CZ20021343A3 - Deriváty 3,3-difenylpropylaminů a způsob výroby meziproduktů - Google Patents

Deriváty 3,3-difenylpropylaminů a způsob výroby meziproduktů Download PDF

Info

Publication number
CZ20021343A3
CZ20021343A3 CZ20021343A CZ20021343A CZ20021343A3 CZ 20021343 A3 CZ20021343 A3 CZ 20021343A3 CZ 20021343 A CZ20021343 A CZ 20021343A CZ 20021343 A CZ20021343 A CZ 20021343A CZ 20021343 A3 CZ20021343 A3 CZ 20021343A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
formula
compound
malic
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20021343A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302967B6 (cs
Inventor
Claus Messe
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20021343(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ20021343A3 publication Critical patent/CZ20021343A3/cs
Publication of CZ302967B6 publication Critical patent/CZ302967B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se zabývá vysoce čistými, krystalickými, stabilními sloučeninami nových derivátů 3,3-difenyipropylaminů ve formě jejich solí, způsobem výroby těchto vysoce čistých, stabilních, meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Nové deriváty jsou známy z dokumentu PCT\EP99\03212.
Tato hodnotná proléčiva při léčbě močové inkontinence a dalších občasných a prudkých zdravotních komplikacích, které překonávají nevýhodu dosud účinných látek, jmenovitě nedostačující absorpci aktivní látky biologickými membránami nebo jejich nepříznivým metabolismem.
Navíc tato nová proléčiva mají vylepšené farmakokinetičké charakteristiky oproti Oxybutininu a Tolterodinu.
Vhodné sloučeniny ze skupiny těchto nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů jsou estery alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin s obecným vzorcem A popsaným níže,
(A) • ···· ve kterém R symbolizuje Ci-C6-alkylovou skupinu, C3-C10-cykloalkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu. Tyto sloučeniny se mohou vyskytovat ve svých optických izomerních formách nebo jako racemické směsi a ve formách jednotlivých enantiomerů.
Sloučeniny se strukturou obecného vzorce A mají nicméně malou rozpustnost ve vodě. Toto omezuje jejich orální biologickou dostupnost.
Nakonec monoestery struktury, jež je ukázána na obecném vzorci A mají tendenci k intermolekulární transesterifikaci.
Během dlouhé doby skladování může proto množství sloučenin se strukturou obecného vzorce A klesat a může být detekován nárůst v diesterech a volných diolech.
Sole sloučenin obecného vzorce A mohou být v podstatě získány pokud jsou roztoky sloučenin obecného vzorce A (základní složky) přečištěny roztoky kyselin ve vhodných rozpouštědlech, ale sole získané ve formě pevné látky se mohou projevit jako naprosto amorfní a\nebo hygroskopické a nemohou být přímo krystalizovány ani z normálních rozpouštědel. Takové sole mají neadekvátní chemickou stabilitu na to, aby byly vyvíjeny v přirozený lék jako hodnotné farmaceuticky aktivní látky.
Překvapivě bylo v současnosti objeveno, že výše zmíněným nevýhodám se lze vyhnout, pokud sloučeniny se strukturou obecného vzorce A, pokud byly připraveny speciálním reakčním procesem, jsou přeměněny na příslušnou sůl s obecným vzorcem I pomocí fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny obecného vzorce H-X, ve kterém X vyjadřuje příslušný zbytek kyseliny.
• · · ·
Problémem pro předložený vynález je proto zajistit vysoce čisté, krystalické, stabilní sloučeniny nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů ve formě jejich solí, pomocí kterých se obejdou popsané nevýhody a které jsou vhodné k použití ve farmaceuticky-technických provedeních a mohou v nich být zpracovány.
Dalším problémem pro předložený vynález je zajistit způsob výroby těchto vysoce čistých, krystalických, stabilních sloučenin ve formě jejich solí a stejně tak zajistit vysoce čisté, stabilní meziprodukty.
Posledním problémem pro předložený vynález je zajistit způsob výroby výše zmíněných sloučenin, kterým budou získány chemicky nebo regioselektivně vysoké výtěžky produktů zpracovaní a příslušných meziproduktů.
Tento problém je vyřešen tím, že jsou zajištěny tyto vysoce čisté, krystalické, stabilní sloučeniny 3,3-difenylpropylaminů ve formě jejich solí s obecným vzorcem I,
kde R vyjadřuje Ci-Ce-akylovou, C3-C-io-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X'je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
V souladu s návrhem vynálezu sole obecného vzorce I mohou obsahovat příslušný zbytek kyseliny X'kyselin zmíněných níže:
kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná, DL~kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylgiycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orothová.
V souladu s další navrhovanou formou vynálezu jsou zajištěny R-konfigurované sloučeniny s obecným vzorcem 2, • ···· • ••to
(2) kde R vyjadřuje Ci-C6-akylovou, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X'je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
V souladu s výhodně navrženou formou vynálezu mohou sloučeniny ve formě svých solí obecného vzorce 2 obsahovat příslušný zbytek kyseliny X kyselin zmíněných níže:
kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizovú), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orothová .
····
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu jsou sole hydrogenfumarát R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru a hydrát hydrochloridů R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru
Dále jsou preferovány sloučeniny, ve kterých R zastává skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, 4-(1-cyklopropyl-methanoyloxy)-fenylovou, 4-(1-cyklobutyl-methanoyloxy)-fenylovou, 4-(1-cyklohexyl-methanoyloxy)-fenylyvou nebo 4-(2,2-dimethyl-propanoyloxy)-fenylovou a X' vyjadřuje chlorid.
Zvláštní preference je pro [(R)-3-(2-{1-[4-(1-cyklopropyl-methanoyloxy)-fenyl]-methanoyloxy}-5-hydroxymethyl-fenyl)-3-fenylpropyl]-diisopropylamoniumchlorid, [(R)-3 -(2-{1-[4-(1-cyklobutyl-methanoyoxy)-fenyl]-methanoyoxy}-5-hydroxymethyl-fenyl)-3-fenyl-propylj-diisopropyl-amoniumchlorid, [(R)-3-(2-(1 -[4-(1 -cyklohexyl-methanoyoxy)-fenyl]-methanoyoxy}-5-hydroxymethyl-fenyl)-3-fenyl-propyl]-diisopropyl-amoniumchlorid, [(R)-3-(2-{1-[4-(2,2-dimethyl-propanoyoxy)-fenyl]-methanoyoxy}-5-hydroxymethyl-fenyl)-3-fenyl-propylj-diisopropyl-amoniumchlorid, {(R)-3-[2-(1-cyklobutyl-methanoyoxy)-5-hydroxymethyl-fenyl]-3-fenyl-propyl}-diisopropyl-amoniumchlorid, {(R)-3-[2-(1-cyklopentyl-methanoyoxy)-5-hydroxymethyl-fenyl]-3-fenyl-propyl}-diisopropyl-amoniumchlorid.
U sloučenin předloženého vynálezu výraz „alkylová skupina“ výhodně zastává přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku. Speciální preference je pro methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou a hexylovou skupinu. Výraz „cykloalkylová skupina“ vyjadřuje cyklickou vodíkovou skupinu, která má mezi 3 až 10 atomy vodíku, které mohou také obsahovat vhodné substituenty v místě vodíkových atomů.
