).
МС прямой впуск, м/е (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10). 56 (7).
7. Получение К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата, сложного эфира гидрохлорид гидрата.
- 11 005588
Раствор К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата, сложного эфира (8,54 г, 25,0 ммоль) в 50 мл дихлорметана медленно прикалывают при 0°С в перемешиваемый раствор хлорида изобутирата (2,66 г, 25,0 ммоль) в 100 мл дихлорметана. Через час охлаждение удаляют и вновь перемешивают еще 1 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме на роторном испарителе остается бесцветная, аморфно-твердая пена. Этот остаток растворяют в ацетоне (17 мл), содержащем от 0,45 до 0,50 г воды и добавляют диэтиловый эфир (приблизительно 20-25 мл) пока не появится помутнение. После быстрой обработки ультразвуком начинается спонтанная кристаллизация, во время которой медленно вводят 80 мл диэтилового эфира. Выпавшие в осадок бесцветные кристаллы отсасывают и сушат в течение ночи в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 10,5 г (93,7% от теории) бесцветного кристаллического К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата - сложного эфира гидрохлорида гидрата с чистотой 97,0% (НРЬС). Точка плавления 97,1°С. с=+4.3 (с=1.03, этанол) 13С-ЯМР (СЭС13): 16.94, 17.35, 18.24, 18.40, 18.87, 19.05, 31.20, 33.99, 41.64, 45.41, 54.18, 54.42, 63.83, 122.25, 126.50, 126.70, 126.96, 127.34, 128.60, 133.80, 140.55, 142.17, 147.68, 175.79.
8. Фенольный моноэфир.
Общая методика получения фенольных моноэфиров
В раствор 120,3 мг (0.352 ммоль) К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксифенола (6) в 5 мл дихлорметане, при перемешивании при 0°С прикапывают раствор хлорангидрида кислоты (0,352 ммоль) в 2 мл дихлорметана. Затем добавляют триэтиламиндихлорметан (49,1 мкл/0,353 ммоль-2 мл). Через 18 ч при комнатной температуре тонкослойная хроматография показывает, что превращение завершено. Осадок промывают последовательно 5 мл воды, водной 0,1Ы-хлористо-водородной кислотой, 5 мл 5% водного раствора гидрокарбоната натрия, 5 мл воды, сушат над сульфатом натрия, а затем фильтруют и концентрируют досуха. Затем сушат под высоким вакуумом, пока вес не станет постоянным. Следующие соединения получают, используя указанный способ:
В=СН2СН(СНз)2
К-(+)-3-метилмасляной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилэфир.
Бесцветное масло с 70% выходом и >95% чистотой (ЯМР).
13С-ЯМР (СЭС13): 20.45, 20.59, 22.54, 25.70, 36,74, 42.18, 43.27, 43.96, 48.90, 64.67, 122.66, 125.60, 126.20, 126.79, 127.95, 128.37, 136.83, 138.86, 143.83, 147.82, 171.37. 1)С (1): 0.76.
в=сн2с(сн3)з
К-(+)-3,3-диметилмасляной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил - эфир, свободное основание.
Бесцветное масло с 69,7% выходом и >95% чистотой (ЯМР).
13С-ЯМР (СЭС13): 20.40, 20.53, 29.73, 30.99, 36.62, 42.17, 44.01, 47.60, 49.01, 64.65, 122.64, 125.60, 126.20, 126.80, 127.96, 128.36, 136.85, 138.90, 143.80, 147.82, 170.55.
1)С (1): 0.75.
В=(СНз)зС
К-(+)-3-пивалиновой кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 165-6°С.
13С-ЯМР ^Μ8Ο-ά6=39,7 част. на млн): 16.52, 16.68, 17.98, 18.11, 26.87, 31.46, 41.71, 45.33, 53.89, 53.98, 62.65, 122.61, 122.97, 125.94, 126.09, 126.57, 126.75, 127.87, 128.58, 131.80, 134.94, 141.02, 142.69,
147.17, 155.32, 163.92, 176.21.
В=С-СзН3
К-(+)-циклопропанкарбоновой кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветное, воскообразное вещество.
