JP5717824B2 - 3,3−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩 - Google Patents
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Description
その誘導体は、尿失禁および他の痙攣性の病訴の治療において有用なプロドラッグであり、現在使用可能な活性物質の欠点、すなわち生体膜による活性物質の不十分な吸収や活性物質の好ましくない代謝を克服するものである。
3,3−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体群のうち、好適な化合物は、下記に示した化学式Aの構造を有する脂肪族または芳香族カルボン酸のエステルである。
最後に、化学式Aで示した構造のモノエステルは、分子間エステル交換反応を起こす傾向を有する。
基本的に、化学式Aの化合物の塩は、式Aの化合物(塩基性成分)の溶液を、好適な溶媒中で酸の溶液で精製する場合に得ることができる。しかし、固体の形態で得られる塩は、非晶質ないし吸湿性である場合があり、しかも通常の溶媒からは直接結晶化できない。
そのような塩は、貴重な医薬活性物質として製剤処理するためには不適切な化学的安定性を有する。
本発明のさらなる課題は、上記化合物の製造方法であって、この方法による生成物の高収率、および、化学選択的または位置選択的に得ることができる個々の中間体生成物を提供する方法にある。
本発明の態様によれば、化学式Iの塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、DL−リンゴ酸、L−(−)−リンゴ酸、D−(+)−リンゴ酸、DL−酒石酸、L−(+)−酒石酸、D−(−)−酒石酸、クエン酸、L−アスパラギン酸、L−(+)−アスコルビン酸、D−(+)−グルクロン酸、2−オキソプロピオン酸(ピルビン酸)、フラン−2−カルボン酸(粘液酸)、安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、4−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸(N−ベンゾイル−グリシン)、アセツル酸(Acetursaure)(N−アセチルグリシン)、フロレチン酸(Phloretinsaure)(3−(4−ヒドロキシルフェニル)−プロピオン酸)、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸という酸の個々の酸残基X−を有し得る。
本発明の有利な態様によれば、化学式2の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、DL−リンゴ酸、L−(−)−リンゴ酸、D−(+)−リンゴ酸、DL−酒石酸、L−(+)−酒石酸、D−(−)−酒石酸、クエン酸、L−アスパラギン酸、L−(+)−アスコルビン酸、D−(+)−グルクロン酸、2−オキソプロピオン酸(ピルビン酸)、フラン−2−カルボン酸(粘液酸)、安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、4−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸(N−ベンゾイル−グリシン)、アセツル酸(N−アセチルグリシン)、フロレチン酸(3−(4−ヒドロキシルフェニル)−プロピオン酸)、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸という酸の個々の酸残基X−を有することができる。
その方法は、化学的選択性および位置選択性を特徴とする。
a)以下の化学式IIIの化合物
b)これにより得られた式Vの化合物を還元剤で変換して、下記式VIの化合物
c)それをアシル化剤で変換して、以下の化学式A
d)それを、生理的適合性を有する無機酸または有機塩で変換して、下記式I
b)そうして得られた化学式5の化合物を還元剤で変換して、以下の化学式6の化合物
c)それをアシル化剤で変換して、以下の化学式1
d)それを、生理的適合性を有する無機酸または有機塩で変換して、以下の化学式2
本発明による化合物を塩の形態で得るには、特定の中間段階および個別に同定可能な中間体生成物による特別な反応工程が必須である。
その図において、3=R−(−)−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)安息香酸メチルエステル;
4=R−(+)−[4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)−フェニル]−メタノール;
5=R−(−)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル;
6=R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール;
1=R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニル−イソブチレートエステル;
2a=R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩;
2b=R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物である。
フマル酸に代えて無水塩酸を用いる場合も(例えばエーテル溶液として)、塩形成が起こり、結晶生成物2b(R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物が得られる。
最後に、生成物2bは特に有利には、反応図式1の化合物6を原料とする反転反応の下記の変形例によって得ることができる。そうすることで生成物2bは、以下に記載のように、外部酸捕捉塩基を加えることなく得ることができる。
化学式1および2の本発明による化合物は、バルク材料に適合する。
式IIIの化合物
上記化合物III,V,VI,3,5,6,7は、各場合において製薬上有用な化合物の製造において、高純度、結晶性、かつ安定な中間体生成物として使用することに特に適合する。
実験
I.全般
化合物はいずれも、1Hおよび13C NMRスペクトル測定(Bruker DPX200 )によって十分に特定されている。13C−NMRスペクトラムで記載の化学シフト(50MHz、記載のppm値)は、CDCl3の溶媒共鳴(77.10ppm)を基準としたものである。1H NMRデータ(CDCl3;200MHz、ppm)は、内部テトラメチルシランを基準としたものである。
IRスペクトラムは、パーキン・エルマーFTIRスペクトル装置1610シリーズ(分解能4cm−1)で記録した。
括弧内のアラビア数字(3)、(4)、(5)、(6)は、反応図式1での同様の呼称を指す。
13C−NMR(CDCl3):20.55、20.65、36.83、41.84、43.83、51.82、70.12、111.09、122.46、125.28、127.49、128.02、128.35、128.50、129.22、129.49、133.20、136.39、144.51、159.87、167.09。
油状原料69.0gを沸騰メタノール150mLに溶解させる。蒸留水15mLを加えた後、それを0℃で放置すると、無色結晶が沈殿する。それを濾過し、少量の冷却メタノールで洗浄し、真空乾燥する。収量:融点89.8℃の無色結晶41.8g(理論量の60.6%);[I]D20=−30.7(c=1.0、エタノール)。
13C−NMR(CDCl3):20.53、20.61、36.87、41.65、44.14、48.82、65.12、70.09、111.80、125.77、125.97、126.94、127.55、128.08、128.37、128.44、133.27、134.05、134.27、137.21、144.84。