Výraz „fenylová skupina“ vyjadřuje skupinu -C6H5, která může být substituována nebo nesubstituována. Vhodné substituenty mohou být například alkylová, alkoxylová, halogenová, nitrátová nebo aminová skupina. Výraz „alkoxylová skupina“ má s ohledem • «· « ··· <«!
na alkylovoou složku stejný význam jako již výše zmíněná „alkylová skupina“. Vhodné halogeny jsou atomy fluoru, chlóru, bromu a jodu.
Předložený vynález také obsahuje způsoby výroby sloučenin v souladu s vynálezem sloučeniny obecného vzorce I stejně jako hodnotných meziproduktů.
Způsob je charakterizován chemo- a regioselektivitou.
Sloučeniny obecného vzorce I
kde R vyjadřuje Ci-C6-akylovou, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny, jsou vyráběny tak, že
a) sloučenina obecného vzorce III
(III) je rozštěpena hydrogenačním činidlem, aby vznikla sloučenina obecného vzorce V
načež
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce V je přeměněna redukčním činidlem, aby poskytla sloučeninu obecného vzorce VI,
která
c) je přeměněna acylačním činidlem, aby byla získána sloučenina obecného vzorce A,
(A) ♦ · · • ··♦« kde R má význam vyjádřený výše,
d) a která je přeměněna fyziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou, aby vznikla sloučenina obecného vzorce I
kde R vyjadřuje Ci-Ce-akylovou, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
V souladu s vynálezem na výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou používány kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orothová .
V souladu s výhodným rozvojem vynálezu jsou dále popsány způsoby výroby ·** ·· « ♦ • 4 ····
R-konfigurovaných sloučenin obecného vzorce 2,
(2) kde R vyjadřuje Ci-C6-akylovou, C3-C10-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X' je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny, tak že
a) sloučenina obecného vzorce 3
(3) je rozštěpena hydrogenačním činidlem, aby vznikla sloučenina obecného vzorce 5
♦ »» a • *·αα • *· ·»·· načež
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 je přeměněna redukčním činidlem, aby poskytla sloučeninu obecného vzorce 6,
která
c) je přeměněna acylačním činidlem, aby byla získána sloučenina obecného vzorce 1,
(D kde R má význam vyjádřený výše,
d) a která je přeměněna fyziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou, aby vznikla sloučenina obecného vzorce 2 • *Φ·Φ »· ♦ φφ ; :· :
♦ ♦ ; ,* • · « ··
Χ· (2) kde R vyjadřuje Ci-C6-akylovou, C3-C10-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X'je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
Výhodně jsou k získání sloučenin obecného vzorce 2 a v souladu se způsobem používány kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salycilová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orothová.
Zvláště výhodně je na základě krystalického methylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)benzoové připraven vysoce čistý meziprodukt methylester kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové, který je redukován na R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4·♦··
-hydroxymethylfenyl, který je nakonec vhodným způsobem acylován a pak přeměněn fyziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou pomocí samovolné krystalizace na příslušnou vysoce čistou, krystalickou stabilní sůl.
V závislosti na použitém chloridu kyseliny jsou získávány sloučeniny obecného vzorce 1,
kde R vyjadřuje CrC6-akylovou, především isopropylovou skupinu, C3-Ci0-cykloalkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu.
Aby byly získány sloučeniny v souladu s vynálezem ve formě svých solí, je rozhodující speciální reakční proces přes specifická stádia meziproduktu a individuálně identifikovatelné meziprodukty.
Toto je vysvětleno v reakčním diagramu 1 (viz obrázek 1), ve kterém je popsána přeměna s R konfigurovanou sloučeninou, aniž by byla restriktivní.
V tomto:
3= methylester kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové = R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-fenyl]methanol 5= methylester kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové *»*· = R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenol 1 = R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutyrátester 2a = hydrogenfumarát R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylisobutyrátesteru
2b = hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4hydroxymethyl-isobutyrátesteru
V souladu s reakčním procesem vysvětleném v provedení je přípravný stupeň 3 (methylester R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxy- benzoové) připraven v krystalické čisté formě.
S využitím běžných metod jako je BBr3, AICI3 ale výhodněji cestou plynného vodíku přes Raneův nikl v methanolu jako rozpouštědle při pokojové teplotě (RT), přípravný stupeň 3 je rozštěpen na 5 (methylester R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)-4hydroxy-benzoové). Takto se získá vysoce čistá, krystalická forma (bod tání 143,7 °C).
Nakonec je 5 s použitím vhodného redukčního činidla jako je NaBH4/EtOH, výhodněji LiAIH4 redukován v inertním rozpouštědle při nízké teplotě (-78 °C až +10 °C) a je získána sloučenina 6 (R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenol). Sloučenina 6 je získána ve vysoce čistém stavu a může být krystalizována z vhodného rozpouštědla jakým je ethylacetát. Bezbarvý, pevný zrnitý materiál má bod tání 102,3 °C. Toto je překvapivé v tom, že je sloučenina 6 v dosavadním stavu techniky popsána jako amorfní pevná látka.
Sloučenina 6 je nyní acylována na fenolický ester s velmi dobrým výtěžkem a regio- a chemoselektivitou. Tato reakce je provedena při pokojové teplotě nebo teplotách nižších s ekvivalentem kyselého chloridu v přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla jsou ethylacetát, dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo toluen.
Reakce je vhodněji prováděna s isobutyrylchloridem jako kyselým chloridem a triethylaminem jako zásadou při výše zmíněných teplotách. Následně získaná sloučenina (R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátester) se • fr· *·*· • •frfr • fr • · (R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátester) se vyskytuje v takové čistotě, že s roztokem kyseliny fumarové ve vhodném rozpouštědle začne samovolně tvořit hydrogenfumarátovou sůl 2a.
Tato sůl má vysoký bod tání 103 °C, je stabilní při pokojové teplotě, není hygroskopická a neobsahuje krystalická činidla. Může být rekrystalizována tak často, jak je požadováno.
Pokud se namísto kyseliny fumarové použije bezvodá kyselina chlorovodíková například jako etherický roztok- tvorba sole proběhne tak, že je získán krystalický produkt (hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethyl-isobutyrátesteru).
Po další rekrystalizací má produkt 2b bod tání v rozmezí 97 až 106 °C.
Na závěr může být produkt 2b výhodně získán následujícími variantami opačného reakčního procesu, začínajícím sloučeninou 6 reakčního diagramu 1. Produkt 2b může být tedy získán bez přídavku externí báze vychytávající kyselinu, jak je následně vysvětleno.
Roztoky sloučeniny 6 (R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenol) jsou přikapávány do roztoků isobutyrátchloridu a tím za vhodných podmínek polarity rychle vykrystalizuje bezvodý produkt 2b. 2b je velmi hygroskopický.
Pokud je výše zmíněná reakce provedena ve vodném rozpouštědle, které obsahuje alespoň 1 molární ekvivalent vody je získán stabilní a krystalický, hydrát obsahující produkt 2b, který má výše zmíněné charakteristiky bodu tání.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 jsou v souladu s vynálezem vhodné jako materiál ke zvětšení objemu.
Zvláště výhodné jsou vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce III, V, 3, 5, 6 a 7, které mohou být získány.
• ··»· ··*· ··*· to · ···«
Sloučenina obecného vzorce III
(III)
Sloučenina obecného vzorce V
Sloučenina obecného vzorce VI
(VI) ,··. « J :
• · · • ···.