- 12 005588 13С-ЯМР (ΌΜ8Ο-66=39.7 част. на млн): 173.02, 172.49, 172.37, 153.10, 147.12, 142.72, 142.03, 140.78,
136.60, 134.79, 134.35, 129.55, 129.13, 128.80, 128.67, 127.87, 126.96, 126.74, 125.94, 125.84, 124.37, 123.71, 122.80, 62.64, 53.92, 45.34, 41.65, 31.44, 18.05, 16.66, 12.84, 9.58, 9.28, 8.49, 7.89.
К=С-С4Н7
К-(+)-циклобутанкарбоновой кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветное, воскообразное вещество.
13С-ЯМР (ΌΜ8Ο-66=39,7 част. на млн): 173.53, 147.12, 142.81, 140.74, 134.77, 128.65, 127.81, 126.74, 125.99, 125.87, 122.75, 62.63, 53.92, 45.34, 41.42, 37.38, 31.54, 25.04, 24.92, 18.03, 16.68, 16.61.
К=С-С5Н9
К-(+)-циклопептанкарбоновой кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветное, воскообразное вещество.
13С-ЯМР (ΌΜ8Ο-66=39,7 част. на млн): 174.80, 147.22, 142.86, 140.76, 134.72, 128.66, 127.80, 126.73, 126.04, 125.88, 122.71, 62.62, 53.94, 45.37, 43.24, 41.39, 31.54, 29.78, 29.59, 25.64, 25.59, 18.07, 16.64.
К=С-СбНп
К-(+)-циклогексанкарбоновой кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветное, воскообразное вещество.
13С-ЯМР (ΌΜ8Ο-66=39,7 част. на млн): 174.08, 147.15, 142.85, 140.77, 134.78, 128.66, 127.77, 126.74, 126.06, 125.87, 122.69, 62.61, 53.91, 45.36, 42.26, 41.24, 31.53, 28.74, 28.62, 25.48, 25.04, 24.98, 18.05, 16.67,
16.60.
К=4-(С2Н5СО2)-СбН4
К-(+)-4-этилкарбонилоксибензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 195-8°С.
'Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-66): 9,87 (с, 1Н может быть замещен с Ό2Ο, ΝΗ), 8,19-8,12 (м, 2Н, фенил-Н), 7,55 (д, 1=1,0 Гц, 1Н, фенил-Н3), 7,41-7,13 (м, 9Н, фенил-Н), 5,28 (расширенный синглет, 1Н может быть замещен с Ό2Ο, ОН), 4,53 (с, 2Н, СН2), 4,23 (т, 1=7,6 Гц, 1Н, СН), 3,61-3,50 (м, 2Н, 2хСН(СН3)2), 2,97-2,74 (м, 2Н, СН2), 2,67 (ц, 1=7,4 Гц, 2Н, СН2), 2,56-2,43 (м, 2Н, СН2), 1,23-1,13 (м, 15Н, 2хСН(СН3)2, СН3)
К=4-(1-С3Н7СО2)-С6Н4
К-(+)-4-(изопропилкарбонилокси)бензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4гидроксиметилфенил - сложный эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 202-4°С.
1 Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-66): 9,73 (с, 1Н может быть замещен Ό2Ο, ΝΗ), 8,19-8,12 (м, 2Н, фенил-Н), 7,55 (д, 1=1,4 Гц, 1Н, фенил-Н3), 7,42-7,14 (м, 9Н, фенил-Н), 5,27 (расширенный синглет, 1Н может быть замещен Ό2Ο, ОН), 4,53 (с, 2Н, СН2), 4,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, СН), 3,61-3,50 (м, 2Н, 2хСН(СН3)2), 2,99-2,78 (м, 3Н, СН2, СН(СН3)2), 2,54-2,47 (м, 2Н, СН2), 1,29-1,13 (м, 18Н, 3хСН(СН3)2).
К=4-(трет-С4Н9СО2)-С6Н4
К-(+)-4-(трет-бутилкарбонилокси)бензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4гидроксиметилфенил - эфир, свободное основание.
Бесцветное масло.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-66): 8,19-8,12 (м, 2Н, фенил-Н), 7,45-7,33 (м, 3Н, фенил-Н), 7,25-7,09 (м, 7Н, фенилН), 5,20 (т, 1=5,6 Гц, 1Н, ОН), 4,50 (д, 1=5,6 Гц, 2Н, СН2), 4,20 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, СН), 2,95-2,80 (м, 2Н, 2хСН(СН3)2), 2,38-2,25 (м, 2Н, СН2), 2,09-2,03 (м, 2Н, СН2), 1,33 (с, 9Н, (СН3)3), 0,82-0,76 (м, 12Н, 2хСН(СН3)2).