[I]D20=−26.6(c=0.93、エタノール)。
13C−NMR(CDCl3):18.74、19.21、19.62、33.12、39.68、42.36、48.64、51.42、117.99、120.32、126.23、127.81、128.85、129.39、130.26、132.21、144.06、162.43、167.35。
R−(−)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル370mg(1.0mmol)の脱水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を、脱水テトラヒドロフラン(10mL)および水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(3mL)の混合物に、室温でゆっくり加える(窒素保護ガス雰囲気下)。飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下することで、過剰の水素化物を分解する。有機相を分液後、それをロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥する。淡黄色油状物274mg(理論量の74%)が得られ、それはゆっくり固化して非晶質塊となる。
粗生成物6(1.0g)を酢酸エチルに溶解し、再度ロータリーエバポレータで濃縮する。このようにして異種溶媒(ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、上記参照)から析出したジオールに、軽く加熱しながら酢酸エチル1.5mLを加える。透明溶液が得られるまで撹拌を行い、次に室温で冷却し、シードとなる結晶数個を加える。その結晶は、HPLCによって粗取得物6を精製し、主分画を回収し、それを濃縮し、残留物を高真空下に長時間乾燥することで得られるものである。透明結晶形成が明らかに開始したら、それを−10℃で放置する。結晶を冷却下に吸引し、真空乾燥する。無色結晶を収率84%で得る。
DC(1):0.57。
[I]D20=+21.3(c=1.0、エタノール)。
13C−NMR(CDCl3):19.01、19.95、20.59、21.12、34.28、36.89、41.88、42.32、43.90、48.78、64.68、122.57、125.59、126.16、126.86、127.96、128.54、136.88、138.82、143.92、147.90、175.96。
[I]D20=+6.0(c=1.0、エタノール)。
IR:3380、2978、2939、2878、2692、2514、1756、1702、1680、1618、1496、1468、1226、1040、1019、806.
[I]D20=+4.3(c=1.0、エタノール)。
13C−NMR(CDCl3):16.94、17.35、18.24、18.40、18.87、19.05、31.20、33.99、41.64、45.41、54.18、54.42、63.83、122.25、126.50、126.70、126.96、127.34、128.60、133.80、140.55、142.17、147.68、175.79。
R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール(6)120.3mg(0.352mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに酸塩化物(0.352mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液を滴下する。次に、トリエチルアミン−塩化メチレン(49.1μL/0.353mmol−2mL)を加える。室温で18時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了していることが示される。取得液を水5mL、0.1N塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5mL、水5mLの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから、濃縮乾固させる。それを、恒量となるまで高真空下で乾燥させる。
R=CH2CH(CH3)2
(R−(+)−3−メチル酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル)
収率70%で純度>95%(NMR)の無色油状物。
R=CH2C(CH3)3
(R−(+)−3,3−ジメチル酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基)
収率69.7%、純度>95%(NMR)の無色油状物。
R=(CH3)3C
(R−(+)−3−ピバリン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色結晶、融点:165〜6℃。
(R−(+)−シクロプロパンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色ロウ状物質。
(R−(+)−シクロブタンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色ロウ状物質。
(R−(+)−シクロペンタンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色ロウ状物質。
(R−(+)−シクロヘキサンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色ロウ状物質。
(R−(+)−4−エチルカルボニルオキシ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色結晶、融点:195〜8℃。
R−(+)−4−(イソプロピルカルボニルオキシ)安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩
無色結晶、融点:202〜4℃。
(R−(+)−4−(t−ブチルカルボニルオキシ)安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基)
無色油状物。
1H−NMR(CDCl3):8.22〜8.16(m、2H、フェニル−H)、8.02(d、J=1.8Hz、1H、フェニル−H)、7.27〜7.02(m、9H、フェニル−H)、4.83〜4.60(「m」、2H、CH2)、4.01〜3.94(m、1H、CH)、3.66〜3.54(m、2H)、3.18〜2.80(m、3H)、2.53〜2.44(m、1H)(2×CH2、2×CH(CH3)2)、1.43〜1.25(m、21H、(CH3)3、2×CH(CH3)2)。
(R−(+)−4−(シクロプロピルカルボニルオキシ)安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色結晶、融点:208〜213℃。
(R−(+)−4−(シクロブチルカルボニルオキシ)安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色結晶、融点:201〜6℃。
。
(R−(+)−4−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩)
無色結晶、融点:212〜217℃。