• •fc· • *· <.·· ’ ····
Sloučenina obecného vzorce 3
(3)
Sloučenina obecného vzorce 5
(5)
Sloučenina obecného vzorce 6
(6)
Sloučenina obecného vzorce 7
(7) [(R)-3-(2-{1-[4-(2,2-dimethyl-propanoyloxy)-fenyl]-methaneoyloxy}-5--{1-[4-(2,2-dimethyl-propanoyloxy)-fenyl]-methaneoyloxy}-methaneoyloxymethyl}-fenyl-propyl]-diisopropyl-amoniumchlorid.
Výše zmíněné sloučeniny III, V, VI, 3, 5, 6 a 7 jsou zvláště vhodné k použití v každém případě jako vysoce čisté, krystalické, stabilní meziprodukty při výrobě farmaceuticky užitečných sloučenin.
Zvláště prospěšné jsou sloučeniny používané jako meziprodukty při výrobě hydrogen-fumarátu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru a hydrátu hydrochloridů R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4•hydroxymethylfenylisobutyrátesteru.
Na závěr lze provést způsob zvláště výhodnou cestou přeměny sloučeniny obecného vzorce 6 (viz reakční diagram 1) ekvivalentem isobutyrylchloridu v přítomnosti triethylaminu s využitím jednoho z příslušných rozpouštědel ethylacetátu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo toluenu regio- a chemoselkektivně na • ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · · · · · ··· ···· 99 · ·· ····
R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátester.
V souladu s vynálezem R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátester je zvláště vhodný k přeměně pomocí kyseliny fumarové nebo kyseliny chlorovodíkové s tvorbou příslušné sole.
Následující provedení vysvětlují vynález.
Podstata vynálezu
I. obecně
Všechny sloučeniny byly zcela charakterizovány 1H a 13C NMR spektroskopií (Bruker DPX 200). Stanovené chemické záměny v 13C NMR spektru (50 MHz, ppm stanovené hodnoty) se vztahují k resonancím rozpouštědla CDCI3 (77,10 ppm). 1H NMR data (CDCI3, 200 MHz, ppm) se vztahují k internímu tetramethylsilanu).
Chromatografie na tenké vrstvě (DC, Rf dán) byla provedena na 5x10 cm E. Merc filmech silikagelu (60F254) a skvrny byly zviditelněny pomocí fluorescenčního vymazání nebo pomocí postřiku alkalickým roztokem manganistanu draselného.
Absorpční systémy byly: (1), n-hexan/aceton/triethylamin/ (70/20/10, obj./obj.-%), (2), toluen/aceton/methanol/kyselina octová (70/5/20, obj./obj.-%).
Optická rotace byla měřena při vlnové délce 589,3 nm (sodíková D dráha), při pokojové teplotě s použitím ethanolu jako rozpouštědla (zařízení: Perkin Elmer Polarimetr typ 241), body tání nejsou upravovány a byly určeny na Mettler FP zařízení nebo diferenciační termoanalýzou (DSC) na Perkin Elmer modelu DSC7 s využitím „Pyris“ vyhodnocovacího software.
• · • · · · •« · · ·· · to · · · • ···· ·· · • ····· · · · · • · · to to ··· ··· ···· ·« · ·· ····
UV/VIS měření byla provedeny na spektrofotometru model Lambda 7 (Perkin Elmer) s tloušťkou vrstvy 1 cm. Stanovená specifická absorpce je pro 1% roztok (A1 70! cm).
IR spektra byla zaznamenávána na Perkin-Elmer FTIR spektrofotometru série 1610 (rozlišení 4 cm'1).
Plynová chromatografie hmotnostní spektrometrie (GC-MS, m/z hodnoty a relativní intenzita s ohledem na (%) iontů zásady) byly provedeny Finnigan TSQ 700 trojitým hmotnostním spektrofotometrem způsobem pozitivního (P-CI) nebo negativního (N-CI) měření chemické ionizace s methanem nebo amoniakem jako reaktantem nebo přes ionizaci vzniklou účinkem elektronů. Hydroxylové sloučeniny byly měřeny jako trimethylsilylether deriváty.
Oupled kapalná chromatografie.hmotnostní spektrometrie (LC-MS): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), m/z - hodnoty a relativní intensity (%) byly stanoveny přes kvantitativní rozmezí od 50 do 500 a.m.u.
Příklady provedení vynálezu
Arabské číslice v závorkách (3), (4), (5), (6) se vztahují ke stejným ustanovením v reakčním diagramu 1.
Příklad 1
Příprava methylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4hydroxy-benzoové (3)
··
Roztok hydrochloridu kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3“diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxy-benzoové (2.30 kg, 4,77 mol) je zahříván v 26,4 litrech methanolu a 0,25 litru koncentrované kyseliny sírové po dobu 16 hodin s recyklací. Potom je třetina rozpouštědla oddestilována, ochlazena a za míchání smíšena s 5 kg ledu a 2,5 litry 25% vodného roztoku uhličitanu sodného. Zbytek je nejprve extrahován 15 litry a potom dalšími 5 litry dichlormethanu. Organické fáze jsou přečištěny a zakoncentrovány na rotační odparce dokud nejsou vysušeny. Je získáno 1,99 kg (90,7 % teoreticky) tmavě žlutého oleje s přibližnou čistotou 90 % (DC, NMR).
DC (1): 0,58 13C-NMR (CDCI3): 20,55 ; 20,65 ; 36,83 ; 41,84 ; 43,83 ; 51,82 ; 70,12 ; 111,09 ; 122,46 ; 125,28 ; 127,49 ; 128,02 ; 128,35 ; 128,50 ; 129,22 ; 129,49 ; 133,20 ; 136,39 ; 144,51 ; 159,87 ; 167,09.
Rekrystalizace
69,0 olejnatého surového materiálu bylo rozpuštěno v 150 ml vroucího methanolu.
Po přidání 15 ml destilované vody ponecháno stát při O °C a hned potom se vysráženy bezbarvé krystaly.Tyto byly odfiltrovány, promyty malým množstvím studeného methanolu a usušeny za vakua. Výtěžek: 41,8 g (60,6 % oproti teorii) bezbarvých krystalů, bod tání
89,9 °C, [I] o20 - 30,7 (c=1,0, ethanol).
Příklad 2
Příprava R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-fenyl]methanolu (4)
Surový produkt (3) (28 g) je rozpuštěn v 230 ml čistého diethyletheru a za míchání je nakapán do suspenze 1,8 g lithiumaluminium hydridu v diethyletheru (140 ml).
Po 18 hodinách míchání při pokojové teplotě, je přidáno formou kapání 4,7 ml vody. Organická fáze je oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována na rotační odparce do vysušení. 26 g (98,9 % oproti teorii). R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-fenyl]methanol (4) je získán jako bezbarvý olej.
DC (2): 0,32, [I] D 20 +6,3 (c=1,0, ethanol).
13C-NMR (CDCI3): 20,53 ; 20,61 ; 36,87 ; 41,65 ; 44,14 ; 48,82 ; 65,12 ; 70,09 ; 111,80 ; 125,77 ; 125,97 ; 126,94 ; 127,55 ; 128,08 ; 128,37 ; 128,44 ; 133,27 ; 134,05 ; 134,27 ; 137,21 ; 144,84.