Гидрохлорид: бесцветные кристаллы, точка плавления 165-6°С.
'Н ЯМР (СОС13): 8,22-8,16 (м, 2Н, фенил-Н), 8,02 (д, 1=1,8 Гц, 1Н, фенил-Н), 7,27-7,02 (м, 9Н, фенил-Н), 4,83-4,60 (м, 2Н, СН2), 4,01-3,94 (м, 1Н, СН), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,18-2,80 (м, 3Н), 2,53-2,44 (м, 1Н) (2хСН2, 2хСН(СН3)2), 1,43-1,25 (м, 21Н, (СН3)3, 2хСН(СН3)2).
^4-(^0^5^)^6¾
К-(+)-4-(циклопропилкарбонилокси)бензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 208-213°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66): 9,04 (с, 1Н может быть замещен Ό2Ο, N4), 8,15-8,09 (м, 2Н, фенил-Н), 7,53 ('б', 1Н, фенил-Н3), 7,42-7,13 (м, 9Н, фенил-Н), 5,25 (расширенный синглет, 1Н может быть замещен Ό2Ο, ОН), 4,52 (с, 2Н, СН2), 4,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, СН), 3,62-3,53 (м, 2Н, 2хСН(СН3)2), 3,05-2,70 (м, 2Н, СН2), 2,51-2,37 (м, 2Н, СН2), 2,01-1,89 (м, 1Н, циклопропил-СН), 1,20-1,05 (м, 16Н, 2хСН(СН3)2, 2 х циклопропил-СН2).
13С-ЯМР (ΌΜ8Ο-66=39,7 част. на млн): 172,71, 163.93, 154.92, 147.16, 142.69, 141.03, 134.97, 131.76,
128.60, 127.86, 126.76, 126.56, 126.06, 125.94, 122.95, 122.65, 62.65, 54.00, 53.89, 45.33, 41.63, 31.49, 18.10, 17.98, 16.69, 16.51, 12.86, 9.52.
- 13 005588
К=4-(С-С4Н7СО2)-С6Н4
К-(+)-4-(циклобутилкарбонилокси)бензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 201-6°С.
1Н-ЯМР (ОМ8О-66): 9,50 (с, 1Н может быть замещен Э2О, ΝΗ), 8,17-8,12 (м, 2Н, фенил-Н), 7,54 (д, 1=1,4 Гц, 1Н, фенил-НЗ), 7,42-7,14 (м, 9Н, фенил-Н), 5,25 (расширенный синглет, 1Н может быть замещен Ό2Ο, ОН), 4,52 (с, 2Н, СН2), 4,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, СН), 3,62-3,47 (м, ЗН, циклобутил-СН, 2хСН(СН3)2), 3,00-2,70 (м, 2Н, СН2), 2,51-2,26 (м, 6Н, СН2, 2 х циклобутил-СН2), 2,10-1,85 (м, 2Н, циклобутил-СН2), 1,22-1,12 (м, 12Н, 2 х СН(СН3)2).
К=4-(С-С6Н11СО2)-С6Н4
К-(+)-4-(циклогексилкарбонилокси)бензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4гидроксиметилфенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 212-217°С.
'Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6): 9,34 (с, 1Н, может быть замещен Э2О, N№1, 8,16-8,12 (м, 2Н, фенил-Н), 7,54 (д, 1=1,4 Гц, 1Н, фенил-Н3), 7,39-7,14 (м, 9Н, фенил-Н), 5,26 (I1, 1Н, может быть замещен Э2О, ОН), 4,53 (д, 1=4,2 Гц, 2Н, СН2), 4,22 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, СН), 3,62-3,48 (м, 2Н, 2хСН(СН3)2), 3,00-2,60 (м, 3Н, циклогексил-СН, СН2), 2,51-2,40 (м, 2Н, СН2), 2,07-1,98 (м, 2Н, циклогексил-СН2), 1,80-1,11 (м, 20Н, 4 х циклогексил-СН2, 2хСН(СН3)2).
9. Симметричные диэфиры.