R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール(6)7.30g(21.4mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を0℃で撹拌しながら、酸塩化物(49.2mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を滴下する。トリエチルアミン−塩化メチレン(6.86mL/49.2mmol−50mL)を加える。室温で1〜3時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了したことが示される。取得液を水および0.1N塩酸水溶液各100mL、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5mL、水5mLの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濃縮乾固させる。それを恒量となるまで高真空乾燥する。
R=メチル
(R−(−)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基)
淡黄色油状物、純度(HPLC):95.2%。
DC(1):0.79。
R=シクロヘキシル
(R−(+)−シクロヘキサンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル)
淡黄色油状物、純度(HPLC):>95%。
R=イソプロピル
(R−(+)−イソブチレート−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル)
遊離塩基:淡黄色油状物、純度(HPLC):95.6%。
フマル酸水素塩:無色シロップ、94.4%HPLC純度。
13C−NMR(CDCl3):17.89、18.07、18.94、18.97、19.07、31.22、33.93、34.13、41.78、45.62、53.93、65.33、122.93、126.82、127.45、127.53、127.91、128.75、134.74、135.29、135.42、142.04、148.44、170.24、175.71、176.79。
(R−4−(t−ブチルカルボニルオキシ)安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(4−t−ブチルカルボニルオキシメチル安息香酸)−フェニルエステル塩酸塩)
無色結晶、融点:105〜7℃。
化学式Aのフェノールモノエステル5.30mmolの塩化メチレン(40mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに酸塩化物(5.83mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液を滴下する。トリエチルアミン−塩化メチレン(0.589g/5.82mmol−15mL)を加える。室温で18時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了したことが示される。取得液を水50mL、0.1N塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液5mL、水5mLの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濃縮乾固させる。それを恒量となるまで高真空乾燥する。
R′=CH(CH3)2
R″=CH3
(R−(+)−イソブチレート−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−アセトキシメチル−フェニルエステル)
無色油状物。
13C−NMR(CDCl3):19.12、20.65、21.05、34.24、37.02、41.79、43.79、48.72、65.98、122.75、125.98、126.22、127.94、128.39、128.84、133.55、137.04、143.84、148.58、170.84、175.18。
13C−NMR(CDCl3):16.89、17.04、18.31、18.92、20.95、31.49、34.07、41.64、46.17、54.55、65.49、122.91、126.61、126.93、127.48、127.83、128.74、134.50、134.88、141.61、148.44、170.67、175.63。
Claims (12)
- 化学式Iを有する塩の水和物である化合物であって、
Rは、イソプロピルを表し、X−は塩酸の酸残基である、上記化合物。 - 前記塩が、化学式2を有し、
Rは、イソプロピルを表し、X−は塩酸の酸残基である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、結晶の形態にある、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記化合物が、バルク材料の形態にある、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 化学式I
(Rは、イソプロピルを表し、X−は塩酸の酸残基である)
を有する塩の水和物である化合物の製造方法であって、
a)化学式III
の化合物を水素化剤で開裂させて、化学式V
の化合物を形成する工程、
b)このように得られた化学式Vの化合物を還元剤で変換して、化学式VI
の化合物を与える工程、
c)化学式VIの化合物をアシル化剤で変換して、化学式A
(Rは、上記したとおりである)
の化合物を与える工程と、
d)化学式Aの化合物を、塩酸又はその塩若しくは誘導体及び水で変換して、化学式I
(Rは、上記したとおりである)
の化合物を形成する工程で特徴付けられる、上記方法。 - 化学式2
(Rは、イソプロピルを表し、X−は塩酸の酸残基である)
を有する塩の水和物である化合物の製造方法において、
a)化学式3
の化合物を、水素化剤で開裂させて化学式5
の化合物を形成する工程、
b)このように得られた化学式5の化合物を還元剤で変換して、化学式6
の化合物を得る工程、
c)化学式6の化合物をアシル化剤で変換して、化学式1
(Rは、上記したとおりである)
の化合物を与える工程、
d)化学式1の化合物を、塩酸又はその塩若しくは誘導体及び水で変換して、以下の化学式2
(Rは、上記したとおりである)
の化合物を形成する工程で特徴付けられる、上記方法。 - 前記水素化剤として、メタノールを溶媒とするラネーニッケル/H2を使用する請求項5又は6に記載の方法。
- 前記還元剤として、NaBH4/EtOHを使用する請求項5又は6に記載の方法。
- 前記アシル化剤としてイソブチリルクロライドを、前記塩基としてトリエチルアミンを使用する請求項5又は6に記載の方法。
- エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンのうちのいずれかの溶媒を使用したトリエチルアミン存在下にて、当量のイソブチリルクロライドで化学式6の化合物を位置選択的および化学選択的に、R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルに変換する請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 結晶性のR−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物の製造方法であって、R−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール(6)のフェノールエステル化は外部酸捕捉塩基を加えることなく行われ、(6)の溶液を、少なくとも1モル当量の水を含むイソブチレートクロライドの溶液に滴下して、相当する安定な含水塩酸塩を直接得る、上記方法。
- 結晶性のR−(+)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物。
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