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové (5)
Do míchané suspenze 5 g Raneova niklu (promytého vodou a potom methanolem) v 200 ml methanolu, je přidáno 10 g (21,8 mmol) methylesteru kyseliny R-(-)-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové (3). Po krátkém zahřátí, za účelem vše úplně rozpustit, je aparatura umístěna pod atmosféru plynného vodíku. Po třech hodinách míchání za normálního tlaku a pokojové teplotě je pomocí chromatografie na tenké vrstvě prokázána úplná přeměna. Zbytek je vypláchnut plynným dusíkem a po přidání trochu aktivního uhlí je filtrován. Po zakoncentrování methanolického roztoku na rotační odparce zůstane 6,0 g (75 % oproti teorii) methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové (5) ve formě bezbarvých krystalů o čistotě 99,6 % (HPLC).
Bod tání 143,7 °C, DSC 144,7 °C.
[I] d20 — 26,6 (c=0,93 , ethanol).
13C-NMR (CDCI3): 18,74 ; 19,21 ; 19,62 ; 33,12 ; 39,68 ; 42,36 ; 48,64 ; 51,42 ; 117,99 ; 120,32 ; 126,23 ; 127,81 ; 128,85 ; 129,39 ; 130,26 ; 132,21 ; 144,06 ; 162,43 ; 167,35.
Příklad 4
Příprava R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenolu (6)
H.
a) Začíná se od stadia meziproduktu (4), R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-fenyl]methanolu. R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)fenyljmethanol (19,7 g, 45,7 mmol) je rozpuštěn v 220 ml methanolu a Raneově niklu (5 g). Aparatura je promyta plynným vodíkem a zbytek je míchán 2 dny při pokojové teplotě. Následuje přidání dalších 5 g Raneova niklu, míchání po další dva dny při pokojové teplotě v podmínkách plynného vodíku. Následuje odfiltrování katalyzátoru zakoncentrování vysušením na rotační odparce. Olejovitý světle žlutý zbytek je rozpuštěn « ·· »♦ ··>« ·· ·· • · · ♦ · · · · · · · • · · · · · · · to · · · · · · · ··· tototo· ·· · toto ···· v 100 ml diethyletheru, dvakrát promyt 100 ml vody, vysušen síranem sodným, zfiltrován a vysušením zakoncentrován. Je získáno 14,1 g (90,4 % oproti teorii) R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenolu ve formě amfoterní pevné látky krémově zabarvené. Rekrystalizace viz c).
b) Začíná se od stadia meziproduktu (5), methylester kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové. Roztok methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3diisopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoové 370 mg (1,0 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu je pomalu a za pokojové teploty nakapán do míchané směsi vysušeného tetrahydrofuranu (10 ml) a 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (3 ml) (za ochranných podmínek plynného dusíku). Nadbytek hydridu je rozložen přidáním po kapkách nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Následuje oddělení organické fáze, taje zakoncentrována na rotační odparce a pak vysušena za vysokého vakua. Je získáno 274 mg (74 % oproti teorii) světle žlutého oleje, který se pomalu mění v amfoterní pevnou látku.
c) Rekrystalizace:
Surový produkt 6 (1,0 g) je rozpuštěn v ethylacetátu a opět zakoncentrován na rotační odparce. Diol uvolněný při tomto způsobu cizích rozpouštědel (diethylether nebo tetrahydrofuran, viz výše) má 1,5 ml ethylacetátu přidaného slabým zahřátím. Míchání je prováděno až po jasných výsledcích roztoku, následuje chlazení na pokojovou teplotu a přidání pár očkovacích krystalů. Ty jsou získány přečištěním suroviny 6 přes HPLC, shromážděním hlavní frakce, jejím zakoncentrováním a vysušením po několik hodin ve vysokém vakuu. Jakmile definitivně začala jasná krystalizace, je směs ponechána při -10 °C. Krystaly jsou odsáty, schlazeny a vysušeny ve vakuu. Jsou získány bezbarvé krystaly s výtěžkem 84 %.
Bod tání 102,3 °C DC (1): 0,57 • ·· to· ···· ·· ·· • to·· ·· · · · · · • ···· ·· · • ····· ··· · ·· · · · ··· ··· ···· ♦ · · ·· ···· [I] d20 =+21,3 (c=1,0, ethanol).
13C-NMR (CDCI3): 19,58 ; 19,96 ; 33,30 ; 39,52 ; 42,10 ; 48,00 ; 65,40 ; 118,58 ; 126.31 ; 126,57 ; 127,16 ; 128,57 ; 132,63 ; 132,83 ; 144,55 ; 155,52.
Příklad 5
Příprava R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátuesteru (1)
Roztok R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenolu (6) (65,0 g, 19073 mmol) a triethylaminu (20,4 g, 201,7 mmol) je přidán za podmínek míchání a chlazení do 750 ml dichlormethanu obsahující roztok isobutyrátchloridu (23,4 g,
201,7 mmol) v 250 ml dichlormethanu. Následuje další míchání dalších 15 minut při 0 °C a pak 30 minut při pokojové teplotě a pak další po promytí vodou (250 ml) a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze je oddělena a zakoncentrována na rotační odparce do vysušení. Je získán R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátester jako bezbarvý, viskózní olej, výtěžek: 77,1 g (98,4 % oproti teorii).
DC (1): 0,26, [I] D 22 + 2,7 (c=1,0, ethanol).
φφ φφφφ • · φ φφφ φφ • φ φ φ φ φφ φφφ φ φ φφφφ 13C-NMR (CDCI3): 19,01 ; 19,95 ; 20,59 ; 21,12 ; 34,28 ; 36,89 ; 41,88 ; 42,32 ; 43,90 ; 48,78 ; 64,68 ; 122,57 ; 125,59 ; 126,16 ; 126,86 ; 127,96 ; 128,54 ; 136,88 ; 138,82 ; 143,92 ; 147,90 ; 175,96.
Příklad 6
Příprava hydrogenfumarátu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4hydroxymethylfenylisobutyrátesteru
Roztok 41,87 g (102 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-isobutarátuesteru je za zahřívání přidán do 90 ml 2-butanonu obsahující kyselinu fumarovou (11,81 g, 102 mmol). Po rozpuštění kyseliny následuje pomalé přidání cyklohexanu (20-30 ml) za podmínek míchání až k počátku zákalu. Bezbarvý homogenní zbytek je zpočátku ponechán 18 hodin při pokojové teplotě a potom po několik hodin při teplotě 0 °C. Bezbarvé krystaly, které vykrystalizovaly jsou odsáty, promyty malým množstvím cyklohexanu/2-butanonu (90.Ί0 obj.%) a vysušeny za vakua při 30 °C. Je získáno 44,6 g (83,1 % oproti teorii) hydrogen fumarátové soli R-(+)-2-(3diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrát esteru ve formě bezbarvých vloček.
Bod tání 98,8 °C, druhá krystalizace ze stejné směsi rozpouštědla poskytne produkt s bodem tání 103 °C.
[I] d20 = + 6,0 (c=1,0, ethanol).
• to toto·· toto · • · · ·· ·· • ·· to • to ·
Elementární analýza: Vypočtená pro C30H41NO7 (molární hmotnost 527,66) C 68,29 %, H 7,83 %, N 2,65 %, O 21,2 %, nalezené C 68,29 %, H 7,9 %, N 2,72 %, O 21,0 %.
UV/VIS při Σ v nm (A 1 %i cm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1880, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019, 806, 1H-NMR (CDCI3): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3), 2,541 (CHC=O); 3,589 (NCH); 4,585 (£H2OH); 6,832 (=CH, fumarát); 6,84 -7,62(aryl, =CH).