Общая методика получения симметричных диэфиров
В раствор 7,30 г (21,4 ммоль) К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксифенола (6) в 100 мл дихлорметана, при перемешивании при 0°С прикапывают раствор хлорангидрида кислоты (49,2 ммоль) в 50 мл дихлорметана. Затем добавляют триэтиламиндихлорметан (6,86 мл/49,2 ммоль-50 мл). Через 1-3 ч при комнатной температуре тонкослойная хроматография показывает, что превращение завершено. Остаток последовательно промывают соответственно 100 мл воды, водным раствором 0,1Νсоляной кислоты, 5 мл 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, 5 мл воды, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют досуха. Затем проводят сушку в высоком вакууме, пока вес не станет постоянным.
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
К=Метил
К-(-)-уксусной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-ацетоксиметилфенил - эфир, свободное основание.
Бледно-желтое масло, чистота (НРЬС): 95,2%.
13С-ЯМР (СИС13): 20.36, 20.69, 20.94, 20.99, 36.41, 42.27, 43.69, 48.79, 65.89, 122.89, 126.28, 127.17,
127.92, 128.36, 133.69, 136.95, 143.61, 148.46, 168.97, 170.76.
ЬС-Μδ: 425 (15%, М+), 410 (97%), 382 (4%), 308 (3%), 266 (7%) , 223 (27%), 195 (13%), 165 (8%), 114 (100%).
[α]ο20=-33.1 (с=1, СЩСЦ).
ОС (1): 0.79.
К=Циклогексил
К-(+)-циклогексанкарбоновой кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-циклогексилкарбонилоксиметилфенил - эфир.
Бледно-желтое масло, чистота (ЯМР): >95%.
13С-ЯМР (СИС13): 20.30, 25.17, 25.58, 25.73, 28.97, 29.12, 41.70, 43.15, 44.03, 48.64, 65.37, 122.67, 125.88, 126.24, 127.06, 127.31, 127.90, 128.37, 134,03, 136.85, 143.55, 148.33, 174.20, 175.72.
ОС (1): 0.96.
К=Изопропил
К-(+)-изобутират-2-(3 -диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-изобутирилоксиметилфенил - эфир.
Свободное основание: бледно-желтое масло, чистота (НРЬС): 95,6%.
13С-ЯМР (СОС13): 18.96, 19.08, 20.59, 33.98, 34.20, 36.86, 41.72, 43.72, 48.72, 65.58, 122.65, 126.19, 126.73, 127.91, 128.11, 128.36, 133.91, 136.96, 143.81, 148.41, 175.15, 176.77.
ОС (1): 0.74.
Гидрофумаровая соль: бесцветный сироп, 94,4% НРЬС чистота.
- 14 005588 13С-ЯМР (СПС1з): 17.89, 18.07, 18.94, 18.97, 19.07, 31.22, 33.93, 34.13, 41.78, 45.62, 53.93, 65.33,
122.93, 126.82, 127.45, 127.53, 127.91, 128.75, 134.74, 135.29, 135.42, 142.04, 148.44, 170.24, 175.71, 176.79.
К=4-(трет-С4Н9СО2)-СбН4
К-4-(трет-бутилкарбонилокси)бензойной кислоты-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(4трет-бутилкарбонилоксиметилбензойная кислота)фенил - эфир гидрохлорид.
Бесцветные кристаллы, точка плавления 105-7°С.
13С-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 16.49, 16.71, 17.97, 18.06, 26.84, 31.36, 38.45, 41.70, 45.24, 53.79, 53.96, 55.09, 66.11, 122.47, 122.62, 123.59, 126.42, 126.83, 127.21, 127.70, 127.88, 128.02, 128.62, 131.17, 131.86, 134.48, 135.64, 142.52, 148.35, 154.86, 155.39, 163.80, 165.09, 176.14, 176.19.
10. Смешанные диэфиры.
К' не является одинаковым с К
Общая методика получения смешанных диэфиров
В раствор 5,30 ммоль фенольного моноэфира общей формулы А в 40 мл дихлорметана при перемешивании при 0°С прикапывают раствор хлорангидрида кислоты (5,83 ммоль) в 15 мл дихлорметана. Затем добавляют триэтиламиндихлорметан (0,589г/5,82 ммоль-15 мл). Через 18 ч при комнатной температуре тонкослойная хроматография показывает, что превращение завершено. Осадок последовательно промывают соответственно 50 мл воды, 0,1Ы-соляной кислотой, 5 мл 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, 5 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем фильтруют и концентрируют досуха. Затем проводят сушку в высоком вакууме, пока вес не станет постоянным.