13C-NMR (CDCI3): 17,79, 18,95, 19,16, (CH3), 31,63(04^), 34, 09 (£H-C=O); 41,87 (OCH2); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Aryl CH); 135,54 (=CH, fumarát); 170,48 (C=O, fumarát); 175, 62 (i-Pr-C=O).
MS v přímém přívodu m/z (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10), 56 (7).
Příklad 7
Příprava hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru
Roztok R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl4444 • 44 • · 4 4 • 4
4«
4 4 4
4 4
4
444 4444
4 4
4
4 4
4444
-isobutarátesteru (8,54 g, 25,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu je pomalu nakapán při 0 °C do míchaného roztoku isobutyrátchloridu (2,66 g, 25,0 mmol) v 100 ml dichlormethanu. Po hodině je odstraněno chlazení probíhá znovu míchání další hodinu. Následuje odsátí těkavých složek na vakuové rotační odparce a zbyde bezbarvá amfoterní pevná látka. Tento zbytek je rozpuštěn v acetonu (17 ml), s od 0,45 do 0,50 g vody a je přidán diethylether (přibližně 20-25 ml) dokud nevznikne jasný zákal. Po krátkém zpracovaní ultrazvukem začne okamžitá krystalizace a za míchání je přidáno dalších 80 ml diethyletheru. Vysrážené bezbarvé krystaly jsou odsáty a vysušeny přes noc ve vakuu přes pentoxid fosforitý. Je získáno 10,5 g (93,7 % oproti teorii) hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru s čistotou 97 % (HPLC).
[I] d20 + 4,3 (c=1,03 , ethanol).
13C-NMR (CDCI3): 16,94 ; 17,35 ; 18,24 ; 18,40 ; 18,87 ; 19,05 ; 31,20 ; 33,99 ; 41,64 ; 45,41 ; 54,18 ; 54,42 ; 63,83 ; 122,25 ; 126,50 ; 126,70 ; 126,96 ; 127,34 ; 128,60 ; 133,80140,55 ; 142,17 ; 147,68; 175,79.
Příklad 8
Fenolický monoester
• ftft ft··*·· ftft ftft • ft · · ftft « · ft ft ft • ftftft· ftft ft ft ftftft·· ··· · ftft ··· ··· ftftft···* ftft ft ftft · ftftft
Specifikace obecné práce pro výrobu fenolických monoesterů.
Do roztoku 120,3 mg (0,352 mmol) R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4hydroxymethylfenolu (6) v 5 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C nakapán roztok chloridu kyseliny (0,352 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Potom je přidán triethylamin-dichlormethan (49,1 μΙ/0,353 mmol -2 ml). Po 18 hodinách při pokojové teplotě je pomocí chromatograrfie na tenké vrstvě zjištěno, že je přeměna dokončena. Zbytek je postupně promyt 5 ml vody, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušen přes síran sodný a následuje filtrace do vysušení. Potom je to vysušeno za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
Následující sloučeniny jsou mimochodem vyráběny použitím této metody:
R=CH2CH(CH3)2
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3-methylmáselné
Bezbarvý olej se 70% výtěžkem a >95% čistoty (NMR).
13C-NMR (CDCI3): 20,45 ; 20,59 ; 22, 54 ; 25,70 ; 36,74 ; 42,18 ; 43,27 ; 43,96 ; 48,90 ; 64,67 ; 122,66 ; 125,60 ; 126,20 ; 126,79 ; 127,95 ; 128,37 ; 136,83 ; 138,86 ; 143,83 ; 147,82; 171,37.
DC (1): 0,76.
R=CH2C(CH3)3
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3,3-dimethylmáselné, volná báze
Bezbarvý olej se 69,7% výtěžkem a >95% čistoty (NMR).
• ·· 99 9999 99 99
9 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 *·*· 99 9 99 9999 13C-NMR (CDCIa): 20,40 ; 20,53 ; 29,73 ; 30,99 ; 36,62 ; 42,17 ; 44,01 ; 47,60 ; 49,01 64,65 ; 122,64 ; 125,60 ; 126,20 ; 126,80 ; 127,96 ; 128,36 ; 136,85 ; 138,90 ; 143,80 147,82 ; 170,55.
DC (1): 0,75.
R=(CH3)3 c
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-3-pivalové
Bezbarvé krystaly, bod tání 165-6 °C.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 16,52 ; 16,68 ; 17,98 ; 18,11 ; 26,87 ; 31,46 ; 41,71 ; 45,33 ; 53,89 ; 53,98 ; 62,65 ; 122,61 ; 122,97 ; 125,94 ; 126,09 ; 126,57 ; 126,75 ; 127,87; 128,58 ; 131,80 ; 134,94 ; 141,02 ; 142,69 ; 147,17; 155,32 ; 163,92 ; 176,21.
R= C-C3H5
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopropankarboxylové
Bezbarvá voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 173,02 ; 172,49 ; 172,37 ; 153,10 ; 147,12 ; 142,72 ; 142,03 ; 140,78 ; 136,60 ; 134,79 ; 134,35 ; 129,55 ; 129,13 ; 128,80 ; 128,67 ; 127,87 ; 126,96 ; 126,74 ; 125,94 ; 125,84 ; 124,37 ; 123,71 ; 122,80 ; 62,64 ; 53,92 ; 45,34 ; 41,65; 31,44 ; 18,05 ; 16,66 ; 12,84 ; 9,58 ; 9,28 ; 8,49 ; 7,89.
• ** • to to ··♦ toto • to
• · · · • • · • to • to
• · • • · • « •
• · * • · • • •
··· ♦ ··* to· • • to • •toto
R= C-C4H7
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklobutankarboxylové
Bezbarvá voskovitá látka.
C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 173,53 ; 147,12 ; 142,81 ; 140,74 ; 134,77 ; 128,65 ; 127,81 ; 126,74 ; 125,99 ; 125,87 ; 122,75 ; 62,63 ; 53,92 ; 45,34 ; 41,42 ; 37,38 ; 31,54 ; 25,04 ; 24,92 ; 18,03 ; 16,68 ; 16,61.
R= C-C5H9
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopentankarboxylové
Bezbarvá voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 174,80 ; 147,22 ; 142,86 ; 140,76 ; 134,72 ; 128,66 ; 127,80 ; 126,73 ; 126,04 ; 125,88 ; 122,71 ; 62,62 ; 53,94 ; 45,37 ; 43,24 ; 41,39 ; 31,54 ; 29,78 ; 29,59 ; 25,64 ; 25,59 ; 18,07 ; 16,64.
R= C-CeHu
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylové
Bezbarvá voskovitá látka.
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm);
174,08 ; 147,15 ; 142,85 ; 140,77 ; 134,78 ; 128,66 ; 127,77 ; 126,74 ; 126,06 ; 125,87 ; 122,69 ; 62,61 ; 53,91 ; 45,36 ; 42,26 ; 41,24 ; 31,53 ; 28,74 ; 28,62 ; 25,48 ; 25,04 ; 24,98; 18,05; 16,67, 16,60.
• · *·» »·*»· • · · ♦ · • · · « · · • · · · « ····*·· ·> * »k ♦* • · · · • « · • · « • · ·
R=4-(C2H3CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylové
Bezbarvé krystaly, bod tání 195-8 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (s, 1H může být nahrazeno D2O, NH), 8,19-8,12 (m,2H, fenyl-H), 7,55 (d, J=1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,4-7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,28 (brs, 1H může být substituováno D2O, OH ), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,6 Hz, 1H, CH), 3,613,50 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,97-2,74 (m, 2H, CH2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,56-2,43 (m, 2H, CH2), 1,23-1,13 (m, 15H, 2xCH(CH3)2, CH3).