Следующий пример проводят, используя указанную методику:
К'=СН(СН3)2
К=СН3
К-(+)-изобутират-2- (3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-ацетоксиметилфенил - эфир.
Бесцветное масло.
БС (1): 0.56 13С-ЯМР (СБС13): 19.12, 20.65, 21.05, 34.24, 37.02, 41.79, 43.79, 48.72, 65.98, 122.75, 125.98, 126.22,
127.94, 128.39, 128.84, 133.55, 137.04, 143.84, 148.58, 170.84, 175.18.
Гидрохлорид: бесцветные кристаллы 13С-ЯМР (СОС13): 16.89, 17.04, 18.31, 18.92, 20.95, 31.49, 34.07, 41,64, 46.17, 54.55, 65.49, 122.91,
126.61, 126.93, 127.48, 127.83, 128.74, 134.50, 134.88, 141.61, 148.44, 170.67, 175.63.
[α]π20=+14.6 (с=1, СНС13).

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы I
    X
    Формула I где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, т-бутилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси и циклогексилкарбонилокси и Х- является остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
  2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что X' в каждом случае является кислотным остатком хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, сукциновой кислоты, ΌΕ-яблочной кислоты, I.-(-/-яблочной кислоты, □-( /-яблочной кислоты, ΌΕ-винной кислоты, I.-( /-винной кислоты,
    - 15 005588 □-(-)-винной кислоты, лимонной кислоты, Ь-аспартановой кислоты, Ь-(+)-аскорбиновой кислоты, Ό-(+)глюкуроновой кислоты, 2-оксопропионовой кислоты (пировиноградной кислоты), фуран-2-карбоновой кислоты (слизовой кислоты), бензойной кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, салициловой кислоты, ванилиновой кислоты, 4-гидроксикоричной кислоты, галловой кислоты, гиппуровой кислоты (Νбензоилглицин), ацетилмочевой кислоты (Ν-ацетилглицин), флоретиновой кислоты (3-(4гидроксифенил)пропионовой кислоты), фталевой кислоты, метансульфоновой кислоты или оротовой кислоты.
  3. 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они имеют общую формулу 2
    Х“
    Формула 2 где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, т-бутилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси и циклогексилкарбонилокси и Х- является остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
  4. 4. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что X- в каждом случае является кислотным остатком хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, сукциновой кислоты, ΌΕ-яблочной кислоты, Ь-(-)-яблочной кислоты, Э-(+)-яблочной кислоты, ΌΕ-винной кислоты, Ь-(+)-винной кислоты,
    1)-(-)-винной кислоты, лимонной кислоты, Ь-аспартановой кислоты, Ь-(+)-аскорбиновой кислоты, Ό-(+)глюкуроновой кислоты, 2-оксопропионовой кислоты (пировиноградной кислоты), фуран-2-карбоновой кислоты (слизовой кислоты), бензойной кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, салициловой кислоты, ванилиновой кислоты, 4-гидроксикоричной кислоты, галловой кислоты, гиппуровой кислоты (Νбензоилглицин), ацетилмочевой кислоты (Ν-ацетилглицин), флоретиновой кислоты (3-(4гидроксифенил)пропионовой кислоты), фталевой кислоты, метансульфоновой кислоты или оротовой кислоты.
  5. 5. Соединения по пп.3 и 4, отличающиеся тем, что они представляют собой К-(+)-2-(3(диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират) - сложный эфир гидрофумарат, К-(+)-2-(3-(диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират) - сложный эфир гидрохлорид гидрат.
  6. 6. Соединения по пп.3 и 4, отличающиеся тем, что К представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-(1-циклопропилметаноилокси)фенил, 4-(1-циклобутилметаноилокси)фенил), 4-(1-циклогексилметаноилокси)фенил или 4-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил и Х- представляет собой хлорид.
  7. 7. Соединения по любому из пп.1-6, находящиеся в форме сыпучего продукта.
  8. 8. Способ получения соединений общей формулы I
    Х“
    Формула I где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, т-бутилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси и циклогексилкарбонилокси и X- представляет собой остаток кислоты физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты, при котором
    а) соединение формулы III
    - 16 005588 после чего
    Ь) соединение формулы V, полученное указанным путем, обрабатывают восстанавливающим агентом, чтобы получить соединение формулы VI
    Формула VI
    с) соединение формулы VI обрабатывают ацилирующим агентом, чтобы получить соединение формулы А
    ά) переводят с помощью физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты в соединение формулы I
    X
    Формула I где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил и X является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы 1 используют хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую ки
    - 17 005588 слоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, сукциновую кислоту, 1)1.яблочную кислоту, Ь-(-)-яблочную кислоту, Б-(+)-яблочную кислоту, БЬ-винную кислоту, Ь-(+)-винную кислоту, Б-(-)-винную кислоту, лимонную кислоту, Ь-аспартановую кислоту, Ь-(+)-аскорбиновую кислоту, Б-(+)-глюкуроновую кислоту, 2-оксопропионовую кислоту (пировиноградную кислоту), фуран-2карбоновую кислоту (слизовую кислоту), бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, салициловую кислоту, ванилиновую кислоту, 4-гидроксикоричную кислоту, галловую кислоту, гиппуровую кислоту (Ν-бензоилглицин), ацетилмочевую кислоту (Ν-ацетилглицин), флоретиновую кислоту (3-(4гидроксифенил)пропионовую кислоту), фталевую кислоту, метансульфоновую кислоту или оротовую кислоту.
  10. 10. Способ получения соединений общей формулы 2
    Формула 2 где К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный фенил или фенил, замещенный этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, т-бутилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси и циклогексилкарбонилокси и Х- является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты, который заключается в том, что
    а) соединение формулы 3
    Формула 3 расщепляют с помощью агента гидрогенизации с образованием соединения формулы 5
    Формула 5 после чего
    Ь) соединение формулы 5, полученное таким образом, обрабатывают восстанавливающим агентом, чтобы получить соединение формулы 6
    Формула 6 которое обрабатывают
    с) ацилирующим агентом, чтобы получить соединение формулы 1
    - 18 005588 где К имеет значения, приведенные выше, которое
    ά) превращают с помощью физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты в соединение формулы 2
    XФормула 2 в которой К представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил и Х- является кислотным остатком физиологически приемлемой неорганической или органической кислоты.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы 2 используют хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кисло ту, азотную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, сукциновую кислоту, 1)1.яблочную кислоту, I.-(-[-яблочную кислоту, Э-(+)-яблочную кислоту, 1)1 ,-винную кислоту, Ь-(+)-винную кислоту, [)-(-)-винную кислоту, лимонную кислоту, Ь-аспартановую кислоту, Ь-(+)-аскорбиновую кислоту, [)-( [-глюкуроновую кислоту, 2-оксопропионовую кислоту (пировиноградную кислоту), фуран-2карбоновую кислоту (слизевую кислоту), бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, салициловую кислоту, ванилиновую кислоту, 4-гидроксикоричную кислоту, галловую кислоту, гиппуровую кислоту (Ν-бензоилглицин), ацетилмочевую кислоту (Ν-ацетилглицин), флоретиновую кислоту (3-(4гидроксифенил)пропионовую кислоту), фталевую кислоту, метансульфоновую кислоту или оротовую кислоту.
  12. 12. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что в качестве агента гидрогенизации используют никель Ренея/Н2 в метаноле, который является нредночгигельным растворителем.
  13. 13. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют \аВ11.|/1'ЛО11 или предпочтительно Ь1Л1Н4/ТГФ.
  14. 14. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют изобутирилхлорид и в качестве основания используют триэтиламин.
  15. 15. Способ по любому из пп.10-14, отличающийся тем, что соединение формулы 6 превращают с помощью эквивалентного количества изобутирилхлорида в присутствии триэтиламина, используя один из соответствующих растворителей, таких как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол с направленной химической селективностью, в К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират.
  16. 16. Способ по любому из пп.10-15, отличающийся тем, что К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират - сложный эфир и фумаровая кислота или хлористоводородная кислота взаимодействуют с образованием соответствующей соли.