R=4-(i-C3H7CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-4-(isopropylkarbonyloxy)benzoové
Bezbarvé krystaly, bod táni 202-4 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,73 (s,1H může být nahrazeno D2O, NH), 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J=1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,27 (br s,
1H může být substituováno D2O, OH ), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,6 Hz, 1H, CH), 3,613,50 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,99-2,78 (m, 3H, CH2, CH(CH3)2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54-2,47 (m, 2H, CH2), 1,29-1,13 (m, 18H, 3χΟΗ(ΟΗ3)2).
R=4-(t-C4H9CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-ester kyseliny R-(+)-4-t-butylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvý olej.
• · · ·
9 9
9 9
9 9
9999 1H-NMR (DMSO-d6): 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,45-7,33 (m, 3H, fenyl-H), 7,25-7,09 (m,7H, fenyl-H), 5,20 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 2,95-2,80 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,38-2,25 (m, 2H, CH2), 2,09-2,03 (m, 2H, CH2), 1,33 (s, 9H, (CH3), 0,82-0,76(m, 12H, 2xCH(CH3)2). Hydrochlorid: bezbarvé krystaly, bod tání 165-6 °C.
1H-NMR (CDCIs): 8,22-8,16 (m, 2H, fenyl-H), 8,02 (d, J=1,8 Hz, 1H, fenyl-H), 7,27-7,02 (m, 9H, fenyl-H), 4,83-4,60 (‘m’, 2H, CH2), 4,01-3,94 (m, 1H, CH), 3,66-3,54 (m, 2H), 2xCtí(CH3)2), 2,99-2,78 (m, 3H, CH2, CH(CH3)2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54-2,47 (m, 2H, CH2), 1,29-1,13 (m, 18H, 3xCH(Ctí3)2).
R=4-(c-C3H5CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklopropylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvé krystaly, bod tání 208-213 °C.
1H-NMR (DMSO-de): 9,04 (s,1H může být nahrazeno D2O, NH), 8,15-8,09 (m,2H, fenyl-H), 7,53 (‘d’, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (brs, 1H může být substituováno D2O, OH ), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,53 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 3,05-2,70 (m, 2H, CH2), 2,51-2,37 (m, 2H, CH2), 2,01-1,89 (m, 1H, cyklopropyl-CH), 1,20-1,05 (m, 16H, 2xCH(Chk)2, 2 x cyklopropyl-CH2).
13C-NMR (DMSO-d6=39,7 ppm): 172,71 ; 163,93 ; 154,92 ; 147,16 ; 142,69 ; 141,03 ; 134,97 ; 131,76 ; 128,60 ; 127,86 ; 126,76 ; 126,56 ; 126,06 ; 125,94 ; 122,95 ; 122,65 ; 62,65 ; 54,00 ; 53,89 ; 45,33 ; 41,63 ; 31,49 ; 18,10 ; 17,98 ; 16,69 ; 16,51 ; 12,86 ; 9,52.
R=4-(C-C4H7CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-cyklobutylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvé krystaly, bod tání 201-6 °C.
• I ·· • · ····
1H-NMR (DMSO-de): 9,50 (s,1H může být nahrazeno D2O, NH), 8,17-8,12 (m,2H, fenylH), 7,54 (d, J=1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (br s, 1H může být substituováno D2O, OH ), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,47 (m, 3H, cyklobutyl-CH, 2xCH(CH3)2), 3,00-2,70 (m, 2H, CH2), 2,51-2,26 (m, 6H, CH2, 2xcyklobutylCH2), 2,11-1,59 (m, 2H, cyklobtutyl-CH2), 1,22-1,12 (m, 12H, 2xCH(Ctb)2).
R=4-(c-C6H11CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl-hydrochlorid esteru kyseliny R-(+)-4-cyklohexylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvé krystaly, bod tání 212-217 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,34 (s,1H může být nahrazeno D2O, NH), 8,16-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,54 (d, J=1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,39-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,26 (T, 1H může být substituováno D2O, OH ), 4,53 (d, j=4,2 Hz, 2H, CH2), 4,22 (t, J=7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,48 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 3,00-2,60 (m, 3H, cyklohexyl- CH, CH2), 2,51-2,40 (m, 2H, CH2), 2,07-1,98 (m, 2H, cyklohexyl-CH2), 1,80-1,11 (m, 2 OH, 4xcyklohexyl CH2), 2xCH(Ctí3)2.
Příklad 9
Identické diestery
Přesný popis běžného postupu při výrobě identických diesterů
«· ·· • · · ’
Do roztoku 7,30 g (21,4 mmol) R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-1-fenyl-propyl)-4hydroxymethylfenolu (6) ve 100 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C přikapán roztok chloridu kyseliny (49,2 mmol) v 50 ml dichlormethanu.
Potom je přidán triethylamin-dichlormethan (6,86 mi/49,2 mmol - 50 ml). Po 1 až 3 hodinách při pokojové teplotě chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že je přeměna hotova. Zbytek je postupně promyt v tomto pořadí 100 ml vody, vodným roztokem 0,1N kyseliny chlorovodíkové, 5 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vzyušen přes síran sodný a následuje filtrace a zakoncentrovaní vysušením. Potom je zbytek usušen za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
Následující sloučeniny jsou mimochodem vyráběny použitím této metody:
R=methyl
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenyl-ester kyseliny R-(-)-octové, volná báze
Světle žlutý olej, čistota (HPLC): 95,2 %.
13C-NMR (CDCb): 20,36 ; 20,69 ; 20,94 ; 20,99 ; 36,41 ; 42,27 ; 43,69 ; 48,79 ; 65,89 ; 122,89 ; 126,28 ; 127,17 ; 127,92 ; 128,36 ; 133,69 ; 136,95 ; 143,61 ; 148,46 ; 168,97 ; 170,76.
LC-MS: 425(15%, M+), 410 (97 %), 382 (4 %), 308 (3 %), 266 (7 %), 223 (27 %), 195 (13 %), 165 (8%), 114(100%).
[a]o20 =-33,1 (c=1,CH3CN).
DC (1): 0,79.
R=cyklohexyl
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-cyklohexylkarbonyloxymethylfenyl-ester kyseliny R-(+)-cyklohexankarboxylové
Světle žlutý olej, čistota (NMR):> 95 %.
··* «Μ« 13C-NMR (CDCI3): 20,30 ; 25,17 ; 25,58 ; 25,73 ; 28,97 ; 29,12 ; 41,70 ; 43,15 ; 44,03 ; 48,64 ; 65,37 ; 122,67 ; 125,88 ; 126,24 ; 127,06 ; 127,31 ; 127,90 ; 128,37 ; 134,03 ; 136,85 ; 143,55 ; 148,33 ; 174,20 ; 175,72.
DC (1): 0,96.
R=isopropyl
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-isobutyryloxymethylfenyl· - ester kyseliny R-(+)-isomáselné
Volná báze : světle žlutý olej, čistota (HPLC):> 95,6 %.
13C-NMR (CDCb) :18,96 ; 19,08 ; 20,59 ; 33,98 ; 34,20 ; 36,86 ; 41,72 ; 43,72 ; 48,72 ; 65,58 ; 122,65 ; 126,19 ; 126,73 ; 127,91, 128,11 ; 128,36 ; 133,91 ; 136,96 ; 143,81, 148,41 ; 175,15 ; 176,77.
DC (1): 0,74.
Sůl hydrogenfumarát; bezbarvý sirup, 94,4 % HPLC čistota.
13C-NMR (CDCb) :17,89 ; 18,07 ; 18,94 ; 18,97 ; 19,07 ; 31,22 ; 33,93 ; 34,13 ; 41,78 ;
45,62 ; 53,93 ; 65,33 ; 122,93 ; 126,82 ; 127, 45 ; 127,53 ; 127,91 ; 128,75 ; 134,74 ; 135,29 ; 135,42 ; 142,04 ; 148,44 ; 170,24 ; 175,71 ; 176,79.
R=4-(c-C6Hi1CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-(4-t-butylkarbonyloxymethyl-benzoová kyselina hydrochloridu esteru kyseliny R-4-t-butylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvé krystaly, bod tání 105-7 °C.
13C-NMR (DMSO-d6): 16,49 ; 16,71 ; 17,97 ; 18,06 ; 26,84 ; 31,36 ; 38,45 ; 41,70 ; 45,24; 53,79 ; 53,96 ; 55,09 ; 66,11 ; 122,47 ; 122,62 ; 123,59 ; 126,42 ; 126,83 ; 127,21 ;
• · • · • · · ·
127,70 ; 127,88 ; 128,02 ; 128,62 ; 131,17, 131,86 ; 134,48 ; 135,64 ; 142,52 154,86 ; 155,39 ; 163,80 ; 165,09 ; 176,14 ; 176,19.
148,35 ;
Příklad 10
Směsné diestery
Přesný popis běžného postupu při výrobě směsných diesterů
Do roztoku 5,3 mmol fenolického esteru obecného vzorce A ve 40 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C přikapán roztok chloridu kyseliny (5,83 mmol) v 15 ml dichlormethanu. Potom je přidán triethylamin-dichlormethan (0,589 g/ 5,82 mmol - 15 ml). Po 18 hodinách při pokojové teplotě chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že je přeměna hotova. Zbytek je postupně promyt v tomto pořadí 50 ml vody, vodným roztokem 0,1N kyseliny chlorovodíkové, 5 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušen přes síran sodný a následuje filtrace a zakoncentrovaní vysušením. Potom je zbytek usušen za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
R = CH(CH3)2 R = CH3
2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenyl-ester kyseliny R-(+)-isomáselné
Bezbarvý olej.
DC (1): 0,56.
13C-NMR (CDCIs) : 19,12 ; 20,65 ; 21,05 ; 34,24 ; 37,02 ; 41,79 ; 43,79 ; 48,72 ; 65,98 ; 122,75 ; 125,98 ; 126,22 ; 127,94 ; 128,39 ; 128,84 ; 133,55 ; 137,04 ; 143,84 ; 148,58 ; 170,84 ; 175,18.
Hydrochlorid : bezbravé krystaly 13C-NMR (CDCI3): 16,89 ; 17,04 ; 18,31 ; 18,92 ; 20,95 ; 31,49 ; 34,07 ; 41,64 ; 46,17 ; 54,55, 65,49 ; 122,91 ; 126,61 ; 126,93 ; 127,48 ; 127,83 ; 128,74 ; 134,50 ; 134,88 ; 141,61 ; 148,44 ; 170;67 ; 175,63.
[a]D 20 = +14,6 (c=1,CH3CI3).

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce I, (I) ve kterém R znamená C-i-C6-alkýlovou skupinu, C3-C10-cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a X' je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
  2. 2. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X' znamená v každém případě kyselý estere kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sirovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny palmitové, kyseliny stearové, kyseliny jablečné, kyseliny fumarové, kyseliny oxalové, kyseliny jantarové, kyseliny DL-jablečné, kyseliny
    L-(-)-jablečné, kyseliny D-(+)-jablečné, DL-kyseliny vinné, L-(+)-kyseliny vinné, D-(-)-kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny L-aspartamové, kyseliny L-(+)-askorbové, kyseliny D-(+)-glukuronové, kyseliny 2-oxopropionové (kyseliny pyrohroznové), kyseliny furan-2-karboxylové (kyseliny slizové), kyseliny benzoové, kyseliny 4-hydroxybenzoové, kyseliny salycilové, kyseliny vanilinové, kyseliny 4-hydroxyskořicové, kyseliny gallové, kyseliny hippurové (N-benzoylglycin), kyseliny aceturové (N-acetylglycin), kyseliny floretové (3-(4-hydroxyfenyl)-propionové kyseliny), kyseliny fialové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny orohové.
  3. 3. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů_podle nároků 1 a 2 obecného vzorce 2, * · ve kterém R znamená CrC6-alkylovou skupinu, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
  4. 4. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 3,obecného vzorce 2, ve kterém X znamená v každém případě kyselý estere kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sirovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny palmitové, kyseliny stearové, kyseliny jablečné, kyseliny fumarové, kyseliny oxalové, kyseliny jantarové, kyseliny DL-jablečné, kyseliny
    L-(-)-jablečné, kyseliny D-(+)-jablečné, DL-kyseliny vinné, L-(+)-kyseliny vinné, D-(-)-kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny L-aspartamové, kyseliny L-(+)-askorbové, kyseliny D-(+)-glukuronové, kyseliny 2-oxopropionové (kyseliny pyrohroznové), kyseliny furan-2-karboxylové (kyseliny slizové), kyseliny benzoové, kyseliny 4-hydroxybenzoové, kyseliny salicilové, kyseliny vanilinové, kyseliny 4-hydroxyskořicové, kyseliny gallové, kyseliny hippurové (N-benzoylglycin), kyseliny aceturové (N-acetylglycin), kyseliny floretové (3-(4-hydroxyfenyl)-propionové kyseliny), kyseliny ftalové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny orothové.
  5. 5. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 3 a 4, kterými jsou hydrogenfumarát R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru a hydrát hydrochloridů R-(+)-2-(341
    -diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxy-methylfenylisobutyrátesteru
  6. 6. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 3 a 4, obecného vzorce 2 , ve kterém R znamená skupinu cykiopropylovou, cyklobutylovou, cykiopentylovou, cyklohexylovou, 4-(1-cyklopropyl-methanoyloxy)-fenylovou, 4-(1-cyklobutylmethanoyloxy)-fenylovou, 4-(1-cyklohexyl-methanoyloxy)-fenylovou nebo 4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-fenylovou a X‘ vyjadřuje chlorid.
  7. 7. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 1 až 6 ve formě sypkého materiálu.
  8. 8. Způsob výroby derivátů 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce 1, ve kterém
    R znamená CvCe-alkylovou skupinu, C3-C-io-cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a X' je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny, vyznačující se tím, že
    a) sloučenina obecného vzorce III (Hl)
    00 *
    0040 se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V)
    b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce V činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, přemění redukčním (VI) která
    c) se přeměnění acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    A,
    HO (A) ve kterém R má význam vyjádřený výše,
    d) a která se přemění fyziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku obecného vzorce I
    HO
    Ve kterém R znamená CrCe-alkylovou, C3-C10-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X' je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
  9. 9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že pro výrobu derivátů
    3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce I se použije kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina
    L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salycilová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orothová .
  10. 10. Způsob výroby derivátů 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce 2, (2) ve kterém R znamená CrC6-al kýlovou, C3-Ci0-cykioalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny, tak že
    a) sloučenina obecného vzorce 3 se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5 (5) • · · · · · načež
    b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 přemění redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6, která
    c) se přemění acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R má význam vyjádřený výše,
    d) a která se přemění fýziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 (2)
    X46 ve kterém R znamená CrC6-alkylovou, C3-C10-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X' je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
  11. 11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že pro výrobu derivátů
    3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce 2 jsou používány kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jablečná, kyselina D-(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina
    L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina saiycilová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orothová.
  12. 12. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že jako hydrogenační činidlo se použije Raneův nikl/H2 výhodně v methanolu jako rozpouštědle.
  13. 13. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije NaBH4/EtOH výhodně UAIH4/THF.
  14. 14. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že jako acylační činidlo se použije isobutyrylchlorid a jako zásada se použije triethylamin.
  15. 15. Způsob podle nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce 6 se regio- a chemoselektivně přemění ekvivalentním množstvím isobutyrylchloridu v přítomnosti triethylaminu s použitím jednoho z příslušných rozpouštědel • · · · ethylacetátu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo toluenu na R-(+)2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethyl-isobutyrát.
  16. 16. Způsob podle nároků 10 až 15, vyznačující se tím, že ester R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethyl-isobutyrátu a fumarové kyseliny nebo kyseliny chlorovodíkové se přemění za vzniku příslušné sole.
  17. 17. Způsob výroby hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymethyl-isobutyrátesteru podle nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že se provede fenolická esterifikace R-(+)-2-(3-diisopropyiamino-1-fenylpropyl)-4-bydroxymethyl-isobutyrátu (6) bez přidání vnější báze, kdy je roztok sloučeniny (6) nakapán do roztoku isobutyrátchloridu, který obsahuje aspoň 1 molární ekvivalent vody za vyniku dpovídajícího, stabilního, hydrát obsahujícího hydrochloridu.
  18. 18. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce III ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce V • · ··· · ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce VI (VI) ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
  21. 21. Použití sloučeniny podle nároků 18 až 20 jako vysoce čistý, krystalický meziprodukt pro výrobu farmaceuticky použitelných sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku
    1.
  22. 22. Použití sloučeniny podle nároků 18 až 20 jako meziprodukt pro výrobu fenolických monoesterů obecného vzorce A, ··· · ve kterém R znamená CrC6-alkylovou, C3-C10-cykloal kýlovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou.
  23. 23. Sloučenina obecného vzorce 3 ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
  24. 24. Sloučenina obecného vzorce 5 (5) *0 0·0 ·
    00 00 • «0 0
    0 0 ·
    0 0·
    0 0 0 •· 0000 ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
  25. 25.Sloučenina obecného vzorce 6
    YOH (6) je ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
  26. 26. Sloučenina obecného vzorce 7 ve vysoce čisté, krystalické a stabilní formě.
    (7)
  27. 27. Použití sloučeniny podle nároků 23 až 26 jako vysoce čistý, krystalický, stabilní meziprodukt pro výrobu farmaceuticky použitelných sloučenin obecného vzorce 2 podle nároku 3.
    ·· • ♦ · 4
  28. 28. Použití sloučeniny podle nároků 18 až 20 jako meziprodukt pro výrobu fenolických monoesterů obecného vzorce 1 ve kterém R vyjadřuje CrCe-alkylovou, C3-Ci0-cykloal kýlovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou .
    » » » · ► · « 99 • φ « Φ • · · • · 9 · 9 * • · « • · • Iři 114 » « · 9 ·« ····
CZ20021343A 1999-11-16 2000-11-15 Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby CZ302967B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021343A3 true CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
CZ302967B6 CZ302967B6 (cs) 2012-01-25

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060247A CZ302497B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití
CZ20021343A CZ302967B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060247A CZ302497B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (cs)
EP (3) EP1230209B3 (cs)
JP (6) JP4083431B2 (cs)
KR (2) KR100536095B1 (cs)
CN (1) CN1215045C (cs)
AT (3) ATE337293T1 (cs)
AU (1) AU778132B2 (cs)
BR (1) BRPI0015610C1 (cs)
CA (1) CA2389749C (cs)
CY (2) CY1106204T1 (cs)
CZ (2) CZ302497B6 (cs)
DE (5) DE19955190A1 (cs)
DK (3) DK1230209T3 (cs)
EA (1) EA005588B1 (cs)
ES (3) ES2270240T3 (cs)
GE (1) GEP20084430B (cs)
HK (1) HK1045148B (cs)
HU (2) HU228197B1 (cs)
IL (2) IL149567A0 (cs)
IS (2) IS2124B (cs)
MX (1) MXPA02004603A (cs)
NO (2) NO323920B1 (cs)
NZ (1) NZ519230A (cs)
PL (1) PL201422B1 (cs)
PT (3) PT1230209E (cs)
SI (3) SI1230209T1 (cs)
SK (3) SK288384B6 (cs)
UA (2) UA73324C2 (cs)
WO (1) WO2001035957A1 (cs)
ZA (1) ZA200203315B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
CN101454304B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
CA2648333C (en) 2006-06-09 2014-04-29 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
MY146574A (en) * 2006-06-09 2012-08-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
EP2027103B1 (en) 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
MX2011011937A (es) 2009-05-11 2012-01-27 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
WO2011029005A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
EP2549985A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
AU2011245499B2 (en) 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
JP6234999B2 (ja) 2012-05-04 2017-11-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
WO2022090235A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Wella Germany Gmbh 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1181430A (en) * 1980-11-14 1985-01-22 Bennie J. Foster (-) - n-methyl-3-(2-methylphenox)-3-phenylpropylamine, antidepressant
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
DE69120699T2 (de) * 1990-03-08 1997-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co N-Monosubstituierte Cyclopentenylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Medikament
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
PT1230209E (pt) 2005-05-31
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
CN1215045C (zh) 2005-08-17
CN1390194A (zh) 2003-01-08
IS6351A (is) 2002-04-19
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
HU227608B1 (en) 2011-09-28
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
AU2666701A (en) 2001-05-30
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
IL149567A0 (en) 2002-11-10
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
HK1045148B (zh) 2005-05-06
IS2673B (is) 2010-09-15
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
NO20065380L (no) 2002-05-15
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
AU778132B2 (en) 2004-11-18
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
UA77322C2 (en) 2006-11-15
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
NO332637B1 (no) 2012-11-26
PL356766A1 (en) 2004-07-12
NZ519230A (en) 2004-11-26
ZA200203315B (en) 2003-09-23
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
IL149567A (en) 2007-08-19
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
CA2389749C (en) 2009-03-31
NO323920B1 (no) 2007-07-23
NO20022314L (no) 2002-05-15
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
DK1230209T3 (da) 2005-05-30
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
IS8382A (is) 2006-03-29
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
GEP20084430B (cs) 2008-07-25
US6858650B1 (en) 2005-02-22
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
IS2124B (is) 2006-07-14
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
BR0015610A (pt) 2002-07-30
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
HU228197B1 (en) 2013-01-28
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
PT1690536E (pt) 2008-07-14
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021343A3 (cs) Deriváty 3,3-difenylpropylaminů a způsob výroby meziproduktů
US7482489B2 (en) Enantiomerically pure (R)-albuterol dibenzoyltartrate and protected analogs thereof
EP1939172A2 (en) Method of obtaining phenyl carbamates
US7763754B2 (en) Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol
KR20050019931A (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
HK1067114B (en) Stable salts of novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201115