  17. 17. Способ по любому из пп.10-13, используемый для получения К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутирата - сложного эфира гидрохлорида гидрата, заключающийся в том, что фенольную этерификацию К-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4гидроксиметилфенола (6) осуществляют без прибавления основания из вне, при этом растворы (6) прикапывают в раствор хлорида изобутирата, который содержит по крайней мере 1 мольный эквивалент воды, чтобы непосредственно получить соответствующий устойчивый, гидратсодержащий гидрохлорид.
EA200200511A 1999-11-16 2000-11-15 Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов EA005588B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) 1999-11-16 2000-11-15 Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200511A1 EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
EA005588B1 true EA005588B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=7929277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200511A EA005588B1 (ru) 1999-11-16 2000-11-15 Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (ru)
EP (3) EP1481964B1 (ru)
JP (6) JP4083431B2 (ru)
KR (2) KR100536095B1 (ru)
CN (1) CN1215045C (ru)
AT (3) ATE337293T1 (ru)
AU (1) AU778132B2 (ru)
BR (1) BRPI0015610C1 (ru)
CA (1) CA2389749C (ru)
CY (2) CY1106204T1 (ru)
CZ (2) CZ302967B6 (ru)
DE (5) DE29923134U1 (ru)
DK (3) DK1481964T3 (ru)
EA (1) EA005588B1 (ru)
ES (3) ES2303708T3 (ru)
GE (1) GEP20084430B (ru)
HK (3) HK1067114A1 (ru)
HU (2) HU227608B1 (ru)
IL (2) IL149567A0 (ru)
IS (2) IS2124B (ru)
MX (1) MXPA02004603A (ru)
NO (2) NO323920B1 (ru)
NZ (1) NZ519230A (ru)
PL (1) PL201422B1 (ru)
PT (3) PT1481964E (ru)
SI (3) SI1481964T1 (ru)
SK (3) SK287430B6 (ru)
UA (2) UA73324C2 (ru)
WO (1) WO2001035957A1 (ru)
ZA (1) ZA200203315B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
US8067594B2 (en) * 2006-05-24 2011-11-29 Pfizer Inc. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EP1940774B1 (en) * 2006-05-31 2014-03-05 Schwarz Pharma Ltd. New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
IES20060424A2 (en) 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
EP2004592B1 (en) 2006-06-09 2010-08-11 Schwarz Pharma Ltd. Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
AU2007255408B2 (en) 2006-06-09 2013-03-14 Ucb Pharma Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
AU2007260267B2 (en) 2006-06-12 2012-09-06 Ucb Pharma Gmbh New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
US20120220655A1 (en) 2009-09-03 2012-08-30 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
JP5812500B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) * 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013113946A2 (en) 2012-05-04 2013-08-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
WO2022090235A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Wella Germany Gmbh 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
EP0445749B1 (en) * 1990-03-08 1996-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
CN1215045C (zh) 2005-08-17
PT1230209E (pt) 2005-05-31
NO332637B1 (no) 2012-11-26
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
NO323920B1 (no) 2007-07-23
IS2673B (is) 2010-09-15
ZA200203315B (en) 2003-09-23
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
IS2124B (is) 2006-07-14
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
UA77322C2 (en) 2006-11-15
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
CN1390194A (zh) 2003-01-08
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
PT1690536E (pt) 2008-07-14
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
HK1045148B (zh) 2005-05-06
NZ519230A (en) 2004-11-26
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
PL356766A1 (en) 2004-07-12
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
BR0015610A (pt) 2002-07-30
IL149567A0 (en) 2002-11-10
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
UA73324C2 (ru) 2005-07-15
GEP20084430B (ru) 2008-07-25
AU2666701A (en) 2001-05-30
HU228197B1 (en) 2013-01-28
AU778132B2 (en) 2004-11-18
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
IS8382A (is) 2006-03-29
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
NO20065380L (no) 2002-05-15
NO20022314L (no) 2002-05-15
US6858650B1 (en) 2005-02-22
IL149567A (en) 2007-08-19
HU227608B1 (en) 2011-09-28
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
CA2389749C (en) 2009-03-31
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
IS6351A (is) 2002-04-19
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
DK1230209T3 (da) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005588B1 (ru) Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов
US20140228434A1 (en) Chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
KR100486394B1 (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
US6376707B1 (en) Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
JP2000212139A (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM